JPH0314565A - ジクロロアニリン誘導体 - Google Patents

ジクロロアニリン誘導体

Info

Publication number
JPH0314565A
JPH0314565A JP2131124A JP13112490A JPH0314565A JP H0314565 A JPH0314565 A JP H0314565A JP 2131124 A JP2131124 A JP 2131124A JP 13112490 A JP13112490 A JP 13112490A JP H0314565 A JPH0314565 A JP H0314565A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
general formula
compound
title compound
ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2131124A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence H C Lunts
ローレンス、ヘンリー、チャールズ、ランツ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of JPH0314565A publication Critical patent/JPH0314565A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ２−アドレノレセブターに刺戟作用を有する
ジクロロアニリン誘導体、それらの製法、それらを含有
する薬学的組成物及びそれらの医学における用途に関す
る。
ジハロアニリン誘導体は従来β−アドレノレセプターに
刺戟作用を有する気管支拡張剤であると説明されている
。
即ち英国特許１１７８１９１号明細書は下記一般構造で
表わされる化合物を記載している：即ち、本発明は下記
一般式（１）で表わされる化合物及びその生理学的に許
容可能な塩及び溶媒和物（例、水和物）を提供する二 （式中、置換基′Ｈａｌは臭素或いは塩素原子を表わし
、Ｒ１は水素或いはヒドロキシルを表わし、４　　　　
　５ 表わし、及びＲ　及びＲ　は各々水素、ＣＩ−８アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ア
ルコキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロ
アルキル、フェニルベンジル、或いはアダマンチルを表
わし、或いはＮＲ４Ｒ５は任意に０１−３アルキル基に
より置換された複素環を形成する）。
新規化合物 我々は本発明における英国特許出願 １１７８１９１号明細書に記載されているものとは構造
的に異り、望ましくは且つ有効な活性を有する新規ジク
ロロアニリン誘導体を見出した。
（式中、Ｘは結合或いはＣｔ−ｅアルキレン鎖、Ｃ　　
アルケニレン鎖或いはＣ２−６アルキニレン２−６ 鎖を表わし、及びＹは結合、或いはＣ１−４アルキレン
鎖、Ｃ　　アルケニレン鎖或いはＣ２−４アル２−４ キニレン鎖を表わし、但しＸ及びＹ中の全炭素数は８以
下であり、Ｐｙは１個又は２個のハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、Ｃｌ−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基
より選ばれる置換基で置換されていてもよいビリジル基
を表わし、及びＲ１及びＲ２は各々水素原子或いはＣ　
　アルキル基を１−３ 表わし、但しＲ　及びＲ２の全炭素数は４以下で１ ある）。
一般式（Ｉ）の化合物は１個又は２個の不斉炭素原子、
即ち一ＣＨ一基の炭素原子、及びＲ１及ＯＨ びＲ２が異った基である場合には、これらが結合した炭
素原子、を有するものである。本発明による化合物は従
って全てのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びラ
セミ体を含むそれらの混合物を包含する。一ＣＨ一基に
おける炭素原子がＲ立ＯＨ 体配置にある化合物が好ましい。
一般式（Ｉ）の定義において、アルケニレンという用語
はシス及びトランスの両構造を包含するものである。
一つの面において、本発明はＲ１、Ｒ２、Ｙ及びｐｙが
一般式（１）におけると同義であり、及びＸがＣ　　ア
ルキレン、Ｃ２−６アルケニレン或ｔ−ｅ いはＣ２−６アルキニレン基を表わす一般式（１）の化
合物を提供するものである。
一般式（１）において鎖Ｘは例えば −　（ＣＨ２）　２−　　−　（ＣＨ２）　３−　（Ｃ
Ｈ２）　４　　　　（ＣＨ２）　５−　（ＣＨ２）　６
−　　−ＣＨ２Ｃ一〇一−　（ＣＨ２）　２ＣＨ−ＣＨ
− −　（ＣＨ２）　２Ｃ−Ｃ−　　−ＣＨ−ＣＨＣＨ２−
　Ｃ　Ｈ　−　Ｃ　Ｈ　（　Ｃ　Ｈ　２　）　２一或い
は−ＣＨ　　Ｃ−ＣＣＨ２−である。鎖Ｙは例えば２ −ＣＨ２−　　−　（ＣＨ２）　２ −（ＣＨ２）３−　−（ＣＨ２）４ −ＣＨ−ＣＨ−　　　−Ｃ■Ｃ一 ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ一或はーＣＨ２ＣＩｌｌＩＩＣ−であ
る。
Ｙは又例えば結合を表わすこともある。
鎖Ｘ及びＹ中における炭素原子の総数は４〜８であるの
がよい。鎖Ｘ及びＹにおける炭素原子の総数が４、５、
６或いは７である化合物が特に好ましい。
一般式（１）の一つの好ましい化合物群においては、Ｘ
はＣ２Ｊアルキニレン或いはより好ましくはＣ１−６ア
ルキレン鎖を表わし、及びＹはＣ１−４アルキレン鎖を
表わす。このタイプの特別の化合物はＸが−（ＣＨ２）
３一又は −（ＣＨ）　　一及びＹがーＣＨ２ ２　　４ −（ＣＨ）　　一又はー（ＣＨ２）３−、或いは２　　
２ Ｘｌ）＜−　（ＣＨ２）　２Ｃ−Ｃ一及びＹが−（ＣＨ
２）２−である化合物である。
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２は各々例
えばメチル、エチル、プロビル或いはイソブロビル基で
あるが、但し、Ｒ１及びＲ２の一方がプロビル或いはイ
ソブロビル基である場合には他方は水素厚子或いはメチ
ル基である。Ｒ１及びＲ２は各々好ましくは水素原子或
いはメチル基である。
好ましい化合物群はＲ　及びＲ２が共に水素原１ 子であるか或いはＲ１が水素原子であり、及びＲ２がＣ
　　アルキル基、特にメチル基である化１−３ 合物ある。
ｐｙにより表わされるピリジル基は分子の残部と２−、
３一又は４一位のいづれにおいて結合してもよい。
ピリジル基が置換されている場合には、置換基は環の２
−、３−、４−、５一又は６一位のいづれにあってもよ
い。ビリジル基が１個又は２個のハロゲン基で置換され
る場合には、これらはフッ素、塩素或いはより好ましく
は臭素であってもよい。ピリジル基Ｐｙが置換されてい
る場合はそれは単一の置換基を含有するのが好ましい。
より好ましくは置換ピリジル基は分子の残部に２一位に
おいて結合し、単一置換基は３−、５一又は６一位にあ
るのがよい。
好ましい化合物はＲ１が水素原子を表わし及びＲ２が水
素原子或いはＣ　　アルキル（例、メチ１−３ ル）基を表わし、Ｘが−（ＣＨ２）３ 一（ＣＨ２）４一又は−（ＣＨ２）２Ｃ一〇一を表わし
、Ｙが一ＣＨ　　−　　−　（ＣＨ２）　２一又は２ −　（ＣＨ２）　３−を表わし、及びｐｙが場合により
ヒドロキシ、Ｃｌ−３アルキル（例、メチル）、ＣＩ−
３アルコキシ（例、メトキシ）又はハロゲン（例、臭素
）から選ばれる単一置換基を有する２、３一又は４一位
において分子の残部と結合したビリジル基を表わす一般
式（Ｉ）の化合物である。
更に好ましい化合物群はＲ１が水素原子を表わし、及び
Ｒ２が水素原子或いはメチル基を表わし、Ｘがー（ＣＨ
２）４一又は 一（ＣＨ２）２ＣａＩＩＣ一を表わし、ＹがＣＨ　　−
　　−　（ＣＨ２）　２一又は２ （ＣＨ２）３−を表わし、及びＰＹがヒドロキシ又はメ
チルから選ばれた単一置換基を場合により含有する２−
、３一又は４一位において分子の残部に結合したビリジ
ル基を表わす一般式（１）の化合物である。
特に好ましい化合物群はＲ　及びＲ２の両者が１ 水素原子を表わし、Ｘが−（ＣＨ２）４−を表わし、Ｙ
が一ＣＨ　　−　　−　（ＣＨ２）　２一又は２ −　（ＣＨ２）　３−を表わし、及びＰｙが２一又は３
一位において分子の残部に結合した未置換ピリジル基或
いは単一ヒドロキジ置換基を含有する２一ビリジル基を
表わす一般式（１）の化合物である。
この群からの特に好ましい化合物はＰｙが２一位におい
て残部に結合した未置換ピリジル基である化合物である
。
本発明による特に好ましい化合物は下記のものである： ４−アミノー３，５−ジクロロ−α一　（　（　（６　
−［２−（２−ビリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミ
ノ〕メチル〕ベンゼンメタノール；４−アミノー３，５
−ジク口ローα一　（［（６−（３−（３−ビリジニル
）プロボキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメ
タノール；４−アミノー３，５−ジクロローα一　〔〔
〔６（４−（３−ヒドロキシ−２−ビリジニル）ブトキ
シ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール； ４−アミノー３，５−ジク口ローα一　（［（６−［３
−（２−ビリジニル）プロボ午シ〕へキシル〕アミノ〕
メチル〕ベンゼンメタノール：４−アミノー３，５−ジ
クロローα一　（　（　（６　−（２−（３−ビリジニ
ル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメ
タノール；４−アミノー３．　　５−ジクロ口ーα一　
Ｃ　（　（１　−メチル−６−　　［２−　　（２−ビ
リジニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベン
ゼンメタノール；及びそれらの生理学的に許容可能な塩
及び溶媒和物。
一般式（１）の適当な生理学的に許容可能な塩としては
無機及び有機酸から誘導された酸付加塩、例えば塩酸塩
、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシー安息香酸
塩、２一又は４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安
息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ一トルエンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩
、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩
、酢酸塩、ジフエニル酢酸塩、トリフェニル酢酸塩、ア
ジピン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グル
タル酸塩、グルコン酸塩、トリ力ルバリル酸塩、ヒドロ
キシナフタレンカルボン酸塩、例えば１−ヒドロキシー
或いは３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、
或いはオレイン酸塩などが挙げられる。
化合物の用途 本発明による化合物はβ２−アドレノレセブターに刺戟
作用を有し、これは更に特に有利な特徴である。刺戟作
用はモルモットの単離された気管内で示され、そこで、
これらの化合物はＰＧＦ２ａ一或は電気刺戟により誘発
された収縮の緩和を引起こすことが示された。本発明に
よる化合物はこれらの試験において特に長い作用の継続
時間を示した。
本発明による化合物は喘息及び慢性気管支炎などの可逆
性気管障害に伴う病気の治療に使用される。
本発明による化合物は又炎症性及びアレルギー性皮膚病
、うっ血性心不全、うつ病、早産、緑内陣及び胃の酸性
特に胃潰瘍及び消化性潰瘍において利点がある場合の状
態の治療に有用であることも示された。
従って、本発明は更にヒト或いは動物における可逆性気
管障害に伴う病気の治療或いは予防に使用するための一
般式（１）の化合物及びそれらの生理学的に許容可能な
塩及び溶媒和物を提供するものである。
本発明による化合物は、任意の便利な方法で投与のため
の配合がされてよい。本発明は従ってその範囲内にヒト
或いは獣医学に使用するために配合された少なくとも一
つの一般式（１）の化合物或いはその生理学的に許容可
能な塩或いは溶媒和物を含んでなる薬学的組成物を包含
するものである。その様な組成物は生理学的に許容可能
な担体或いは賦形剤と共に、任意に補助的薬剤と共に使
用に供することができる。
本発明の化合物は吸入或いは吹込み、或いは経口、経頬
、非経口、局所（鼻腔内を含む）或いは直腸投与による
投与に適した形態に配合されてよい。吸入或いは吹込み
による投与が好ましい。
吸入による投与のためには本発明による化合物は適当な
噴射剤例えばジクＣ７ロフルオ口メタン、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガ
スその他の適当なガスを用いた加圧バックからのエアロ
ゾールスプレーの形態で或いは噴霧器から投与するのが
便利である。加圧エアロゾールの場合には投与単位は計
量された量を投与するためのバルブを与えることにより
決定されてよい。
或いは又、吸入或いは吹込みによる投与のために、本発
明による化合物は乾燥粉末組成物、例えば化合物とラク
トース或いはデンプンなどの適当な粉末との粉末ミック
スの形態をとってもよい。
この粉末組成物は例えばゼラチン、のカプセル或いはカ
ートリッジ、或いは粉末が吸入器或いは吹込器の助けを
借りて投与されるブリスターバックの単位投与形態で提
供されてよい。
経口投与のためには、薬学的組成物は例えば常法により
許容可能な賦形剤と共に調製される錠剤、カプセル、粉
末、溶液、シロップ或いは懸濁液の形態をとってもよい
。
経頬投与のためには組成物は常法により配合される錠剤
、ドロップ或いはロゼンジの形態をとってもよい。
本発明の化合物はボーラス注射或いは連続的注入による
非一経口投与用に配合することができる。
注射用配合物はアンプル中或いは防腐剤を添加した多一
投与容器の投与形態で提供されてよい。これらの組成物
は油状或いは水性希釈液中の懸濁液、溶液或いはエマル
ジョンなどの形態をとってよく、又、懸濁液、安定剤及
び／又は分散剤などの配合剤を含有してよい。或いは又
、有効成分は使用前に適当な希釈剤、例えば無菌の発熱
性物質のない水で戻すような粉末形態であってもよい。
局所的と投与のためには、薬学的組成物は例えば水性或
いは油状ベースを用いて通常は適当な濃化剤及び／又は
溶媒を添加した常法により配合された軟膏、ローション
又はクリームの形態をとってよい。鼻腔内とようのため
には、組成物は例えば水溶岐或いは懸濁液として或いは
適当な噴射剤を用いたエアロゾールとして配合されたス
プレーの形をとってよい。
本発明の化合物は又例えばココアバター或いはその他の
グリセリドなどの通常の座薬ベースをを含有する座薬或
いは保持浣腸などの直腸組戊物としても配合されてよい
。
薬学的組成物が経口、経頬、直腸或いは局所投与用とし
て上記において説明されている場合において、これらは
制御された放出形態を伴う通常の方法で提供されてよい
。
ヒトの治療のための活性化合物の提案される毎日の投与
量は０．００５■〜１００ｍｇであり、これは１回又は
２回の投与量で投与するのが便利である。用いられる正
確な投与量は勿論患者の年令及び状態及び投与経路に応
じて異る。即ち、吸入による投与に対する適当な投与量
は０．００５ｍｇ〜２０■であり、経口投与に対しては
０，０２■〜１００■ｇであり、非経口投与に対しては
０６　０１■〜２１ｇであり、及びボーラス注射及び注
入による投与に対しては０．０１ｍｇ〜２５ｍｇである
。
化合物の製造 本発明による化合物は以下に説明されろような多くの方
法により調製され、これらの方法において、特に断りの
ない限りＸ，Ｙ，ＰＹ，Ｒ”及びＲ２は一般式（Ｉ）に
対するものと同様である。
加えて、ビリジル基ｐｙは一般式（１）におけると同義
であるか或いは常法により所望の基に引続き転換可能で
ある形態であってもよい。
以下に説明する反応のあるものは、目的生成物において
所望とされる出発材料におけるその他の基に影響を及ぼ
すことがありうるものであって、これは特に水素及び触
媒が用いられ且つ本発明の化合物においてエチレン或い
はアセチレン結合が必要される場合に説明される還元方
法に特に該当するものである。従って、常法により実施
するに隙し、その様な基に影響を及ぼさない試薬を用い
るか或いはその様な基が出発物質内に存在する場合には
それらの使用を避ける順番の部分として反応を実施する
ように注意しなければならない。
中間体及び最終生成物の両者の調製において反応の最終
工程が保護基の除去であることがある。
通常の保護基例えば「有機化学における保：Ｊ！基（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｆｃ　Ｃｈｅｍ１ｓｔｒｙ）　Ｊセオドラ・グリーン（
Ｔｈｅｏｄｏｒａ　ＧｒｅｅｎＯ）著（Ｊｏｈｎ　Ｖｌ
ｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．　１９８１）に記載さ
れるものが使用されてよい。即ち、ヒドロキシル基は例
えばベンジル、ジフェニルメチル或いはトリフェニルメ
チルなどのアリールメチル基により、或いはアセチル或
いはテトラヒド口ピラニル誘導体などのアシル基により
保護されてよい。適当なアミノ保．１１Ｐｉとしてはベ
ンジル、α−メチルベンジル、ジフエニルメチル或いは
トリフエニルメチルなどのアリールメチル基、及びアセ
チル、トリクロロアセチル或いはトリフルオロアセチル
などのアシル基が挙げられる。
通常の脱保護方法が使用される。即ち例えばアリールメ
チル基は金属触媒（例、木炭上パラジウム）の存在下に
おいて水素添加分解により除去される。テトラヒドロピ
ラニル基は酸性条件下において加水分解により切断され
る。アシル基は鉱酸例えば塩酸などの酸或いは水酸化ナ
トリウム或いは炭酸カリウムなどの塩基を用いた加水分
解により除去され、又、トリクロロアセチルなどの基は
例えば亜鉛及び酢酸を用いた還元により除去される。
一つの一般的方法（１）において、一般式ＣＩ）の化合
物はアルキル化により調製される。通常のアルキル化方
法が使用される。
即ち、例えば、一つの方法（ａ）においては、Ｒ１が水
素原子である一般式（１）の化合物は下記一般式（ｎ）
のアミンをアルキル化し、次いで任意の保護基が存在す
る場合にはそれを除去することにより製造される： （式中、Ｒ３は水素原子或いは保護基であり、及びＲ４
は水素原子である） アルキル化（ａ）は下記一般式（ＩＩＩ）で表わされる
アルキル化剤を用いて行われる： （式中、Ｌは離脱基でり、例えば塩素、臭素又はヨウ素
などのハロゲン原子、或いはメタンスルホニルオキシ或
いはｐ−｝ルエンスルホニルオキシなどの炭化水素スル
ホニルオキシ基である）。
アルキル化は適当な酸捕捉剤、例えば炭酸ナトリウム或
いはカリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイ
ソブロビルエチルアミン或いはピリジンなどの有機塩基
、或いはエチレンオキシド或いはブロビレンオキシドな
どのアルキレンオキシドなどの存在下で行うのが好まし
い。反応はアセトニトリル或いはエーテル例えばテトラ
ヒド口フラン或いはジオキサン、ケトン例えばブタノン
或いはメチルイソブチルヶトン、置換アミド例えばジメ
チルホルムアミド或いは塩素化炭化水素例えばクロロホ
ルムなどの溶媒中において周囲温度乃至溶媒の還流温度
の間の温度において行うのが便利である。
アルキル化法のもう一つのＰＩ（ｂ）によれば、Ｒ１が
水素原子を表わす一般式（１）の化合物はＲ４が水素原
子或いは反応条件下においてそれに転換され得る基であ
る以外は前記と同義である一般式（■）で表わされるア
ミンを下記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物： ２ Ｒ　　Ｃ　Ｏ　Ｘ　Ｃ　Ｈ　　Ｏ　Ｃ　Ｈ　２　Ｙ　−
　Ｐ　ｙ　　　　（■）２ と還元剤の存在下においてアルキル化し、次いで必要に
応じて任意の保護基に除去することにより製造される。
水素原子に転換され得る適当なＲ４基の具体例としては
ベンジル、α−メチルベンジル及びペンズヒドリルなど
のアリールメチル基がある。
適当な還元剤としては、常温、常圧或いは高温、高圧例
えば２０〜１００℃及び１〜１０気圧において、反応溶
媒としてアルコール例えばエタノール或いはメタノール
、エステル例えば酢酸エチル或いはエーテル例えばテト
ラヒド口フラン或いは水、或いは溶媒の混合物例えば今
述べた溶媒の２種以上の混合物を用いる木炭などの担体
に担持された白金、酸化白金、パラジウム、酸化バラジ
ウム、ラネーニッケル或はロジウムなどの触媒の存在下
における水素が挙げられる。
３ 或いは又、Ｒ　及びＲ４の一方或いは両方が水素である
場合には還元剤はジボランなどの水素化物或いはホウ水
素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム或いは水
素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物であって
もよい。これらの還元剤を用いる反応のための適当な溶
媒は、用いられる特別の水素化物に応じて光るが、メタ
ノール或いはエタノール、或いはジエチルエーテル或い
はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル或いはテトラヒドロ
フランなどのエーテル類などが挙げられる。
３ Ｒ　及びＲ４が各々水素である一般式（■）の化合物が
用いられる場合には、下記一般式（Ｖ）で表わされる中
間体イミンが形成される：上記条件を用いてイミンを還
元し、次いで必要に応じて任意の保護基を除去すると一
般式（Ｉ）の化合物が得られる。
もう一つの一般的方法（２）においては、一般式（１）
の化合物が還元により調製される。即ち例えば一般式（
Ｉ）の化合物は下記一般式（ＶＩ）の中間体を還元し： 〔式中、Ｘ４、Ｘ１、Ｘ２、ｘ３及びＹの少なくとも一
つは還元性基を表わし、及び／又はｐｙは還元性基を表
わし、及び他のものは次のような適当な意味をもち、即
ちＸ４は−ＮＨＲ６であり、Ｘ　は一ＣＭ　（ＯＨ）一
であり、Ｘ２は１ 一ＣＨ２ＮＲ３−であり（剋に、Ｒ３及びＲ６は各々水
素原子或いは保護基を表わす）、Ｘ３は−ＣＲ１Ｒ２Ｘ
であり、及びｐｙ及びＹは一般式（１）におけると同義
である〕、 必要に応じて任意の保護基を除去することにより調製さ
れる。
適当な還元性基としてはＸ４が−Ｎｏ　　であり２ （在にＲ５は接触水素添加により水素に転換可能な基例
えばベンジル、ペンズヒドリル或いはαーメチルベンジ
ルなどのアリールメチル基を表わす）或いはイミン（−
ＣＨ−Ｎ−）基或いは−ＣＯＮＨ一基である、Ｘ３がー
ｃｏｘ一基或いはＣＲＩＲ２Ｘ基（萩にＸはＣ　　アル
ケニレン２−６ 或いはＣ２−６７ルキニレンである）、或いは２　　　
３　　　　　　　　　　　　　　　２−ｘ　　−ｘ　　
−が−ＣＨ２Ｎ−ＣＲ　　Ｘ一基であり、ＹがＣ２−４
アルケニレン或いはアルキニレンであり、及びＰｙがピ
リジルＮ−オキシド基であるものが挙げられる。
還元は通常ケトン類、イミン類、アミド類、保護アミン
類、アルケン類、アＩレキン類、Ｎ−オキシド類及びニ
トロ基を通常還元するために用いられる還元剤を用いて
行われる。
即ち、例えば、一般式（Ｖｌ）におけるＸ４がニトロ基
を表わす場合には、これは前記方法（１）（ｂ）につい
て述べたと同様な触媒の存在下において水素を用いてア
ミノ基に還元される。
す場合にはこれは前記方法（１）（ｂ）と同様な触媒の
存在下において水素を用いて −ＣＨ　（ＯＨ）一基に還元される。或いは又還元剤は
例えばジボランのような水素化物或いは水素化リチウム
アルミニウム、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウム、水素化ナトリウム或いは水素化
アルミニウムなどの金属水素化物であってもよい。反応
は適当な場合には、アルコール例えばメタノール或いは
エタノール、或いはテトラヒド口フランのようなエーテ
ル、或いはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素な
どの溶媒中で行われてよい。
２ 一般式（ＶＴ）中のＸ　がーＣＨ　　Ｒ５一基或い２ はＣＨ−Ｎ一基を表わすか、或いは −Ｘ２−Ｘ３−がーＣＨ　　Ｎ−ＣＲ２Ｘ−を表わ２ す場合には、これは前記方法（１）（ｂ）と同様な触媒
の存在下において水素を用いて 基に還元されてよい。或いは又Ｘ２或いは一Ｘ２−Ｘ３
−が一ＣＨ−Ｎ一基或いは−ＣＨ　　Ｎ−ＣＲ２Ｘ一基
である場合には、これ２ はＸ１が　Ｃ−Ｏ基を表わす場合のＸ１の還元基につい
て述べた還元剤及び条件を用いて２ −ＣＨ　　ＮＨ一或いはーＣＨ２ＮＨＣＨＲ　　Ｘ−２ 基に還元される。
一般式（Ｖｆ）におけるＸ　或いはＸ３が２ −ＣＯＮＨ−或いは一ＣＯＸ一基を表わす場合には、こ
れはエーテル例えばテトラヒドロフラン或いはジエチル
エーテルなどの溶媒中において、ジボランなどの水素化
物或いは水素化リチウムアルミニウム或いは水素化ナト
リウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムなど
の複合金属水素化物を用いて一〇Ｈ　　ＮＨ一或いは一
ＣＨ２Ｘ−２ 基に還元される。
３ Ｘ　が、ＸがＣ　　アルケニレン或いはＣ２−６２−６ アルキニレンであるＣＲＩＲ２ＸＸを表わすか、或いは
ＹがＣ　　アルケニレン或いはＣ２−４アル２−４ キニレンを表わす場合には、これは前記方法（１）（ｂ
）におけると同様の触媒の存在下においてそれぞれ水素
を用いてＣ２−８アルキレン或いはＣ２−４アルキレン
に還元される。或いは又、Ｘが−Ｃ　　　アルキニレン
或いはＹがＣ２−４アルキニ２−８ レンである場合には、これはピリジンなどの溶媒中にお
いて水素及び鉛一被毒パラジウムの炭酸カルシウム担持
触媒を用いて或いはジエチルエーテルなどの溶媒中にお
いて水素化リチウムアルミニウムを例えばＯ℃の低温に
おいて用いてそれぞれＣ　　アルケニレン或いはＣ２−
４アルケニレンに２−６ 還元される。
ｐｙがビリジルＮ−オキシド基を表わす場合には、これ
はアルコール例えばメタノールなどの溶媒中において水
素及びラネーニッケルなどの触媒を用いてピリジル基に
還元される。
必要に応じて、上記方法（１ｂ）及び（２）において、
一般式（ｎ）或いは（■）の保護中間体を用いるために
は還元条件下において除去することのできる保護基Ｒ　
及び／又はＲ６を用いるこ３ とが特に便利であり、別の脱保護工程を行う必要がなく
なる。適当な保護基としてはベンジル、ペンズヒドリル
及びα−メチルベンジルなどのアリールメチル基などが
挙げられる。
更に一般的方法（３）においては、一般式（Ｉ）の化合
物は下記一般式（■）で表わされる保護中間体の脱保護
により調製される： ３　　　６ （式中、Ｒ　　，Ｒ　　及びＲ７は各々水素原子或いは
保護基を表わし、或いはＲ３及びＲ７は一績に保護基及
び／又はｐｙ基が保護されている任意のヒドロキシ置換
基を表わし、但し、Ｒ３、Ｒ６及び／又はＲ７の少なく
とも一つは保護基を表わし及び／又はｐｙは保護基を含
有する）。
通常の保護基及びそれらの除去方法が前記の如く使用さ
れる。即ち、例えば、Ｒ３は金属触媒（例、木炭担持パ
ラジウム）の存在下において水素添加分解において除去
されるベンジルなどのアリールメチル基を表わし、及び
／又はＲ３、Ｒ６及び／又はＲ７は稀鉱酸（例、塩酸）
を共に沸騰させることにより或いはアルコール（例、エ
タノール）などの溶媒中で室温において塩基（例、水酸
化ナトリウム）で処理することにより除去されるアシル
（例、アセチル）基を表わす。
脱保護方法（３）の更に一つの実施態様においてはＲ３
及びＲ７基は下記一般式（■）の化合物におけるような
保：Ｊ１基を一緒に表わす：〔萩にＲ６は水素原子或い
は保護基を表わし、ｐｙは保護基を含有してよく、及び
Ｒ８はカルボニル或いはチオカルボニル部分或いはアセ
トアルデヒド或いはアセトンなどのアルデヒド或いはケ
トンから形成されるＣＲ　　Ｒ　　基（但しＲ１０及び
ｉｏ　　ｕ Ｒｌｌは各々水素原子或いはアルキル基わ表わすか或い
はＲｌＯ及びＲ１１の一方はアリール基例えばフェニル
基を表わす）〕。
一般式（■）の化合物は例えば塩酸或いは硫酸或いは水
酸化ナトリウム溶液を用いる酸性或いは塩基性条件下に
おける加水分解により及び必要に応じて上記方法を用い
る任意のその他の保護基を除去して一般式（１）の化合
物に転換される。加水分解は例えば室温〜１００℃の温
度において工−テル（例、テトラヒドロフラン）などの
溶媒中において行うのが便利である。
上記一般的方法において得られる一般式（１）で表わさ
れる化合物は塩、便利には生理学的に許容可能な塩の形
態であってよい。所望に応じてその様な塩は、常法を用
いて対応する遊離塩基に転換されてよい。
一般式（１）の生理学的に許容可能な塩は一般式（１）
の化合物をアセトニトリル、アセトン、クロロホルム、
酢酸エチル或いはアルコール例えばメタノール、エタノ
ール或いはイソーブロバノールなどの適当な溶媒の存在
下において適当な酸と反応させることにより調製される
。
生理学的に許容可能な塩は又常法を用いて一般式（Ｉ）
の化合物のその他の生理学的に許容可能な塩を含むその
他の塩からも調製される。　一般式（１）の化合物の特
別のエナンチオマーが必要である場合には、これは常法
を用いて一般式（１）の化合物の対応するラセミ体の分
割により得られる。
即ち、一つの例においては、適当な光学的に活性な酸を
用いて一般式（１）の化合物のラセミ体と塩が形威され
る。得られる異性体の塩の混合物を例えば分別結晶化に
よりジアステレオ異性体塩に分離し、それから一般式（
Ｉ）の化合物の必要とされるエナンチオマーが必要な有
機塩基の転換により単離される。
或いは又、一般式（１）の化合物のエナンチオマー類は
萩に記載される任意の一般的方法を用いて適当な光学的
活性中間体から合威されてよい。
一般式（１）の化合物の特別のジアステレオ異性体は常
法により例えば萩に説明される任意の方法を用いて或い
は一般式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を適当なジアス
テレオ異性体誘導体、例えば次いで通常の手段例えば分
別結晶化により分離することのできる塩に変換すること
により適当な不斉出発物質から合戊により得られる。
還元方法（２）に使用する一般式（ＶＩ）の中間体は英
国特許２１６５５４２Ａ明細書に記載されるものと同様
な多くの方法により調製される。
即ち、例えばｘ１が　Ｃ−０基である一般式（Ｖ［）の
中間体は下記一般式（ＩＸ）で表わされるハロケトン： ロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム或いはその他のプ
ロピレンオキシドなどの酸捕捉剤の存在下において行わ
れる。
（ＨにＸ４は一般式（Ｖｌ）におけると同義であり、及
びＨａｌはハロゲン原子例えば臭素を表わす）から下記
一般式（Ｘ）で表わされるアミン：（萩にＲ９は水素原
子或いは接触水素添加によりそれに転換され得る基であ
る） と反応させることにより調製される。この反応は低温或
いは高温溶媒例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−プ
チルメチルエステル、ジオキサン、クロロホルム、ジク
ロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
ブタノン或いはメチルイソブチルケトンなどのケトン、
或いは酢酸エチルなどのエステル中において好ましくは
ジイソプはＸ１が一ＣＨ　（ＯＨ）一基である対応する
中間体に溶媒例えばエタノール、メタノール及び／又は
テトラヒド口フラン中においてホウ水素化ナトリウムな
どの金属水素化物を用いて還元することができる。
一般式（Ｘ）で表わされる中間体アミン、特にＲ　及び
Ｒ２が共に水素原子を表わすもの、及び１ それらの酸付加塩は新規化合物であって、本発明の更に
一面を構成するものである。
Ｘ２が一ＣＨ−Ｎ一基である一般式（Ｖｌ）の中間体は
下記一般式（ＸＩ）で表わされるグリオキザール： しｌ （萩にＸ４は一般式（Ｖｌ）におけると同義である）を
一般式（Ｘ）（式中Ｒ９は水素原子を表わす）のアミン
とベンゼン、テトラヒド口フラン或いはアルコール例え
ばエタノールなどのアルコール中で溶媒の還元温度まで
の温度において反応させることにより製造される。
Ｘ３がーｃｏｘ一を表わす一般式（Ｖ［）の中間体は下
記一般式（Ｘｎ）で表わされるアミン：（萩にＸ　及び
Ｘ４は前記と同義であり、Ｒ３は１ 水素原子である） を下記一般式ＣＸｍ）で表わされる酸の活性化誘導体： Ｐｙ−ＹＣＨ２０ＣＨ２ＸＣＯ２Ｈ　　　（ＸＩＩＩ）
を用いてアシル化することにより製造される。
適当な活性化誘導体としては酸（Ｘ■）と１，１１−カ
ルポニルジイミダゾールとの反応により形成されるイミ
ダゾリドが挙げられる。アシル化はアセトニトリルなど
の溶媒内で行われる。
一般式（■）の中間体は下記一般式（Ｘ■）の化合物： ＣＩ ６３ （萩にＲ　は前記と同義であり、Ｒ　及びＲ７は共に水
素原子である） から１，１１一カルボニルイミダゾール或いは１．１１
−チオカルボニルジイミダゾールとの反応により製造さ
れる。
９ Ｒ　が水素原子に転換し得る基であり及びＲ１及びＲ２
が共に水素原子である一般式（Ｘ）のアミンはＲ２が水
素原子である一般式（ｍ）の化合物をアミンＲ９ＮＨ　
　と反応させることにより製２ 造される。反応はケトン例えばブタノン或いはメチルイ
ソブチルケトン、エーテル例えばテトラヒドロフラン或
いは置換アミド例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒
の存在下或いは不存在において、任意に炭酸ナトリウム
或いは有機アミン例えばトリエチルアミン或いはＮ，　
　Ｎ−ジイソプロビルエチルアミンなどの塩基の存在下
において、０℃乃至溶媒の還流温度の温度において行わ
れる。
反応が溶媒の不存在下に行われる場合には、これらの二
つの反応物質は例えば１５０℃までの温度に加熱されて
よい。必要に応じて引続きアルコール例えばエタノール
などの溶媒中において白金などの金属触媒の存在下にお
いて反応させてＲ９が水素原子である一般式（１）の化
合物が得られる。
一般式（ｎ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の
中間体はいづれも公知化合物であるか或いは公知化合物
の製造方法と同様な方法により調製される。
一般式（ｍ）、（ＩＶ）、（Ｘ）及び（Ｘｍ）の中間体
の適当な製造方法は英国特許 ２１４０８０ＯＡ，２１５９１５１Ａ及び２１６５５４
２Ａ明細書及び以下に含まれる具体例において記載され
ている。
化合物の生理作用 本発明の化合物のβ２−アドレノレセプターに対する刺
戟作用を、モルモットの気管片標品について電気的刺激
によって発生させた収縮を弛緩させるこれらの化合物の
能力に基いて測定した（Ｒ．Ａ．　Ｃｏｌｅｍａｎら：
　Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｔ　　１９ｇＢ、８８、４０８Ｐ
および４０９Ｐ）。供試化合物は、イソプレナリンと比
較した。この試験では、例１、２、３、４、５、９およ
び１１に示した化合物が０．０４〜０．　８の効力を持
っていた。ここで、この効力は、等効濃度（イソプレナ
リンー１）として示したものである。例えば、例３の化
合物は、等効濃度が０，０７であった。
一般に、本発明による化合物は治療上有効な投与量にお
いて無毒性である。従って、たとえば、例１および３の
化合物は５■／ｍｌまでの投与量で意義のあるモルモッ
トにエアゾルで投与したときに逆の作用を生じなかった
。
実験例 下記の諸例は、本発明を例示するものである。
温度は℃で表わされている。「乾燥した」とは特に断り
のない限りり硫酸マグネシウム或いは硫酸ナトリウムを
用いた乾燥を指す。薄層クロマトグラフィ（１、１．　
　ｃ，　）はＳ　ｔ　Ｏ　２上で行われ、及びフラッシ
ュ力ラムクロマトグラフィ　（Ｆ　Ｃ　Ｃ）は特に断り
のない限り次の溶媒系の一つを用いてシリカ（Ｍｅｒｃ
ｋ　９　３　８　５　）上で行われた：Ａ−１ルエン：
エタノール：０．８８アンモニア； Ｂ−ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン；Ｃ−ｔ
−ルエン：エタノール：トリエチルアミン。
次の略号が用いられている：ＴＨＦ−テトラヒド口フラ
ン．ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド；ＢＴＰＣ−ビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライ
ド．ＤＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプ口ピルエチルアミン．Ｄ
ＭＳＯ−ジメチルスルホキシド．ＴＡＢ−テトラ〜ｎ−
プチルアンモニウムバイサルフエート。
中間体１は１−（４−アミノー３．５−ジク口ロフェニ
ル）−２−プロモエタノンである。
中間体２は４−アミノーα−　（アミノメチル）３，５
−ジクロロベンゼンメタノールである。
中間体３ ２−プロモビリジン（２．０ｇ）　、Ｎ−　　（６−〔
（２−プロビニル）オキシ〕ヘキシル）ベンゼンメタナ
ミン（３．２ｇ）　、ＢＴＰＣ　（０．０７ｇ）、ヨウ
化第一銅（０．　　０　０　７　ｇ）及びジエチルアミ
ン（２０ｍｌ）の混合物を１８時間窒素下に攪拌し、重
炭酸ナトリウム水溶液（ＩＭ，５０ｍｌ）で処理し、及
びジエチルエーテルで抽出した（２Ｘ１００ｍｌ）。乾
燥抽出液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで溶出す
るＦＣＣにより精製し、ｍ題化合物を黄色油状物（３．
０ｇ）として得た。
ｔ．　　ｔ，　　Ｃ．　　（ジエチルエーテル）ＲｆＯ
．０５。
中間体４ ２−ピリジンエタノール（５ｇ）　、１．６−ジブロモ
ヘキサン（２０ｍｌ）５０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウ
ム（２０ｍｌ）及びＴＡＢ　（５００ｍｇ）の混合物を
室温において６時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加
し、混合物をエーテルで抽出した（２Ｘ１００ｍｌ）。
有機抽出液を水及び塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮して油
状物を得、これをヘキサン→ヘキサンーエーテル（１　
：　１）で溶出させるＦＣＣにより精製して標題化合物
を無色油状物（６．６ｇ）として得た、ｔ，　　１．　
　ｃ．　　（ヘキトンーエーテル１　：　１）ＲｆＯ．
１９。
中間体５−１４は適当なアルコール及び臭化化合物から
同様にして調製した。
中間体５ ３−　　（３−　　（（６−プロモヘキシル）オキシ〕
プロビル〕ピリジン　を黄色油状物（１１．ｏｒ）、ｔ
．　　１，　　ｃ，　　（ヘキサンーエーテル１：１）
Ｒｆ０．１６として３−ビリジンブロバノール（１０１
）及び１，６−ジブロモヘキサン（４０ｍｌ）から３時
間の反応時間で得た。
中間体６ シ）ビリジン （Ｅ／Ｚ）−４−　　（３−　　（フエニルメトキシ）
−２−ビリジニル〕　−３−ブテンー１−オール（２．
　７４ｔｒ）及び１．６−ジプロモヘキサン（１０．　
　０３ｓｒ）から１８時間の反応時間をもって又酢酸エ
チルを抽出のために用いて得た。シクロヘキサンー酢酸
エチルを用いて溶出させるＦＣＣ（１００：Ｏ→９５：
５）により標題化合物を黄色油状物（１．　　７４ｇ）
　、ｔ，　　ｌ，　　ｃ，（酢酸エチルーシクロヘキサ
ン　５：９５）ＲｆＯ．１７として得た。
中間体７ ６−メチル−２−ピリジンエタノール（５ｇ）及び１．
６−ジブロモヘキサン（２６ｇ）から反応混合物を窒素
下に１８時間攪拌させ、抽出のために酢酸エチルを用い
て得た。シクロヘキサン→シクロヘキサンー酢酸エチル
（９２：８）を用いて溶出させるＦＣＣにより標題化合
物を黄色油状物（９ｇ）、ｔ．　　ｔ，　　Ｃ．　　（
系Ａ８０　：　２０　：　１）ＲｆＯ、６として得た。
中間体８ ２−　　（３−　　（（２−プロビニル）オキシ〕プロ
ビル〕ビリジン ２−ピリジンプロバノール（１３．７ｇ）及び臭化プロ
バルギル（トルエン中８０％溶液、１２ｍｌ）から２時
間の反応時間で得た。ヘキサンーエーテル（１　：　１
）を用いて溶出させるＦＣＣにより標題化合物を檀色油
状物（９．　　０ｇ＞　、ｔ，　　ｌ，ｃ，　　（系Ｂ
　　８０：２０：１）ＲｆＯ．１５として得た。
中間体９ ロピル〕ピリジン ４−ビリジンブ口バノール（２．Ｏｒ）及び１，６−ジ
ブロモヘキサン（８　ｍｌ　）から３０分の反応時間で
得た。ヘキサンーエーテルで溶出させるＦＣＣにより標
題化合物を無色油状物（１．１ｇ）、ｔ．　　ｌ．　　
ｃ．　　（エーテル）ＲｆＯ．４５として得た。
中間体１０ ２−ビリジンブ口バノール（５ｇ）及び１，５ージブ口
モベンタン（２４．８３ｇ）から、反応混合物を窒素下
に５時間攪拌し、酢酸エチルを抽出に用いて得た。シク
ロヘキサンーシク口ヘキサンー酢酸エチルを用いて溶出
させるＦＣＣにより標題化合物を黄色油状物（５．　　
５ｇ）　、ｔ，　　ＩＣ，　　（シクロヘキサンー酢酸
エチル９：１）ＲｆＯ．１５として得た。
中間体１１ ２−　　（４−　　（（６−プロモヘキシル）オキシ〕
プチル〕ピリジン ２−ピリジンプタノール（３．　　９　６　ｇ）及び１
，６−ジブロモヘキサン（１５ｍｌ）から４時間の反応
時間で得た。ヘキサンーエーテルを用いて溶出させるＦ
ＣＣにより標題化合物を薄黄色油状物（３．７ｇ）、ｔ
，１．ｃ．　　（ヘキサンージエチルエーテル１　：　
１）ＲｆＯ．２２として得た。
中間体１２ ２−ビリジンエタノール（５．０ｇ）及び１，５−ジブ
ロモペンタン（１６．６ｍｌ）から４時間の反応時間で
得た。ヘキサンージエチルエーテル（１：Ｏ→１：１）
を用いて溶出させるＦＣＣにより標題化合物を無色油状
物（６．　　１　５　ｇ）、ｔ．１．Ｃ．　　（エーテ
ルーヘキサン１　：　１）　ＲｆＯ．１９として得た。
中間体１３ ３−　（５−プロモー２−ビリジニル）プロバノール（
２ｇ）及び１，６−ジブロモヘキサン（６．　　７　７
　ｇ）から３時間の反応時間で得た。ヘキサン→ヘキサ
ン：エーテル（１００：０→９０：１０）を用いて溶出
するＦＣＣにより表記化合物を黄色油状物（２．４ｇ）
　、ｔ．１．ｃ．　　（ヘキサン：エーテル９　：　１
）Ｒｆ０．０８として得た。
中間体１４ ２−　　［２−　　（４−プロモブチル）オキシ］エチ
ル〕ビリジン ２−ビリジシンエタノール（５．Ｏｒ）及び１．４−ジ
ブロモブタン（２６．２９ｒ）から４時間の反応時間で
得た。エーテルーヘキサン（１　：　１）を用いて溶出
させるＦＣＣにより標題化合物を薄黄色油状物（６．４
ｇ）、ｔ．ｌ，ｃ．　　（エーテルーヘキサン１　：　
１）ＲｆＯ．３７として得た。
中間体１５ ２−　　（３−　　（（６−プロモヘキシル）オキシ〕
エチル〕ピリジン（６．３ｇ）をベンジルアミン（２０
■）に窒素下に１４０゜で添加した。
１４０゜で１時間後反応液を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリ
ウム（１００ｍｌ）とエーテル（１００ｍｌ）の間に分
配した。有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮し
て黄色油状物にした。過剰のペンジルアミンを減圧下の
蒸留により除去し、標題化合物を黄色油状物（６．　８
ｇ）　、ｔ，　　ｌ，　　ｃ，（系　８０　：　２０　
：　２）Ｒｆ０．４４として得た。
中間体１６−２２は適当な臭素化合物をベンジルアミン
で処理することにより同様にして調製した。
中間体１６ 中間体１７ ２−　　［４−　　（（６−プロモヘキシル）オキシ］
ブルチ〕　−３−ヒドロキシピリジン（１ｇ）及びペン
ジルアミン（３ｍｌ）から反応液を４時間後８％重炭酸
ナトリウム（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｎｌ）の
間に分配することにより得た。最終生戊物を系Ｃ（９５
：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製させ標題化合
物を黄色油状物（０．　８ｇ）、ｔ．　　ｌ．　　ｃ．
　　（系Ｃ　９５：５：１）Ｒｆ０．２５として得た。
中間体１８ （７．　　５ｇ） ２）ＲｆＯ． モヘキシル） （７．６ｇ） 得た。
、ｔ．１．ｃ．（系Ａ８０　：　２０　：４１として３
−　（３−　（（６−プロオキシ〕プロビル〕ビリジン 及びペンジルアミン（　２　４　ｍｌ　）から２−　　
［２−　　（（６−プロモヘキシル）オキシ〕エチル］
６−メチルビリジン（５ｇ）とペンジルアミン（１５ｍ
ｌ）から、反応液を８％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）
及び酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配することにより
得た。最終生成物を系Ｃ（９５：５：１）で溶出させる
ＦＣＣにより精製し、標題化合物を薄黄色油状物（３．
７ｇ）　、ｔ．１．ｃ．（系Ｃ　　９５：５：１）Ｒｆ
０．３２として得た。
中間体１つ ４−　　Ｃ３−　　［（６−プロモヘキシル）オキシ］
プロビル〕ピリジン（１．　　１ｓｒ）とペンジルアミ
ン（４　ｍｌ　）から、反応液を３０分後８％重炭酸ナ
トリウム（１５ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の間に
分配して得た。最終生成物を系ＣＣ９５：５：１）で溶
出させるＦＣＣにより精製して標題化合物を黄色油状物
（１．Ｏｇ）、ｔ．１−　　Ｃ−　　（系Ｃ９０：　１
０：　１）Ｒｆ０．２２として得た。
中間体２０ ２−　（３−　　（（５−プロモペンチル）オキシ〕プ
ロビル〕ピリジン（６ｇ）とペンジルアミン（１８ｍｌ
）から、反応液を８％重炭酸ナトリウムと酢酸エチル（
５０ｍｌ）の間に分配して得た。最終生成物を系Ｃ（９
５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製し、標題化
合物を黄色油状物（６ｇ）、ｔ，　　ｌ．　　ｃ．　　
（系Ａ　８０：２０：２）Ｒｆ０．６として得た。
中間体２１ ２−（４−（（６−プロモヘキシル）オキシ〕ブチル〕
ピリジン（３．２ｇ）及びペンジルアミン（１０ａ＋ｇ
）から、反応液を８％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）及
びエーテル（５０ｍｌ）の間に分配して得た。最終生成
物は系Ｃ（９’５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより
精製し、標題化合物を薄黄色油状物（２．１ｇ）、ｔ，
１．ｃ．　　（系Ａ８０：２０：２）Ｒｆ０．５０とし
て得た。
中間体２２ ２（２−（（５−プロモベンチル）オキシ〕エチル〕ピ
リジン（６．０４ｇ）及びペンジルアミン（３３ｍｌ）
から得た。１３０゜で１時間後反応液を冷却し、酢酸エ
チル（４００ｍｌ）と８％重炭酸ナトリウム水溶液の間
に分配して得た。最終生成物を酢酸エチルートリエチル
アミン（１００：１）で溶出させるＦＣＣにより精製し
、標題化合物を薄黄色油状物（４．１８ｇ）　、ｔ．ｔ
．Ｃ，（酢酸エチル＋トリエチルアミン数＠）ＲｆＯ，
１４として得た。
中間体２３ タノール 中間体１　（１．Ｏｇ）　、Ｎ−　　（６−　　（２−
　（２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメ
タナミン（１．　　０　１　ｇ）及びＤＥＡ　（４６０
■）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を室温で２時間放置し
た。得られた沈殿を枦過により辞去し、溶媒を留去し、
残渣をメタノール（１０ｍｌ）中で水浴内で冷却し、窒
素下において少しずつホウ水素化ナトリウム（３００■
）で処理した。３０分後溶液を室温にし、更に３０分間
攪拌後真空濃縮させて薄黄色油状物にした。この泡状物
を水（２５ｍｌ）及び酢酸エチル（２５ｍｌ）の間に分
配し、及び有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ及び濃縮し
て黄色油状物を得、これを系Ｂ（５０：５０：１）で溶
出させるＦＣＣにより精製して標題化合物を薄黄色油状
物（１．１５ｇ）、ｔ．１．ｃ．　　（系Ｂ５０：５０
　：　１）ＲｆＯ．２６として得た。
中間体２４−３２は中間体１及び適当なアミンから、引
続きホウ水素化ナトリウムで還元して同様にして調製し
た。
中間体２４ 中間体１　（０．　６ｇ）及びＮ−　　（６−　　（（
３−（２−ビリジニル）ブロブー２−イニル〕オキシ〕
ヘキシル〕ベンゼンメタナミン（０．６８ｇ）から両段
階について１６時間の反応時間で及びメタノール（２０
ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）を還元用の溶媒として用い
て得た。シクロヘキサンージエチルエーテル（１　：　
１）を用いて溶出させるＦＣＣにより標題化合物を薄黄
色浦状物（０．７ｇ）、ｔ，　　１，　　ｃ，　　（ジ
エチルエーテル）ＲｆＯ．５として得た。
中間体２５ メタノール 中間体１　（１．　　５ｇ）及びＮ−　（６−　［３−
（３−ピリジニル）ブロポキシ］へキシル〕ベンゼンメ
タナミン（１．７３ｇ）を両段階について一晩及び２時
間の反応時間で得た。系Ｂ（６６：３３　：１−５０　
：　５０　：　１）を用いて溶出させるＦＣＣにより標
題化合物を薄黄色油状物（１，５ｇ）、ｔ．　　１．　
　ｃ．　　（系Ｂ５０　：　５０　：　１）Ｒｆ０．２
８として得た。
中間体２６ 中間体１　（０．　　６ｇ）及びＮ−　　（６−　　（
４−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）ブトキシ〕ヘ
キシル〕ベンゼンメタナミン（０．７ｇ）を両段階につ
いて１８時間及び２．５時間の反応時間で得た。系Ｃ（
９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより標題化合物を
褐色油秋物（０，６ｇ）、ｔ．１．　　ｃ．　　（系Ａ
　　８０　：　２０　：　１）ＲｆＯ．２５として得た
。
中間体２７ 中間体１　（１．　　５ｇ）及びＮ−　　［６−　　Ｃ
２−（６−メチル−２−ピリジニル）エトキシ］へキシ
ル〕ベンゼンメタナミン（１．６ｇ）を両段階について
一晩及び２時間の反応時間で得た。系Ｃ（９２：８：１
）を用いて溶出させるＦＣＣにより標題化合物を薄黄色
油状物（１．　　７ｇ）　、ｔ，１，ｃ，（系Ｃ　　９
２：８：１）ＲｆＯ，１７として得た。
中間体２８ メタノール 中間体１　（８７０■）及びＮ−　　［６−　　Ｃ３−
（４−ピリジニル）ブロボキシ］ヘキシル〕ベンゼンメ
タナミン（１．０ｇ）を両段階について３時間及び２時
間の反応時間で得た。系Ｂ（６０二４０：１）で溶出さ
せるＦＣＣにより標題化合物を黄色油状物（７００ｓ＋
ｇ）、ｔ，　　ｉ．　　Ｃ．　　（系Ｂ８０　：　２０
　：　１）Ｒｆ０．０４として得た。
中間体２９ タノール 中間体１　（１．　　７’ｚｒ）及びＮ−　（６−　　
［４−（２−ピリジニル）ブトキシ〕へキシル〕ベンゼ
ンメタナミン（２，　　ｌｓｒ）を両段階について一晩
及び２時間の反応時間で得た。系Ｂ　（６０：４ｏ：１
→５０：５０：１）で溶出させるＦｃｃにより標題化合
物を黄色油状物（２．７ｇ＞、ｔ，ｌ．ｃ，　　（系Ｂ
　　５０：５０：１）Ｒｆ０．３６として得た。
中間体３０ タノール 中間体１　（２．　　０ｇ）及びＮ−　　（５−　　［
２−（２−ピリジニル）エトキシ］ベンチル〕ベンゼン
メタナミン（２．　　１　１　ｇ）を両段階について２
４時間及び３時間の反応時間で得た。ジエチルエーテル
ーヘキサン（３：２→４：２）で溶出させるＦＣＣによ
り標題化合物を黄色油状物（２．　　７４ｇ）、ｔ，　
　１，　　ｃ．　　（系Ｃ　　９５：５：１）Ｒ４０．
２７として得た。
中間体３１ タノール 中間体１　（２．９８ｇ）及びＮ一　（６−　　［２−
（３−ビリジニル）エトキシ］へキシル〕ベンゼンメタ
ナミン（３ｇ）を両段階について一晩及び３時間の反応
時間で得た。系Ｃ（９５：５：１．）で溶出させるＦＣ
Ｃにより標題化合物を明褐色油状物（３ｇ）、ｔ．　　
ｌ．　　ｃ．　　（系Ｃ　　９５：５：１）ＲｆＯ．２
として得た。
中間体３２ ニルメチル）（５−　　（３−　（２−ピリジニル）ブ
メタノール 中間体１　（２ｇ）及びＮ−　　（５−　　［：３−　
（２−ピリジニル）ブロポキシ］ペンチル〕ベンゼンメ
タナミン（２．２ｇ）を両段階について一晩及び１８時
間の反応時間で得た。系Ｃ（９５：５：１）で溶出させ
る。ＦＣＣにより標題化合物を褐色油状物（２．　　３
ｇ）、ｔ．　　１．　　ｃ．　　（系Ｃ　９５：５：１
）ＲｆＯ．１５として得た。
中間体３３ 水（０．　　２７ｍｇ）を含むジオキサン（３０ｍｌ）
中の３−　（フエニルメトキシ）ビリジン−２−カルボ
キサルデヒド（３．９ｇ）、（３−ヒドロキシブロビル
）トリフエニルホスホニウムブロマイド（８．３８ｇ）
及び炭酸カリウム（３．３ｇ＞の混合物を１８時間加熱
還流させた。冷却した混合物をエーテルで希釈し、枦過
し及び枦液を蒸発させた。残渣をエーテルーヘキサン（
３　：　２）→エーテルで溶出させるＦＣＣにより精製
して標題化合物を黄色油状物（３．５ｇ）、ｔ，ｔ，Ｃ
，（エーテル）ＲｆＯ．２Ｂとして得た。
中間体３４ （Ｚ）−２−　　（４−　　（（６−プロモヘキシル）
オキシ〕−１−ブテニル）−３−　（フエニルメトキシ
）ピリジン（１．５ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）中で
予備還元された炭素担持１０％酸化パラジウム（５０％
水性ペースト、３００■）上で水素添加した。触媒をハ
イフロを通して枦別し、溶媒を留去して標題化合物を黄
色油状物（１．　　１８ｇ）として得た。
元素分析値： 実測値：　Ｃ，５４．５１　．Ｈ，７．４１　．Ｎ，４
，３　；Ｂｒ，２３．８３ 理論値（Ｃ　　Ｈ　　ＢｒＮＯ２として）：１５　　１
４ Ｃ，５４．５５；Ｈ，７．３２； Ｎ，４。　２４；Ｂｒ，２４、　１９％中間体３５ ｎ−プチルリチウム（ヘキサン中１．５７Ｍ，３５ｍｌ
）を乾燥ＴＨＦ　（６０ｍｌ）中の２−Ｃ３−〔（２−
プロビニル）オキシ〕プロビル〕ビリジン（９．０ｇ）
の攪拌された溶液に窒素下に−７８゜で添加した。三フ
ッ化ホウ素エーテレート（６．　８ｍｌ）を添加し、混
合物を−７８゜で３０分間攪拌した。オキセタン（１０
ｍｌ）を添加し、−７８゜で２時間後、混合物を更にオ
キセタン（１０ｍｌ）で処理した。黒色混合物を０゜ま
で温ため、飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）を添加
し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２Ｘ５０ｍｌ）。
有機層を塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮して黒色油状物に
し、エーテルで溶出させるＦＣＣにより精製して標題化
合物を橙色油状物（５．１ｇ）、ｔ．　　ｌ．ｃ．（酢
酸エチルートリエチルアミン　９９　：　１）ＲｆＯ．
３５として得た。
中間体３６ ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のトリフエニルホスフィ
ン（２．８９ｇ）を水浴中で冷却したジクｏｏメタン（
３０ｍｌ）中の６−　　Ｃ３−　（２−ビリジニル）プ
ロボキシ〕　−４−ヘキシン−１−オール（２．３３ｇ
）及び四臭化炭素（３．　６　５　ｒ）の溶液に滴加し
た。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を留去し、
残渣をヘキサンーエーテル（１　：　１）で溶出させる
ＦＣＣにより精製して標題化合物を橙色油状物（２．　
０ｇ）　、ｔ．　　ｔ．　　ｃ，（ヘキサンーエーテル
　１　：　１）ＲｆＯ，２として得た。
中間体３７ ３−ピリジンエタノール（４ｇ）　、１．６−ジブロモ
ヘキサン（２３．７８ｇ），ＴＡＢ（Ｏ、５ｇ及び２Ｎ
水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）の混合物を３時間激しく
攪拌した。混合物を水（７５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出し、及び合一した有機抽出液を塩水（１５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥及び蒸発させた。得られた浦状物を
ヘキサン→ヘキサンー酢酸エチル（１９：１）で溶出さ
せるＦＣＣにより精製して３−　　［２−　　（（６−
プロモヘキシル）オキシ〕エチル〕ピリジン（６ｇ）を
得た。この臭素化合物（５ｇ）及びペンジルアミン（１
５ｍｌ）の溶液を窒素下に１４０゜で１時間攪拌した。
冷却した反応液を窒素下に１４０゜で１時間攪拌した。
冷却した反応液を重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）及び
酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配した。有機層を塩水
（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥及び濃縮して黄色油状物得
た。過剰のペンジルアミンを蒸発により除去して得られ
た油状物を系Ｃ（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣに
より精製して標題化合物を黄色油状物（４ｇ）、ｔ．１
．ｃ．（系Ａ　　８０　：　２ｏ．：　１）ＲｆＯ、５
として得た。
中間体３８ ヨウ化銅（１）（１０■）をジエチルアミン（５０ｍｌ
）中の２．５−ジブロモピリジン（４．７４ｇ）、プロ
バルギルアルコール（１．３４ｇ）及びＢＴＰＣ　（７
５■）の溶液に添加し、混合物を一晩（１８時間）窒素
下に攪拌した。溶液を真空蒸発させ、残渣を８％の重炭
酸ナトリウム（５０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンを
用いて分配した（３×５０ｍｌ）。合一した抽出液を乾
燥及び蒸発させ、残渣の半固体をＦＣＣにより精製した
。エーテルで溶出させて標題化合物を淡黄褐色結晶（３
．　４　３　ｇ）として得た、融点１２１−１２２° 中間体３つ ５−ブロモ−２−ピリジンブロバノールビリジン（４０
ｍｌ）中の３−（５−ブロモ−２−ビリジニル）−２−
ブロピン−１−オール（０．５ｇ）及びニカリウムアザ
ジ力ルボキシレート（３．　　６　６　ｇ）の懸濁液に
酢酸（２ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌
し、更に酢酸を２時間（０．　　１６ｍｌ）及び１７時
間後（２．　　１６ｍｌ）添加した。還元が部分的にし
て完結しなかったので、更にニカリウムアザジ力ルポキ
シレート（３．２ｇ）及び酢酸（１．　８６ｍｌ）を添
加し、攪拌を１７時間継続した。混合物を水（１５ｍｌ
）で急冷して真空蒸発させた。残渣をトルエン（１５ｍ
ｌ）と共蒸発させ、残渣を８％重炭酸ナトリウム溶液（
６０ｍｌ）と酢酸エチル（６０ｍｌ）の間に分配して、
有機層を乾燥及び真空蒸発させた。油状残渣をエーテル
及びエヘーテルメタノール（５％）溶出液を用いるＦＣ
Ｃにより精製し、標題化合物を黄色油状物（０．　４　
２　ｇ）として得た。
元素分析値： 実測値：　Ｃ，４４．４　；Ｈ，４、９；Ｎ，　６．　
　３ 理論値（Ｃ８Ｈ１ｏＢｒＮＯとして）：Ｃ１　４４、　
５　．Ｈ，４．　　７　．Ｎ，６．　　５％中間体４０ ジエチルアミン（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中
の２−ブロモー３−メトキシピリジン（２ｇ）、４−ア
ミノー３．５−ジクロローα−　〔〔（フエニルメチル
）（６−　　（（２−プロビニル）オキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール（５．７４ｓｒ）
，ＢＴＰＣ　（１５０■）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ
）の溶液を窒素下に一晩攪拌した。溶液を真空濃縮して
褐色油状物を得、これを系Ｃ（９５：５：１）で溶出さ
せるＦＣＣにより精製し標題化合物を褐色油状物（４．
６ｇ）、ｔ．１．ｃ．（系Ａ　　８０：２０：１）Ｒｆ
０．６として得た。
中間体４１ ７−　　（２−　　（２−ビリジニル）エトキシ〕　−
２−ヘブタノン エタノール（１２５ｍｌ）中２−　　（２−　　ＣＣ４
−プロモブチル）オキシ〕エチル〕ビリジン（６．２ｇ
）　、２．４−ペンタンジオン（３．６１ｓｒ）、炭酸
カリウム（４．　　７　５　ｒ）及びヨウ化カリウム（
３．　　９　５　ｇ）の混合物を一晩攪拌及び加熱還流
した。固形分を枦別し、冫戸液を蒸発させて黒褐色半固
体を残した。エーテル（２００ｍｌ）を添加し、固形分
を枦過して褐色溶液を得、これを蒸発させて褐色油状物
（４．７１Ｋ）を得た。エーテルーヘキサン（１：１→
３：１）で溶出させるＦＣＣにより精製して標題化合物
を薄黄色油状物（１．９３ｇ）として得た。
元素分析値： 実測値；Ｃ，７１．１１　．Ｈ，９．０３．Ｎ，　５．
　　９８ 理論値（Ｃｌ４Ｈ２ｌＮＯ２として）：Ｃ，７１．４５
　．Ｈ，９．　　００　．Ｎ，５．　　９５％ 中間体４２ ナミン エタノール（１０ｍｌ）中Ｎ−　　［６−　　［２−　
　（２＝ピリジニル）エトキシ］へキシル〕ベンゼンメ
タナミン（２．　　Ｏ　Ｏ　ｇ）の溶液をエタノール（
１２０ｍｌ）中の予備還元された炭素担持１ｏ％パラジ
ウム（５０％ペースト、８００■）の懸濁液に添加し、
常温常圧で水素添加した。触媒をハイフロを通して冫戸
別し、溶媒を真空留去した。残存油状物を系Ａ（３９：
１０：１→３２：１７：１）で溶出させるＦＣＣにより
精製して標題化合物を無色液体（０．　　９９ｇ）、ｔ
．　　１．　　ｃ，　　（系Ａ　　３９：１０：１）Ｒ
ｆＯ．１６として得た。
例１ 塩酸（２．　　７＊ｗｏｌ）を含有するエタノール（１
５ｍｌ）中の（Ｚ）−４−アミノー３，５〜ジクロ口ー
α一　〔〔（フェニルメチル）〔６−（（３−（２−ピ
リジニル）−２−プロペニル〕オキシ〕ヘキシル〕アミ
ノ〕メチル〕ベンゼンメタノール（０．　６　５　ｇ）
の溶液を木炭上１０％パラジウム（０．　　１　５　ｇ
）上で水素添加し、冫戸過し蒸発させた。残渣を重炭酸
ナトリウム水溶液（１Ｍ，３０ｍｌ）及び酢酸エチル（
１５０ｍ！）の間に分配し、乾燥有機相を蒸発させて褐
色ガム状物を得た。このガムを系Ａ（９３：７：１→８
５：１５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製して標題
化合物を白色固体（０．３２ｒ）　、融点３８−４１゜
、として得た。
元素分析値： 実測値；Ｃ，５９．６，Ｈ、７．○； Ｎ，　９．　　２ 理論値（Ｃ２２Ｈ３ｌＣ１２Ｎ３０２として）：Ｃ，６
０．　　０　．Ｈ，７．　　１　　．Ｎ，９．　　５％
（Ｅ）　　一ブテンジオエート（塩）（２：１）融点１
０３−１０８゜　；ベンゾエート（１二１）融点８７−
８９゜　；臭化水素酸塩（１　：　２）融点６７−７２
° 例２ 例１の方法に従い、４−アミノー３．５−ジクロ口ーα
−　［　（（６−　　［　［３−　　（３−メトキシー
２−ビリジニル）−２−プロビニル］オキシ］ヘキシル
〕　（フェニルメチル）アミノ〕メチル〕ベンゼンメタ
ノール（１４．４３＋ｒ）を塩酸（濃度ＨＣＩ／エタノ
ール；　１　：　９ｖ／ｖ．１４．５ｍｌ）を含有する
エタノール（４０ｍｌ）中で予備還元された炭素担持酸
化パラジウム（５０％水性ペースト、８００ａ＋ｇ）上
で水素添加した。系Ｃ（９５：５：１→９２：５：１）
で溶出させるＦＣＣの後得られた黄色油状物をメタノー
ルに溶解し、フマール酸（２５９■）で処理し真空濃縮
して黄色ガスム状物を得、これを数回エーテルと共にす
りつぶし、標題化合物を白色固体（２．５ｇ）として得
た。融点１０３−１０５゜ 元素分析値： 実測値：Ｃ，５６．７．Ｈ１６．８． Ｎ，７．７５；Ｃｌ，１３．５ 理論値（　Ｃ　２３Ｈ３３Ｃ　１　２　Ｎ　３　０　３
　）　２・Ｃ４Ｈ４０４として： Ｃ，５６．８２　．Ｈ，６．６８　． Ｎ，７．９５；Ｃｌ、１３．４２％ 例３ ４−アミノー３，５，−ジクロローα 〔〔（フエニルメチル）（６−　　（２−　　（２−ビ
リジニル）エトキシ〕へキシル〕アミノ〕メチル〕ベン
ゼンメタノール（１．１ｇ）を塩酸（濃度ＨＣＩ／４タ
ノール、１　：　９ｖ／ｖ，４ｍｌ）を含有するエタノ
ール（１０ｍｌ）中で予備還元された炭素担持１０％酸
化パラジウム（５０％水性ぺ−スト、２００■）上で水
素添加した。触媒をハイフロにより枦別し、触媒を留去
して残存油を８％重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）及び酢
酸エチル（２５ｍｌ）の間に分配した。有機層を８％重
炭酸ナトリウム、水及び塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮さ
せて橙色油状物を得、これを系Ｃ（９５：５：１→９０
：１０：１）により溶出させるＦＣＣにより精製して黄
色油を得、これをエーテルーヘキサンと共にすりつぶし
て標題化合物を白色固体（２８０■）として得た。融点
９４−９６゜元素分析値： 実測値：　Ｃ，５８．８９　；Ｈ，６．９３　．Ｎ，９
．５５．Ｃｌ，１６．８８ 理論値（Ｃ２１Ｈ２９Ｃ１２Ｎ３０２として）：Ｃ，５
９．　　１６；Ｈ，６．８６； Ｎ，９．　　８６；Ｃｌ，１６．　　６３％例４〜８は
適当なＮ−（フエニルメチル）一化合物を水素添加する
ことにより同様にして調製した。
例４ ４−アミノー３，５−ジク口口ーα−　（（（６−［２
−（６−メチル−２−ビリジニル）エトキシ］ヘキシル
〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール、？−アミノー
３．５−ジクロ口ーα−　〔〔〔６（２−（６−メチル
−２−ビリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕　（フエニル
メチル）アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール（１．６
６ｇ）から得た。
系Ｃ（９２：８：１）で溶出させるＦＣＣにより薄黄色
油状物（０．９ｇ）を得た。メタノール（１０ｍｌ）中
のこの油状物（８７０■）及びフマール酸（１２６■）
の溶液を濃縮して油状物を得、これを数回エーテルと共
にすりつぶして標題化合物を白色固体（８５０■）とし
て得た。
融点１２２−１２６゜ 元素分析値： 実測値：　Ｃ，５７．４８　，Ｈ，６．５９　；Ｎ，８
．０７；Ｃｌ，１４．１８ 理論値（Ｃ２。Ｈ３■Ｃｌ２Ｎ３０２）２・Ｃ４Ｈ４０
４として： Ｃ，５７．８３　．Ｈ，６．６７　． Ｎ，８．４３；Ｃｌ、１４、２３％ 例５ 例６ Ｃ，５６．６０　．Ｈ，６．７８、 Ｎ．８．２５％ ？−アミノー３．５−ジクロローα一　〔〔〔６（３−
（４−ビリジニル）プロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メ
チル〕ベンゼンメタノール（６９０■）から得た。酢酸
エチル抽出液を濃縮して赤色油状物（５００■）を得た
。この油状物及びフマール酸（７０■）のメタノール（
　５　ｍｌ　）中溶液を蒸発させて黄色浦状物を得、こ
れを数回エーテルと共にすりつぶして標題化合物をクリ
ーム色固体（３８０■）として得た。融点１１２〜１１
５° 元素分析値： 実′Ａｐ１値：Ｃ，５６。４９　；Ｈ，６．５２　；Ｎ
，　７．　８９ 理論値（Ｃ２２Ｈ３■ｃ　１２　Ｎ　３　０　２　）　
２●Ｃ４Ｈ４０４・０．６Ｈ２０として： ４−アミノー３．５−ジク口口ーα−　〔〔（フエニル
メチル）（５−　　（３−　　（２−ビリジニル）プロ
ボキシ〕ペンチル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノー
ル（２．３ｇ）より得た。系Ｃ（９５：５：１）で溶出
するＦＣＣにより標題化合物を薄黄色油状物（１．　　
６ｇ）、ｔ．　　ｌ．　　ｃ．　　（系Ｃ９５：５：　
１）ＲｆＯ．１として得た。メタノール（１０ｍｌ）中
の標題化合物（８００■）及びフマール酸（１００■）
の溶液を濃縮して油状物にし、これを数回エーテルと共
にすりつぶして（Ｅ）一ブテンジオエート（塩）（２：
１）を白色固体（８００■）として得た。融点１３５−
１３７°元素分折１ｉｉ： 実測値：　Ｃ，５６．８０　．Ｈ，６．４９　；？，８
．　　３０；Ｃｌ，１４．　　３１理論値（Ｃ２■Ｈ　
２９　Ｃ　ｌ　２　Ｎ　３　０　２　）　２・Ｃ４Ｈ４
０４として： Ｃ，５７．０Ｂ　．Ｈ，６．４５、 Ｎ，８．６７　．ＣＩ，１４．６４％ 例７ ４−アミノー３，５−ジクロローα−　〔〔（フェニル
メチル）（６−　　（４−　　（２−ピリジニル）ブト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール
（２．７ｇ）から得た。系Ｃ（９５：５：１）で溶出さ
せるＦＣＣにより黄色油状物を得、これは放置すると固
化して標題化合物を白色固体（１．　　９ｓｒ）として
得た。融点４８−５０゜ｔ．　　１，　　ｃ．　　（系
Ｃ　　８０：２０：１）ＲｆＯ．１６。
（Ｅ）　　一プテンジオエート（塩）（２：１）融点１
０７−１０８° 例８ ４−アミノー３．５−ジクロローα−　〔〔（フ工二ル
メチル）（５−　　Ｃ２−　（２−ピリジニル）エトキ
シ〕ペンチル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール（
２．　６　７　ｇ）から水素添加用触媒として予備還元
された木炭上担持１０％パラジウム（５０％水性ペース
ト、４００ｍｇ）を用いて得た。
系Ｃ（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより標題化
合物を薄黄色油状物（１．７４ｇ）　、ｔ、１．　　ｃ
．　　（系Ｃ　　９５：５：１）Ｒｆ０．０７として得
た。メタノール（５ｍｌ）中標題化合物（９００ｍｇ）
の溶液をメタノール（５ｍｌ）中のフマール酸（１２７
■）で処理し溶液を濃縮した。
得られた泡状物をジエチルエーテルと共にすりつぶして
（Ｅ）　　一ブテンジオエート（塩）（２：１）を白色
固体（０．９５ｇ）　、融点１４０〜１４２゜として得
た。
元素分析値： 実測値：Ｃ，５６．１；Ｈ，６．４． Ｎ，８．７，Ｃｌ，１４．７ 理論値（Ｃ２ｏＨ２７Ｃ１２Ｎ３０２）２・Ｃ４Ｈ４０
４として： Ｃ，　５６．　　２；Ｈ，　６．　　２　．Ｎ，　８．
　　９　；ＣＩ，１５．１％ 例９ ４−アミノー３．５−ジクロローα−　〔〔（フェニル
メチル）（６−　　（３−　（３−ピリジニル）ブロボ
キシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール
（１．５ｇ）を塩酸（濃度ＨＣＩ／ＥｔＯＨ　　１：９
、ｖ／ｖ，５ｍｌ）を含有するエタノール（２０ｍｌ）
中において予備還元された炭素担持１０％パラジウム（
５０％水性ペースト、３００■）上で水素添加した。触
媒を／１イフロに？り枦別し、溶媒を蒸発させた。残存
油状物を８％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）及び酢酸エ
チル（５０ｍｌ）の間に分配させ有機層を水及び塩水で
洗浄し、及び乾燥及び濃縮させて油状物にこれを系Ｃ（
９５：５：１→９０：１０：１）により溶出させるＦＣ
Ｃにより精製して僅かに着色した油状物（８５０＋ａｇ
）を得た。メタノール（１０ｍｌ）中でこの油状物をメ
タノール（２ｍｌ）中のフマール酸（１１５■）の溶液
で処理した。溶媒を留去し、残渣を乾燥エーテルと共に
すりつぶして標題化合物を白色粉末（７７０ｍｇ）　、
ｔ．ｌ．ｃ，（系Ａ　　８０：２０：２０）Ｒｆ０．４
０として得た。
元素分析値： 実測値：Ｃ，５７．５３；Ｈ，６．７５；Ｎ，８．１２
；ＣＬ　１３．９０ 理論値（Ｃ２■Ｈ３■Ｃ１　２Ｎ３０４）２・Ｃ４Ｈ４
０４として： Ｃ，５７．８３　．Ｈ，６．６７　． Ｎ，８．４３；Ｃｌ、１４．２３％ 例１０ ノール ４−アミノー３，５−ジクロローα−　〔〔〔６（４−
（３−ヒドロキシー２−ビリジニル）ブトキシ〕ヘキシ
ル〕　（フエニルメチル）アミノ〕メチル〕ベンゼンメ
タノール（０．　４　９　ｇ）を塩酸（濃度ＭＣＩ／エ
タノール、１　：　９　Ｖ　／　ｖ　ｓ１、６ｍｌ）を
含有するエタノール（１０ｍｌ）中において予備還元さ
れた炭素担持パラジウム（５０％水性ペースト、１００
■）上で水素添加した。
触媒をハイフロにより枦別し、溶媒を除去し、残渣を８
％重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）及び酢酸エチル（１５
ｍｌ）の間に分配した。有機層を８％重炭酸ナリトウム
（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥及び濃縮して黄色油状物にし、これを系Ｃ
（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製して薄
黄色油状物にし、これをエーテルと共にすりつぶして白
色固体（２１５ｍｇ）として得た。融点９５−９６゜元
素分析値： 実測値：　Ｃ，５８．３２　．Ｈ，７．３８　．Ｎ，８
．７　．ＣＩ，１５．２１ 理論値（Ｃ２８Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ３０３として）：Ｃ，５
８．７２　，Ｈ，７．０７　． Ｎ，８．　　９３　；ＣＬ，１５．　　０７％（Ｅ）　
　一ブテンジオエート（塩）（２：１）融点９７−９９
’ 例１１ ４−アミノー３．５−ジク口ローα−　〔〔（フ工二ル
メチル）Ｃ６−　　（２−　　（３−ピリジニル）エト
キシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール
（２．９８ｇ）を塩酸（濃度｝ＩＣＩ／エタノール、１
　：　９ｖ／ｖ，１０．５ｍｌ）を含有するエタノール
（３０ｍｌ）中において予備還元された炭素担持パラジ
ウム（５０％水性ペースト、８００ｍｇ）上で水素添加
した。触媒をハイフロにより枦別し、溶媒を留去し、残
存油状物を８％重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）及び酢酸
エチル（４０ｍｌ）の間に分配した。有機層を重炭酸ナ
リトウム（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）及び塩水（４０
ｍｌ）で洗浄して濃縮して褐色油状物にし、これを系Ｃ
（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製して黄
色油状物（１、５８ｇ）を得た。メタノール（１０ｍｌ
）中のこの油状物（１．５７ｇ）及びフマール酸（２１
６■）を濃縮して油状物を得、これを数回エーテル中で
すりつぶして標題化合物を白色固体（１．４７ｇ＞とし
て得た。
融点１０３−１０５゜ 元素分析値： 実測値：　Ｃ，５７．２６　．Ｈ，６，５９　．Ｎ，８
．４１　．ＣＩ，１４．２９ 理論値（０２ｌＨ２９Ｃ１２Ｎ３０２）２゜Ｃ　４　Ｈ
　４　０　４として： Ｃ，５７．　　０３　．Ｈ，６、４５；Ｎ，８．　　６
７；Ｃｌ，１４．　　６４％例１２ ２−　　（３−　　［（６−プロモー２−へキシニル）
オキシ〕ブロピル〕ピリジン（１．　　０ｓ−）をＤＭ
Ｆ　（　１　２ｍｌ）中の中間体２　（１．１２ｇ）及
びＤＥＡ　（１．０ｓｒ）の攪拌された溶液に１００’
において窒素下に添加した。１時間後溶媒を留去し、残
渣を８％重炭酸ナリトウム及び酢酸エチル（２５ｍｌ）
の間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮
して油状物にし、これを系Ｃ（９５：５：１）で溶出さ
せるＦＣＣにより精製して薄黄色油状物（７２０ｍｇ）
を得た。メタノール（５ｍｌ）中のこの油状物及びフマ
ール酸（１０５ｍｇ）の溶液を真空濃縮して残渣をエー
テルと共にすりつぶして標題化合物を白色粉末（６７０
■）、融点１３９−１４１゜として得た。
元素分析値： 実測値：Ｃ、５７．９８；Ｈ，５．９９；Ｎ１８．４１
　．Ｃｌ，１３、８５ 理論ｆｊｆＬ　（　Ｃ　２２Ｈ２７Ｃ　１　２　Ｎ　３
　０　２　）　２　・Ｃ４Ｈ４０４として： Ｃ，５８．３０　．Ｈ，５．９１　． Ｎ，８．５０；Ｃｌ，１４．３４％ 例１３ 一ル ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体２　（１．８６ｇ）、２
−　（３−　　（（６−プロモヘキシル）オキシ〕プロ
ビル〕　−５−プロモピリジン（２．　　１３＋ｒ）及
びＤＥＡ　（０．８６５ｇ）を１００゜で２，５時間攪
拌した。溶媒を真空蒸発させて油状物を得た。
系Ｃ（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製し
て黄色油状物を得、これを放置すると黄色固体が得られ
た。ジエチルエーテルと共にすりつぶして標題化合物を
白色固体（１．５ｇ）として得た。融点５２−５５゜ 元素分析値： 実測値：　Ｃ，５０．８９　．Ｈ，５．８５　，Ｎ，７
．９４．ＣＩ、１５．０４； Ｂｒ，１３．６５ 理論値（Ｃ　Ｈ　ＢｒＣｌ２Ｎ３０２として）＝２２　
３０ Ｃ，５０．８８　．Ｈ，５．８２　． Ｎ，８．　　０９　；ｃ　ｌ，１５．　　３９　　；Ｂ
『、　１３．６５％ 例１４ エタノール中濃塩酸（１　：　９ｖ／ｖ．４．１ｍｌ）
の溶液を含有するエタノール（１５０＋ｎｌ）中の中間
体２　（０．　　’ｚｒ）及び７−　　（２−２−　（
２−ビリジニル）エトキシ〕　−２−ヘブタノン（０．
５３２ｇ）の溶液を予備還元された酸化白金触媒（５％
炭酸担持、２００ａｌｇ）上で水素添加した。触媒をハ
イフロにより冫戸別し、枦液を蒸発させた。得らた油状
物を８％重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）及び酢酸エチル
（２５ｍｌ）の間に分配した。塩基性溶液を酢酸エチル
で抽出した（２×２５ｍｌ）。合一した抽出岐を乾燥及
び蒸発させて薄橙色油状物（６５０＋ａｇ）を残した。
これをもう一つの実験から得た生成物（１６０ｍｇ）と
合一し、系Ａ（９０：１０：１→８０：２０：１）で溶
出させるＦＣＣにより精製して標題化合物の遊離塩基を
薄黄色ガム状物（２３０■）、ｔ．　　ｌ．　　ｃ．（
系Ｂ　　８０：２０：１）ＲｆＯ，４５として得た。
この遊離塩基（２３０■）をメタノール（　５　ｍｌ　
）中に溶解し、メタノール（ｌｍｌ）中のフマール酸（
３０■）を添加した。溶液を蒸発させ、残渣をエーテル
（２０ｍｌ）下にすりつぶし、標題化合物を白色粉末（
２００■）として得た。融点１２２−４° 元素分析値： 実測値：　Ｃ，５７．４３　．Ｈ，６．８０　．Ｎ，８
．２２．ＣＩ，１４．４６； ？論値（Ｃ２２Ｈ３■Ｃ　１　２　Ｎ　３　０　２　）
　２◆Ｃ　４　Ｈ　４　０　４として： Ｃ，５７．８３　；Ｈ，６．６７　； Ｎ，８．４３，ＣＩ，１４．　　２３％：例１５ イソプロバノール（　２　ｍｌ　）中の例３の化合物（
１００■）の暖かい溶液にイソプロバノール（２ｍｌ）
中のα，α−ジフエニルベンゼン酢酸（６７．６■）の
暖かい溶液を添加した。この溶液を１時間攪拌しながら
冷却させ、得られた固体を冫戸別し、イソプロバノール
（ｌｍｌ）中で洗浄し、室温で真空乾燥させて標題化合
物（１２８■）を得た。融点１２５．５−１２６．５゜ 元素分析値： 実測値：　Ｃ，　６８．　　５５　．Ｈ，　６．　　３
　．Ｎ，　５．　　７５ 理論値（Ｃ２１Ｈ２９Ｃ　１　２　Ｎ　３　０　２●Ｃ
２ｏＨＩＢＯ２として）： Ｃ，　６ｇ．　　９　．Ｈ，　６．　　３５　．Ｎ，５
．９％ 以下に示す塩（例１６−２５）を４−アミノー３．５−
ジクロローα−　（　（（６−　　［２−　（２ビリジ
ニル）エトキシ］へキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼン
メタノール（遊離塩基）（例３の化合物）を適当な酸で
処理することにより調整した。
例１６ フマール酸塩（２　：　１） 遊離塩基（１００■）及びフマール酸 （１３．６■）により標題フマール酸塩（５６．２■）
を得た。融点１１６− １１６．５° Ｎ．　ｍ．　　ｒ　　δ（ＤＭＳＯ）１．２５　（４Ｈ
，ｍ，　２ＣＨ２）　．　１．　４８　（４Ｈ，　ｍ，
２ＣＨ２）　，２．　６５　　２．　９　（４Ｈ，　ｍ
，２ＣＨ　　Ｎ）．２．９５　（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２２ ｐｙ　ｒ）　，　３．　３８　（２Ｈ，　　ｔ，　ＣＨ
２０）　，３，　５　　４．　５　（ｂ　ｒ，　ＮＨ，
　ＯＨ，　ＣＯ２Ｈ）　．３．　７１　（２Ｈ，　　ｔ
，　ＯＣＨ２）　，　４．　７　（ＩＨ，ｄ　ｄ，　Ｃ
Ｈ）　，　５．　４８　（２Ｈ，　ｓ，　ＮＨ２）　．
６．４５　（１Ｈ，ｑ，ＣＨ　　フマール酸塩），７．
　　２−７．　　３３　（４Ｈ，　　２ＣＨ　　芳香族
，Ｈ−３　　ａｎｄ　　Ｈ−５　　ｐ’ｌｒ）．７．７
２（ＩＨ，ｄｔ，Ｈ−４　　ｐｙｒ），８．５　　（Ｉ
Ｈ，ｄ，Ｈ−６　　　ｐｙｒ）。
例１７ コハク酸塩（２　：　１） 遊離塩基（５００■）及びコハク酸（６９．　　２■）
により標題コハク酸塩（３２０ｍｇ）を得た。
融点１００−１０３” 元素分析値： 実測値：Ｃ，５６．５．Ｈ，６．７； Ｎ．８．４５ 理論値（Ｃ２、Ｈ２．Ｃｌ２Ｎ３０２）２・Ｃ　４　Ｈ
　６０　４として）： Ｃ，５６．　　９　．Ｈ，６．　　６５　．Ｎ，８．　
　６５％ 例１８ ４−クロロ安息香酸塩（１　：　１） 遊離塩基（５００■）及び４−クロロ安息香酸（１８３
ａ＋ｇ）により標題クロロ安息香酸塩（３００ＩＩｇ）
を得た。融点８５−８６゜元素分析値： 実測値：Ｃ．５７．３５．Ｈ，５．８５．Ｎ，　７．　
　０ 理論値（Ｃ２ｌＨ２９Ｃｌ２Ｎ３０２●Ｃ７Ｈ５ＣＩＯ
２として）： Ｃ，５７．　　７　　．Ｈ，５．　　９　；Ｎ，７．　
　２％ 例１９ 安息香酸塩（１　：　１） 遊離塩基（５０ｍｇ）及び安息香酸（１４．３■）から
標題安息香酸塩（３１■）を白色固体として得た。融点
１１５−１１７゜ 元素分析値： 実測値：Ｃ，６１．０．Ｈ，６．５； Ｎ，　７．　４５ 理論値（　Ｃ　２，Ｈ　２９Ｃ　１　２　Ｎ　３　０　
２・Ｃ　７　Ｈ　８０　２として）： Ｃ，　６１．　　３　．Ｈ，　６．　４５　；Ｎ，７．
６５％ 例２０ ベンゼンスルホン酸塩（１　：　１） 遊離塩基（５０ｍｇ）とベンゼンスルホン酸（１９ｍｇ
）により標題ベンゼンスルホン酸塩を薄黄褐色固体（２
０＋ｇ）として得た。融点１１０−１１０．５° Ｎ，　ｍ，　　ｒ　　δ（ＤＭＳＯ）１．２５　（４Ｈ
，ｍ，　２ＣＨ２）　，１．　４　　１．　７　（４Ｈ
，　ｍ，２ＣＨ２）　，　２．　８　　３．　２　（４
Ｈ，　ｍ，２ＣＨ２）．２．９５　（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２
ｐＹ　ｒ）　，３．　３８　（３Ｈ，　ｍ，ＣＨ２０，
ＯＨ），３．７２　（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２）．４．７８
　　（ＩＨ，ｂ　ｒ，ＣＨ）．５．５９　　（２Ｈ，ｓ
，　ＮＨ２）　，６．　１　２　（Ｉ　Ｈ，　ｂ　ｒ，
　ＮＨ）　，７．　　２−７．　４　（７Ｈ，　ｍ，　
　２ＣＨ　　芳香族，Ｈ−３　　ａｎｄ　　Ｈ−５　　
ｐｙｒ．Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５　　ベンゼンスルホン
酸塩），７．６−７．　６５　（２Ｈ，　ｍ，　Ｈ−１
及びＨ−６　　ベンゼンスルホン酸塩），７．７２　（
ＩＨ，ｄｔ，Ｈ−４　　ｐ）’ｒ）．８．３−８．７　
（ＬＨ，ｂｒ，Ｓ　０３Ｈ）　，　８．　５　（Ｉ　Ｈ
，　ｄ，　Ｈ−６　ｐｙ　ｒ）。
例２１ 硫酸塩（２　：　３） 遊離塩基（２００ｍｇ）及び硫酸（９３．８ｍｇ，９８
％ｗ／ｗ）から標題硫酸塩（０．　　２ｓｒ）を得た。
融点５５−６５゜　（非品質）。
元素分析値： 実測値：Ｃ，４４．１５．Ｈ，５．９．Ｎ，６．９５ 理論値（Ｃ２ｌＨ２９Ｃｌ２Ｎ３０２）２●（　Ｈ　２
　Ｓ　Ｏ　４）　３として：Ｃ，４４．０　．Ｈ，５．
６　ｉ Ｎ，７．　　３％ 例２２ １−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩 ｉｌＭ塩基（５００謬ｇ）及び１−ヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸（２２０■）から標題ヒドロキシナフトエ酸塩
（７００■）を薄褐色固体として得た。
融点４１−４３゜　（非晶質）。
元素分析値： 実測値：Ｃ，６２．３；Ｈ，６．１， Ｎ，６．５ 理論値（Ｃ２ｌＨ２９Ｃ１２Ｎ３０２゜ＣｌＩＨ８０３
として： Ｃ，６２．５５　．Ｈ，６．０５　． Ｎ，６．８５％ 例２３ ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１　：　１）遊離塩
基（５０＋ａｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２２ｍ
ｇ）から標題４−メチルベンゼンスルホン酸塩をクリー
ム色固体（６０■）として得た。
融点１２８−１３０゜ Ｎ．ｍ．　　ｒ　　　δ　（ＤＭＳＯ）１．　　２５　
　Ｃ４Ｈ，ｍ，　２ＣＨ２）　，　１．　４−１．　７
　（４Ｈ，　ｍ，２ＣＨ　　）　，　２．　３　１　（
３Ｈ，　　ｓ，　ＣＨ３）２ ２．　８　　３．　１　５　（４Ｈ，　ｍ，　２ＣＨ２
）　．２．９５　（２Ｈ，ｔ，ｃＨ２−ｐｙｒ），３．
　３　８　（　３　Ｈ，　ｍ．Ｃ　Ｈ　２　０，　Ｏ　
Ｈ）　，３．　７１　（２Ｈ，　　ｔ，　ＯＣＨ２）　
．　４．　７５（ＩＨ，　　ｄ，Ｈ）．　　５．　　５
９　　（２Ｈ，　　ｓ，ＮＨ２）　．　６．　１　２　
（Ｉ　Ｈ，　ｂ　ｒ，　ＮＨ）　，７．　　１３　　（
２Ｈ，ｄ，Ｈ−３　　　ａｎｄ　　Ｈ−５ベンゼンスル
ホン酸塩）．７．２−７．３５　（４Ｈ，　ｍ，　　２
ＣＨ　　芳香族，｝ｌ−３　　ａｎｄ　　Ｈ　−５　　
ｐｙｒ，　）　７．　　５　（２Ｈ，　　ｄ，　Ｈ−２
及びＨ一６　ベンゼンスルホン酸塩），７．７２　（Ｉ
Ｈ，ｄｔ，Ｈ−４　　ｐｙｒ）．８．２−８．７　（Ｉ
Ｈ，ｂ　ｒ，　Ｓ　Ｏ　３Ｈ）　，８．　５　（Ｉ　Ｈ
，　ｄ，　Ｈ−６ｐｙｒ）。
例２４ α−フエニルベンゼン酢酸塩（１　：　１）遊離塩基（
５０ＩＩＩｇ）及びα−フエニルベンゼン酢酸（２５■
）から標題α−フエニルベンゼン酢酸塩をクリーム色固
体（４６■）として得た。
融点１０５−１０７° Ｎ，　ｍ，　　ｒ　　δ（ＤＭＳＯ）１、２４　（４Ｈ
，ｍ，　２ＣＨ２）　，１．　４　５　（４Ｈ，　ｍ，
２ＣＨ２），２．６−２．９　（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２）
．２．９５　（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２ｐｙｒ），３．３７　
（２Ｈ．ｔ，ＣＨ２０），３．　７１　（２Ｈ，　　ｔ
，　ＯＣＨ２）　，　４．　６７　（ＩＨ，　ｄｄ，　
ＣＨ）　，　４．　９　（ＬＨ，　ｓ，　ＣＨフエニル
ベンゼン酢酸塩）　．　　５．　４５　（２Ｈ，　　ｓ
，ＮＨ２）　，　７．　　１　５　　７．　４　（１　
４Ｈ，　ｍ，　２ＣＨ　芳香族，　Ｈ−３，　Ｈ−５　
　ｐｙｒ，　　ＩＯＨフエニルベンゼン酢酸塩）　，　
　７．　　７　（ＩＨ，　　ｄｔＨ−４　　ｐｙ　ｒ）
，８．４９　（ＬＨ，ｄ，Ｈ−６　　ｐｙｒ）。
例２５ アジビン酸塩（２：１） 遊離塩基（１００■）及びアジピン酸 （１７．１■）から標題アジビン酸塩（５４■）を得た
。融点９４−９６° 元素分析値： 実測値：Ｃ，５７．２５；Ｈ，７．０５；Ｎ，８．３５ 理論ｔｉａ　（Ｃ２１Ｈ２９Ｃ　Ｉ　２　Ｎ　３　０　
２）　２●Ｃ６ＨｌｏＯ４として： Ｃ．５７．　　７　．Ｈ，６、　８５．Ｎ，８．４％例
２６ ４−アミノー３，５−ジクロロ−α−オキソベンゼンア
セトアルデヒド（０．５６ｇ）及び６−（２−（２−ビ
リジニル）エトキシ〕ヘキサナミン（０．　４　０　ｇ
）をベンゼン（１０ｍｌ）中に溶解し、Ｄｅａｎ−Ｓｔ
ａｒｋ水トラップを用いて１時間還流した。溶液を冷却
し、真空蒸発させ、残渣をメタノール（１０ｍｌ）中に
溶解した。ホウ水素化ナトリウム（０．３８ｇ）を０−
５゜において攪拌させながら０．　　５時間少しずつ添
加した。溶液を一晩放置した後真空蒸発させた。残渣を
２Ｎ炭酸ナトリウム（４ｍｇ）を含有する水（５０ｍｌ
）及び酢酸エチル（６０ｍｌ）の間に分配した。有機相
を乾燥し、真空蒸発させ、及び残渣を系ＣＣ９０：１０
：１）に溶出させるＦＣＣにより精製してガム状物を得
た。ヘキサンと共にすりつぶして標題化合物（８５■）
を無色粉末として得た。融点９３−９６゜、ｔ．１，ｃ
，（系Ａ　　３９：１０：１）Ｒｆ０．４４。
以下に本発明の化合物の適当な配合物の具体例を示す。
ここに用いられる「有効成分」という用語は本発明の化
合物を表わし、例えば例３の化合物である。
錠剤 これらは湿式顆粒化或いは直接圧縮などの通常の方法に
より調製される。
Ａ．直接圧縮 ■／錠剤 有効成分　　　　　　　　　　　　　　２．０微結晶セ
ルロースＵＳＰ　　　　　　１９６．５ステアリン酸マ
グネシウムＢＰ　　　　　１．　　５圧縮重量　　　　
　　　　　　　　２００．　　０有効成分を適当な篩を
通して篩分けし、賦形剤とブレンドし、７ｍｍ直径のポ
ンチを用いて圧縮する。
その他の強度の錠剤は微結晶セルロースに対する有効成
分の比或いは圧縮重量を変更させ且つ適当なポンチを用
いることにより調製される。
Ｂ．　！ｉ式顆粒化 有効成分 ラクトースＢＰ デンブンＢＰ 予備ゼラチン化ＭａｉｚｅデンブンＢ ステアリン酸マグネシウムＢＰ 圧縮重量 ■／錠剤 ２．０ １５１．５ ３０．Ｏ Ｐ１５．０ １，　５ ２００．　　０ 有効成分を適当な篩により篩分けし、ラクトース、デン
ブン及び予備ゼラチン化Ｍａｉｚｅデンブンとブレンド
する。適当な容量の純水を添加し、粉末を顆粒化する。
乾燥後顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムとブ
レンドする。顆粒を次いで’７ｓｍ直径のポンチを用い
て錠剤に圧縮成形する。
その他の強度の錠剤はラクトースに対する有効成分の比
或いは圧縮ｔ！ｉｊｌを変更し、及び適当なポンチを用
いることにより調製される。
Ｃ，経頬投与用 ｍｇ／錠剤 有効成分　　　　　　　　　　　　　　２．０ラクトー
スＢＰ　　　　　　　　　　　　９４．８スクロースＢ
Ｐ　　　　　　　　　　　　８６．７ヒドロキシメチル
セルロース　　　　１５．０ステアリン酸マグネシウム
ＢＰ　　　　　１．　　５圧縮重量　　　　　　　　　
　　　２００．０有効成分を適当な篩により篩分けし、
ラクトース、スクロース及びヒドロキシブロビルセルロ
ースとブレンドする。適当な容量の純水を添加し、粉末
を顆粒化する。乾燥後顆粒を篩にかけステアリン酸マグ
ネシウムとブレンドする。顆粒を次いで適当なポンチを
用いて錠剤に圧縮或形する。
これらの錠剤は適当なフィルム形成剤例えばヒドロキシ
ブ口ビルメチルセルロースなどにより標準的技術を用い
てフィルム被覆されてよい。或いは、これらの錠剤は糖
衣被覆されてよい。
カプセル ■／カプセル 有効成分　　　　　　　　　　　　　２．０本デンプン
１５００　　　　　　　　　　９７．０ステアリン酸マ
グネシウムＢＰ　　　　１．０充填重量　　　　　　　
　　　　１００．０本直接圧縮可能なデンブンの形態 有効成分を篩分けし、賦形剤とブレンドする。
このミックスを大きさＮｏ．２の硬ゼラチンカプセルに
標準的機械を用いて充填する。充填重量を変更し、及び
必要に応じてカプセルの大きさを適当にかえることによ
りその他の投与量を調製してよい。
シロップ これはスクロースシロップ或いはスクロースのないシロ
ップのいずれかである。
Ａ，スクロースシロップ ■／５ｍｌ投与量 有効戊分　　　　　　　　　　　　　　２．　０スクロ
ースＢＰ　　　　　　　　　　２７５０．０グリセリン
ＢＰ　　　　　　　　　　５００．　０緩衝剤 香料　　　　　　　　　　　　　　所望通り着色剤 防腐剤 精製水ＢＰ　　　　　　　　　　　５．０ｍｌまで有効
成分、緩衝剤、香料、着色剤及び防腐剤を幾らかの水に
溶解し、グリセリンを添加する。水の残りを加熱してス
クロースを溶解させ次いで冷却する。二つの溶液を合わ
せ、容量を調整し、混合する。生成したシロップを枦過
により清澄化する。
Ｂ．スクロースなし ｍｇ／５ｍｌ投与量 有効成分　　　　　　　　　　　　２，０■ヒドロキシ
プロビルメチルセルロ ースＵＳＰ（粘度　タイプ４０００）　２２．　　５■
精製水ＢＰ　　　　　　　　　　　　５．０ｍｌヒドロ
キシメチルセルロースを熱水中に分散し、冷却し次いで
配合物の有効成分その他の成分を含有する水溶液と混合
する。得られた溶液の容量を調整し、混合する。このシ
ロップを枦過により清澄化する。
計量投与量加圧エアロゾール Ａ．懸濁液エアロゾール ■／計量 投与量　　　缶当り ミクロン活性成分　　　　　０．１００　　　２０．４
０■オレイン酸Ｂ　Ｐ　　　　　　　　Ｏ．０１０　　
　　２．８４■トリクロロフルオロメタ　　２３．６４
　　　　５．８７　ｇンＢＰ ジクロロジフルオロメタ　　６１．２５　　　１４．７
０　ｇンＢＰ 有効或分を流体エネルギーミル内で微細粒径範囲にミク
ロン化する。オレイン酸をトリクロロフルオロメタンと
１０〜１５℃の温度で混合し、ミクロン化薬品を高剪断
ミキサーを用いて溶液中に混入する。懸濁液をアルミニ
ウムエアゾール缶中に計量し、８５ｍｇの懸濁液を投与
する計量ノ＜ルブを缶に取付け、ジクロロジフルオロメ
タンをこのバルプを通して缶中に加圧充填する。
Ｂ．溶液エアロゾール 静脈内投与用注射液 ■／計量 投与量　　　缶当り ミクロン活性成分　　　　　０．０５５　　　１３．２
０　ｍｇエタノールＢ　Ｐ　　　　　　　１１．１００
　　　２．８８■ジクロロテトラフルオロ　　２５．１
８０　　　６．０４　ｇエタンＢＰ ジクロロジフルオロメタ　　３７．７４０　　　９．０
８　ｇンＢＰ オレイン酸ＢＰ，或いは適当な界面活性剤例えばＳｐａ
ｎ８５　（ソルビタントリオレエート）も含まれてよい
。
有効成分をエタノール中にオレイン酸或いは界面活性剤
が使われる場合にはそれらと共に溶解される。このアル
コール溶液を適当なエアロゾール容器内に計量し、次い
でジクロロテトラフルオ口エタンを入れる。適当な計量
バルブを容器に取付けジクロロジフルオロメタンをバル
ブを介してそれらの中に加圧充填する。
■／ｍｌ 有効成分　　　　　　　　　　　０．５■塩化ナトリウ
ムＢＰ　　　　　　　所望通り注射用水ＢＦ’　　　　
　　　　　　　１．０ｍｌまで塩化ナトリウムを添加し
て溶液の張力を調整してよく、又ｐＨを酸或いはアルカ
リを用いて最適安定性のそれに及び／又は有効成分の溶
液を容易にするために調整することもできる。或いは又
適当な緩衝塩が使用される。
溶液を調製し、清澄化し、ガラスの融着により密封され
た適当な大きさのアンプルに充填する。
注射液は許容可能なサイクルの一つを用いてオートクレ
ープ内で加熱することにより殺菌される。
或いは溶岐を枦過により殺菌し、無菌条件下に無菌アン
プル中に封入されてもよい。溶液は窒素その他の適当な
ガスの不活性雰囲気下において包含される。
吸入カートリッジ ミクロン化された有効成分　　　０．２００ラクトース
ＢＰ　　　　　　　　　２５．０まで有効成分を流体エ
ネルギーミル内で微細粒径範囲でミクロン化されてから
高エネルギーミキサー内で通常の打錠等級のラクトース
とブレンドする。
この粉末ブレンドを適当なカプセル化機械上で恥３硬ゼ
ラチンカプセル中に充填する。カートリッジの内容物は
Ｇｌａｘｏ　ｌ？ｏｔａｈａｌｅｒなどの粉末吸入器を
用いて投与される。
座薬 有効成分　　　　　　　　　　　２，Ｏｍｇ＊Ｗｉｔｅ
ｐｓｏｌ　　Ｈ１５　　　　１．Ｏｆ本Ａｄｃｐｓ　Ｓ
ｏｌｌｄｕｓ　Ｐｈ．　Ｅｕｒ．の専売品有効成分の溶
融Ｗ　ｉｔ　ｅ　ｐ　ｓ　ｏ　ｌ中の懸濁液を調製し、
適当な機械を用いてＩＫの大きさの座薬型中に充填する
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（Ｘ）で表わされる化合物及びその酸付
    加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｘは結合或いはＣ＿１＿−＿６アルキレン鎖、
    Ｃ＿２＿−＿６アルケニレン鎖、或いはＣ＿２＿−＿６
    アルキニレン鎖を表わし、Ｙは結合或いはＣ＿１＿−＿
    ４アルキレン鎖、Ｃ＿２＿−＿４アルケニレン鎖或いは
    Ｃ＿２＿−＿４アルキニレン鎖を表わす。但し、Ｘ及び
    Ｙ中の全炭素数は８以下である。Ｐｙは１個又は２個の
    ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ＿１＿−＿３アルキル
    基及びＣ＿１＿−＿３アルコキシ基より選ばれる置換基
    で置換されていてもよいピリジル基を表わし、Ｒ＾１及
    びＲ＾２は各々水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基
    を表わす。但し、Ｒ＾１及びＲ＾２の全炭素数は４以下
    である。Ｒ＾９は水素原子又は接触水素化によって水素
    原子に転換可能な基を表わす。） ２、Ｒ＾１及びＲ＾２が共に水素原子を表わす特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
JP2131124A 1986-02-12 1990-05-21 ジクロロアニリン誘導体 Pending JPH0314565A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868603475A GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-02-12 Chemical compounds
GB8603475 1986-02-12

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62030644A Division JPS62258359A (ja) 1986-02-12 1987-02-12 ジクロロアニリン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0314565A true JPH0314565A (ja) 1991-01-23

Family

ID=10592944

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62030644A Granted JPS62258359A (ja) 1986-02-12 1987-02-12 ジクロロアニリン誘導体
JP2131124A Pending JPH0314565A (ja) 1986-02-12 1990-05-21 ジクロロアニリン誘導体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62030644A Granted JPS62258359A (ja) 1986-02-12 1987-02-12 ジクロロアニリン誘導体

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4937251A (ja)
JP (2) JPS62258359A (ja)
KR (1) KR870007886A (ja)
CN (1) CN1020095C (ja)
AT (1) AT394364B (ja)
AU (1) AU596824B2 (ja)
BE (1) BE1002129A3 (ja)
CA (1) CA1301762C (ja)
CH (1) CH670636A5 (ja)
CS (1) CS402991A3 (ja)
CY (1) CY1660A (ja)
DE (1) DE3704223C2 (ja)
DK (1) DK163991C (ja)
ES (1) ES2004676A6 (ja)
FI (1) FI83774C (ja)
FR (1) FR2596049B1 (ja)
GB (2) GB8603475D0 (ja)
GR (1) GR870220B (ja)
HK (1) HK85790A (ja)
HU (1) HU199416B (ja)
IE (1) IE59524B1 (ja)
IL (2) IL81535A (ja)
IS (1) IS1489B (ja)
IT (1) IT1205978B (ja)
LU (1) LU86768A1 (ja)
MX (1) MX5220A (ja)
NL (1) NL188408C (ja)
NO (1) NO170629C (ja)
NZ (1) NZ219241A (ja)
PH (1) PH24067A (ja)
PL (1) PL151050B1 (ja)
PT (1) PT84273B (ja)
SE (1) SE462562B (ja)
SG (1) SG70590G (ja)
SU (1) SU1590042A3 (ja)
ZA (1) ZA87974B (ja)
ZW (1) ZW2887A1 (ja)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5149698A (en) * 1987-08-11 1992-09-22 Glaxo Group Limited Chloroaniline derivatives
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2039646T3 (es) * 1987-11-13 1993-10-01 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina.
KR920000717A (ko) * 1990-03-05 1992-01-29 원본미기재 디클로로아닐린 화합물
GB9104650D0 (en) * 1991-03-05 1991-04-17 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6419873B1 (en) 1999-03-19 2002-07-16 Q2100, Inc. Plastic lens systems, compositions, and methods
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
JP4575153B2 (ja) * 2002-06-18 2010-11-04 旭化成エレクトロニクス株式会社 電流測定方法および電流測定装置
US20070219223A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-20 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
JP5626621B2 (ja) 2010-03-19 2014-11-19 株式会社 日立産業制御ソリューションズ フェイズドアレイ合成開口ソナーシステム
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
HUE035069T2 (en) 2011-12-28 2018-05-02 Global Blood Therapeutics Inc Substituted benzaldehyde compounds and their use to increase tissue oxygenation
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20160078A1 (es) 2013-03-15 2016-03-02 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2903022C (en) 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
AP2016009261A0 (en) 2014-02-07 2016-06-30 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
MX2018006832A (es) 2015-12-04 2018-11-09 Global Blood Therapeutics Inc Regimenes de dosificacion de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-piraz ol-5-il)-piridin-3-il)-metoxi)-benzaldehido.
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1618005A1 (de) * 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
NL176168C (nl) * 1972-12-18 1985-03-01 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een betaŸ2-mimetische en/of betaŸ1-blokkerende werking bezitten.
DE2711655A1 (de) * 1977-03-17 1978-09-21 Basf Ag Pyridinyl-aminoalkylaether
CH635320A5 (en) * 1978-01-01 1983-03-31 Ciba Geigy Ag 1-(Azacyclic aralkoxyphenyl)-2- or -3-(bis-arylalkylamino)alkanes
ATE1899T1 (de) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
NL8105170A (nl) * 1980-12-10 1982-07-01 Thomae Gmbh Dr K Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
HU186654B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
GB8426191D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN87101830A (zh) 1987-09-09
FI870554A (fi) 1987-08-13
CA1301762C (en) 1992-05-26
ES2004676A6 (es) 1989-02-01
FR2596049A1 (fr) 1987-09-25
PL151050B1 (en) 1990-07-31
DK163991B (da) 1992-04-27
NO870526L (no) 1987-08-13
IE59524B1 (en) 1994-03-09
DK69887D0 (da) 1987-02-11
SE8700535D0 (sv) 1987-02-11
NO870526D0 (no) 1987-02-11
JPS62258359A (ja) 1987-11-10
CH670636A5 (ja) 1989-06-30
GB8603475D0 (en) 1986-03-19
IT8747630A0 (it) 1987-02-11
SG70590G (en) 1990-10-26
JPH0462311B2 (ja) 1992-10-05
IT1205978B (it) 1989-04-05
DK69887A (da) 1987-08-13
IS1489B (is) 1992-06-30
PH24067A (en) 1990-03-05
PT84273B (pt) 1989-09-14
US4937251A (en) 1990-06-26
MX5220A (es) 1993-11-01
CY1660A (en) 1993-05-14
LU86768A1 (fr) 1988-03-02
FR2596049B1 (fr) 1991-02-08
ZA87974B (en) 1987-12-30
IE870350L (en) 1987-08-12
HUT43566A (en) 1987-11-30
NO170629B (no) 1992-08-03
AT394364B (de) 1992-03-25
GB2187734B (en) 1990-05-30
IL81535A0 (en) 1987-09-16
BE1002129A3 (fr) 1990-07-24
IL89205A (en) 1993-04-04
ZW2887A1 (en) 1987-09-23
PL264054A1 (en) 1988-10-13
AU596824B2 (en) 1990-05-17
CN1020095C (zh) 1993-03-17
FI83774B (fi) 1991-05-15
GB8703059D0 (en) 1987-03-18
FI870554A0 (fi) 1987-02-11
NZ219241A (en) 1990-01-29
CS402991A3 (en) 1992-09-16
DK163991C (da) 1992-09-21
HK85790A (en) 1990-10-25
GR870220B (en) 1987-05-28
KR870007886A (ko) 1987-09-22
DE3704223A1 (de) 1987-08-20
NL188408C (nl) 1992-06-16
SE8700535L (sv) 1987-08-13
PT84273A (en) 1987-03-01
IL81535A (en) 1990-11-05
NL188408B (nl) 1992-01-16
HU199416B (en) 1990-02-28
AU6869587A (en) 1987-08-13
IS3193A7 (is) 1987-08-13
NO170629C (no) 1992-11-11
ATA28687A (de) 1991-09-15
DE3704223C2 (de) 1995-05-24
NL8700326A (nl) 1987-09-01
SE462562B (sv) 1990-07-16
SU1590042A3 (ru) 1990-08-30
FI83774C (fi) 1991-08-26
GB2187734A (en) 1987-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0314565A (ja) ジクロロアニリン誘導体
US4963564A (en) Phenethanolamine derivatives
DE69403823T2 (de) Substituierte Phenylsulfonamine als selektive B3-Agonisten zur Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit
DE69232003T2 (de) Benzanilidderivate als 5-HT1D-Antagonisten
EP1216223B1 (de) Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
CZ25497A3 (en) Benzoxazoles and pyridine derivatives usable for treating type ii diabetes
AU2002212118A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as Neurokinin-1 receptor antagonists
EP1309559A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
JPS61143346A (ja) ジクロルアニリン誘導体
JPS61148150A (ja) アミノフエノ−ル誘導体
NL8502012A (nl) Aminofenolverbindingen.
JPS62187438A (ja) エタノ−ルアミン化合物
JPH05506249A (ja) ビスーベンゾシクロヘプタピペリジリデン、ピペリジンおよびピペラジン化合物、組成物および使用法
SI9300542A (en) Benzofuran derivatives for medical use
HU195651B (en) Process for production of new derivatives of phenil acetic acid and medical compounds containing them
JPH0372448A (ja) 化合物
US4921867A (en) Pyridine compounds useful for therapy or prophylaxis of a disease associated with airway obstruction
JP3902801B2 (ja) ビフェニル誘導体
JPS6133147A (ja) フエネタノ−ルアミン化合物
JPS62129259A (ja) エタノ−ルアミン誘導体
JPS60248650A (ja) エタノ−ルアミン化合物
JPH10231245A (ja) アルキルアミン誘導体
JPS6150950A (ja) アミノフエノ−ル化合物