JPS62174060A - ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １０発明の背景 技術分野 本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体およびこれ
を含有する医薬製剤に関゛りるものである。

本発明によって提供される５−フルオロウラシル誘導体
は新規化合物であって、強力な制癌作用を有する。また
、本発明の５−フルオロウラシル誘導体は強力な血小板
凝集抑制作用も有する。従って血小板凝集に起因する疾
患即１５而栓症等の予防に有効である。また、血小板の
凝集がガンの転移にも関与していることが知られており
、本発明の化合物はガン転移の予防効果も有する。

先行技術 ジエン高級脂肪酸であるリノール酸およびトリエン高級
脂肪酸であるα−リノレン酸は必須脂肪酸であり、トリ
エン高級脂肪酸である８、１１．１４−エイコサトリエ
ン酸はプロスタグランジンＥ１の前駆体であり各々重要
な化合物である。ペンタエン高級脂肪酸については、５
，８，１１，１４．１７−■イコザペンタ■ン酸が魚油
中に多く含まれておりＬＤＬコレステロールを低下させ
る作用のあることが報告されている。

５−フルオロウラシルは制癌剤として臨床で使用されて
いるが、毒ｆ１が高く有効面中濃度の幅が狭いという問
題点がある。

また、心筋梗塞や脳面栓といった血栓症は、近年成人病
の中で大きな割合を占めるに至っており、これを有効に
予防する薬剤の出現が強く望まれている。

■３発明の目的 本発明者等は５−フルオロウラシルの高級脂肪酸エステ
ルを秤々合成し、それらの薬埋活刊を鋭意研究した結果
、本発明に係る５−フルオロウラシル誘導体が優れた制
癌作用４ｉらびに血小板凝集抑制作用を有することを見
い出し本発明を完成させるに至った。

従って、本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体お
よびこれを含有する制癌剤ならびに血小板凝集抑制剤を
提供することを目的とする。本発明に係る５−フルオロ
ウラシル誘導体は強力な制癌作用を有するとともに強力
な血小板凝集抑制作用を有し、血小板凝集に起因する疾
患即ち血栓症やガン転移等の予防剤として有用である。

本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。す
なわち本発明は一般式（Ｔ） 〔式中Ｒ１は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基
、芳香族基または異項環式芳香に基を意味し、Ｒ２は水
素原子またはアルキル基を意味し、そしてＲ３はトリエ
ン高級脂肪酸またはペンタ１ン高級脂肪酸から誘導され
るアシル基を意味する〕 で示される５−フルオロウラシル誘導体である。

本発明はさらに前記一般式（Ｉ）で示される５−フルオ
ロウラシル誘導体を含有する制癌剤である。

さらに本発明は前記一般式（Ｉ）で示される５−フルオ
ロウラシル誘導体を含有する血小板凝集抑制剤である。

■０発明の詳細な説明 前記式（Ｉ＞で示される本発明の５−フルオロウラシル
誘導体において、Ｒ１は水素原子、アルキル基、シクロ
アル１ニル基、芳香族基または異項環式芳香族基を意味
する。アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、メチ
ル、１デル、ｎ−プロピル、イソプロピル、几−エチル
、イソブチルのような低級アルキル基が好ましい。シク
ロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシルがあげられる。芳香族基の例とし
てはフェニルまたはナフチルがあげられる。

異項環式芳香族基としては環内に１または２以上の酸素
原子、窒素原子または（および）硫黄原子を有する５員
環または６員環また（３１その綜合環があげられる。代
表的な例としで、フラニル、チェニル、ピリジル、Ａキ
サゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチェニル、インドリル等があげられる。上記
シクロアルキル基、芳香族基または異項環式芳香族基は
＝　　７　− 適当な「１換基例えばハ［１ゲン原子、アル１−ル基、
アルコ−１シ基、二１・［１基、アミノ基の１ｔＴいし
３個を右することができる。

Ｒ２は水素原子またはアルキル基であり、アル４ニル基
はメチル、エチル、几−プロピル、イソプロピル、ｎ−
エチル、イソブチルのＪ：うな直鎖状または分枝鎖状の
低級アルキルｑｔが好ましい。

Ｒ３はトリエン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸
から誘導されるアシル基である。

トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基としてはα
−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から誘導さ
れるアシル基が好ましい。

また、ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基と
してはエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基が
好ましい。

本発明の前記式（Ｉ）で示される５−フルオロウラシル
誘導体は、５−フルオロウラシル（５−一　　８　− 〔式中Ｒ、ＲおよびＲ３は前記式（１）の定義と同じで
ある。〕で示される化合物と縮合反応させることによっ
て得られる。

塩基としては、トリエチルアミン、トリ１チルアミン、
ジメチルアミノピリジン等の三級アミンが好ましく用い
られる。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体（Ｔ）は臨床に用
いられでいる５−フルオロウラシルど動物試験において
同等以上の抗腫瘍作用を示し、１つ、５−フルオロウラ
シルに較べて低術竹である。

また本発明の５−フルオロウラシルＭ導体は５−Ｆ　ｔ
Ｊに１．１児られ（１い強力な面小板Ｗｉ集抑制作用を
有するという特徴も持っている。

本発明の５−フルオ［１ウラシル誘シク休【１制癌剤ま
たは血小板凝集抑制剤の有効成分若しくは有効成分の１
つどじて使用可能である。面小板凝隼抑制剤としては、
血小板凝集に起因する疾患であれば有効に作用するが、
特に抗血栓症剤、狭心症またはガン転移予防剤として使
用される。投与ｔ１１は一般に成人１日吊約０．１〜３
ｇであり、必要により１〜３回に分【−Ｊで投与するの
がよい。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体（Ｉ）は通常の方
法でカプセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤どして軽口
投与するとか、注射剤、平削として非経口投Ｊゴするこ
とが可能である。

担体あるいは賦形剤の例として［ｆカルシウム、リン酸
カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。

本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シ
ロップのような液剤とすることもできる。

本発明の化合物をザイクロデキス１〜リンで包接し安定
化することもできる。

また本発明の５−フルオロウラシル誘導体（Ｔ）を含有
する血小板凝集抑制剤は白液採取時の血液凝固防止用に
も使用可能である。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
は／にい。

実施例−１ アルゴン雰囲気下、乾燥ピリジン２０ｍｆ！中、５−フ
ルオロウラシル２２２ｑを撹拌し、室温にてこれに９．
１２．１５−　ｉフタデカ１〜リニ「ン酸α−クロルエ
ヂルエステル５．８２　（Ｊ、トリゴーチルアミン２．
３８　Ｉｆｄ！を順に加えた。つづいて８０℃にて５時
間反応させた後ピリジンを減圧留去した。残渣に希塩酸
を加えこれより塩化メブレンにて３回抽出した。抽出有
機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減［
Ｅ留去し抽出残漬を得た。該残渣をシリカゲルカラムタ
日マドグラフィーにイ」シ１−（α−９，１２，１５−
オクタデカトリエノイルオキシーα−メチル）ノブルー
５−フルＡロウラシル３．５０９を得た。このものの物
理化学的データは以下の通りである。

１１−１−　ＮＨＲδ（ｐｌ）ｍ）　：　０．９８（３
Ｎ、ｔ、、Ｉ＝７１１り、１．５８（３１１，ｄ、Ｊ＝
５Ｈ２）、２．０２（４１１，ｑ。

Ｊ＝５１１ｚ）、　２．３５（２１１，ｔ、　Ｊ＝６＋
１ｚ）。

２．７８（４１１，ｔ、４Ｈｚ）、６．９０（ｉｌｌ、
　ｑ、　Ｊ＝５１１ｚ）、　７．３２（１１１，ｄ。

Ｊ＝６１１ｚ） Ｉｌｌ　’ｖ　”ＩＣ”　’（ｃｍ　−’　）　：　３
３８０．１７５５．１７３０（Ｓ１１０１ｄｅｒ）。

ｍａ× ８３　ｍ／ｅ　　：　４３４（分子イオンビーク）、３
０４，２７７．１５７実施例−２ アルゴン雰囲気下α−リノレンｉｌｌ　石化物３．６０
９に塩化ｉＩｃ鉛３０■を添加し０℃にて攪拌しつつプ
ロピオンアルデヒド１．１６　ｍを１５分かけて滴下し
た。つづいて室温にて３０分反応させた模本を加えこれ
よりエーテルにて３回抽出した。抽出有機層を水洗し、
無水１Ｍ酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し９
，１２．１５−オクタデカトリエン酸α−クロルプロピ
ルエステル４．７１　ｇを１ｑた。

該化合物を５−フルオロウラシルと共に実施例１と同様
の反応に伺し１−（α−９，１２，１５−オクタデカト
リエノイルオキシ−α−エチル）メチル−５−フルオロ
ウラシル２．７２　ｇを得た。このものの物理化学的デ
ータは以下の通りである。

’ＩＩ　−ＮＨＲδ（ｒ）ｒｌｌｌｌ）　　：　　７．
２５（ｉｌｌ、（１，、Ｉ＝６１１Ｚ）ＩＲｖ　””’
（ｃｍ−）　：　３３８０．１７５！１．１７３０（Ｓ
ｈｏｌｄｅｒ）。

１Ｉｌａ× ８３　ｍ／ｅ　　：　４４８（分子イオンピーク）、３
１８，２７７、１７１実施例−３ ５．８，１１，１４．１７−エイ］ザペンタエン酸塩化
物３．９１９とアセトアルデヒドより実施例−２にある
と同様にして５，８，１１，１４．１７−　、Ｔ−イ］
サペンタエン酸α−クロルエチルエステル４．８６９を
調製し、これど５−フルオロウラシルを実施例−１と同
様の反応に付し１−（α−５，８，１１，１４，１７−
ニイコサベンタエノイルオキシーα−メチル）メチル−
５−フルオロウラシル２．８８９を得た。このものの物
理化学的データは以下の通りである。

ＣｌＩＣ，ｌｌ ＩＲν　１ｌｌａＸ　　ろ　Ｉｃｍ　　　　）　　：　
　３３８０．１７５５．１７３０（Ｓｈｏｌｄｅｒ）。

１４３　ｍ／ｅ　　：　４５８（分子イオンピーク）、
３２８，３０１，１５７実施例−４ アルゴン雰囲気下、９．１２．１５−オクタデカトリ二
１−ンＭ　３．６３７９を乾燥塩化メヂレン４０ｍｅに
溶解した溶液に、室温にて塩化オキザリル１．３４　ｄ
を加え２．５時間反応させた。該反応混液より塩化メヂ
レンと剰余の塩化オキザリルを減圧留去し、得られた残
渣に乾燥塩化亜鉛１８〜を添加し、これに、パラメトキ
シフェニルアセトアルデヒド２．１６０ｇを乾燥塩化メ
チレン６蛇に溶解した溶液を室温にて滴下した。続いて
室温で３．５時間反応させた後、水５０＃ｌｉ！を加え
た。これよりエーテルにて３回抽出を行（２い、水及び
飽和食塩水で洗浄した。抽出有機層を無水５Ａ酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、抽出残漬５．８３
５ｇを得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマ］へグラ
フィーに６１し、ヘキザンーベンぜン４対１溶出画分よ
り９．１２．１５−オクタデカトリエンＭ（α−クロロ
−β−パラメトキシフＬニル）■デルエステル１．１２
８９を得た。

該り目ロエステル体１．１２０ｇと５−フルオロウラシ
ル０．３２６！７を乾燥ピリジン１２　ｍＱに溶解し、
これに１〜リエチルアミン０．３０５ｍｆ！を添加した
後８０℃にて１．５時間反応さけた。反応混液を放冷後
、塩化メチレン２０ｍで希釈し、水冷下に０．５規定塩
酸２０ｍ（ｌを加えた。これより塩化メチレンにて３回
抽出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸す１〜リウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出残渣１．４７０ｇを得た
。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、クロ［ｌボルム溶出画分より１−（α−９，１２，１
５−オクタデカトリエノイルオキシ−β−パラメトキシ
フ■ニル）エチル−５−フルオロウラシル、１．２９０
ｇを得た。このものの分光学的データは、下肥式（ＩＩ
＞の構造を支持する。

ＩＲν”ＩＣ”　（ｃｍ−１＞　：　３４００，１７６
０．１７２０■ａ× １−１　’　−ＮＨＲ（ＣｎＣ，ｌｌ　３）δ（１）ｒ
ｌｌｌｌ）　：　０．９８（３＋１．ｔ、Ｊ＝７１１ｚ
）、　３．１５　（２１１，ｄ、　Ｊ７６１１ｚ）。

３、７７（３＋１．　Ｓ）、γ、２８（ＩＩＩ、　ｄ、
　、Ｉ−５，５＋１７） Ｈ３ｍ／ｅ　　＋　５４０（分子イオンピーク）、４１
０，２６３．１５０実施例−５ 実施例１にあるパラメトキシフェニルアセトアルデヒド
に代えてフェニルアセトアルデヒドを用い、同様の反応
操作により９．１２．１５−オクタデカトリエン酸（α
−クロロ−β−フェニル）エチルエステルを、同等の収
率で得た。該クロロエステル体２．５４ＪＪと５−フル
オロウラシル０．７８９ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド９ｍｅに溶解した溶液に、トリエチルアミン
０．８４ｍＱを添加し続いて室温にて一皮反応させた。

反応混液にエーテル１００ｄを加え、不溶物をろ去した
接水１００ｍｆ！を加えた。これよりエーテルにて３回
抽出を行ない抽出層を、水及び飽和食塩水で洗浄した。

抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去して抽出残渣２．７３２ｇを得た。該残渣をシ
リカゲルカラムク１］マドグラフィーに付し塩化メヂレ
ン溶出画分より、１−（α−９，１２，１５−オクタデ
カトリエノイルオキシ−β−）１ニル）エチル−５−フ
ルオロウラシル、１．０２８９を得た。このものの分光
学的データは、下記式（ＩＩＩ）の構造を支持する。

ＣＨＣρ　　−１ ｌＲν　　”　（ｃｍ　　）　：　３４００，１７６０
．１７２０■ａ× Ｈ−Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣ，Ｉ）　３）δ（１）Ｉｌｌ！ｌ
）　　：　　０．９７（３１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、
３．１７（２１１，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）８３　ｍ／ｅ　
　：　５１０（分子イオンピーク）、　３８０．２３３
．１２０〔試　験　例〕 １．抗ｌ！瘍作用 ＣＤ［１マウス（雄性、５週令）にＰ３８８細胞１×１
０６個／マウスを腹腔内移植する。

検体どして本発明に係る化合物の０５％カルポキシメヂ
メチルロース懸濁液を翌日より１日１回５日間連続して
腹腔内投与し延命率を測定する。

の中央値 １００−１００　　として５−フルオロウラシル（５−
ＦＵ）と比較した結果を表１に示す。

（以下余白） 表１から明らかな通り、本発明の代表的な化合物はいず
れも５−ＦＬＪにくらべて同等以上の抗腫瘍活性を示し
ている。また５−ＦＵは１１００１１ｒ／に９／日では
毒性によりマウスの生存日数が５−ＦｔＪを投与しない
コントロールの場合より短かくなってしまうのに反し、
表１に示す本発明に係る化合物は１１００ＩＲ／ｋｇ／
日でもＩＬＳ（％）が３０％以上であり５−ＦＵより毒
性が低いことが示された。尚、表１に示さない本発明に
係る化合物も同様な抗腫瘍活性を示すことが確認された
。

２、血小板凝集抑制作用 ３．８％クエン酸ナトリウム（１容）を入れた注射器を
用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採取する。該血液
より遠心分離し血小板に富む血漿（ＰＲＰ：５５万個／
μｇ）を得る。該ＰＰＰを用い、凝集惹起剤としてアラ
キドン酸あるいは］ラーゲンを用いて本発明化合物の血
小板凝集抑制作用を測定した。アラキドンＦｉり（８０
ｚｚＭ）ならびにコラーゲン（３０μｇ／ｌｄ）によっ
て誘起される血小板凝集に対する本発明に係る代表的化
合物の５０％抑制濃度（ＩＣ５ｏ）は表２に示す通りで
あり、これら本発明の化合物がいずれも５−　Ｆ　ＬＪ
にくらべて強力な血小板凝集抑制作用を有していること
が明らかとな−）た。また、表２に示さない本発明に係
る５−フルオロウラシル誘導体についても同様な机面小
板凝集活性を有することが確認された。

３、急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（７週令）を用いて、経口投与によ
る急性青竹試験を行った。５−フルオロウラシルのＬＤ
５０値は３００ｍ’ｊ／ｋｇであるのに対し、本発明の
化合物のＬＤ５０値はいずれも８００４以上であり、高
い安全性が確認された。

（以下余白） ■０発明の作用効果 本発明によれば、強力な制癌作用および血小板凝集抑制
作用を有する新規な５−フルオロウラシル誘導体が提供
される。

近年、血小板の凝集が、ガンの転移に関与していること
を示唆する結果が得られてきている。

従って本発明の５−フルオロウラシル誘導体を用いた血
小板凝集抑制剤はガン転移予防剤としても使用できる。

よって本発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌作用
どガン転移予防作用が相乗的に働き、かつ低毒性である
ため癌治療に有効に使用することができる。

さらに、本発明の５−フルオロウラシル誘導体を用いた
血小板凝集抑制剤は採取された白液の白液凝固防止用ど
しても有効に使用することができる。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１は水素原子、アルキル基、シクロアルキル
   基、芳香族基または異項環式芳香族基を意味し、Ｒ＾２
   は水素原子またはアルキル基を意味し、そしてＲ＾３は
   トリエン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸から誘
   導されるアシル基を意味する〕 で示される５−フルオロウラシル誘導体。
2. （２）トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基がα
   −リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から誘導さ
   れるアシル基である特許請求の範囲第１項記載の５−フ
   ルオロウラシル誘導体。
3. （３）ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基が
   エイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基である特
   許請求の範囲第１項記載の５−フルオロウラシル誘導体
   。
4. （４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１は水素原子、アルキル基、シクロアルキル
   基、芳香族基または異項環式芳香族基を意味し、Ｒ＾２
   は水素原子またはアルキル基を意味し、そしてＲ＾３は
   トリエン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸から誘
   導されるアシル基を意味する〕 で示される５−フルオロウラシル誘導体を含有する制癌
   剤。
5. （５）トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基がα
   −リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から誘導さ
   れるアシル基である特許請求の範囲第４項記載の制癌剤
   。
6. （６）ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基が
   エイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基である特
   許請求の範囲第４項記載の制癌剤。
7. （７）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１は水素原子、アルキル基、シクロアルキル
   基、芳香族基または異項環式芳香族基を意味し、Ｒ＾２
   は水素原子またはアルキル基を意味し、そしてＲ＾３は
   トリエン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸から誘
   導されるアシル基を意味する〕 で示される５−フルオロウラシル誘導体を含有する血小
   板凝集抑制剤。
8. （８）トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基がα
   −リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から誘導さ
   れるアシル基である特許請求の範囲第７項記載の血小板
   凝集抑制剤。
9. （９）ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基が
   エイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基である特
   許請求の範囲第７項記載の血小板凝集抑制剤。