JPH03236317A - ドパミン誘導体含有経皮用製剤 - Google Patents

ドパミン誘導体含有経皮用製剤

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JPH03236317A
JPH03236317A JP2161845A JP16184590A JPH03236317A JP H03236317 A JPH03236317 A JP H03236317A JP 2161845 A JP2161845 A JP 2161845A JP 16184590 A JP16184590 A JP 16184590A JP H03236317 A JPH03236317 A JP H03236317A
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dopamine
hydrochloride
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fatty acid
skin
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JP2161845A
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Mitsuhiro Yoshida
光宏 吉田
Hiroyuki Fujimori
藤森　浩行
Yoshio Ishino
石野　芳雄
Akira Sasaki
章 佐々木
Masayoshi Kasai
笠井　正義
Keiji Omori
大森　啓司
Fumiko Konita
小荷田　史子
Yoshifumi Yuasa
良文 湯浅
Toyohiko Kobayashi
小林　東洋彦
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SANSEI SEIYAKU KK
Takasago International Corp
Original Assignee
SANSEI SEIYAKU KK
Takasago International Corp
Takasago Perfumery Industry Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はドパミン誘導体含有経皮用製剤、更に詳しくは
、良好な皮膚透過性を有し、かつ皮膚に対し低刺激性で
あるドパミン誘導体含有経皮用製剤に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕従来、
低血圧症、心臓循環不全及び心臓ショック等の治療薬と
しては次式（ＩＩ） において、Ｒ’　＝Ｈで表されるドパミン、及びンが用
いられているが、これらの化合物は共に遊離したカテコ
ール残基を有し、経口及び経皮投与では吸収が著しく低
い為、静脈内への継続投与以外には用いられていない。
そこで、近年になって経口投与が可能なドパミン作用を
有する薬物として、次式（Ｉ）で表されるイボパミンが
開発されている〔特公昭６０−２３１０２号公報〕。し
かし、その効力の持続性については未だ満足できるもの
ではなく、血漿中の半減期は１．５４時間と報告されて
おり〔ε、　Ｌｏｄｏｌａら；　Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆ
ｏｒｓｃｈ、／Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、、　３６（Ｉ）。
ｐ、３４５−３４８（Ｉ９８４））　、また、心係数に
よる評価では循環状態の改善持続時間は３〜６時間であ
ったと報告されている［ＳＯＬ　１．Ｒａｊｉｆｅｒら
；Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、　７３．　ｐ、７４０−７
４８（Ｉ９８６）］。
更に最近になって、持続性を改良すべく、長時間にわた
って徐々に薬物が血中に放出される形式の製剤が開発さ
れつつある。例えば特開昭６０２５２４１０号公報には
、ドブタミン等のカテコールアミンに、乳化剤、分散剤
、および、オレイン酸又はリノール酸あるいはそれらの
エステル等の徐放化剤を配合した徐放性経鼻用製剤が開
示されている。また、奥付らは、ドパミン塩酸塩の皮膚
適用について研究を行い、５％グリセリルモノカプリレ
ート水溶液を用いることによって、ドパミン塩酸塩のみ
の場合の３４倍の経皮浸透速度を得たと報告している［
Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　３７　（５
）ｐ、１３７５−１３７８（Ｉ９８９）　）。しかし、
実際に臨床の場で使用するにあたっては、更に良好な皮
膚透過性を有することが望ましく、また、ドパミン塩酸
塩は、皮膚刺激性が著しく強く、たとえ経皮的に吸収さ
れうるとしても皮膚障害性があるため実用には適さない
という問題を有していた。
なお、ドパミン作用を有することが期待される他のドパ
ミン誘導体としては、カテコール基及び／又はアミノ基
に種々の置換基を導入したものが台底されている〔Ｃ９
ＣａｓａＣ９Ｃａ５ａら；　　Ａｒｚｎｅｉｍ。
−Ｆｏｒｓｃｈ、／Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、、　　３６（２
）、ｐ、２９１−３０３（Ｉ９８６）　］。
〔課題を解決するための手段〕
斯かる実情において、本発明者らは、長時間の作用持続
性が期待でき、更に、良好な皮膚透過性を有し、かつ、
皮膚に対して低刺激性であるドパミン作用を有する経皮
用製剤を提供すべく種々研究を重ねた結果、後記一般式
（Ｉ）で表されるドパミン誘導体に乳酸エステル類、脂
肪酸モノグリセライド類又は高級アルコール類を添加す
れば、経皮吸収が著しく亢進することを見出し、また更
に不飽和脂肪酸−価アルコールエステル類を添加すれば
、皮膚刺激性が著しく減少することを見出し、本発明を
完成した。
すなわち、本発明は次の成分（Δ）及び（Ｂ）（Δ）次
の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は炭素数３〜７のアルキル基、炭素数３〜
６のシクロアルキル基、置換基を有してもよいフェニル
基、又は、置換基を有してもよい窒素原子含有複素環基
を示し、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示す） で表されるドパミンのジアシル化誘導体あるいはその塩
類、 （Ｂ）乳酸エステル類、脂肪酸モノグリセライド類及び
高級アルコール類から成る群から選ばれる１種又は２種
以上の化合物 を含有することを特徴とする経皮用製剤、並びに更に次
の成分（Ｃ） （Ｃ）　不飽和１１ａ肪酸−価アルコールエステル類を
含有することを特徴とする経皮用製剤を提供するもので
ある。
本発明における、（Ａ）　成分のドパミンのジアシル化
誘導体あるいはその塩類としては、例えば、３．４−ジ
ー０−ｎ−ブチリルドパミン、３．４−ジー○−ｎ−プ
チリルエピニン（以下、エピニンはＮメチルドパミンを
意味する）、３．４−ジー０−ｎブチリル−Ｎ−エチル
ドパミン、３，４−ジー〇−ｎブチリルーＮ−ｎ−プロ
ピルドパミン、３．４−ジローｎ−ブチリル−Ｎ−イソ
プロピルドパミン、３．４−ジー○−イソブチリルドパ
ミン、３，４−ジー〇＝イソブチリルエピニン、３．４
−ジー○−イソブチリルーＮ−エチルドパミン、３，４
−ジー０−イソブチリル−Ｎ−ｎ−プロピルドパミン、
３．４−ジ−ローイソブチリル−Ｎ−イソプロピルドパ
ミン、３゜４−ジー０−ピバロイルドパミン、３．４−
ジー０−ピバロイルドパミン、３，４−ジー○−ピパロ
イルーＮエチルドパミン、３，４−ジー○−ピバロイル
ーＮｎ−プロピルドパミン、３．４−ジー○−ピバロイ
ルーＮ−イソプロピルドパミン、３．４−ジー○−バレ
リルドパミン、３，４−ジー０−バレリルエピニン、３
．４−ジー○−バレリルーＮ−エチルドパミン、３゜４
−ジー０−バレリル−Ｎ−ｎ−プロピルドパミン、３．
４−シー○−バレリルーＮ−イソプロピルドパミン、３
．４−ジー０−インバレリルドパミン、３．４−ジー○
−イソバレリルエピニン、３．４−シー０−ｆ　’／バ
レリルーＮ−エチルドパミン、３．４−ジ−ローイソバ
レリル−Ｎ−ｎ−プロピルドパミン、３．４−ジ０−イ
ソバレリルーＮ−イソプロピルドパミン、３．４−ジー
〇−カプロイルドパミン、３．４−ジー○−カブロイル
エピニン、３．４−シー〇−カプロイルーＮ−エチルド
パミン、３．４−ジー〇−力プロイルＮ−ｎ−プロピル
ドパミン、３，４−ジ−ローカプロイル−Ｎ−イソプロ
ピルドパミン、３，４−ジー○−２°−エチルブチリル
ドパミン、３．４−ジー０−２゛エチルブチリルエピニ
ン、３．４−ジーＣ）−２’−エチルブチリル−Ｎ−エ
チルドパミン、３．４−ジー〇＝２°−エチルブチリル
−Ｎ−ｎ−プロピルドパミン、３．４−ジー○−２°−
エチルブチリル−Ｎ−イソプロピルドパミン、３，４−
ジー０−２’、２’−ジメチルブチリルドパミン、３．
４−ジー○−２°、２゛−ジメチルブチリルエピニン、
３．４−ジー０−２°、２゛〜ジメチルブチリル−Ｎ−
エチルドパミン、３．４−ジー０−２’、２’ジメチル
ブチリル−Ｎ−ｎ−プロピルドパミン、３．４−ジー○
−２゛、２”−ジメチルブチリル−Ｎ−イソプロピルド
パミン、３．４−ジー０−３’、３’　　−ジメチルブ
チリルドパミン、３，４−ジー○−３°、３°　−ジメ
チルブチリルドパミン、３．４−ジー○−３”、３゛　
　−ジメチルブチリル−Ｎ−エチルドパミン、３．４−
ジ○−３′、３”−ジメチルブチリル−Ｎ−ｎ−プロピ
ルドパミン、３．４−ジー０−３°、３′−ジメチルブ
チリル−Ｎ−イソプロピルドパミン、３．４−ジー○ヘ
プタノイルドパミン、３，４−ジー０−ヘプタノイルエ
ビニン、３．４−ジー０−ヘプタノイル−Ｎ−エチルド
パミン、３．４−ジー○−ヘプタノイルーＮｎ−プロピ
ルドパミン、３．４−ジー０−ヘプタノイル−Ｎ−イソ
プロピルドパミン、３，４−ジー○−シクロプロピルド
パミン、３，４−ジーＯ−シクロブロビルエビニン、３
，４−ジ−ローシクロプロピル−Ｎエチルドパミン、３
，４−ジー○−シクロプロピルーＮ−ｎ−プロピルドパ
ミン、３．４−ジ−ローシクロプロピル−Ｎ−イソプロ
ピルドパミン、３．４−ジ○−シクロブチルドパミン、
３，４−ジー○−シクロブチルエピニン、３．４−ジー
○−シクロブチルーＮ−エチルドパミン、３．４−ジー
０−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルドパミン、３．４
−ジー０−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルドパミン、
３，４−ジー○−シクロペンチルドパミン、３，４−ジ
ー０−シクロペンチルエピニン、３，４−ジー○−シク
ロペンチルーＮ−エチルドパミン、３．４−ジー０−シ
クロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルドパミン、３．４−ジ
ー○シクロペンチルーＮ−イソプロピルドパミン、３゛
、４−ジー０−シクロヘキシルドパミン、３．４−ジ○
−シクロヘキシルエピニン、３，４−ジー０−シクロへ
キシル−Ｎ−エチルドパミン、３．４−シー○シクロヘ
キシルーＮ−ｎ−プロピルドパミン、３．４−シー○−
シクロへキシル−Ｎ−イソプロピルドパミン、３．４−
ジ−ローベンゾイルドパミン、３゜４−ジー○−ペンゾ
イルエピニン、３．４−ジー０−ベンゾイル−Ｎ−エチ
ルドパミン、３．４−ジー○−ベンゾイルーＮ−ｎ−プ
ロピルドパミン、３．４−ジー０−ベンゾイル−Ｎ−イ
ソプロピルドパミン、３゜４−ジー○−４′−メチルベ
ンゾイルドパミン、３．４−ジー〇−４°−メチルベン
ゾイルエピニン、３．４−シーＯ−４’−メチルベンゾ
イル−Ｎ−エチルドパミン、３，４−ジー○−４′−メ
チルベンゾイル−Ｎ−ｎプロピルドパミン、３．４−シ
ーＯ−４゛−メチルベンゾイル−Ｎ−イソプロピルドパ
ミン、３．４−ジ−ロー４″−メトキシベンゾイルドパ
ミン、３．４−ジー○−４“−メトキシベンゾイルエピ
ニン、３．４−シーＯ−４′−メトキシベンゾイル−Ｎ
−エチルドパミン、３，４−ジー○−４′−メトキシベ
ンゾイル−Ｎ−ｎ−プロピルドパミン、３，４−ジー○
−４°−メトキシベンゾイル−Ｎ−イソプロピルドパミ
ン、３．４−ジー○−２゛−ピロリノイルドパミン、３
．４−ジー０２′−ビロリノイルエビニン、３，４−ジ
ー○−２゛−ピロリノイルーＮ−エチルドパミン、３，
４−ジー０２′−ピロリノイル−Ｎ−ｎ−プロピルドパ
ミン、３．４−ジ−ロー２′−ピロリノイルーＮ−イソ
プロピルドパミン、３，４−ジー○−４′−ビラゾノイ
ルドパミン、３，４−ジー○−４′−ピラゾノイルエピ
ニン、３．４−ジ−ロー４°−ビラゾノイルーＮ−エチ
ルドパミン、３，４−ジー０−４°−ピラジノイル−Ｎ
−ｎプロピルドパミン、３．４−ジー○−４°−ピラゾ
ノイルーＮ−イソプロピルドパミン、３．４−ジ−ロー
ニコチノイルドパミン、３．４−ジー０−ニコチノイル
エピニン、３．４−ジー○−ニコチノイルーＮ−エチル
ドパミン、３．４−ジー○−ニコチノイルーＮ−ｎプロ
ピルドパミン、３．４−ジー０−ニコチノイルＮ−イソ
プロピルドパミン、３．４−ジー０−５゛ブロモニコチ
ノイルドパミン、３，４−ジー０−５゛ブロモニコチノ
イルエピニン、３．４−ジ−ロー５゛ブロモニコチノイ
ル−Ｎ−エチルドパミン、３，４ジー０−５”−ブロモ
ニコチノイル−Ｎ−ｎ−プロピルドパミン、３，４−ジ
ー０−５”−ブロモニコチノイル−Ｎ−イソプロピルド
パミン、３，４−ジー０２°−メチルニコチノイルドパ
ミン、３．４−ジー０２′−メチルニコチノイルドパミ
ン、３，４−シー０２′−メチルニコチノイル−Ｎ−エ
チルドパミン、３．４−ジー○−２′−メチルニコチノ
イル−Ｎ−ｎプロピルドパミン、３，４−シー○−２°
−メチルニコチノイル−Ｎ−イソプロピルドパミン、３
．４−ジ０−６′−メチルニコチノイルドパミン、３，
４−ジ○−６°−メチルニコチノイルエピニン、３，４
−ジＯ−６゛−メチルニコチノイル−Ｎ−エチルドパミ
ン、３，４−ジー○−６゛−メチルニコチノイル−Ｎｎ
−プロピルドパミン、３，４−ジー０−６°−メチルニ
コチノイル−Ｎ−イソプロピルドパミン、３．４ジー０
−２′−ピラジノイルドパミン、３，４−ジー〇−２’
−ヒラジノイルエピニン、３，４−ジー○−２″ピラジ
ノイルーＮ−エチルドパミン、３，４−ジー〇−２′−
ピラジノイル−Ｎ−ｎ−プロピルドパミン、３．４−ジ
ー○−２“−ピラジノイル−Ｎ−イソプロピルドパミン
、あるいはこれらの無毒性の有機酸塩又は無機酸塩など
が挙げられる。ここで有機酸塩としては、例えば、マレ
イン酸塩、コハク酸塩及び酒石酸塩などが挙げられ、ま
た無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、
リン酸塩、硝酸塩及び硫酸塩などが挙げられる。本発明
においては、特に前記一般式（Ｉ）のＲ１が分枝鎖アル
キル基である３、４−ジー○−イソブチリルドパミン、
３，４−ジー０−ピバロイルドパミン、３．４−ジーＯ
−ニコチノイルドパミン、３，４−ジーＯ−イソブチリ
ルエピニン、あるいはこれらの塩酸塩が好ましい。
これらのドパミン誘導体あるいはその塩類は、ドパミン
もしくはエピニンを出発物質として、公知の方法ＣＲｌ
Ｂ、　Ｗａｌｋｅｒら；　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、
　、　６７ｐ、　５５８　（Ｉ９７８）、Ｃ，Ｃａｓａ
ｇｒａｎｄｅら；　Ｐａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、Ｓｃｉ。
２８　ｐ、　１４３（Ｉ９７３）、及びＣ，Ｃａｓａｇ
ｒａｎｄｅら；　Ａｒｚｎｅｉｍ。
−Ｆｏｒｓｃｈ、／Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、、　３６（２）
、ｐ、２９１−３０３（Ｉ９８６）　］により合或する
ことができる。例えば、３，４−ジー○−ピバロイルド
パミン〔後記式（ビ）〕は、下記の反応式に従って合成
される。
以下余白 すなわち、水酸化す）　ＩＪウム等のアルカリ存在下、
ドパミンにベンジルクロロカルボン酸塩を反応させてア
ミン基を保護し、得られる中間体（Ｉ’−ａ）にアシル
化剤を反応させる。アシル化剤としてはアシル無水物、
アシル塩化物、アシル臭化物のいずれも使用でき、例え
ば塩化ピバロイルをピリジン中で反応させると（Ｉ’−
ｂ）で表される化合物が得られる。この化合物（Ｉ’−
ｂ）を、金属触媒、例えばパラジウム黒、パラジウム炭
素、ラネーニッケル、好ましくはパラジウム炭素を触媒
として、酢酸もしくはメタノール中で接触還元すれば、
目的とする化合物（Ｉ′）を得ることができる。更に、
適当な上述の有機酸又は無機酸で処理すれば、その塩類
を得ることができる。
（Ａ）　１ｌｉｉ分のドパミン誘導体あるいはその塩類
は本発明製剤中に１〜２０重量％の割合で配合されるの
が好ましい。
本発明に用いられる（Ｂ）成分中、乳酸エステル類とし
ては、例えば、乳酸ミリスチル、乳酸量チル、乳酸ラウ
リル等が挙げられる。また、脂肪酸モノグリセライド類
としては、例えば、グリセリルモノカプロエート、グリ
セリルモノカプリレート、クリセリルモノカプレート、
グリセリルモノ−２−エチルヘキサノエート、グリセリ
ルモノラウレート等が挙げられるが、特にグリセリルモ
ノカプリレートが好ましい。脂肪酸ジグリセライド類及
び脂肪酸トリグリセライド類は、経皮吸収促進効果があ
まり認められないため、好ましくない。更に、高級アル
コール類としては、例えば、ラウリルアルコール、ミリ
スチルアルコール、オレイルアルコール等の炭素数１２
〜１８程度の飽和アルコールあるいは不飽和アルコール
が好ましく用いられる。
（Ｂ）　ｆｆ１分の乳酸エステル類、脂肪酸モノグリセ
ライド類及び高級アルコール類から成る群から選ばれる
化合物は１種を単独で又は２種以上を混合して配合する
ことができ、本発明製剤への配合量は、これらの合計量
で、ドパミン誘導体あるいはその塩類■に対して重量比
で０．１〜５とすることが好ましい。
更に、本発明製剤には、皮膚刺激性の軽減の目的で（Ｃ
）成分の不飽和脂肪酸−価アルコールエステル類を添加
することができる。該不飽和脂肪酸−価アルコールエス
テル類としては、例えば、リノール酸メチル、リノール
酸エチル、リノール酸プロピル、オレイン酸メチル、オ
レイン酸エチル及びリノール酸メチル等が挙げられるが
、特にリノール酸メチル及びリノール酸エチルが好まし
い。
（Ｃ）ａ分の不飽和脂肪酸−価アルコールエステル類の
本発明製剤への配合量は、ドパミン誘導体あるいはその
塩類１に対して重量比で０．１〜１０とすることが好ま
しい。
本発明製剤の剤型は特に限定されず、例えば、軟膏、ク
リーム、ゲル、貼付剤、テープ剤等が好ましい。
また、本発明製剤に用いられる基剤原料としては、経皮
用製剤として通常使われる基剤原料であればすべて用い
ることができ、油性基剤原料、水性基剤原料のいずれを
も用いることができる。ここで、油性基剤原料としては
、例えば、白色ワセリン、精製ラノリン、スクワラン、
シリコーン、流動パラフィン、植物油、ワックス等が挙
げられ、水性基剤原料としては、例えば、水、低級アル
コール、多価アルコール、水溶性高分子等が挙げられる
。又、貼付剤として通常使用される基剤原料も用いるこ
とができ、例えば、天然ゴム、合成ゴム、スチレン−イ
ソプレン−スチレン共重合体（以下ＳＩＳゴムという）
、ポリアクリル酸エステル系樹脂及びポリイソブチレン
系樹脂等粘着性を示すもの、並びに軟質ポリアミド樹脂
、ポリビニルアルコール及びポリアクリル系樹脂等のポ
リマー組成物が挙げられる。
又、本発明製剤は上記成分の他に公知の経皮用製剤に用
いられる界面活性剤、安定剤、保存剤、防腐剤等を適宜
含有することができる。
なお、本発明製剤は、低血圧症や循環不全等を改善する
目的で、患者の胸部、背部、腕部などに通常１日１回塗
布又は貼付すれば充分な効果が得られる。
〔作用〕
以下、本発明製剤の皮膚透過性及び皮膚刺激性について
試験した結果を示す。
（Ｉ）　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける皮膚透過性試験■
　試料の調製 グリセライド類〔（Ｂ）成分〕の添加による皮膚透過性
試験 ・比較試料 第１表に示すドパミン誘導体塩酸塩をそれぞれ１００ｍ
ｇ秤取し、プロピレングリコール９００ｍｇを加えて、
各ドパミン誘導体塩酸塩を１０重量％含有する溶液ある
いは懸濁液を調製し、比較試料ａ　−ｅとした。
・本発明試料 第１表に示すドパミン誘導体塩酸塩をそれぞれ１００ｍ
ｇ秤取し、これに第■表に示した乳酸エステルあるいは
脂肪酸モノグリセライドを５０ｍｇ（本発明試料Ａ−Ｄ
の場合）又は１００ｍｇ（本発明試料Ｅ−Ｈの場合）加
え、更に、プロピレングリコールを加えて全量１０００
ｍｇとし、各ドパミン誘導体塩酸塩を１０重量％含有す
る溶液あるいは懸濁液を調製し、本発明試料Ａ−Ｈとし
た。
以下余白 高級アルコール類［（Ｂ）ａ分〕の添加によるるいは懸
濁液を調製し、 本発明試料Ｉ−Ｎとした。
性試験 ・比較試料 第２表に示すドパミン誘導体塩酸塩をそれぞれ１００ｍ
ｇ秤取し、ポリエチレングリコール４００を９００ｍｇ
加えて、各ドパミン誘導体塩酸塩をＩＯ重量％含有する
溶液あるいは懸濁液を調製し、比較試料ｒ〜１とした。
・本発明試料 第２表に示すドパミン誘導体塩酸塩をそれぞれ１００ｍ
ｇ秤取し、これに第２表に示した高級アルコールを１０
０ｍｇ（本発明試料■、Ｋ、Ｍ、Ｎの場合）、又は、高
級アルコール１００ｍｇ及び不飽和脂肪酸−価アルコー
ルエステルｌｏＯｍｇ（本発明試料Ｊ、Ｌの場合）を加
え、更に、ポリエチレングリコールを加えて全量１００
０ｍｇとし、各ドパミン誘導体塩酸塩を１０重量％含有
する溶液あ以下余白 ■　試験方法 ウィスター糸綴ラット　（Ｉ７０〜２００ｇ、７週齢）
を麻酔下、腹部を除毛し、−昼夜後、同様に麻酔し、皮
膚に傷のないことを確かめ、７０％エタノールにて清拭
後、腹部全皮を剥離した。
これを７．５４　ｃｍ２の透過面積を持つ水平膜型ｉｎ
　ｖｉｔｒｏ拡散セルに表皮側がドナー面となるように
リドに固定した。レシーバ−液として生理食塩水或いは
３０％ポリエチレングリコール４００の水溶液５０−を
用いた。ドナー側には各試料溶液を０．５ｇ滴下塗布し
、気泡が真皮側に残らないよう注意してリドをレセプタ
ーに固定し、これを３２℃のインキュベーター中に保温
した。レセプター液はスタージーで攪拌し、経時的に０
．５−をサンプリングし、ドパミン誘導体の定量を行っ
た。
定量は高速液体クロマトグラフィーを用いた。
■　試験結果 試験例１ 第１表の試験例１に示す各試料（比較試料ａ、ｂ、本発
明試料Ａ、Ｂ）を用いて行ったｉｎ　ｖｉｔｒ。
皮膚透過性試験の結果を第１図に示す。
第１図の結果から明らかなように、カテコール基をアシ
ル化したドパミン誘導体である３、４−ジ○−ピバロイ
ルドパミン塩酸塩及び３，４−ジ−０イソブチルドパミ
ン塩酸塩の各々の皮膚透過性は、乳酸エステルの添加に
よって著しく向上した。
試験例２ 第１表の試験例２に示す各試料（比較試料ｃ１本発明滅
試料５Ｄ）を用いて行ったｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性
試験の結果を第２図に示す。
第２図の結果から明らかなように、カテコール基をアシ
ル化し、かつ、側鎖アミン基の水素の一つをメチル基で
置換したドパミン誘導体である３、４−ジー０−イソブ
チリルエピニン塩酸塩の皮膚透過性は、乳酸エステルあ
るいは脂肪酸モノグリセライドの添加によって著しく向
上した。
試験例３ 第工表の試験例３に示す各試料（比較試料ｄ、本発明試
料Ｅ、Ｆ）を用いて行ったｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性
試験の結果を第３図に示す。
第３図の結果から明らかなように、カテコール基をアシ
ル化したドパミン誘導体である、３．４−ジー○−ニコ
チノイルドパミン塩酸塩の皮膚透過性は、乳酸エステル
あるいは脂肪酸モノグリセライドの添加によって著しく
向上した。
試験例４ 第１表の試験例４に示す各試料（比較試１１ｅ、本発明
試料Ｇ、Ｈ）を用いて行ったｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過
性試験の結果を第４図に示す。
第４図の結果から明らかなように、カテコール基をアシ
ル化したドパミン誘導体である、３，４−ジー○−ｎ−
ブチリルドパミン塩酸塩の皮膚透過性は、乳酸エステル
あるいは脂肪酸モノグリセライドの添加によって向上し
たが、皮膚透過後、かなりの分解が認められた。
試験例５〜８ 第２表の試験例５〜８に示す各試料（比較試料ｆ　＝　
ｉ　、本発明試料１−Ｎ）を用いて行った１ｎｖｉｔｒ
ｏ皮膚透過性試験の結果をそれぞれ第５〜３図に示す。
第５〜８図の結果から明らかなように、３．４−ジー○
−ピバロイルドパミン塩酸塩、３，４ジー○−イソブチ
リルドパミン塩酸塩、３，４ジー○−イソブチリルエピ
ニン塩酸塩及び３，４−ジー○−ニコチノイルドパミン
塩酸塩の皮膚透過性は、いずれも高級アルコールの添加
により著しく向上した。
また、上記ドパミン誘導体の塩酸塩に高級アルコールを
添加したものに更に不飽和脂肪酸−価アルコールエステ
ルを添加した試験例５及び６の本発明試料Ｊ及びＬの皮
膚透過性は、高級アルコールのみ添加の場合より更に著
しく向上した。
（２）皮膚−次刺激性試験 ■　試料の調製 ・試料ｊ及びに 第３表に示すドパミン又はドブタミンの塩酸塩５０■を
秤取し、プロピレングリコール１００■及びポリエチレ
ングリコール８５０ｍｇを加えて、それぞれドパミン又
はドブタミンの塩酸塩を５重量％含有する溶液を調製し
、試料Ｊ及びｋとした。
・試料○、Ｑ、Ｒ，Ｕ及びＶ 第３表に示すドパミン誘導体塩酸塩をそれぞれ５０ｍｇ
秤取し、これに第３表に示した乳酸エステルあるいは脂
肪酸モノグリセライド５０ｍｇを加え、更にプロピレン
グリコール１００ｍｇ及びポリエチレングリコール８０
０ｍｇを加えて、各ドパミン誘導体塩酸塩を５重量％含
有する溶液を調製し、試料○、Ｑ、Ｒ，Ｕ及びＶとした
。
・試料Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ及びＸ 第３表に示すドパミン誘導体塩酸塩をそれぞれ５０ｍｇ
秤取し、これに第３表に示した乳酸エステルあるいは脂
肪酸モノグリセライド５０■及び不飽和脂肪酸−価アル
コールエステル１００ｍｇを加え、更にプロピレングリ
コール１００ｍｇ及びポリエチレングリコール７００ｍ
ｇを加えて、各ドパミン誘導体塩酸塩を５重量％含有す
る溶液を調製し、試料Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ及びＸとした。
以下余白 ■　試験方法 試験前日、ウサギの背部を除毛し、試験当日に正中線の
両側に各２点、それぞれ２．５０ｍ平方の面積を有する
部位計４点を設定した。この内の２点の角質層を２３Ｇ
の注射針で井桁状に傷つけ、他の２点は無傷のまま残し
た。二重にしたガーゼに前記の方法で調製した試料を各
５ｇ塗抹し、これを無傷部位及び有償部位に密着させた
。別に、ドパミン誘導体を含有しない同一組成の試料を
塗抹した２組のガーゼを用意し、これらを同一動物の残
りの皮膚部位に密着させた。ウサギの背部を亜麻仁油紙
で被覆しテープで固定し、更に伸縮性ネットをかぶせて
ガーゼがはずれないようにした。
２４時間後、ガーゼをはがし、皮膚を温水で洗って、皮
膚の状態を観察した。更に４８時間後にも観察し、第４
表に示したドレイズの皮膚反応評価表に従って評価点を
つけ、無傷及び有償部位それぞれの２４時間後、７２時
間後の点数を合計し、１群５匹の平均値を求め、皮膚−
次刺激性指数とした。
第４表 ■　試験結果 試験例９ 第３表の試験例９に示す各試料（試料ｊ１に１０、Ｐ）
を用いて行った皮膚−次刺激性試験の結果を第５表に示
す。
第５表 果を第６表に示す。
第６表 第５表の結果から明らかなように、試料Ｊ、ｋ及び○に
対して、不飽和脂肪酸−価アルコールエステルとしてリ
ノール酸エチルを加えた試料Ｐでは皮膚刺激性が著しく
減少した。
試験例１０ 第３表の試験例１０に示す各試料（試料ＱＳＲ１Ｓ、Ｔ
）を用いて行った皮膚−次刺激性試験の結第６表の結果
から明らかなように、試料Ｑ及びＲに対して、それぞれ
リノール酸メチル又はリノール酸エチルを加えた試料Ｓ
及びＴでは皮膚刺激性が著しく減少した。
試験例１１ 第３表の試験例１１に示す各試料（試料Ｕ、■、ＷＳＸ
）を用いて行った皮膚−次刺激性試験の結果を第７表に
示す。
第７表 第７表の結果から明らかなように、試料Ｕ及びＶに対し
て、それぞれオレイン酸エチル又はオレイン酸メチルを
加えた試料Ｗ及びＸでは皮膚刺激性が減少した。
〔実施例〕
以下、合戊例及び実施例を掲げ本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
合成例Ｉ Ｎ−カルボベンゾキシドパミンの合成 ホウ酸ナトリウム３８．２ｇ（Ｉ００ミリモル）および
ドパミン塩酸塩１８．９ｇ（Ｉ００ミ！Ｊモル）を水２
５０ｒｄに溶解した溶液に窒素ガス下で、２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を加えｐＨを９とした。
１５℃で４時間攪拌しながら、塩化ベンジルオキシカル
ボニル１７．１ｇ（Ｉ００ミリモル）を滴下し、同時に
反応液のｐＨを９に保持するために、２Ｎ水酸化す）　
ＩＪウム溶液を加えた。２時間攪拌を続けた後、塩酸に
て酸性にしエーテルで抽出した。
次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し
、残留物を石油エーテルで洗浄した。得られた粗結晶を
エタノール／ｎ−へキサン（Ｉ：１）から再結晶して、
融点１３４−１３５℃の白色結晶として表記化合物２７
．６ｇ（収率９６．５％）を得た。
Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３０Ｄ溶媒、ＴＭＳ内部標準）δ
Ｐ□　：　２．６３　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ、
　ＰｈＣＨ２）　、　３．２８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ合成
例２ 合成例１で得た、Ｎ−カルボベンゾキシドパミン２３．
０ｇ（９８ミリモル）の１５０ｄのピリジン溶液に５−
１０℃で塩化ピバロイル２４．１　ｇ（２００ミｌＪモ
ル）を滴下した。室温にて１２時間攪拌後、３５−４０
℃で３時間反応させた。更に、反応液を氷と炭酸す）　
ＩＪウム溶液に注加し、３０分室温で攪拌を続け、エー
テルで抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を留
去し粗結晶を得た。次いで、石油エーテルより再結晶し
て、融点５０−５１ｔの白色結晶として表記化合物２７
．１ｇ（収率８０．１％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｊ’溶媒、ＴＭＳ内部標準）δ
ｐｐ−：　１．３２（Ｉ８Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）、　２．
７９（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ。
ＰｈＣＨ２）　、　３．４２　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．
６Ｈｚ、　ＣＨ２Ｎ）　、　５．１０（２Ｈ，ｓ、　０
Ｃｔ１．Ｐｈ）　、　６．９５　（ＬＨ，ｓ、　Ａｒ）
　、　７．０３　（２＋。
ｓ、　Ａｒ）　、　７．３４　（５Ｈ，ｍ、　Ａｒ）合
成例３ ３．４−ジー○−ピバロイルドパミン塩酸塩の合成合成
例２で得た、３．４−ジー０−ピバロイル−Ｎカルボベ
ンゾキシドパミン５．０ｇ（Ｉ１ミリモル）をメタノー
ル５０−に溶解し、パラジウム炭素の存在下、常圧にて
接触還元を６時間行った。
触媒を濾過した後、水冷下、塩化水素ガスを１０分間吹
き込んだ。次いで、減圧にて溶媒を留去し、吸湿性の結
晶として表記化合物を３．７ｇ（収率９４．１％）得た
。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＡ溶媒、ＴＭＳ内部標準）δｐ
Ｐ−：　１．３３（Ｉ８Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）、　２．９
９（２）１．　ｍ、　ＰｈＣＬ）。
３、２０　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｎ）　、　７．１３−
７．２４　（３Ｈ，ｍ、　Ａｒ）実施例１　（油性軟膏
剤） 乳酸量チルを６０℃に加温し、３，４−ジー０−イソブ
チルドパミン塩酸塩及びエチレンジアミン四酢酸二ナト
リウムを加え攪拌し均質とした。一方、ソルビタントリ
オレート、白色ワセリン及びリノール酸エチルを６０℃
に加温し均一に混合してこれに上記の攪拌均質物を加え
、全量を均質に攪拌混合し、室温まで冷却して、下記組
成の油性軟膏剤を得た。
重量％ ３．４−ジー０−イソブチリルドパミン塩酸塩　　　　
　　　　５．０エチしンジアミン四酢酸二す　ト　リ　
ウム　　　　　　　　　　０．５乳酸セチル　　　　　
　　　　　　　　３．０ソルビタントリオレート３．０ 白色ワセリン　　　　　　　　　　　　８６．５リノー
ル酸エチル　　　　　　　　　　２．０実施例２　（親
水性軟膏剤〉 乳酸ミリスチル、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート
、日局マクロゴール軟膏及び保存剤を６０℃に加温し、
均質に混合した後、３．４−ジ○−イソブチリルドパミ
ン塩酸塩の微粉末及びリノール酸メチルを加え、冷却し
ながら十分混和して、下記組成の親水性軟膏剤を得た。
重量％ ３．４−ジー○−イソブチリルドパミン塩酸塩　　　　
　　　　５，０乳酸ミリスチル　　　　　　　　　　　
５．０エチレンジアミン四酢酸二す　ト　リ　ウム　　
　　　　　　　　０．　５ポリオキシエチしン（２０）
ソルビタンモノオレート　　　　　　　　　　　　　２
．０日局マクロゴール軟膏　　　　　　　８２．４保存
剤　　　　　　　　　　　　　　　０．１リノール酸メ
チル　　　　　　　　　　　５．０実施例３　（０／Ｗ
型クリーム剤） スクワラン、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸
、ステアリン酸モノグリセライド、ソルビタンモノパル
ミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ
ステアレート、乳酸ミリスチル及びエチレンジアミン四
酢酸二ナトリウムを７０℃に加温し、均一に溶解し、３
．４−ジー〇−イソブチリルエピニン塩酸塩を加え、攪
拌し均質とした。これに、別に６０℃に加温したプロピ
レングリコール、防腐剤及び精製水を徐々に加え、攪拌
しながら約３０℃に冷却し、下記組成の０／Ｗ型クリー
ム剤を得た。
重量％ ３．４−ジー０−イソブチリルドパミン塩酸塩　　　　
　　　　５．０乳酸ミリスチル　　　　　　　　　　　
５．０スクワラン　　　　　　　　　　　　８．０ミリ
スチン酸イソプロピル　　　　　　　４．０ステアリン
酸　　　　　　　　　　　　４．０ステアリン酸モノグ
リセライド　　　　４．０ソルビタンモノパルミテート
　　　　　　１．５ポリオキシエチレン（２０）ソルビ
タンモノステアレート　　　　　　　　　　Ｌ５エチレ
ンジアミン四酢酸二す　ト　リ　ウム　　　　　　　　
　　０．　５プロピレングリコール　　　　　　　　５
．０防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　０．１精製
水　　　　　　　　　　　　　　６１．４実施例４　（
油性軟膏剤） 乳酸量チル及び乳酸ラウリルを５５℃に加温し、エチレ
ンジアミン四酢酸二ナトリウムと３．４−ジー○−イン
ブチリルエピニン塩酸塩を加え均質とした。これを予め
７０℃に加温し、均一にしたミリスチン酸オクチルドデ
シル、ソルビタンセスキオレート、精製ラノリン、モノ
ステアリン酸プロピレングリコール及び白色ワセリンの
混合物に加え、攪拌しつつ冷却し、下記組成の油性軟膏
剤を得た。
重量％ ３．４−ジー０−イソブチリルエピニン塩ｕ塩　　　　
　　　　　　　　５．０乳酸七チル　　　　　　　　　
　　　　３．０乳酸ラウリル　　　　　　　　　　　　
３．０ミリスチン酸オクチルドデシル　　　１０．０ソ
ルビタンセスキオレート５．０ 精製ラノリン　　　　　　　　　　　　１０．０モノス
テアリン酸プロどレンゲリコール　　　　　　　　　　
　　　　　　　２．０エチレンシア□ン四酢酸ニナ　ト
　リ　ウム　　　　　　　　　　０．５白色ワセリン　
　　　　　　　　　　　６１．５実施例５　（油性軟膏
基剤） プロピレングリコールを６０℃に加温し、３，４ジー○
−ニコチノイルドパミン塩酸塩及びエチレンジアミン四
酢酸二ナトリウムを加え、攪拌して混合した。これに、
乳酸セチル及びプラスチベース（日本スクイブ株式会社
製登録商標、流動パラフィン９５重量％と分子量１０．
０００〜３０．０００のポリエチレン５重量％とからな
る）を予め６０℃に加温し混合したものを加え、攪拌し
ながら室温下冷却し、下記組成の油性軟膏基剤を得た。
重量％ ３．４−ジー０−ニコチノイルドパミン塩ｅ塩５．　０
乳酸七チル　　　　　　　　　　　　１０．０プロピレ
ングリコール　　　　　　　１５．０エチレンジアミン
四酢酸二す　ト　リ　ウム　　　　　　　　　　０．５
プラスチベース　　　　　　　　　　６９．５実施例６
　（貼付剤） ＳＩＳゴム（シェル化学株式会社製）、アルコンＰ−１
００（荒川工業株式会社製商品名、脂環族系石油樹脂〉
及び流動パラフィンを１３０℃に溶解したものと、乳酸
セチル、グリセリンモノオレート及ヒシフチルヒドロキ
シトルエンを７０℃に加温溶解したものとを混合し、攪
拌しつつ６０℃に冷却した後、３．４−ジー○−イソブ
チリルドパミン塩酸塩とエチレンジアミン四酢酸二ナト
リウムを加え攪拌して均質とし、適当な支持体に展延し
、下記組成の貼付剤を得た。
重量％ ＳＩＳゴム　　　　　　　　　　　　　３５．０アルコ
ンＰ’−１００２４，０ 流動パラフイン　　　　　　　　　　２４．５３．４−
ジー０−イソブチリルドパミン塩酸塩５．０乳酸セチル
　　　　　　　　　　　　　５．０グリセリンモノオレ
ート　　　　　　　　５．０ジブチルヒドロキシトルエ
ン　　　　　ＬＯエチレンジアミン四酢酸ニナ　ト　リ
　ウム　　　　　　　　　　０．　５実施例７　（貼付
剤） ＳＩＳゴム（シェル化学株式会社製）、アルコンＰ−１
０，０（荒川工業株式会社製商品名、脂環族系石油樹脂
）及び流動パラフィンを１３０℃に溶解したものと、ラ
ウリルアルコール及びジブチルヒドロキシトルエンを７
０℃の加温溶解したものとを混合し、攪拌しつつ６０℃
に冷却した後、３．４−ジー０−ピバロイルドパミン塩
酸塩、リノール酸メチル及びエチレンジアミン四酢酸二
ナトリウムを加え攪拌して均質とし、適当な支持体に展
延し、下記組成の貼付剤を得た。
重量％ ＳＩＳゴム　　　　　　　　　　　　　３５．０アルコ
ンＰ−１００２４，０ 流動パラフイン　　　　　　　　　　２４．５３．４−
ジー０−ピバロイルドパミン塩酸塩５．０ラウリルアル
コール　　　　　　　　　５．０リノール酸メチル　　
　　　　　　　　５．０ジブチルヒドロキシトルエン　
　　　　１．０エチレンジアミン四酢酸二す　ト　リ　
ウム　　　　　　　　　　０．５〔発明の効果］ 本発明の経皮用製剤は以下に示す如き特徴を有するため
、低血圧症や心臓循環不全等の治療薬として有用である
。
（Ｉ）肝での初回通過効果を受けないので、利用率が大
きい。
（２）消化管障害がない。
（３）作用の持続性がある。
〔４）皮膚刺激性が少ない。
（５）副作用（例えば、発疹等の過敏症状）が発生した
場合、直ちに投与を中止でき、安全性が高い。
【図面の簡単な説明】
第１図から第８図は、試験例１〜試験例８の＋ｎ　ｖｉ
ｔｒｏにおける皮膚透過性試験での各実験試料の累積皮
膚透過量の経時的定量結果を示す図面である。 以上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の成分（Ａ）及び（Ｂ） （Ａ）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は炭素数３〜７のアルキル基、炭素数３
    〜６のシクロアルキル基、置換基を有してもよいフェニ
    ル基、又は、置換基を有してもよい窒素原子含有複素環
    基を示し、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル基を示す
    ） で表されるドパミンのジアシル化誘導体あるいはその塩
    類、 （Ｂ）乳酸エステル類、脂肪酸モノグリセライド類及び
    高級アルコール類から成る群から選ばれる１種又は２種
    以上の化合物 を含有することを特徴とする経皮用製剤。 ２、更に次の成分（Ｃ） （Ｃ）不飽和脂肪酸一価アルコールエステル類を含有す
    ることを特徴とする請求項１記載の経皮用製剤。
JP2161845A 1989-12-06 1990-06-20 ドパミン誘導体含有経皮用製剤 Pending JPH03236317A (ja)

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