JPH07507793A - 新規の生物学的活性なエブルナメニン誘導体，それを含む医薬組成物及びその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 及び波線は上記の通りである〕のエブルナメニン誘導体とＣ１−４アルカノール 、好ましくはエタノール中、有機又は無機酸とを反応せしめ、そして所望には、 エーテルタイプ溶媒、好ましくはジエチルエーテルを用いることにより形成され る酸付加塩を沈殿せしめることを含んで成る請求の範囲第４〜１２のいづれか１ 項記載の方法。

１４、哺乳類、たとえばヒトにおける脂質の過酸化を阻害するための方法であっ て、前記哺乳類に、式（Ｉ）〔式中、Ｒ’＋Ｒ”＋Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｘ、　 Ｙ、Ｚ、ｎ、　Ｗ及び波線は上記の通りである〕のエブルナメニン誘導体又は医 薬的に許容できるその酸付加塩又は溶媒化合物の治療的有効量を、単独で又は医 薬組成物の形で投与することを特徴とする方法。

新規の生物学的活性なエブルナメニン誘導体、それを含む医薬組成物及びその調 製方法 本発明は、下記一般式： Ｒ１及びＲ２並びにＲ３及びＲ４は、お互い独立しており、水素、Ｃ２−６アル キル基、Ｃ８−、アルケニル基；又は１〜３個の環を含むＣ１−７゜脂環式基を 表わし、そしてこの後者の基はＣ３−、アルキル又はＣ２，アルケニル基により 置換され得；又はＲ１及びＲ″並びに／又はＲ３及びＲ４は、隣接する窒素原子 及び場合によっては、追加の酸素又は窒素原子と共に、Ｃ１−、アルキル又はＣ ！−、アルケニル基により置換され得る４〜６員の飽和又は不飽和環状基を形成 し： Ｘ、　Ｙ及びＺのうち２つは窒素であり、そして３番目はメチン基を表わし； ｎはｌ又は２であり： Ｗは、酸素又は２つの水素原子を表わし；そして波線はα−１α−１α−１β− 又はβ−１α−の立体位置を意味する〕で表わされる生物学的に活性なエブルナ メニン誘導体、その酸付加塩、それら化合物を含む溶媒化合物及び医薬組成物に 関する。

さらに、本発明は、上記化合物の調製方法及び哺乳類における脂質の過酸化を阻 害するための方法にも関する。

次の式において、エブルナメニン−１４−イル基はこの後、“ＥＢＵ”と称され 、波線の意味は、部分式″ＥＢｔｌ”に存在する前記線を言及本発明の式（Ｉ） の化合物は新規であり、そして酸化防止（脂質過酸化−阻害）効果を有する。従 って、それらは治療的に有用である。

ひじょうに反応性の遊離酸素基（０２−）が蓄積される場合に知られている多数 の病理学的方法が存在する。それらの遊離基の形成は、細胞膜の重要な成分であ る不飽和脂肪酸の酸化（脂質過酸化）を導ひく。生物分子を換え又は損傷を与え る少々の特定の細胞破壊性方法が存在する。この方法においては、種々のレベル の細胞、器官又は完全な生物の機能が損傷を有する。

遊離基反応は、虚血誘発性損傷、たとえば虚血性腸疾患、心筋虚血、出血性ショ ック、虚血に伴なう脳血管性機能障害、及び腎虚血の病因において原因的な役割 を演じる（Ｒ，Ｊ、　Ｋｏｒｔｈｕｉｓ　ｅｔ　ａｌ、　：”Ｐｈｙｓｉｏｌｏ ｇｙ　ｏｆ　Ｏｘｙｇｅｎ　Ｒａｏｌｉｃａｌｓ”、　Ｃｈａｐｔｅｒ　１７． ２１７〜２４９ページ（＋９８６）　）。

脂質過酸化−阻害化合物はこの二次工程を妨げることができる。従それらの脂質 過酸化−阻害効果により、酸化防止化合物が虚血性低酸素条件下で遊離基により 誘発される損傷に対しての保護を確保する。従って、抗虚血性及び抗低酸素性化 合物のような酸化防止剤は、そのような臨床状況の処理のために使用され得る。

遊離基反応は結合組織の疾病の徴候の進行において部分的役割を演じ、そしてリ ウマチ様関節炎において主な病因学的役割を演じることが証明されていると思わ れる（Ｊ、　Ｌｕｎｅｃ　ｅｔ　ａｌ、　：　”Ｃｅ１ｌｕｌａｒＡｎｔｉｏｘ ｉｄａｎｔ　Ｄｅｆｅｎｃｅ　Ｍｅｃｈａｕｉｓｍｓ’、　Ｃｈａｐｔｅｒ３３ ．　＋４３−１５９ページ（＋９８８ＸＣＲＣＰｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、、　Ｂｏｃ ａ　Ｒａｔｏｎ、　Ｆｌｏｒｉｄａ、　１９８８））。

いくつかの既知の肝臓毒性物質が存在し、この肝臓損傷効果はたぶん、病理学的 遊離基反応の結果である。従って、酸化防止化合物は肝臓の急性及び慢性疾病に 対する保護を提供する（Ｊ、　Ｐｅｈｅｒ　ａｎｄＡ、　Ｖｅｒｅｃｋｅｉ　： 　“Ｔｈｅ　Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ　ｏｆ　Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃａｌ　Ｒｅａ ｃｔｉｏｎｓ　１ｎｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”　（ｉｎ　Ｈｕｎｇａｒｉａｎ ）、　９９−１０４ページ（Ｅｄｉｔｏｒｙ　Ｍｅｄｉｅｉｎａ。

Ｂｕｃｌａｐｅｓｔ、　１９８５）　）。

遊離基反応はいくつかの血液学的臨床状況、たとえば鎌状赤血球貧血及びβ−サ ラセミアにおいて役割を演じることが実学的にわかっている（Ｍｅｄｉ　ｔｅｒ ｒａｎｅａｎ　ａｎａｅｍｉａ）。

減じられた防御能力のために、それぞれ０１治療又は光療法は、新生児又は未熟 幼児の場合において酸化損傷の危険性をさらに高める。いくつかの酸化防止剤の 使用は、そのような臨床状況の処理に好ましいことがわかった。

損傷の結果として生じる脂質過酸化は二次工程である。いくらかの細胞は損傷に よりすぐに破壊され、次にこれはまた、次の続く時間で周囲細胞に拡張する。こ れはまた、細胞膜の脂質層を攻撃し、そして結果的に、膜を傷つけそして過酸化 水素を玖すことによって細胞の死を導びくことができる遊離酸素基により引き起 こされる。

１７−ビス（アミノ）エステル、１１−アミジエステル及び３−アミノって、そ れらは頭及び背骨の損傷の結果どして生じる劣化性工程を停止するために使用さ れ得る。そのような効果を有する化合物がアルツハイマー病、筋ジストロフィー 及び同様の疾病の処理にも使用され得る。

脂質過酸化−阻害化合物の１ｉ要性はまた、最ども最近の文献データ、特許出願 及び科学出版物の類により支持される。

公開されたＰＣＴ特許出願Ｎｏ、　ＷＯ３７１０１７０６においては、主に、ア ミノステロイドの調製が記載されており、ここでアミノ基がＣＩ７側鎖の末端炭 素原子に結合される。二重結合がステロイド骨格の環Ａの位置４又はｌ、４に存 在し、そして位置３におけるオキソ又はヒドロキシル基、位置６におけるα−又 はβ−アルキル基又はハロゲン、位置１１におけるα−ヒドロキシル基、位置１ ６におけるα−又はβ−メチル基及び位ｆｉｌＥ９（Ｉｆ）における二重結合が 存在する。そのステロイド骨格の１八は飽和されており、又は芳香族基であり得 る。少々の２１−了ミノステロイＦがまた、記載されており、ここで二重結合か 位！＋７　（２０）に存在する。はとんどの場合、分布されたピリミジン、トリ アジン又はビリジンザイクルは、この出願によれば、化合物の位Ｂ２＋にピペラ ジニル基を通して連結される。公開された化合物の中で、１６α−メチル−２１ −（４−（２，４−ビス（ピロリジノ）−６−ピリミジニル）−１−ピペラジニ ル）−プレグナ−１゜４、　９　（ＩＩ）−１−クエン−３，２０−ジオンメタ ンスルホネート（チリラザドメシレート）が現在、臨床研究の第二段階で存在す る。

同様に、ステロイド骨格を含む脂質過酸化−阻害化合物の合成は、公開されたＰ ＣＴ特許出願Ｎｏ、　ＷＯ３７１０７８９５に記載されており、ここで主に、ス テロイドアミジエステル及びコルチコイドアミノエステル、特に１７−アミノエ ステル、１１．　１７−ビス（アミン）エステル、３゜エステルの調製が論ぜら れている。この特許出願によれば、上記誘導体は、を髄、頭部及び他の損傷の結 果として生じる脂質過酸化を阻害するために使用され得る。アミノ置換基の構造 は、これまでの出版物に記載されるものに類似する。

新規アミノ−９，ＩＯ−セコステロイドの調製が公開されたＰＣＴ特許出願Ｎｏ 、　ＷＯ３８１０７５２７に記載されている。そのアミノ置換基は、セコステロ イドのＣＩ７側鎖の末端炭素原子に連結される。そのアミノ置換基は、これまで の出版物に記載されるものと同じである。

脂質過酸化−阻害化合物の合成がまた、公開されたヨーロッパ特許出願第０．３ ８９．３６８号、第０．３８９．３６９号及び第０．３８９．３７０号にも記載 されている。

コルチコイド型２１−アミノステロイドの調製が前記特許第０、３８９．３６８ 号に開示されている。たとえば、４−（２，５−ビス（ジエチルアミノ）−６− ピリジニル〕ピペラジニル基がＣ□炭素原子に結合される。ステロイド骨格は１ 八に１又は２つの二重結合を含み、そしてコルチコイドの特徴である置換基は位 置６．　９．１１゜１６及び１７に存在する。二重結合はまた、位置９　（１１ ）に存在する。

３−オキソ−１９−ノルステロイドのアミン誘導体の合成は、特許出願第０．３ ８９．３７０号に記載されており、ここで、１７β−ヒドロキシ−１１β−（４ −ジメチルアミノフェニル）＝１７α−（３−（４−（２，６−ビス（ピロリジ ノ）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニルツー１−プロピニル）−エストラ −４，９−ジエン−３−オン：１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルア ミノフェニル）−１７α−＋３−　（４−（５，６−ビス（ジエチルアミノ）− ２−ピリジル）−１−ピペラジニル）−１−プロピニル）−エストラ−４゜９− ジエン−３−オン；１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニ ル）−１７α−（３−（４−（３，ｅ−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル ）−１−ピペラジニル）−１−プロピニル）−エストラー４．９−ジエンー３− オン；１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α −（３−（４−（２，６＝ビス（ｌ−ピロリジニル）−４−ビロリミジニル〕− １−ピペラジニル）−１−プロペニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン 及び１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α− （３−（４−（２，６−ビス（ピロリジノ）−４−ピリミジニル）−１−ピペラ ジニル）−１−プロピル）−エストラ−４゜９−ジエン−３−オンが、調製され る化合物として言及されている。

特許出願第０．３８９．３６９号においては、アントロスタン骨格を含むアミノ ステロイド誘導体の合成が記載されており、これは同様に、脂質過酸化−阻害効 果を有する。そのような化合物はたとえば次のものである：ｌｌβ、　１７β− ジヒドロキシ−１７α−（３−（４−（２゜６−ビス（ピロリジノ）−４−ピリ ミジニル）−１−ピペラジニル）−プロピニル）−アンドロスタ−４，６−ジエ ン−３−オン；ｌｌβ。

１７β−ジヒドロキシ−６−メチル−１７α−（３−（４−（２，６−ビス（ピ ロリジノ）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕−１−プロピニル）−ア ントスドラ−１，４，６−）リエンー３−オン：ｌｌβ、　＋７β−ジヒドロキ シ−６−メチル−１７α−（３−（４−〔５，６−ビスジエチルアミノ）−２− ピリジル）−１−ピペラジニル〕−１−プロピニル）−アントスドラ−１，４， ６−ドリエンー３−オン及びＵβ、　１７β−ジヒドロキシ−６−メチル−１７ α−（３−（４−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジルコ−１−ピ ペラジニル）−１−プロピニル）−アントスドラ−１，４゜６−ドリエンー３− オン。

公開されたヨーロッパ特許出願第０．１５６．６４３号においては、主に、水溶 性コルチコステロイド誘導体の調製が報告されており、この主な特徴は、ヒドロ キシル基又はエステル化されたヒドロキシル基がα−位置に存在し、又は二重結 合が位置９　（１１）に存在することである。これらの論ぜられた化合物から、 ナトリウム（１７α−ヒドロキシ−１１α−（２，２−ジメチルプロピルカルボ ニルオキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル）ス クシネートが最とも活性的な脂質過酸化−阻害化合物であるように思われる。

公開されたＰＣＴ出願Ｎｏ、　Ｗ０９１／１１４５３においては、位置５に酸素 官能基を含むビス（“アミノ”）ピリミジニル−ピペラジニル誘導体が開示され ており、この場合、ステロイド分子又は３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２ ，５，７，８−テトラメチル−２８−１−ベンゾピラン−２−イルメチル基又は その誘導体がピペラジン成分の位ｉｔにおいて窒素原子に連結される。アルキル 置換された５−ヒドロキシピリミジン誘導体がまた、この特許出願に記載される 。

論理的には、脂質過酸化−阻害化合物の分野における研究はまた、ステロイド骨 格を含まないアミン誘導体の研究にも拡張されて来た。

従って、たとえば公開されたＰＣＴ特許出願Ｎｏ、　ＷＯ３Ｂ１０８４２４にお いては、新規芳香族及び脂肪族二環式アミン、ミクロアルキルアミン、キノン− アミン、アミノエーテル及び二環式アミノエーテル誘導体の調製が記載されてお り、これらは頭部及びを髄損傷の治癒のために有用である。記載される誘導体の うち、２−　（（４−（２，６−ビス（ピロリジノ）−４−ピリミジニル）−１ −ピペラジニル）−メチルｌ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ ル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−オールニ塩酸塩が詳細された研究にゆだねら れた。

本発明は、言及される性質が既知の薬剤により達成される性質よりもより好まし い治療用途をもたらすので、当業界において知られている化合物に比較して、よ り高い生物学的有効性及び／又はより低い毒性を示す新規化合物を開発すること を目的とする。

鵞くべきことには、式（Ｉ）のエブルナメニン誘導体は目的とする卓越した脂質 過酸化−阻害効果を有することが見出された。

式（１）の新規エブルナメニン誘導体は、ａ）下記式： ％式％ で表わされるエブルナメニンカルボニルクロリド又はその塩酸塩と下記式： で表わされるピペラジン誘導体とを反応し、得られた下記式： で表わされる１−（エブルナメニンカルボニル）ピペラジンと２゜４．６−ドリ クロロピリミジンとを反応し、このようにして得られた、下記式： で表わされるｌ−エブルナメニンカルボニル−４−（４，６−シクロロピリミジ ンー２−イル）ピペラジン及び下記式：で表わされるｌ−エブルナメニンカルボ ニル−４−（２，４−ジクロロピリミジン−６−イル）ピペラジンを含む異性体 混合物を個々の異性体に分離し、次に 式（ＩＩ［ａ）で表わされるｌ−エブルナメニンカルボニル−４＝（４，６−シ クロロピリミジンー２−イル）ピペラジン約１モルと式）ＩＮＲ’Ｒ”　Ｃ式中 、Ｒゝ及びＲ″はＲ′及びＲ４と同じである〕で表わされるアミン約２モルとを １又は２段階で反応し、式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ１はＲ３及びＲ４と同じで あり、Ｘ及びＺは窒素を表わし、Ｙはメチン基であり、そしてｎ及び波線は上記 の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体を得；又は式（ＩＩ［ａ）で 表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（４，６−シクロロピリミジン ー２−イル）ピペラジン約１モルと弐〇ＮＲ’　Ｒ”で表わされるアミン約１モ ルとを反応し、次に得られた下記式： 〔式中、Ｒ’、Ｒ’、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるｌ−エブル ナメニンカルボニル−４−（４−アミノ−６−クロロピリミジン−２−イル）ピ ペラジンと式ＨＮＲ’Ｒ’　Ｃ式中、Ｒ８及びＲ４は上記の通りである〕で表わ されるアミンとを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ１はＲ３及びＲ４とは異 なり、Ｘ及びＺは窒素であり、Ｙはメチン基であり、モしてｎ及び波線は上記の 通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体を得：又は式（Ｉ［Ｉｂ）で表 わされるｌ−エブルナメニンカルボニル−４−（２，４−ジクロロピリミジン− ６−イル）ピペラジン約１モルと式ＨＮＲ’Ｒ２Ｃ式中、Ｒ＋及びＲ１はＲ３及 びＲ４と同じである〕で表わされるアミン約２モルとを１又は２段階で反応し、 式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ１はＲ３及びＲ４と同じであり、Ｘ及びＹは窒素で あり、Ｚはメチン基であり、モしてｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされ るエブルナメニン誘導体を得；又は式（Ｉｂ）で表わされる１−エブルナメニン カルボニル−４−（２，４−ジクロロピリミジン−６−イル）ピペラジン約１モ ルと式ＨＮＲ’Ｒ”で表わされるアミン約１モルとを反応し、次にその得られた 、下記式： で表わされるｌ−エブルナメニンカルボニル−４−（２−アミノ−４−クロロピ リミジン−６−イル）ピペラジン及び下記式：で表わされるｌ−エブルナメニン カルボニル−４−（４−アミノ−２−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジン を含む異性体混合物を個々の異性体に分離し、そして前記異性体約１モルを式） ＩＮＲ’Ｒ’〔式中、Ｒ３及びＲｔはＲ１及びＲ１とは異なる〕で表わされるア ミン約１モルとを反応し、式（１）〔式中、Ｒ１及びＲｔはＲ”及びＲ４とは異 なり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｚはメチン基であり、又はＺ及びＹは窒素であり 、そしてＸはメチン基であり、モしてｎ及び波線は上記の通りである〕で表わさ れるエブルナメニン誘導体を得：又は ａｌ）式（■）〔式中、０及び波線は上記の通りである〕で表わされる１−（エ ブルナメニンカルボニル）ピペラジンと２．　４．　６−ドリクロロピリミジン とを反応し、 式（ＩＩ［ａ）　（式中、ｎ及び波線は上記の通りである）で表わされる１−エ ブルナメニンカルボニル−４−（４，６−シクロロビリミジンー２−イル）ピペ ラジン及び式（ＩＩ［ｂ）　（式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わさ れるｌ−エブルナメニンカルボニル−４−（２，４−ジクロロピリミジン−６− イル）ピペラジンを含む前記から得られた異性体混合物を個々の異性体に分離し 、次に式（Ｉ［［ａ）で表わされる得られたｌ−エブルナメニンカルボニル−４ −（４，６−シクロロピリミジンー２−イル）ピペラジン１モルと式）ＩＮＲ’ Ｒ”　Ｃ式中、Ｒ１及びＲ８はＲ１及びＲ４と同じである〕で表わされるアミン ２モルとを１又は２段階で反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ’及びＲ１はＲ１及びＲ ４と同じであり、Ｘ及びＺは窒素であり、Ｙはメチン基であり、モしてｎ及び波 線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体を付与し；又は式（ ＩＩＩａ）で表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（４，６−シクロ ロビリミジンー２−イル）ピペラジン１モルと式ＨＮＲ’ｌ’ｌ”　Ｃ式中、Ｒ ’　及ｉＪＲ”　ｌ；！Ｒ’　及びＲ’　とｌ；！Ｊ％ｒ、Ｃる）　で表ワサれ るアミン１モルとを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ１はＲｔ及びＲ４とは 異なり、Ｘ及びＺは窒素を表わし、Ｙはメチン基であり、ぞしてｎ及び波線は」 二記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体を得、次に 式（ＩＩａ）（式中、Ｒ’、Ｒ’、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされ る前記得られた１−エブルナメニンカルボニル−４−（４−アミノ−６−クロロ ピリミジン−２−イル）ピペラジンと弐ＨＮＲ’Ｒ’　Ｃ式中、Ｒ１及びＲ４は Ｒ’及びＲｔとは異なる〕で表わされるアミンとを反応し、式（■）〔式中、Ｒ １及びＲ１はＲｔ及びＲ４とは異なり、Ｘ及びＺは窒素であり、Ｙはメチン基で あり、モしてｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導 体を得、又は 式（Ｉ［Ｉｂ）で表わされるｌ−エブルナメニンカルボニル−４−（２，４−ジ クロロピリミジン−６−イル）ピペラジン１モルと式ＨＮＲ’Ｒ”　Ｃ式中、Ｒ １及びＲ１はＲ３及びＲｔと同じである〕で表わされるアミン２モルとを１又は ２段階で反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲｔ及びＲｔと同じであり、 Ｘ及びＹは窒素であり、Ｚはメチン基であり、モしてｎ及び波線は上記の通りで ある〕で表オ）されるエブルナメニン誘導体を付与し；又は式（Ｉｂ）で表わさ れる１−エブルナメニンカルボニル−４−（２，４−ジクロ口ピリミジン−６− イル）ピペラジン１モルと式ＨＮＲ’Ｒ”　Ｃ式中、Ｒ’及びＲ２はＲ３及びＲ ４と異なる〕で表わされるアミン１モルとを反応し、次に 式（ＩＩｂａ）　Ｃ式中、Ｒ’　＋　Ｒ’　ｎ及び波線は上記の通りである〕で 表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（２−アミノ−４−クロロピリ ミジン−６−イル）ピペラジン及び式（Ｉ［ｂｂ）　（式中、Ｒ’、Ｒ’、ｎ及 び波線は上記の通りである〕で表わされる１−エブルナメニニ７カルボニＪレ− ４−（４−アミノ−２−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジンを含む前記異 性体混合物を個々の異性体に分離し、そしてその１モルとＩＩＮＲ’Ｒ’　（式 中、Ｒ１及びＲ４はＲ１及びＲ１とは異なる〕で表わされるアミン１モルとを反 応し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ’及びＲ１はＲｔ及びＲ４とは異なり、Ｘ及びＹは窒 素であり、そしてＺはメチン基であり、又はＺ及びＸは窒素であり、モしてＸは メチン基であり、モしてｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナ メニン誘導体を得：又はａ２ａ）式（Ｉ［［ａ）　Ｃ式中、ｎ及び波線は上記の 通りである）で表わされるｌ−エブルナメニンカルボニル−４−（４，６−シク ロロビリミジンー２−イル）ピペラジン約１モルと式１１ＮＲ’Ｒ’　（式中、 Ｒ１及びＲｔはＲ３及びＲ４と同じである〕で表わされるアミン約２モルとを１ 又は２段階で反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ１はＲ１及びＲ４と同じであ り、Ｘ及びＺは窒素であり、Ｙはメチン基である、そしてｎ及び波線は上記の通 りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体を得：又は ａ２ｂ）式（Ｉｎａ）Ｃ式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるｌ −エブルナメニンカルボニル−４−（４，６−シクロロピリミジンー２−イル） ピペラジン約１モルと式）ＩＮＲ’Ｒ’　Ｃ式中、Ｒ１及びＲｔはＲ１及びＲ４ とは異なる〕で表わされるアミン約１モルとを反応し、次に 式（Ｉ［ａ）　Ｃ式中、Ｒ’、Ｒ１，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わさ れる前記得られたｌ−エブルナメニンカルボニル−４−（４−アミノ−６−クロ ロピリミジン−２−イル）ピペラジンと式１＋ＮＲ”Ｒ”　Ｃ式中、Ｒ″及びＲ ４はＲ１及びＲ”とは異なる〕で表わされるアミンとを反応し、式（１）〔式中 、Ｒ１及びＲ１はＲ３及びＲ４とは異なり、Ｘ及びＺは窒素であり、Ｙはメチン 基であり、モしてｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン 誘導体を得；又は ａ２ｃ）式（Ｉ［Ｉｂ）Ｃ式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる ｌ−エブルナメニンカルボニル−４−（２，４−ジクロロピリミジン−６−イル ）ピペラジン約１モルと式＋１ＮＲ’　Ｒ″〔式中、Ｒ１及びＲ″はＲ３及びＲ ４と同じである〕で表わされるアミン約２モルとを１又は２段階で反応し、式（ Ｉ）〔式中、Ｒ’及びＲ１はＲ１及びＲ４と同じであり、Ｘ及びＹは窒素であり 、Ｚはメチン基であり、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナ メニン誘導体を得：又は ａ２ｄ）式（ＩＩ［ｂ）　（式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされ るｌ−エブルナメニンカルボニル−４−（２，４−ジクロロピリミジン−６−イ ル）ピペラジン約１モルと弐ＨＮＲ’Ｒ”　（式中、Ｒ１及びＲ′はＲ３及びＲ ′とは異なる〕で表わされるアミン約１モルとを反応し、次に 式（ＩＩｂａ）　Ｃ式中、Ｒ’　＋　Ｒ”　ｎ及び波線は上記の通りである〕で 表わされる監−エブルナメニンカルボニル−４−（２−了ミノー４−クロロピリ ミジン−６−イル）ピペラジン及び式（Ｉ［ｂｂ）　（式中、Ｒ’＋Ｒ”＋ｎ及 び波線は上記の通りである〕で表わされる１−エプルナメニンカルボニル−４− （４−アミノ−２−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジンを含む前記得られ た異性体混合物を個々の異性体に分離し、そして次に、その約１モルとＩＩＮＲ ”Ｒ’　Ｃ式中、Ｒ１及びＲ４はＲ’及びＲ１とは異なる〕で表わされるアミン 約１モルとを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ１はＲ１及びＲ４とは異なり 、Ｘ及びＹは窒素であり、モしてＺはメチン基であり、又はＺ及びＹは窒素であ り、モしてＸはメチン基であり、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる エブルナメニン誘導体を付与し：又は ａ３ａ）式（Ｉ［ａ）　Ｃ式中、ＲＺＲＺｎ及び波線は上記の通りである〕で表 わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（４−アミノ−６−クロロピリミ ジン−２−イル）ピペラジンとＩＩＮＲ”Ｒ’　（式中、Ｒ３及びＲ４は上記の 通りである）で表わされるアミンとを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｘ及びＺは窒素 であり、Ｙはメチン基であり、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ″＋Ｒ’＋１及び波線は上記の通 りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体を得：又はａ３ｂ）式（Ｉ［ｂａ ）　Ｃ式中、Ｒ’＋Ｒ”＋ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる１−エ ブルナメニンカルボニル−４−（２−アミノ−４−クロロピリミジン−６−イル ）ピペラジンとＩＩＮＲ’Ｒ’　（式中、Ｒ１及びＲ４は上記の通りである）で 表わされるアミンとを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｚはメ チン基であり、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表 わされるエブルナメニン誘導体を得；又はａ３ｃ）式（ＩＩｂｂ）　（式中、Ｒ ’、Ｒ″、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるｌ−エブルナメニンカ ルボニル−４−（４−アミノ−２−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジンと ＨＮＲ″Ｒ’　Ｃ式中、Ｒ３及びＲ４は上記の通りである〕で表わされるアミン とを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｚ及びＹは窒素であり、Ｘはメチン基であり、Ｒ ’＋　Ｒ”＊　Ｒ’ｔ　Ｒ’＋　ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる エブルナメニン誘導体を得；又はｂａ）式（■）〔式中、ｎ及び波線は上記の通 りである〕で表わされる１−（エブルナメニンカルボニル）ピペラジンと下記式 ：〔式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである〕で表わされる２−アミノ−４，６ −ジクロロピリミジンとを反応し、次に得られた式（Ｉ［ｂａ）　Ｃ式中、Ｒ’ 、Ｒ’、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる１−エブルナメニンカル ボニル−４−（２−アミノ−４−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジンとＨ ＮＲ”Ｒ’　（式中、Ｒ３及びＲ４は上記の通りである）で表わされるアミンと を反応し；又は ｂｂ）式（■）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる１−（エ ブルナメニンカルボニル）ピペラジンと下記式：〔式中、Ｒ１及びＲ１は上記の 通りである〕で表わされる４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジンとを反応し 、次に式（Ｉ［ａ）　Ｃ式中、Ｒ’、Ｒ”、ｎ及び波線は上記の通りである〕で 表わされるｌ−エブルナメニンカルボニル−４−（４−アミノ−６−クロロピリ ミジン−２−イル）ピペラジン及び式（ＩＩｂｂ）　（式中、Ｒ’、Ｒ”、ｎ及 び波線は上記の通りである〕で表わされるｌ−エブルナメニンカルボニル−４− （４−アミノ−２−クロロビ１〕ミジン−６−イル）ピペラジンを含む前記得ら れた異性体混合物を個々の異性体に分離し、そしてその約１モルと式）ＩＮＲ” Ｒ’　Ｃ式中、Ｒ”及びＲ４は上記の通りである〕で表わされるアミン約１モル とを反応し；又は Ｃａ）式（■）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる１−（エ ブルナメニンカルボニルいピペラジンと下記式二〔式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ２及び Ｒ４は上記の通りである〕で表わされる４、６−ジアミツー２−クロロピリミジ ンとを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｘ及びＺは窒素であり、Ｙはメチン基であり、 Ｒ’、Ｒ”ＩＲ”、Ｒ’＋ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブル ナメニン誘導体を付与し；又は ｃｂ）式（■）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるｌ−（エ ブルナメニンカルボニル）ピペラジンと下記式：〔式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３及び Ｒ４は上記の通りである〕で表わされる２、４−ジアミノ−６−クロロピリミジ ンとを反応し；又１よｄａ）式（Ｖ）〔式中、波線は上記の通りである〕で表わ されるエブルナメニンカルボニルクロリド又はその塩酸塩と、下記式：〔式中、 Ｒ１，Ｒ１及びｎは上記の通りである〕で表わされる４−（４−アミノ−６−ク ロロピリミジン−２−イル）ピペラジンとを反応し、次に 式（ＩＩａ）Ｃ式中、Ｒ’、Ｒ’、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされ るｌ−エブルナメニンカルボニル−４−（４−アミノ−６−クロロピリミジン− ２−イル）ピペラジンとＨＮＲ”Ｒ’　Ｃ式中、Ｒ３及びＲ４は上記の通りであ る〕で表わされるアミンとを反応し；又は ｄｂ）式（■）〔式中、波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン カルボニルクロリド又はその塩酸塩と下記式＝〔式中、Ｒ１，Ｒ１及びｎは上記 の通りである〕で表わされる４−（４−アミノ−２−クロロピリミジン−６−イ ル）ピペラジンとを反応し、 式（ＩＩｂｂ）　Ｃ式中、Ｒ’、Ｒ″、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わ される１−エブルナメニンカルボニル−４−（４−アミノ−２−夕ロロビリミジ ン−６−イル）ピペラジンとＨＮＲ’Ｒ’　Ｃ式中、Ｒ３及びＲ４は上記の通り である〕で表わされるアミンとを反応し；又は ｄｅ）式（Ｖ）〔式中、波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン カルボニルクロリド又はその塩酸塩と下記式：〔式中、ＲＩ　、　Ｒ！及びｎは 上記の通りである〕で表わされる４−（２−アミノ−４−クロロピリミジン−６ −イル）ピペラジンとを反応し、 得られた式（ＩＩｂａ）　Ｃ式中、Ｒ’＋Ｒ”、ｎ及び波線は上記の通りである 〕で表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（２−アミノ−４−クロロ ピリミジン−６−イル）ピペラジンとＨＮＲ”Ｒ’〔式中、Ｒ′及びＲ４は上記 の通りである〕で表わされるアミンとを反応し：又は ｅ）式（Ｖ）〔式中、波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニンカ ルボニルクロリド又はその塩酸塩と下記式。

〔式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上記の通りである〕で表 わされる４−（ジアミノピリミジニル）ピペラジンとを反応し、 そして、所望により、オキソ基をＷどして含む、式（Ｉ）〔式中、Ｒ’、Ｒ”、 Ｒ”、Ｒ’、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるこのよ うにして得られたエブルナメニン誘導体を還元し、モして／又は遊離塩基どして 得られる、式（Ｉ）〔式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及び波線 は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体をその酸付加塩に、そ れと酸とを反応せしめることによって転換し、そして／又は式（１）〔式中、Ｒ ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及び波線は上記の通りである）で表わさ れるエブルナメニン誘導体の得られる塩から遊離塩基を生ぜしめ、モして／又は 式（Ｉ）〔式中、Ｒ’ｌＲ”ＩＲ’　、Ｒ’　、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及び波線は上記 の通りである〕で表わされる得られるエブルナメニン誘導体をその溶媒化合物に 転換することによって調製され得る。

式（Ｖ）で表わされるエブルナメニンカルボニルクロリド又はその塩酸塩と式（ Ｘ）で表わされるピペラジン誘導体との反応は、適切には、塩化メチレンにピペ ラジン誘導体約１６モル（“塩化アシル”１モルに対して計算された）を溶解し 、そして上記溶液に一５０°Ｃで“塩化アシル”の溶液を滴下することによって 実施される。滴下の後、反応混合物の冷却を停止し、混合物を室温に暖め、飽和 炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、そして次に、その混合物を１０分間攪拌した 。分離後、有機相を水と共に十分に洗浄し、乾燥せしめ、そしてシリカゲルカラ ム上でクロマトグラフィー処理し、次に得られた生成物を再結晶化により精製し た。

式（ＩＶ）の１−（エブルナメニン−１４−カルボニル）ピペラジンと２．４． ６−ドリクロロビリミジンとの反応を、テトラヒドロフランにピペラジン誘導体 を溶解し、次にそれに、テトラヒドロフランにより希釈された２、４．　６−） リクロロビリミジンを０″Ｃで滴下することによって好ましくは実施する。その 反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に蒸発乾燥せしめる、その蒸発残留物を クロロホルムと水酸化ナトリウム水溶液との間に分配した後、有機相を水により 洗浄し、乾燥し、そして蒸発せしめる。残留物をシリカゲルカラム上でクロマト グラフィー処理し、式（ｎＩａ）及び（ｍｂ）の異性体を分離する。

それぞれ、式（ＩＩ［ａ）及び＜ｍｂ）の異性体１−（エブルナメニン−１４− カルボニル）−４−（ジクロロピリミジニル）ピペラジン誘導体と弐ＨＮＲ’　 Ｒ’で表わされるアミン、たとえばピロリジン、１−アミノアダマンタン、ｌ− アミノ−１，１−ジメチルエタン、１−アミノ−２，２−ジメチルプロパン、シ クロペンチルアミン又は目標のものとの反応を、アミンの反応性に依存する温度 で行なう。この反応は１０°Ｃ以下でピロリジンにより行なわれ、ところが少な くとも８０〜１００°Ｃの温度が１−アミノアダマンタンとの反応において使用 される。蒸発の後、残留物をハロゲン化された溶媒、好ましくはクロロホルムと 水酸化ナトリウム水溶液との間に分配する。分離の後、有機相を水により洗浄し 、乾燥せしめ、そして蒸発せしめる。

このようにして得られたｌ−（エブルナメニン−１４−カルボニル）−４−（ア ミノクロロピリミジル）ピペラジン異性体をシリカゲルカラム上で分離し、そし て再結晶化により精製する。

それぞれ、式（ＩＩａ）、　（Ｉｒｂａ）及び（ＩＩ　ｂｂ）で表わされるｌ− （エブルナメニン−１４−カルボニル）−４−（アミノクロロピリミジニル）ピ ペラジン異性体を、式＋１ＮＲ”Ｒ’で表わされるアミンと反応せしめ、ここで 前記アミンは続く段階で使用されるアミンと同一であっても又は異なっていても 良い。この反応を、アミンの反応性に依存する温度で及び時間、行なう。たとえ ば、ピロリジンの場合、約５時間の煮沸が必要とされる。反応の完結の後、過剰 のアミンを蒸留により除去し、そして残留物をクロロポルムと水酸化ナトリウム 水溶液との間に分配する。分離の後、有機相を水により洗浄し、乾燥し、そして 蒸発する。得られた式（Ｉ）の化合物を、たとえばアセトニトリルから再結晶化 する。

他方、本発明に従って、それぞれ式（Ｉ［ａ）又は（ＩＩ［ｂ）で表わされる異 性体１−（エブルナメニン−１４−カルボニル）−４−（ジクロロピリミジニル ）ピペラジンを、それぞれ式１１ＮＲ’Ｒ”又はＨＮＲ”　Ｒ’で表わされるア ミンと一段階で反応せしめる。適切には、エブルナメニン誘導体を反応体として 使用される第１又は第２アミンに懸濁し又は溶解し、そしてその混合物を煮沸温 度で反応される。この反応をたとえば、５時間の煮沸によりピロリジンにより行 なう。反応が完結した後、過剰のアミン、たとえばピロリジンを蒸留し、そして 残留物を上記のようにして精製する。

１−（エブルナメニン−１４−カルボニル）−４−（ジクロロピリミジニル）ピ ペラジンがその沸点で弐〇ＮＲ’Ｒ”又はＨＮＲ’Ｒ’で表わされるアミンに溶 解され得ない場合、高い沸点を有する溶媒、たとえばｎ−ブタノールが可溶化剤 として使用される。

他方、式（ＩＶ）で表わされる１−（エブルナメニン−１４−カルボニル）ピペ ラジンを、それぞれ式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）で表わされるアミノジクロロピ リミジンと反応せしめ、そして次に、それぞれ式（ＩＩａ）、　（ＩＩｂａ）又 は（ＩＩ　ｂｂ）で表わされる、それらの得られた１−（エブルナメニン−１４ −カルボニル）−４−（アミノクロロピリミジニル）ピペラジンが式＋１ＮＲ’ Ｒ’で表わされるアミンと反応せしめる。この工程は便利には、それぞれ式（Ｖ Ｉａ）又は（ＶＩｂ）で表わされるアミノジクロロピリミジン及び式（ＩＶ）で 表わされるｌ−（エブルナメニン−１４−カルボニル）ピペラジン誘導体をアセ トニトリルに溶解し、次にその反応混合物を激しく攪拌しながら、約４０時間、 炭酸カリウムの存在下で煮沸することによって行なわれる。

前記反応の停止及び溶媒の蒸発の後、残留物をクロロホルムと水との間【−分配 する。分離の後、有機相を水により洗浄し、乾燥し、そして蒸発する。残留物を 再結晶化により精製する。それぞれ式（ＩＩａ）’、　（Ｉ［ｂａ）又は（ＩＩ 　ｂｂ）で表わされるそれらの得られたｌ−（エブルナメニン−１４−カルボニ ル）−４−（アミノクロロピリミジニル）ピペラジン誘導体を、式）ＩＮＲ’　 Ｒ’のアミンと上記反応条件下で反応せしめる。

他方、式（ＩＶ）の１−（エブルナメニン−１４−カルボニル）ピペラジンをそ れぞれ式（■ａ）又は（■ｂ）のジアミノクロロピリミジンと反応せしめる。こ の反応は、１−（エブルナメニン−１４−カルボニル）ピペラジン誘導体及びジ アミノクロロピリミジン、たとえば４−クロロ−２，６−ビス（ピロリジノ）ピ リミジンをＮ−エチルモルホリンに溶解し、その反応混合物を４０時間、窒素下 で煮沸し、そして次に、大気圧下で蒸発せしめることによって実施される。

この残留物から、微量のＮ−エチルモルホリンを、水を添加し、そしてその水を 蒸留することによって除去する。残留物を水とクロロホルムとの間に分配した後 、有機相を分離し、水により洗浄し、乾燥し、そして蒸発する。残留物を、クロ マトグラフィー処理により精製する。

他方、式（Ｖ）のエブルナメニン−１４−カルボニルクロリド又はその塩酸塩を 、それぞれ式（■ａ）、（■ｂａ）又は（■ｂｂ）のｉ−（アミノクロロピリミ ジニル）ピペラジン誘導体と反応せしめ、そしてその後、それぞれ式（ＩＩａ） 、　（Ｉ［ｂａ）又は（ＩＩ　ｂｂ）で表わされるそれらの得られた！−（エブ ルナメニン−１４−カルボニル）−４−（アミノクロロピリミジニル）ピペラジ ンを式１１ＮＲ”Ｒ’のアミンと反応せしめる。

この後者の工程は適切には、次のようにして達成される。それぞれ式（■ａ）、 （■ｂａ）又は（■ｂｂ）で表わされるｌ−（アミノクロロピリミジニル）ピペ ラジンの塩化メチレン溶液及び炭酸カリウムを式（Ｖ）のエブルナメニン−１４ −カルボニルクロリドの塩酸塩に、−＋５°Ｃの温度で少しづつ添加する。続い て、反応混合物の冷却を停止し、その温度を室温に暖め、そして次に、水を添加 する。約１０分間の攪拌及び次に相分離の後、有機溶液を水により洗浄し、溶媒 を蒸留し、そして残留物を再結晶化により精製する。それぞれ、（式ＩＩａ）、 （］ＩＩｂａ又は（ＩＩ　ｂｂ）で表わされる、それらの得られたｌ−（エブル ナメニン−１４−カルボニル）−４−（アミノクロロピリミジニル）ピペラジン を上記のようにして弐ＨＮＲ″Ｒ４のアミンと反応せしめる。

本発明はまた、式（Ｖ）のエブルナメニン−１４−カルボニルクロリド又はその 塩酸塩と式（ＩＸ）のビス（アミノ）−（ｌ−ピペラジニル）ピリミジン誘導体 との反応を含んで成る方法にも関する。この方法によれば、ハロゲン化された溶 媒、たとえば塩化メチレンにおいて、反応体として使用される式（ＩＸ）のビス （アミノ）−（ｌ−ピペラジニル）ピリミジン誘導体を含む溶液に、式（Ｖ）の エブルナメニン−１４−カルボニルクロリドの塩酸塩及び次に、炭酸カリウムを 一１５°Ｃの温度で少しづつ添加する。続いて、反応混合物の冷却を停止し、そ れを室温に暖ため、そして水を添加する。約１０分間の攪拌の後、相を分離し、 有機相を水により洗浄し、そして溶媒の蒸発の後、残留物を再結晶化により精製 する。

所望により、前記方法において得られ、そしてＷとして酸素を含む、式（１）の エブルナメニン誘導体を、Ｗとして２つの水素原子を含む式（Ｉ）のエブルナメ ニン誘導体に還元し；そして／又は遊離塩基の形で得られた式（１）のエブルナ メニン誘導体を、適切な酸とそれとを反応せしめることによって酸付加塩に転換 し；そして／又は遊離塩基を塩の形で得られた式（Ｉ）のエブルナメニン誘導体 から生せしめる。

この反応は適切には、無水テトラヒドロフランにＷとして酸素を含む式（ＩＦ） の誘導体を溶解し、そしてそれをテトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミ ニウムの溶液に不活性ガス、たとえばアルゴン下で添加し、次にその反応混合物 を約３時間、煮沸することによって実施される。反応の完結の後（連相クロマト グラフィー（ＴＬＣ）分析による）、過剰の水素化リウチムアルミニウム及び形 成される複合体を、水及び水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって分解 する。水酸化アルミニウム及び水酸化リチウム沈殿物を濾過し、テトラヒドロフ ランにより十分洗浄し、そして洗浄により組合された濾液からテトラヒドロフラ ンを蒸発した後、残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー処理によ り精製する。

式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を通常の方法、たとえば式（１）のいづれかの化合 物を無水エタノールに溶解し、そして上記溶液に約１又は２モル当量の酸、たと えばメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸を添加することによって形成する。

塩が沈殿しない場合、エーテルをアルコール溶液に添加し、そして沈殿生成物の 濾過の後、圧縮し、乾燥し、そして所望により、溶解及び沈殿により精製し、又 は沈殿生成物をその対応する遊離塩基に転換する。

この記載及び特許請求の範囲において、Ｃ２−、アルキル及びアルケニル基は、 直鎖の又は好ましくは枝分れ鎖の、飽和された又はｌ又は複数の炭素−炭素二重 結合を含むＣ１−１基を意味する。そのようなＣ！−、アルキル及びアルケニル 基は、エチル、ビニル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｌ−プロペン−１−イル 、ｌ−ブロペン−２−イル、ｊ−プロペン−３−イル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブ チル及びｔｅｒｔ−ブチル、及びブテニル基並びに種々のペンチル、ペンテニル 、ヘキシル及びヘキセニル基により例示される。

１〜３個の環を含み、そしてＣ＋−ｓアルキル基によって置換されていないＣ１ −１゜シクロアルキル基はたとえば、シクロブチル、シクロペンチル、シフ０ヘ キシル、シクロヘプチル及びアダマンチル基である。それらの基は、置換されて おらず、又はｌ又は複数のメチル、エチル又はプロピル基及び置換基を担持てき る。

隣接する窒素原子及び場合によっては、追加の酸素又は窒素原子と共にＲ１及び Ｒ′及び／又はＲ１及びＲ４が、４〜６個の炭素原基は好ましくは、ビロリジへ 　ピペリジノ、アゼピノ、モルホリノ、４．４−エチレンジオキシ−１−ピペリ ジニル又は２．　２．　６．　６−テトラメチル−１−ピペリジニル基であり得 る。

式（１）の化合物又はそれらの中間体の調製に使用される式（■）。

（■）、（■）及び（ＩＸ）の種々の化合物は、次のようにして調製され得る。

式（ＶＩ）で表わされる種々のモノアミノ−ジクロロピリミジン誘導体の調製に 関しては、２．　４．　６−トリクロロビリミジンが出発材料として使用され、 そしてそれがエーテルタイプ溶媒、たとえばテトラヒドロフラン下で第１又は第 ２アミンと、そのアミンの反応性に依存して一２０°Ｃ〜４０°Ｃの間の温度で 、約３０分〜数時間、反応せしめられる。立体的にヒンダードされた２、２．　 ４．　４−テトラメチルピペリジン（溶媒としても使用され得る）の場合、反応 の完結はその混合反応物の沸点で約５０時間、続く。反応の完結の後、溶媒又は 反応体（溶媒としても使用される）が蒸発され、残留物がハローエチルモルホリ ン及びピペラジンの主要部分を蒸留し、水をそのゲン化された溶媒、好ましくは クロロ７）１ルムに溶解され、そして最初に、水酸化ナトリウム水溶液、次に水 により抽出される。分解の後、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発し、（して式（ＶＩ ａ）の４．６−ジクロロ−２−アミノピリミジンが、シリカゲル上でのクロマト グラフィー処理により、式（ＶＩｂ）の２，６−ジクロロ−４−了ミノピリミジ ン誘導体から分離される。その後、個々の異性体が再結晶化によりさらに精製さ れる。

それぞれ式（■ａ）及び（■ｂ）のビス（アミノ）−クロロピリミジン誘導体が 、式（ＶＩ）のその対応するモノアミノ−ジクロロピリミジン誘導体と式１１Ｎ Ｒ’Ｒ”又はＩＩＮＲ”Ｒ’のアミンとをそれぞれ反応せしめることによって調 製される。式（ＶＩ）の化合物の調製と同様に、反応条件は、使用される式ＮＨ Ｒ’Ｒ”又はＮＩＩＲ”Ｒ’のアミンの反応性により決定される。従って、アミ ン成分としてピロリジンを用いる場合、反応は室温で進行し；ところが！−アミ ノー１．　１−ジメチル−エタンとの反応は１３０”Ｃで約１５時間を要する。

ｌ−アミノ−２，２−ジメチルプロパンとの相互反応はより温和な条件下で達成 され、すなわち約２０時間、イソプロパツール中で煮沸することによって完結す る。アミン成分としてｌ−アミノアダマンタンが使用される場合、それは約７５ 時間、ｎ−ブタノール中で煮沸することによって達成する。得られる反応混合物 は、式（ＶＩ）の化合物の調製について記載されるようにして進められる。

式（■）の種々のピペラジニルピリミジン誘導体の調整に関しては、式（■）の 対応するビス（アミノ）−クロロピリミジン誘導体が出発物質として使用される 。第３アミン、好ましくはＮ−エチルモルホリンに溶解された後、式（■）のビ ス（アミノ）−クロロピリミジン誘導体が過剰の式（Ｘ）のピペラジンと共に、 約２５時間、窒素下で煮沸される。その反応の停止後、溶媒として使用されるＮ 脳ミクロソームにおけるＮＡＤＰＨ−誘発された脂質過酸化の阻害残留物に添加 し、そして再び蒸留する。クロロホルムに溶解した後、残留物を水酸化ナトリウ ム溶液、次に水により洗浄する。分離の後、有機相を乾燥し、そしてクロロホル ムを蒸発する。残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー処理により 精製し、そして場合によっては、得られた生成物を再結晶化する。

式（ＩＸ）のビス（了ミノ）−（１−ピペラジニル）ピリミジン誘導体の調製に 関しては、たとえば式（■）のビス（アミノ）−クロロピリミジン誘導体が出発 物質として使用され得る。適切には、式（■）の化合物が約５倍過剰量の式（Ｘ ）のピペラジンと、エタノール中でそれらの反応体を約１時間、煮沸することに よって反応せしめられる。反応の停止の後、エタノールを蒸発し、残留物をクロ ロホルムに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液及び次に水により洗浄する。分離の 後、有機相を乾燥し、そして溶媒を蒸発する。残留物を再結晶化により精製する 。

本発明の方法に出発材料として使用される式（Ｖ）のエブルナメニンカルボニル クロリド及びそれらの塩酸塩は、ノ＼ンガリー特許第１８７、７３３号明細書か ら知られている。

式（Ｉ）のエブルナメニン誘導体の薬理学的効果をこの後に記載するようにして 研究した。酸化防止効果を、酵素的に誘発された脂質過酸化（ＮＡＤＰＩＩ−誘 発された脂質過酸化）試験及び酵素的に誘発されていない脂質過酸化（Ｆｅ”− 誘発された脂質過酸化）試験におし１て研究した。

酸化防止効果を、ラット脳から調製されたミクロソーム（Ｊ。

究した。

体重１５０〜２５０　ｇの雄の１ｌａｎｎｏｖｅｒ−Ｗｉ　ｓ　ｔａｒラットを 、ミクロソームの調製のために使用した。殺害した後、ラットの完全な脳を取り 出し、そしてｌＯ倍体積の氷で冷却された０、　２５Ｍのサッカロース溶液にお いて均質化した。この均質物をＨｉｔａｃｈｉ　ＣＲ２６１１装置において１５ ０００　Ｘ　ｇで４°Ｃで１０時間、遠心分離し、次に上清液を集め、そしてＨ ｉｔａｃｈｉ　５ＣＰ８５）（装置を用いて７８０００Ｘ　ｇで４°Ｃで６０分 間、遠心分離した。沈澱物を０．１５Ｍの塩化カリウム溶液に懸濁した後、その 得られた溶液のタンパク質含有量を測定し、そして次に１０ｍｇ／　ａｌｌの濃 度に調製した。このようにして得られたミクロソームをドライアイス−アセトン 混合物に凍結し、そして使用まで一７０°Ｃで貯蔵した。

インキュベーション混合物の成分は次の通りであった：　５０ｍＭのトリス（ヒ ドロキシメチル）アミノメタン曳酸塩（ｐ）１６．８）、　０．２ｍ１Ｊの塩化 第二鉄、１ｍＭのリン酸二水素カリウム、０．５ｎＭのアデノシン−５′−ジホ スフェート、０．２ｍｇのミクロソーム並びに試験されるべき化合物、インキュ ベーションは１ｍｌの最終体積で行なわれ、そして３７℃で２０分のインキュベ ージコン時間であった。脂質過酸化は、０、４［ＤＭのＮＡＤＰ）ｌにフランア デニンジヌクレオチドホスフエート、還元された形）を添加することによって誘 発された。（対照サンプルはＮＡＤＰＨを含まなかった。） 反応は、２：１の比で４０％のトリクロロ酢酸＝５Ｍの塩酸を含む停止溶液０． ３７５ｍ１を添加することによって停止された。マロンジアルデヒドの形成は、 チオバルビッル酸を用いることによって決定された。反応の停止後、１％のチオ バルビッル酸溶液１１を個々のサンプルに添加し、次にそれらを約１００°Ｃの 水浴に１０分間、配置した。

続いて、サンプルをＪａｎｅｔｚｋｉ　Ｋ７０装置を用いて２０００Ｘｇで４℃ で１０分間、遠心分離した。着色された上清液の吸光度値をＨｉｔａｃｈｉ　１ ５０−２０スペクトロフオートメーターを用いて５３５ｎｍで測定した。マロン ジアルデヒドビス（ジエチルアセタール）を対照化合物として使用した。

脳均質物におけるＰｅ″＋−誘発された過酸化に対する効果それぞれ１５０〜２ ２０　ｇの体重の）Ｉａｎｎｏｖｅｒ−Ｗｉｓｔａｒラットを殺害した後、完全 な脳を９体積の水冷却されたＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ’　ｓ緩衝液（１５ＩＩ ＩＭの４−（２−ヒドロキシエチル’）−１−（ピペラジニルエタンスルホン酸 （略ＩＩ　：　ＨＥＰＥＳ、　ｐＨ７，４）、　１４０ｍＭの塩化ナトリウム、 ３．６ｍＭの塩化カリウム、１５ｍＭの塩化カルシウム、０．７ｍＭの塩化マグ ネシウム、１．４ｍＭのリン酸二水素カリウム及びｌ０ｍＭのグリコースを含む 〕において均質化した。次に、その溶液中のタンパク質含有量を決定し、そして ｌ０ｍｇ／ｍｌの濃度に調整した。

均質物２００μｍに５ｍｌの体積で試験されるべき阻害剤に添加した後、そのイ ンキュベーション混合物を３７℃で２０分間インキュベートした。ｐｅ！＊−誘 発された均質過酸化を、８ｍＭの二硫酸ニアンモニウム第一鉄（Ｐｅ　（ＮＨ４ ）１　（ＳＯ４）り溶液５μｍを添加することによって達成した。インキュベー ・ジョン時間の後、反応を１２，５％のトリクロロ酢酸に０．８Ｍの塩化水素を 含む停止溶液１ｍｌを添加することによって停止し、次にサンプルをＪａｎｅｔ ｚｋｉ装置を用いて７０００Ｘｇで４°Ｃで１０分間、遠心分離した。

上浦液０．５ｍｌに、１％チオバルビッル酸溶液１ｍｌを添加し、次にサンプル を＋００°Ｃの水浴に２０分間、配置した。進行した色彩強度を、対照化合物と してマロンジアルデヒドビス（ジエチルアセタール）を用いることによって、Ｈ ｉｔａｃｈｉ　１５０−２０スペクトロフオートメーターの助けにより５３５ｎ ｍで測定した。

化合物の＋ＣＳ。値を、その濃度／効果関係に基づいて測定し、そして第１表に 示す。

第１表 脂質過酸化−阻害効果 ＤＬ−α−トコフェロール　Ｎ、１．　１０．５エラグ酸　４７．２　５１．０ シリマリン　１９７．０　３３．２ チリラザドメシレ−１−１２１，０１３５，０第１表に示される記号及び略語； Ｎ、１．−阻害ナシ １：１−（（３α、１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル）−４−（２ ，６−ビス（ピロリジノ）−４−ピリミジニルコピペラジン ２：Ｉ−（（（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−イルコメチル）−４ −（２，６−ビス−（ピロリジノ）−４−ピリミジニル〕ピペラジントリヒドロ プロミド ３：１−（（１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−’（２，６ −ビス（ピロリジノ）−４−ピリミジニル〕ピペラジ４：１−（（３α）−エブ ルナメニン−１４−カルボニル〕−４−〔２，６−ビス（ピロリジノ）−４−ピ リミジニル〕　ピペラジン エラグ酸　４．４’、５．５’、６．６’　−へキサヒドロジフェン酸−２，６ ′　・２′、６−ジラクトンシリマリン・２−〔トランス−２−（４−ヒドロキ シ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサ ン−６−イル）−３，５，７−）リヒドロキシクロマンー４−オン チリラブドメシレート；１６α−メチル−２１−（４−（２，４−ビス（ピロリ ジノ）−６−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−プレグナ−１，４，９（１ １）−）リエンー３，２０−ジオン　メタンスルホネート（公開されたＰＣＴ特 許出願第ＷＯ３７／（１１７０６号の化合物）。

第１表のデータに基づいて、種々の例において調製された個々の化合物はひじょ うに強い酸化防止（脂質過酸化−阻害）効果を示す。

第１表のデータによれば、ＮＡＤＰＩＩ−誘発された（酵素的に誘発された）脂 質過酸化に対しての試験される化合物の阻害効果は、対照化合物の効果よりも強 い。前記化合物は反応に包含されるＮＡＤＰｌｌ−シトクロームＣレダクターゼ を通してそれらの酸化防止効果を示す。

Ｆｅ”−誘発された（酵素的に誘発されていない）脂質過酸化に対する化合物３ 及び４の阻害効果は、治療的に使用されるＤＬ−α−トコフェロールの酸化防止 活性を達成し、ところがそれらは肝細胞保護シリマリン又は抗癌エラグ酸よりも より効果的にこの工程を阻害する。さらに、化合物ｌ及び２の酸化防止活性は、 現在、臨床実験下にあるチリラザドメシレートの脂質過酸化−阻害効果に達し、 そしてさらにある程度越える。

式（Ｉ）の新規エブルナメニン誘導体は、薬理学的目的のためにのみ、又はそれ らの塩の形で、適切には、治療に通常使用される配合物で使用される。それらの 配合物は、固体、液体又は半固体であり、充填剤、希釈剤、安定剤、ｐｌ＋−及 び浸透圧調整剤、風味剤、及び配合−促進又は配合供給添加剤並びにそのような 調整のために通常使用される賦形剤がそれらの調製に使用され得る。

固体医薬組成物、たとえば錠剤、糖剤、カプセル、オブラート（オブラート粉末 組成物）又は注射の調製のために有用な粉末アンプルであり得る。液体組成物は 、注射用及び注入用組成物、流体医薬、バッキング流体及びドロップである。軟 膏、バルサム、クリーム、振盪される混合物及び廃剤は半固体組成物である。

医薬組成物は、所望する効果を達成するのに必要とされる活性剤の用量を含む量 で患者に投与される。この用量は、疾病の程度、影響される臨床状態の重症度、 患者の体重、活性剤に対する患者の感受性、投与のルート及び毎日の処理の回数 に依存する。使用される活性剤の用量は、処理される患者の知識において、当業 者の医者により安全に決定され得る。

簡単な投与のために、それは、医薬組成物が１回で、又は数回で又はその半分、 　！／３又は１／４で投与され得る活性剤の量を含む投与単位を含んで成る場合 に適切である。そのような投与単位はたとえば、活性剤の必要とされる量を得る ために錠剤の半分又はＩ／４を得るために溝が提供され得る錠剤である。

錠剤は、胃を通った後、活性剤の開放を確保するために酸性媒体において不溶性 の層により被覆され得る。この場合、錠剤は腸−被覆されるようになる。類似す る効果がまた、活性剤をカプセル封入することによっても達成され得る。

本発明の活性剤を含む医薬組成物は通常、１つの用量単位に活性剤ｌ〜１００ｍ ｇを含む。もちろん、ある組成物の場合、活性剤の量は上記定義された上限又は 下限を越えることも可能である。

本発明はまた、生物に生じる脂質の過酸化を阻害するための方法にも関する。こ の方法は、式（１）の活性剤又はその医薬的に許容できる酸付加塩又は溶媒化合 物の治療的有効量を患者に投与することを含んで成る。

本発明は次の非制限的例により詳細に例示される。

例　１ ｌ−（（３α、１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニルコピペラジンの調 製 塩化メチレン２００ｍ１に（３α、１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニ ルクロリド塩酸塩２０．０ｇ　（５３ｍモル）を含む溶液を、塩化メチレン３０ ０ｍ１に溶解されたピペラジン６６．８ｇ　（７９６ｍモル）に−５０°Ｃで滴 下する。その後、反応混合物の冷却を停止し、その混合物を室温に暖め、そして 飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍ１を添加し、その混合物を１０分間攪拌し 、そして次に沈降せしめる。分離の後、有機相をそれぞれ１５ｏｎ＋１の水によ り２度洗浄し、次に乾燥し、そして蒸発する。残留物をシリカゲルカラム上での クロマトグラフィー処理により精製する。溶出を、クロロホルム／メタノールの 混合物（９８：　２−４８０　：　２０）を用いて実施する。得られた生成物を 再結晶化し、　１５．８２ｇ　（７８，８％）の標記化合物（ｍ、ｐ、＝　１８ ５〜１９８°Ｃ）を得る。

テトラヒドロフラン２０ｍ１により希釈された２、、４．６−１−ジクロロピリ ミジン０．５６ｍ１　（４，８７ｍモル）を、テトラヒドロフラン５０ｍ１中、 １−（（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニルコピペラジン２ ．０ｇ　（５，１２ｍモル）の溶液に０°Ｃ’′ｃ滴下する。室温で１２時間、 攪拌した後、反応混合物を乾燥蒸発する。残留物をクロロホルム１００ｍ１と５ ％水酸化ナトリウム溶液２５ｎ＋ｌとの間に分配する。分離の後、を機相を乾燥 し、蒸発し、そして残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー処理に ゆだねる。溶離剤としてクロロホルム／メタノール混合物（１００：０→９９： ｌ）を用いることによって、低極性１−（（３α、１６α）−エブルナメニン− １４−カルボニル〕−４−（４，６−ジクロロ−２−ピリミジニル）ピペラジン をまず、０．３２５　ｇ　（１２，７％）の収量で得；　ｍ、’ｐ、　＝　１０ ０〜１０７°ｃ（エーテルからの再結晶化の後）。追加の溶出により、高い極性 の１−（（３α。

１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル）−４−（２，４−ジクロロ−６ −ピリミジニル）ピペラジンを２．２６ｇ　（８８゜３％）の収量で得：ｍ、Ｉ ）、＝　１６５〜１７５℃（エーテルからの再結晶化の後）。

例　３ ４．６−ジクロロ−２−ピロリジノピリミジン及び２，４−ジクロロ−６−ピロ リジノピリミジンの調製 ピロリノン２３．７ｍｌ　（２８６，６ｍモル）を、テトラヒドロフラン２００ ｍ１及び２．　４．　６−ドリクロｏピリミジン２５．０　ｇ　（１３６，３ｍ モル）の混合物に一２０°Ｃの温度で、約３０分間にわたって滴下する。続いて 、その冷却を停止し、混合物をさらに３０分間攪拌し、そして次に蒸発せしめる 。残留物をクロロホルム５００ｍ１と１０％水酸化ナトリウム溶液５０ｍ１との 間に分配する。分離後、有機相をそれぞれ水１５０ｍ１により４度洗浄し、次に 乾燥し、そして蒸発する。残留物を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ ー処理にゆだねる。溶離剤として１９：Ｉの比のへキサン／酢酸エチルの混合物 を用いて、４．６−ジクロロ−２−ピロリジノピリミジンを得、これをヘキサン から再結化し、生成物７．５１　ｇ　（２５，２７％）　、　ｍ、　ｐ、　＝９ ５〜９８°Ｃを得る。’　Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ＝）　δＩ）ｌ ）ｍ　：６．５１　（ｓ、ＩＨ，５−Ｈ）。

追加の離出により、より極性の生成物を得、これをヘキサンから再結晶化し、２ ０．２２　ｇ　（６８，０３９６）の収量で２．４−ジクロロ−６−ピロリジノ ピリミジンを得る；　ｍ、　ｐ、　＝　１００．５〜１０３．５°Ｃ，’ＩＩ− ＮＩＪＲ（６０ＭＩＩｚ、　ＣＤＣｌ　ｓ　）δｐｐｍ　：６．１８（ｓ、ＩＨ ，５−Ｈ）。

例　４ ４−クロロ−６−（１−ピペラジニル）−２−ピロリジノピリミジンの調製 エタノール中、４，６ジクロロー２−ピロリジノピリミジン２．０ｇ　（９，１ ７ｍモル）及びピペラジン３．９５ｇ　（４５，９ｍモル）の溶液を、還流下で １時間煮沸し、そして次に蒸発する。その残留物をクロロホルム１００ｍ１と１ ％水酸化ナトリウム溶液１００ｍ１との間に分配する。

分離の後、有機相を水５０ｍ１によりそれぞれ２度洗浄し、次に乾燥し、そして 蒸発する。ヘキサンから残留物を再結晶化した後、標記生成物を２．２５ｇ　（ ９１，６％）の収量で得る；　ｍ、　ｐ、　＝　８９〜１００°Ｃ０例　５ ４−クロロ−２−（ｌ−ピペラジニル）−６−ピロリジノピリミジンの調製 エタノールに２，４−ジクロロ−６−ビロリジノビリミジン２．０ｇ　（９，１ ７ｍモル）及びピペラジン３．９５ｇ　（４５，９ｍモル）を含む溶液を還流下 で１時間、煮沸し、そして次に、蒸発する。その残留物をクロロホルム１００ｍ １と１％水酸化ナトリウム溶液１００ｍ１との間に分配する。分離後、有機相を それぞれ５０山１の水により２度洗浄し、次に乾燥し、そして蒸発する。残留物 をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー処理にゆだねる。溶離剤としてク ロロホルム／メタノールの９；１混合物を用い、そして得られた生成物をヘキサ ンから再結晶化することによって、標記化合物を１．６６ｇ　（６７，６％）の 収量で得る；　ＩＩｌ、　ｐ、　＝　７７〜９２°Ｃ０１０°Ｃ以下の温度で、 ピロリジン２０ｍ１に少しずつ、１−（（３α。

１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル）　−４−（２，４−ジクロロ− ６−ピリミジニル）ピペラジン２．ＯＯｇ　（３，８１ｍモル）を添加した後、 その反応混合物を室温で１時間、攪拌し、次に蒸発せしめる。前記蒸発残留物を クロロホルム４０ｍ１と１９６水酸化ナトリウム溶液１０ｍ１との間に分配した 後、有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発せしめる。その残留物をシリカゲルカ ラム上でのクロマトグラフィー処理にゆだねる。クロロホルム：メタノールの９ ９：ｌの比での混合物を用いることによって、低極性の１−（（３α、　１６α ）−エブルナメニン−１４−カルボニル）−４−（４−クロロ−２−ピロリジノ −６−ピリミジニル）ピペラジンをまず、カラムから溶出し、これをエーテル及 びヘキサンの混合物から再結晶化し、２．０１ｇ　（８８，２％）の収量を得る ；　ｍ、　ｌ）、　＝　２１０〜２２０°Ｃ０追加の溶出により、より極性の１ −（（３α、１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−（２−クロ ロ−４−ピロリジノ−６−ピリミジニル）ピペラジンを得、これを同様にエーテ ル及びヘキサンの混合物から再結晶化し、０．１３９　（５，７％）の収量を得 る；　ｍ、ｐ、　＝　１６９〜２００℃。

１０°Ｃ以下の温度で、ピロリジン２０ｍ１に少しずつ、１−（（３α。

１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル）−４−（２，４−ジクコロ−２ −ピリミジニル）ピペラジン２．００ｇ　（３，８１ｍモル）を添加した後、そ の反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に蒸発せしめる。前記蒸発残留物をク ロロホルム４０ｍ１と１０％水酸化ナトリウム溶液１０ｍ１との間に分配した後 、有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発せしめる。エーテル：ヘキサンの混合物 から、その得られた生成物を再結晶化し標記化合物２．１０ｇ　（９２，２％） を得６　；　ｖａ、　ｐ、　＝　１７６〜１８１℃。

１−［（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニルコピペラジン５ ．０　ｇ　（１２，８ｍモル）及び４．６−ジクロロ−２−ピロリジノピリミジ ン２．５ｇ　（１１，５ｍモル）をアセトニトリル１００ｍ１に溶解し、そして 炭酸カリウム５．０ｇを添加した後、その反応混合物を還流下で４０分間煮沸し 、次に蒸発する。その蒸発残留物をクロロホルム１００＋ｏｌと水４０＋ｎｌと の間に分配する。分離の後、有機相を乾燥し、そして蒸発する。得られた生成物 を、エーテル及びヘキサンの混合物から再結晶化し、標記化合物５．８７ｇ　（ ８５，３％）を得る；論、　ｐ、　＝　２１０アセトニトリル１００ｍ１に１− ［（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニルコピペラジン５−　 Ｏｇ　（１２，８ｍモル）及び２．４−ジクロロ−６−ビロリジノピリミジン２ ．５ｇ　（１１，５ｍモル）を溶解し、そして炭酸カリウム５．０ｇを添加した 後、その反応混合物を４゜時間、還流下で煮沸し、次に蒸発せしめる。前記蒸発 残留物をクロロホルム１００＋ｏｌと水４０ｍ１との間に分配した後、有機相を 分離し、乾燥し、そして蒸発せしめる。その残留物をシリカゲルカラム上でのク ロマトグラフィー処理にゆだねる。クロロホルム：メタノールの９９：ｌの比で の混合物を用いることによって、低極性の１−〔（３α、　１６α）−エブルナ メニン−１４−カルボニル］　−４−（４−クロロ−６−ビロリジノ−２−ピリ ミジニル）ピペラジンをまず、カラムから溶出し、これをエーテル及びヘキサン の混合物から再結晶化し、５．１６ｇ　（７５，２％）の収量を得る；Ｉｌ、９ ．＝　１７６〜１８１　℃。追加の溶出により、より極性の１−［（３α、　１ ６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル）−４−（２−クロロ−４−ピロリ ジノ−６−ピリミジニル）ピペラジンを得、これを同様にエーテル及びヘキサン の混合物から再結晶化し、０．４７５ｇ　（６゜９２％）の収量を得る；■、ｐ 、＝　１６９〜２００℃。

塩化メチレン２０ｍ１に新たに調製された４−クロロ−６−（ｌ−ピペラジニル ）−２−ピロリジノピリミジン２．０ｇ　（７，４７ｍモル）を含む溶液に、（ ３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニルクロリド塩酸塩２．９６ ｇ　（７，８４ｍモル）及び炭酸カリウム１．０８　ｇを一１５℃で少しずつ添 加する。その後、反応混合物の冷却を停止し、その混合物を室温に暖め、そして 次に水１０ｍ１を添加する。１０分間の撹拌及び沈降の後、相を分離し、次に有 機相を水により２度洗浄し、乾燥し、そして蒸発する。蒸発残留物をエーテル及 びヘキサンの混合物から再結晶化した後、標記化合物を４．０３ｇ　（９０，３ ％）の収量で得る；　ｍ、　ｐ、　＝　２１０〜２２０℃。

例１１ 新たに調製された４−クロロ−６−（ｌ−ピペラジニル）−２−ピロリジノピリ ミジンを例１Ｏに記載されるようにして、（３α。

１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニルクロリド塩酸塩と反応せしめ、標 記化合物を８８．１％の収率で得る；　ｍ、　ｐ、　＝　１７６〜１８１　℃。

例１２ ４−クロロ−２，６−ビス（ピロリジノ）ピリミジン及び２−クロロ−４，６− ビス（ピロリジノ）ピリミジンの調製２．４−ジクロロ−６−ピロリジノピリミ ジンｌｏｇを、撹拌しながら１０℃以下の温度でピロリジン４０ｍ１に少しずつ 添加する。添加の後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に蒸発する。残留物 をクロロホルム１５０ｍ１と１０％水酸化ナトリウム溶液３０ｍ１との間に分配 した後、有機相を分離し、それぞれ５ｈ＋１の水により４度洗浄し、乾燥し、そ して蒸発する。蒸発残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー処理に ゆだねる。溶出液としてのヘキサン：酢酸エチルの１９：１混合物を用い、そし てヘキサンから生成物を再結晶化することによって、４−クロロ−２，６−ビス （ピロリジノ）ピリミジン１１．０７ｇ（８３，７４％）を得る；　ｒｎ、　ｐ 、　＝７８〜８１℃。’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍｔ（ｚ。

ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　：　５．６７　（ｓ、　ＩＨ，５−１４）。

９：ｌ混合物による追加の溶出により、より極性の２−クロロ−４，６−ビス（ ピロリジノ）ピリミジンが得られ、これをヘキサンから再結晶化し、１．３８　 ｇ　（１０，４６％）の収率で生成物を得る；　ｍ、　ｐ、　＝９２〜９４℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣｌ＋）δｐｐｍ　：　４．９１　（ｓ、 　ＩＨ，５−１（）。

例１３ ピロリジン１０ｍｌ中、１−（（３α、１６α）−エブルナメニン−１４−カル ポニル］　−４−（４−クロロ−２−ピロリジノ−６−ピリミジニル）ピペラジ ン１．ｏｏｇの溶液を、還流下で５時間煮沸し、次に蒸発する。その蒸発残留物 を、クロロホルム２ｈ＋Ｉと１０％水酸化ナトリウム溶液５岨との間に分配する 。分離の後、有機相を水により２度洗浄し、次に乾燥し、そして蒸発する。その 穆留物をアセトニトリルから再結晶化し、標記化合物０．９３ｇ　（９１，７％ ）の収量で得る；ｒｒ＋、　ｐ、　＝　２６７〜２６９℃、〔α〕二’＝−５０ ．９６（Ｃ＝２．　１ＭのＨＣＩ）。

出発材料として１−（（３α、１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル） −４−（２−クロロ−６−ビロリジノー４−ピリミジニル）ピペラジンを用いる ことによって、例１３に記載される方法に従がい、標記化合物を８９゜６％の収 率で得る；　ｖ、　ｐ、　＝　２６７〜２６９℃。

Ｎ−エチルモルホリン３０＋ｎｌに１−［（３α、　１６α）−エブルナメ＝ン −１４−カルボニルコピペラジン２．Ｏｇ　（５，１２ｍモル）及び４−クロロ −２，６−ビス（ピロリジノ）ピリミジン３．８８　ｇ　（１５゜３６ｍモル） を含む溶液を窒素下で４０時間還流し、次のその反応混合物を大気圧下で蒸発す る。その後、水３ｈ＋１を添加し、そして蒸気の温度が１００℃に達するまで水 を蒸留する。冷却の後、残留物をクロロホルム５０＋ｎｌと１０％水酸化ナトリ ウム溶液１０ｗ＋ｌとの間に分配する。分離後、有機相をシリカゲルカラム上で のクロマトグラフィー処理により精製する。溶離剤としてクロロホルム及びメタ ノールの混合物（９９：ｌ→９５：５）を用い、そして得られた生成物をエタノ ールから再結晶化することによって、標記化合物を２．８４ｇ　（９１，３％） の収量で得る；　！１．　ｐ、　＝　２６７〜２６９℃。

１−［（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−（２， ４−ジクロロ−６−ピリミジニル）ピペラジンを例１３に記載されるようにして ピロリジンと反応し、標記化合物を８９．３％の収率で得る；　ｒｎ、　ｐ、　 ＝　２６７〜２６９℃。

例１７ ２−　（１−ピペラジニル）−４，６−ビス（ピロリジノ）ピリミジンの調製 ２−クロロ−２，６−ビス（ピロリジノ）ピリミジンｔｏ、　Ｏｇ　（３４，７ ｍモル）、ピペラジン１１．９５ｇ（１３８，８ｍモル）及びＮ−二チルモルホ リン１５０＋ｎｌの混合物を窒素還流下で２５時間煮沸し、次に溶媒及び過剰の ピペラジンを大気圧下で蒸留する。その残留物に水１００＋ｏｌを添加した後、 ヘッド温度が１００℃に達するまで水を蒸留する。冷却の後、残留物をクロロホ ルム２００ｍ１と１０％水酸化ナトリウム溶液３０ｍ１との間に分配する。分離 後、有機相をそれぞれ５０ｍ１の水により４度洗浄し、次に乾燥し、そして蒸発 する。蒸発残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー処理により精製 する。クロロホルム及びメタノールの９＝１混合物を溶離剤として用い、そして 生成物をヘキサンから再結晶化することによって、標記化合物を８．５４　ｇ（ ８１，４％）の収量で得る：ｍ、ｐ、＝　１５２〜１６０℃。’Ｉｔ−ＮＭＲ（ ６０ＭＨｚ。

ＣＤＣｈ）　δｐｐｍ　：　４．８３　（ｓ、ＩＨ，５−ｔｌ）。

１−（（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−（４− クロロ−６−ビロリジノー２−ピリミジニル）ピペラジンを例１３に記載される ようにしてピロリジンと反応し、標記化合物を９０．２％の収率で得る；　ｒｎ 、　ｐ、　＝　２７５４２７８℃。

１−（（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニルコピペラジンを 例１５に記載されているようにして２−クロロ−４，６−ビス（ピロリジノ）ピ リミジンと反応し、標記化合物を８９．５％の収率で得る；　ｒｎ、　ｐ、　＝ 　２７４〜２７７℃。

最初に（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニルクロリド塩酸塩 １．３１　ｇ　（３，４７ｍモル）及び次に炭酸カリウム０．４８　ｇを、塩化 メチ１２１０ｍｌ中、２−（１−ピペラジニル）−４，６−ビス（ピロリジノ） ピリミジン１．Ｏｇ　（３，３１ｍモル）の溶液に少しずつ一１５℃で添加する 。次に、反応混合物の冷却を停止し、混合物の温度を室温にし、そして水５ｍｌ を添加する。１０分間の撹拌及び沈降の後、相を分離し、有機相を水により２度 洗浄し、次に乾燥し、そして蒸発する。残留物をアセトニトリルから再結晶化す る。得られる生成物を乾燥し、エタノールから再結晶化し、標言己化合物を１． ８１　ｇ　（９０，３％）の収量で得る。　ｍ、　ｐ、　＝　２７５〜２７８℃ 。

１−［（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル−（４．６−ジ クロロ−２−ピリミジニル）ピペラジンを、例１３番ご記載されるようにしてピ ロリジンと反応せしめ、標ｎ己化合物を８９％の収率で得る；２７５〜２７８℃ 。

汽−η １−１（１．６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル６ービス（ピロリジノ −４−ピリミジニル〕ピペラジンの調製（＋６α）−エブルナメニン−１４−カ ルポニルりロ１ノド塩酸塩を、例１に記載されるようにしてピペラジンと反応せ しめ、欠にｉ辱られる生成物を、例１５に記載されるよう１こして４−クロロ− ２．６ービス（ピロリジノ）ピリミジンと反応せしめ、標ε己化合物を８７．７ ％の収率で得る；　ｍ．　ｐ，　＝　２３５　〜２３８℃，　［α］　”＝＋２ ０°　（Ｃ＝ｌ，　ＩＭの）ＩＣＩ）。

色−η １−（（３α）−エブルナメニン−１４−カルボニル６ービス（ピロリジノ）− ４−ピリミジニル〕　ピペラジンの調製（３α）−エブルナメニン−１４−カル ボニルクロ１に記載されるようにしてピペラジンと反応せしめ、そして得られる 生成ｉを例１５に従って４−クロロ−２．６ービス（ピロ１ノジノ）ピリミジン と反応せしめ、標記化合物を８９．４％の収率で得る；　ｍ．　ｐ。

＝２４１〜２４３℃，　〔α〕二’ー＋１９°　（Ｃ＝１，ＬＭのＨＣＩ）。

例２４ テトラヒドロフラン６５０ｍｌ中、ｌ−アミノアダマンタン７０．　３　ｇ（４ ６５．　６ｍモル）の溶液に、２，　４．　６−１−ジクロロピリミジン４０． ６ｇ　（２２５．　６ｍモル）を添加し、そしてその反応混合物を２４時間撹拌 する。その後、結晶性ｌ−アミノアダマンタン塩酸塩を濾過し、濾液を蒸発し、 そして残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー処理にゆだねる。溶 離剤としてヘキサン及びアセトンの４９＝１混合物を用いることによって、４． ６−ジクロロ−２−　（１−アダマンチルアミノ）ピリミジンを得、これをヘキ サンから再結晶化し、生成物を２８．　７４　ｇ　（４３．　５％）の収量で得 る；勘．ｐ．＝　１５１〜１５５℃。

’Ｈ−ＮＭＲ　（６０ＭＨｚ，　ＣＤＣＩりδｐｐｍ　：　６．５５　（ｓ，　 ＩＬ　５−）１）。

ヘキサン及びアセトンの２４＝１混合物による追加の溶出により、より極性の２ ，６−ジクロロ−４−（ｌ−アダマンチルアミノ）ピリミジンを得、これをヘキ サンから再結晶化し、３５．５６ｇ　（５３．８％）の収量を得る；　ｖｎ．　 ｐ．　＝　１９３〜１９６℃．　’Ｈ−ＮＩＪＲ　（６０Ｍ）ｌｚ．　ＣＤＣｌ ＊）δｐｐｍ：６、３３　（ｓ．　１Ｍ．　５−Ｈ）。

例２５ ２、４−ビス（ｌ−アダマンチルアミノ）−６−クロロピリミジンの調製 ｎ−ブタノール２００ｍｌに４．６−ジクロロ−２−（１−アダマンチルアミノ ）ピリミジン２６．　０　ｇ　（８７．　２５ｍモル）及びｌ−アミノアダマン タン３９．　５　ｇ　（２６１．　６ｍモル）を含む溶液を還流下で７５時間煮 沸し、次に蒸発する。蒸発残留物をエーテル４００＋ｏｌに懸濁し、その懸濁液 を濾過し、そして乾燥の後、濾過された生成物をシリカゲルカラム上でのクロマ トグラフィー処理により精製する。溶離剤としてクロロホルムを用いそして得ら れた生成物をエーテルから再結晶化することによって、標記化合物を２３．９４ 　ｇ　（６６、４４％）の収量で得る一ｇｏ、　ｐ、　＝　２３２〜２３６　℃ 、’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　δｐｐｍ　：　５．６４（ｓ、Ｉ Ｈ。

５−Ｈ）。

例２６ ２．４−ビス（ｌ−アダマンチルアミノ）−６−（１−ピペラジニル）ピリミジ ンの調製 ２．４−ビス（１−アダマンチルアミノ）−６−クロロピリミジンを例１７に記 載されているようにしてピペラジンと反応せしめ、標記化合物を８３．３６％の 収率で得る；　ｗｒ、　ｐ、＝　１６８〜１７５℃、　’）Ｉ−ＮＭＲ（６０Ｍ Ｈｚ、　ＣＤＣｌ＋）δｐｐｍ　：　４．９７　（ｓ、　ＩＨ，５−Ｈ）。

（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニルクロリド塩酸塩を例２ ０に記載されているようにして２．４−ビス（ｌ−アダマンチルアミノ）−６− （１−ピペラジニル）ピリミジンと反応せしめ、標記化合物を８４．６％の収率 で得る：　ｔｎ、　ｐ、　＝　２７０〜２７３℃。

例２８ ２−（１−アダマンチルアミノ）−４−クロロ−６−ピロリジノ−ピリミジンの 調製 ４．６−ジクロロ−２−（ｌ−アダマンチルアミノ）ピリミジン１０　ｇ　（３ ３，５３ｍモル）を、ピロリジン４０ｍ１に冷却し且つ撹拌しながら、１０℃以 下の温度で少しずつ添加する。添加の後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次 に蒸発する。残留物をクロロホルム１５ｈ＋１と１０％水酸化ナトリウム溶液３ ０ｍ１との間に分配する。分離の後、有機相をそれぞれ５０ｍ１の水により４度 洗浄し、次に乾燥し、そして蒸発する。残留物を酢酸エチルから再結晶化し、標 記化合物を９．６０ｇ　（８６％）の収量で得る；　ｙａ、　ｐ、　＝　１７８ 〜１８０℃、　’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ｍ）δｐｐｍ　：　５． ６２　（ｓ、　ＩＨ，５−Ｈ）。

匹−並 ２−（ｌ−アダマンチルアミノ）−４−（１−ピペラジニル）−６−ピロリジノ ピリミジンの調製 ２−（ｌ−アダマンチルアミノ）−４−クロロ−６−ピロリジノピリミジンを例 １７に記載されているようにしてピペラジンと反応せしめ、標記化合物を６９． ７％の収率で得る；謬、ｐ、＝　１６０〜１６４℃、′Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ 、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　４．８７　（ｓ、　ＩＨ，５−Ｈ）。

（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニルクロリド塩酸塩を例２ ０に記載されているようにして２−（ｌ−アダマンチルアミノ”）−４−（１− ピペラジニル）−６−ピロリジノピリミジンと反応せしめ、標記化合物を８８． ８％の収率で得る；　ｙｎ、ｐ、　＝　２４２〜２４６℃。

２．４．６−）すｏｏピリミジン２５ｇ（１３６，３ｍモル）を、ｌ−アミノ− １，１−ジメチルエタン３１．５２ｍｌ（３００ｍモル）及びテトラヒドロフラ ン２００ｍ１の混合物に、ｌＯ℃〜１５℃の温度で冷却し且つ撹拌しながら滴下 する。続いて、その反応混合物を室温でさらに５時間撹拌し、次に蒸発する。残 留物をクロロホルム５００ｍ１と１０％水酸化ナトリウム溶液５０ｍ１との間に 分配し、そして分離した後、有機相をそれぞれ１５０＋ｎｌの水により４度洗浄 し、次に乾燥し、そして蒸発する。残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグ ラフィー処理にゆだねる。ヘキサン及び酢酸エチルの９；１混合物を溶離剤とし て用いることによって、４．６−ジクロロ−２−（１，１−ジメチルエチルアミ ノ）ピリミジンを得、これをヘキサンから再結晶化し、１１．３５ｇ（３７，８ ４％）の収量を得る；　ｔｎ、ｐ、　＝　７０〜７４℃、　’）ｌ−ＮＭＲ（６ ０ＭＨｚ。

ＴＨＦ−ｄ、）δｐｐｍ　：　６．６３　（ｓ、　ＬＨ，５−Ｈ）。

ヘキサン及び酢酸エチルの４；ｌ混合物による追加の溶出により、より極性の２ ．６−ジクロロ−４−（１，１−ジメチルエチルアミノ）ピリミジンを得、これ を酢酸エチルから再結晶化し、１３．３１　ｇ（４４，３５％）の収量を得る； 　ｖｎ、　ｐ、　＝　１９２〜１９５℃、　’）ｌ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ。

ＴＩ（Ｆ−ｄ＋）δ１）ｐＩＩｌ：　６．３２　（ｓ、　ｌ）Ｉ、　５−Ｈ）。

Ａ−昇 ４−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−６−ピロリジノピリミジ ンの調製 ４．６−ジクロロ−２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）ピリミジンを、例２ Ｂに記載されているようにしてピロリジンと反応せしめ、標記化合物を９３％の 収率で得る；　ｔｎ、　ｐ、　＝　１５３〜１５７℃、　’）ｌ−ＮＭＲ（６０ ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　５．６７　（ｓ、　ＩＨ，５−Ｈ）。

履−丑 ２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−４−（１−ピペラジニル）−６−ピロ リジノピリミジンの調製 ４−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−６−ピロリジノピリミジ ンを例１７に記載されているようにしてピペラジンと反応せしめ、標記化合物を ７８．１％の収率で得る；　ｖｒ、ｐ、　＝　１６２〜１６５’Ｃ，’Ｈ−ＮＭ Ｒ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　４．８７　（ｓ、　ＩＨ，５− Ｈ）。

匹−Ｍ 塩を、例２０に記載されているようにして２−（１，１−ジメチルエチルアミノ ）−４−（１−ピペラジニル）−６−ピロリジノピリミジンと反応せしめ、標記 化合物を９４．７％の収率で得る。　、、ｐ、＝　２２５２．４．６−）ジクロ ロピリミジン２５　ｇ　（１３８，３ｍモル）を、１−アミノ−２，２−ジメチ ルプロパン２３゜８４　ｇ　（２７３，５ｍモル）及びテトラヒドロフラン２０ ０＋ｎｌの混合物に、ｌθ℃〜１５℃の間の温度で撹拌し且つ冷却しながら滴下 する。その後、その反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、次に蒸発する。

残留物をクロロホルム３００＋ｎｌと１０％水酸化ナトリウム溶液５０ｍ！との 間に分配した後、有機相を分離腰それぞれ１００ｍ１の水により４度洗浄し、次 に乾燥し、そして蒸発する。その残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラ フィー処理にゆだねる。ヘキサン及び酢酸エチルの１９：１混合物を用０ること によって、４．６−ジクロロ−２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）ピリミ ジンを得、これをエーテル及びヘキサンの混合物から再結晶化し、　１３．６０ ｇ　（４２，６％）の収量を得る；■、ｐ、＝６３〜６６℃、　’Ｈ−ＮＭＲ（ ６０Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ＝６．６０　（ｓ、　ＩＨ，５−Ｈ）。

ヘキサン及び酢酸エチルの６＝１混合物による追加の溶出により、より極性の２ ．６−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）ピリミジンを得、こ れをエーテル及びヘキサンの混合物から再結晶化し、　１４．２４ｇ　（４４， ６％）の収量を得る；■、ｐ、＝７７〜７９℃。

’）Ｉ−ＮＭＲ（６０Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣＩＩ）δｐｐｍ　＝６．３３　（ｓ、 　ＩＨ，５−）１）。

匹−懸 ４−クロロ−２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−６−ピロリジノピリミ ジンの調製 ４．６−ジクロロ−２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）ピリミジンを、例 ２８に記載されるようにしてピロリジンと反応せしめ、標記化合物を９６．７％ の収率で得る；ｍ、ｐ、＝　１４７〜１５０　℃、　’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ 、　ＣＤＣｌ　ｓ）δｐｐｍ　＝５．６７　（ｓ、　ＩＨ，５−Ｈ）。

性−Ｍ ２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−４−（１−ピペラジニル）−６−ピ ロリジノピリミジンの調製２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−４−クロ ロ−６−ピロリジノピリミジンを、例１７に記載されるようにしてピペラジンと 反応せしめ、標記化合物を７６％の収率で得る；ｍ、ｐ、＝　１１８〜１２０　 ℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ＋＝４．８３　（ｓ、　ＩＨ ，５−８）。

（３α、１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニルクロリド塩酸塩を、例２ ０に記載されるようにして２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−４−（１ −ピペラジニル）−６−ピロリジノピリミジンと反応せしめ、標記化合物を８１ ．０％の収率で得る；　０１．　ｐ、　＝　２６６〜２７２℃。

気−邦 ２−（４−モルホリニル）−４−エチルアミノ−６−（ｌ−ピペラジニル）ピリ ミジン（これは、ＧＢ特許第１．３４５．６４０号明細書に開示されている）を 、例２ｏに記載されているようにして（３α、　１６α）−エブルナメニン−１ ４−カルボニルクロリド塩酸塩と反応せしめ、標記化合物を得る。

１−（（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニルコピペラジンを 、例１５に記載されるようにして２−アミノ−４−クロロ−６−（１，１−ジメ チルエチルアミノ）ピリミジン（ドイツ特許第２、００６．１４５号明細書に開 示されている）と反応せしめ、標記化合物２−シクロペンチルアミノ−４，６− ジクロロピリミジン及び４−シクロペンチルアミノ−２，６−ジクロロピリミジ ンの調製２．４．６−ドリクロロピリミジンとシクロペンチルアミンとの反応を 、例３５に記載されるようにして実施し、下記再化合物を得る。

低極性２−シクロペンチルアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを３５．２％ノ 収率で得ル；　ｍ、　ｐ、　＝　４８〜５２℃、’　Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、 　ＣＤＣｌ　ｓ　）δｐｐｍ　：　６．５２　（ｓ、　１８．５−Ｈ）。

より極性の４−シクロペンチルアミノ−２，６−ジクロロピリミジンを５７．２ ％ノ収率で油状形とＩ、テ得６　；　’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩＩ ）δｐｐｍ　：　６．３０　（ｓ、　ＩＨ，５−）１）。

例４２ ２−シクロペンチルアミノ−４−クロロ−６−ピロリジノピリミジンの調製 ２−シクロペンチルアミノ−４，６−ジクロロピリミジンとピロリジンとの反応 を例Ｉ３に記載されているようにして実施し、７２．４％の収率テ油状形トシテ 標記化合物を得ル；　’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　 ：　５．７２　（ｓ、　１８．５−）１）。

標記化合物を、１−（（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル 〕　ピペラジンと２−シクロペンチルアミノ−４−クロロ−６−ピロリジノピリ ミジンとを例１５に記載されているようにして反応せしめることによって調製す る。

例４４ ４．６−ジクロロ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ｌ−ピペリジニル） ピリミジンの調製 ２．４．６−トリクｏｏピリミジン２５　ｇ　（１３６，３ｍモル）及び２゜２ ．４．４−テトラメチルピペリジン４６．３ｍｌ　（２７２，６ｍモル）を含む 混合物を還流下で５０時間煮沸し、次に冷却し、そしてヘキサン２５０ｍ１に懸 濁する。不溶性部分を濾過し、濾液を蒸発し、そして残留物をクロロホルム３０ ０ｍ１とｌＯ％水酸化ナトリウム溶液５０ｍ１との間に分配する。分離の後、有 機相をそれぞれ１００ｎｌの水により４度洗浄し、次に乾燥し、そして蒸発する 。残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー処理により精製する。溶 離剤としてヘキサンを用いることによって標記化合物を得、これを再結晶化し、 ８．０４　ｇ（２０，４７％）　（７）収量を得ル；　ｍ、ｐ、　＝８９〜９０ ’Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　６．５３　（ ｓ、ＩＨ，５−Ｈ）。

興−邦 ４−クロロ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ｌ−ピペリジニル）−６− ピロリジノピリミジンの調製４．６−ジクロロ−２−（２，２，６，６−テトラ メチル−ｌ−ピペリジニル）ピリミジンとピロリジンとの反応を例１３に記載さ れているようにして行ない、標記化合物を７５．０８％の収率で得る；ｍ、ｐ、 ＝　１３０〜１３５℃、’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩＩ）δｐｐｍ　 ：　５．７６（ｓ、　１）１゜５−■）。

標記化合物を、１−［（３α、１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニルコ ピペラジンと４−クロロ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジ ニル）−６−ピロリジノピリミジンとを例１５に記載されているようにして反応 せしめることによって調製する。

−一月 １−（（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−（ヘキサヒ ドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン）の調製（３α、　１６α）−エブルナメニン −１４−カルボニルクロリド塩酸塩とホモピペラジンとの反応を例１に記載のよ うにして行ない、標記化合物を得る。

標記化合物を、１〜〔（３α、　１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル 〕−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン）と４−クロロ−２，６−ビス （ピロリジノ）ピリミジンとを例１５に記載されるようにして反応せしめること によりて調製する。

テトラヒドロフラン６５ｍ＋１に１−（（３α、　１６α）−エブルナメニン− １４−カルボニル）−４−［２，６−ビス（ピロリジノ）−４−ピリミジニルコ ピペラジン１．９５　ｇ　（３，２ｍモル）を含む溶液を、テトラヒドロフラン ６５ｍ１に溶解された水素化リチウムアルミニウム１．３ｇ　（３４ｍモル）に 撹拌しながらアルゴン下で１０分間にわたって滴下し、次にその反応混合物を還 流下で３時間煮沸する。冷却の後、過剰の還元剤を、水１．３＋ａｌ及び１５％ 水酸化ナトリウム溶液の混合物及び次に水５．２ｍｌを連続的に添加することに よって分解する。沈殿物を濾過１．−そ１．τテトラヒドロフランＬご上＃″１ 苓刺、ｔ、廓逸１ト鵡　絽例５１ 注射用溶液の調製 ナトリウムピロスルフイツト０．０５重量％を、注射のために酸素を含まない水 に溶解し、そして活性成分をそれに溶解する。同時に、カリウムツルベート０． １重量％を、注射のために酸素を含まない水に溶解し、そして等張のために必要 とされる量での塩化ナトリウムをそれに溶解する。両溶液を組合した後、その溶 液を注射のために酸素を含まない水により所望する最終体積まで満たし、そして 最終的に、それを細菌を除去し、そして貯蔵するために０．２μｍの孔直径を有 する膜フィルターを通して濾過する。濾液を窒素下でアンプル中に満たす。

注射溶液ｌｌｌ１体積中の好ましい組成は次の通りである；活性成分　１０ａ＋ ｇ ナトリウムピロスルフイツト　５ｍｇ 塩化ナトリウム　７ＩＩＩｇ 注射用水　１＋ｎｌまで。

フロントページの続き （７２）発明者　ゲレ、アニコー ハンガリー国、バー−１１１１ブダペスト。

エグリー　イエ−、ウッツア　４０ （７２）発明者　ピッタイ、パール ハンガリー国、バー−１１１９ブダペスト。

パールトファイ　ウッツア　２３ （７２）発明者　キス、ベーラ ハンガリー国、バー−１１０３ブダペスト。

ゲルゲリー　ウッツア　４８ （７２）発明者　パーロシ、エーバ ハンガリー国、バー−１０２５ブダペスト。

ペンド　ウッツァ　２１ （７２）発明者　スポルニュ、ラースローハンガリー国、バー−１１１４ブダペ スト。

サポルチュカ　エム、ウツツア　７ （７２）発明者　サンタイ、チャバ ハンガリー国、バー−１１１３ブダペスト。

ジョムポリャイ　ウッツァ　８ （７２）発明者　ソーティ、フェレンツハンガリー国、バー−１０２７ブダペス ト。

サース　カー、ウッツァ　２−４ （７２）発明者　バログネー　カルトス、ジューザハンガリー国、バー−１１２ ５ブダペスト。

ガルゴーチ　コエズ　７ （７２）発明者　インツェ、マーリア ハンガリー国、バー−１０２５ブダペスト。

チェリエ　ウッツア　１８ （７２）発明者　バログ、ガーポル ハンガリー国、バー−１１８１ブダペスト。

チョントバーリー　カーチー、ウッツア（７２）発明者　ガズダグ、マーリア ハンガリー国、バー−１１１２ブダペスト。

オルト　ウッツァ　あ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ１及びＲ２並びにＲ３及びＲ４は、お互い独立しており、水素、Ｃ２−６アル キル基、Ｃ２−６アルケニル基；又は１〜３個の環を含むＣ３−１０脂環式基を 表わし、そしてこの後者の基はＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニル基によ り置換され得；又はＲ１及びＲ２並びに／又はＲ３及びＲ４は、隣接する窒素原 子及び場合によっては、追加の酸素又は窒素原子と共に、Ｃ１−６アルキル又は Ｃ２−６アルケニル基により置換され得る４〜６員の飽和又は不飽和環状基を形 成し； Ｘ，Ｙ及びＺのうち２つは窒素であり、そして３番目はメチン基を表わし； ｎは１又は２であり； Ｗは、酸素又は２つの水素原子を表わし；そして波線はα−／α−，α−／β− 又はβ−／α−の立体位置を意味する〕で表わされるエブルナメニン誘導体、そ の酸付加塩、及び溶媒化合物。
2. ２．１−〔（３α，１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−〔２ ，４−ビス（ピロリジノ）−６−ピリミジニル〕ピペラジン、 １−〔（３α，１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−〔２，６ −ビス（ピロリジノ）−４−ピリミジニル〕ピペラジン、１−〔（３α，１６α ）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−〔４，６−ビス（ピロリジノ） −２−ピリミジニル〕ピペラジン、１−〔（１６α）−エブルナメニン−１４− カルボニル〕−４−〔２，６−ビス（ピロリジノ）−４−ピリミジニル〕ピペラ ジン、１−〔（３α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−〔２，６− ビス（ピロリジノ）−４−ピリミジニル〕ピペラジン、１−〔（３α，１６α） −エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−〔２，４−ビス（１−アダマンチ ルアミノ）−６−ピリミジニル〕ピペラジン、 １−〔（３α，１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−〔２−（ １−アダマンチルアミノ）−６−ピロリジノ）−４−ピリミジニル）ピペラジン 、 １−〔（３α，１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−〔２−（ １，１−ジメチルエチルアミノ）−６−ピロリジノ−４−ピリミジニル〕ピペラ ジン、 １−〔（３α，１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−〔２−（ ２，２−ジメチルプロピルアミノ）−６−ピロリジノ）−４−ピリミジニル〕ピ ペラジン、 １−〔（３α，１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−〔２−（ ４−モルホリニル）−４−エチルアミノ−６−ピリミジニル〕ピペラジン、 １−〔（３α，１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−〔２−ア ミノ−４−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−６−ピリミジニル〕ピペラジン 、 １−〔（３α，１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−（２−シ クロペンチルアミノ−６−ピロリジノ−４−ピリミジニル）ピペラジン、 １−〔（３α，１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−〔２−（ ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）−６−ピロリジノ−４−ピ リミジニル〕ピペラジン、１−〔（３α，１６α）−エブルナメニン−１４−カ ルボニル〕−４−〔２，６−ビス（ピロリジノ）−４−ピリミジニル〕−ヘキサ ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、 １−〔（３α，１６α）−エブルナメニン−１４−カルボニル〕−４−〔２，６ −ビス（ピロリジノ）−４−ピリミジニル）ピペラジンから成る群から選択され た化合物並びにそれらの化合物の酸付加塩。
3. ３．活性成分として、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘ，Ｙ，Ｚ， ｎ，Ｗ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体又は医 薬的に許容できるそれらの酸付加塩又は溶媒化合物の治療的有効量を含んで成る 医薬組成物。
4. ４．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ１及びＲ２並びにＲ３及びＲ４は、お互い独立しており、水素、Ｃ２−６アル キル基、Ｃ２−６アルケニル基；又は１〜３個の環を含むＣ３−１０脂環式基を 表わし、そしてこの後者の基はＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニル基によ り置換され得；又はＲ１及びＲ２並びに／又はＲ３及びＲ４は、隣接する窒素原 子及び場合によっては、追加の酸素又は窒素原子と共に、Ｃ１−６アルキル又は Ｃ２−６アルケニル基により置換され得る４〜６員の飽和又は不飽和環状基を形 成し； Ｘ，Ｙ及びＺのうち２つは窒素であり、そして３番目はメチン基を表わし； ｎは１又は２であり； Ｗは、酸素又は２つの水素原子を表わし；そして波線はα−／α−，α−／β− 又はβ−／α−の立体位置を意味する〕で表わされる生物学的に活性なエブルナ メニン誘導体、その酸付加塩、及び溶媒化合物の調製方法であって、ａ）下記式 ： ＥＢＵ−ＣＯ−Ｃｌ で表わされるエブルナメニンカルボニルクロリド又はその塩酸塩と下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）で表わされるピペラジン誘導体とを反 応し、得られた下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）で表わされる１−（エブルナメニン カルボニル）ピペラジンと２，４，６−トリクロロピリミジンとを反応し、この ようにして得られた、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩａ）で表わされる１−エブルナメニ ンカルボニル−４−（４，６−ジクロロピリミジン−α−イル）ピペラジン及び 下記式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩｂ）で表わされる１−エブ ルナメニンカルボニル−４−（２，４−ジクロロピリミジン−６−イル）ピペラ ジンを含む異性体混合物を個々の異性体に分離し、次に 式（ＩＩＩａ）で表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（４，６−ジ クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン約１モルと式ＨＮＲ１Ｒ２〔式中、Ｒ １及びＲ２はＲ３及びＲ４と同じである〕で表わされるアミン約２モルとを１又 は２段階で反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４と同じであり 、Ｘ及びＺは窒素を表わし、Ｙはメチン基であり、そしてｎ及び波線は上記の通 りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体を得；又は式（ＩＩＩａ）で表わ される１−エブルナメニンカルボニル−４−（４，６−ジクロロピリミジン−２ −イル）ピペラジン約１モルと式ＨＮＲ１Ｒ２で表わされるアミン約１モルとを 反応し、次に得られた下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線 は上記の通りである〕で表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（４− アミノ−６−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジンと式ＨＮＲ３Ｒ４〔式中 、Ｒ３及びＲ４は上記の通りである〕で表わされるアミンとを反応し、式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４とは異なり、Ｘ及びＺは窒素であり、Ｙは メチン基であり、そしてｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナ メニン誘導体を得；又は式（ＩＩＩｂ）で表わされる１−エブルナメニンカルボ ニル−４−（２，４−ジクロロピリミジン−６−イル）ピペラジン約１モルと式 ＨＮＲ１Ｒ２〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４と同じである〕で表わされる アミン約２モルとを１又は２段階で反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ ３及びＲ４と同じであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｚはメチン基であり、そして ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体を得；又は 式（ＩＩＩｂ）で表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（２，４−ジ クロロピリミジン−６−イル）ピペラジン約１モルと式ＨＮＲ１Ｒ２〔式中、Ｒ １及びＲ２はＲ３及びＲ４とは異なる〕で表わされるアミン約１モルとを反応し 、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４とは異なり、Ｘ及びＹは窒素で あり、Ｚはメチン基であり、又はＺ及びＹは窒素であり、そしてＸはメチン基で あり、そしてｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導 体を得；次に その得られた、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂａ）　〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び 波線は上記の通りである〕で表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（ ２−アミノ−４−クロロビリミジン−６−イル）ピペラジン及び下記式：▲数式 、化学式、表等があります▼（ＩＩｂｂ）〔上記式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線 は上記の通りである〕で表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（４− アミノ−２−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジンを含む異性体混合物を個 々の異性体に分離し、そして前記異性体約１モルを式ＨＮＲ３Ｒ４〔式中、Ｒ３ 及びＲ４はＲ１及びＲ２とは異なる〕で表わされるアミン約１モルとを反応し、 式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４とは異なり、Ｘ及びＹは窒素であ り、Ｚはメチン基であり、又はＺ及びＹは窒素であり、そしてＸはメチン基であ り、そしてｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体 を得；又は ａｌ）式（ＩＶ）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる１−（ エブルナメニンカルボニル）ピペラジンと２，４，６−トリクロロピリミジンと を反応し、 式（ＩＩＩａ）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる１−エブ ルナメニンカルボニル−４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ピペラ ジン及び式（ＩＩＩｂ）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる １−エブルナメニンカルボニル−４−（２，４−ジクロロピリミジン−６−イル ）ピペラジンを含む前記から得られた異性体混合物を個々の異性体に分離し、次 に式（ＩＩＩａ）で表わされる得られた１−エブルナメニンカルボニル−４−（ ４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ピペラジン１モルと式ＨＮＲ１Ｒ２〔 式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４と同じである〕で表わされるアミン２モルと を１又は２段階で反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４と同じ であり、Ｘ及びＺは窒素であり、Ｙはメチン基であり、そしてｎ及び波線は上記 の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体を付与し；又は式（ＩＩＩａ ）で表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（４，６−ジクロロピリミ ジン−２−イル）ピペラジン１モルと式ＨＮＲ１Ｒ２〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ ３及びＲ４とは異なる〕で表わされるアミン１モルとを反応し、式（Ｉ）〔式中 、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４とは異なり、Ｘ及びＺは窒素を表わし、Ｙはメチ ン基であり、そしてｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニ ン誘導体を得；次に 式（ＩＩａ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされ る前記得られた１−エブルナメニンカルボニル−４−（４−アミノ−６−クロロ ピリミジン−２−イル）ピペラジンと式ＨＮＲ３Ｒ４〔式中、Ｒ２及びＲ４はＲ １及びＲ２とは異なる〕で表わされるアミンとを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１ 及びＲ２はＲ３及びＲ４とは異なり、Ｘ及びＺは窒素であり、Ｙはメチン基であ り、そしてｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体 を得；又は 式（ＩＩＩｂ）で表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（２，４−ジ クロロピリミジン−６−イル）ピペラジン１モルと式ＨＮＲ１Ｒ２〔式中、Ｒ１ 及びＲ２はＲ３及びＲ４と同じである〕で表わされるアミン２モルとを１又は２ 段階で反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４と同じであり、Ｘ 及びＹは窒素であり、Ｚはメチン基であり、そしてｎ及び波線は上記の通りであ る〕で表わされるエブルナメニン誘導体を付与し；又は式（ＩＩＩｂ）で表わさ れる１−エブルナメニンカルボニル−４−（２，４−ジクロロピリミジン−６− イル）ピペラジン１モルと式ＨＮＲ１Ｒ２〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４ と異なる〕で表わされるアミン１モルとを反応し、次に 式（ＩＩｂａ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わさ れる１−エブルナメニンカルボニル−４−（２−アミノ−４−クロロピリミジン −６−イル）ピペラジン及び式（ＩＩｂｂ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は 上記の通りである〕で表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（４−ア ミノ−２−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジンを含む前記異性体混合物を 個々の異性体に分離し、そしてその１モルとＨＮＲ２Ｒ４〔式中、Ｒ２及びＲ４ はＲ１及びＲ２とは異なる〕で表わされるアミン１モルとを反応し、式（Ｉ）〔 式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４とは異なり、Ｘ及びＹは窒素であり、そして Ｚはメチン基であり、又はＺ及びＸは窒素であり、そしてＸはメチン基であり、 そしてｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体を得 ；又はａ２ａ）式（ＩＩＩａ）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わ される１−エブルナメニンカルボニル−４−（４，６−ジクロロピリミジン−２ −イル）ピペラジン約１モルと式ＨＮＲ１Ｒ２〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及び Ｒ４と同じである〕で表わされるアミン約２モルとを１又は２段階で反応し、式 （Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４と同じであり、Ｘ及びＺは窒素であ り、Ｙはメチン基である、そしてｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる エブルナメニン誘導体を得；又は ａ２ｂ）式（ＩＩＩａ）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる １−エブルナメニンカルボニル−４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル ）ピペラジン約１モルと式ＨＮＲ１Ｒ２〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４と は異なる〕で表わされるアミン約１モルとを反応し、次に 式（ＩＩａ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされ る前記得られた１−エブルナメニンカルボニル−４−（４−アミノ−６−クロロ ピリミジン−２−イル）ピペラジンと式ＨＮＲ２Ｒ４〔式中、Ｒ２及びＲ４はＲ １及びＲ２とは異なる〕で表わされるアミンとを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１ 及びＲ２はＲ３及びＲ４とは異なり、Ｘ及びＺは窒素であり、Ｙはメチン基であ り、そしてｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体 を得；又は ａ２ｃ）式（ＩＩＩｂ）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる １−エブルナメニンカルボニル−４−（２，４−ジクロロピリミジン−６−イル ）ピペラジン約１モルと式ＨＮＲ１Ｒ２〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４と 同じである〕で表わされるアミン約２モルとを１又は２段階で反応し、式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４と同じであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｚ はメチン基であり、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニ ン誘導体を得；又は ａ２ｄ）式（ＩＩＩｂ）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる １−エブルナメニンカルボニル−４−（２，４−ジクロロピリミジン−６−イル ）ピペラジン約１モルと式ＨＮＲ１Ｒ２〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４と は異なる〕で表わされるアミン約１モルとを反応し、次に 式（ＩＩｂａ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わさ れる１−エブルナメニンカルボニル−４−（２−アミノ−４−クロロピリミジン −６−イル）ピペラジン及び式（ＩＩｂｂ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は 上記の通りである〕で表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（４−ア ミノ−２−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジンを含む前記得られた異性体 混合物を個々の異性体に分離し、そして次に、その約１モルとＨＮＲ２Ｒ４〔式 中、Ｒ３及びＲ４はＲ１及びＲ２とは異なる〕で表わされるアミン約１モルとを 反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ３及びＲ４とは異なり、Ｘ及びＹは 窒素であり、そしてＺはメチン基であり、又はＺ及びＹは窒素であり、そしてＸ はメチン基であり、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニ ン誘導体を付与し；又は ａ３ａ）式ＩＩａ〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わ される１−エブルナメニンカルボニル−４−（４−アミノ−６−クロロピリミジ ン−２−イル）ピペラジンとＨＮＲ３Ｒ４〔式中、Ｒ３及びＲ４は上記の通りで ある〕で表わされるアミンとを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｘ及びＺは窒素であり 、Ｙはメチン基であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｎ及び波線は上記の通りであ る〕で表わされるエブルナメニン誘導体を得；又はａ３ｂ）式ＩＩｂａ〔式中、 Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる１−エブルナメニン カルボニル−４−（２−アミノ−４−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジン とＨＮＲ３Ｒ４〔式中、Ｒ３及びＲ４は上記の通りである〕で表わされるアミン とを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｚはメチン基であり、Ｒ １，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナ メニン誘導体を得；又はａ３ｃ）式ＩＩｂｂ〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は 上記の通りである〕で表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（４−ア ミノ−２−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジンとＨＮＲ３Ｒ４〔式中、Ｒ ３及びＲ４は上記の通りである〕で表わされるアミンとを反応し、式（Ｉ）〔式 中、Ｚ及びＹは窒素であり、Ｘはメチン基であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｎ 及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体を得；又はｂ ａ）式（ＩＶ）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる１−（エ ブルナメニンカルボニル）ピペラジンと下記式：▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＶＩｂ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである〕で表わされる２−ア ミノ−４，６−ジクロロピリミジンとを反応し、次に得られた式ＩＩｂａ〔式中 、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる１−エブルナメニ ンカルボニル−４−（２−アミノ−４−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジ ンとＨＮＲ３Ｒ４〔式中、Ｒ３及びＲ４は上記の通りである〕で表わされるアミ ンとを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｚはメチン基であり、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブル ナメニン誘導体を得；又はｂｂ）式（ＩＶ）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りで ある〕で表わされる１−（エブルナメニンカルボニル）ピペラジンと下記式：▲ 数式、化学式、表等があります▼（ＶＩａ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通り である〕で表わされる４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジンとを反応し、次 に式（ＩＩａ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わさ れる１−エブルナメニンカルボニル−４−（４−アミノ−６−クロロピリミジン −２−イル）ピペラジン及び式（ＩＩｂｂ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は 上記の通りである〕で表わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（４−ア ミノ−２−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジンを含む前記得られた異性体 混合物を個々の異性体に分離し、そしてその約１モルと式ＨＮＲ２Ｒ４〔式中、 Ｒ３及びＲ４は上記の通りである〕で表わされるアミン約１モルとを反応し、式 （Ｉ）〔式中、Ｚ及びＹは窒素であり、そしてＸはメチン基であり、又はＸ及び Ｚは窒素であり、そしてＹはメチン基であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｎ及び 波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体を得；又はｃａ） 式（ＩＶ）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる１−（エブル ナメニンカルボニル）ピペラジンと下記式：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩＩａ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，及びＲ４は上記の通りである〕で表わ される４，６−ジアミノ−２−クロロピリミジンとを反応し、式（Ｉ）〔式中、 Ｘ及びＺは窒素であり、Ｙはメチン基であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｎ及び 波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体を付与し；又は ｃｂ）式（ＩＶ）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる１−（ エブルナメニンカルボニル）ピペラジンと下記式：▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＶＩＩｂ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記の通りである〕で 表わされる２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジンとを反応し、式（Ｉ）〔式 中、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｚはメチン基であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｎ 及び波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘媒体を得；又は ｄａ）式（Ｖ）〔式中、波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン カルボニルクロリド又はその塩酸塩と、下記式：▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＶＩＩＩａ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２及びｎは上記の通りである〕で表わされ る４−（４−アミノ−６−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジンとを反応し 、次に 式（ＩＩａ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされ る１−エブルナメニンカルボニル−４−（４−アミノ−６−クロロピリミジン− ２−イル）ピペラジンとＨＮＲ３Ｒ４〔式中、Ｒ３及びＲ４は上記の通りである 〕で表わされるアミンとを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｘ及びＺは窒素であり、Ｙ はメチン基であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｎ及び波線は上記の通りである〕 で表わされるエブルナメニン誘導体を得；又は ｄｂ）式（Ｖ）〔式中、波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン カルボニルクロリド又はその塩酸塩と下記式：▲数式、化学式、表等があります ▼（ＶＩＩＩｂｂ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，及びｎは上記の通りである〕で表わさ れる４−（４−アミノ−２−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジンとを反応 し、 式ＩＩｂｂ〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされる １−エブルナメニンカルボニル−４−（４−アミノ−２−クロロピリミジン−６ −イル）ピペラジンとＨＮＲ３Ｒ４〔式中、Ｒ３及びＲ４は上記の通りである〕 で表わされるアミンとを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｚ及びＹは窒素であり、Ｘは メチン基であり、Ｒ１Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表 わされるエブルナメニン誘導体を得；又は ｄｃ）式（Ｖ）〔式中、波線は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン カルボニルクロリド又はその塩酸塩と下記式：▲数式、化学式、表等があります ▼（ＶＩＩＩｂａ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２及びｎは上記の通りである〕で表わされ る４−（２−アミノ−４−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジンとを反応し 、 得られた式ＩＩｂａ〔式中、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表 わされる１−エブルナメニンカルボニル−４−（２−アミノ−４−クロロピリミ ジン−６−イル）ピペラジンとＨＮＲ２Ｒ４〔式中、Ｒ３及びＲ４は上記の通り である〕で表わされるアミンとを反応し、式（Ｉ）〔式中、Ｘ及びＹは窒素であ り、Ｚはメチン基であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｎ及び波線は上記の通りで ある〕で表わされるエブルナメニン誘導体を得；又はｅ）式（Ｖ）〔式中、波線 は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニンカルボニルクロリド又はその 塩酸塩と下記式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）〔式中、Ｒ１，Ｒ ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘ，Ｙ，Ｚ及びｎは上記の通りである〕で表わされる４−（ジ アミノピリミジニル）ピペラジンとを反応し、 そして、所望により、オキソ基をＷとして含む、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２， Ｒ３，Ｒ４，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わされるこのよ うにして得られたエブルナメニン誘導体を還元し、そして／又は遊離塩基として 得られる、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｎ及び波線 は上記の通りである〕で表わされるエブルナメニン誘導体をその酸付加塩に、そ れと酸とを反応せしめることによって転換し、そして／又は式（Ｉ）〔式中、Ｒ １，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｎ及び波線は上記の通りである〕で表わさ れるエブルナメニン誘導体の得られる塩から遊離塩基を生ぜしめ、そして／又は 式（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｎ及び波線は上記の通 りである〕で表わされる得られるエブルナメニン誘導体をその溶媒化合物に転換 することを含んで成る方法。
5. ５．前記段階ａ）において、式（ＩＶ）〔式中、波線は上記の通りである〕で表 わされる１−エブルナメニンカルボニルクロリド又はその塩酸塩と、式（Ｘ）〔 式中、ｎは上記の通りである〕で表わされるピペラジン誘導体の過剰量とを−７ ０℃〜−２０℃の温度で反応せしめることを含んで成る請求の範囲第４項記載の 方法。
6. ６．前記段階ａ）において、式（ＩＶ）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである 〕で表わされる１−（エブルナメニンカルボニル）ピペラジンと、エ−テルタイ プ溶媒中、２，４，６−トリクロロピリミジンとを−２０℃〜＋５０℃の温度で 反応せしめることを含んで成る請求の範囲第４又は５項記載の方法。
7. ７．それぞれ、式（ＩＩＩａ）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕の１− エブルナメニンカルボニル−４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ピ ペラジン又は式（ＩＩＩｂ）〔式中、ｎ及び波線は上記の通りである〕の１−エ ブルナメニンカルボニル−４−（２，４−ジクロロピリミジン−６−イル）ピペ ラジンと、式ＨＮＲ１Ｒ２〔式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである〕のアミン とを０℃〜１５０℃の温度で反応せしめることを含んで成る請求の範囲第６項記 載の方法。
8. ８．前記ｄａ），ｄｂ）及びｄｃ）において、式（Ｖ）〔式中、波線は上記の通 りである〕のエブルナメニンカルボニルクロリド又はその塩酸塩とそれぞれ式（ ＶＩＩＩａ），（ＶＩＩＩｂｂ）又は（ＶＩＩＩｂａ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２及び ｎは上記の通りである〕の４−（アミノ−クロロ−ピリミジニル）ピペラジン誘 導体とを−５０℃〜室温で反応せしめることを含んで成る請求の範囲第４項記載 の方法。
9. ９．前記段階ｅ）において、式（Ｖ）〔式中、波線は上記の通りである〕のエブ ルナメニンカルボニルクロリドと、式（ＩＸ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４ ，Ｘ，Ｙ，Ｚ及びｎは上記の通りである〕の４−（ジアミノピリミジニル）ピペ ラジンとを−５０℃〜室温で反応せしめることを含んで成る請求の範囲第４項記 載の方法。
10. １０．式（Ｉ）〔式中、Ｗとしてオキソ基を含み、そしてＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ ４，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｎ及び波線は上記の通りである〕のエブルナメニン誘導体をエ ーテルタイプ溶媒において水素化リチウムアルミニウムにより還元することを含 んで成る請求の範囲第４項記載の方法。
11. １１．エーテルタイプ溶媒としてテトラヒドロフランを用いることを含んで成る 請求の範囲第６又は１０項記載の方法。
12. １２．前記反応を０℃で実施することを含んで成る請求の範囲第６項記載の方法 。
13. １３．式（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｎ及び波線は上 記の通りである〕のエブルナメニン誘導体とＣ１−４アルカノ−ル、好ましくは エタノ−ル中、有機又は無機酸とを反応せしめ、そして所望には、エ−テルタイ プ溶媒、好ましくはジエチルエ−テルを用いることにより形成される酸付加塩を 沈殿せしめることを含んで成る請求の範囲第４〜１２のいづれか１項記載の方法 。
14. １４．哺乳類、たとえばヒトにおける脂質の過酸化を阻害するための方法であっ て、前記哺乳類に、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｎ ，Ｗ及び波線は上記の通りである〕のエブルナメニン誘導体又は医薬的に許容で きるその酸付加塩又は溶媒化合物の治療的有効量を、単独で又は医薬組成物の形 で投与することを特徴とする方法。