JPH0611715B2 - 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 - Google Patents
経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤Info
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- JPH0611715B2 JPH0611715B2 JP5868486A JP5868486A JPH0611715B2 JP H0611715 B2 JPH0611715 B2 JP H0611715B2 JP 5868486 A JP5868486 A JP 5868486A JP 5868486 A JP5868486 A JP 5868486A JP H0611715 B2 JPH0611715 B2 JP H0611715B2
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- Japan
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- amide
- absorption enhancer
- alkyl group
- linear
- Prior art date
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/42—Amides
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- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は経皮吸収促進剤及びこれを含有する外用剤に関
する。更に詳しくは、特定のカルボン酸アミドを有効成
分とする経皮吸収促進剤及びこれを含有する外用剤に関
する。
する。更に詳しくは、特定のカルボン酸アミドを有効成
分とする経皮吸収促進剤及びこれを含有する外用剤に関
する。
薬物の投与方法としては従来から経口投与、直腸投与、
皮内投与等が通常行われており、中でも経口投与が広く
用いられている。しかしながら、経口投与の場合には胃
腸障害、食欲不振、嘔吐、腹痛等の副作用を惹起するこ
とがあるとともに、その効果を発揮するためには大量の
投与が必要である場合が多いことなどの欠点があった。
近年、かかる欠点を解消する目的で、この副作用を低下
し、薬理効果をより安全に発現することが期待できるも
のとして経皮投与による外用剤の開発が行われ、製品も
上市されている。しかしながら、かかる外用剤における
薬効成分の経皮吸収性は未だ不十分な場合も多く、その
目的を十分に達成し得ているとは言い難い。すなわち、
本来皮膚、中でもその最外層を形成する角質層は体内へ
の物質透過に対する防禦壁としての生理的機能を果たし
ているものであり、通常の外用剤に使用される基剤単独
では配合された薬効成分の十分な経皮吸収は得難い場合
が多い。そのため、角質層を通しての薬物の透過性を制
御し、薬物の経皮吸収性を高める工夫が必要である。
皮内投与等が通常行われており、中でも経口投与が広く
用いられている。しかしながら、経口投与の場合には胃
腸障害、食欲不振、嘔吐、腹痛等の副作用を惹起するこ
とがあるとともに、その効果を発揮するためには大量の
投与が必要である場合が多いことなどの欠点があった。
近年、かかる欠点を解消する目的で、この副作用を低下
し、薬理効果をより安全に発現することが期待できるも
のとして経皮投与による外用剤の開発が行われ、製品も
上市されている。しかしながら、かかる外用剤における
薬効成分の経皮吸収性は未だ不十分な場合も多く、その
目的を十分に達成し得ているとは言い難い。すなわち、
本来皮膚、中でもその最外層を形成する角質層は体内へ
の物質透過に対する防禦壁としての生理的機能を果たし
ているものであり、通常の外用剤に使用される基剤単独
では配合された薬効成分の十分な経皮吸収は得難い場合
が多い。そのため、角質層を通しての薬物の透過性を制
御し、薬物の経皮吸収性を高める工夫が必要である。
かかる目的でいわゆる経皮吸収促進剤を基剤に配合する
ことが一般に行われている。そのような吸収促進剤とし
ては、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−ト
ルアミドなどのアミド化合物；１−ドデシルアザシクロ
ヘプタン−２−オンなどのアザシクロアルカン−２−オ
ン誘導体；あるいはイソプロピルミリステート、イソプ
ロピルパルミテート、ジエチルセバケート、ジイソプロ
ピルアジペートなどのアルコールとカルボン酸のエステ
ルあるいはクロトニル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジンな
どが公知である。
ことが一般に行われている。そのような吸収促進剤とし
ては、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−ト
ルアミドなどのアミド化合物；１−ドデシルアザシクロ
ヘプタン−２−オンなどのアザシクロアルカン−２−オ
ン誘導体；あるいはイソプロピルミリステート、イソプ
ロピルパルミテート、ジエチルセバケート、ジイソプロ
ピルアジペートなどのアルコールとカルボン酸のエステ
ルあるいはクロトニル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジンな
どが公知である。
しかしながらこれら吸収促進剤はその吸収促進効果が未
だ十分とは言えず、実用的な薬理効果が得られない場合
も多くあり、また吸収促進剤自体が皮膚刺激性を示した
り、強力な溶剤としての性質から合成樹脂を腐食して薬
剤容器や衣類、装身具などから刺激性物質や感作性物質
等を溶出することなどのため一般の適応や使用法が制限
されるなど、未だ実用性に問題点が残っているのが現状
である。
だ十分とは言えず、実用的な薬理効果が得られない場合
も多くあり、また吸収促進剤自体が皮膚刺激性を示した
り、強力な溶剤としての性質から合成樹脂を腐食して薬
剤容器や衣類、装身具などから刺激性物質や感作性物質
等を溶出することなどのため一般の適応や使用法が制限
されるなど、未だ実用性に問題点が残っているのが現状
である。
本発明者らは、このような実情に鑑み鋭意研究を重ねて
た結果、特定のカルボン酸アミドに薬効成分の経皮吸収
性を著しく増大させる作用があり、これを薬効成分とと
もに経皮的に投与すれば薬効成分の薬理効果を良好かつ
安全に発揮させ得ることを見い出し、本発明を完成し
た。
た結果、特定のカルボン酸アミドに薬効成分の経皮吸収
性を著しく増大させる作用があり、これを薬効成分とと
もに経皮的に投与すれば薬効成分の薬理効果を良好かつ
安全に発揮させ得ることを見い出し、本発明を完成し
た。
すなわち、本発明は次の一般式(I) （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、水素原子または炭素数
１〜２０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示し、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3のうち少なくとも１個は炭素数９以上の直
鎖若しくは分岐鎖アルキル基を示し、更にＲ1が直鎖ア
ルキル基の場合、Ｒ2およびＲ3は同時に水素原子ではな
い）で表わされるカルボン酸アミドを有効成分とする経
皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤を提供するも
のである。
１〜２０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示し、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3のうち少なくとも１個は炭素数９以上の直
鎖若しくは分岐鎖アルキル基を示し、更にＲ1が直鎖ア
ルキル基の場合、Ｒ2およびＲ3は同時に水素原子ではな
い）で表わされるカルボン酸アミドを有効成分とする経
皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤を提供するも
のである。
一般式(I)で表わされるカルボン酸アミドの具体例とし
ては、２−エチルオクタンアミド、２−エチルデカンア
ミド、２−エチルドデカンアミド、２−エチルテトラデ
カンアミド、２−エチルヘキサデカンアミド、２−エチ
ルオクタデカンアミド、２−ブチルヘキサンアミド、２
−ブチルオクタンアミド、２−ブチルデカンアミド、２
−ブチルドデカンアミド、２−ブチルテトラデカンアミ
ド、２−ブチルヘキサデカンアミド、メチル分岐イソク
オクタデカンアミドなどのＮ−無置換分岐鎖カルボン酸
アミド類；Ｎ−メチルデカンアミド、Ｎ−メチルドデカ
ンアミド、Ｎ−メチルテトラデカンアミド、Ｎ−メチル
ヘキサデカンアミド、Ｎ−メチルオクタデカンアミド、
Ｎ−メチルエイコサンアミド、Ｎ−エチルデカンアミ
ド、Ｎ−エチルドデカンアミド、Ｎ−エチルテトラデカ
ンアミド、Ｎ−エチルヘキサデカンアミド、Ｎ−エチル
オクタデカンアミド、Ｎ−エチルエイコサンアミド、Ｎ
−ブチルデカンアミド、Ｎ−ブチルドデカンアミド、Ｎ
−ブチルテトラデカンアミド、Ｎ−ブチルヘキサデカン
アミド、Ｎ−ブチルオクタデカンアミド、Ｎ−ブチルエ
イコサンアミド、Ｎ−デシルホルムアミド、Ｎ−デシル
アセトアミド、Ｎ−デシルプロピオンアミド、Ｎ−デシ
ルブタンアミド、Ｎ−ドデシルホルムアミド、Ｎ−ドデ
シルアセトアミド、Ｎ−ドデシルプロピオンアミド、Ｎ
−ドデシルブタンアミド、Ｎ−テトラデシルホルムアミ
ド、Ｎ−テトラデシルアセトアミド、Ｎ−テトラデシル
プロピオンアミド、Ｎ−テトラデシルブタンアミド、Ｎ
−ヘキサデシルホルムアミド、Ｎ−ヘキサデシルアセト
アミド、Ｎ−ヘキサデシルプロピオンアミド、Ｎ−ヘキ
サデシルブタンアミド、Ｎ−オクタデシルホルムアミ
ド、Ｎ−オクタデシルアセトアミド、Ｎ−オクタデシル
プロピオンアミド、Ｎ−オクタデシルブタンアミドなど
のＮ−モノ置換カルボン酸アミド類；Ｎ，Ｎ−ジメチル
デカンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデカンアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルテトラデカンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルヘ
キサデカンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタデカンアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルエイコサンアミド、Ｎ−エチル−
Ｎ−メチルデカンアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルドデ
カンアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルテトラデカンアミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルヘキサデカンアミド、Ｎ−
エチル−Ｎ−メチルオクタデカンアミド、Ｎ−エチル−
Ｎ−メチルエイコサンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルデカン
アミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルドデカンアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルテトラデカンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルヘキサデ
カンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルオクタデカンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチルエイコサンアミド、Ｎ−デシル−Ｎ−
メチルホルムアミド、Ｎ−デシル−Ｎ−メチルアセトア
ミド、Ｎ−デシル−Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ−
デシル−Ｎ−メチルブタンアミド、Ｎ−ドデシル−Ｎ−
メチルホルムアミド、Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチルアセト
アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−テトラデシルホルムアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラデシルアセトアミド、Ｎ−ヘキ
サデシル−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−ヘキサデシル
−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデ
シルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−オクダデシルアセ
トアミド、Ｎ−デシル−Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−
デシル−Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ−ドデシル−Ｎ−
エチルホルムアミド、Ｎ−ドデシル−Ｎ−エチルアセト
アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−テトラデシルホルムアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−テトラデシルアセトアミド、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−ヘキサデシルホルムアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−
ヘキサデシルアセトアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−オクタデ
シルホルムアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−オクタデシルアセ
トアミドなどのＮ，Ｎ−ジ置換カルボン酸アミド類が挙
げられる。
ては、２−エチルオクタンアミド、２−エチルデカンア
ミド、２−エチルドデカンアミド、２−エチルテトラデ
カンアミド、２−エチルヘキサデカンアミド、２−エチ
ルオクタデカンアミド、２−ブチルヘキサンアミド、２
−ブチルオクタンアミド、２−ブチルデカンアミド、２
−ブチルドデカンアミド、２−ブチルテトラデカンアミ
ド、２−ブチルヘキサデカンアミド、メチル分岐イソク
オクタデカンアミドなどのＮ−無置換分岐鎖カルボン酸
アミド類；Ｎ−メチルデカンアミド、Ｎ−メチルドデカ
ンアミド、Ｎ−メチルテトラデカンアミド、Ｎ−メチル
ヘキサデカンアミド、Ｎ−メチルオクタデカンアミド、
Ｎ−メチルエイコサンアミド、Ｎ−エチルデカンアミ
ド、Ｎ−エチルドデカンアミド、Ｎ−エチルテトラデカ
ンアミド、Ｎ−エチルヘキサデカンアミド、Ｎ−エチル
オクタデカンアミド、Ｎ−エチルエイコサンアミド、Ｎ
−ブチルデカンアミド、Ｎ−ブチルドデカンアミド、Ｎ
−ブチルテトラデカンアミド、Ｎ−ブチルヘキサデカン
アミド、Ｎ−ブチルオクタデカンアミド、Ｎ−ブチルエ
イコサンアミド、Ｎ−デシルホルムアミド、Ｎ−デシル
アセトアミド、Ｎ−デシルプロピオンアミド、Ｎ−デシ
ルブタンアミド、Ｎ−ドデシルホルムアミド、Ｎ−ドデ
シルアセトアミド、Ｎ−ドデシルプロピオンアミド、Ｎ
−ドデシルブタンアミド、Ｎ−テトラデシルホルムアミ
ド、Ｎ−テトラデシルアセトアミド、Ｎ−テトラデシル
プロピオンアミド、Ｎ−テトラデシルブタンアミド、Ｎ
−ヘキサデシルホルムアミド、Ｎ−ヘキサデシルアセト
アミド、Ｎ−ヘキサデシルプロピオンアミド、Ｎ−ヘキ
サデシルブタンアミド、Ｎ−オクタデシルホルムアミ
ド、Ｎ−オクタデシルアセトアミド、Ｎ−オクタデシル
プロピオンアミド、Ｎ−オクタデシルブタンアミドなど
のＮ−モノ置換カルボン酸アミド類；Ｎ，Ｎ−ジメチル
デカンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデカンアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルテトラデカンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルヘ
キサデカンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタデカンアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルエイコサンアミド、Ｎ−エチル−
Ｎ−メチルデカンアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルドデ
カンアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルテトラデカンアミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルヘキサデカンアミド、Ｎ−
エチル−Ｎ−メチルオクタデカンアミド、Ｎ−エチル−
Ｎ−メチルエイコサンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルデカン
アミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルドデカンアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルテトラデカンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルヘキサデ
カンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルオクタデカンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチルエイコサンアミド、Ｎ−デシル−Ｎ−
メチルホルムアミド、Ｎ−デシル−Ｎ−メチルアセトア
ミド、Ｎ−デシル−Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ−
デシル−Ｎ−メチルブタンアミド、Ｎ−ドデシル−Ｎ−
メチルホルムアミド、Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチルアセト
アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−テトラデシルホルムアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラデシルアセトアミド、Ｎ−ヘキ
サデシル−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−ヘキサデシル
−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデ
シルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−オクダデシルアセ
トアミド、Ｎ−デシル−Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−
デシル−Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ−ドデシル−Ｎ−
エチルホルムアミド、Ｎ−ドデシル−Ｎ−エチルアセト
アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−テトラデシルホルムアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−テトラデシルアセトアミド、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−ヘキサデシルホルムアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−
ヘキサデシルアセトアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−オクタデ
シルホルムアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−オクタデシルアセ
トアミドなどのＮ，Ｎ−ジ置換カルボン酸アミド類が挙
げられる。
カルボン酸アミド類(I)は、カルボン酸ハライド若しく
はカルボン酸エステルにアンモニア、一級アミンまたは
二級アミンを反応させるという常法により容易に製造す
ることができる。
はカルボン酸エステルにアンモニア、一級アミンまたは
二級アミンを反応させるという常法により容易に製造す
ることができる。
本発明の経皮吸収促進剤は、カルボン酸アミドをそのま
ま、又はこれを水、エタノール、プロピレングリコー
ル、トリアセチン等の適当な溶媒に溶解、分散若しくは
懸濁せしめることにより調製される。また、本発明の経
皮吸収促進剤には、更に必要に応じて従来公知の経皮吸
収作用を有する化合物、例えばジメチルスルホキサイ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、１−ドデシルアザ
シクロヘプタン−２−オンなどのアザシクロアルカン−
２−オン誘導体、イソプロピルミリステート、イソプロ
ピルパルミテート、ジエチルセバケート、ジイソプロピ
ルアジペートなどのアルコールとカルボン酸のエステ
ル、クロトニル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン等を配合
することもできる。
ま、又はこれを水、エタノール、プロピレングリコー
ル、トリアセチン等の適当な溶媒に溶解、分散若しくは
懸濁せしめることにより調製される。また、本発明の経
皮吸収促進剤には、更に必要に応じて従来公知の経皮吸
収作用を有する化合物、例えばジメチルスルホキサイ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、１−ドデシルアザ
シクロヘプタン−２−オンなどのアザシクロアルカン−
２−オン誘導体、イソプロピルミリステート、イソプロ
ピルパルミテート、ジエチルセバケート、ジイソプロピ
ルアジペートなどのアルコールとカルボン酸のエステ
ル、クロトニル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン等を配合
することもできる。
斯くして得られた本発明の経皮吸収促進剤は、その有効
成分量で通常用いられる外用剤基剤中に、経皮吸収促進
のための助剤として添加する場合には外用剤全量の0.01
〜５重量％配合するのが適当である。また、経皮吸収促
進性の基剤として使用する場合には全量の１０重量％以
上配合することも可能である。
成分量で通常用いられる外用剤基剤中に、経皮吸収促進
のための助剤として添加する場合には外用剤全量の0.01
〜５重量％配合するのが適当である。また、経皮吸収促
進性の基剤として使用する場合には全量の１０重量％以
上配合することも可能である。
本発明の経皮吸収促進剤は、皮膚もしくは毛髪、爪など
に適用することにより吸収されて薬理効果が期待される
多くの外用剤製剤、例えば液体スプレー剤、ローション
剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル、ゾル、エアロゾル、パ
ップ剤、プラスター、テープ製剤等に有利に使用するこ
とができる。本発明の経皮吸収剤の利用により薬効が増
加するものの例としては、プレドニゾロン、デキサメタ
ゾンなどのステロイド系抗炎症剤、インドメタシン、フ
ルフェナム酸、メフェナム酸等の非ステロイド系抗炎症
剤、トリペレナミン、インサイペンジル、クロルフェニ
ラミン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン等の抗ヒス
タミン剤、スルファモノメトキシン、スルファメチゾー
ルなどのサルファ剤、ペニシリン、セファロスポリン、
エリスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、ストレプトマイシンなどの抗生物質、ナフチオ
メート、クロトリマゾールなどの抗真菌剤、５−フルオ
ロウラシル、シクロホスファミド、ブスルファン、アク
チノマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、モルヒネ、コデイ
ン、ナロルフィン、ペンタゾシン、アスピリン、アセト
アリニド、アミノピリンなどの鎮痛剤、プロスタグラン
ジン類製剤、バルビタール、チオペンタールなどの催眠
剤および鎮痛剤、クロルプロマジン、レセルピン、クロ
ルジアゼポキシドなどの向精神病剤、抗癲癇剤、クロル
ゾキサゾン、レボドパなどの抗パーキンソン病剤、ジキ
トキシン、ジゴキシンなどの強心剤、塩酸プロカインア
ミド、塩酸プロプラノールなどの抗不整脈剤、ジピリダ
モール、亜硝酸アミルなどの抗狭心症剤、レセルピン、
硫酸グアネチジンなどの抗高血圧剤、パラアミノベンゾ
エートエステルなどの紫外線抑製剤、ハイドロキノン、
ビタミンＣエステル類、パラハイドロキシシンナメート
などのメラニン生成抑制剤、８−メトキシソラーレンな
どの乾癬のPUVA治療薬、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタ
ミンＣなどのビタミン類、インシュリン、エストラジオ
ール、メチルテストステロンなどのホルモン剤、診断
薬、パッチテスト用アレルゲン、防虫剤、殺虫剤、ある
いは保湿剤、角質柔軟剤、染毛剤などが挙げられるが、
これらのみに限定されるものではない。
に適用することにより吸収されて薬理効果が期待される
多くの外用剤製剤、例えば液体スプレー剤、ローション
剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル、ゾル、エアロゾル、パ
ップ剤、プラスター、テープ製剤等に有利に使用するこ
とができる。本発明の経皮吸収剤の利用により薬効が増
加するものの例としては、プレドニゾロン、デキサメタ
ゾンなどのステロイド系抗炎症剤、インドメタシン、フ
ルフェナム酸、メフェナム酸等の非ステロイド系抗炎症
剤、トリペレナミン、インサイペンジル、クロルフェニ
ラミン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン等の抗ヒス
タミン剤、スルファモノメトキシン、スルファメチゾー
ルなどのサルファ剤、ペニシリン、セファロスポリン、
エリスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、ストレプトマイシンなどの抗生物質、ナフチオ
メート、クロトリマゾールなどの抗真菌剤、５−フルオ
ロウラシル、シクロホスファミド、ブスルファン、アク
チノマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、モルヒネ、コデイ
ン、ナロルフィン、ペンタゾシン、アスピリン、アセト
アリニド、アミノピリンなどの鎮痛剤、プロスタグラン
ジン類製剤、バルビタール、チオペンタールなどの催眠
剤および鎮痛剤、クロルプロマジン、レセルピン、クロ
ルジアゼポキシドなどの向精神病剤、抗癲癇剤、クロル
ゾキサゾン、レボドパなどの抗パーキンソン病剤、ジキ
トキシン、ジゴキシンなどの強心剤、塩酸プロカインア
ミド、塩酸プロプラノールなどの抗不整脈剤、ジピリダ
モール、亜硝酸アミルなどの抗狭心症剤、レセルピン、
硫酸グアネチジンなどの抗高血圧剤、パラアミノベンゾ
エートエステルなどの紫外線抑製剤、ハイドロキノン、
ビタミンＣエステル類、パラハイドロキシシンナメート
などのメラニン生成抑制剤、８−メトキシソラーレンな
どの乾癬のPUVA治療薬、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタ
ミンＣなどのビタミン類、インシュリン、エストラジオ
ール、メチルテストステロンなどのホルモン剤、診断
薬、パッチテスト用アレルゲン、防虫剤、殺虫剤、ある
いは保湿剤、角質柔軟剤、染毛剤などが挙げられるが、
これらのみに限定されるものではない。
本発明の経皮吸収促進剤は動物、昆虫、植物などに適用
することにより吸収されて薬理効果が期待される多くの
薬剤、農薬、成長ホルモンなどの助剤あるいは基剤とし
て有効である。
することにより吸収されて薬理効果が期待される多くの
薬剤、農薬、成長ホルモンなどの助剤あるいは基剤とし
て有効である。
つぎに実施例及び参考例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるもので
はない。
するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるもので
はない。
実施例 次に示すインドメタシン含有外用剤を調製し、その経皮
吸収を試験した。
吸収を試験した。
本発明品１ インドメタシン0.21ｇに参考例１に伴い合成したＮ，Ｎ
−ジメチルドデカンアミド2.79ｇを加え、更にエタノー
ル３ｇを加え、インドメタシン濃度3.5％とした液状外
用剤。
−ジメチルドデカンアミド2.79ｇを加え、更にエタノー
ル３ｇを加え、インドメタシン濃度3.5％とした液状外
用剤。
本発明品２ インドメタシン0.21ｇに参考例２に伴い合成したＮ−ド
デシル−Ｎ−エチルアセトアミド2.79ｇを加え、更にエ
タノール３ｇを加え、インドメタシン濃度3.5％とした
液状外用剤。
デシル−Ｎ−エチルアセトアミド2.79ｇを加え、更にエ
タノール３ｇを加え、インドメタシン濃度3.5％とした
液状外用剤。
本発明品３ 市販のインドメタシン１重量％含有のゲル状外用剤イン
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）９７ｇにＮ，Ｎ−
ジメチルドデカンアミド３ｇを混和した軟膏剤。
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）９７ｇにＮ，Ｎ−
ジメチルドデカンアミド３ｇを混和した軟膏剤。
比較品１ 市販のインドメタシン１重量％含有のゲル状外用剤イン
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）。
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）。
比較品２ インドメタシン１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジエチル−メタートルア
ミド１４ｇ、エタノール４５ｇの混和物に精製水を加え
て100ｇとした液状外用剤。
ミド１４ｇ、エタノール４５ｇの混和物に精製水を加え
て100ｇとした液状外用剤。
比較品３ インドメタシン１ｇ、ジメチルスルホキサイド１４ｇ、
エタノール４５ｇの混合物に精製水を加えて100ｇとし
た液状外用剤。
エタノール４５ｇの混合物に精製水を加えて100ｇとし
た液状外用剤。
インドメタシン経皮吸収試験： 体重約３kgの日本白色系雌性家兎７羽を一群とし、各群
の家兎の正常な除毛腹部皮膚（10cm×14cm）に、本発明
の外用剤ならびに比較品をそれぞれインドメタシン２０
mg相当量を塗布し、４時間後、１０時間後および２０時
間後に耳静脈より採血し、インドメタシンの血中濃度を
測定した。
の家兎の正常な除毛腹部皮膚（10cm×14cm）に、本発明
の外用剤ならびに比較品をそれぞれインドメタシン２０
mg相当量を塗布し、４時間後、１０時間後および２０時
間後に耳静脈より採血し、インドメタシンの血中濃度を
測定した。
製剤 最高血中濃度(Cmax;ng/ml) 本発明品１ 1890 本発明品２ 1810 本発明品３ 970 比較品１ 95 比較品２ 190 比較品３ 150 上記の結果から明らかなように、本発明品１〜３はいず
れも比較品に比べて極めて高いインドメタシンの経皮吸
収性を示した。
れも比較品に比べて極めて高いインドメタシンの経皮吸
収性を示した。
参考例１ Ｎ，Ｎ−ジメチルドデカンアミド（Ｒ1＝C11H23,Ｒ2＝
Ｒ3＝CH3）の調製 300ml二口フラスコにジムロート冷却管気体導入管を取
り付ける。ここに塩化ドデカノイル47.3ｇのクロロホル
ム100ml溶液を入れ、氷冷下攪拌する。気体導入管からN
aOH-CaCl2管を通して乾燥したジメチルアミン４０ｇ
（４当量）を３時間かけて通じる。反応物にクロロホル
ム100mlを加え、クロロホルム層を水、1NHCl、飽和食塩
水で洗い芒硝乾燥後クロロホルムを留去すると白濁油状
物46.0ｇを得る。これをシリカゲル150ｇのショートカ
ラムにかけ酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１で溶出
し、溶媒を留去すると無色油状の目的物44.3ｇを得た。
収率90.1％ 元素分析 実測値(%)Ｃ 73.93 Ｈ 12.98 Ｎ 6.41 計算値(%)Ｃ 73.95 Ｈ 12.85 Ｎ 6.16 参考例２ Ｎ−ドデシル−Ｎ−エチルアセトアミド （Ｒ1＝CH3，Ｒ2＝C12H25，Ｒ3＝C2H5）の合成 水素化アルミニウムリチウム5.0ｇを無水THF 100mlに懸
濁し、窒素気流、氷冷下に攪拌する。ここに、Ｎ−ドデ
シルアセトアミド18.7ｇの無水THF 50ml溶液を1.5時間
かけて滴下し、滴下終了後２時間加熱還流する。放冷後
エーテル150mlを加え、過剰の水素化アルミニウムリチ
ウムを水で殺し、有機層を芒硝乾燥後溶媒留去するとＮ
−ドデシル−Ｎ−エチルアミンの粗生成物16.9ｇを得
た。これをエーテル100mlに溶解し、無水酢酸8.1ｇのエ
ーテル50ml溶液を氷冷下に滴下後、重曹で中和し、有機
層を芒硝で乾燥後溶媒留去すると、粗生成物20.2ｇを得
る。これをシリカゲルショートカラムを用い、ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル＝３／１で溶出して原点部を除去後、
溶媒留去し、メタノールに溶解し、活性炭処理すると無
色油状の目的物15.6ｇを得た。収率74.3%
Ｒ3＝CH3）の調製 300ml二口フラスコにジムロート冷却管気体導入管を取
り付ける。ここに塩化ドデカノイル47.3ｇのクロロホル
ム100ml溶液を入れ、氷冷下攪拌する。気体導入管からN
aOH-CaCl2管を通して乾燥したジメチルアミン４０ｇ
（４当量）を３時間かけて通じる。反応物にクロロホル
ム100mlを加え、クロロホルム層を水、1NHCl、飽和食塩
水で洗い芒硝乾燥後クロロホルムを留去すると白濁油状
物46.0ｇを得る。これをシリカゲル150ｇのショートカ
ラムにかけ酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１で溶出
し、溶媒を留去すると無色油状の目的物44.3ｇを得た。
収率90.1％ 元素分析 実測値(%)Ｃ 73.93 Ｈ 12.98 Ｎ 6.41 計算値(%)Ｃ 73.95 Ｈ 12.85 Ｎ 6.16 参考例２ Ｎ−ドデシル−Ｎ−エチルアセトアミド （Ｒ1＝CH3，Ｒ2＝C12H25，Ｒ3＝C2H5）の合成 水素化アルミニウムリチウム5.0ｇを無水THF 100mlに懸
濁し、窒素気流、氷冷下に攪拌する。ここに、Ｎ−ドデ
シルアセトアミド18.7ｇの無水THF 50ml溶液を1.5時間
かけて滴下し、滴下終了後２時間加熱還流する。放冷後
エーテル150mlを加え、過剰の水素化アルミニウムリチ
ウムを水で殺し、有機層を芒硝乾燥後溶媒留去するとＮ
−ドデシル−Ｎ−エチルアミンの粗生成物16.9ｇを得
た。これをエーテル100mlに溶解し、無水酢酸8.1ｇのエ
ーテル50ml溶液を氷冷下に滴下後、重曹で中和し、有機
層を芒硝で乾燥後溶媒留去すると、粗生成物20.2ｇを得
る。これをシリカゲルショートカラムを用い、ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル＝３／１で溶出して原点部を除去後、
溶媒留去し、メタノールに溶解し、活性炭処理すると無
色油状の目的物15.6ｇを得た。収率74.3%
Claims (2)
- 【請求項１】一般式(I) （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、水素原子または炭素数
１〜２０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示し、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3のうち少なくとも１個は炭素数９以上の直
鎖若しくは分岐鎖アルキル基を示し、更にＲ1が直鎖ア
ルキル基の場合、Ｒ2およびＲ3は同時に水素原子ではな
い）で表わされるカルボン酸アミドを有効成分とする経
皮吸収促進剤。 - 【請求項２】一般式(I) （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、水素原子または炭素数
１〜２０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示し、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3のうち少なくとも１個は炭素数９以上の直
鎖若しくは分岐鎖アルキル基を示し、更にＲ1が直鎖ア
ルキル基の場合、Ｒ2およびＲ3は同時に水素原子ではな
い）で表わされるカルボン酸アミドを経皮吸収促進剤と
して含有する外用剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5868486A JPH0611715B2 (ja) | 1986-03-17 | 1986-03-17 | 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5868486A JPH0611715B2 (ja) | 1986-03-17 | 1986-03-17 | 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62215537A JPS62215537A (ja) | 1987-09-22 |
| JPH0611715B2 true JPH0611715B2 (ja) | 1994-02-16 |
Family
ID=13091380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5868486A Expired - Lifetime JPH0611715B2 (ja) | 1986-03-17 | 1986-03-17 | 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0611715B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2764602B1 (fr) | 1997-06-11 | 1999-07-30 | Oreal | Composition cosmetique comprenant un amide et nouveaux amides |
| US20070287688A1 (en) * | 2003-07-11 | 2007-12-13 | Macro Chem Corporation | Pharmaceutical Compositions for Topical Application |
| US7851504B2 (en) | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| WO2010102078A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| SE0800638L (sv) * | 2005-09-22 | 2008-06-10 | Ramachandran Radhakrishnan | Ny löslighetsförbättrare och användning därav |
| US9522153B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-12-20 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for lowering intraocular pressure |
-
1986
- 1986-03-17 JP JP5868486A patent/JPH0611715B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62215537A (ja) | 1987-09-22 |
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