JPH0892090A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、副作用・毒性の少ない及び／又は
水に対する溶解度の高い、新規エリプティシン誘導体を
有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。 【解決手段】 本発明は、一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒは置換基を有する低級アルキル基、置換基を
有していてもよい低級アルコキシ基あるいは複素単環式
基である）で示されるエリプティシン誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】２−メチル−９−ヒドロキシエリプティ
シニウムアセテートが抗腫瘍剤、例えば乳癌治療剤とし
て使用し得ることは知られている（メルク・インデック
ス第１０版第５１２頁）。しかしながら、この化合物
は、ルイス肺癌を移植したマウスにおいて延命効果を奏
しない等、薬効が充分でなく、また頻脈等の副作用や毒
性が強いという難点があった。また、９−ヒドロキシエ
リプティシン・塩酸塩はエリプティシンに比べ優れた抗
腫瘍活性を示すが、水に対する溶解度が低く、臨床的実
用には適さない〔アルカロイズ・ケミストリー・アンド
・ファーマコロジー；アーノルド ブロッシ編；アカデ
ミック・プレス（ロンドン）；ＸＸＶ巻、１４１頁（１
９８５年）〕。

【０００３】一方、９位ヒドロキシ基上に置換基を有す
るものとして、アセチル基やプロパノイル基などで置換
された化合物が知られている（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ
３，９３３，８２７）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、副作用・毒
性の少ない及び／又は水に対する溶解度の高い、新規エ
リプティシン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を
提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
〔Ｉ〕

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ｒは置換基を有する低級アルキル
基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基あるい
は複素単環式基である）で示されるエリプティシン誘導
体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてな
る医薬組成物である。

【０００８】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕にお
いて、Ｒが置換基を有する低級アルキル基である場合の
具体例としては、置換または非置換低級アルコキシ基、
保護されていてもよいカルボキシル基、置換または非置
換低級アルコキシカルボニル基、置換または非置換フェ
ニル基、保護されていてもよいアミノカルボニル基、保
護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいア
ミノ基置換低級アルカノイルアミノ基および保護されて
いてもよい水酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有す
る低級アルキル基が挙げられ、さらに詳しくは、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、
保護されていてもよいカルボキシ低級アルコキシ基、保
護されていてもよいカルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシカル
ボニル基、保護されていてもよいカルボキシル基置換低
級アルコキシカルボニル基、保護されていてもよいアミ
ノカルボニル基、保護されていてもよいアミノ基、保護
されていてもよいアミノ基置換低級アルカノイルアミノ
基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる１〜
３個の置換基を有する低級アルキル基が挙げられる。こ
のうち、とりわけ低級アルコキシ基、低級アルコキシ基
置換低級アルコキシ基、カルボキシル基置換低級アルコ
キシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基置換低級アルコキシカルボニル基、
アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ホルミルアミノ
基、アミノ基置換低級アルカノイルアミノ基および水酸
基から選ばれる１〜３個の置換基を有する低級アルキル
基が挙げられる。またＲが置換基を有していてもよい低
級アルコキシ基である場合の具体例としては、置換また
は非置換低級アルコキシ基、保護されていてもよいカル
ボキシル基、置換または非置換低級アルコキシカルボニ
ル基、保護されていてもよいアミノカルボニル基、保護
されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアミ
ノ基置換低級アルカノイルアミノ基および保護されてい
てもよい水酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有して
もいてもよい低級アルコキシ基が挙げられ、とりわけ低
級アルコキシ基または低級アルコキシ基置換低級アルコ
キシ基が挙げられる。さらにＲが複素単環式基である場
合の具体例としては、窒素原子および硫黄原子から選ば
れる１〜３個のヘテロ原子を含む複素単環式基が挙げら
れ、例えば、チアゾリル基、イソチアゾリル基またはチ
アゾリジニル基等が挙げられる。このうち、特にチアゾ
リジニル基が挙げられる。

【０００９】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕のな
かで、薬効上好ましい化合物はＲが低級アルコキシ基、
低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、保護されてい
てもよいカルボキシル基、保護されていてもよいカルボ
キシル基置換低級アルコキシカルボニル基、保護されて
いてもよいアミノカルボニル基、保護されていてもよい
アミノ基および保護されていてもよいアミノ基置換低級
アルカノイルアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基を
有する低級アルキル基；低級アルコキシ基；低級アルコ
キシ基置換低級アルコキシ基；またはチアゾリル基であ
る化合物であり、薬効上より好ましい化合物はＲが低級
アルコキシ基、保護されていてもよいカルボキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基置換低級アルコキ
シカルボニル基および保護されていてもよいアミノ基か
ら選ばれる１〜３個の置換基を有する低級アルキル基；
または低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基である化
合物である。

【００１０】薬効上さらに好ましい化合物は、Ｒが保護
されていてもよいカルボキシル基置換低級アルキル基で
ある化合物があげられ、とりわけカルボキシル基置換低
級アルキル基である化合物が望ましい。

【００１１】薬効上最も好ましい化合物は、９−（４−
カルボキシブチリルオキシ）エリプティシンである。

【００１２】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕のな
かで、他の薬効上好ましい化合物は一般式〔Ｉ〕中、一
般式〔ＩＩ〕

【００１３】

【化３】

【００１４】（式中、Ｒは前記と同意義である）で示さ
れる基がアミノ酸残基である化合物である。該アミノ酸
残基としては、例えばグリシン、アラニン、セリン、フ
ェニルアラニン、バリン、リジン、イソロイシン、アス
パラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン
などのアミノ酸のカルボキシル基から水酸基を除いた基
が挙げられ、特にアスパラギン酸、グルタミン酸、アス
パラギン、グルタミン残基が望ましい。また、これらア
ミノ酸残基中に存在するアミノ基、カルボキシル基、水
酸基などの官能基はこの分野で通常用いられる保護基で
保護されていてもよい。

【００１５】なお、基Ｒがその構造中に不斉炭素原子を
有する場合、本発明の有効成分である化合物には光学異
性体が存在するが、本発明の有効成分はこれら光学異性
体およびそのラセミ体等それらの混合物のいずれをも包
含するものである。

【００１６】本発明の有効成分〔Ｉ〕において、保護さ
れたカルボキシル基としては、エステル化されたカルボ
キシル基があげられる。かかるエステル残基としては、
薬理的に許容しうる通常用いられるエステル残基であれ
ば、いずれも用いることができ、例えば、置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基があげられ、より具体的に
は、例えば、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキ
ル基、フェニル低級アルキル基、ジ（低級アルキル）ア
ミノカルボニル低級アルキル基、低級アルカノイルオキ
シ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルオキシ低
級アルキル基、シクロ低級アルキルオキシカルボニルオ
キシ低級アルキル基又はフェナシル基等があげられる。
これらのうち、低級アルキル基、フェニル低級アルキル
基が好ましいエステル残基である。保護されたアミノ基
としては、薬理的に許容しうる通常用いられるアミノ基
の保護基であればいずれも用いることができ、例えば、
ホルミル基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基で保護され
たアミノ基をあげることができる。このうち、とりわけ
ホルミル基、低級アルキル基で保護されたアミノ基が好
ましい。保護された水酸基としては、薬理的に許容しう
る通常用いられる水酸基の保護基であればいずれも用い
ることができ、例えば、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級ア
ルキル基、トリ低級アルキルシリル基、フェニル低級ア
ルコキシカルボニル基等で保護された水酸基をあげるこ
とができる。これらのうち、とりわけフェニル低級アル
キル基で保護された水酸基が好ましい。

【００１７】本発明の有効成分〔Ｉ〕は遊離の形でもま
たその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬組成物として
使用できる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、
無機酸との塩（塩酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩
（低級アルキルスルホン酸塩、酢酸塩など）、アルカリ
金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）あるいはアル
カリ土類金属塩（カルシウム塩など）等をあげることが
できる。

【００１８】本発明のエリプティシン誘導体〔Ｉ〕の投
与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても
異なるが、通常１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、
とりわけ約１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好まし
い。

【００１９】本発明の有効成分であるエリプティシン誘
導体〔Ｉ〕およびその薬理的に許容しうる塩は経口的に
も非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与
することができる。

【００２０】経口投与する場合の医薬組成物の剤形は、
錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっ
てもよく、溶液、懸濁液、乳剤の如き液体製剤であって
もよく、経口投与に適した医薬担体と共に医薬製剤とし
て使用することができる。かかる医薬担体としては、例
えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦
形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、
ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ
等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）又は湿潤剤（ラ
ウリル硫酸ナトリウム等）等慣用のものをいずれも使用
できる。

【００２１】一方、非経口投与する場合の医薬組成物の
剤形は、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ
糖水溶液を用いて注射剤や点滴注射剤とするのが好まし
い。

【００２２】本発明の有効成分であるエリプティシン誘
導体〔Ｉ〕は、９−ヒドロキシエリプティシンまたはそ
の塩を一般式〔ＩＶ〕 Ｒ¹ ＣＯＯＨ 〔ＩＶ〕 （式中、Ｒ¹ は置換基を有する低級アルキル基、置換基
を有していてもよい低級アルコキシ基あるいは複素単環
式基であり、該置換基がアミノ基、カルボキシル基又は
水酸基を有するときは、それらは保護されていてもよ
い）で示されるカルボン酸化合物、その塩またはその反
応性誘導体と反応させ、一般式〔ＩＩＩ〕

【００２３】

【化４】

【００２４】（式中、Ｒ¹ は前記と同意義である）で示
されるエリプティシン誘導体を得、Ｒ¹ が保護されたア
ミノ基、保護されたカルボキシル基および／または保護
された水酸基を有する場合は、所望により、そのエリプ
ティシン誘導体〔ＩＩＩ〕を通常の脱保護反応に供し
て、該保護基を除去することにより製造することができ
る。

【００２５】９−ヒドロキシエリプティシンまたはその
塩と遊離の化合物〔ＩＶ〕またはその塩との反応は、適
当な溶媒（例えば、アセトン、ジメチルホルムアミド
等）中、縮合剤（例えば、シクロヘキシルカルボジイミ
ド等）の存在下または非存在下で実施することができ
る。一方、９−ヒドロキシエリプティシンまたはその塩
と化合物〔ＩＶ〕の反応性誘導体（例えば、酸クロリド
の如き酸ハライド、酸無水物、活性エステル等）または
その塩との反応は、脱酸剤（例えば、水酸化アルカリ金
属等）の存在下または非存在下、溶媒中で実施できる。

【００２６】一般式〔ＩＶ〕で示されるカルボン酸化合
物またはその反応性誘導体が保護されたアミノ基、カル
ボキシル基又は水酸基を有する場合、該保護基として
は、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基の保護基とし
て通常用いられるものであればいずれも使用できる。ア
ミノ基の保護基としては、ホルミル基、低級アルカノイ
ル基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、
フェニル低級アルコキシカルボニル基があげられる。カ
ルボキシル基の保護基としては、置換基を有していても
よい低級アルキル基があげられ、より具体的には、例え
ば、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、フ
ェニル低級アルキル基、ジ（低級アルキル）アミノカル
ボニル低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級ア
ルキル基、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキ
ル基、シクロ低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級
アルキル基又はフェナシル基等のエステル残基があげら
れる。水酸基の保護基としては、低級アルコキシカルボ
ニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、フェニ
ル低級アルキル基、トリ低級アルキルシリル基、フェニ
ル低級アルコキシカルボニル基等があげられる。

【００２７】また、上記アミノ基、カルボキシル基又は
水酸基の保護基は保護基の種類に応じ、例えば、還元、
酸処理、加溶媒分解の如き通常の脱保護反応に供して除
去することができる。

【００２８】上記反応はいずれもラセミ化を伴うことな
く進行するため、光学活性なカルボン酸化合物〔ＩＶ〕
を用いれば、光学活性なエリプティシン誘導体〔Ｉ〕を
得ることができる。

【００２９】なお、本明細書において、低級アルキル基
とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、第三級ペンチル基、ヘキシル基などの炭素数１〜６
の直鎖状又は分枝鎖状のものを意味するものとし、これ
らのうち、好ましくは、炭素数１〜４のものを意味す
る。低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、第二級ブトキシ基、第三級ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキ
シ基、第三級ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基など
の炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のものを意味する
ものとし、これらのうち、好ましくは、炭素数１〜４の
ものを意味する。また、低級アルカノイル基とはアセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノ
イル基などの炭素数２〜６の直鎖状又は分岐鎖状のもの
を意味するものとし、これらのうち、好ましくは、炭素
数２〜４のものを意味する。

【００３０】

【発明の実施の形態】

【００３１】

【作用】

実験例１ 〔白血病Ｐ３８８に対する作用〕白血病Ｐ３８８細胞１
０⁶ 個をＣＤＦ₁ マウス腹腔内に移植し、移植翌日より
被験化合物を１日１回５日間尾静脈内に投与した。抗腫
瘍効果は、薬剤投与群の平均生存日数と対照群（薬剤無
処置群）のそれとを比較して、次式に従い、求めた延命
率（％）で示した。結果は下記第１表の通りである。

【００３２】

【数１】

【００３３】

【表１】

【００３４】実験例２ 〔結腸癌ｃｏｌｏｎ２６に対する作用〕ｃｏｌｏｎ２６
細胞３〜５×１０⁵ 個をＣＤＦ₁ マウス鼠蹊部皮下に移
植し、移植翌日より被験化合物を１日１回７日間尾静脈
内に投与した。抗腫瘍効果は、薬剤投与群の移植２週間
後の腫瘍重量と対照群（薬剤無処置群）のそれとを比較
して、次式に従い、求めた腫瘍抑制率（％）で示した。
結果は下記第２表の通りである。

【００３５】

【数２】

【００３６】

【表２】

【００３７】実験例３ 〔ルイス肺癌に対する作用〕ルイス肺癌細胞１０⁶ 個を
ＢＤＦ₁ マウス鼠蹊部皮下に移植し、移植翌日より被験
化合物を１日１回７日間尾静脈内に投与した。抗腫瘍効
果は、薬剤投与群の平均生存日数と対照群（薬剤無処置
群）のそれとを比較して、次式に従い、求めた延命率
（％）で示した。結果は下記第３表の通りである。

【００３８】

【数３】

【００３９】

【表３】

【００４０】実験例４ 〔Ｂ１６メラノーマに対する作用〕Ｂ１６メラノーマの
腫瘍ホモジネート（２０％Ｗ／Ｖ）０．１５ｍｌをＢＤ
Ｆ₁ マウス鼠蹊部皮下に移植し、移植翌日より被験化合
物を１日１回７日間または１日１回４日間隔で３回尾静
脈内に投与した。抗腫瘍効果は、薬剤投与群の平均生存
日数と対照群（薬剤無処置群）のそれとを比較して、次
式に従い、求めた延命率（％）で示した。結果は下記第
４表の通りである。

【００４１】

【数４】

【００４２】

【表４】

【００４３】

【製造例】

製造例１ （１）アセトン８０ｍｌに９−ヒドロキシエリプティシ
ン１．３１ｇ、無水炭酸カリウム６．９ｇを加え、撹拌
下、メトキシ酢酸クロリド８１５ｍｇを滴下する。室温
で５時間反応後、ジメチルホルムアミド２０ｍｌを加
え、撹拌後、濾過し、濾液を減圧下濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホル
ム−メタノール）で精製して９−メトキシアセトキシエ
リプティシン８２３ｍｇを黄色粉末として得る。

【００４４】収率：４９％ （２）本品８２３ｍｇをクロロホルム−メタノール
（１：１）混液１００ｍｌに溶解し、メタンスルホン酸
２６０ｍｇを加え、１０分間撹拌後、減圧下で溶媒を留
去し、残渣にエーテルを加え析出した粉末を濾取し、洗
浄、乾燥して９−メトキシアセトキシエリプティシンの
メタンスルホン酸塩９８８ｍｇを黄色粉末として得る。

【００４５】収率：９３％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（ＭＨ⁺ 、以下Ｍは遊
離塩基を表す） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），
２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．４
８（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．４３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ），８．３９（２Ｈ，ｍ），９．８４（１Ｈ，
ｓ），１１．８１（１Ｈ，ＮＨ），１５．１（１Ｈ，ｂ
ｒｓ） 製造例２ （１）ジメチルホルムアミド６０ｍｌに２−メトキシプ
ロピオン酸５００ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール６４８ｍｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
１．１９ｇを加え、室温で４時間撹拌する。ついで９−
ヒドロキシエリプティシン・塩酸塩１．２０ｇ、トリエ
チルアミン４８６ｍｇを加え、室温下一晩撹拌する。反
応液に酢酸エチル３００ｍｌを加え、撹拌後、不溶物を
濾去する。濾液を２％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム−メ
タノール）で精製して９−（２−メトキシプロピオニル
オキシ）エリプティシン９６０ｍｇを黄色粉末として得
る。

【００４６】収率：６９％ （２）本品９６０ｍｇとメタンスルホン酸２６４ｍｇを
用い、製造例１−（２）と同様に反応処理することによ
り、９−（２−メトキシプロピオニルオキシ）エリプテ
ィシンのメタンスルホン酸塩１１７８ｍｇを黄色粉末と
して得る。 収率：９６％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（ＭＨ⁺ ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７８（３
Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，
ｓ），４．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．６３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），９．９
０（１Ｈ，ｓ），１２．１１（１Ｈ，ＮＨ） 製造例３〜８ 対応する原料化合物を製造例１または２と同様に反応処
理することにより下記表５〜６の化合物を得る。

【００４７】

【表５】

【００４８】

【表６】

【００４９】製造例９ （１）ジメチルホルムアミド１４０ｍｌにグルタール酸
モノベンジルエステル２．１４ｇ、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１．３０ｇ、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド２．３８ｇを加え、室温で４時間撹拌する。つい
で９−ヒドロキシエリプティシン２．１０ｇを加え、室
温で一晩撹拌する。以下製造例２−（１）と同様に処理
することにより、９−〔４−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ブチリルオキシ〕エリプティシン２．２５ｇを黄色
粉末として得る。

【００５０】収率：６０．３％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（ＭＨ⁺ ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．９９（２Ｈ，ｍ），
２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２１
（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），７．３９（５
Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），９．７（１Ｈ，ｓ） （２）本品１．１８ｇとメタンスルホン酸２４３ｍｇを
５０％メタノール水溶液７０ｍｌに溶解し、１０％−パ
ラジウム炭素１ｇを加え、常温常圧下で水素添加を行
う。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣にエ
タノール−アセトン（１：１０）を加える。析出した粉
末を濾取し、乾燥することにより９−（４−カルボキシ
ルブチリルオキシ）エリプティシンのメタンスルホン酸
塩５９２ｍｇを黄色粉末として得る。

【００５１】収率：４９．５％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（ＭＨ⁺ ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．９５（２Ｈ，ｍ），
２．３９（３Ｈ，ｓ）、２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７
４（２Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．１９（３
Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８
Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．
１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ），１２．０７（１Ｈ，
ｓ），１５．０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ） 製造例１０〜１８ 対応する原料化合物を製造例９−（１）と同様に反応処
理して下記表７〜９の化合物を得、ついで該生成化合物
を製造例９−（２）と同様に反応処理して下記表１０〜
１２の化合物を得る。９−（２）でメタンスルホン酸の
代わりに１．５〜３当量の濃塩酸を用いると目的物化合
物の塩酸塩が得られる。

【００５２】

【表７】

【００５３】

【表８】

【００５４】

【表９】

【００５５】

【表１０】

【００５６】

【表１１】

【００５７】

【表１２】

【００５８】製造例１９ （１）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ザルコシン９１
８ｍｇ、９−ヒドロキシエリプティシン９１８ｍｇを製
造例９−（１）と同様に反応処理し、９−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノアセトキシ）エリ
プティシン１．０５ｇを黄色粉末として得る。

【００５９】収率：６９％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（ＭＨ⁺ ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），
２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｍ），３．２
１（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｍ），７．３１（１
Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．４
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．７（１Ｈ，
ｓ），１１．５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ） （２）本品１．００ｇをジオキサン１０ｍｌに加え、さ
らに氷冷撹拌下、１５％塩酸−ジオキサン溶液５ｍｌを
加える。反応液を室温で３時間撹拌後エーテル１００ｍ
ｌを加え、不溶物を濾取し、洗浄、乾燥することによ
り、９−メチルアミノアセトキシエリプティシンの２塩
酸塩８５１ｍｇを黄色粉末として得る。

【００６０】収率：９１％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（ＭＨ⁺ ） ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０１
（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），４．３８（２
Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），
７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ） 製造例２０〜２９ 対応する原料化合物を製造例１９−（１）と同様に反応
処理して、下記表１３〜１６の化合物を得、ついで各生
成化合物を製造例１９−（２）と同様に反応処理して下
記表１７〜１９の化合物を得る。

【００６１】

【表１３】

【００６２】

【表１４】

【００６３】

【表１５】

【００６４】

【表１６】

【００６５】

【表１７】

【００６６】

【表１８】

【００６７】

【表１９】

【００６８】製造例３０ （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ン酸−α−ベンジルエステル１．７２ｇ、９−ヒドロキ
シエリプティシン・塩酸塩１．２０ｇを、製造例１９−
（１）と同様に反応処理することにより、９−（Ｏ¹ −
ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｌ−ア
スパルチルオキシ）エリプティシン１．４０ｇを黄色粉
末として得る。

【００６９】収率：５８％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２（ＭＨ⁺ ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：２．７９（３Ｈ，ｓ），
３．１９（５Ｈ，ｓ＋ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），
５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．２
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８．８Ｈ），７．４（１０
Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．０９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１（１Ｈ，ｂｒ−ｄ），
８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），９．６９（１
Ｈ，ｓ），１１．４７（１Ｈ，ｓ） （２）本品１．１９ｇを５０％メタノール水溶液４０ｍ
ｌ、濃塩酸０．４ｍｌの混液に加え、１０％パラジウム
炭素０．６ｇを触媒にして常圧下水素添加を行う。触媒
を濾去し、濾液を減圧下濃縮する。残渣にアセトン−エ
タノール混液（１０：１）を加え、撹拌後析出した粉末
を濾取し、乾燥することにより９−（β−Ｌ−アスパル
チルオキシ）エリプティシン・２塩酸塩０．８３ｇを黄
色粉末として得る。

【００７０】収率：９２％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（ＭＨ⁺ ） ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．５８（６Ｈ，ｂｒ−ｓ），
３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１８．１Ｈｚ），
３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１８．１Ｈｚ），
４．３６（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
６．２２（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５
４（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．３１（１Ｈ，ｂｒ−ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ） 製造例３１〜３３ 対応する原料化合物を製造例３０−（１）と同様に反応
処理して、下記表２０の化合物を得、ついで得られた各
化合物を製造例３０−（２）と同様に反応処理して下記
表２１の化合物を得る。

【００７１】

【表２０】

【００７２】

【表２１】

【００７３】製造例３４ （１）ジメチルホルムアミド６０ｍｌに９−ヒドロキシ
エリプティシン・塩酸塩１．４９ｇ、トリエチルアミン
５１０ｍｇ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
パラギン酸−β−ベンジルエステル２．１４ｇ、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール３３８ｍｇおよび１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド・塩酸塩１．９２ｇを加える。反応液を室温で一晩撹
拌後、減圧下で濃縮し、得られた残渣に０．１％塩酸水
溶液を加え撹拌する。析出した粉末を濾取し、水洗、つ
いで乾燥する。乾燥粉末をクロロホルム−メタノール混
液（１：１）に溶解し、活性炭末を加え、濾過する。濾
液を減圧下濃縮後、残渣にイソプロピルエーテルを加
え、析出した粉末を濾取し、乾燥することにより９−
（Ｏ⁴ −ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α
−Ｌ−アスパルチルオキシ）エリプティシン・塩酸塩
１．９０ｇを黄色粉末として得る。

【００７４】収率：６０％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２（ＭＨ+ ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．８４（３Ｈ，ｓ），
３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．５Ｈｚ），
３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１６．５Ｈｚ），
３．２３（３Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｍ），５．１
４（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３〜７．
４（１１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
９．９２（１Ｈ，ｓ），１２．３（１Ｈ，ｓ） （２）本品１．５０ｇを製造例３０−（２）と同様に反
応処理することにより、９−（α−Ｌ−アスパルチルオ
キシ）エリプティシン・２塩酸塩７４８ｍｇを黄色粉末
として得る。

【００７５】収率：７１％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（ＭＨ⁺ ） ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．６９（６Ｈ，ｂｒ−ｓ），
３．１〜３．３（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝４．４Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，
ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ） 製造例３５〜３７ 対応する原料化合物を製造例３４−（１）と同様に反応
処理することにより、下記表２２の化合物を得、ついで
得られた各化合物を製造例３４−（２）と同様に反応処
理することにより下記表２３の化合物を得る。

【００７６】

【表２２】

【００７７】

【表２３】

【００７８】製造例３８ （１）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アスパラ
ギン酸−α−ｔ−ブチルエステル４．１７ｇ、９−ヒド
ロキシエリプティシン・塩酸塩３．５９ｇを実施例１９
−（１）と同様に反応処理することにより、９−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ¹ −ｔ−ブチル−β−Ｄ−
アスパルチルオキシ）エリプティシン４．２８ｇを黄色
粉末で得る。

【００７９】収率：６６．８％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４（ＭＨ⁺ ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），
１．４５（９Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．９
５（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２３（３
Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２，９Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
９．０７（１Ｈ，ｓ），１１．４７（１Ｈ，ｓ） （２）本品１．７０ｇを塩化メチレン２０ｍｌに加え、
撹拌下、トリフルオロ酢酸４０ｍｌを加える。室温で６
時間撹拌後、反応液を濃縮し、残渣を少量の水に溶解
後、イオン交換樹脂ＩＲＡ−６８（Ｃｌ- 型、オルガノ
株式会社製）充填カラム（溶媒：水）で精製し、所定の
溶出液を集め、減圧下濃縮する。残渣にアセトンを加
え、析出する粉末を濾取し、洗浄、乾燥することによ
り、９−（β−Ｄ−アスパルチルオキシ）エリプティシ
ン・塩酸塩９９５ｍｇを黄色粉末として得る。

【００８０】収率：７５．６％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（ＭＨ⁺ ） ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．６７（３Ｈ，ｓ），１．７３
（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１
７．６Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１
７．６Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，
５．９Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，
ｂｒ−ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．１８（１
Ｈ，ｓ）

【００８１】

【発明の効果】本発明の有効成分であるエリプティシン
誘導体〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩は優れた
抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。本発明
の有効成分であるエリプティシン誘導体は、例えば、マ
ウスサルコーマ１８０細胞、マウス白血病細胞Ｐ３８
８、マウス結腸癌ｃｏｌｏｎ２６細胞、マウスのＬｅｗ
ｉｓ肺癌細胞およびＢ１６メラノーマ細胞を移植したマ
ウスにおいて有意な抗腫瘍作用および延命効果を奏す
る。

【００８２】また、ｐ５３遺伝子産物の燐酸化に寄与す
る燐酸化酵素、例えばＤＮＡ−ａｃｔｉｖａｔｅｄキナ
ーゼ、カゼインキナーゼ、ｃｄｃ２キナーゼに対する選
択的阻害作用を有し、これにより癌細胞で大量に発現し
ている変異型ｐ５３遺伝子産物の燐酸化を阻害し、選択
的に癌細胞のアポトーシス（細胞死）を誘起するという
特徴を有する。

【００８３】さらに、本発明の有効成分であるエリプテ
ィシン誘導体〔Ｉ〕は水に対する溶解度が高いという利
点を有する。例えば、９−（４−カルボキシブチリルオ
キシ）エリプティシンの塩酸塩は、３０ｍｇ／ｍｌ
（水、室温）の溶解度を示す。

【００８４】本発明の医薬組成物は、抗腫瘍剤として有
用であり、特に肺癌、胃癌、大腸癌、肝癌、前立腺癌、
睾丸腫瘍、卵巣癌、乳癌、悪性リンパ腫、白血病等の治
療に用いることができる。

【００８５】本発明の有効成分であるエリプティシン誘
導体〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩は、頻脈等
循環器系に対する副作用が弱く、かつ低毒性であるとい
う優れた特長を有する。例えば、９−（４−カルボキシ
ルブチリルオキシ）エリプティシンの塩酸塩８０ｍｇ／
ｋｇをマウスに１日１回７日間静脈内投与し、さらに７
日間観察したが死亡例は認められなかった。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒは置換基を有する低級アルキル基、置換基を
   有していてもよい低級アルコキシ基あるいは複素単環式
   基である）で示されるエリプティシン誘導体またはその
   薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成
   物。
2. 【請求項２】 Ｒが置換または非置換低級アルコキシ
   基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換または
   非置換低級アルコキシカルボニル基、置換または非置換
   フェニル基、保護されていてもよいアミノカルボニル
   基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていても
   よいアミノ基置換低級アルカノイルアミノ基および保護
   されていてもよい水酸基から選ばれる１〜３個の置換基
   を有する低級アルキル基；置換または非置換低級アルコ
   キシ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換ま
   たは非置換低級アルコキシカルボニル基、保護されてい
   てもよいアミノカルボニル基、保護されていてもよいア
   ミノ基、保護されていてもよいアミノ基置換低級アルカ
   ノイルアミノ基および保護されていてもよい水酸基から
   選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい低級アル
   コキシ基；または窒素原子および硫黄原子から選ばれる
   １〜３個のヘテロ原子を含む複素単環式基である請求項
   １記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 Ｒが低級アルコキシ基、低級アルコキシ
   基置換低級アルコキシ基、保護されていてもよいカルボ
   キシル基置換低級アルコキシ基、保護されていてもよい
   カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級ア
   ルコキシ基置換低級アルコキシカルボニル基、保護され
   ていてもよいカルボキシル基置換低級アルコキシカルボ
   ニル基、保護されていてもよいアミノカルボニル基、保
   護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいア
   ミノ基置換低級アルカノイルアミノ基および保護されて
   いてもよい水酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有す
   る低級アルキル基；低級アルコキシ基；低級アルコキシ
   基置換低級アルコキシ基；チアゾリル基；イソチアゾリ
   ル基；またはチアゾリジニル基である請求項１記載の医
   薬組成物。
4. 【請求項４】 Ｒが低級アルコキシ基、保護されていて
   もよいカルボキシル基、保護されていてもよいカルボキ
   シル基置換低級アルコキシカルボニル基および保護され
   ていてもよいアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基を
   有する低級アルキル基；または低級アルコキシ基置換低
   級アルコキシ基である請求項１記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 Ｒが保護されていてもよいカルボキシル
   基置換低級アルキル基である請求項１記載の医薬組成
   物。
6. 【請求項６】 Ｒがカルボキシル基置換低級アルキル基
   である請求項１記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 ９−（４−カルボキシブチリルオキシ）
   エリプティシンまたはその薬理的に許容しうる塩を有効
   成分としてなる医薬組成物。
8. 【請求項８】 抗腫瘍薬である請求項１、２、３、４、
   ５、６又は７記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 肺癌、胃癌、大腸癌、肝癌、前立腺癌、
   睾丸腫瘍、卵巣癌、乳癌、悪性リンパ腫又は白血病の治
   療薬である請求項８記載の医薬組成物。