JPS61171485A

JPS61171485A - カルバペネム及びペネム抗生物質の合成に有用な中間体、ならびにその製法

Info

Publication number: JPS61171485A
Application number: JP60221720A
Authority: JP
Inventors: アレン　マーテル; ジヤン　ポール　ダリス
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-04-06
Filing date: 1985-10-04
Publication date: 1986-08-02
Also published as: YU134587A; IT1190351B; DE3512250A1; SE466201B; SU1435154A3; HUT38349A; OA07984A; AR241139A1; YU46060B; ES541866A0; PT80235A; FI851324L; NO164902B; ES8702422A1; GB2156814B; SU1400504A3; HU194250B; DK156085A; SE8501679L; SE9000790L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景（１）　　発明の分野本発明はカルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）および
ペネム（ｐｅｎｅｗ＋）抗生物質の合成に使用する鍵中
間体を製造するための新規な立体制御プロセスに関する
。

（２）　　従来技術の説明本発明は６〜アミノペニシラン酸を式、■ （式中、Ｒ＃は普通のヒドロキシ保護基であり、１′、
３および４−位置の炭素における絶対配置はＲ，Ｒおよ
びＲである）の光学活性アゼチジノン中間体に転化するための新規な
立体制御プロセスに関する。式■の中間体自体は公知で
あり、それはカルバペネムまたはベネム核の６−位置に
（Ｒ）−ヒドロキシエチル置換基を、並びに５および６
−位置のそれぞれＲおよびＳの絶対配置を有するカルバ
ペネムおよびペネム抗生物質の合成における鍵中間体で
ある。天然醗酵生成物のチェナマイシンを含む種々のそ
のような化合物が優れた抗菌活性を有することは既に特
許および科学文献に報告された。

前記ペネムおよびカルバペネム抗生物質の製造について
いくつかの全合成手順が報告されたが、しかし今日まで
、そのような手順は多数の段階が必要なことおよび上記
手順で形成されるジアステレオマー混合物を分離する必
要があることのために商業的観点から満足ではなかった
。

前記種類のカルバペネムおよびペネムを合成するための
１つの方法は、醗酵手順により容易に得られる入手容易
な物質である６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）を
出発物質として使用することであった。ヒライ他はＨｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　１７　；　２０１〜２０７　（
１９８２）に６−ＡＰＡを、公知手順により生物学的活
性のペネムおよびカルバペネムに転化できる式、の光学活性４−アセトキシ−３−アゼチジノンに転化す
る方法を示している。この方法では、６−ＡＰＡは次の
図式により前記アゼチジノンに転化される：詳述すれば、６−ＡＰＡをエステル化してメチルエステ
ルを生成させ、次いで公知方法、例えば英国特許第２，
０４５，７５５Ａ号に記載の方法により転化して６．６
−ジブロモペニシリンのメチルエステルを生成させる。

次いでこのエステルを、Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、４２：２９６０〜２９６５　（１９７７）
に記載の金属−ハロゲン交換法によりヒドロキシエチル
化してシスおよびトランスジアステレオマーの混合物を
生成させる、それは少くとも小規模で、クロマトグラフ
ィー的に分離して所望の（Ｒ）−ヒドロキシエナルシス
ー異性体を生成させることができる。この異性体をｔ−
ブチルジメチルクロロシランでシリル化して相当するヒ
ドロキシ基を保護した中間体になし、次いでそれをＺｎ
で還元的脱ブロム化し、所望のトランス異性体を分離す
ることができるシスおよびトランス（Ｒ）ヒドロキシエ
チル生成物の混合物を生成させる。次いでヒドロキシエ
チル化ペニシリンエステルを酢酸中でＩｇ　（ＯＡｃ）
　ｚで処理してチアゾリジン環を開裂し、４−アセトキ
シアゼチジノン中間体を生成させ、それをＫＭｎＯａで
酸化してβ−メチルクロトナート部分を除去し、所望の
光学活性４−アセトキシアゼチジノン中間体を生成させ
る。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２３　（３
９）　　；　４０２１〜４０２４　（１９８２）には次
の反応図式が記載されている：す従って、ジアゾペニシリンエステル出発物質ヲヘンジル
６，６−ビス（フェニルセレニル）ベニシリナートに転
化し、それをＭｅＭｇＢｒおよびＣｌ５ＣＨＯで一６０
℃においてヒドロキシエチル化し、所望のシス異性体を
単離することができるジアステレオマーの混合物を生成
させた。

光学活性の４−アセトキシアゼチジノンはカルバペネム
およびペネム抗生物質の合成に公知手順で使用できる。

例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ２３
　（２２）：２２９３〜２２９６　（１９８２）にはこ
の中間体のチェナマイシンへの転化が記載され、またＣ
ｈｅｗ、　Ｐｈａｍ、　Ｂｕｌｌ、　　２９　（１１）
　　：３１５８〜３１７２　（１９８１）にはベネム抗
生物質を製造するためのこの中間体の使用が記載されて
いる。

前記手順は（８Ｒ）−ヒドロキシエチルベネムおよびカ
ルバペネム抗生物質の大規模合成に潜在的に有用である
けれども、それらの手順はアルドール縮合段階および還
元段階において立体特異性を欠くことが問題であり、す
なわち、ジブロモペニシリンまたはビス（フェニルセレ
ニル）ペニシリンエステルのヒドロキシエチル化および
そのようにヒドロキシ化された中間体のブロモまたはフ
ェニルセレノ基を除去するための還元がジアステレオマ
ーの混合物を生じ、それを分離して所望の光学活性生成
物を生成させねばならない。そのような分離が、殊に商
業規模において、手順をどちらかといえば非常に効率の
低いものにする。

発明の概要本発明は６−アミノペニシラン酸を式：％式％１′、３および４−位置の炭素における絶対配置はＲ，
ＲおよびＲである）の公知の光学活性アゼチジノン中間体へ転化するための
新規な立体制御プロセスを提供する。上記中間体はカル
バペネムまたはペネム核の６−位置に（Ｒ）ヒドロキシ
エチル置換基を、並びに５および６−位置にそれぞれＲ
およびＳ（トランス）の絶対配置を有する先に開示され
た広範な種類のカルバペネムおよびペネム抗生物質の合
成における鍵中間体である。また上記方法に使用する一
定の新規中間体が提供される。

より詳しくは、本発明は光学活性アゼチジノン中間体■
を製造する改良された方法であって、（ａ）６−アミノ
ペニシラン酸を、手順自体は公知の手順により式、〔式中ＸおよびＹはそれぞれ独立にクロロ、ブロモ、ヨ
ードまたはフェニルセレノ（ＳｅＣＪｓ）である〕のアンヒドロペニシリンに転化する段階、（ｂ）　　中
間体Ｖと式Ｒ１ＭｇＸのグリニヤール試薬または式Ｒ，
Ｌｉのオルガノリチウム化合物（式中、Ｒ３は（低級）
アルキルまたは了り−ルであり、Ｘは前記のとおりであ
る）から選んだ試薬とを、無水の不活性有機溶媒中で約
０〜−７８℃の範囲内の温度で反応させ、次にアセトア
ルデヒドを加えて式、Ｉ［ａ（式中、Ｘは前記のとおりである）の中間体を排他的に生成させる段階、（Ｃ１中間体ＩＩａを式、ＯＲ′ （式中、Ｒ＃は普通のヒドロキシ保護基、最も好ましく
ばかさ高いトリオルガノシリル基例えばｔ−ブチルジメ
チルシリル、【−ブチルジフェニルシリルまたはトリイ
ソプロピルシリル、であり、Ｘは前記のとおりである）の相当する中間体に転化する段階、（ｄｌ　　中間体ｎｂを不活性溶媒中で還元し、生じた
式、ＯＲ’ （式中、Ｒ＃は前記のとおりである）の５．６−トランス異性体を単離する段階、（ｅｌ　　
中間体ｍｂのチアゾリジン環を開裂して式、のアセトキ
シアゼチジノン中間体を生成させる段階、および（ｆ）　　中間体■を酸化してβ−メチルクロトナート
部分を除去し、所望の光学活性中間体■を生成させる段
階、を含む方法を提供する。上記方法の変法において、中間
体Ｉ［ａを、ヒドロキシ官能基を保護する前に還元する
ことができる。

式（式中、Ｘはクロロ、ブロモ、ヨードまたはフェニルセ
レノであり、Ｒ′は水素または普通のヒドロキシ保護基
である）の中間体は新規な化合物であり、本発明の範囲内に含ま
れる。

詳細な説明本発明は６−アミノペニシリン酸を、式、の広範囲スペ
クトルのカルバペネム、チェナマイシン、を含む種々の
カルバペネムおよびペネム抗生物質の合成に使用される
鍵光学活性アセトキシアゼチジノン中間体■に転化する
従来技術の方法における有意な改良を提供する。

前記のように、６−ＡＰＡ経路を経由する（８Ｒ）−ヒ
ドロキシカルバペネムおよびペネム化合物を製造する従
来技術の手順には所望の６−ヒドロキシエチル置換基を
導入するためのアルドール縮合反応が含まれる。■文献
の手順には６−ＡＰＡを６−アセチル誘導体に転化し、
次いでこの誘導体を還元してヒドロキシエチルペニシリ
ン生成物を生成させることが含まれる（ＪＡＣ５１０３
：６７６５〜６７６７．１９８１）。しかし還元段階が
立体特異性でなく、所望の光学異性体をジアステレオマ
ーの混合物から分離しなければならない、、６−ハロペ
ニシリン、６．６−シハロペニシリンまたは６，６−ビ
ス（フェニルセレニル）ペニシリンの直接ヒドロキシエ
チル化は、例えばＣｈｅ−、Ｐｈａｒｍ、　　Ｂｕｌｌ
、２　９　　（１０）　　、　　２　８　９　９〜２９
０９　　（１９８１）、Ｊ、ＯＲＧ、Ｃｈｅｍ、４２ニ
ー　　　２９６０〜２９６５’（１９７７）　、ｆｌｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ土工：２０１〜２０７　（１９８
２）およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　
２３　（３９）　　：　４０２１〜４０２４　（１９８
２）に開示されているが、しかし、この手順はペニシリ
ン中間体上のアルドール反応が立体特異性でなく、合成
の残余の段階を続行する前に、所望の（８Ｒ）−ヒドロ
キシエチル異性体を分離することが必要である事実に問
題がある。

本発明は意外にも一定の６．６−二置換アンヒドロペニ
シリン上のアルドール縮合反応が単に１つの立体異性体
、すなわち、所望の５Ｒ，６Ｒ。

８Ｒ立体化学を有する式、（式中、Ｘはハロまたはフェニルセレノである）の異性
体、が排他的に生ずることを見出したことに基（。この
立体特異性ヒドロキシエチル化は、この段階の後に立体
異性体を分離する必要をな（１し、本発明の好ましい条
件下のＸの立体選択性の還元的除去と合せてペネムおよ
びカルバペネム抗生物質の合成に対する６−ＡＰＡ経路
の有用性を非常に改善する。

この方法に対する全体的反応図式が、６，６−ジブロモ
ペニシリン出発物質を使用する場合について、次に示さ
れる。

上記方法について詳述すると、６−ＡＰＡはまず公知手
順により式、 ■ （式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立にクロロ、ブロモ、
ヨードまたはフェニルセレノである）の６，６−シハロ
アンヒドロペニシリンまたは６゜６−ビス（フェニルセ
レニル）アンヒドロペニシリン中間体に転化される。本
発明の新規な反応段階のための出発物質である式■の中
間体は公知化合物であるかまたは公知方法により製造さ
れる。

これらの中間体は、６−ＡＰＡを相当する６、６−シハ
ロペニシラン酸または６，６−ビス（フェニルセレニル
）ペニシラン酸に転化し、その酸ハロゲン化物または混
成無水物を生成させ、次いで上記酸ハロゲン化物または
酸無水物を第三級アミンと反応させてアンヒドロペニシ
リンを生成させることにより製造することができる。英
国特許第２．４０５．７５５　Ａ号には種々のジハロペ
ニシラン酸例６．６−ジブロモペニシラン酸、６−クロ
ーヨードペニシラン酸、６−ブロモ−６−ペニシラン酸
および６．６−ジヨードペニ酸の製法が開示されている
。Ｔｅ　ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　２３　（
３９）：４０２１〜４０２４（１９８２）には６．６−
ビス（フェニルセレニル）ペニシリンの製法が開示され
ている。６．６−シハロペニシラン酸の相当するアンヒ
ドロペニシリンへの転化は例えばＪ、　Ｃｈｅａｐ、　
Ｓｏｃ、（Ｃ）　：　２１２３〜２１２７．１９６９、
に教示され、それには６゜６−ジブロモアンヒドロペニ
シリンの製造が特定的に開示されている。米国特許第３
，３１１，６３８号は　、ペニシリンをアンヒドロペニ
シリンへ転化する一般手順を教示する。本発明の方法に
使用する最も好ましいアンヒドロペニシリン出発物質は
６，６−シハロアンヒドロペニシリン、好ましくは６゜
６−ジブロモアンヒドロペニシリンおよび６−ブコモ−
６−ヨードアンヒドロペニシリン、最も好ましくは６．
６−ジブロモアンヒドロペニシリンである。

アンヒドロペニシリン出発物質はアルドール縮合反応さ
れて式、（式中、Ｘはクロロ、ブロモ、ヨードまたはフェニルセ
レノ、最も好ましくはブロモであり、絶対配置は５Ｒ，
６Ｒ１８Ｒである）の所望のヒドロキシエチル化中間体を与える。アンヒド
ロペニシリン中間体上のアルドール縮合が所望の光学活
性異性体、すなわち５および６位置の炭素におけにシス
−配置並びに位置６における（８Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル置換基を有する立体異性体が排他的に生成されるので
これが本発明の鍵段階である。この意外な立体特異性ア
ルドール縮合が、従来技術の手順に必要であったジアス
テレオマーの分離を必要でなくし、従ってカルバペネム
およびペネム最終生成物の合成のための６−ＡＰＡ経路
の実用的利用性を高める。

アルドール縮合は実質的にペニシリン類での従来技術の
反応と同様に行なうことができる。例えば、Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅａｐ、　　４２　（１Ｂ）　２９６０〜２
９６５（１９７７）参照。オルガノリチウム試薬または
グリニヤール試薬を用い、約０℃以下、例えばＯ〜−７
８℃の温度における金属−ハロゲン交換法により６．６
−シハロアンヒドロペニシリンからまずエノラートが生
成され、そのように生じたエノラートが次にその場で過
剰のアセトアルデヒドと反応してヒドロキシエチル化生
成物を生成する。

アルドール反応段階は不活性の無水有機試薬、ヶえ、イ
１８％、７．．Ｔ：１０オフ、２．、ヶ、う５，１０フ
ラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジオキサン、ジメ
トキシエタンまたはそれらの混合物中で、０℃以下、好
ましくは約−２０℃以下の温度で行なわれる。エノラー
トは約モル当量のオルガノリチウム試薬またはグリニヤ
ール試薬の使用により生成される。

好ましいオルガノリチウム試薬はＲＩＬｋ　Ｃ式中、Ｒ
３は（低級）アルキル例えばＣ，−Ｃ，アルキル、また
は了り−ル、すなわちＣ＆”’Ｃ１＠アリール例えばフ
ェニルである）型のものである。適当なオルガノリチウ
ム試薬の例はｎ−ブチルリチウムである。グリニヤール
試薬は好ましくはＲ，ＭｇＸ　　（式中、Ｒ１はＣ，−
Ｃ，アルキルまたはＣ＆〜Ｃ１１ｌアリールであり、Ｘ
はクロロ、ブロモまたはヨードである）型の試薬である
。好ましいグリニヤール試薬はＣＨ，ＭｇＢｒおよびＣ
ＨＪｇＣ１である。好ましい態様には約−４０〜−４５
℃の温度におけるＣＨ３ＭｇＣｌの使用が含まれる。他
の好ましい態様には約−２０℃の温度におけるＣＨ３Ｍ
ｇＢｒの使用が含まれる。エノラートの形成後モル過剰
のアセトアルデヒドが添加されて所望のヒドロキシエチ
ル化誘導体が生成される。

中間体ｎａは次に還元されて中間体、 ■ａを生成することができ、あるいは、そして好ましくは、
中間体ｎａをまずヒドロキシル基が普通のヒドロキシ保
護基により保護された相当するアンヒドロペニシリン中
間体に転化し、次いで還元してヒドロキシル保護中間体（式中、Ｒ＃は普通のヒドロキシ保護基である）を生成
させることができる。還元が直接中間体１１ａに対して
行なわれれば、次の千ナシリジン環開裂段階の前に生成
物ｍａのヒドロキシル基を保護して中間体ｍｂを生成さ
せる。

ヒドロキシル保護は当業者に知られた普通のヒドロキシ
保護基を用いて公知手順により達成される。中間体ＩＩ
ａまたはｍａのヒドロキシル官ｔａｔｒ−の保護は反応
列の後の段階、例えば第二水銀塩による環分解段階にお
ける副反応および低収率を防ぐために望ましい。適当な
ヒドロキシ保護基は例えば、アシル基例えばベンジルオ
キシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ト
リチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルおよび２．２．２−）リクロロエトキシカルボ
ニル、アラルキル基例えばベンジル、ベンズヒドリル、
トリチルまたはｐ−ニトロベンジル、あるいはトリオル
ガノシリル基例えばトリ　（ＣＩ〜Ｃ６）アルキルシリ
ル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ト
リイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリ
ルまたはメチルジーＬ−ブチルシリル）、トリアリール
シリル（例えば、トリフェニルシリル、トリーｐ−キシ
リルシリル）あるいはトリアラルキルシリル（例えばト
リベンジルシリル）であることができる。これらおよび
他のヒドロキシ保護基並びにそれらを形成および除去す
る方法は当該技術に知られている、例えば「有機合成に
おける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　
ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）ＪＴ、　
Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５
ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

１９８１第２章参照。

任意の普通のヒドロキシ保護基を置換基Ｘの還元的除去
に使用できるけれども、意外にも、かさ高いトリオルガ
ノシリルヒドロキシ保護基、例えばｔ−ブチルジメチル
シリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリイソプ
ロとキシリルの使用が所望のトランス異性体ｍｂの実質
上排他的な生成（例えば〜９５％）を生ずるが、他のヒ
ドロキ　　　　　　　１シ保護基または非保護中間体Ｉ
Ｉａの使用は分離段階を必要とするだけの量の望ましく
ないシス異性体の副生を生ずることが認められた。従っ
て、中間体ＩＩａを、Ｒ＃がかさ高いトリオルガノシリ
ル基、最も好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−
ブチルジフェニルシリルまたはトリイソプロピルシリル
である相当するヒドロキシル保護中間体ｎｂに転化し、
次いでこの中間体をトランス中間体ｍｂの実質上立体選
択的な生成を与えるように還元段階にかけることが本発
明の好ましい態様である。

選ばれるヒドロキシ保護基は反応工程の後の段階におい
て容易に除去できるものであるべきである。トリオルガ
ノシリル保護基は、そのような基が穏やかな条件のもと
で、例えばメタノール性■Ｃ２またはフッ化物イオン（
例えば、テトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリド／
テトラヒドロフラン）で処理することにより、敏感なβ
−ラクタム核を破壊することなく容易に除去できるので
有利に使用される（さらに、これらの基のあるもの、す
なわち、かさ高いオルガノシリル基例えばトリイソプロ
ピルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはｔ−ブ
チルジメチルシリル、は実質的に立体制御された還元段
階に好ましい）。シリル化は適当なシリル化剤（例えば
シリルクロリドまたはシリルトリフレート）の使用によ
り、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、クロロホルム
またはジエチルエーテル中で、塩基例えばピリジン、２
，６−ルチジン、イミダゾールまたはトリエチルアミン
のような有機塩基の存在下に達成することができる。シ
リル化は広い温度範囲で行なうことができるけれども、
約−４０’ｃ〜約＋５℃の範囲内の温度を用いることが
好ましい。好まｔ、ｔ４様では、中間体１１ａまたはｌ
Ｉ［ａのヒドロキシ基はトリイソプロピルシリルトリフ
レート、ｔ−ブチルジフェニルシリルトリフレートまた
はｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートで、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエンま
たはジエチルエーテル、最も好ましくはテトラヒドロフ
ランまたは塩化メチレン中で約０℃の温度でシリル化さ
る。

中間体Ｕａまたはヒドロキシル保護中間体ｎｂはハロゲ
ンまたはフェニルセレノ基が除去されるように還元され
、所望の５Ｒ１６Ｓ生成物■ （式中、Ｒ′は水素または普通のヒドロキシ保護基であ
り、最も好ましくはかさ高いトリオルガノシリル基、例
えばトリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシ
リルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである）を生ずる。還元は亜鉛−銀カップル、亜鉛−銅カップル
、５ｎｌｚｓ水素化スズ、亜鉛アマルガム、亜鉛または
、酸（例えばＨｕｔまたはＣＨ３ＣＯ０Ｈ）で活性化さ
れた亜鉛のような化学還元剤で、あるいは接触水素化に
より行なうことができる。不活性溶媒例えばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール
、イソプロパツール、酢酸、エーテルとアルコール性溶
媒との混合物などが一般に使用される。好ましい態様に
おいて亜鉛−眼カップルがＴＨＦ／ＣＨ３０Ｈ溶媒系中
で使用される。

他の好ましい態様には酸、好ましくはＨ（Ｊまたは酢酸
で活性化された亜鉛の使用が含まれる。還元は広い温度
範囲、例えば−４５℃から室温まで、で行なうことがで
きる。一般に、還元段階は最も望ましいトランス（５Ｒ
，６Ｓ）異性体を主生成物として与え、あまり望ましく
ないシス異性体は少量にすぎない。上記のように、中間
体Ｉ［ａを、Ｒ＃がかさ高いトリオルガノシリル基例え
ばトリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル
またはｔ−ブチルジフェニルシリルであるヒドロキシ保
護中間体ｎｂに転化すれば、ｎｂの還元は実質的に立体
特異性であり、所望のトランス異性体がほとんど排他的
に生成される。従って、その　　　　　１ような好まし
い条件のもとで、還元段階の生成物は初めに望ましくな
いシス異性体副生物を分離する必要なく、次の反応段階
に直接使用することができる。

還元後アンヒドロペニシリン中間体■は、必要であれば
ヒドロキシル基を保護した後、反応自体は公知の反応段
階により所望のアセトキシアゼチジノン中間体に転化さ
れる。従って、最も好ましい態様では、５．６および８
位置の炭素に所望のキラリティーを有するヒドロキシ保
護中間体ｍｂが、例えば酢酸中のＨｇ　（ＯＡｃ）　ｔ
でチアゾリジン環を分解されて中間体、 ■ （式中、Ｒ″は普通のヒドロキシ保護基である）を生成
し、次いでこの中間体■を酸化すると所望の光学活性中
間体Ｉが生成される。チアゾリン環の分解は文献に記載
され、例えば中間体ｍｂを、酢酸あるいは酢酸と不活性
有機溶媒例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンと
の混合物中で約θ〜約４０℃の温度で第二水銀塩例えば
Ｈｇ　（ＯＡｃ）　ｚまたはＨｇＣｌ２と反応させるこ
とにより達成することができる。

クロトナート部分の除去は中間体■の酸化により達成さ
れる。オゾン分解（例えばＣＩ＋３０Ｈ中で０．）の使
用は酸■を直接中間体Ｉへ酸化させる。化学酸化剤例え
ばＫＭｎＯ４、ＫＭｎＯａと相間移動触媒、ＫＭｎＯａ
／Ｎａ１ＯｎおよびＲｕＯ４／Ｎａ１Ｏｅは一般に、酸
化の前に例えばエステルまたは酸無水物に転化すること
により■のカルボン酸官能基を保護することが必要であ
る。

前記反応は、もちろん溶媒の賢明な選択で、反応列にお
いて１つまたはより多くの中間体を単離することなく行
なうことができる。あるいは、可能である場合に、中間
体を結晶物質として単離し、場合により例えば再結晶に
より次の反応段階へ進む前に精製することができる。

この方法はアセトキシアゼチジノン■の製造について記
載されたけれども、型（式中、Ｌは普通の脱離基を表わす）の他の有用なアゼチジノン中間体を与えるように容易に
変更できることは当業者に明らかであろう。

例えば、前記中間体ｍｂを塩素化分解（ＣＺＺ／ＣＨｚ
Ｃ１ｚ　、１５℃）して、ｃｏｃｊ！を生成させ、それを相当する酸またはエステルに転化し
た後、相当するアセトキシ誘導体について記載したよう
に酸化してクロロ中間体、を生成させることができる。

本発明により製造された（Ｒ）−ヒドロキシエチルアゼ
チジノン中間体、すなわち中間体Ｉまたはその類似体例
えば前記クロロ化合物、は公知方法により容易にチェナ
マイシン並びに有用な抗菌活性を有する他のカルバペネ
ムおよびベネム誘導体に転化される。

次の実施例は本発明の例示であるが、しかし発明の範囲
を限定しない。以下に示した温度はすべて、他に示さな
ければ摂氏温度である。

実施例１１アンヒドロ−６，６−ジブロモペニシリンがらの（４Ｒ
）−アセトキシ−（３Ｒ）−（（１’Ｒ）−（１−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕６．６−ジブロモペ
ニシラン酸（２０，００ｇ。

５５、５６ミリモル）のＣ）ｌｚｃＪｇ　　（２００ｒ
ｎｊり中の冷（氷−メタノール浴）溶液を、トリエチル
アミン（５８，４ミリモル、８．００ｍ１）を滴加して
処理し、１５分間かきまぜた。溶液に無水トリフルオロ
酢酸（８，４０ｍｌ、　６１．２ミリモル）を滴加した
。それを３０分間かきまぜ、次いでピリジン４．８ｍ１
１６１．２ミリモル）を滴加して処理した。混合物を一
１０℃で３０分間、次いで５°で１８時間かきまぜた。

混合物を順次ＩＮ水性Ｈ（１、水、Ｉ　Ｍ　ＮａＨＣＯ
ｓおよびプラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）シた。

溶媒を蒸発して得られた残留物を酢酸エチル（Ｅ　ｔＯ
＾Ｃ）に再び溶解し、活性炭で処理すると表題の化合物
が生じた：融点１０２〜１０３’Ｃ（ＣＨ＊ＯＨ）、（
１６，１ｇ、４７．２ミリモル、収率８５％）。

’　　Ｈ＋＋＋ｒ　（ＣＤＣｊ！ｓ　　、８０ＭＨｚ　
）δ：５．８０（ＩＨｌｓ、　Ｈ５）　、２．２１　（
３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）、および２、１５ｐｐｍ＋　　（３
Ｈ，ｓ、　ＣＨｚ）、；　　ｉ　ｒ　（ＣＨ２Ｃ１ｚ）
ν、、、：　１８００　（ｓ、β−ラクタム　Ｃ＝０）
、１７０８（Ｓ、ラクトンＣ＝０）および１６４０ｃａ
ｉ−’（ｗ、オレフィン）　　：　　［’ｒ］　ｎ”　
＋　８８．９　＠（ｃＯ，１４４、ＣＨ３０Ｈ）　　；
元素分析、計算値（Ｃ＠ＨＪＯｚＳＢｒｇ）　：　Ｃ２
８，１７、Ｈ２，０７、Ｈ４，１０ｉ測定値：Ｃ２８，
０８、Ｈｌ、９８、Ｈ４，０６゜Ｂ、アンヒドロ−６α
−ブロモ−６β−〔（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル〕ペ
ニシリンＨアンヒドロ−６，６−ジブロモペニシリン（１５，０２
ｇ、４４ミリモル）を冷（−７８’）ＴＨＦ　（４５０
ｍｆｆｉ）に溶解し、エーテル中のＭｅＭｇＢｒの２．
８５Ｍ溶液（１８，０ｍｌ、５１．３ミリモル）を滴加
して処理し、−７８℃で２分間かきまぜた。生じたマグ
ネシウムエノラートを過剰のアセトアルデヒド（２５ｍ
ｌ、０．４５モル）でトラップし、２０分間かきまぜた
。冷却浴を除き、反応混合物にＩＮ水性ＨＣｊ！（７０
ｍｊりおよびエーテル（３００ｍｌ１）を加えた。水相
を除き、エーテル（２Ｘ２００ｍｊりで抽出した。有機
相を合せ、順次ＩＮ水性ＨＣｊｌ、水、ＩＭ水性ＮａＨ
ＣＯ＋お　　　　　１よびブラインで洗浄して乾燥（Ｍ
ｇＳＯａ）　シた。溶媒を除去すると表題の化合物（１
３，０８ｇ、４２．７ミリモル、収率９７％）が油状物
質として生じた：’　Ｈ＋１ｌｒ（ＣＤＣｊｌ　３）δ
：　５．６１　　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−５）、４．２８　
（ＬＨ，ｑＳ丈＝６．０、Ｈ−１’）　、２．２１（３
ＨＳＳ　ｓ　ＣＨ３）、２．１６　（３Ｈ，５ＳＣＨｓ
）、１．６４　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、　ＯＨ）　、および１
．３１ｐｐｍ（３ＨＳｄｌＪ　＝６．０Ｈｚ−ＣＨｓ）
　；　１　ｒ　（ＣＨｌＣＪｌ）ｖ、、Ｘ　：３５６０
　（ｍ、ＯＨ）、１７８５　（ｓ、β−ラクタム　Ｃ＝
Ｏ）　、１７１０　（ｓ、ラクトン　Ｃ＝Ｏ）およびｌ
　６３５　ｔｓ−’　（ｍ、オレフィン）；［α］ｏ”
＋８３．８’　　（ｃＯ，１２８、ＭｅＯＨ）Ｈ元素分
析、計算値（Ｃ＋ｏＨ＋ＪＯ：ｔｓＢｒ）　：　Ｃ３９
，２３、Ｈ３，９５、Ｈ４，５７：測定値：Ｃ３Ｂ、３
１、Ｈ４，６３、Ｈ４，６１゜Ｃ，アンヒドロ−６α−ブロモ−６β−（（１′Ｒ）　
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ＯＨアンヒドロ−６α−ブロモー６β−（（１’　Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕ペニシリン（６，０ｇ、　１９．６ミ
リモル）の冷（水浴）塩化メチレン（６０ｍｌ２）溶液
に、初めに２．６−ルチジン（４，５０ｍ１．３９ミリ
モル）を加え、次にｔ−ブチルジメチルシリルトリフレ
ート（７，８ｍ１１３４ミリモル）を滴加した。混合物
を１時間かきまぜ（５℃）、次いでＩＮＮ水性Ｃ１、水
、１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。生
じた有機相を乾燥（ＭｇＳＯｔ）し、エーテル−石油エ
ーテル（１：　２）の混合物等容積で希釈し、活性炭で
処理した。溶媒を蒸発した固体残留物を熱ヘキサンに再
び溶解して結晶化させると表題の化合物、５．３５　ｇ
が生じた。母液を濃縮し、活性炭で処理して低温で結晶
化させた（５℃、１．２８ｇ）、２つの収穫を合せて保
護ヒドロキシル誘導体（６，６３ｇ、　１５．７ミリモ
ル、収率８０．６％）が生じた。融点１１６〜１１７℃
（ＭｅＯＨ）　： ’　Ｈｍｒ（ＣＤＣｊｌ　３）δ：５．５３　（ＩＨ，
ｓ、Ｈ−５）、４．２７　（ＩＨＳｑＳ丈＝６．ＩＨｚ
ｓ　Ｈ−１’　）　２．２０（３Ｈ％　ｓ　−、ＣＨｓ
）、２．１３　（３Ｈ，５ＳＣＨｓ）、１．２８　（３
Ｈ，ｄＳＪ＝６．１Ｈｚ、　ＣＨ３）、０．９１（９Ｈ
，、ｓ、ｔ−ブチル）　、０．０９　（３ＨＳｓ。

ＣＨｓ）および０−０７　（３ＨＳｓ　５ＣＨｓ）　ｉ
　ｔｒ（ＣｈＣＪ　１）ν、、、：　１７８５　（ｓ、
β−ラクタム　Ｃ＝０）、１７００（ｓ、ラクトン　Ｃ
＝０）および１６３５３−’（ｍ　、オレフィン）　　
；　　［ｆｆｌ　ｏ”　＋　１１９．６゜（ｃ　Ｏ，１
４ＭｅＯＨ）　　；元素分析、計算値（Ｃｚ、ＨｇＪ（
ｈｓＢｒｓｉ）：　Ｃ４５，６０、Ｈ６，４５、Ｎ３．
３２ｉ測定値：　Ｃ４６，３８、Ｈ６，０２、Ｎ３．２
３゜Ｄ、アンヒドロ−６α−（（１’Ｒ）−ｔ−ブチすアンヒドロ−６α−ブロモ−６β−（（１’　Ｒ）−（
１−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕ペニシリン
（１，００ｇ、　２．３８ミリモル）のＴ）ＩＦ−Ｍｅ
ＯＨの２５％混合物（２５ｍ１）中の一４５℃に冷却し
た溶液にＺｎ　（Ａｇ）“　（１０ｇ）を加えた。

混合物を出発物質のすべてが消費されるまでかきまぜ（
ＴＬＣプレート、Ｒｆ　０．４．２％ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ
ｚＣＩｔ　り、次いでセライト（ＣＥＬＩＴｆりパッド
を通して冷ＩＭ水性ＮＨ，Ｃβ溶液中へ濾過した。相を
ふりまぜ、分離し、水相をエーテル（３Ｘ　１０ｍ１）
で抽出した。有機相を合せ、順次ＩＮ水生ＨＣ１、水、
ＩＭ水性ＮａＨＣＯ＋、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
Ｓ０４）シた。溶媒を蒸発させると油が生じ、それを真
空で結晶化した（８１５■、２．３８ミリモル、収率９
９．６％）。固体のＨＰＬＣ分析は次の割合を示した：
出発物質０．７０％、シス異性体２．５１％および表題
の化合物９６．７９％、融点５６〜７”Ｃ（Ｍｅａｌ（
）。

’　Ｈ１！ｌｒ　（ＣＤＣｊｌ　３）δ：　５．２９　
（Ｉ　Ｈ，ｄＳＪ＝１、８、Ｈ−５）　、４．３４　（
ＩＨ，ｄｑＳ丈＝６．３、丈＝３．５）１ｚ、　Ｈ−１
’）、３．５２　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝３．５Ｈｚ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ、　Ｈ−６）　、２
．１７　（３Ｈ％５ＳＣＨ３）、２．０８　（３ＨＳｓ
ＳＣＨ３）、１．２５（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝６．３Ｈ
ｚ、　Ｃ）１３）、０．８９（９Ｈ１ｓＳｔ−ブチル）
、および０．９９ｐｐｍ　　（６ＨＳｓ、ＣＩり　；　
　ｉ　　ｒ（Ｃ）Ｉｚｌｌｇ）’ａｓｘ　　：　　１７
７５　　（３％　　β−ラクタム　Ｃ＝０）　、１６９
５　（Ｓ、ラクトンＣ＝０）および１６３５　ｃｌＩ−
’　（ｍ、オレフィン）　；［α］　、”＋　４２．８
°（ｃｏ、１１４、ＭｅＯＨ）　；元素分析、計算値（
ＣｚＪｈＪＯ３ＳＳｉ）　：　Ｃ５６，１０−Ｈ８，２
４、Ｎ４．０９、Ｎ９．３８；測定値：　Ｃ５６，６５
、Ｈ７，８２、Ｎ４．０７、Ｎ９．０４゜対応する６−
β−（１’　Ｒ）異性体を油状物質として分離した： ’　Ｈｍｒ　（ＣＤＣｌ、ｌ）δ：５．３５　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝４．６、Ｈ−５）　、４．３１　（ＩＨ，ｄｑ
、Ｊ＝６．０、Ｊ　＝　９．４、Ｈ−１’）　、３．８
３　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝４．６、Ｊ　＝　９．４、Ｈ−
６）　、２．１８　（３Ｈ，ｓ。

ＣＨ３＞、２．０８　（３Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）、１．２
３（３Ｈ１ｃｔ、　Ｊ＝６．０、ｃｐｓ）、０．８９　
（９Ｈ，ｓ、ｔ−ブチル）　、０．１０　（３Ｈ，ｓ、
　ＣＨｓ）および０．０６ｐｐｎ＋　　（３Ｈ，Ｓ　５
Ｃ）１３）　；　ｉ　ｒ　（ＣＨｔＣｊ！ｚ）δ□Ｘ　
：１７８５（ｓ、β−ラクタムＣ＝Ｏ）、１６９５（ｓ
、ラクトンＣ＝０）、および１６３５Ｃ１１−’（ｍ、
オレフィン）；［α］　ｏ”＋　１７１．２゜（ＣＱ、
０８４、ＭｅＯＨ）。

＊　亜鉛銀カップルは酢酸銀１部とＺｎ１１．７部とか
ら調製した。

Ｅ、α−（（３Ｒ）−（（１’Ｒ）−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル）−（４Ｒ）−アセトキシ−
２−アゼチジノン−１−イル〕−β−メチルクロトンアンヒドロ−６α−（（１’Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕ペニシリン（５，００ｇ、　
１４．６ミルモル）の酢酸（７５ｍｆｆ）中の溶液を２
２℃で酢酸第二水銀（１４ｇ、４４ミリモル）で処理し
、２４時間かきまぜた。混合物にさらに酢酸第二水１１
（９，３ｇ、２９ミリモル）を加え、かきまぜをさらに
２４時間続けた。反応混合物をセライトパッドを通して
濾過し、固体を酢酸で洗浄した。濾過を水（１５０ｍ１
）で希釈し、エーテル（５Ｘ　４０ｍｊりで抽出した。

有機工、□ヤ、□３　Ｘ　４０ｍｊり　、７’５（７Ｔ
　　　ｉ洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＊）　シ、活性炭で処
理した。溶媒を蒸発させると油が生じ、それは真空下に
結晶化した（５．３３ｇ、１３．８ミリモル、収率９５
％）、融点１１９〜２０℃ＣＣＨｔＣ１ｔ　／石油エー
テル９／ｌ）； ’　Ｈａ＋ｒ　（ＣＤＣｊ！ｓ）δ：　６．３２　（Ｉ
　ＨＳｄ、丈＝１．４、Ｈ−４）　、４．２４　（ＩＨ
，５線の中心、丈＝６．０、Ｈ−１’）　、３．２０　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，４、Ｊ　＝　５．８、Ｈ−３）
　、２．２４　（３１（、ｓ、ＣＨ３）、２．０５　（
３Ｈ，ｓ、　Ｃｌｌ１ＣＯｚ）　、１．９７　（３Ｈ。

ｓ　、　Ｃ１ｈ）、１．２９　（３Ｈ，ｄ、丈＝　６．
３　、ＣＨｓ）、０．８６　（９Ｈ，ｓ、ｔ−ブチル）
　、０．０８　（３Ｈ。

Ｓ　％　ＣＨ３）、および０．０５ｐｐｍ　　（３Ｈ，
ｓ、　Ｃ■、）；ｉ　ｒ　（ＣＨ２Ｃｌ　ｚ）シ、、、
：１７７０　（ｓ、β−ラクタムＣ＝０）　、１７４５
　（ｍ、　ＣＨ３Ｃ＝Ｏ５１６９０（ｍ、　ＣＯ，Ｈ）
　、および１６２０ｃｍ−’　（Ｗ、オレフィン）　　
；　　［α］　＠”　＋　１８．９　＠（ｃＯ１０８８
、ＭｅＯＨ）；元素分析、計算値（Ｃ＋５ＨａｔＮＯｂ
Ｓｉ）　：　Ｃ５６，０？、Ｈ８，Ｉ　Ｑ、　Ｎ３．６
３　Ｓ測定値：Ｃ５６，ＱＯ１Ｈ８，２５、Ｎ３．７３
゜Ｆ、（４Ｒ）−アセトキシ−（３Ｒ）−（（１’Ｒ）−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−アゼ
チジノンＧＯ，ＨＣＯｘＣＯｔＥ　ｔ α−（３Ｒ）−（（１’Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル）−（４Ｒ）−アセトキシ−２−アゼ
チジノン−１−イル〕−β−メチルクロトン酸（２，０
ｇ、５．２ミリモル）のＣＨｚＣｊ！　ｚ（３０ｍｊり
中の溶液に一１５℃（氷−ＭｅＯＨ浴）でＥＥＤＱ　（
１，６３ｇ、　６．２０ミリモル）を加えた。

冷浴を除き、反応混合物を２２℃で１８時間かきまぜた
。それを順次ＩＮ水性ＨＣｆｆｉ、水、１Ｍ水性ＮａＨ
ＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シた。

溶媒を蒸発させると混合酸無水物（２，１４ｇ、収率９
３．３％）がカルボン酸保護誘導体として生じた： ’Ｈｍｒ　（ＣＤＣｌ　ｓ　）　　δ６．２３　　（Ｉ
ｆ−１，Ｄ、　Ｊ＝１．４、Ｈ−４）　、４．３２　　
（２ＨＳｑＳ　Ｊ−７，ＬＣＨｚＣＨ＊）　、４．０５
−４．３９　　（Ｉ　ＨＳｍ、　　Ｊ−６，１、Ｈ−１
’）　、３．２３　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．４、Ｊ＝
６．１、Ｈ３）　、２．２５　　（３Ｈ，５ＳＣＬ　）
、２．０６　　（３Ｈ，５ＳＣＨｓＣＯ）　、１．１７
　　（３Ｈ。

ｓ、　ＣＲ３）　、１．３５　　（３Ｈ，ｔＳＪ＝７．
１゜印ｚｃＯｚ）　、１．２９　　（３Ｂ−、ｄ−Ｊ＝
６．１、ＣＨｓ　）、０．８６　（９Ｈ，ｓＳ　ｔ−ブ
チル）、０．０８（３Ｈ１Ｓ　％　Ｃｌ５）および０．
０５ｐｐｍ　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）；ｉｒ　（ＣＨｚ
ＣＩｔｚ　）　ｌ’ｍａｘ　　：　　１８００　（Ｓ、
混成無水物）　、１７７５　（ｓ、β−ラクタムＣ＝Ｏ
）、１７５０（ｓ、アセター）Ｃ＝０）および１６２５
ｃｍ−’　　　（ｗ、オレフィン）。

得られた混合酸無水物（２，１０ｇ、４．フロミリモル
）を−７８℃（アセトン−ドライアイス浴）に冷却した
Ｃ）ｌｚｃ４２ｇ　（３０ｍＡ）に溶解し、全出発物質
が消失するまで（１，５時間）オゾン分解した。オシニ
ドの冷（−７８℃）溶液を（Ｃ）ｌ：ｌ）　ｔｓ（６ｍ
ｆ）で還元し、室温で１．５時間かきまぜた。

メタノール（３０ｍｊｉりを加え、次いで２．６−ルチ
ジン（１，２ｍ　Ｉｔ　）を加えた。混合物を２２℃で
２時間かきまぜ、エーテルで希釈し、ＩＮ水性ＨＣＩ、
水、ＩＭ水性ＮａＨＣＯｓ　、ブラインで洗浄して乾燥
（ＭｇＳＯ４）　した。溶媒を蒸発させると表ｇｏイＩ
−ｆ＆１１．３１　ｇ、４．５６−３１７ヤ７１、ワ、
　　　　１９５％）が白色固体として生じた：融点１０
４〜１０６℃、エーテル／石油エーテル：１／１［文献
９融点１０４〜１０６℃（α〕ｉ茸＋４７．４゜（Ｃ，
０，１３６、Ｃ）ＩＣＪｓ）（文献０、（Ｑ＝）。

＋　　４　８．　８　　°　　（Ｃ，０，４１、ＣＨＣ
／　、　　ン　。

＊　　Ｃｈｅ＋＋、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ　　（Ｔ
ｏｋｙｏ）　　２９．２８９９（１９８１）　　。

実施例２６α−プロモー６β−（（１’Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕アンヒドロペニシリンおよび６α−プロモー６−β−
（（１’Ｒ）−＜ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕アンヒドロペニシリン−比較的高い（−２０℃）
温度におけるアルドール縮合の例示試薬フナ）アルドリッチ）ｇ）の乾燥ＴＨＦ　（１５０ｍｌり中の一２０℃に冷却
した溶液に臭化メチルマグネシウム（１２，２１ｍ１）
を１０分間にわたり、温度を−１５〜−２０°に維持し
ながら滴加した。生じた溶液を−２０”で１０分間かき
まぜ、次にアセトアルデヒド（８，４ｍ１）を初めは一
滴ずつで天分間にわたり、温度を一１５〜二２０°に維
持して加えた。溶液を一２０″で１５分間かきまぜた。

反応混合物に飽和塩化アンモニウム（１０ｍ１）を加え
次に水（８０ｍｍりを加えた。次いで混合物を酢酸エチ
ル（１５０ｍｌ、５０ｍｍりで抽出した、酢酸エチル抽
出物をブラインで（２回、各１００ｍＩｌ）洗浄し、無
水硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥し、濃縮すると油（８，
９’ｇ、９７％）が生じた。ＨＰＬＣ”　：シス９２％
、トランス異性体なし、不純物８％。

＊カラム二μポラシル（Ｐｏｒａｓｉｌ　）　　（ウオ
ーターズ）溶媒：３％Ｃ）ｌｓｃＮ　／　ＣＨｚＣ１２ｚ流速：　
９０　ｍ　ｌ　／　ｈ検　出：ＵＶ　　２７５ｎｍアテニュエーション：０．２上記粗油状物質をＯｏに冷却した乾燥ＣＨｚＣｇ　ｚ（
Ｉ　Ｑ　０ｍｆｆ１）に溶解した。２，６−ルチジン（
６，９８ｍｆｆ１）を加え、次にｔ−プチルジメチルシ
リルトリフルオロメチルスルホナー）　（１０，０２ｍ
　ｌ　）を２０分間にわたり、温度を０〜５°に維持６
７滴加６″・化２１液を０〜５°で１時間　　　　）か
きまぜた。ＴＬＣ（シリカ、エーテル−石油エーテルｌ
：１、ｔｚ）は反応の完了を示した０反応混合物をＩＮ
−ＨＣｇ　（１００ｍｆｆ１’）　、飽和Ｎａ）ｌｃＯ
ｉ　（１００ｍ　１２　）およびブライン（１００ｍｌ
）でそれぞれ洗浄し、無水ＮａｚＳＯａ上で乾燥して濃
縮すると暗色油が生じ、それは徐々に凝固した。この油
を温石油エーテルに溶解し、炭素処理して濃縮乾固した
（ｌ１ｇ）。この粗面体を温イソプロパツール（７０ｍ
りに再び溶解し、溶液が温かい間に水（３５ｍｊ？）で
希釈し、０＠に冷却して濾過した。ケークをイソプロパ
ツール／Ｈ２０（２：　１）で洗浄し、減圧デシケータ
−中で乾燥した。収量７．０ｇ（２段階で５５．５％）
実施例３６α−ブロモ−６β−（（１’Ｒ）−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕アンヒドロペニシリンーグ
リニヤール試薬としてＣ１３Ｍｇ（：　ｌ　　の−４５
°〜−４０６試薬アンヒドロペニシリン　３４．１ｇ（０，１モル）トル
エン　　　　　　　８００ｍ１手順アンヒドロ−６，６−ジブロモペニシリン（３４，１ｇ
）の乾燥ＴＨＦ　（３５０ｍｊｉ）中の溶液を一４５″
に冷却し、塩化メチルマグネシウム（３９，６ｍりを２
０分間にわたり、温度を−４０”以下に維持して滴加し
た。生じた溶液を−４５〜−４０＠で１０分間かきまぜ
、アセトアルデヒド（２８ｍｊりを初めは一滴ずつ５分
間にわたり、温度を一３０＠以下に維持しながら加えた
。溶液を一４０＠で１５分間かきかぜだ０反応部合物に
飽和塩化アンモニウム（３５ｍｊりを加え次に水（４０
０ｍｊ２）を加えた。混合物をトルエン（３５０ｍｌ、
および１５　Ｑｍｆ）で抽出した。トルエン抽出物をブ
ライン（２Ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥して容積が〜１００ｍ＃になるまで濃縮し
た。濃縮溶液にトルエン（３００ｍｊりを加え、次に〜
３００ｍ１まで濃縮を続けた。（１）トルエン溶液を００に冷却し、２．６−ルチジン（２３
，３ｍＪ）を加え次にトルフレート（２７，６ｍ　ｌ　
）を１５分間にわたり、温度を０〜５°に維持しながら
滴加した。生じた溶液を０″で１時間かきまぜた。（２
１反応混合物に水（２５０ｍ／）を加え、ｐＨを濃塩酸
（〜８ｍ１）で５．０から２．５に調整した。有機層を
分離した。有機層に水（２５Ｑｍｆ）を加え、ｐＨを１
％水酸化ナトリウｈ　（〜１０ｍＪ＞　ｒ８°ＯＣｉ［
！ｉ！！ＬＪ、：、　１ｉｌｊ！！’５−７”　　　　
　ブライン（２Ｘ２５０ｍ７りで洗浄し、炭素処理（１
５ｇ）Ｌ、〜５０ｍｍ！に濃縮した。濃縮物にイソプロ
パツール（２００ｍｊりおよび水（−滴ずつ）（１００
ｍＪ）をかきまぜながら加えた。

溶媒１００ｍｌを減圧下に除去するとスラリーが生じ、
それを０＠に冷却し、０．５時間かきまぜて濾過した。

ケークを氷冷したイソプロパノ−ルー水（２：　１）（
８Ｑｍｆ）で洗浄し、減圧テシ’ｒ−ター中で乾燥した
。収量２９．０ｇ（６９％）、融点９５〜１０００゜粗
生成物を次のように再結晶した：トルエン（１５０ｍｌ
）に溶解し、炭素処理し、できるだけ濃縮し、イソプロ
パツール（２００ｍＪ）を加え、次に水（１００ｍＡり
を水冷、攪拌下に滴加した。沈澱生成物を濾過し、水冷
したイソプロパールー水（２：　１）で洗浄し、減圧デ
シケータ−中で乾燥した。収量２１．０ｇ（５０％）、
融点１０４〜１０８°。

（１）　　ＨＰＬＣ”は９２％の純度、トランス異性体
のないことを示した。

＊カラム：ポラシル（ウォーターズ）溶媒＝３％ＣＨＩＣＮ　／　ＣＩＩｚＣｌ　を流速：９
０ｍ１／ｈ検　出：ＵＶ　　２７５ｎｍアテニュエーション＝０．２（２）ＴＬＣニジリカゲル、エーテル−石油エーテル１
：１、Ｉ２実施例４６α−（（１’Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕アンヒドロペニシリンー亜鉛／酢酸゛５−
のイ用の例示試薬アンヒドロペニシリン　４２．０ｇ（０，１モル）酢酸
　　　　１１ｍ１＝１１．５４ｇ（０，１９モル、ｄ。

１．０４９、氷状）ＣＩＩｓＯｔｌ　　　　　　　　　　　　　　１．００
　０　ｍ　１手順機械式かきまぜ機、温度計、滴下漏斗並びに窒素の入口
および出口管を設けた２１の三日フラスコ中でアンヒド
ロ−６α−ブロモ−６β−〔（１′Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕ペニシリン（４２ｇ）をメタノール（１００ｍｊ
り中へ懸濁させた。反応混合物を一２０°に冷却し、亜
鉛末（４２ｇ）を加え、次いで酢酸（１１ｍＪ）をゆっ
くり加えた。生じた混合物を−２５〜−１５°で０．５
時間かきまぜた。ＴＬＣ（シリカ、エーテル−石油エー
テルｌ：３、Ｉｔまたはモリブデン酸塩溶液）は反応の
完了を示した０反応混合物をセライト上で飽和塩化アン
モニウム（１００ｍｊ！＞中へ濾過し、セライトを塩化
メチレンで洗浄した。濾液を水（５００ｍｆｆ１）で希
釈し、塩化メチレン（１０００１ｍｌおよび５００ｍ１
）で抽出した。塩化メチレン抽出物をブライン（１００
０ｍｆｆ１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮すると油状物質（３４ｇ、収率１００％、粗製
品）が生じ、それは徐々に結晶化した。分析はトランス
８３．３％、シス５．７％、不純物１１％を示した。

実施例５６α−および６β−”（（１’Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕ペニシリンの１゛ＨＨＨアンヒドロ−６α−ブロモ−６β−（（１’Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕ペニシリン（４，２０ｇ、１３．７ミリ
モル）のメタノール（４０ｍｊり中の冷（氷−メタノー
ル浴）溶液をＺｎ（Ａｇ）　（４２，ｇ　）で処理し、
１５分間かきまぜた。さらにＺｎ　（Ａｇ）（１，１ｇ
）を加え、混合物を１０分間かきまぜた。

冷懸濁液をセライトパッドを通して冷製水性ＮＨＩＣＪ
中へ濾過した。固体をエーテルで洗浄して２相を分離し
た。水相をエーテル（２Ｘ　２０　ｍ　ｌ　）で抽出し
た。エーテル抽出物を合せて、順次ＩＮ水性Ｈ（Ｊ、水
、ＩＭ水性ＮａＨＣＯｓおよびブラインで洗浄し、次い
で乾燥した。溶媒を蒸発した残留物を石油エーテル／エ
ーテル：９／１の冷混合物ですり砕くと６α−異性体（
１，３ｇ、６．７ミリモル、収率４２％）９が白色固体
として生じた：融点１７３〜４℃（ＣＨｔＣＩ２ｚ　／
エーテル：２／８）；’　Ｈｍｒ　（ＣＤＣ１３）δ：
　５．２８　（ＩＨ，ｄＳＪ＝１．７、Ｈ−５）　、４
．３５　（ＩＨ，三重線、丈＝６．２、Ｈ−１’）　、
３．５７　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝６．２、Ｊ＝１．７、Ｈ
６）　、２．１９　（３ＨＳｓ、　ＣＨｓ　）、２．１
１　　（３ＨＳｓ、　ＣＨａ　）　、１．７２　（ＩＨ
，ｂｓ、ＯＨ）および１．４０ｐｐｍ　　（３Ｈ，ｄＳ
丈＝６．３、Ｃ１，）　　；　１ｒ（ＣＨｚＣＪｚ）　
’＠１１１１　：　３５００　（Ｖ％ＯＨ）　、１７７
５　（ｓ、β−ラクタム　Ｃ＝０）、１６９５　（Ｓ、
ラクトン　Ｃ＝０）および１６３５ａｍ−’（ｍ、オレ
フィン）；元素分析、計算値（Ｃ３゜Ｈ＋３ＮＯｓＳ）
　：　Ｃ５２，８４、Ｈ５，７６、Ｎ６．１６；測定値
：Ｃ５２，８６、Ｈ５，７２、Ｎ６．０Ｂ。

冷エーテル／石油エーテル：１／９混合物を蒸発させ、
純６β−異性体を分取ＴＬＣ（２％ＣＨｓＣＮ　／　Ｃ
ＨｚＣ１２ｔ）上で分離した。

’　Ｈ＋＋＋ｒ　（ＣＤＣ１２）δ：　５．４０　（Ｌ
Ｈ，、ｄＳＪ−４，６、Ｈ−５）　、４．３６　（ＩＨ
Ｓａｑ、Ｊ−６，１、Ｊ＝９．０、Ｈ−１’）　、３．
７４　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝９．０、Ｊ　＝　４．６、Ｈ
−６）　　、２．１９　　（３Ｈ，、Ｓ、ＣＨｓ　　）
　　、２．２５　　１．９０　　（ＩＨ，ｂｓ、ＯＨ）
　　、２．０９　（３Ｈ，、ｓ、　ＣＨ３）および１．
２７　ｐｐｍ（３８゜ｄ、　　Ｊ　＝６．０、Ｃ）Ｉｉ
　　）　　；　１ｒ（ＣＨｚＣｊ！ｚ）　’ｍｕｓ　　
’３５８０　（ｗ、ＯＨ）　、１７７０　（ｓ、β−ラ
クタム　Ｃ＝Ｏ）　、１７００　（ｓ、ラクトン　Ｃ−
〇）および１６４０ａａ−’　（ｍ、オレフィン）。

＊　反応条件は最適化されていない；−５０℃で繰返し
たとき、６α−異性体の５６．６％の収率を生じた。

ｉ。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ′は水素または普通のヒドロキシ保護基であ
る）を有する化合物。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIａを有する、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ（式中、Ｒ″は普通のヒドロキシ保護基である）を有す
る、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（４）Ｒ″がかさ高いトリオルガノシリル保護基である
、特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。
（５）Ｒ″がｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロ
ピルシリルまたはｔ−ブチルジフェチルシリルである、
特許請求の範囲第（４）項記載の化合物。
（６）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ（式中、Ｒ″が普通のヒドロキシ保護基である）の中間
体を製造する方法であって、（ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立にクロロ、ブロモ、
ヨードまたはフェニルセレノである）の６，６−二置換
アンヒドロペニシリンと、式、Ｒ＿１ＭｇＸのグリニヤ
ール試薬または式、Ｒ＿１Ｌｉのオルガノリチウム化合
物（式中、Ｒ＿１は（低級）アルキルまたはアリールで
あり、Ｘは前記のとおりである）から選んだ試薬とを、
無水の不活性有機溶媒中で、約０〜−７８℃の範囲内の
温度で反応させ、次にアセトアルデヒドを加えて式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ（式中、Ｘは前記のとおりである）のシス異性体を排他的に生成させる段階、（ｂ）中間体IIａを式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｂ（式中、Ｒ″は普通のヒドロキシ保護基であり、Ｘは前
記のとおりである）の相当する中間体に転化する段階、および（ｃ）中間体IIｂを不活性溶媒中で還元し、生じた式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ（式中、Ｒ″は前記のとおりである）の５，６−トランス異性体を単離する段階、を含む方法
。
（７）段階（ｂ）において中間体IIａが式、▲数式、化
学式、表等があります▼IIｂ（式中、Ｒ″はかさ高いトリオルガノシリルヒドロキシ
保護基である）の中間体に転化される、特許請求の範囲第（６）項記載
の方法。
（８）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ′は水素または普通のヒドロキシ保護基であ
る）の中間体を製造する方法であって、（ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立にクロロ、ブロモ、
ヨードまたはフェニルセレノである）の６，６−二置換
アンヒドロペニシリンと、式、Ｒ＿１ＭｇＸのグリニヤ
ール試薬または式、Ｒ＿１Ｌｉのオルガノリチウム化合
物（式中、Ｒ＿１は（低級）アルキルまたはアリールで
あり、Ｘは前記のとおりである）から選んだ試薬とを、
無水の不活性有機溶媒中で、約０〜−７８℃の範囲内の
温度で反応させ、次にアセトアルデヒドを加えて式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ（式中、Ｘは前記のとおりである）のシス異性体を排他的に生成させる段階、（ｂ）中間体IIａを不活性溶媒中で還元し、生じた式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIａの５，６−トランス異性体を単離する段階、および望む
ならば（ｃ）中間体IIIａを式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ（式中、Ｒ″は普通のヒドロキシ保護基である）の相当する中間体に転化する段階、を含む方法。