JPH04368330A

JPH04368330A - ペミロラストカリウムの徐放性製剤

Info

Publication number: JPH04368330A
Application number: JP3236741A
Authority: JP
Inventors: Takashi Yazaki; 矢崎　高; Kazunori Taguma; 田熊　和教; Manami Oguchi; 小口　真奈美
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1991-06-12
Filing date: 1991-06-12
Publication date: 1992-12-21
Anticipated expiration: 2015-12-11
Also published as: JP3116970B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗アレルギー性薬物の
徐放性製剤に関し、更に詳しくはペミロラストカリウム
（以下ＴＢＸという。）の経口又は口腔投与可能な徐放
性製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＴＢＸは、化学名を９−メチル−３−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−４−オンカリウム塩といい、アレ
ルギー性気管支喘息，アレルギー性鼻炎のようなアレル
ギー反応の症状を抑制または予防することが知られてい
る（特公昭６０−５０１９７号公報）。アレルギー第３
３巻第９号第７２７〜７２８頁（１９８４年）にはＴＢ
ＸのＩ型アレルギー反応モデルにおける抑制作用及びヒ
スタミン、ＳＲＳ−Ａ（アナフラキシーの遅反応性物質
）などのケミカルメディエーターの遊離抑制効果につい
て記載され、また、ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）第８８巻第５５号第１３５
４頁（１９８５年）にはＴＢＸの胃細胞保護作用に基づ
いた、胃炎、胃炎症治療に対する有効性が記載されてい
る。

【０００３】また、ＴＢＸの水性製剤については特開平
１−１２５３２１号公報に、軟膏剤については特開平３
−１１８３２３号公報にそれぞれ記載されている。しか
しながら、ＴＢＸ製剤の徐放性製剤については未だ知ら
れていない。

【０００４】

【解決しようとする課題】従来、知られているＴＢＸの
製剤は経口の速放錠であり、１日に２〜３回服用しなけ
ればならなかった。また、ケミカルメディエーター遊離
抑制型の薬剤は作用を発現するまで少なくとも４週間服
用を続けなければならず、その煩わしさと共に、コンプ
ライアンスの低下が問題となっていた。

【０００５】たとえば、市販されているＴＢＸ製剤（ア
レギサール錠、東京田辺製薬株式会社；商品名）につい
て第１１改正日本薬局方（一般試験法４６項、Ｂ、４２
４）に準拠した溶出試験を行ったところ、ＴＢＸを７５
％溶出する時間（以下、Ｔ７５％という。）は５分未満
であり徐放性を示さなかった。また、この製剤を経口投
与した場合、生物学的半減期はイヌで１時間、ヒトで４
時間であり、徐放性の付与が望まれていた。

【０００６】本発明は、抗アレルギー性薬物であるＴＢ
Ｘの徐放性製剤を提供することを目的とする。

【０００７】徐放性製剤の具備すべき条件としては、速
放性製剤に比べて１日の服用回数が少ないこと、最高血
中濃度（以下Ｃｍａｘという。）が速放性製剤と同程度
であること、薬物の有効血中濃度を長時間維持すること
、消化管内における薬物の放出が食事の影響を受けにく
いこと、生物学的利用率が高いこと、長期間保存しても
物理的化学的に安定であり放出性に変動が少ないこと、
及び服用しやすい大きさの剤形であることが挙げられる
。

【０００８】服用回数を少なくするためには、製剤中の
薬物含量を速放性製剤よりも増量することが必要である
。

【０００９】しかしながら薬物が一度に放出されると血
中濃度が高くなり、副作用が発現する危険性を伴うこと
になる。従って、薬物を増量したうえで速放性製剤と同
程度のＣｍａｘとするためには、薬物の製剤からの放出
を制御しなければならない。

【００１０】薬物の有効血中濃度を長時間維持するため
には、薬物の製剤からの放出が長時間にわたり一定であ
ることが必要である。

【００１１】食事の影響を受けにくいためには、消化管
内においても製剤からの薬物の放出が一定であることが
必要である。

【００１２】また、生物学的相対利用率が速放性製剤と
用量相関があるためには、徐放化による生物学的相対利
用率が低下しないことが必要であり、製剤技術的に優れ
ていることである。

【００１３】長期間保存しても物理的化学的に安定であ
るためには、製剤中で薬物が分解しないこと、薬物の放
出速度が変化しないことが必要であり、有効性と安全性
が保証されることである。

【００１４】服用しやすい大きさは、錠剤で直径６．５
〜９ｍｍ、好ましくは直径７〜８ｍｍである。カプセル
剤では、２号〜４号の大きさであることが好ましい。

【００１５】徐放性ＴＢＸ製剤を得るために、ＴＢＸ原
体を疎水性基剤でコーティングした場合、複合顆粒剤と
した場合、有核錠とした場合及びスペースタブとした場
合について検討したが、いずれも徐放性を示さないか又
は生物学的相対利用率が低く満足できる結果を得ること
はできなかった。

【００１６】更に、プルラン、ポリビニルアルコール、
オイドラギットＲＳ、カーボポール、アルギン酸ナトリ
ウム等の数種のゲル形成高分子を用いたシングルユニッ
ト型のゲルマトリックス徐放錠について検討したが、い
ずれも満足いく結果は得られなかった。

【００１７】本発明者等はこれらの知見を自らの実験に
よって確認した。

【００１８】次に、ＴＢＸの原体をコーティングした場
合、複合顆粒剤とした場合、有核錠とした場合、スペー
スタブとした場合及び数種のゲル形成高分子、アルギン
酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、カーボポール、
オイドラギットＲＳを用いてゲルマトリックス錠とした
場合の試験結果を示す。

【００１９】徐放性の評価は、第１１改正日本薬局方（
一般試験法４６項、Ｂ、４２４）の溶出試験方法を準用
し、溶出液に水９００ｍｌを用い、ＴＢＸとして２０ｍ
ｇ相当の試料を添加し、パドル法にて１００ｒｐｍで試
験した。溶出液の測定は吸光度法にて行った。血液中の
ＴＢＸ濃度の測定は、ＴＢＸとして２０ｍｇ相当を経口
投与して静脈から一定量採血した後、血漿中のＴＢＸを
高速液体クロマトグラフィー蛍光分析法により微量分析
した。

【００２０】［原体を疎水性基剤でコーティングした場
合］エチルセルロース３〜３０ｇをジクロロメタン５０
〜４００ｍｌに溶解し、撹拌しながらＴＢＸ１０ｇを加
えて、これを分散した。次に、噴霧乾燥機を用いてこの
分散液を乾燥し、試料を得た。また、オイドラギットＲ
Ｓ１０〜３０ｇをジクロルメタン５０〜１５０ｍｌに溶
解し、撹拌しながらＴＢＸ１０ｇを加えて、これを分散
した。次に、噴霧乾燥機を用いてこの分散液を乾燥し、
試料を得た。

【００２１】これらの試料につき溶出試験を行ない、Ｔ
ＢＸの７５％が溶出する時間（Ｔ７５％）を求めたとこ
ろ、いずれも３０分以内であり、これらの試料はいずれ
も徐放性はを示さなかった。結果を表１に示す。

【００２２】

【表１】

【００２３】［複合顆粒剤とした場合］■油脂マトリッ
クス顆粒としてＴＢＸを疎水性にした場合ステアリルア
ルコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
ラブリワックス、デカグリン（７ｓ）、ステアリン酸モ
ノグリセライド（ＭＧＳ−Ｆ−７５）１〜５ｇを加熱溶
融し、ＴＢＸ１ｇを加えて撹拌し、室温まで冷却した後
、１２〜４８メッシュで篩過し、試料とした。

【００２４】これらの試料について溶出試験を行った結
果を表２に示す。いずれもＴ７５％は４５分未満であり
、徐放性を示さなかった。

【００２５】

【表２】

【００２６】■ワックスマトリックス顆粒としてＴＢＸ
を疎水性にした場合カルナバワックス、ライスワックス
、パラフインワックス、ビーズワックス又は鯨ロウワッ
クス　　５０ｇを加熱溶融し、ＴＢＸ１０ｇを添加して
撹拌混合し、撹拌しながら室温まで冷却した。次に、こ
れを粉砕し、１２〜４８メッシュの粒度を用いて徐放性
を評価した。

【００２７】その結果、パラフィンワックスを用いた試
料の溶出率は試験開始後０．５〜５時間で１５％とほぼ
一定となり、それ以上放出しなかった。また、ライスワ
ックスでは２〜５時間で４５％とほぼ一定となり、溶出
率が低く、これらは添加化剤として不適当であった。鯨
ロウ、カルナバ、ビーズワックスの場合はＴ７５％が１
．５時間に延長したが、血中濃度のＴｍａｘは速放錠と
比べてほぼ同等であり、満足できる結果ではなかった。結果を表３に示す。

【００２８】

【表３】

【００２９】［有核錠とした場合］カルナバワックス４
〜１０ｇを加熱溶融し、これにＴＢＸ２ｇを添加して撹
拌混合した後、直径３ｍｍのチューブに吸引して冷却し
、カルナバワックスとＴＢＸ組成比２：１、３：１、４
：１、５：１のマトリックスを得た。次に、マトリック
スを取り出し、ＴＢＸとして１５ｍｇになるようにこれ
を切断し、有核錠用の核とした。速放錠を粉砕し、ＴＢ
Ｘとして５ｍｇをとり、速放錠のプラセボーと混合し、
先のマトリックスを核とし、有核錠を調製した。

【００３０】これらの試料のインビトロの試験に於て、
核として用いたカルナバワックスとＴＢＸの組成比２：
１、３：１、４：１、５：１の有核錠のＴ７５％の時間
は、それぞれ２．５、３．５、６．５、９時間と、ワッ
クス比率が高くなるにつれて徐放性を示した。しかし、
インビボに於て、速放錠に対する生物学的相対利用率は
１．０、０．９、０．７、０．４と著しく低く、徐放錠
にはなり得なかった。結果を表４に示す。

【００３１】

【表４】

【００３２】［スペースタブとした場合］これらのワッ
クスマトリックス核を粉砕し、１２〜２０メッシュの粒
度の徐放部顆粒からＴＢＸとして１５ｍｇを取り、又速
放錠の打錠前の顆粒からＴＢＸとして５ｍｇ相当をとり
、滑沢剤を１％添加した後混合し、ＴＢＸ２０ｍｇのス
ペースタブを得た。これら試料はいずれもＴ７５％の時
間は１．０、１．５、３．０、３．５時間、速放錠に対
する生物学的相対利用率は１．６、１．４、１．０、０
．８となったが、これらは、生物学的相対利用率が高い
場合は徐放性を示さず、また徐放性を示した場合は利用
率が低くなり、徐放錠にはなり得なかった。

【００３３】結果を表５に示す。

【００３４】

【表５】

【００３５】［その他のゲル形成高分子を用いた場合］
ＴＢＸを１０ｇ量り、ゲル形成高分子としてプルラン、
ポリビニルアルコール、オイドラギットＲＳ、カーボポ
ール、アルギン酸ナトリウムを用い、これを３０ｇ、及
び乳糖５９ｇを加えて混合した。次に、練合水として水
を用いて練合造粒し、熱風送風乾燥機にて乾燥した後、
１６メッシュの篩を用いて篩過した。これに所定量の無
水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを量り、ポリエチ
レン袋で混合し、８ｍｍ径のパンチを用いて１錠２００
ｍｇとなるように打錠した。これらの溶出性を検討した
結果を表６に示した。

【００３６】

【表６】

【００３７】これらはいずれも溶出試験において徐放性
は示さず、とうてい徐放性製剤にはなりえなかったなか
った。

【００３８】以上の通り、ＴＢＸをコーティングした場
合、複合顆粒剤とした場合、有核錠とした場合、スペー
スタブとした場合、その他のゲル形成高分子を用いた場
合、インビトロで徐放性に乏しいか、インビボで持続性
を示しても生物学的相対利用率が著しく低く、徐放性製
剤には成りえなかった。

【００３９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の問
題点に鑑み、ＴＢＸの徐放性製剤について鋭意研究を行
なったところ、ゲル形成高分子としてヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（以下ＨＰＭＣという。）、又はカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム（以下ＣＭＣ−Ｎ
ａという。）を用い、他の賦形剤及び滑沢剤を配合して
調製した錠剤は、溶出試験で徐放性を示し、イヌとヒト
の血中動態は持続性を示し、有効血中濃度の維持時間は
速放性製剤の２倍以上、Ｃｍａｘは０．７〜０．９倍で
、生物学的相対利用率も良好で、食事の影響を受けにく
く、物理化学的に安定であり、更に服用しやすい大きさ
の錠剤とすることが可能であることを見出し、本発明を
完成させた。

【００４０】本発明のゲルマトリックス徐放性製剤は製
剤全重量に対してＴＢＸが２〜３０％及びＨＰＭＣを１
０〜９０％又はＣＭＣ−Ｎａを１０〜９０％含有するこ
とが好ましい。

【００４１】ＨＰＭＣとしては、好ましくは置換基であ
るメトキシル基の置換度１．９、１．８又は１．４及び
置換基ヒドロキシプロポキシル基０．２５，０．１５又
は０．２０であり、２％の水溶液の粘度が４０〜１１２
００ｃｐであるＨＰＭＣ、更に好ましくはメトキシル基
の置換度１．８、ヒドロキシプロポキシル基の置換度０
．２５で２％水溶液の粘度が３０００〜６０００ｃｐで
あるＨＰＭＣを使用することができる。

【００４２】例えば信越化学社製商品名「メトロース」
のグレード６０−ＳＨ−５０、６０−ＳＨ−４０００、
６５−ＳＨ−４００、６５−ＳＨ−５０、６５−ＳＨ−
１５００、６５ＳＨ−４０００、９０−ＳＨ−１００、
９０−ＳＨ−４０００，９０−ＳＨ−１５０００、９０
ＳＨ−３００００が挙げられる。

【００４３】ＣＭＣ−Ｎａとしては、セルロース中のブ
ドウ糖の水酸基のカルボキシメチル基の置換度０．５０
〜０．９４で重合度２１２〜１３００のものであり、１
％水溶液の粘度が１５〜５４１０ｃｐのものが好ましい
。

【００４４】例えばダイセル社製商品名「ＣＭＣダイセ
ル」のグレード１１２０、１１３０、１１４０、１１５
０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０が挙げら
れる。

【００４５】本発明徐放性製剤は湿式法により、又は直
打法により錠剤を得ることができ、、必要に応じてフィ
ルムコーティングを施すことができる。本発明徐放性製
剤は経口投与剤はもとより、口腔付着剤などにも利用す
ることができる。また、錠剤とする前の混合物又は造粒
物をカプセルに充填しカプセル剤とすることもでき、こ
のカプセル内容物を鼻炎用吸入器、例えばネーザルイン
サフレーターを用いて鼻に噴霧してもよい。

【００４６】更に、本発明徐放性製剤は、気密瓶中、高
温・高湿の条件で長期間保存してもＴＢＸの分解物が生
ぜず、放出性も変化せず、保存安定性も良好であり、極
めて優れたＴＢＸ徐放性製剤である。

【００４７】

【作用】本発明徐放性製剤の放出性、血中濃度挙動及び
保存安定性について示す。

【００４８】［放出性］ＴＢＸ、ＨＰＭＣ（グレード６
０ＳＨ−４０００）、乳糖、無水ケイ酸及びステアリン
酸マグネシウムの所定量を取り、混合した後、１錠２０
０ｍｇになるように調製して錠剤を得た。

【００４９】また、ＴＢＸ、ＣＭＣ−Ｎａ（グレード１
１４０）及び乳酸の所定量をとり、混合し、練合水を加
えて、練合後熱風送風乾燥機にて乾燥し、無水ケイ酸及
びステアリン酸マグネシウムを所定量添加し、混合した
後、１錠２００ｍｇになるように調製して錠剤を得た。これらの試料は直径８ｍｍであり、最も服用しやすい大
きさの錠剤である。

【００５０】次にこれらの試料について溶出試験を行っ
た結果を表７及び表８に示した。

【００５１】

【表７】

【００５２】

【表８】

【００５３】表７及び表８の試料はいずれも０次の溶出
パターンを示し、またＴ７５％が２．５時間以上であり
、明らかに徐放性を示した。

【００５４】［血中濃度の挙動］■ビーグル犬の血中濃
度パラメーター表７及び表８中の試料５及び１２について、ビーグル犬
に経口投与した結果を表９に示した。

【００５５】

【表９】

【００５６】表９に示したように、これらは通常製剤よ
りＣｍａｘは０．７〜０．９倍、有効濃度の維持時間は
２倍以上を示し、生物学的相対利用率も２倍となり良好
であった。

【００５７】■ヒトの血中濃度パラメーター表７及び表
８中の試料５及び１２について、ヒトの血中濃度パラメ
ーターを通常製剤と比較した結果を表１０に示した。

【００５８】

【表１０】

【００５９】■食餌の影響表７中の試料５について、食後３０分にビーグル犬に経
口投与し、得られた血中濃度パラメーターを、表１１に
示した。

【００６０】

【表１１】

【００６１】このように本発明徐放剤は食餌の影響を受
けにくかった。

【００６２】［保存安定性］表７及び８中の試料１〜１
２を気密瓶に入れて、４０℃、７５％、６箇月間保存し
た試料について、性状・分解物の有無及び放出性を検討
した。

【００６３】性状は色差計を用いて、錠剤表面のＬ、ａ
、ｂ値を測定し、保存期間の変化を色差（ΔＥ）として
表した。分解物の有無の確認は薄層クロマトグラフ法（
ＴＬＣ）を採用し、薄層板はシリカゲルを展開溶媒はメ
タノール：ベンゼン：アセトン：アンモニア水（５：４
：１：１）を用いた。観察は４０℃、７５％、６箇月経
過時に行ない、ＴＬＣもその時のものである。

【００６４】

【表１２】

【００６５】このように、いずれの試料も性状に変化が
見られず、分解物も認められず、また、Ｔ７５％に変化
が認められず、極めて安定な製剤である。

【００６６】本発明徐放性製剤は、製剤全重量に対して
ＴＢＸを２〜３０％（ｗ／ｗ）、ＨＰＭＣ１０〜９０％
（ｗ／ｗ）又はＣＭＣ−Ｎａ１０〜９０％（ｗ／ｗ）に
調製することにより、有効血中濃度を長時間維持し、分
解物も生ぜず、保存安定性で徐放性が変化しないことか
ら、極めて優れた製剤である。

【００６７】次に、本発明徐放性製剤の製造例をもって
示すが、これらが本発明を限定するものではない。

【００６８】

【実施例】

【００６９】実施例１ＴＢＸ１０ｇ、乳糖５８ｇ、ＨＰＭＣ（グレード６５Ｓ
Ｈ−４０００）３０ｇ、ソリダー１ｇ、ステアリン酸マ
グネシウム１ｇを量り、混合した後打錠し、直径８ｍｍ
の１個２００ｍｇの錠剤を得た。

【００７０】実施例２実施例１のＨＰＭＣのグレードを９０ＳＨ−４０００に
変えた以外は、実施例１と同様に製造した。

【００７１】実施例３ＴＢＸ１０ｇ、乳糖５８ｇ、ＨＰＭＣ（グレード９０Ｓ
Ｈ−４００）３０ｇ、ソリダー１ｇ、ステアリン酸マグ
ネシウム１ｇを量り、混合した後打錠し、直径８ｍｍの
１個２００ｍｇの錠剤を得た。

【００７２】実施例４ＴＢＸ１５ｇ、乳糖４２．３４ｇ、ＨＰＭＣ（グレード
６０ＳＨ−５０）４０ｇ、ソリダー１．３３ｇ、ステア
リン酸マグネシウム１．３３ｇを量り、混合した後打錠
し、直径７ｍｍの１個１３３ｍｇの錠剤を得た。

【００７３】実施例５ＴＢＸ１５ｇ、乳糖４２．３４ｇ、ＨＰＭＣ（グレード
６５ＳＨ−４０００）４０ｇ、ソリダー１．３３ｇ、ス
テアリン酸マグネシウム１．３３ｇを量り、混合した後
打錠し、直径７ｍｍの１個１３３ｍｇの錠剤を得た。

【００７４】実施例６ＴＢＸ１０ｇ、乳糖７９ｇ、ＣＭＣ−Ｎａ（グレード１
１４０）１０ｇを量り、練合液に水を用いて練合後、１
２メッシュの篩いを用いて篩過し、乾燥し顆粒を得た。これにソリダー０．５％、ステアリン酸マグネシウム０
．５％を加えて混合した後打錠し、直径８ｍｍの１個２
００ｍｇの錠剤を得た。

【００７５】実施例７ＴＢＸ１０ｇ、乳糖６９ｇ、ＣＭＣ−Ｎａ（グレード１
１３０）２０ｇを量り、練合液に水を用いて練合後、１
２メッシュの篩いを用いて篩過し、乾燥し顆粒を得た。これにソリダー０．５％、ステアリン酸マグネシウム０
．５％を加えて混合した後打錠し、直径８ｍｍの１個２
００ｍｇの錠剤を得た。

【００７６】実施例８ＴＢＸ１０ｇ、乳糖５９ｇ、ＣＭＣ−Ｎａ（グレード１
１５０）３０ｇを量り、練合液に水を用いて練合後、１
２メッシュの篩いを用いて篩過し、乾燥し顆粒を得た。これにソリダー０．５％、ステアリン酸マグネシウム０
．５％を加えて混合した後打錠し、直径８ｍｍの１個２
００ｍｇの錠剤を得た。

【００７７】実施例９ＴＢＸ１０ｇ、乳糖４９ｇ、ＣＭＣ−Ｎａ（グレード１
１６０）４０ｇを量り、練合液に水を用いて練合後、１
２メッシュの篩いを用いて篩過し、乾燥し顆粒を得た。これにソリダー０．５％、ステアリン酸マグネシウム０
．５％を加えて混合した後打錠し、直径８ｍｍの１個２
００ｍｇの錠剤を得た。

【００７８】実施例１０ＴＢＸ１５ｇ、乳糖４２．３４ｇ、ＣＭＣ−Ｎａ（グレ
ード１１５０）４０ｇを量り、練合液に水を用いて練合
後、１２メッシュの篩いを用いて篩過し、乾燥し顆粒を
得た。これにソリダー０．５％、ステアリン酸マグネシ
ウム０．５％を加えて混合した後打錠し、直径７ｍｍの
１個１３３ｍｇの錠剤を得た。

【００７９】実施例１１ＴＢＸ１５ｇ、乳糖４２．３４ｇ、ＣＭＣ−Ｎａ（グレ
ード１１３０）４０ｇを量り、練合液に水を用いて練合
後、１２メッシュの篩いを用いて篩過し、乾燥し顆粒を
得た。これにソリダー０．５％、ステアリン酸マグネシ
ウム０．５％を加えて混合した後打錠し、直径７ｍｍの
１個１３３ｍｇの錠剤を得た。

【００８０】実施例１２実施例１の打錠前の混合物２００ｍｇを２号カプセルに
充填し、カプセル剤とした。

【００８１】実施例１３実施例５の打錠前の造粒物１００ｍｇを４号カプセルに
充填しカプセル剤とした。

【００８２】実施例１４ＴＢＸ１ｇ、ＨＰＭＣ（グレード６０ＳＨ−４０００）
１０ｇ、乳糖８８ｇ、ソリダー０．５ｇを量り、混合後
ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを量り、更に混合し
て４号カプセルにその５０ｍｇを充填し、鼻用カプセル
剤とした。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ペミロラストカリウム２〜３０％（ｗ／ｗ
）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース１０〜９０
％（ｗ／ｗ）又はカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム１０〜９０％（ｗ／ｗ）からなる徐放性製剤。
【請求項２】ヒドロキシプロピルメチルセルロースのグ
ルコースのメトキシル基の置換度１．９、１．８、１．
４、ヒドロキシプロポキシル基のモル置換度が０．１５
、０．２５、０．２０であり、２％水溶液の粘度が４０
〜１１２００ｃｐである請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項３】カルボキシメチルセルロースナトリウムが
エーテル置換度０．５〜０．９４、重合度２１２〜１３
００であり、１％水溶液の粘度が１５〜５４１０ｃｐで
ある請求項１記載の徐放性製剤。