JPS58134092A - テオブロミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、Ｒ及びＲ１は同−又は異なる低級アルキル基又
はアリール基である。）で表わ吉れる新規なテオプロミ
ン誘導体に関するものである。

本発明の前記一般式中で表わされるテオブロミン誘導体
は加水分解することＫより、ペントキシフィリンに導く
ことができる。

従来、ペントキシフィリンを製造する方法としては、９
）テオプロミンとω−ハロケトン誘導体とを反応させる
方法（特公昭　４５−２１３０８号参照）、■テオプロ
ミンとω−スルホニロキシケトン誘導体とを反応させる
方法（特開昭　５４−３６２９１号参照）、１＋テオブ
ａミンのシリル誘導体とω−ハロケトン誘導体とを反応
させる方法（４ＩＩｌｐ！昭５４−２７５９６号参照）
、に）テオプロミンにヒドロキシ基をもつ側鎖を導入し
、酸化する方法〔特公昭５４−２２５１７号Ｃ特開昭４
９−５１２９８号）参照〕、−チオプロギンのハロアル
キル化体にア七ト酢酸エステルを縮合させ、次いで脱炭
酸する方法（特８１ＦＩ４５−２１３０８号参照）、（
へ）テオプロミンのアルカリ金属塩にハロゲン化ヘキシ
ンを反応させ、次いで水和する方法（特開昭５５−４５
６６１号参照χ（ト））テオプロミンとｇｅｍ位にチオ
及びスルフィニル置換基を持つヘキシルハライドを反応
させ、次いで加水分解する方法１開昭５６−１５６２８
０号参照）等が知られている。

しかしながら、前記印の方法においては塩基の存在下に
ω−八へヶトン誘導体との縮合を行なわせるため、ω−
八へケトンのケトン基に対する塩基自身の攻撃をさける
ことができず、副生物が生ずる。この欠点をさけるため
にω−ハロケトン基をケタールとして保護する方法も提
案されている（特公昭５４−４４６９８号参照）が、当
然のことな＼ がら保膜基の導入、脱離によシ多くの反応工種を必要と
し、工業的方法□と勇は不利である。一方、−の方法に
おいては、他方の原料となるω−スルホニロキシケトン
誘導体を得るために、多段階の反応工種を必要とする。

従ってテオプロミンとω−スルホニ四キシケトンとの縮
合自体１好収率で進行するとしても、そのための原料合
成が容易でなく、工業的方法としては到底採用し得るも
のではない。又、Ｃ→の方法は原料としてチオプロきン
のシリル化体を用いる本のであるが、この原料はテオプ
ロミンから高価なシリル化剤を用いることｋより製造さ
れること及びテオプロミンを出発原料と考えた場合反応
工程が長くな秒、操作が煩律となること等の理由で工業
的方法としては魅力がない。さらにに）の方法では原料
となるテオプロミンのヒト胃キシアルキル化体自体の製
造が容易でない。又、（至）の方法においては原料とな
るテオプ０＜ンのハ四アルキル化体の選択的製造Ｋ１１
１１１点が１１１’ｌ’、’、１ あシ、目的物のみ奢選択的に得るためＫは反応条□・・
、。

件の設定に困難を伴う。また（へ）の方法は水利を行う
にあ九シ、毒性の強い重金属塩を使用するため、生成物
を医薬として用いる観鉢から好ましい方法ではない。ま
た（ト）の方法においてはテオプａ（ン誘導体祉チオ置
換オレフィンのエキソ及び、エンドのシス及びトランス
異性体混合物が生じるため、工業的に精製する際には困
難であシ、好ましい方法とは言い難い。

本発明者等は従来法のもりこれらの欠点を克服すべく鋭
意検討を重ねた結果、前記一般式（１）で表わされるテ
オプロミン誘導体が優れたペントキシフィリン前駆体で
あることを見出し、本発明を完成させるに至った。

本発明の化合物は例えば以下に示す印及び←）の方法に
よって製造することができる。

方法印 一般式 （式中、Ｂ及びＷは前出のとおりであり、Ｘはハロゲン
原子である。）で表わされる５−アルキル（又はアリー
ル）チオ−５−アルキル（又はアリール）スルホニルへ
キシルハライトトテオプロミンとを塩基の存在下で反応
させる。

使用する塩基として杜例えば水素化ナトリウム、水素化
カリウム等のアルカリ金属水素化物、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ブチルリチウム
等のアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド
、リチウムジエチルアミド等のリチウムジアルキルアミ
ド等を使用することができる。

反応を行うＫあ九っては溶媒の使用が好ましく、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオキｔ　ン等ｆ）
エーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼントルエン等の脂肪
族及び芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド等の極性
非プロトン溶媒等を使用することができる。

反応は一７８〜１５０℃で進行し、使用する塩基と溶媒
によっても異なるが、例えば塩基として水素化ナトリウ
ム、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用する場合５
０〜１００℃が好適温度である。

本状では反応系においてテオプ０（ンのアルカリ金属塩
を形成しつつ反応を進行せしめるが、別途にテオブｏ（
ンのアルカリ金属塩を調製し、これを使用してもさしつ
かえない。

尚、本状の原料である前記一般式（Ｖで表わされる５−
アルキル（又はアリール）チオ−５−アルキル（又はア
リール）スルホニルへキシルハライド社一般式（鳳） （式中、Ｂ及びＷは前記の通りである。）て表わされる
アルキル（又はアリチル）１−アルキル（又はアリール
）チオエチ衣：：スルホンと一般式〇（式中、Ｘ及びＸ
ｌはハ四ゲン原子である。）で表わされるジハロブタン
とを反応させる仁とＫよシ得られるものである（下記参
考例参照）。

また、前記一般式傷）で表わされるアルキル（又はアリ
ール）　１−アルキル（又はアリール）チオエチルスル
ホンはアセトアルデヒドから容易に得られる化合物であ
抄（下記参考例参照）、仁の化合物としては例えばメチ
ル　１−メチルチオエチルスルホン、エチル　１−エチ
ルチオエチルスルホン、フェニル　１−フェニルチオエ
チルスルホン、メチル　１−フェニルチオエチルスルホ
ン等を挙げることができる。

また、もう一方の原料であるテオブロミンは工業的に容
易に入手できるものであり、ペントキシフィリンの製造
用原料として既に使用されている化合物である。　　　
” １１１ｊ　ｊ。

方法−・・・ 鴫 （式中、Ｘは前出のと８９である。）で表わされる１−
（４−ハロブチル）−３，７−シメチルキサンチンと鮪
記一般式億）で表わされるアルキル（又はアリール）　
１−アルキル（又は了り一ル）チオエチルスルホンとを
塩基の存在下で反応させる。

使用する塩基としては、リチウムシイツブ四ビルアミド
、リチウムジエチルアンド等のリチウムジアルキルアミ
ド、プチルリチウ五等のアルキルリチウムを挙げること
がてきる。

反応の実施にあ九うては溶媒を用いるのが好ましく、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の脂
肪族及び芳香族炭化水素、ジメチルホルムアンド等の極
性非プロトン溶媒、更にこれらの溶媒を組み合わせ丸糸
を好適に使用することができる。

反応は一７８〜１５０℃で進行するが、反応が円滑に進
行する観点から一７８〜３０℃が好適温廖３．７−ジメ
チ桝ンチンは例えばテオプｏ（ｙと、前記一般式〇で表
わされるジハロブタンとを反応させることによシ得られ
る化合物である。

尚、一般式（ｊ）で表わされるテオブロミン誘導体は、
塩酸、硫酸等の鉱酸、あるいは塩化アルミニウム、三塩
化チタン、四塩化チタン等のルイス酸の存在下で加水分
解され、定量的収率でペントキシフィリンを与えるもの
である（下記参考例参照）、。

以下参考例及び実施例によシ本発明を更に詳細に説明す
る。

参考例１ 寒剤で冷却しながらフラスコにメチルメルカプｐ　ｙ　
（０，９４ｍｏ　ｌ、　４５９　）を捕集し、これにア
セトアルデヒド（０，４６ｍｏ　１．２０ＪＦ　）と塩
酸（３，５ｇ１）を加え、徐々に室温まで昇温し、２．
５時間攪拌し九。

さらに塩化水素ガスをふき仁みながら室温にて１時間か
きまぜた。反応溶液を水及び希水酸化ナトリウム水溶液
で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留（１５
４〜１５６℃）Ｐｃよジアセトアルデヒドジメチルメル
カプタール（３４，０８ｊｌ）を得た。

収率６１１０７七トアルデヒドジメチルメルカプタール
（０，１２ｍｏ　１．１４．０４１　）を酢酸（２５ｔ
７　）Ｋ溶解し、水冷下３〇−過酸化水素水（０，１２
ｍｏ　ｌ。

１２．９８．９）を滴下した。水冷下にて１時間、室温
で１４．５時間楕拌後塩化メチレン（５０震／）を加え
、脚酸カリウムで中和し九。反応液を塙化メチレ／で抽
出し、有機相を硫酸ナトリウム及び炭酸カリウムで乾燥
した。溶媒を留去してメチル　１−メチルチオエチルス
ルホキシド（１４，６１＞を得た。更忙精製することな
く次の反応に使用した。上記生成物をア七トン（ｓｏｏ
ｖ）と水（’２０　ｙ　）　Ｋとかし、水浴上過マンガ
ン陵カリウムの粉末（０，１１ｍｏｌ。

１６．７ｇ）を少しずつ加えた。更に室温にして、反応
液の紫色が消失するまで、攪拌した。反応液中の固形物
を濾別後瀘液を濃縮し、残留物を再び塩化メチレンに溶
解して硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去して得られ九反応生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）にて精製し、メ
チル　１−メチルチオエチルスルホン（１３，４８ＳＪ
Ｆ）を無色結晶として得た。収率７６チ。

参考例２ アルゴン雰囲気下、メチル　１−メチルチオエチルスル
ホン（９，９ｍｍｏｆ、１．５２ｇ）を無水ＴＨＦ（３
５ｍ／）に溶解し、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液（１５％）（６，４１１Ｉ）を滴下し、１
５分かきまぜた。いったん０℃まで昇温１：・□ 後再び一７８℃に′衿却して１，４−ジクロロブタン（
１１，７ｍｍｏ　ｌ、　１．４９Ｊｉ’　）を滴下し１
０分撹拌した。

さらＫＯ℃で１０分、室温で２２時間借押した。

反応液忙水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機相を脚
酸カリウム及び硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し
た。得られた反応生成物をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、塩化メチレンとｎ−ヘキサン３：１混合溶
媒）Ｋて精製し、５−メチルチオ−５−メチルスルホニ
ルへキシルク四リド（１，３１，９）を無色液体として
得た。収率６２６２−０Ｎ：６０ＭＨｚ、　ｊｐｐｍ（
ＣＤｑｒ−、ル１．５７（３Ｈ。

ｓ　）ｔ　１．４〜２．３（６Ｈ，ｍ）、　２．２４（
３Ｈ，ｓ　）。

３．０３（３）１．ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：１２９４，１１４０ｃＩｔ。

実施例１ 水素化ナトリウＡ　（１，７ｍｍｏＪ、　０．０Ｂ２９
．５０Ｓ油秋物）をｎ−へキサンで洗浄し、ジメチルホ
ルムアはド（７ｗ／）の懸濁液とし、チオプロξン（１
，４ｍｍｏｌ、０．２５Ｎ）を加え、１００℃で３０分
間攪拌した。室温に戻した後、５−メチルチオ−５−メ
チルスルホニルヘキシルクロリド（１，７ｍｍｏｌ。

０．３６．９　）のジメチルホルムアミド（３ｍ／）溶
液を加え、１００℃で４時間押押した。反応混合物に水
を加え、り四ロホルムで抽出し、水洗稜、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して１−（５−Ｉｆ％
チオ−５−メチルスルホニルヘキシル）−３，７−シメ
チルキサンチン（０，３６ｇ）を結晶として得た。収率
６７チ。元素分析用にはインプロパツールにより再結晶
を行った。

融点：１１４〜１１６℃。

元素分析値：Ｃ４５Ｈ２４Ｎ４Ｓ２０４゜理論値：　Ｃ
，４６，３７；Ｈ，６，２３、Ｎ、　１４．４２　。

Ｓ、　１６．５１　％。

実測値：　Ｃ，４６，５０：Ｈ，６，１８；Ｎ、　１４
．４５　：８．１６．２７噂。

ＮＭＲ：６０ＭＨｚ、ｊｐｐｍ（ＣＤＣｌ２）。

１．５３（ｓ、５Ｈ）、１．５０〜２．１０　（ｍ、　
６Ｈ）。

２．２３（ｓ、５Ｈ）、！１．００（ｓ、５Ｈ）、！１
．５り（ｓ、　３Ｈ）、　３．９３　（ｓ、　５Ｈ）、
　３．７７〜４．１５（−２Ｈ）、７．２０（ｓ、ＩＨ
）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　２９５０，１７１０．１６６５，１
５５８゜１２８３、１１４０ｃ＋ａ　　。

参考例３ ｌ−（５−メ？ルチオー５−メチルスルホニルヘキシル
）−３，７−シメチルキサンチン（０，２６ｍｍｏｊ、
１００ｓｖ）をメタノール（５＊／）に溶解し、濃塩酸
（０，３ｍ１）を加えて７０℃で２時間槽拌した。

水を加え、炭酸ナトリウムで中和後、クロ四ホルムで抽
出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去してペントキシフィリン（７０ツ）を結
晶として得九。収率９７チ。

元素分析用にはイソプロパツールから再結晶を行った６
　　　　　　　　　　　、　１’（１融点＝１０４〜１
０５℃。

元素分析値”　１３Ｈ１ＢＮ４０３ ｆｆｌ１ｍ値：　Ｃ，５６，１０，１１，６，５２；Ｎ
、　２０．１３％。

実測値：　Ｃ，５６，０５，Ｈ，６，４２，Ｎ、２０．
１５係。

ＮＭ几：６０ＭＨｚ、Ｊｐｐｍ（ＣＤＣＩ、）。

７．４４（＠、　　ＩＨ）、　　５．９Ｈｍ十〇１．　
５Ｈ）、　　３．５３（ｓ、　３Ｈ）、　２．２０〜２
．６３　（ｍ、　２Ｈ）、　２．１３（ｓ、３Ｈ）、１
．４０〜１．８７（ｍ、２Ｈ）。

特許出願人 手　　続　　補　　正　　書（自発） 昭和５７年１２月２７日 特許庁長官　若杉和夫　殿 １゜事件の表示 昭和５７７１！特許願第　１６２８７　　号２゜発明の
名称 テオブロミン誘導体 ３６補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 ５、補止の内容 （１）　　本願明細書第１６頁５行と６行との間に’Ｔ
”　ｎｊ：を挿入する。

記 「 参考例４ ジイソプロピルアミ７　（７６７Ｗ、７．５８ｍｍｏ／
）の無水ＴＨＦ（５ｄ）溶液に一７８ｃでブチルリチウ
ム−ヘキサン溶液（４，３５ＩＩＬｌ、６．５ｍｍ０１
）を滴下し、さらにＯＣで５分間かきまセた。これを、
メチル１−メチルチオエチルスルホン（１，００１ｇ、
　６．４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ　（１０ｒａｔ）溶
液にｒ藺丁し、ユれｔ −７８１４’２０分ＯＵでＩＯ分子ｆｌ拌ＬＪｃＭ−７
８Ｃに冷却己ンｌ−ブロモ−４−りｏｏ−ブタン（１，
４５ｇ、８．４６ｍｍｏＪ）の無水ＴＨＦ　（１０ｍｌ
＞溶液管ゆっくり膚下した。−７８Ｕで１時間、ＯＣで
１時間、室温で０．５時間攪拌汲水２０１１１７を加え
塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧１１１Ｉ＃ｉを順次行なって得られ
た反応生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、クロロホルム）にて精製し、５−メチルチオ−５−メ
チルスルホニルへキシルクロリド（１，２６１ｇ）を無
色液体として得た。

収率７９％。

ＮＭ几Ｉ）Ｌは参考例２と同じ。

元素分析値：Ｃ，Ｈ１７０□Ｓ　、　Ｃ４理論値：　Ｕ
、　３９．２５；Ｈ＋　７．００；Ｓｔ　２６．１９；
Ｃ／、１４．４８チ。

実個鳴すイ＠　：　　Ｃ，３９，１３；Ｈ，７，０４；
８．　２６．０５；Ｃ１，１４，５９Ｌ 」 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 で表わされるチオプロオシ誘導体（式中、Ｂ及びＢ１は
   同−又は異なる低級アルキル基又はアリール基である。 ）０