JPS6365657B2

JPS6365657B2 -

Info

Publication number: JPS6365657B2
Application number: JP55053057A
Authority: JP
Inventors: Akira Terahara; Kyoshi Hamano; Yoshio Tsujita; Minoru Tanaka
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1980-04-22
Filing date: 1980-04-22
Publication date: 1988-12-16
Also published as: DE3116066C2; JPS56150037A; FR2487349B1; FR2487349A1; IT8167545A0; US4438277A; GB2075013A; DE3116066A1; GB2075013B; IT1146748B; US4361515A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗高脂血症治療薬として有用な新規
化合物に関し、更に詳しくは一般式（式中、Ｚは基

【式】または基

【式】を示し、Ａは基

【式】または基

【式】を示し、Ｂは

【式】または

【式】を示し、R¹およびR⁶は水素原子を示し、R²は炭素数２乃至６個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイル基を示
し、R³，R⁴およびR⁷は同一かまたは異なつて水
素原子または炭素数２乃至６個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルカノイル基を示し、R⁵は
金属原子または低級アルキル基を示す。またナフ
タレン環中の結合手〓は一重結合または二重結合
のいずれかであることを示す。）を有するヒドロナフタレン化合物に関するもので
ある。前記一般式（）において、R²，R³，R⁴およ
びR⁷が示す炭素数２乃至６個を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルカノイル基は、例えばアセチ
ル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリ
ル、ｎ−バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
ｎ−ヘキサノイル、２−メチル−ｎ−バレリルな
どがあげられる。 R⁵が金属原子の場合の金属としては、例えば
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、例え
ばカルシウム、マグネシウム、バリウムなどのア
ルカリ土類金属、アルミニウム、亜鉛、銅、例え
ば鉄、ニツケル、コバルトなどの遷移金属があげ
られる。 R⁵が低級アルキル基である場合のアルキルと
しては炭素数１乃至４個を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチルがあげられる。本発明の前記一般式（）を有する化合物はコ
レステロールの合成を阻害することにより、血中
の脂質を低下させる作用を有し、例えば高脂血症
治療剤、動脈硬化予防薬として医薬に使用するこ
とができる。前記一般式（）で示される化合物は、基本原
料として既知化合物ML−236A（特開昭51−
136885）およびML−236B（特開昭50−155690）
を使用し、これらより製造することができる。上
記化合物の構造は夫々次の化学構造式で示され
る。

【式】

【式】本発明に係る前記一般式（）を有する化合物
は、例えば次に示すような方法で製造することが
できる。なお、目的化合物の基本構造式と置換位
置および命名は次のようにする。（但し、式中R¹
は前述したものと同意義を有し、R²は水素原子
または炭素数２乃至６個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルカノイル基を示す。）〔Ａ〕

【式】１ R¹＝Ｈ，R²′＝Ｈのときジヒドロ−ML−
236A（DH・ML−236A）２ R¹＝Ｈ，R²′＝−CO−CH（CH₃）−CH₂−
CH₃のときジヒドロ−ML−236B（DH・ML−
236B）〔Ｂ〕

【式】１ R¹＝Ｈ，R²′＝Ｈのときテトラヒドロ−ML
−236A（TH・ML−236A）２ R¹＝Ｈ，R²′＝−CO−CH（CH₃）−CH₂CH₃
のときテトラヒドロ−ML−236B（TH・ML−
236B）〔Ｃ〕

【式】１ R¹＝Ｈ，R²′＝Ｈのときジヒドロ−ML−
236Aカルボン酸（DH・ML−236Aカルボン
酸）２ R¹＝Ｈ，R²′＝−CO−CH（CH₃）−CH₂CH₃
のときジヒドロ−ML−236Bカルボン酸
（DH・ML−236Bカルボン酸）〔Ｄ〕

【式】１ R¹＝Ｈ，R²′＝Ｈのときテトラヒドロ−ML
−236Aカルボン酸（TH・ML−236Aカルボ
ン酸）２ R¹＝Ｈ，R²′＝−CO−CH（CH₃）−CH₂CH₃
のときテトラヒドロ−ML−236Bカルボン酸
（TH・ML−236Bカルボン酸）反応１過ぎ酸酸化によるジヒドロ系化合物の製
法（式中、R¹，R²′およびR⁴は前述したものと同
意義を有する。）式（）を有する化合物を、過ぎ酸酸化の常法
で酸化することによつて、式（）を有する新規
なジヒドロ系カルボン酸を製造することができ
る。例えば、反応は適当な溶媒中で式（）を有
する化合物を過ぎ酸と接触させることによつて容
易に遂行されるが、通常過ぎ酸は反応系中でぎ酸
に過酸化水素を添加することによつて生成され、
直ちに反応に使用される。反応に使用される溶媒
としては、通常過剰のぎ酸を溶媒として使用する
ことが好ましいが、本反応に不活性な溶媒を使用
して行なうこともできる。過酸化水素は濃厚なも
のの使用が好ましいが、安全性、取扱いの容易性
も含め、通常30％程度のものが使用される。反応
は副反応を抑えるため、通常は室温または冷却下
に行われるが、加温によつて促進せしめる場合も
ある。反応に要する時間は１〜数時間程度であ
る。酸化反応終了後式（）を有する目的化合物
は常法によつて反応混合物から採取される。例え
ば反応混合物を減圧濃縮し、残留物を例えば酢酸
エチルのような溶媒にとかし、亜硫酸ナトリウム
水溶液で洗つた後、減圧で溶媒を留去する。残留
物に0.1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、40℃
で１時間加温する。冷後酸性とし、適当な溶媒で
抽出し、溶媒を留去すると式（）を有する目的
化合物が得られる。反応２アルコキシ過ぎ酸酸化によるジヒドロ系
化合物の製法（式中、R¹，R²′およびR⁴は前述したものと同
意義を有する。）式（）を有する化合物は、通常のアルコキシ
過ぎ酸による酸化反応に付すことによつて新規な
ジヒドロ系化合物（），（）および（）を与
える。これらは反応混合物中に混つて存在する
が、精製法の常法例えばクロマトグラフイーによ
つて分離することができる。反応は式（）を有する化合物を適当な溶媒中
でアルコキシ過ぎ酸と接触させることによつて遂
行される。反応に使用される溶媒としては、本反
応に悪影響を与えないものであれば特に限定はな
いが、そのような溶媒としては無極性溶媒例えば
ベンゼン、ジクロルメタン、四塩化炭素などがあ
げられる。アルコキシ過ぎ酸は、通常反応系中で
エステル類と過酸化水素とより生ぜしめ、直ちに
使用するが、好ましくは炭酸エステル類通常クロ
ル炭酸エステルの過酸化物が使用される。過酸化
水素は濃厚なものの使用が好ましいが、取扱上の
便宜のため通常30％程度のものが使用される。反
応には通常数時間を要する。反応終了後、目的化
合物は常法により反応混合物から採取される。例
えば、反応混合物より有機層を分取し、亜硫酸ナ
トリウム水溶液で洗つた後溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルを使用したクロマトグラフイー等に付
することによつて分離精製し純品を得ることがで
きる。なお反応および単離操作を出来る限り迅速に実
施した場合には不安定中間体であるエポキシ体
（′）を得ることができる。このエポキシ体は水
で処理することで容易にジヒドロ系化合物に変換
する。反応３カルボン酸の金属塩の製法（式中、R¹，R²′，R⁴，R⁶，Ｂ，結合〓およ
びＡは前述したものと同意義を有し、M⁺は一価
相当の金属イオンを示す。）反応は、通常のカルボン酸金属塩の製法例えば
適当な溶媒中でカルボン酸を塩基性金属化合物と
接触させることによつて容易に得られる。塩基性
金属化合物としては、酸化物、水酸化物、重炭酸
塩、炭酸塩などがあげられる。反応は通常室温で
行なわれ、速かに完結する。反応終了後、目的化
合物は常法によつて反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物より溶媒を留去することによ
つて得られる。反応４カルボン酸よりラクトンの製法（式中、R¹，R²′，R⁴，Ｂ，結合〓およびＡは
前述したものと同意義を示す。）反応は通常のδ−ヒドロキシカルボン酸の６員
環ラクトン化の反応と同様適当な溶媒中式（）
を有する化合物を酸と接触させることによつて遂
行され、式（）を有する化合物が得られる。反
応に使用される溶媒としては、本反応に悪影響を
与えないものであれば特に限定ないが、好ましく
は無極性溶媒例えばベンゼン、ジクロルメタン等
が使用される。酸解媒としては無機酸例えば塩
酸、硫酸など、有機酸例えばぎ酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオル酢酸、スルホン酸型イ
オン交換樹脂など、ルイス酸例えば三弗化硼素、
同錯化合物などがあげられる。通常反応は加温下
に行なわれるが、それ以外でも反応は進行する。
反応に要する時間は通常数時間程度である。反応
終了後目的化合物は常法によつて反応混合物より
採取される。例えば反応混合物を重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗い、溶液より溶媒を留去することに
よつて得ることができる。反応５カルボン酸エステルの製法 (1) カルボン酸金属塩のアルキル化反応（式中、R¹，R²′，R⁴，R⁶，Ｂ，結合〓，M⁺
およびＡは前述したものと同意義を有し、R₅′は
低級アルキルを示し、Ｘは塩素、臭素のようなハ
ロゲン原子を示す。）反応はカルボン酸金属塩のアルキル化反応の常
法によつて処理することによつて達成される。例
えば適当な不活性有機溶媒中で式（）を有する
化合物をアルキル化剤と接触させることによつて
式（）を有する化合物が得られる。溶媒として
は例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホス
ホルトリアミド、アセトン、メチルエチルケトン
等本反応に不活性なものは限定なく使用しうる。
反応は通常室温または加温で行なわれるが、多く
の場合室温で行なうのが好ましい。反応には数時
間乃至十数時間を要する。目的化合物は常法によ
つて反応混合物から採取される。例えば混合物に
水および水不混和性溶媒を加えて抽出し、溶媒を
留去することによつて目的化合物が得られる。 (2) ラクトンの開裂エステル化反応（式中、R¹，R²′，R⁴，R⁵′，Ｂ，結合〓およ
びＡは前述したものと同意義を有する。）反応は式（）を有するラクトン化合物を加溶
媒分解の常法によつて処理することで達成され
る。例えば式（）を有する化合物を酸解媒例え
ば塩酸、硫酸のような無機酸、三弗化ホウ素、酸
性イオン交換樹脂などの存在下でアルコールと接
触させることによつて式（XII）を有する化合物が
得られる。反応には適当な不活性有機溶媒例えば
ベンジン、エーテル、クロロホルム等を使用する
こともあるが、アルコールが液体である場合に
は、それ自体を溶媒として使用するのが好まし
い。反応は好ましくは加熱下例えば約50℃〜沸点
で行なわれる。反応時間は通常数時間である。反
応終了後目的化合物は常法によつて反応混合物か
ら採取される。例えば解媒としてイオン交換樹脂
を使用したときは別し、液より溶媒を留去す
ることによつて得られ、無機酸あるいはルイス酸
を使用したときは、中和等の処理後溶媒を留去
し、更に適当な溶媒で抽出した後溶媒を留去する
ことによつて得られる。 (3) ジアゾ化合物によるエステル化反応（式中、R¹，R²′，R⁴，R⁵′，R⁶，Ｂ，結合〓
およびＡは前述したものと同意義を有する。）反応は式（）を有するカルボン酸をジアゾ
化合物によるアルキル化の常法によつて容易に達
成される。例えば適当な溶媒中で、式（）を
有するカルボン酸をジアゾメタン、ジフエニルジ
アゾメタンのようなジアゾ化合物と接触させるこ
とによつて式（）を有する目的化合物を得る
ことができる。反応に使用される溶媒としては、
本反応に悪影響を与えないものであれば特に限定
はないが、不活性有機溶媒例えばエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジクロルメタンなどが使用され
る。反応は副反応を抑えるため冷却下に行なうの
が好ましいが室温程度でも差支えない。反応には
通常数時間乃至十数時間を要する。反応終了後目
的化合物は常法によつて反応混合物から採取され
る。例えば、反応混合物より減圧下に溶媒を留去
し、クロマトグラフイーのような常法に付するこ
とによつて目的化合物の純品を得ることができ
る。反応６水酸基のアシル誘導体の製法一般式（）で示される化合物において、
R²′，R³，R⁴およびR⁷のいずれかの１または２
以上が水素原子である化合物のアシル化反応は、
脂肪族水酸基のアシル化の常法によつて遂行され
る。Ａ酸の反応性誘導体によるアシル化反応反応は水酸基をアシル化剤によつてアシル化す
る常法によつて遂行される。例えば適当な溶媒中
で遊離水酸基を有する化合物に導入されるアシル
基の酸の反応性誘導体例えば酸クロライド、酸ブ
ロマイドなどの酸ハライド、酸無水物、酸とクロ
ル炭酸エステルまたはスルホン酸クロライドなど
との混合酸無水物を接触させることによつてアシ
ル化された目的化合物を得ることができる。反応
には塩基を存在させて行なうのが好ましい。反応
に使用される溶媒としては例えばクロロホルム、
メチレンクロリド、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのような不活性有機溶媒があげら
れ、塩基としては、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）ピリジン、キノリン、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのような有機
アミンが好適である。ピリジンのようなアミンは
それ自体溶媒としても使用しうる。反応は通常副
反応を抑えるため室温または冷却下で行なわれる
が、加温下でも反応は進行する。反応は通常数十
分乃至数時間で完結する。反応終了後目的化合物
は常法によつて採取される。例えば反応混合物に
氷水および水不混和性溶媒を加えて抽出し、抽出
液より溶媒を除去することによつて得られる。Ｂ縮合剤によるアシル化方法反応は縮合剤の存在下にアシル化を行なう常法
によつて達成される。例えば、適当な溶媒中で水
酸基を有する原料化合物と遊離カルボン酸とを脱
水縮合剤例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
のようなカルボジイミド類の存在下に接触させる
ことによつて目的化合物を得ることができる。溶
媒としては反応に誘導体を与えない溶媒例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ア
セトニトリル、ピリジン、ジクロルメタン、クロ
ロホルム、ジオキサンなどがあげられる。反応は
通常副反応を抑えるために室温または冷却下に行
なわれるが、加温下でも反応は進行する。反応に
要する時間は通常数時間乃至十数時間である。目
的化合物は常法によつて反応混合物から採取され
る。例えば反応混合物より不溶物を去し、液
に水および水不混和性溶媒を加えて抽出し、抽出
液より溶媒を留去することによつて得ることがで
きる。なお、遊離水酸基を２個以上有する原料化合物
のアシル化においては、アシル化剤等の使用量を
限定することによつてモノアシル誘導体、乃至テ
トラアシル誘導体の夫々または混合物を製造する
ことができる。また、異性体の混合物が得られた
場合には常法例えばシリカゲルを使用したクロマ
トグラフイーなどによつて分離し単一化合物を採
取することができる。反応７ 3′−ヒドロキシ化合物より3′−オキソ化
合物の製法（式中、R¹，R²′，ＢおよびＺは前述したもの
と同意義を有する。）反応は、二酸化マンガンによる水酸基の酸化の
常法によつて遂行される。例えば適当な溶媒中で
式（）を有する化合物を、新たに調整された
二酸化マンガンと接触させることによつて容易に
達成される。二酸化マンガンは過剰量例えば５〜
15倍量の使用が好ましい。反応に使用される溶媒
としては、本反応に悪影響を与えないものであれ
ば特に限定はなく、好ましくはアプロテイツクな
溶媒例えばジクロルメタン、クロロホルム等があ
げられる。反応温度としては通常は室温で行なわ
れるが、加温下または冷却下でも反応は進行す
る。反応の進行は薄層クロマトグラフイーで追跡
しうるが、多くの場合完結には１乃至数日を要す
る。反応終了後目的化合物は常法によつて反応混
合物から採取される。例えば混合物を過し、
液より溶媒を留去することによつて目的化合物を
得ることができる。反応８ 3′，5′−ジヒドロキシ化合物より3′，
5′−ジオキソ化合物の製法（式中、R¹，R²′およびＺは前述したものと同
意義を有する。）反応はクロム酸酸化の常法によつて容易に遂行
される。例えば適当な溶媒中で、式（）を有
する化合物をクロム酸またはクロム酸錯化合物と
接触させることによつて達成される。反応に使用
される溶媒としては、好ましくはアプロテイツク
な溶媒例えばジクロルメタンなどがあげられる
が、本反応に悪影響を与えないものであれば使用
することができる。クロム酸化合物としては、通
常好適にはピリジニウムクロルクロメートが使用
される。反応は通常室温で行なわれるが、冷却下
または加温下でも反応は進行する。反応に要する
時間は通常数時間程度である。反応終了後目的化
合物は常法によつて反応混合物から採取される。
例えば反応混合物を過し、液より溶媒を留去
することによつて目的化合物を得ることができ
る。反応９テトラヒドロ系化合物の製法（式中、R¹，R²′，R³，R⁷およびＺは前述し
たものと同意義を有する。）反応は接触還元の常法によつて遂行される。例
えば、適当な溶媒中触媒の存在下で式（）を
有する不飽和化合物を水素と接触させることによ
つて達成される。触媒としては通常の接触還元に
使用されるものを特に限定なく使用し得る。その
ような触媒としては、白金触媒例えば酸化白金、
白金黒、白金−絹など、パラジウム触媒例えばパ
ラジウム黒、パラジウム炭素、パラジウム−硫酸
バリウム、パラジウム−絹などその他ロジウム触
媒、ニツケル触媒などがあげられる。特にパラジ
ウム炭素の使用が好適である。反応に使用される
溶媒としては、本反応に悪影響を与えないもので
あれば特に限定はないが、溶解度が大きい溶媒が
好ましく、通常メタノール、エタノールのような
アルコール、酢酸或いはこれらとエテール等他の
溶媒との混合液が使用される。反応は通常室温で
行なわれるが、それ以外でも反応は進行する。反
応の進行は水素の吸収によつても分るが通常数時
間程度である。反応終了後目的化合物は常法によ
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を過し、液より溶媒を留去することによつ
て目的化合物を得ることができる。反応10 3′位のパーヒドロキシ基の分解による
3′−ヒドロキシ化合物の製法（式中、R¹，R²′，R³およびＺは前述したもの
と同意義を有する。）反応は適当な溶媒中式（XI）を有するパーオ
キシド化合物を塩基と接触させることによつて達
成される。反応に使用される溶媒としては、本反
応に悪影響を与えないものであれば特に限定はな
いが、通常は水、水性アルコール等水易溶の溶媒
が使用される。反応に使用される塩基としては塩
基性アルカリ金属化合物の水溶液が好ましく、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのよ
うな金属の水酸化物は特に好ましい。反応は通常
加温条件下例えば40〜50℃位で行なわれるが、そ
れ以外でも反応は進行する。反応に要する時間は
通常約１乃至２時間である。反応終了後目的化合
物は常法によつて反応混合物から採取される。例
えば反応混合物を鉱酸で中和し、適当な溶媒で抽
出し、抽出液より溶媒を留去することによつて目
的化合物を得ることができる。上記の反応１乃至反応10を基本原料（ML−
236AおよびML−236B）に適用するに当り、そ
の順序を適宜組合せることによつて、前記一般式
（）で示される化合物の夫々を製造することが
できる。前記一般式（）で示される本発明化合物の例
としては次のようなものがあげられる。１ 8′−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジヒドロキシ
−（DH・ML−236A）２ 8′−（Ｏ−ｎ−ブチリル）−3′，5′−ジヒドロ
キシ−（DH・ML−236A）３ 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236B）４３，8′−ジ（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジヒド
ロキシ−（DH・ML−236A）５３，8′−ジ（Ｏ−ｎ−ブチリル）−3′，5′−ジ
ヒドロキシ−（DH・ML−236A）６３−（Ｏ−２−メチルブチリル）−3′，5′−ジ
ヒドロキシ−（DH・ML−236B）７３−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジヒドロキシ
−（DH・ML−236B）８３−（Ｏ−プロピオニル）−3′，5′−ジヒドロ
キシ−（DH・ML−236B）９３−（Ｏ−ｎ−ブチリル）−3′，5′−ジヒドロ
キシ−（DH・ML−236B） 10 ３−（Ｏ−アセチル）−8′−（Ｏ−ｎ−ブチリ
ル）−3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−
236A） 11 ３，8′−ジ（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジアセ
トキシ−（DH・ML−236A） 12 ３−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジアセトキシ
−（DH・ML−236B） 13 ３−（Ｏ−ｎ−ブチリル）−3′，5′−ジ（ｎ−
ブチリル）−（DH・ML−236B） 14 ３−（Ｏ−プロピオニル）−3′，5′−ジプロピ
オニルオキシ−（DH・ML−236B） 15 ３，8′−（Ｏ−ｎ−ブチリル）−3′，5′−ジ
（ｎ−ブチリルオキシ）−（DH・ML−236A） 16 8′−（Ｏ−アセチル）−3′−オキソ−5′−ヒド
ロキシ−（DH・ML−236A） 17 8′−（Ｏ−プロピオニル）−3′−オキソ−5′−
ヒドロキシ−（DH・ML−236A） 18 3′−オキソ−5′−ヒドロキシ−（DH・ML−
236B） 19 ３，8′−ジ（Ｏ−アセチル）−3′−オキソ−
5′−ヒドロキシ−（DH・ML−236A） 20 ３，8′−ジ（Ｏ−ｎ−ブチリル）−3′−オキ
ソ−5′−ヒドロキシ−（DH・ML−236A） 21 ３−（Ｏ−２−メチルブチリル）−3′−オキソ
−5′−ヒドロキシ−（DH・ML−236B） 22 ３，8′−ジ（Ｏ−アセチル）−5′−アセトキ
シ−3′−オキソ−（DH・ML−236A） 23 ３，8′−ジ（Ｏ−アセチル）−5′−プロピオ
ニルオキシ−3′−オキソ−（DH・ML−236A） 24 ３，8′−ジ（Ｏ−アセチル）−5′−（ｎ−ブチ
リルオキシ）−3′−オキソ−（DH・ML−236A） 25 ３，8′−ジ（Ｏ−プロピオニル）−5′−アセ
トキシ−3′−オキソ−（DH・ML−236A） 26 ３，8′−ジ（Ｏ−プロピオニル）−5′−（ｎ−
ブチリルオキシ）−3′−オキソ−（DH・ML−
236A） 27 ３，8′−ジ（Ｏ−ｎ−ブチリル）−5′−アセ
トキシ−3′−オキソ（DH・ML−236A） 28 ３，8′−ジ（Ｏ−ｎ−ブチリル）−5′−（ｎ−
ブチリルオキシ）−3′−オキソ−（DH・ML−
236A） 29 ３−（Ｏ−アセチル）−5′−アセトキシ−3′−
オキソ−（DH・ML−236B） 30 ３−（Ｏ−アセチル）−5′−（ｎ−ブチリルオ
キシ）−3′−オキソ−（DH・ML−236B） 31 ３−（Ｏ−ｎ−ブチリル）−5′−アセトキシ−
3′−オキソ−（DH・ML−236B） 32 ３−（Ｏ−ｎ−ブチリル）−5′−（ｎ−ブチリ
ルオキシ）−3′−オキソ−（DH・ML−236B） 33 ３−（Ｏ−ｎ−ブチリル）−8′−（Ｏ−アセチ
ル）−5′−アセトキシ−3′−オキソ−（DH・ML
−236A） 34 ３−（Ｏ−ｎ−ブチリル）−8′−（Ｏ−アセチ
ル）−5′−（ｎ−ブチリルオキシ）−3′−オキソ
−（DH・ML−236A） 35 ３，8′−ジ（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジオキ
ソ−（DH・ML−236A） 36 ３，8′−ジ（Ｏ−ｎ−ブチリル）−3′，5′−ジ
オキソ−（DH・ML−236A） 37 ３−（Ｏ−２−メチルブチリル）−3′，5′−ジ
オキソ−（DH・ML−236B） 38 ３−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジオキソ−
（DH・ML−236B） 39 ３−（Ｏ−プロピオニル）−3′，5′−ジオキソ
−（DH・ML−236B） 40 ３−（Ｏ−ｎ−ブチリル）−3′，5′−ジオキソ
−（DH・ML−236B） 41 3′，5′−ジオキソ−（DH・ML−236B） 42 ３−（Ｏ−アセチル）−8′−（Ｏ−ｎ−ブチリ
ル）−3′，5′−ジオキソ−（DH・ML−236A） 43 3′，5′−ジヒドロキシ−（TH・ML−236B） 44 ３，8′−ジ（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジアセ
トキシ−（TH・ML−236A） 45 ３，8′−ジ（Ｏ−プロピオニル）−3′，5′−ジ
プロピオニルオキシ−（TH・ML−236A） 46 ３，8′−ジ（Ｏ−ｎ−ブチリル）−3′，5′−ジ
（ｎ−ブチリルオキシ）−（TH・ML−236A） 47 ３−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジアセトキシ
−（TH・ML−236B） 48 ３−（Ｏ−プロピオニル）−3′，5′−ジプロピ
オニルオキシ）−（TH・ML−236B） 49 ３−（Ｏ−ｎ−ブチリル）−3′，5′−ジ（ｎ−
ブチリルオキシ）−（TH・ML−236B） 50 3′，5′−ジヒドロキシ−（TH・ML−236Bカ
ルボン酸）ナトリウム 51 3′，5′−ジヒドロキシ−（（TH・ML−236B
カルボン酸）メチルエステル 52 3′，5′−ジヒドロキシ−（TH・ML−236Bカ
ルボン酸）エチルエステル 53 8′−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジヒドロキシ
−（DH・ML−236Aカルボン酸）ナトリウム 54 8′−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジヒドロキシ
−（DH・ML−236Aカルボン酸）メチルエス
テル 55 8′−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジヒドロキシ
−（DH・ML−236Aカルボン酸）エチルエス
テル 56 8′−（Ｏ−プロピオニル）−3′，5′−ジヒドロ
キシ−（DH・ML−236Aカルボン酸）ナトリ
ウム 57 8′−（Ｏ−プロピオニル）−3′，5′−ジヒドロ
キシ−（DH・ML−236Aカルボン酸）メチル
エステル 58 8′−（Ｏ−プロピオニル）−3′，5′−ジヒドロ
キシ−（DH・ML−236Aカルボン酸）エチル
エステル 59 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236Bカ
ルボン酸）ナトリウム 60 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236Bカ
ルボン酸）カリウム 61 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236Bカ
ルボン酸）カリウム 62 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236Bカ
ルボン酸）アルミニウム 63 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236Bカ
ルボン酸）メチルエステル 64 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236Bカ
ルボン酸）エチルエステル 65 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236Bカ
ルボン酸）ｎ−ブチルエステル 66 ３−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジヒドロキシ
−（DH・ML−236Bカルボン酸）ナトリウム 67 ３−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジヒドロキシ
−（DH・ML−236Bカルボン酸）メチルエス
テル 68 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236Bカ
ルボン酸）エチルエステル 69 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236Bカ
ルボン酸）ｎ−ブチルエステル 70 ３−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジヒドロキシ
−（DH・ML−236Bカルボン酸）ナトリウム 71 ３−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジヒドロキシ
−（DH・ML−236Bカルボン酸）メチルエス
テル 72 8′−（Ｏ−アセチル）−3′−オキソ−5′−ヒド
ロキシ−（DH・ML−236Aカルボン酸）ナト
リウム 73 8′−（Ｏ−アセチル．−3′−オキソ−5′−ヒド
ロキシ−（DH・ML−236Aカルボン酸）メチ
ルエステル 74 8′−（Ｏ−アセチル）−3′−オキソ−5′−ヒド
ロキシ−（DH・ML−236Aカルボン酸）エチ
ルエステル 75 3′−オキソ−5′−ヒドロキシ−（DH・ML−
236Bカルボン酸）ナトリウム 76 3′−オキソ−5′−ヒドロキシ−（DH・ML−
236Bカルボン酸）カリウム 77 3′−オキソ−5′−ヒドロキシ−（DH・ML−
236Bカルボン酸）カルシウム 78 3′−オキソ−5′−ヒドロキシ−（DH・ML−
236Bカルボン酸）メチルエステル 79 3′−オキソ−5′−ヒドロキシ−（DH・ML−
236Bカルボン酸）エチルエステル 80 ３−（Ｏ−アセチル）−3′−オキソ−5′−ヒド
ロキシ−（DH・ML−236Bカルボン酸）ナト
リウム 81 ３−（Ｏ−アセチル）−3′−オキソ−5′−ヒド
ロキシ−（DH・ML−236Bカルボン酸）メチ
ルエステル 82 3′−オキソ−5′−ヒドロキシ−（DH・ML−
236Bカルボン酸）ナトリウム 83 8′−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジオキソ−
（DH・ML−236Aカルボン酸）ナトリウム 84 8′−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジオキソ−
（DH・ML−236Aカルボン酸）メチルエステ
ル 85 8′−（Ｏ−プロピオニル）−3′，5′−ジオキソ
−（DH・ML−236Aカルボン酸）ナトリウム 86 8′−（Ｏ−プロピオニル）−3′，5′−ジオキソ
−（DH・ML−236Aカルボン酸）メチルエス
テル 87 3′，5′−ジオキソ−（DH・ML−236Bカルボ
ン酸）ナトリウム 88 3′，5′−ジオキソ−（DH・ML−236Bカルボ
ン酸）メチルエステル 89 3′，5′−ジオキソ−（DH・ML−236Bカルボ
ン酸）エチルエステル 90 ３−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジオキソ−
（DH・ML−236Bカルボン酸）ナトリウム 91 ３−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジオキソ−
（DH・ML−236Bカルボン酸）メチルエステ
ル次に参考例および実施例をあげて本発明の方法
を更に詳細に説明するが、本発明はこれによつて
限定されるものではない。参考例１３−Ｏ−ｎ−ブチリル−（ML−236A） ML−236A 918mgをピリジン５mlにとかし、無
水酪酸１mlを室温で滴加する。室温で一夜放置し
た後反応混合物に水を加え、エーテルで抽出す
る。抽出液を、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液、水、1N塩酸および水で順次洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶液より溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルを使用したカラムクロマトグ
ラフイー（展開溶媒：ベンゼン−酢酸エチル＝
５：１）に付して単離する。無色油状の目的物
930mgが得られる。元素分析値 C₂₂H₃₂O₅として計算値：Ｃ，70.21：Ｈ，8.51 実測値：Ｃ，69.95：Ｈ，8.69 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm： 0.95（3H，三重線） 4.27（1H，多重線） 5.32（1H，多重線）赤外吸収スペクトル（液膜）ν_naxcm^-1： 3460，1740 参考例２ 3′，8′−ジ（Ｏ−ｎ−ブチリル）−（ML−
236A） ML−236A 306mgおよびピリジン0.5mlをメチ
レンクロリド３mlに溶かし氷冷下にｎ−ブチルク
ロリド0.5mlを滴下し、室温で１時間撹拌する。
反応混合物に水を加えて洗い、有機層を分取し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルを使用したカラムクロマト
グラフイー（展開溶媒：ベンゼン−酢酸エチル＝
10：１）に付して単離する。無色油状物として目
的物384mgが得られる。元素分析値 C₂₆H₃₈C₆として計算値：Ｃ，69.96：Ｈ，8.52 実測値：Ｃ，70.14：Ｈ，8.31 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm： 0.93（6H，三重線） 5.2〜5.5（2H，多重線）赤外吸収スペクトル（液膜）ν_naxcm^-1： 1735，1250，1175 参考例３ 8′−Ｏ−ｎ−ブチリル−（ML−236A） ML−236A 918mgおよびピリジン0.36mlをメチ
レンクロリド10mlに溶かす。溶液を氷冷し、ｎ−
ブチルクロリド0.35mlを滴加する。１時間撹拌反
応混合物に水を加え、有機層を分取し、水洗した
後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液より溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルを使用したカラム
クロマトグラフイーに付して分離精製する。展開
溶媒としてベンゼンと酢酸エチルの混合液を使用
し、比率10：１ではじめに溶離する部分より３，
8′−ジアシル化合物（参考例２参照）が得られ、
次いで５：１で溶離する部分より３−アシル化合
物（参考例１参照）が得られ、最後に２：１で溶
離する部分より目的化合物395mgが融点124〜５℃
を有する無色結晶として得られた。元素分析値 C₂₂H₃₂O₅として計算値：Ｃ，70.21：Ｈ，8.51 実測値：Ｃ，70.25：Ｈ，8.50 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm： 0.95（3H，三重線） 4.42（1H，多重線）赤外吸収スペクトル（Nujol）ν_naxcm^-1： 3400，1730，1710 上記参考例と全く同様にして、他のML−236A
系化合物の３−Ｏ−アシル誘導体、8′−Ｏ−アシ
ル誘導体、３，8′−ジ（Ｏ−アシル）誘導体が得
られる。実施例１ 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236B） ML−236B 10gをぎ酸50mlに加温して溶かし、
10℃に冷却する。このまま撹拌しながら30％過酸
化水素水3.5gを滴加する。滴加終了後室温で更に
60分間撹拌を続けた後、混合物を減圧で濃縮す
る。残留物を酢酸エチル200mlに溶かし、これを
亜硫酸ナトリウム水溶液（0.2モル濃度）で洗つ
た後溶液より溶媒を減圧で留去する。残留物に
0.1N水酸化ナトリウム水溶液200mlを加え、撹拌
しながら40℃に加温する。全溶したら冷却し、
6N塩酸でPH2.5とし酢酸エチルで抽出する。抽出
液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後溶液より溶媒を留去すると、3′，5′−ジ
ヒドロキシ−（DH・ML−236Bカルボン酸）9.5g
が油状物として得られる。上で得られたカルボン酸を少量の酢酸エチルに
溶かし、更にベンゼン100mlとごく少量のトリフ
ルオル酢酸を加え、30分間加熱還流する。冷後反
応混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗つた後無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶液より減圧下に溶媒を留去すると粗製
の目的化合物5gが油状物として得られる。この
ものをシリカゲルを使用したクロマトグラフイー
に付すると目的化合物の純品2.5gが無色粉末とし
て得られた。融点：63〜67℃ 旋光度〔α〕²⁰ _D：＋42.7゜（ｃ 1.03，メタノール）質量分析値（M⁺）：424（C₂₃H₃₆O₇）紫外吸収スペクトル（メタノール）：末端吸収赤外吸収スペクトル（KBr）ν_naxcm^-1： 3300，1720 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm： 5.9（1H，二重二重線，Ｊ＝1.5，５Hz） 5.3（1H，多重線） 4.3（2H，多重線） 3.9（1H，二重二重線，Ｊ＝３，５Hz）薄層クロマトグラフイー（メルク社製5717）：展開溶媒酢酸エチル R_f値 0.17 液体クロマトグラフイー： μ−Bondapack−C18 20％アセトニトリル水溶液保持時間（Ｒ time）11分実施例２ 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236Bカル
ボン酸）メチルエステル実施例１の前半におけると同様にして得られた
3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236Bカルボ
ン酸）890mgを５℃に冷却し少量の無水メタノー
ル１mlに溶かし、ジアゾメタンのエーテル溶液を
少量ずつ加える。ジアゾメタンの消費の停止後や
や過剰のジアゾメタン溶液を加え、そのまま５分
程放置してから溶媒を留去する。残留せる粗製の
目的化合物（900mg）を酢酸エチルに溶かし、シ
リカゲルを使用したカラムクロマトグラフイーに
付して精製すると目的化合物の純品600mgが油状
物として得られる。旋光度〔α〕²⁰ _D：＋35゜（ｃ 1.02，メタノール）質量分析（M⁺）：456 元素分析値 C₂₄H₄₀O₈として計算値：Ｃ，60.53：Ｈ，8.77 実測値：Ｃ，61.02：Ｈ，8.90 紫外吸収スペクトル（メタノール）：末端吸収赤外吸収スペクトル（液膜）ν_naxcm^-1： 3300，1720 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm： 5.9（1H，二重二重線，Ｊ＝1.5，５Hz） 5.3（1H，多重線） 4.2〜3.8（3H，多重線） 3.6（3H，一重線） 2.6（2H，二重線）実施例３ 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236Bカル
ボン酸）ナトリウム塩 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236B）
1.52gに0.1N水酸化ナトリウム水溶液36mlを加え、
50℃で２時間撹拌して溶かし、冷却後凍結乾燥す
ると目的化合物1.6gが無色粉末状に得られる。赤外吸収スペクトル（KBr）ν_naxcm^-1： 1720〜1710 実施例４３−（Ｏ−アセチル）−3′，5′−ジアセトキシ−
（DH・ML−236B） 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236B）
500mgを乾燥ピリジン１mlに溶かし、室温で無水
酢酸0.5mlを加えて２時間放置する。反応混合物
を氷水50ml中に注加し、撹拌した後酢酸エチルで
抽出する。抽出液を稀塩酸および飽和食塩水で順
次洗つた後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液よ
り溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを使用した
カラムクロマトグラフイーで精製すると目的化合
物380mgが油状物として得られる。質量分析（M⁺）：550 元素分析値 C₂₉H₄₂O₁₀として計算値：Ｃ，63.27：Ｈ，7.64 実測値：Ｃ，63.02：Ｈ，7.60 赤外吸収スペクトル（液膜）ν_naxcm^-1： 1730，1720 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm： 5.8（9H，一重線） 5.3（1H，多重線） 4.8（3H，多重線） 2.0（1H，二重二重線，Ｊ＝1.5，５Hz）実施例５ 3′−オキソ−5′−ヒドロキシ−（DH・ML−
236B） 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236B）
150mgをジクロルメタン５mlに溶かし、新たに調
製した二酸化マンガン1.5gを加え、６日間室温で
ゆつくり撹拌する。反応液をセライトを使用して
過し、液を減圧で濃縮した後シリカゲルを使
用したカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：ジ
クロルメタン→シクロルメタン／20％アセトン）
に付し、更にラバーカラム（Lobar Columnメル
ク社製、Ｓ：−60）（展開溶媒：酢酸エチル／５
％アセトン）を通して精製し、油状の目的化合物
65mgを得る。質量分析（M⁺）：422 元素分析値 C₂₃H₃₄O₇として計算値：Ｃ，65.36：Ｈ，8.12 実測値：Ｃ，65.29：Ｈ，7.88 赤外吸収スペクトル（Nujol）ν_naxcm^-1： 3300，1720，1690 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm： 5.8（1H，二重線、Ｊ＝1.5Hz） 5.2（1H，多重線） 4.5（1H，多重線） 4.2（2H，多重線） 2.7（1H，多重線）紫外吸収スペクトル λ^MeOH _naxnm：233 （ε9700）実施例６ 3′，5′−ジオキソ−（DH・ML−236B） 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236B）
300mgをジクロルメタン10mlに溶かし、ピリジニ
ウムクロロクロメート400mgを加え、室温で３
時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル50mlを加
え撹拌して均一にして過する。液より減圧で
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを使用したク
ロマトグラフイー（展開溶媒：ベンゼン→酢酸エ
チル）に付し、更にLobar Column（展開溶媒：
酢酸エチル／10％アセトン）で精製すると油状の
目的物85mgが得られる。質量分析（M⁺）：420 元素分析値 C₂₃H₃₂O₇として計算値：Ｃ，65.67：Ｈ，7.68 実測値：Ｃ，65.21：Ｈ，7.30 紫外吸収スペクトル λ^MeOH _naxnm：240 （ε6300）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm： 6.6（1H，二重線，Ｊ＝３Hz） 5.6（1H，巾広い一重線） 4.7（1H，多重線） 4.4（1H，多重線）赤外吸収スペクトル（Nujol）ν_naxcm^-1： 3300，1710，1680 実施例７ 3′，5′−ジヒドロキシ−（TH・ML−236B） 3′，5′−ジヒドロキシ−（DH・ML−236B）
300mgをメタノール30mlに溶かし、５％パラジウ
ム炭素30mgを加え、室温で水素雰囲気下振とうす
る。水素の吸収が止んだら混合物を過し、液
より溶媒を留去すると油状の目的化合物270mgが
得られる。質量分析（M⁺）：426 元素分析値 C₂₃H₃₈O₇として計算値：Ｃ，64.74：Ｈ，8.99 実測値：Ｃ，64.55：Ｈ，8.90 赤外吸収スペクトル（Nujol）ν_naxcm^-1： 3300，1710 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm： 5.3（1H，巾広い一重線） 4.7（1H，多重線） 4.2（2H，多重線） 3.8（1H，多重線）以上のようにして得られたML−236Aおよび
ML−236Bの誘導体は、コレステロール生合成に
おける律速酵素である３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリルコエンザイムＡリダクテース
（TMG−Co Ａ reductase）を特異的に阻害す
る。これらの誘導体のコレステロール生合成阻害
活性〔Knauss et al：J.Biol.Chem.、234 2835
（1959）の方法に従つて測定〕のI₅₀値（コレステ
ロール生合成を50％阻害する濃度）はほぼ1.0〜
0.03μg／mlであり、高脂血症の治療、動脈硬化の
予防等の適用に当つては、その病状等によつても
異なるが、成人一日の投薬量は約１〜10mg程度
で、通常経口的に例えば錠剤、カプセル剤等によ
つて投与される。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、Ｚは基【式】または基【式】を示し、Ａは基【式】または基【式】を示し、Ｂは【式】または【式】を示し、R¹およびR⁶は水素原子を示し、R²は炭素数２乃至６個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイル基を示
し、R³，R⁴およびR⁷は同一かまたは異なつて水
素原子または炭素数２乃至６個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルカノイル基を示し、R⁵は
金属原子または低級アルキル基を示す。またナフ
タレン環の結合手〓は一重結合または二重結合の
いずれかであることを示す。）を有するヒドロナ
フタレン化合物。