JPS633880B2

JPS633880B2 -

Info

Publication number: JPS633880B2
Application number: JP54008126A
Authority: JP
Inventors: Zauieru Jaroo Furansowa; Jaku Keeniji Jan
Original assignee: Nativelle SA Ets
Current assignee: Nativelle SA Ets
Priority date: 1978-01-27
Filing date: 1979-01-26
Publication date: 1988-01-26
Also published as: JPS54112852A; CA1125744A; EP0003455A1; FR2415641B1; EP0003455B1; FR2415641A1; US4219549A; DE2967433D1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、CERES（科学的研究の欧州センタ
ー）の実験室で実現され、カルデノリドアミノ誘
導体類の新規製造法、この方法によつて得られる
新規生成物類及びそれらの治療への応用に関す
る。強心ヘテロサイドから誘導した多数の天然物質
が、治療上、心臓の機能不全の治療のために使用
されることが、よく知られている。カルデノリド
−グリコシド類の強心活性は、特に、カルデノリ
ド部分の構造及び3β位に結合される糖鎖の性質
による。これらの物質の小さい治療余地とそれら
の使用の不便とのために、小さい毒性とともに十
分な強心活性をもつた類似の構造の化合物を調製
する利益があることがわかる。カルデノリド部分の３位、そして好ましくは
3β位に、好適な置換基を結合させることが、提
案された。例えば、フランス特許第2085722号及
び第2111705号には、3α位及び3β位がアミノ基又
はアルキルアミノ基で置換されたカルデノリド誘
導体類が記載されている。しかしながら、カルデノリドの３位に、窒素原
子によつて結合された置換基を含有するような化
合物の調製（製造）は、置換基が複雑であつてか
つ１つ又は２つ以上の官能基を含有する場合より
もデリケートかつ困難であることがわかる。そこ
で、そのような化合物の調製は、複数の段階で行
わねばならず、まず最初に、３位がNH₂基によ
つて置換されたカルデノリド誘導体を調製する必
要がある。この場合、例えば、オキソ−３カルデ
ノリド上へのヒドロキシルアミンの作用によつて
オキシムを形成させ、それを金属触媒の存在下で
水素によつて還元する；また、第１級アミンをか
きまぜてシツフ塩基を形成させ、それを接触水素
化に付することもできる。このアミノ−３カルデ
ノリドは、次いで、窒素上に置換された他の化合
物の調製のための中間体に供することができる。これらの方法は、多数の段階を要するために、
そしてカルデノリド部分特に注意して還元段階を
調節しつつ飽和を避けねばならない17位に結合さ
れたラクトン環のこわれ易さのために、実行が困
難である。本発明は、単一工程（段階）で、良好な収率
で、上記不便を避けつつ、種々のアミノ−３カル
デノリドタイプの化合物類を調製することを可能
にする新規方法を目的とする。さらに詳細には、
本発明による方法は、カルデノリドの３位に、カ
ルデノリドのラクトン環の還元なしにオキソ−３
ゲニンから出発して単一工程で、第１級アミノ基
も第２級アミノ基も第３級アミノ基も場合によつ
ては官能基も得ることを可能にする。本発明はまた、３位をアミンタイプの官能基に
よつて置換されたカルデノリド誘導体によつて構
成される新規化合物、並びにそれらの治療への応
用特に心臓機能不全及び鼓動トラブルの治療への
応用を目的とする。本発明方法に従つて、ジギトキシゲノン又はジ
ゴキシゲノンのようなオキソ−３ゲニンと、アン
モニウム塩またはアミン塩とを、ボロシアノ水素
化物の存在下で、アルコールのような有機溶媒中
で反応させて、式一般式〔式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又はア
セトキシ基を表わし、R₂は水素原子、メチル基
又はアセチル基を表わし、R₃は、水素原子、メ
チル基又は

【式】基（ｎは０〜４の整数を表わし、ｎ＝０〜２のときR₄は−
OH又は

【式】であり、R₅は−Ｈであり、ｎ＝３〜４のとき、R₄は−OH又は

【式】であり、R₅は−NH₂又は

【式】である。）を表わす。〕によつて表わされるカルデノリド誘導体類
を形成させる。出発カルデノリドとしては、3α又は3βの形の
相当するゲニンを使用して、公知の方法により、
容易に得られるオキソ−３カルデノリド、そして
より詳細には３−ジギトキシゲノン、３−ジゴキ
シゲノン、オキソ−３アセトキシ−12βジゴキシ
ゲニン、ウザリゲノン、等々を選ぶことができ
る。これらのオキソ−３カルデノリドとともに、
3α又は3βに導入すべきアミノ基に相当するアン
モニウム塩、例えば酢酸アンモニウム、メチルア
ミン塩酸塩、ジメチルアミン塩酸塩、又はモノア
ミノ酸塩若しくはジアミノ酸塩例えばグリシン
塩、タウリン塩、アラニン塩、ロイシン塩、リジ
ン塩、オルニチン塩若しくはジアミノ酪酸塩、又
はオリゴペプチドアンモニウム塩をかきまぜる。これらの条件下で、反応媒体中に、インモニウ
ム中間体が形成され、それは、BORCH等によつ
て記述されたもの（JACS 1971，93，2897）と
同様の反応に従つて、アルカリ金属ボロシアノ水
素化物の存在下で、アミノ−３カルデノリドに還
元される。反応は、有利には、ナトリウム又はカ
リウムのボロシアノ水素化物の存在下で、アルコ
ール例えばメタノール若しくはイソプロパノー
ル、又は水及びアセトニトリルのような種々の溶
媒中で行われる。本発明による方法は、常圧下で、０〜40℃の温
度で、そして好ましくは室温で行われる。本発明による方法の好ましい実施態様に従つ
て、メタノール又はイソプロパノール中のオキソ
−３カルデノリド及び好適なアンモニウム塩の溶
液をつくり、次いで常温でかきまぜつつ、ナトリ
ウムボロシアノ水素化物を添加する。反応の全期
間中にわたつてかきまぜを続け、次いで減圧下で
溶媒を蒸留する。このようにして得られたアミノ
−３カルデノリドは、そこで普通の技法によつ
て、抽出及び精製される。本発明はまた、カルデノリド上の3α又は3βに
アミノ官能基を結合した、上記方法によつて得ら
れた新規生成物に関する。本発明は、とりわけ、アミノ−３カルデノリド
及びアミノ酸の誘導体類に関し、そして好ましく
は、下記の化合物類並びにそれらの塩類に関す
る：化合物Ａ：３−デオキシ−3α−ε−Ｌ−リシル
アミノジギトキシゲニン化合物Ｂ：３−デオキシ−3β−ε−Ｌ−リシル
アミノジギトキシゲニン化合物Ｃ：３−デオキシ−3α−Ｎ−（ε−Ｌ−リ
シル）−N′−アセチルアミノジギトキ
シゲニン化合物Ｄ：３−デオキシ−3β−Ｎ−（ε−Ｌ−リ
シル）−N′−アセチルアミノジギトキ
シゲニン化合物Ｅ：３−デオキシ−3α−ε−Ｌ−リシル
アミノ−12β−アセトキシジゴキシゲ
ニン化合物Ｆ：３−デオキシ−3β−ε−Ｌ−リシル
アミノ−12β−アセトキシジゴキシゲ
ニン化合物Ｇ：３−デオキシ−3α−Ｎ−グリシルア
ミノジギトキシゲニン化合物Ｈ：３−デオキシ−3β−Ｎ−グリシルア
ミノジギトキシゲニンであり、一般式（）において、

【表】本発明はまた、アミノ−３カルデノリド誘導体
類の塩類、特に、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、プロ
ピオン酸、修酸、乳酸、くえん塩、酒石酸、アス
コルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸又は
マロン酸のような普通の酸との反応による、或い
は、水酸化アルカリ例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム若しくは水酸化リチウム、又は水酸
化マグネシウム若しくは水酸化カルシウムのよう
な水酸化アルカリ土類との反応による、薬学上受
容できる塩類にも及ぶ。また、アルミニウムのよ
うな金属の塩類、又はアンモニウム塩類を調製す
ることもできる。これらの塩類は、普通の方法で、遊離酸形又は
遊離塩基形のアミノ−３カルデノリド誘導体と、
好適な水酸化物又は酸とを、ほぼ化学量論的な割
合で、酸又は塩基に関連して都合よく選んだ溶媒
中例えば水又はアルコール中で反応させて、得る
ことができる。上記アミノ−３カルデノリド誘導体類は、本発
明による方法に従つて、それらの3α及び3β異性
体混合物の形で得られる。これらの異性体は、公
知の方法によつて、例えばクロマトグラフイー又
はそれらのそれぞれの塩の結晶によつて、分離す
ることができる。アミノ−３カルデノリド誘導体類及びそれらの
塩類について行つた薬理試験及び毒性試験は、周
知の方法が用いられた。例えば、E.P.Noble et
al.“Life Science”Vol.6，pp281〜291，1967の
282頁〜283頁に記載の方法に従つて、同様に、ね
ずみの側位の脳室に本発明の化合物を投与し、け
いれん作用を照査した。また、後述の試験を実施
し、それらの治療への応用を可能にする有利な特
性の証明を与えた。本発明による化合物は、事実、公知の強心ヘテ
ロサイドのそれに類似した強心作用をもち、良好
な治療余地つまり活性配合量と毒性配合量との間
のより大きな間隔をもつ。そして、本発明によるアミノ−３−カルデノリ
ド誘導体は、従属ATPase Na，K⁺抑制活性を
もつことがわかつた。該活性は、ジギタリン活性
を意味し、ねずみの脳組織によつて検査される。本発明の化合物類の活性と、公知の強心ヘテロ
サイドの活性との間の類似性は、単離し血管内持
続注入したモルモツトの心臓によつて検査され
（ランゲンドルフタイプ）、また、自然の犬の心臓
によつて検査されるイノトロープ（inotrope）活
性によつて、確認される。本発明による化合物は、他方、イノトロープ活
性が、３位の窒素原子上に結合された置換基の性
質によつて、また、出発カルデノリド自体によつ
て変化するのに対して、膜のATPase抑制活性が
持続することによつて特徴づけられる。例えば、
上記化合物類の場合、モルモツトの心臓による膜
のATPase抑制パーセンテージは、酵素蛋白配合
量36μｇ／mg及び0.36μｇ／mgで、ジゴキシン及び
ジギトキシンのそれらと実質的に等しいことがわ
かる。ヘテロサイドの糖類の代りの、ステロイド核の
３位におけるペプチド残基の存在にもかかわら
ず、公知の強心ヘテロサイドのそれに比肩し得る
これらの薬理特性は、本発明によるアミノ−３−
カルデノリド誘導体類が、心臓病の治療、より詳
細には心臓機能不全及び鼓動トラブルの治療のた
めに使用され得ることを示す。本発明の強心剤は有効成分の前記一般式（）
で表わされる３−アルキルアミノカルデノリド誘
導体類および１種又は２種以上の調剤上受容でき
る担体または希釈剤からなり、普通の形態で投与
され得る。例えば、錠剤、ゼラチン質カプセル、
カプセル、糖衣錠剤、坐薬、注射溶液又はシロツ
プの形態で投与され得る。錠剤の調製のための固体希釈剤としては、ラク
トース、マンニトール、ソルビトール、アミド
ン、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネ
シウム又はステアリン酸アルミニウム、セルロー
ス粉末、コロイダルシリカ、タルク、等々を使用
することができる。注射溶液は、再蒸留した水、プロピレングリコ
ール、水性アルコール溶液のような希釈剤、又は
これらの希釈剤の混合物によつて、好ましくは当
業界において普通に使用されるものの中から選ば
れた好適な保存剤の存在下で、調製され得る。飲める形態はまた、例えば甘味剤及び抗酸化剤
の存在下で水及びグリセロール中に溶解した本発
明の化合物を含有する溶液から、又は濃化剤、甘
味剤、及び抗酸化剤が存在する蔗糖水溶液中の本
発明の化合物のサスペンシヨンから調製すること
ができる。種々の投与態様、すなわち経口投与、非経口投
与又は直腸投与に適用されるすべての処方は、ほ
どよく選んだ薬学上受容できる補薬に活性成分と
して配合される医薬を使用することができる。例として、次の処方を挙げることができる：錠剤：Ａ−化合物Ｂ 0.25mg ラクトース 134.75 タルク 15.0 150.0mg Ｂ−化合物Ｆ 0.25mg アミドン 81.25 コロイダルシリカ 0.50 微結晶セルロース 18.00 100.−mg 注射溶液：化合物Ｂ 0.01mg 保存剤 0.001 水q.s.p. 1.−ml 服用溶液：化合物Ｆ 0.25ｇ濃化剤 10.−ｇ蔗糖 25.−ｇ甘味剤 1.−ｇ抗酸化剤 0.0001ｇ水q.s.p. 100.−ml 投薬量は、治療項目及び問題の病気に従つて変
化し得、毎日の投薬量は、一般に、人間における
経口投与のためには、0.01〜１mgである。下記の製造の実施例は、範囲を限定することな
しに本発明を例示する。実施例１デスオキシ−３アミノ−３ジギトキシゲニン
（一般式（）において、R₁，R₂およびR₃：
Ｈ） 484mgの３−ジギトキシゲノン及び770mgの酢酸
アンモニウムの50mlのプロパノール−２中の溶液
を、室温で30分にわたつてかきまぜる。96mgのボ
ロシアノ水素化ナトリウムを加えそしてかきまぜ
つつ90分かかつて反応させる。溶媒を乾燥蒸留し、そして残渣を50mlの塩酸Ｎ
によつて再捕集する。酢酸エチルによつて抽出
後、有機相を、25mlの塩酸Ｎによつて２回、次い
で水によつて、最後に炭酸水素ナトリウム及び塩
化ナトリウムの溶液によつて洗浄し、次いで、乾
燥しそして乾燥蒸留する。残渣（55mg）は、極性
のほとんどない複数の生成物から構成される。出
発ケトンの痕跡があるが、しかし、3α又は3βジ
ギトキシゲニンは痕跡もない（CCMによる測
定：キーゼルゲル・メルク；流出液：CH₂Cl₂＋
MeOH（2.5％）アンモニア雰囲気）。酸性相を、一緒にしそしてアンモニアでアルカ
リ性にし、塩化メチレンによつて抽出する。抽出
液を、洗浄し、乾燥し、そして乾燥蒸留する。残
渣（370mg）は、アミノ−3αジギトキシゲニン及
びアミノ−3βジギトキシゲニンの異性体混合物
から構成される（収率＝77％）。この残渣の300mgを、５mlのメタノールによつ
て還流で再捕集する。110mgの修酸の５mlのメタ
ノール中の溶液を、少量ずつ添加する。残渣を乾
燥蒸留しそして最初にエタノール／酢酸エチル中
で、そして２回目に無水エタノール中で、結晶さ
せる。アンモニアを含んだ媒質で得られた修酸塩
結晶を、塩化メチレンによつて再抽出する。抽出
液を、洗浄し、乾燥しそして乾燥蒸留すると、65
mgのデスオキシ−３アミノ−3βジギトキシゲニ
ンの残渣が得られる（収率＝17％）。物理定数（F°，CCM，1R及びRMN）は、文
献中に記載された生成物のそれらと同一である。実施例２デスオキシ−３アセチルアミノ−３ジギトキシ
ゲニン（一般式（）において、R₁：Ｈ，
R₂：Ｈ，R₃：

【式】 66mgのデスオキシ−３アミノ−３ジギトキシゲ
ニンの3α及び3βの異性体混合物の、１mlのピリ
ジン及び0.5mlの無水酢酸中の溶液を、１時間に
わたり、常温に放置する。この混合物を、氷水中
にジエツト噴射し、塩酸によつてPH３−４に酸性
化しそして塩化メチレンによつて抽出する。抽出
液を、洗浄し、乾燥しそして乾燥蒸留する。残渣
（73mg）は、アセチルアミノ−3αジギトキシゲニ
ン及びアセチルアミノ−3βジギトキシゲニンの
異性体混合物から構成される（収率＝100％）。 RMNスペクトル（CDCl₃）は、反応体中の3α
及び3β異性体の比率が、約３／２であることを
示す。アミノ−3βジギトキシゲニンを使用して、同
じ方法によつて、デスオキシ−３アセチルアミノ
−3βジギトキシゲニンを得る。実施例３デスオキシ−3N−ジメチルアミノ−ジギトキ
シゲニン（一般式（）において、R₁：Ｈ，
R₂およびR₃：−CH₃） 484mgの３−ジギトキシゲノン、及び810mgのジ
メチルアミン塩酸塩の50mlのプロパノール−２中
の溶液を、常温で、１時間にわたり、かきまぜ
る。96mgのポロシアノ水素化ナトリウムを添加し
そして20時間かかつて反応させる。溶媒を蒸留し
そして残渣を50mlの塩酸Ｎによつて再捕集する。
酢酸エチルによつて抽出後、有機相を、塩酸Ｎに
より、水によりそして炭酸水素ナトリウム及び塩
化ナトリウムの溶液により、洗浄する。乾燥しそ
して乾燥蒸留する。残渣、148mgは、出発ケトン及び3α及び3βジギ
トキシゲニンから構成される（CCMによる測
定）。酸性相を一緒にし、そしてアンモニアによつて
アルカリ性にし、塩化メチレンによつて抽出す
る。抽出液を、洗浄し、乾燥しそして乾燥蒸留す
る。残渣（311mg）は、デスオキシ−3N−ジメチ
ルアミノ−３ジギトキシゲニンの3α及び3βの異
性体から構成される（収率＝60％）。２つの異性体を準備板上で分離する（メルク、
シリカゲル60F、厚さ２mm）。溶出剤として塩化
メチレン−メタノール（97.5／2.5）混合物を使
用し、アンモニア飽和雰囲気下で、極性の小さい
バンドとして、デスオキシ−3N−ジメチルアミ
ノ−3βジギトキシゲニン（44％）を、極性の大
きいバンドとして、デスオキシ−3N−メチルア
ミノ−３ジギトキシゲニン（56％）を抽出する。生成物の分析は、次のような、文献記載のもの
と一致する結果を与える：デスオキシ−3N−ジメチルアミノ−3βジギトキ
シゲニン。塩酸塩 F゜（コフラー）：258−260℃分解遊離塩基 F゜（コフラー）：216−220℃ スペクトルIR（Nujol：3440，2810，2765，
2715，2680，1775，1740，1630及び1615cm^-1 CCM溶出剤：CH₂Cl₂−MeOH，（97.5／2.5
NH₃飽和雰囲気）検出剤：I₂ Rf：0.63 デスオキシ−3N−ジメチルアミノ−3αジギトキ
シゲニンスペクトルIR（Nujol）：3450，2810，2770，
1780，1745，1620cm^-1 CCM：Rf＝0.5 実施例４デスオキシ−3N−メチルアミノ−３ジギトキ
シゲニン（一般式（）において、R₁および
R₂：Ｈ，R₃：−CH₃）２ｇのジギトキシゲノン及び３ｇのメチルアミ
ノ塩酸塩の50mlのメタノール中の溶液に、250mg
のポロシアノ水素化ナトリウムを添加する。室温で５時間かきまぜ、次いで水によつて希釈
し、塩酸によつて酸性にし、塩化メチレンによつ
て洗浄し、アンモニアでアルカリ性にしそして塩
化メチレンによつて抽出する。有機抽出液を、洗
浄し、乾燥しそして乾燥蒸留し、次いで残渣を、
ブロツクマン・メルクに従つて標準化（−）
した150ｇのアルミニウムのカラム上で、クロマ
トグラフイーにかける。塩化メチレン、メタノー
ル、99.5−0.5混合物によつて溶出したフラクシ
ヨンから、デスオキシ−3N−メチルアミノ−3β
ジギトキシゲニンの１班点白色残渣717mgを単離
する。塩化メチレン−メタノール98−２混合物に
よつて溶出されるフラクシヨンは、630mgのデス
オキシ−３メチルアミノ−3αジギトキシゲニン
を与える。異性体3β−塩基：塩化メチレンによつて、アンモニア媒体で、
177mgの異性体−3β塩酸塩を抽出し、抽出液を洗
浄し、乾燥しそして乾燥蒸留して、162mgのデス
オキシ−３メチルアミノ−3βジギトキシゲニン
の残渣を得る。デスオキシ−３メチルアミノ−3βジギトキシゲ
ニンスペクトルIR（Nujol）：3490，3330，2775，
1780，1730及び1613cm^-1 RMNのスペクトル（CDCl₃）：δ＝0.86 0.94及び2.34（3s，CH₃） 2.5〜2.9（2H＋NH）4.88 （2H）5.80（1H）ppm。 CCM：（CH₂Cl₂−MeOH，97.5−2.5）、Rf＝
0.36（検出剤：I₂）塩酸塩Ｆ＝270℃分解（メタノール−アセトン）実施例５デスオキシ−3N−メチル、Ｎ−アセチルアミ
ノ−3β ジギトキシゲニン（一般式（）に
おいて、R₁：Ｈ，R₂：

【式】 R₃：CH₃−）実施例４で得られた異性体3βの150mgを無水メ
タノール６ml及び無水酢酸1.5ml中に溶解した溶
液を、室温で４時間かかつて反応させる。媒体を真空濃縮し、残渣を水で希釈し、炭酸水
素ナトリウムによつてアルカリ性にしそして塩化
メチレンに抽出する。抽出液を洗浄し、乾燥しそ
して乾燥蒸留する。残渣（159mg）を、アセトン
−エーテル混合物中で結晶させる。142mgのデス
オキシ−3N−メチル、Ｎ−アセチルアミノ−3β
ジギトキシゲニンの純結晶を得る（収率＝85％）。 F゜コフラー：228−230℃ IR（Nujol）：3405，1778，1745，1629及び1608
cm^-1 RMN（CDCl₃）：δ＝0.88，0.97，2.08及び2.93
（4s，CH₃），2.80（1H），4.92（2H），5.85
（1H）ppm。 CCM：（CH₂Cl₂−MeOH，90−10） Rf＝0.5（I₂による吸収）。異性体3αを使用して同様の方法によつて、デ
スオキシ−3N−メチル、Ｎ−アセチルアミノ−
3αジギトキシゲニンを得る。 F゜（コフラー）：190−192℃ IR（Nujol）：3405，1790，1748，1718及び1620
cm^-1 実施例６デスオキシ−3N−ω（ベンジルオキシブチレー
ト）アミノ−３ジギトキシゲニン（異性体3α
及び3β（一般式（）において、R₁：Ｈ，R₂：
Ｈ，R₄：

【式】 R₅：−Ｈ，ｎ＝２） 10mlのプロパノール−２中で、416mgのジギト
キシゲノン及び1.058ｇのγ−アミノ酪酸ベンジ
ルエステルトシレートを、室温で45分にわたつて
かきまぜる。90mgのボロシアノ水素化ナトリウム
及び10mlのプロパノール−２を加える。室温で72
時間かきまぜた後、乾燥蒸留し、水によつて希釈
し、炭酸水素ナトリウムによつてアルカリ性にし
そして塩化メチレンによつて抽出する。抽出物を
洗浄し、乾燥しそして乾燥蒸留して、797mgの残
渣を得る。この残渣を、沸騰テトラヒドロフラン（THF）
の10ml中に溶解し、それに５mlの沸騰THF中の
145mgの蓚酸を添加する。エーテル添加により沈
でんさせそして不溶分を過しそして水中で結晶
させる。結晶を、希アンモニア水によつて再捕集する。
塩化メチレンによつて抽出し、そして抽出物を、
洗浄し、乾燥しそして乾燥蒸留して、180mgの異
性体3βの油状物を得る。母液（THF）全体を、乾燥蒸留し、プロパノ
ール−２によつて再捕集し、冷時過によつて残
留異性体−3β（20mg）を除去する。乾燥蒸留後、
残渣を、塩酸（Ｎ）によつて再捕集しそして酢酸
エチルによつて洗浄する。希塩酸によつて有機フ
ラクシヨンを再抽出する。アンモニア水による塩酸フラクシヨンのアルカ
リ性化及び塩化メチレンによる抽出の後、有機相
を、洗浄し、乾燥しそして乾燥蒸留する。112mg
の残渣は、ほとんど専ら、異性体−3αの油状物
を含有する。酢酸エチルフラクシヨンを、洗浄し、乾燥しそ
して乾燥蒸留して、約50％の異性体−α、及びよ
り極性のある生成物を含有する169mgの残渣を得
る。異性体3αC₃₄H₄₇O₅NM＝549.72 IR（フイルム）：ν＝3450，3020，1775，1740，
1665，1620，1500，1170，1028cm^-1 CCM：（CH₂Cl₂−MeOH，99−１，NH₃雰囲
気）Rf＝0.28 異性体3β： IR（フイルム）：ν＝3470，3018，1780，1745，
1730，1670，1620，1500，1165，1028cm^-1 CCM：（CH₂Cl₂−MeOH，99−１，NH₃雰囲
気）Rf＝0.33 実施例７デスオキシ−3N−ωブチリル−アミノ−3αジ
ギトキシゲニン。（一般式（）において、
R₁：Ｈ，R₂：Ｈ，R₄：−OH，R₅：Ｈ，ｎ＝
２）実施例６で得られた異性体3αの75mgを15mlの
メタノール中の溶液を、炭酸カルシウム上の５％
の20mgのパラジウムの存在下で、28時間かかつ
て、加水素分解する。過及び液の乾燥蒸留
後、残渣（68mg）を酢酸エチル中で結晶させる。
かくして、37mgのデスオキシ−3N−ωブチリル
アミノ−3αジギトキシゲニンの結晶を得る（収
率＝61％）。 C₂₇H₄₁O₅N Ｍ＝459.60 −Ｆ（コフラー）＝168−175（分解）℃ スペクトルIR（Nujol）ν＝3410，1780，1740，
1621，1565，1200，1175，1025cm^-1 RMNのスペクトル（CDCl₃＋CD₃OD） δ＝0.86及び0.95（2s，CH₃） 2.41（2H），2.7−3.5（3H）， 5.0（2H）5.90（ｓ，1H）ppm。 −CCM：（CHCl₃−EtOH−NH₄OH，50−45
−15） Rf＝0.54 実施例６で得られた異性体3βを使用して同様
の方法によつて、デスオキシ−3N−ωブチリル
アミノ−3βジギトキシゲニンを得る。Ｆ（コフラー）：185−195℃（分解）スペクトルIR（Nujol）ν＝3380，2530，1680，
1740，1720，1625，1520，1270，1030cm^-1 実施例８デスオキシ−3N−ω（ベンジルオキシ−グリシ
ネート）アミノ−３ジギトキシゲニン（異性体
3α及3β）（一般式（）において、R₁：Ｈ，
R₂：Ｈ，R₄：

【式】 R₅：−Ｈ，ｎ＝０） 320mgのジギトキシゲノン、及び625mgのＯ−ベ
ンジルグリシンのトシレートを、10mlのプロパノ
ール−２中で、室温で、30分かきまぜる。70mgの
ボロシアノ水素化ナトリウムを加える。室温で、４回かきまぜた後、乾燥蒸留し、そし
て残渣を水によつて再捕集する。炭酸水素ナトリ
ウムによつてアルカリ性化し、酢酸エチルによつ
て抽出して、蒸留後、601mgの残渣を得る。これ
を10mlの沸騰THF中に溶解させ、そしてそれに
沸騰THF中の230mgの蓚酸を添加する。冷時結晶
させ、結晶を過し、そして希アンモニア水によ
つてそれを再捕集し、酢酸エチルによつて抽出す
る。抽出物を、洗浄し、乾燥しそして乾燥蒸留し
て、143mgの異性体−3βの油状物を得る（収率＝
31％）母液を乾燥蒸留し、希アンモニア水によつて再
捕集しそして酢酸エチルによつて抽出する。抽出
物を、洗浄し、乾燥しそして乾燥蒸留して、293
mgの不純異性体−3αの油状物を得る（収率＝65
％）。異性体3αC₃₂H₄₃O₅H Ｍ＝521.66 IR（フイルム）ν＝3450，3020，1780，1740，
1660，1620，1500，1170，1028cm^-1 CCM：（CH₂Cl₂−MeOH，90−10） Rf＝0.75 異性体3β IR（フイルム）ν＝3460，3340，3020，1785，
1745，1670，1622，1500，1180，1028cm^-1 RMN（CDCl₃）δ＝0.88及び0.93（2s，CH₃），
2.85（1H），3.0（1H），3.55（2H），5.1（2H），
5.33（2H），6.08（1H），7.6（5H）ppm。 CCM（CH₂Cl₂−MeOH，90−10） Rf＝0.80 実施例９デスオキシ−3N−グリシルアミノ−3αジギト
キシゲニン。（化合物Ｇ）実施例８で得られた150mgの異性体3αの15mlの
メタノール中の溶液を、炭酸カルシウム上の５％
の30mgのパラジウムの存在下で、20時間かかつ
て、加水素分解する。過しそして液を乾燥蒸
留する。酢酸エチル中の洗浄及びエーテル中のす
り潰しによる、残渣（115mg）の精製後、90mgの
デスオキシ−3N−グリシルアミノ−3αジギトキ
シゲニンが得られる（収率＝75％）。 C₂₅H₃₅O₅N Ｍ＝429.53 Ｆ（Kofler）＝195−210℃（分解） CCM（CHCl₃−EtOH−NH₄OH，50−45−15）
Rf＝0.51 実施例８で得られた110mgの異性体βを使用し
て、同様の方法によつて、88mgのデスオキシ−
3N−グリシルアミノ−3βジギトキシゲニン（化
合物Ｈ）の結晶を得る（収率＝76％）Ｆ（コフラー）：225−230℃（分解） IR（Nujol）ν＝3530，3400，1788，1758，
1720，1625，1598及び1034cm^-1 RMN（CDCl₃＋CD₃OD）δ＝0.88及び1.03（2s，
CH₃），2.83（1H），3.46（2H），3.1−3.7
（1H），4.98（2H），5.91（1H）ppm。 CCM（CHCl₃−EtOH−NH₄OH，50−45−15）
Rf＝0.53 実施例 10 デスオキシ−3ε−（α−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルＯ−ベンジル）−（Ｌ）−リシルアミノ
−３ジギトキシゲニン。（一般式（）におい
て、R₁：Ｈ，R₂：Ｈ，R₄：

【式】 R₅：

【式】ｎ＝４） 1.48ｇの３−ジギトキシゲノン及び3.43ｇのα
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＯ−ベンジル−
（Ｌ）−リジンのベンゼンスルフオン酸塩の50mlの
メタノール中の溶液に、常温でかきまぜつつ、
0.32ｇのボロシアノ水素化ナトリウムを添加す
る。６時間にわたつてかきまぜた後、減圧下でメ
タノールを乾燥蒸留し、そして、残渣を、100ml
の、炭酸水素ナトリウム飽和溶液によつて再捕集
する。塩化メチレンによつて抽出する。洗浄し、
乾燥しそして乾燥蒸留し、次いで、残渣（4.15
ｇ）を酢酸エチル100mlによつて再捕集する。塩
酸Ｎ、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、そして
最後に水によつて洗浄後、酢酸エチルによつて、
同様の方法で、再抽出する。有機フラクシヨン
を、乾燥しそして乾燥蒸留し、まだアミノ酸を含
有する異性体3α及び3βの混合物から構成される
残渣（3.27ｇ）を得る。それを、10mlのメタノー
ル中に溶解しそしてそれを１滴ずつ、0.54ｇの蓚
酸の10mlのメタノール中の溶液に還流下に添加す
る。残渣は、少量のエーテルを含有する酢酸エチ
ル中で、結晶させることができる。１次分（最も
極性の小さい生成物たる蓚酸塩から構成される
1.07ｇ）を、酢酸エチル中で再結晶させそして、
水中への溶解、アルカル性化及びクロロホルムに
よる抽出によつて、塩基を遊離させる。乾燥及び
蒸発後、最も極性の小さい生成物たるデスオキシ
−３〔ε−（α−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＯ
−ベンジル−Ｌ−リシル〕−アミノ−３ジギトキ
シゲニンの3β異性体を、0.88ｇ得る（収率＝30
％）。２次分の母液を、乾燥蒸発し、残渣（実質
的に最も極性の大きい蓚酸塩生成物から構成され
る2.3ｇ）を、エーテルで洗浄しそして塩基を遊
離させる。トルエンで洗浄後、1.52ｇの油状物が
残る。これは、デスオキシ−３〔ε−（α−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル，Ｏ−ベンジル−Ｌ−リ
シル〕アミノ−３ジギトキシゲニンの3α異性体
である（収率：53％） 3β異性体Ｆ（コフラー）（蓚酸塩）＝191−192℃ スペクトルIR（Nujol）：3450，3340，1780，
1745，1725，1620，1530cm^-1 RMNのスペクトル（CDCl₃）δ＝0.85及び0.95
（2s；CH₃），2.60（3H），2.99（ｓ，1H），4.35
（1H），４〜4.7（NH及びOH），4.85（2H），
5.05及び5.10（2s，CH₂），5.52（NH，ｄ，Ｊ
＝７），5.80（ｓ，1H），7.30（ｓ，10H）
ppm。 3α異性体 IR（Nujol）：3440，3340，1780，1740，1715，
1620，1530cm^-1 CCM：CH₂Cl₂−MeOH99−１ NH₃ の雰囲気3α異性体 Rf＝0.48 3β異性体 Rf＝0.54 実施例 11 デスオキシ−3N−ε−（α−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルＯ−ベンジル）−（Ｌ）−リシル
N′−アセチルアミノ−３ジギトキシゲニン
（一般式（）において、R₁：Ｈ，R₂：

【式】R₄：

【式】R₅：

【式】ｎ＝４）ａ 3β異性体実施例10に示されたようにして得られた3β異
性体400mgの、2.5mlの無水酢酸及び５mlのピリジ
ン中の溶液をつくりそして室温で３時間反応させ
る。反応の終わりに、氷水上に噴射し、塩酸によ
つてPH２−３に酸性化しそして塩化メチレンによ
つて抽出する；有機フラクシヨンを炭酸水素ナト
リウムによつて洗浄し、次いで水によつて洗浄
し、乾燥しそして乾燥蒸留する。残渣は、420mg
のデスオキシ−3N−ε−（α−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルＯ−ベンジル）−（Ｌ）−リシルN′−
アセチルアミノ−3βジギトキシゲニンから構成
されている（収率：98％）スペクトルIR（Nujol）：3430，3340，1755，
1745，1720，1620及び1530cm^-1 CCM（CH₂Cl₂−MeOH95−５）Rf＝0.28 ｂ 3α異性体実施例10の3α異性体760mgを使用して、前記の
ように操作し、そして抽出後、残渣（779mg）を、
40ｇのシリカ・メルク40上でクロマトグラフイー
処理する。塩化メチレン−メタノール（98−２）
混合物による抽出フラクシヨンは、400mgのデス
オキシ−3N−ε−（α−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルＯ−ベンジル）−（Ｌ）−リシルN′−アセチ
ルアミノ−3αジギトキシゲニンを与える（収
率：50％） CCM：（CH₂Cl₂−MeOH95−５）Rf ＝0.27 実施例 12 デスオキシ−3ε−（Ｌ）−リシルアミノ−３ジギ
トキシゲニン（一般式（）において、R₁：
Ｈ，R₂：Ｈ，R₄：OH，R₅：−NH₂，ｎ＝４）ａ 3α異性体実施例10の3α異性体850mgを、85mlのメタノー
ル中に溶解しそして炭酸カルシウム上の５％の
210mgのパラジウムの存在下で、６時間かかつて、
加水素分解する。過及び乾燥蒸留後、残渣
（662mg）をクロロホルムによつて洗浄し、次いで
酢酸エチル及びイソプロピルエーテルの混合物中
ですり潰す。これは、デスオキシ−3ε−（Ｌ）−リ
シルアミノ−3αジギトキシゲニン、化合物Ａか
ら構成される黄色結晶不溶分323mgを得ることを
可能にする（収率：47％）Ｆ（コフラー）190゜−200℃分解スペクトルIR（Nujol）：3400，1780，1755，
1745，1720，1620cm^-1 RMNのスペクトル（CD₃OD）：δ＝0.87及び
0.95（2s，CH₃），2.97（3H），3.37（1H），4.05
（1H），5.85（ｓ，1H）ppm。 CCM（CHCl₃−EtOH−NH₄OH，50−45−15）
Rf＝0.17 ｂ 3β異性体実施例10で得られた3β異性体439mgを、40mlの
メタノール中に溶解しそして炭酸カルシウム上の
５％の110mgのパラジウムの存在下で、３時間30
分かかつて、加水素分解する。過及び溶媒の乾
燥蒸留後、残渣（336mg）を、プロパノール−２
中で結晶させる。これは、252mgのデスオキシ−
3ε−（Ｌ）−リシルアミノ−3βジギトキシゲニン、
化合物Ｂの結晶をもたらす（収率：83％）Ｆ（コフラー）185゜−195℃分解 IR（Nujol）：3400，1780，1760，1740，1725，
1620cm^-1 RMN（CD₃OD）：δ＝0.88及び1.00（2s，CH₃），
2.8（3H），5.85（ｓ，1H）ppm。 CCM（CHCl₃−EtOH−NH₄OH50−45−15）
Rf＝0.28 実施例 13 デスオキシ−3N−（ε−Ｌ−リシル）N′−ア
セチルアミノ−３ジギトキシゲニン（一般式
（）において、R₁：Ｈ，R₂：CH₃CO−，
R₄：−OH，R₅：−NH₂，ｎ＝４） 3α異性体実施例11で得られた385mgの3α異性体を、40ml
のメタノール中で、炭酸カルシウム上の５％の97
mgのパラジウムの存在下で、２時間30分かかつ
て、加水素分解する。過し、乾燥蒸留し、そし
て残渣（282mg）を、プロパノール−２／酢酸エ
チル産合物中で結晶させる。これは、212mgのデ
スオキシ−3N−（ε−（Ｌ）−リシル）N′−アセ
チルアミノ−3αジギトキシゲニン、化合物Ｃの
結晶を得ることを可能にする（収率：78％）。Ｆ（コフラー）195−205℃分解スペクトルIR（Nujol）：3420，1780，1755，
1745，1720及び1615cm^-1 CCM（CHCl₃−EtOH−NH₄OH−50−45−15）
Rf＝0.42 ｂ 3β異性体実施例11で得られた3β異性体420mgを、50mlの
メタノール中で、炭酸カルシウム上の５％の100
mgのパラジウムの存在下で、３時間かかつて、加
水素分解する。過し、乾燥蒸留しそして残渣
（304mg）を、メタノール−酢酸エチル混合物中で
結晶させる。これは、211mgのデスオキシ−3N−
（ε−（Ｌ）−リシル），N′−アセチルアミノ−3β
ジギトキシゲニン、化合物Ｄの白色結晶を得るこ
とを可能にする（収率：74％）。Ｆ（コフラー）198゜−205℃分解スペクトルIR（Nujol）：3460，3280，3040，
1800，1755，1745，1735，1720及び1615cm^-1 CCM（CHCl₃−EtOH−NH₄OH−50−45−15）
Rf＝0.52 実施例 14 デスオキシ−3ε−（α−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルＯ−ベンジル）−Ｌ−リシルアミノ−
３アセトキシ−12βジゴキシゲニン。（一般式
（）において、R₁：CH₃CO−Ｏ−，R₂：Ｈ，
R₄：

【式】R₅：

【式】ｎ＝４） 1.5ｇのオキソ−３アセトキシ−12βジゴキシゲ
ニン及び2.92ｇのα−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルＯ−ベンジル−Ｌ−リジンのベンゼンスルフ
オン酸塩を、100mlのプロパノール−２中に溶解
して溶液にする。30分常温でかきまぜた後、0.22
ｇのボロシアノ水素化ナトリウムを添加する。１
夜反応後、溶媒の大部分を蒸留し、そして100ml
の塩酸Ｎで希釈する。酢酸エチルによる酸性フラ
クシヨンの抽出、塩酸による次に水による有機フ
ラクシヨンの洗浄の後、酢酸エチルを、乾燥しそ
して乾燥蒸留する。残渣（1.65ｇ）は、アミノ
酸、痕跡のアミン類及び出発物質から構成され
る。濃アンモニア水によつて、酸性フラクシヨン
を、PH８−９にアルカリ性化しそして塩化メチレ
ンによつて抽出する。有機抽出物の洗浄、乾燥及
び乾燥蒸留後、残渣（2.16ｇ）は、デスオキシ−
3ε−（α−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＯ−ベ
ンジル）−Ｌ−リシルアミノ−3βアセトキシ−
12βジゴキシゲニンから構成される（収率＝73
％）。この残渣を、10mlのメタノール中に溶解し、そ
れを、１滴ずつ、0.31ｇの蓚酸の10mlの還流メタ
ノール中の還流溶液に、添加する。乾燥蒸留しそして残渣をプロパノール−２中で
結晶させ、次いでエタノール中ですり潰す。得られた結晶（479mg）は、水中への溶解、ア
ンモニア水によるアルカリ性化、クロロホルムに
よる抽出、抽出物の乾燥及び乾燥蒸留の後に、最
も極性の小さい422mgの生成物、デスオキシ−3ε
−（α−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＯ−ベン
ジル）−Ｌ−リシルアミノ−3βアセトキシ−12β
ジゴキシゲニンを与える（収率：16％）。 3β異性体Ｆ（コフラー）（蓚酸塩）＝186−194℃分解スペクトルIR（Nujol）：3430，3250，1780，
1755，1730，1635及び1540cm^-1 CCM： CH₂Cl₂−MeOH（99−1NH₃の雰囲
気）Rf＝0.50 ３次分の母液を、乾燥蒸留し、そして希アンモ
ニア水中におけるサスペンシヨン状アルカリ性化
及びクロロホルム抽出によつて、塩基を遊離させ
る。残渣を、イソプロピルエーテル中ですり潰
す。得られた固体不溶分（720mg）は、デスオキ
シ−３−ε（α−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
Ｏ−ベンジル）−Ｌ−リシルアミノ−3αアセトキ
シ−12βジゴキシゲニンから構成かれる（収率：
25％）。 3α異性体 IR（Nujol）：3420，3300，1780，1750，1735，
1620及び1525cm^-1 CCM CH₂Cl₂−MeOH（99−１ NH₃雰囲気）
Rf＝0.46 実施例 15 デスオキシ−3ε−Ｌ−リシルアミノ−３アセト
キシ−12βジゴキシゲニン。（一般式（）に
おいて、R₁：CH₃CO−Ｏ−，R₂：Ｈ，R₄：−
OH，R₅：−NH₂，ｎ＝４）ａ 3α異性体実施例14で得られた3α異性体580mgを、70mlの
メタノール中において、炭酸カルシウム上の５％
の145mgのパラジウムの存在下で、６時間かかつ
て、加水素分解し、過し、乾燥蒸留しそしてメ
タノール−酢酸エチル混合物中で残渣（425mg）
を結晶させると、195mgのデスオキシ−3ε−Ｌ−
リシルアミノ−3αアセトキシ−12βジゴキシゲニ
ン、化合物Ｅの結晶を得ることができる（収率：
46％）。Ｆ（コフラー）：185−195℃分解スペクトルIR（Nujol）：3400，1780，1755，
1745及び1620cm^-1 RMNのスペクトル（CD₃OD）δ＝0.87，０・
94及び2.08（3s，CH₃），2.88（3H），3.6（1H），
4.15（1H），5.85（ｓ，1H）ppm。 CCM CHCl₃−EtOH，50−45−15 Rf＝0.15 ｂ 3β異性体実施例14で得られた3β異性体325mgを、40mlの
メタノール中で、炭酸カルシウム上の５％の80mg
のパラジウムの存在下で、４時間かかつて、加水
素分解し、過し、乾燥蒸留しそして残渣（238
mg）を、プロパノール−２によつて洗浄しそして
エーテル中ですり潰すことにより結晶させて、
154mgのデスオキシ−3ε−Ｌ−リシルアミノ−3β
アセトキシ−12βジゴキシゲニン、化合物Ｆを得
ることができる（収率：66％）。Ｆ（コフラー）180−195℃分解スペクトルIR（Nujol）：3400，1780，1755，
1740及び1620cm^-1 RMNのスペクトル（CD₃OD）：δ＝0.86，0.98
及び2.10（3s，CH₃），2.82（3H），5.85（ｓ，
1H）ppm。 CCM CHCl₃−EtOH−NH₄OH−50−45−15
Rf＝0.25 実験例以下、本発明の化合物Ｂおよび化合物Ｅについ
て、イノトロープ活性試験を実施した。また、比
較化合物として、比較化合物Ａ：3β−（β−Ｌ−
アスパルチル）ジギトキシゲニンおよび比較化合
物Ｂ：ジギトキシンを用いた。イノトロープ活性は、ランゲンドルフの方法
（Langendorff and Plu¨gers，Arch.Ges.
Physiol.1895，61，291；ibid，1895，190，280）
に従つて、下記の通り実施した。モルモツトの心耳を単離し、37℃に保持した酸
素飽和タイロード液を大動脈を通して潅流し、歪
みゲージで心臓の収縮力を測定し、心電図を記録
した。次に、種々の濃度(C)の比較化合物Ａ、化合
物Ｃ、および化合物Ｈの該潅流液溶液：Ｓを該潅
流液に導入し該収縮力の増加分（Δ）を測定し
た。なお、イノトロープ活性の標準対照として比
較化合物Ｂの0.03μｇ／ml溶液を用いた。

【表】上記の結果は、本発明の化合物ＣおよびＨは、
比較化合物Ａより少ない投薬量で薬理学的に活性
であることを示している。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又はア
セトキシ基を表わし、R₂は水素原子、メチル基
又はアセチル基を表わし、R₃は、水素原子、メ
チル基又は【式】基（ｎは０〜４の整数を表わし、ｎ＝０〜２のときR₄は−
OH又は【式】であり、R₅は−Ｈであり、ｎ＝３〜４のとき、R₄は−OH又は
【式】であり、R₅は−NH₂又は【式】である。）を表わす。〕で表わされる３−アルキルアミノカルデノ
リド誘導体類並びにそれらの塩基類並びにそれら
の塩基類又は鉱酸類及び有機酸類の塩類。２３−アルキルアミノカルデノリド誘導体類
が：化合物Ａ：３−デオキシ−3α−ε−Ｌ−リシル
アミノジギトキシゲニン、化合物Ｂ：３−デオキシ−3β−ε−Ｌ−リシル
アミノジギトキシゲニン、化合物Ｃ：３−デオキシ−3α−Ｎ−（ε−Ｌ−リ
シル）−N′−アセチルアミノジギトキ
シゲニン、化合物Ｄ：３−デオキシ−3β−Ｎ−（ε−Ｌ−リ
シル）−N′−アセチルアミノジギトキ
シゲニン、化合物Ｅ：３−デオキシ−3α−ε−Ｌ−リシル
アミノ−12β−アセトキシジゴキシゲ
ニン、化合物Ｆ：３−デオキシ−3β−ε−Ｌ−リシル
アミノ−12β−アセトキシジゴキシゲ
ニン、化合物Ｇ：３−デオキシ−3α−Ｎ−グリシルア
ミノジギトキシゲニンまたは化合物Ｈ：３−デオキシ−3β−Ｎ−グリシルア
ミノジギトキシゲニンであり、一般式（）において、【表】である何れか一つの化合物である特許請求の範囲
第７項に記載の３−アルキルアミノカルデノリド
類。３一般式〔式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又はア
セトキシ基を表わし、R₂は水素原子、メチル基
又はアセチル基を表わし、R₃は、水素原子、メ
チル基又は【式】基（ｎは０〜４の整数を表わし、ｎ＝０〜２のときR₄は−
OH又は【式】であり、R₅は−Ｈであり、ｎ＝３〜４のとき、R₄は−OH又は
【式】であり、R₅は−NH₂又は【式】である。）を表わす。〕で表わされるカルデノリド類の製造法にお
いて、３−オキソゲニンとアンモニウム塩または
アミン塩とを、ボロシアノ水素化物の存在下で、
有機溶媒中で反応させることを特徴とする、カル
デノリド類のアミノ誘導体類の製造方法。４ボロシアノ水素化物が、３−オキソゲニンに
添加され、そして、アンモニウム塩またはアミン
塩の溶媒溶液に添加され、反応後に溶媒が蒸留さ
れることを特徴とする、特許請求範囲第３項記載
の方法。５アンモニウム塩またはアミン塩が、酢酸アン
モニウム、メチルアミン塩酸塩、ジメチルアミン
塩酸塩、モノアミノ酸塩又はジアミノ酸塩の中か
ら選ばれることを特徴とする、特許請求の範囲第
３項及び第４項のいずれか１項に記載の方法。６アルカリ金属のボロシアノ水素化物を使用す
ることを特徴とする、特許請求の範囲第３項及び
第４項のいずれか１項に記載の方法。７反応が、室温で、かきまぜ下に行われること
を特徴とする、特許請求の範医第３項〜第６項の
いずれか１項に記載の方法。８ R₃が、アミノ酸残基を表わすことを特徴と
する、特許請求の範囲第３項記載の方法。９有効成分の下記一般式（）で表わされる３
−アルキルアミノカルデノリド誘導体類および１
種又は２種以上の調剤上受容できる担体または希
釈剤からなる強心剤。一般式〔式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又はア
セトキシ基を表わし、R₂は水素原子、メチル基
またはアセチル基を表わし、R₃は、水素原子、
メチル基又は【式】基（ｎは０〜４の整数を表わし、ｎ＝０〜２のときR₄は
−OH又は【式】であり、R₅は− Ｈであり、ｎ＝３〜４のとき、R₄は−OH又は
【式】であり、R₅は−NH₂又は【式】である。）を表わす。〕