JPH09124686A - プロピオフェノン誘導体およびその製法 - Google Patents
プロピオフェノン誘導体およびその製法Info
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- JPH09124686A JPH09124686A JP7288487A JP28848795A JPH09124686A JP H09124686 A JPH09124686 A JP H09124686A JP 7288487 A JP7288487 A JP 7288487A JP 28848795 A JP28848795 A JP 28848795A JP H09124686 A JPH09124686 A JP H09124686A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 糖尿病治療・予防剤として有用な新規プロピ
オフェノン誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式[Ｉ] 【化１】 (式中、Ｒ'は低級アルカノイル基、Ｒ"は水素原子であ
るか、またはＲ'は水素原子、Ｒ"は低級アルコキシカル
ボニル基である)で示されるプロピオフェノン誘導体ま
たはその薬理的に許容しうる塩。
オフェノン誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式[Ｉ] 【化１】 (式中、Ｒ'は低級アルカノイル基、Ｒ"は水素原子であ
るか、またはＲ'は水素原子、Ｒ"は低級アルコキシカル
ボニル基である)で示されるプロピオフェノン誘導体ま
たはその薬理的に許容しうる塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血糖降下作用を有
する新規プロピオフェノン誘導体およびその製法に関す
る。
する新規プロピオフェノン誘導体およびその製法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病の治療においては食事療法が必須
であるが、これだけで充分なコントロールが得られない
ときは、必要に応じてインスリンまたは経口糖尿病薬が
使用される。糖尿病薬としては、従来より、ビグアナイ
ド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられ
ている。しかしながら、ビグアナイド系化合物には乳酸
アシドーシス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低
血糖という副作用があり、このような欠点のない新しい
糖尿病治療剤の開発が望まれている。
であるが、これだけで充分なコントロールが得られない
ときは、必要に応じてインスリンまたは経口糖尿病薬が
使用される。糖尿病薬としては、従来より、ビグアナイ
ド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられ
ている。しかしながら、ビグアナイド系化合物には乳酸
アシドーシス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低
血糖という副作用があり、このような欠点のない新しい
糖尿病治療剤の開発が望まれている。
【０００３】近年、糖尿病の発症、並びに進展に高血糖
自身が関与するというグルコース・トキシティー・セオ
リー(Ｇlucose toxicity theory)が提唱されている。す
なわち、慢性的な高血糖がインスリン分泌を低下させる
と共に、インスリン感受性をも低下させ、これがさらな
る血糖の上昇を引き起こし、糖尿病が進展するという悪
循環をうむというものである[ジアベトロジア(Ｄiabeto
logia)第２８巻、第１１９頁(１９８５年)、ジアビーテ
ィーツ ケア(Ｄiabetes Ｃare)、第１３巻、第６１０
頁(１９９０年)等]。従って、高血糖を是正することに
より、前述の悪循環を断ち切り、糖尿病の予防・治療が
可能であるとされている。
自身が関与するというグルコース・トキシティー・セオ
リー(Ｇlucose toxicity theory)が提唱されている。す
なわち、慢性的な高血糖がインスリン分泌を低下させる
と共に、インスリン感受性をも低下させ、これがさらな
る血糖の上昇を引き起こし、糖尿病が進展するという悪
循環をうむというものである[ジアベトロジア(Ｄiabeto
logia)第２８巻、第１１９頁(１９８５年)、ジアビーテ
ィーツ ケア(Ｄiabetes Ｃare)、第１３巻、第６１０
頁(１９９０年)等]。従って、高血糖を是正することに
より、前述の悪循環を断ち切り、糖尿病の予防・治療が
可能であるとされている。
【０００４】高血糖を是正するための一つの方法として
は、余分な糖を直接尿中に排泄させ、血糖値を正常化す
ることが考えられる。フロリジンは、リンゴ、ナシ等の
バラ科植物の樹皮や根皮に含まれる配糖体であり、腸管
および腎臓の絨毛膜のみに存在するＮa+−グルコース共
輸送体を阻害することにより、腎臓での糖の再吸収を阻
害し、糖の排泄を促進して血糖を降下させることができ
る。この作用に基づき、フロリジンを糖尿病動物に毎日
皮下投与して高血糖を是正し、血糖値を長期間正常に保
つことにより、糖尿病動物の病態を改善し、正常化する
ことが確認されている[ジャーナル・オブ・クリニカル
・インベスチゲーション(Ｊ.Ｃlin.Ｉnvest.)第７９
巻、第１５１０頁(１９８７年)、同第８０巻、第１０３
７頁(１９８７年)、同第８７巻、第５６１頁(１９９１
年)等]。
は、余分な糖を直接尿中に排泄させ、血糖値を正常化す
ることが考えられる。フロリジンは、リンゴ、ナシ等の
バラ科植物の樹皮や根皮に含まれる配糖体であり、腸管
および腎臓の絨毛膜のみに存在するＮa+−グルコース共
輸送体を阻害することにより、腎臓での糖の再吸収を阻
害し、糖の排泄を促進して血糖を降下させることができ
る。この作用に基づき、フロリジンを糖尿病動物に毎日
皮下投与して高血糖を是正し、血糖値を長期間正常に保
つことにより、糖尿病動物の病態を改善し、正常化する
ことが確認されている[ジャーナル・オブ・クリニカル
・インベスチゲーション(Ｊ.Ｃlin.Ｉnvest.)第７９
巻、第１５１０頁(１９８７年)、同第８０巻、第１０３
７頁(１９８７年)、同第８７巻、第５６１頁(１９９１
年)等]。
【０００５】しかしながら、フロリジンを経口投与する
と、大部分はアグリコンであるフロレチンとグルコース
に加水分解され、フロリジンとして吸収される割合は小
さく、尿糖排泄作用は非常に弱い。また、アグリコンで
あるフロレチンは促通拡散型の糖輸送担体を強力に阻害
することが知られており、例えば、フロレチンをラット
に静脈内投与すると脳内グルコース濃度が減少すること
が報告されている[ストローク(Ｓtroke)、第１４巻、第
３８８頁(１９８３年)]ので、長期にわたりこれを使用
すると、いろいろな組織に悪い影響が及ぶことが考えら
れる。そのため、これまでフロリジンを糖尿病治療薬と
して用いようという試みはなされていない。
と、大部分はアグリコンであるフロレチンとグルコース
に加水分解され、フロリジンとして吸収される割合は小
さく、尿糖排泄作用は非常に弱い。また、アグリコンで
あるフロレチンは促通拡散型の糖輸送担体を強力に阻害
することが知られており、例えば、フロレチンをラット
に静脈内投与すると脳内グルコース濃度が減少すること
が報告されている[ストローク(Ｓtroke)、第１４巻、第
３８８頁(１９８３年)]ので、長期にわたりこれを使用
すると、いろいろな組織に悪い影響が及ぶことが考えら
れる。そのため、これまでフロリジンを糖尿病治療薬と
して用いようという試みはなされていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、腎臓でのグ
ルコースの再吸収阻害に基づく優れた尿糖増加作用を有
し、それにより優れた血糖降下作用を示し、かつ、その
アグリコンは促通拡散型の糖輸送担体の阻害作用が著し
く弱いプロピオフェノン誘導体を提供するものである。
ルコースの再吸収阻害に基づく優れた尿糖増加作用を有
し、それにより優れた血糖降下作用を示し、かつ、その
アグリコンは促通拡散型の糖輸送担体の阻害作用が著し
く弱いプロピオフェノン誘導体を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式[Ｉ]
【化６】 (式中、Ｒ'は低級アルカノイル基、Ｒ"は水素原子であ
るか、またはＲ'は水素原子、Ｒ"は低級アルコキシカル
ボニル基である)で示されるプロピオフェノン誘導体ま
たはその薬理的に許容しうる塩に関する。
るか、またはＲ'は水素原子、Ｒ"は低級アルコキシカル
ボニル基である)で示されるプロピオフェノン誘導体ま
たはその薬理的に許容しうる塩に関する。
【０００８】本発明のプロピオフェノン誘導体[Ｉ]は、
遊離の形でもまたその薬理的に許容しうる塩の形でも本
発明の目的に用いることができる。薬理的に許容しうる
塩としては、アルカリ金属塩等があげられる。
遊離の形でもまたその薬理的に許容しうる塩の形でも本
発明の目的に用いることができる。薬理的に許容しうる
塩としては、アルカリ金属塩等があげられる。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の化合物[Ｉ]およびその薬
理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与す
ることができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられ
る医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。
かかる医薬担体としては、例えば、結合剤(シロップ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポ
リビニルピロリドン等)、賦形剤(乳糖、砂糖、コーンス
ターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等)、
潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、シリカ等)、崩壊剤(バレイショデンプ
ン等)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム等)等をあ
げることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与
する場合には、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤の如き
固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液
体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合に
は、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水
溶液等を用いて、注射剤や点滴剤とすることができる。
理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与す
ることができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられ
る医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。
かかる医薬担体としては、例えば、結合剤(シロップ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポ
リビニルピロリドン等)、賦形剤(乳糖、砂糖、コーンス
ターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等)、
潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、シリカ等)、崩壊剤(バレイショデンプ
ン等)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム等)等をあ
げることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与
する場合には、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤の如き
固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液
体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合に
は、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水
溶液等を用いて、注射剤や点滴剤とすることができる。
【００１０】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、０.１〜５００mg／kg、とり
わけ１〜５０mg／kg、非経口投与の場合には、０.０１
〜５０mg／kg、とりわけ０.１〜１０mg／kgであるのが
好ましい。
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、０.１〜５００mg／kg、とり
わけ１〜５０mg／kg、非経口投与の場合には、０.０１
〜５０mg／kg、とりわけ０.１〜１０mg／kgであるのが
好ましい。
【００１１】本発明の目的物[Ｉ]のうち、Ｒ'が低級ア
ルカノイル基で、Ｒ"が水素原子である下記式[Ｉ−ａ]
ルカノイル基で、Ｒ"が水素原子である下記式[Ｉ−ａ]
【化７】 (式中、Ｒ'は低級アルカノイル基を表す)で示される化
合物またはその薬理的に許容しうる塩は、一般式[ＩＩ]
合物またはその薬理的に許容しうる塩は、一般式[ＩＩ]
【化８】 (式中、Ｒ'は低級アルカノイル基を表す）で示されるプ
ロピオフェノン誘導体にアルカンスルホン酸またはアリ
ールスルホン酸を作用させ、所望により薬理的に許容し
うる塩とすることにより製造することができる。
ロピオフェノン誘導体にアルカンスルホン酸またはアリ
ールスルホン酸を作用させ、所望により薬理的に許容し
うる塩とすることにより製造することができる。
【００１２】上記の反応は、適当な有機溶媒中、室温〜
加熱下、好ましくは室温〜５０℃にて行われる。用いら
れる有機溶媒としては反応に不活性であればいずれの溶
媒も用いられ、例えば、メタノール、エタノールなどが
用いられる。また、アルカンスルホン酸、アリールスル
ホン酸としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が
挙げられ、これらは原料化合物［ＩＩ］１モルに対し、
通常０．０５モル〜０.２モルの量で用いられる。
加熱下、好ましくは室温〜５０℃にて行われる。用いら
れる有機溶媒としては反応に不活性であればいずれの溶
媒も用いられ、例えば、メタノール、エタノールなどが
用いられる。また、アルカンスルホン酸、アリールスル
ホン酸としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が
挙げられ、これらは原料化合物［ＩＩ］１モルに対し、
通常０．０５モル〜０.２モルの量で用いられる。
【００１３】本発明の目的物[Ｉ]のうち、Ｒ'が水素原
子でＲ"が低級アルコキシカルボニル基である下記式[Ｉ
−b]
子でＲ"が低級アルコキシカルボニル基である下記式[Ｉ
−b]
【化９】 (式中、Ｒ"は低級アルコキシカルボニル基を表す)で示
される化合物またはその薬理的に許容しうる塩は、式
[ＩＩＩ］
される化合物またはその薬理的に許容しうる塩は、式
[ＩＩＩ］
【化１０】 で示されるプロピオフェノン誘導体に低級アルカノール
およびアルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸を
作用させ、所望により薬理的に許容しうる塩とすること
により製造することができる。
およびアルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸を
作用させ、所望により薬理的に許容しうる塩とすること
により製造することができる。
【００１４】上記の方法に用いられる低級アルカノール
としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノ
ールなどの炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルカノー
ルが挙げられ、出発原料の化合物[ＩＩＩ]１モルに対し
て等モルないしやや過剰量用いられる。またアルカンス
ルホン酸およびアリールスルホン酸としては前記と同様
のものが用いられる。この反応は、通常反応剤である低
級アルカノールを溶媒として兼用することができるが、
反応に不活性の他の有機溶媒を用いてもさしつかえな
い。この反応は通常室温〜加熱下で行われる。
としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノ
ールなどの炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルカノー
ルが挙げられ、出発原料の化合物[ＩＩＩ]１モルに対し
て等モルないしやや過剰量用いられる。またアルカンス
ルホン酸およびアリールスルホン酸としては前記と同様
のものが用いられる。この反応は、通常反応剤である低
級アルカノールを溶媒として兼用することができるが、
反応に不活性の他の有機溶媒を用いてもさしつかえな
い。この反応は通常室温〜加熱下で行われる。
【００１５】本発明の製法で用いられる出発原料の化合
物[ＩＩ]は、つぎの工程からなる方法で製造される。 (イ)まず、式[ＩＶ］
物[ＩＩ]は、つぎの工程からなる方法で製造される。 (イ)まず、式[ＩＶ］
【化１１】 （式中、Ｒ"'は水素原子または水酸基保護基を表す)で
示されるアセトフェノン化合物と、式[Ｖ]
示されるアセトフェノン化合物と、式[Ｖ]
【化１２】 で示されるアルデヒド化合物と縮合させ、保護基を除去
して、式[ＶＩ]
して、式[ＶＩ]
【化１３】 で示されるアクリロフェノン誘導体を得る。
【００１６】(ロ)上記アクリロフェノン誘導体[ＶＩ]を
還元して式[ＶＩＩ］
還元して式[ＶＩＩ］
【化１４】 で示される化合物を得る。
【００１７】（ハ)つぎに、上記の化合物[ＶＩＩ]のβ
−Ｄ−グルコピラノシル基の４位および６位の水酸基を
保護し、一般式[ＶＩＩＩ]
−Ｄ−グルコピラノシル基の４位および６位の水酸基を
保護し、一般式[ＶＩＩＩ]
【化１５】 (式中、Ｒ""は水酸基保護基を表す)で示される化合物を
得、ついでそのβ−Ｄ−グルコピラノシル基の２位およ
び３位水酸基を低級アルカノイル化したのち、保護基を
除去することにより製造される。
得、ついでそのβ−Ｄ−グルコピラノシル基の２位およ
び３位水酸基を低級アルカノイル化したのち、保護基を
除去することにより製造される。
【００１８】上記の方法の工程(イ)における、アセトフ
ェノン誘導体[ＩＶ]とアルデヒド化合物[Ｖ]との縮合反
応は、常法により実施することができ、例えば溶媒中
(メタノール、エタノール等の有機溶媒またはこれら有
機溶媒と水との混合溶媒)、塩基(水酸化アルカリ金属
等)の存在下に冷却下〜加熱下(とりわけ１０℃〜３０
℃)で実施することができる。なお、アセトフェノン誘
導体[ＩＶ]における水酸基の保護基としては、慣用の保
護基が用いられ、例えば、アセチル基などのアルカノイ
ル基、ベンジル基などのアラルキル基などが挙げられ
る。
ェノン誘導体[ＩＶ]とアルデヒド化合物[Ｖ]との縮合反
応は、常法により実施することができ、例えば溶媒中
(メタノール、エタノール等の有機溶媒またはこれら有
機溶媒と水との混合溶媒)、塩基(水酸化アルカリ金属
等)の存在下に冷却下〜加熱下(とりわけ１０℃〜３０
℃)で実施することができる。なお、アセトフェノン誘
導体[ＩＶ]における水酸基の保護基としては、慣用の保
護基が用いられ、例えば、アセチル基などのアルカノイ
ル基、ベンジル基などのアラルキル基などが挙げられ
る。
【００１９】上記の工程(ロ)におけるアクリロフェノン
誘導体[ＶＩ]の還元反応は常法に従い、金属水素化物に
よる還元、接触水素還元等により実施することができ
る。例えば、金属水素化物による還元では、溶媒中、金
属水素化物を用いて、また、接触水素還元では、溶媒
中、常圧水素気流下で触媒を用いて接触還元して実施す
ることができる。具体的には、接触水素還元において
は、触媒としては、常用の触媒を用いることができ、例
えば、パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金等の触
媒を好適に用いることができる。また、金属水素化物に
よる還元は、二重結合を還元することができる金属水素
化物であればいずれも使用することができるが、とりわ
けケトンを還元しないものが好ましく、このようなもの
としては、例えば、水素化テルルナトリウム(ＮaＴeＨ)
をあげることができる。水素化テルルナトリウムはシン
セシス(Ｓynthesis)、第５４５頁(１９７８年)記載の方
法に従って調製することができ、通常、化合物[ＶＩ]に
対し、１〜３モル当量、とりわけ１〜１.５モル当量使
用するのが好ましい。
誘導体[ＶＩ]の還元反応は常法に従い、金属水素化物に
よる還元、接触水素還元等により実施することができ
る。例えば、金属水素化物による還元では、溶媒中、金
属水素化物を用いて、また、接触水素還元では、溶媒
中、常圧水素気流下で触媒を用いて接触還元して実施す
ることができる。具体的には、接触水素還元において
は、触媒としては、常用の触媒を用いることができ、例
えば、パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金等の触
媒を好適に用いることができる。また、金属水素化物に
よる還元は、二重結合を還元することができる金属水素
化物であればいずれも使用することができるが、とりわ
けケトンを還元しないものが好ましく、このようなもの
としては、例えば、水素化テルルナトリウム(ＮaＴeＨ)
をあげることができる。水素化テルルナトリウムはシン
セシス(Ｓynthesis)、第５４５頁(１９７８年)記載の方
法に従って調製することができ、通常、化合物[ＶＩ]に
対し、１〜３モル当量、とりわけ１〜１.５モル当量使
用するのが好ましい。
【００２０】また、上記還元反応において用いられる溶
媒は、反応に不活性であればいずれの溶媒も使用するこ
とができ、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、酢酸等の有機溶媒またはこれ
ら有機溶媒と水との混合溶媒を用いることができる。該
還元反応は冷却下〜加熱下で実施することができ、とり
わけ、１０℃〜３０℃で実施するのが好ましい。
媒は、反応に不活性であればいずれの溶媒も使用するこ
とができ、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、酢酸等の有機溶媒またはこれ
ら有機溶媒と水との混合溶媒を用いることができる。該
還元反応は冷却下〜加熱下で実施することができ、とり
わけ、１０℃〜３０℃で実施するのが好ましい。
【００２１】工程(ハ)における化合物[ＶＩＩＩ]のβ−
Ｄ−グルコピラノシル基の４位および６位水酸基保護基
としては、慣用の保護基を使用することができるが、と
りわけ４位および６位水酸基の保護基が、互いに結合し
てベンジリデン基またはイソプロピリデン基等のアルキ
リデン基を形成しているものを好適に用いることができ
る。
Ｄ−グルコピラノシル基の４位および６位水酸基保護基
としては、慣用の保護基を使用することができるが、と
りわけ４位および６位水酸基の保護基が、互いに結合し
てベンジリデン基またはイソプロピリデン基等のアルキ
リデン基を形成しているものを好適に用いることができ
る。
【００２２】該工程(ハ)における化合物[ＶＩＩＩ]の低
級アルカノイル化は、所望のアルカノイル基に対応する
アルキルカルボン酸、その塩またはその反応性誘導体
(以後、アルカノイル化剤と称する)と化合物[ＶＩＩＩ]
を反応させることにより、実施することができる。アル
キルカルボン酸またはその塩と化合物[ＶＩＩＩ]の反応
は、適当な溶媒中、縮合剤の存在または非存在下に、ま
た、アルキルカルボン酸の反応性誘導体と化合物[ＶＩ
ＩＩ]の反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒で脱酸剤
の存在または非存在下で実施することができる。アルキ
ルカルボン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩を挙げることができる。これらアルキルカルボン酸
の塩を縮合反応に用いる場合は、反応に際して遊離の酸
としておくことが好ましい。また、反応性誘導体として
は、対応するアルキルカルボン酸の酸ハライド、酸無水
物、活性エステル等が挙げられる。
級アルカノイル化は、所望のアルカノイル基に対応する
アルキルカルボン酸、その塩またはその反応性誘導体
(以後、アルカノイル化剤と称する)と化合物[ＶＩＩＩ]
を反応させることにより、実施することができる。アル
キルカルボン酸またはその塩と化合物[ＶＩＩＩ]の反応
は、適当な溶媒中、縮合剤の存在または非存在下に、ま
た、アルキルカルボン酸の反応性誘導体と化合物[ＶＩ
ＩＩ]の反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒で脱酸剤
の存在または非存在下で実施することができる。アルキ
ルカルボン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩を挙げることができる。これらアルキルカルボン酸
の塩を縮合反応に用いる場合は、反応に際して遊離の酸
としておくことが好ましい。また、反応性誘導体として
は、対応するアルキルカルボン酸の酸ハライド、酸無水
物、活性エステル等が挙げられる。
【００２３】縮合剤としては、慣用の縮合剤を用いるこ
とができ、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ジエチルシアノホスフェート、カルボニルジイミダゾー
ル、Ｎ,Ｎ−ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)
ホスフィン酸クロリド等を挙げることができる。
とができ、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ジエチルシアノホスフェート、カルボニルジイミダゾー
ル、Ｎ,Ｎ−ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)
ホスフィン酸クロリド等を挙げることができる。
【００２４】脱酸剤としては常用の脱酸剤を用いること
ができる。たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等の無機
塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等のトリ低級アルキルアミン；ピリジン；ジメチル
アミノピリジン；アニリン；ジメチルアニリン等の有機
塩基を挙げることができる。溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであればいずれも用いることがで
き、たとえば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン等
の慣用の溶媒を挙げることができる。本反応は冷却下〜
加熱下に実施することができ、好ましくは−１０℃〜１
００℃、とりわけ０℃〜５０℃で好適に実施することが
できる。
ができる。たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等の無機
塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等のトリ低級アルキルアミン；ピリジン；ジメチル
アミノピリジン；アニリン；ジメチルアニリン等の有機
塩基を挙げることができる。溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであればいずれも用いることがで
き、たとえば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン等
の慣用の溶媒を挙げることができる。本反応は冷却下〜
加熱下に実施することができ、好ましくは−１０℃〜１
００℃、とりわけ０℃〜５０℃で好適に実施することが
できる。
【００２５】低級アルカノイル化されたフェノール性水
酸基から低級アルカノイル基の除去は、適当な溶媒中、
塩基処理により、実施することができる。塩基として
は、慣用の塩基を用いることができ、たとえば、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ
金属を挙げることができる。また、溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであればいずいも用いること
ができ、たとえば、テトラヒドロフラン、メタノール、
水等の慣用の溶媒を挙げることができる。本反応は加温
下に実施することができ、好ましくは２５℃〜６０℃、
とりわけ、２５℃〜４０℃で好適に実施することができ
る。また、β−Ｄ−グルコピラノシル基４位および６位
の保護基の除去は、酢酸中、アルカンスルホン酸および
アリールスルホン酸の存在下で実施することができる。
アルカンスルホン酸およびアリールスルホン酸としては
前記のものを使用することができ、反応は室温で実施す
るのが好ましい。
酸基から低級アルカノイル基の除去は、適当な溶媒中、
塩基処理により、実施することができる。塩基として
は、慣用の塩基を用いることができ、たとえば、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ
金属を挙げることができる。また、溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであればいずいも用いること
ができ、たとえば、テトラヒドロフラン、メタノール、
水等の慣用の溶媒を挙げることができる。本反応は加温
下に実施することができ、好ましくは２５℃〜６０℃、
とりわけ、２５℃〜４０℃で好適に実施することができ
る。また、β−Ｄ−グルコピラノシル基４位および６位
の保護基の除去は、酢酸中、アルカンスルホン酸および
アリールスルホン酸の存在下で実施することができる。
アルカンスルホン酸およびアリールスルホン酸としては
前記のものを使用することができ、反応は室温で実施す
るのが好ましい。
【００２６】他の出発原料である化合物[ＩＩＩ]は、上
記中間体[ＶＩＩ]にp−ニトロフェニルクロロホルメー
トなどのアリールハロゲノホルメート、またはカルボニ
ルジイミダゾールなどを反応させることにより製造され
る。上記の反応は、２,４,６−コリジン、２,６−ルチ
ジン、ピリジン、テトラヒドロフランなどの適当な有機
溶媒中、冷却下〜室温にて行われる。
記中間体[ＶＩＩ]にp−ニトロフェニルクロロホルメー
トなどのアリールハロゲノホルメート、またはカルボニ
ルジイミダゾールなどを反応させることにより製造され
る。上記の反応は、２,４,６−コリジン、２,６−ルチ
ジン、ピリジン、テトラヒドロフランなどの適当な有機
溶媒中、冷却下〜室温にて行われる。
【００２７】前記出発原料化合物[ＩＩ]の製造に用いら
れるアセトフェノン誘導体[ＩＶ]は、(i) ジャーナル
・オブ・メディシナル・アンド・ファーマシューティカ
ル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｐharm.Ｃhem.)、第５巻、
１０５４頁(１９６２年)に記載の方法に準じて、例え
ば、２',６'−ジヒドロキシアセトフェノンと２,３,４,
６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル
ブロミドを、水酸化カリウムの存在下に含水アセトン中
で反応させるか、あるいは、(ii)例えば、２',６'−ジ
ヒドロキシアセトフェノンと２,３,４,６−テトラ−Ｏ
−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドをトル
エン中、炭酸カドミウムの存在下に加熱、還流すること
により製することができる。
れるアセトフェノン誘導体[ＩＶ]は、(i) ジャーナル
・オブ・メディシナル・アンド・ファーマシューティカ
ル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｐharm.Ｃhem.)、第５巻、
１０５４頁(１９６２年)に記載の方法に準じて、例え
ば、２',６'−ジヒドロキシアセトフェノンと２,３,４,
６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル
ブロミドを、水酸化カリウムの存在下に含水アセトン中
で反応させるか、あるいは、(ii)例えば、２',６'−ジ
ヒドロキシアセトフェノンと２,３,４,６−テトラ−Ｏ
−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドをトル
エン中、炭酸カドミウムの存在下に加熱、還流すること
により製することができる。
【００２８】本発明において、低級アルカノイル基とし
ては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、２−
メチルプロピオニル基、バレリル基等の炭素数２〜７の
直鎖または分枝鎖アルカノイル基を挙げることができ、
とりわけ炭素数２〜５のものが好ましい。また、低級ア
ルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル
基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボ
ニル基等の炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４の直鎖
または分枝鎖のアルコキシ基置換カルボニル基を挙げる
ことができる。
ては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、２−
メチルプロピオニル基、バレリル基等の炭素数２〜７の
直鎖または分枝鎖アルカノイル基を挙げることができ、
とりわけ炭素数２〜５のものが好ましい。また、低級ア
ルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル
基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボ
ニル基等の炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４の直鎖
または分枝鎖のアルコキシ基置換カルボニル基を挙げる
ことができる。
【００２９】
【発明の効果】本発明の化合物[Ｉ]またはその薬理的に
許容しうる塩は、優れた血糖降下作用を示し、例えば、
後記実施例で具体的に例示した化合物をラットに経口投
与した場合、いずれの化合物もフロリジンの５０倍以上
の尿糖量を示した。また、化合物[Ｉ]は毒性が低く、更
に、体内での加水分解で生じるアグリコン部分の促通拡
散型糖輸送担体の阻害作用が弱いという特長も有する。
このため、本発明の化合物[Ｉ]は高血糖を是正し、グル
コース・トキシティーの悪循環を断ち切ることができ、
糖尿病〔例えば、インスリン依存型糖尿病(Ｉ型糖尿
病)、インスリン非依存型糖尿病(ＩＩ型糖尿病)等の真
性糖尿病等〕の予防・治療に効果的に使用することがで
きる。
許容しうる塩は、優れた血糖降下作用を示し、例えば、
後記実施例で具体的に例示した化合物をラットに経口投
与した場合、いずれの化合物もフロリジンの５０倍以上
の尿糖量を示した。また、化合物[Ｉ]は毒性が低く、更
に、体内での加水分解で生じるアグリコン部分の促通拡
散型糖輸送担体の阻害作用が弱いという特長も有する。
このため、本発明の化合物[Ｉ]は高血糖を是正し、グル
コース・トキシティーの悪循環を断ち切ることができ、
糖尿病〔例えば、インスリン依存型糖尿病(Ｉ型糖尿
病)、インスリン非依存型糖尿病(ＩＩ型糖尿病)等の真
性糖尿病等〕の予防・治療に効果的に使用することがで
きる。
【００３０】
【実施例】つぎに、実施例および参考例を挙げて本発明
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れない。
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れない。
【００３１】実施例１ ２'−(２,３−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ[b]
フラニル)プロピオフェノン１０００mgをメタノール１
０mlに溶解し、該溶液にp−トルエンスルホン酸３６mg
を加え、４０℃で２２.５時間撹拌する。冷却後、反応
液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取す
る。乾燥した後、溶媒を留去して得られる残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム／メタノ
ール)で精製することにより、２'−(２−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ
−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン３７
３mgを得る。
ノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ[b]
フラニル)プロピオフェノン１０００mgをメタノール１
０mlに溶解し、該溶液にp−トルエンスルホン酸３６mg
を加え、４０℃で２２.５時間撹拌する。冷却後、反応
液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取す
る。乾燥した後、溶媒を留去して得られる残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム／メタノ
ール)で精製することにより、２'−(２−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ
−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン３７
３mgを得る。
【００３２】m.p.１５２−１５６℃ ＥＳＩ−ＭＳ(m／z)：５０９[(Ｍ＋Ｎa)+] ＩＲ(nujol)cm-1：３４５０,３３５０,１７５０,１６３
０ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：１.９８(３Ｈ,s),２.８−３.
１(４Ｈ,m),３.２６(１Ｈ,m),３.４−３.６(３Ｈ,m),
３.７２(１Ｈ,dd,Ｊ＝５.３,１０.２Ｈz),４.６７(１
Ｈ,t,Ｊ＝５.６Ｈz),４.７６(１Ｈ,dd,Ｊ＝８.２,９.５
Ｈz),５.１２(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),５.２７(１Ｈ,d,
Ｊ＝５.４Ｈz),５.３６(１Ｈ,d,Ｊ＝５.５Ｈz),６.５５
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.６６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.４Ｈ
z),６.８８(１Ｈ,dd,Ｊ＝０.９,２.２Ｈz),７.１７(１
Ｈ,t,Ｊ＝８.５Ｈz),７.１９(１Ｈ,dd,Ｊ＝２.０,８.５
Ｈz),７.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),７.５１(１Ｈ,d,
Ｊ＝１.６Ｈz),７.９３(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),１０.２
４(１Ｈ,s)
０ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：１.９８(３Ｈ,s),２.８−３.
１(４Ｈ,m),３.２６(１Ｈ,m),３.４−３.６(３Ｈ,m),
３.７２(１Ｈ,dd,Ｊ＝５.３,１０.２Ｈz),４.６７(１
Ｈ,t,Ｊ＝５.６Ｈz),４.７６(１Ｈ,dd,Ｊ＝８.２,９.５
Ｈz),５.１２(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),５.２７(１Ｈ,d,
Ｊ＝５.４Ｈz),５.３６(１Ｈ,d,Ｊ＝５.５Ｈz),６.５５
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.６６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.４Ｈ
z),６.８８(１Ｈ,dd,Ｊ＝０.９,２.２Ｈz),７.１７(１
Ｈ,t,Ｊ＝８.５Ｈz),７.１９(１Ｈ,dd,Ｊ＝２.０,８.５
Ｈz),７.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),７.５１(１Ｈ,d,
Ｊ＝１.６Ｈz),７.９３(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),１０.２
４(１Ｈ,s)
【００３３】実施例２ ２'−(４,６−Ｏ−オキソメチレン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ)−６'-ヒト゛ロキシ-3-(５−ベンゾ[b]フラニ
ル)プロピオフェノン７９４mgをメタノール２０mlに溶
解し、該溶液にp−トルエンスルホン酸３２mgを加え、
室温で２時間撹拌する。反応液に酢酸エチルと飽和重曹
水を加え、有機層を分取する。乾燥した後、溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶
媒：クロロホルム／メタノール)で精製することによ
り、２'−(４−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グル
コピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベ
ンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン３９１mgを淡黄色泡
状物として得る。
ラノシルオキシ)−６'-ヒト゛ロキシ-3-(５−ベンゾ[b]フラニ
ル)プロピオフェノン７９４mgをメタノール２０mlに溶
解し、該溶液にp−トルエンスルホン酸３２mgを加え、
室温で２時間撹拌する。反応液に酢酸エチルと飽和重曹
水を加え、有機層を分取する。乾燥した後、溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶
媒：クロロホルム／メタノール)で精製することによ
り、２'−(４−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グル
コピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベ
ンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン３９１mgを淡黄色泡
状物として得る。
【００３４】ＥＳＩ−ＭＳ(m／z)：５２５[(Ｍ＋Ｎa)+] ＩＲ(nujol)cm-1：３４２０,１７５０,１６２５ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：３.００(２Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),３.２〜３.６(６Ｈ,ｍ),３.６６(１Ｈ,m),３.７２
(３Ｈ,s),４.５１(１Ｈ,t,Ｊ＝９.５Ｈz),４.７９(１
Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz),５.０６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),
５.５１(１Ｈ,d,Ｊ＝５.９Ｈz),５.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝
５.９Ｈz),６.５６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.６９(１
Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.８９(１Ｈ,dd,Ｊ＝０.７,２.２
Ｈz),７.２１(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,８.４Ｈz),７.２４
(１Ｈ,t,Ｊ＝８.４Ｈz),７.４７(１Ｈ,d,Ｊ＝８.４Ｈ
z),７.５３(１Ｈ,d,Ｊ＝１.５Ｈz),７.９３(１Ｈ,d,Ｊ
＝２.２Ｈz),１０.８９(１Ｈ,ｓ)
z),３.２〜３.６(６Ｈ,ｍ),３.６６(１Ｈ,m),３.７２
(３Ｈ,s),４.５１(１Ｈ,t,Ｊ＝９.５Ｈz),４.７９(１
Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz),５.０６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),
５.５１(１Ｈ,d,Ｊ＝５.９Ｈz),５.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝
５.９Ｈz),６.５６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.６９(１
Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.８９(１Ｈ,dd,Ｊ＝０.７,２.２
Ｈz),７.２１(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,８.４Ｈz),７.２４
(１Ｈ,t,Ｊ＝８.４Ｈz),７.４７(１Ｈ,d,Ｊ＝８.４Ｈ
z),７.５３(１Ｈ,d,Ｊ＝１.５Ｈz),７.９３(１Ｈ,d,Ｊ
＝２.２Ｈz),１０.８９(１Ｈ,ｓ)
【００３５】参考例１ (１)２'−(２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシアセト
フェノン９６５mg、ベンゾ[b]フラン−５−カルバルデ
ヒド３５０mg、エタノール１０mlの混合物に、５０％水
酸化カリウム水溶液２mlを滴下し、室温で一晩撹拌す
る。減圧下溶媒を留去し、残査に水とジイソプロピルエ
ーテルを加え、撹拌し、水層を分取する。氷冷下水層を
１０％塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出する。得ら
れた有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の
２'−(β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロ
キシ−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)アクリロフェノン
を得る。
Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシアセト
フェノン９６５mg、ベンゾ[b]フラン−５−カルバルデ
ヒド３５０mg、エタノール１０mlの混合物に、５０％水
酸化カリウム水溶液２mlを滴下し、室温で一晩撹拌す
る。減圧下溶媒を留去し、残査に水とジイソプロピルエ
ーテルを加え、撹拌し、水層を分取する。氷冷下水層を
１０％塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出する。得ら
れた有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の
２'−(β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロ
キシ−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)アクリロフェノン
を得る。
【００３６】(２)上記生成物を、あらかじめテルル３８
３mg、水素化ホウ素ナトリウム２７０mgより調製した水
素化テルルナトリウムのエタノール溶液１５mlに加え、
室温で２.５時間反応させる。不溶物を濾去し、濾液に
水および酢酸エチルを加え、撹拌後有機層を分取する。
有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、２'−(β−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−
(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン４８０mgを
得る。
３mg、水素化ホウ素ナトリウム２７０mgより調製した水
素化テルルナトリウムのエタノール溶液１５mlに加え、
室温で２.５時間反応させる。不溶物を濾去し、濾液に
水および酢酸エチルを加え、撹拌後有機層を分取する。
有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、２'−(β−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−
(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン４８０mgを
得る。
【００３７】(３)上記(２)の生成物４４４mgとジクロロ
メタン８mlの混合物に、ベンズアルデヒドジメチルアセ
タール３０４mgおよびp−トルエンスルホン酸１９mgを
加え、室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧留去した後、
得られた残渣を酢酸エチルに溶解する。有機層を水洗、
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶媒：クロロホルム／メタノール)で精製
して、２'−(４,６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グル
コピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベ
ンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン５８４mgを得る。
メタン８mlの混合物に、ベンズアルデヒドジメチルアセ
タール３０４mgおよびp−トルエンスルホン酸１９mgを
加え、室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧留去した後、
得られた残渣を酢酸エチルに溶解する。有機層を水洗、
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶媒：クロロホルム／メタノール)で精製
して、２'−(４,６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グル
コピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベ
ンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン５８４mgを得る。
【００３８】(４)上記(３)の生成物５７８mgをピリジン
５mlに溶解し、無水酢酸６６５mgを加え、室温で４時間
撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、氷−１０％塩酸
に注ぎ、撹拌して有機層を分取する。得られた有機層を
水洗、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の２'−(２,３−
ジ−Ｏ−アセチル−４,６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ)−６'−アセトキシ−３−
(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン７２４mgを
得る。
５mlに溶解し、無水酢酸６６５mgを加え、室温で４時間
撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、氷−１０％塩酸
に注ぎ、撹拌して有機層を分取する。得られた有機層を
水洗、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の２'−(２,３−
ジ−Ｏ−アセチル−４,６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ)−６'−アセトキシ−３−
(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン７２４mgを
得る。
【００３９】(５)上記(４)の生成物７２０mgをテトラヒ
ドロフラン−メタノール混液(１０ml−１０ml)に溶解
し、炭酸水素ナトリウム４２８mgおよび水０.１mlを加
え、５０℃で６.５時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム
を濾去し、濾液を減圧濃縮して、得られた残渣を酢酸エ
チルに溶解する。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：
クロロホルム／酢酸エチル)で精製して、２'−(２,３−
ジ−Ｏ−アセチル−４,６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−
(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン５２０mgを
得る。
ドロフラン−メタノール混液(１０ml−１０ml)に溶解
し、炭酸水素ナトリウム４２８mgおよび水０.１mlを加
え、５０℃で６.５時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム
を濾去し、濾液を減圧濃縮して、得られた残渣を酢酸エ
チルに溶解する。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：
クロロホルム／酢酸エチル)で精製して、２'−(２,３−
ジ−Ｏ−アセチル−４,６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−
(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン５２０mgを
得る。
【００４０】(６)上記(５)の生成物１２１mgを酢酸５ml
に溶解し、水０.５mlおよびp−トルエンスルホン酸５mg
を加え、室温で４.５時間撹拌する。反応液に水と酢酸
エチルを加え、撹拌し、有機層を分取する。有機層を水
洗、乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム／メ
タノール)で精製して、２'−(２,３−ジ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ
−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン９１.
５mgを得る。
に溶解し、水０.５mlおよびp−トルエンスルホン酸５mg
を加え、室温で４.５時間撹拌する。反応液に水と酢酸
エチルを加え、撹拌し、有機層を分取する。有機層を水
洗、乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム／メ
タノール)で精製して、２'−(２,３−ジ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ
−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン９１.
５mgを得る。
【００４１】m.p.１２７−１２９℃ ＦＡＢＭＳ(m／z)：５５１[(Ｍ＋Ｎａ)+] ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：１.９２(３Ｈ,s),２.００(３
Ｈ,s),２.８５−３.０５(４Ｈ,m),３.４５−３.７５(４
Ｈ,m),４.７５(１Ｈ,t,Ｊ＝５.４Ｈz),４.８７(１Ｈ,d
d,Ｊ＝８.０,９.８Ｈz),５.０９(１Ｈ,t,Ｊ＝９.７Ｈ
z),５.３６(１Ｈ,d,Ｊ＝７.９Ｈz),５.５５(１Ｈ,d,Ｊ
＝５.６Ｈz),６.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝７.８Ｈz),６.６８
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.８８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈ
z),７.１７(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈz),７.１９(１Ｈ,t,Ｊ
＝８.３Ｈz),７.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝９.３Ｈz),７.４９
(１Ｈ,d,Ｊ＝１.０Ｈz),７.９３(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈ
z),１０.２８(１Ｈ,s)
Ｈ,s),２.８５−３.０５(４Ｈ,m),３.４５−３.７５(４
Ｈ,m),４.７５(１Ｈ,t,Ｊ＝５.４Ｈz),４.８７(１Ｈ,d
d,Ｊ＝８.０,９.８Ｈz),５.０９(１Ｈ,t,Ｊ＝９.７Ｈ
z),５.３６(１Ｈ,d,Ｊ＝７.９Ｈz),５.５５(１Ｈ,d,Ｊ
＝５.６Ｈz),６.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝７.８Ｈz),６.６８
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.８８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈ
z),７.１７(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈz),７.１９(１Ｈ,t,Ｊ
＝８.３Ｈz),７.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝９.３Ｈz),７.４９
(１Ｈ,d,Ｊ＝１.０Ｈz),７.９３(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈ
z),１０.２８(１Ｈ,s)
【００４２】参考例２ ２'−(β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロ
キシ−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン
１３３３mgを２,４,６−コリジン１５mlに溶解し、ドラ
イアイス−アセトンにて−４０℃に冷却し、撹拌しなが
らp−ニトロフェニルクロロホルメート７８６mgの塩化
メチレン３ml溶液を滴下する。−４０℃で１時間４５
分、ついで室温で１時間、さらに５０℃で６.５時間撹
拌する。冷却後、反応液を冷１０％塩酸に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグフィー
(溶媒：クロロホルム／アセトン)で精製して、２'−
(４,６−Ｏ−オキソメチレン−β−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ[b]フラ
ニル)プロピオフェノン９９４mgを得る。
キシ−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン
１３３３mgを２,４,６−コリジン１５mlに溶解し、ドラ
イアイス−アセトンにて−４０℃に冷却し、撹拌しなが
らp−ニトロフェニルクロロホルメート７８６mgの塩化
メチレン３ml溶液を滴下する。−４０℃で１時間４５
分、ついで室温で１時間、さらに５０℃で６.５時間撹
拌する。冷却後、反応液を冷１０％塩酸に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグフィー
(溶媒：クロロホルム／アセトン)で精製して、２'−
(４,６−Ｏ−オキソメチレン−β−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ[b]フラ
ニル)プロピオフェノン９９４mgを得る。
【００４３】m.p.７０℃〜(徐々に分解) ＦＡＢ−ＭＳ(m／z)：４９３[(Ｍ＋Ｎａ)+] ＩＲ(nujol)cm-1：３４００,１７５０,１６２０ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：２.９８(２Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),３.２３(２Ｈ,m),３.３３(１Ｈ,m),３.６３(１Ｈ,
m),４.１３(１Ｈ,m),４.１７(１Ｈ,dd,Ｊ＝８.９,９.５
Ｈz),４.２５(１Ｈ,dd,Ｊ＝９.５,９.６Ｈz),４.４７
(１Ｈ,dd,Ｊ＝５.５,９.２Ｈz),５.２１(１Ｈ,d,Ｊ＝
７.９Ｈz),５.７７(１Ｈ,d,Ｊ＝５.９Ｈz),５.８４(１
Ｈ,d,Ｊ＝５.５Ｈz),６.５８(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),
６.６８(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.８８(１Ｈ,dd,Ｊ＝
０.９,２.２Ｈz),７.１９(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,８.５Ｈ
z),７.２４(１Ｈ,t,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.４８(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.５Ｈz),７.５０(１Ｈ,d,Ｊ＝１.８Ｈz),７.９３
(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),１０.７３(１Ｈ，ｓ）
z),３.２３(２Ｈ,m),３.３３(１Ｈ,m),３.６３(１Ｈ,
m),４.１３(１Ｈ,m),４.１７(１Ｈ,dd,Ｊ＝８.９,９.５
Ｈz),４.２５(１Ｈ,dd,Ｊ＝９.５,９.６Ｈz),４.４７
(１Ｈ,dd,Ｊ＝５.５,９.２Ｈz),５.２１(１Ｈ,d,Ｊ＝
７.９Ｈz),５.７７(１Ｈ,d,Ｊ＝５.９Ｈz),５.８４(１
Ｈ,d,Ｊ＝５.５Ｈz),６.５８(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),
６.６８(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.８８(１Ｈ,dd,Ｊ＝
０.９,２.２Ｈz),７.１９(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,８.５Ｈ
z),７.２４(１Ｈ,t,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.４８(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.５Ｈz),７.５０(１Ｈ,d,Ｊ＝１.８Ｈz),７.９３
(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),１０.７３(１Ｈ，ｓ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡 幸蔵 埼玉県浦和市鹿手袋３丁目４番16号 シャ トル中浦和303号
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式[Ｉ] 【化１】 (式中、Ｒ'は低級アルカノイル基、Ｒ"は水素原子であ
るか、またはＲ’は水素原子、Ｒ"は低級アルコキシカ
ルボニル基である)で示されるプロピオフェノン誘導体
またはその薬理的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 Ｒ'が低級アルカノイル基で、Ｒ"が水素
原子である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ'が水素原子で、Ｒ"が低級アルコキシ
カルボニル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 式[ＩＩ] 【化２】 (式中、Ｒ'は低級アルカノイル基を表す）で示されるプ
ロピオフェノン化合物に、アルカンスルホン酸またはア
リールスルホン酸を作用させ、所望により薬理的に許容
しうる塩とすることを特徴とする一般式［Ｉ−a] 【化３】 (式中、Ｒ'は前記に同じ)で示されるプロピオフェノン
誘導体またはその薬理的に許容しうる塩の製法。 - 【請求項５】 式[ＩＩＩ] 【化４】 で示されるプロピオフェノン誘導体に低級アルカノール
およびアルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸を
作用させ、所望により薬理的に許容しうる塩とすること
を特徴とする、一般式[Ｉ−ｂ］ 【化５】 （式中、Ｒ"は低級アルコキシカルボニル基を表す)で示
されるプロピオフェノン誘導体またはその薬理的に許容
しうる塩の製法。
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| DE69601345T DE69601345T2 (de) | 1995-11-07 | 1996-10-24 | Propiophenon-Derivate und Verfahren zur ihrer Herstellung |
| ES96117088T ES2128137T3 (es) | 1995-11-07 | 1996-10-24 | Derivados de propiofenona y procedimientos para su preparacion. |
| AT96117088T ATE175676T1 (de) | 1995-11-07 | 1996-10-24 | Propiophenon-derivate und verfahren zur ihrer herstellung |
| EP96117088A EP0773226B1 (en) | 1995-11-07 | 1996-10-24 | Propiophenone derivative and processes for preparing the same |
| DK96117088T DK0773226T3 (da) | 1995-11-07 | 1996-10-24 | Propiophenonderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
| TW085113180A TW460477B (en) | 1995-11-07 | 1996-10-29 | Propiophenone derivative and processes for preparing the same |
| CA002189603A CA2189603C (en) | 1995-11-07 | 1996-11-05 | Propiophenone derivative and processes for preparing the same |
| KR1019960052441A KR100333572B1 (ko) | 1995-11-07 | 1996-11-06 | 프로피오페논유도체및이의제조방법 |
| MXPA/A/1996/005415A MXPA96005415A (en) | 1995-11-07 | 1996-11-06 | Derivative of propiophenone and procedures to prepare my |
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|---|---|---|---|
| JP7288487A JP3059088B2 (ja) | 1995-11-07 | 1995-11-07 | プロピオフェノン誘導体およびその製法 |
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|---|---|---|---|
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| SG (1) | SG40895A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2004529915A (ja) * | 2001-04-04 | 2004-09-30 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | グルコース再吸収阻害剤およびｐｐａｒモジュレーターを含んで成る併用療法 |
| JP2004529914A (ja) * | 2001-04-04 | 2004-09-30 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | グルコース再吸収阻害剤およびレチノイド−ｘ受容体モジュレーターを含んで成る併用療法 |
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