JPH02149528A - 肺保護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、新規用途、特に天然ソマトスタチン並びに
ソマトスタチン類縁体および誘導体の遊離形態または医
薬的に許容し得る塩もしくは錯体形態を含む化合物群の
新規用途に関するものであり、以後、前記化合物群を集
合的に「本発明化合物」と称する。

［定義］ で示される摺造を存する環状ドデカペプチドを組み込ん
だテトラデカペプチドであり、成長ホルモン（ＧＨ）、
インシュリンおよびグルカゴンの放出阻害特性並びに胃
液分泌の低下特性を有する。

この明細書で使用されている「ソマトスタチン類縁体ま
たは誘導体」という語は、１個もしくはそれ以上のアミ
ノ酸単位が脱落および／または１個もしくはそれ以上の
他のアミノ基により置換、および／または１個もしくは
それ以上の官能基がｆｉｌｌもしくはそれ以上の他の官
能基により置換、および／または１ｇもしくはそれ以上
の基り月個もしくは幾つかの他のアイソスター基により
置換されている、天然テトラデカペプチド・ソマトスタ
チンのポリペプチドから誘導された直鎖または環状ポリ
ペプチドを包含する。また、「類縁体または誘導体」と
いう語は、糖残基を有する対応するペプチド類を含む。

一般に、この語は、非修飾ソマトスタチン・ペプチドの
場合と定性的に似た作用を示す生物学的活性ペプチドの
修飾誘導体を全て包含し、例えば、それらはソマトスタ
チン・レセプターに結合し、ＧＨの分泌を阻害する。

［従来の技術］ 環状、架橋環状および直鎖ソマトスタチン類縁体または
誘導体は公知であり、例えばアメリカ合衆国特許明細占
第４３１０５１８号および同第４２３５８８６号、ヨー
ロッパ特許明細Ｐ）ＥＰ−Ａ１２９５．２９３１０．２
９５７９．６３３０８．７００２＋、２１５＋７１，２
０３０３＋。

２１４８７２．１４３３０７．２９８７３２．２７７４
１９並びにベルギー国特許明細書ＢＥ−Ａ−９０００８
９において、それらの製造方法と一緒に記載されている
。

本発明化合物が糖残基を有する場合、これは、好ましく
は直接Ｎ−グリコシド結合以外のカップリングによりそ
のアミノ基、好ましくはＮ−末端アミノ基および／また
はペプチド側鎖に存在する少なくとも１個のアミノ基、
さらに好ましくはＮ末端アミノ基にカップリングしてい
る。これらの化合物およびそれらの製法は、例えばＷＯ
３８１０２７５Ｇに開示されている。

［発明の構成］ この発明の好ましい化合物は、下記化合物の遊離形態ま
たは医薬的に許容し得る塩らしくは錯体形態である。

Δ、天然ツマＩ・スタチン。

Ｂ１式（１）〜（■１） ［式中、 Ｗは、Ｓよたは（ＣＩＩ　＊）Ｓ（式中、Ｓは０．１よ
たは２である）であり、 ＸおよびＺの一方はＳ１他方はＳまたはＣＨｔであり、 Ｙは、Ｓまたは（ＣＨｚ）ｔ（式中、ｔは０、］または
２である）であり、 Ｒ，およびＲ３は、各々互いに独立して、Ｃ１−。

アルキル、ベンジル、ＩＧＩまたは２個のＣｌ−５アル
キル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／
またはＣ１−、アルコキシ置換を有するベンジル、また
は５もしくは６員復素環により置換されたＣ１−、アル
キルであり、 Ｒ３は、非置換またはＣｌ−ｓアルキル、Ｃ３−、アル
コキシもしくはハロゲン置換を有する３−インドリルメ
チルであり、 Ｒ６は、Ｃｌ−５アルキル、Ｃ１−、ヒドロキシアルキ
ル、ベンジル、カルボキシ−（Ｃ，−Ｓアルキル）、ア
ミノ（Ｃ，−Ｓアルキル）またはＣ１−、アルキル、ノ
ｘロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／もしく
はＣｌ−ａアルコキシ置換を有するベンジルであり、 Ｒ５は、Ｃ１−、アルギル、ベンジルまたはＣ３−。

アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよ
び／らしくはＣ１−、アルコキン置換を有するベンジル
である］ で示される化合物。

Ｃ１−５アルキル基の例は、メチル、メチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、Ｓ−ブチルおよびペンデルで
ある。Ｃ８−、アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブト
キシおよびペントキシである。ハロゲンは、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素であり、「５または６員複素環」
という語は、１個または２個の酸素、窒素および硫黄へ
テロ原子を有する環を包含し、例えばイミダゾール、フ
ラン、チアゾール、ビラ′ゾールよｊよびビリノンがあ
る。

式（１）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物
には、それらの化合物の光学異性体の存在を導く幾つか
の不斉中心が存在する。これらの環状へキザベブチドを
構成ずろ様々なアミノ酸の不を中心の谷々については、
ＤおよびＬ立体配置の両方が含まれる。

下記化合物は、式（１）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で
示されるソマトスタチンの代表的な環状へキサペプチド
類縁体である。

ａ Ｐ　ｒｏ−Ｐ　ｈｅ　−Ｔ　ｒｐ Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ １ａ １１ａ 好ましい式（１）の化合物は、 １）ンクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ
Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ） ２）シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＴｒｐＬ
ｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ） ３）シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ
　−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ） ４）シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−’ｒｒｐ
Ｌ　ｙｓ　−Ｔ　ｈｒ　−ｐ　−ＣＩ−Ｐ　ｈｅ）５）
シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＰＩ＋ｅ−Ｄ−Ｓ−Ｆ−Ｔ
ｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ） ６）シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌ−８−Ｆ
Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ） ７）シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ
Ｌｙｓ−９ｅｒ−Ｐｈｅ） ８）シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ
Ｌｙｓ　−Ｖａｔ　−Ｐｈｅ） ９）シクロ−（Ｎ　−Ｍｅ　−Ａ　ｌａ　−’１’　ｙ
ｒ　−Ｄ　−Ｔ　ｒｐ　−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ） １０）シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｒ
ｐＬｙｓ　−Ｖａｌ　−Ｐｈｅ） １１）シクロ−（Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−
ＨｉｓＤ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ） である。

好ましい式（［１）の化合物は、 １２）ンクａ−（Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ
−ＴｈｒＰ　ｈｅ） １３）シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ
−Ｔｈｒ−Ｐ　ｈｅ） １４）シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ
−ＴｈｒＰ　ｈｅ） １５）シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ
−Ｔｈｒｐ−ＣＩ−Ｐｈｅ） １６）シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−５−Ｆ−Ｔｒｐ
−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐ　ｈｅ） １７）シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌ　−５−Ｆ−Ｔｒ
ｐ−Ｌｙｓ　−Ｔ　ｈｒ　−Ｐ　ｈｅ） １８）シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ
−Ｓｅｒ−Ｐ　ｈｅ） である。

Ｔｈｒ） Ｖ　ａｌ） Ｃ１式（１ｖ） −Ｖａｌ） 「−ｍ−１ ２２）シクロ−（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ
−ＬｙｓＴｈｒ） Ｔ　ｈｒ） Ｔｈｒ） 「−一−１ ２５）シクロ−（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ
−ＬｙｓＶａｔ） 「−一−１ ２６）シクロ（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｔｒｐｌ、ｙｓ−Ｔｈｒ） である。

〔式中、 Ａは、ＣＩ−＋ｔアルキル、Ｃ？−１゜フェニルアルキ
ルまたは式ＲＣＯ−で示される基であり、この場合、 ｉ）Ｒは、水素、Ｃｌ−１１アルギル、フェニルまたは
Ｃ？−１０フエニルアルキルであるか、または １）ＲＣＯ−は、 ａ）所望によりハロゲン、Ｎｏｔ、Ｎ　Ｉ−１、，０Ｈ
１Ｃ１−３アルキルおよび／またはＣ１−、アルコキシ
により環置換されていてもよいし−またはＤ−フェニル
アラニン残基、 ｂ）上記ａ）項記載のもの以外の天然または合成α−ア
ミノ酸または対応するＤ−アミノ酸の残基、または Ｃ）個々のアミノ酸残基が同一または異なり、上記ａ）
および／または＋３）項記載のものから選ばれるジペプ
チド残基であり、 アミノ酸残基ａ）およびｂ）のα−アミノ基並びにジペ
プチド残基Ｃ）のＮ−末端アミノ基は、所望によりモノ
−またはジーｃ白、アルキル化、またはＣ２−。アルカ
ノイルで置換されていてもよく、Ａｏは、水素、または
Ａ／ｌ＜ｃｌ−＋ｔアルキルらしくはＣ？−１０フェニ
ルアルギルの場合、ｃｌ−１！アルキルまたはＣ？−１
０フェニルアルキルであり、ＹｌおよびＹ、は−緒にな
って直接結合を表すが、またはＹ、およびＹ、は各々独
立して水素または式％式％（５） ［式中、 Ｒａは、メチルまたはエチルであり、 Ｒｂは、水素、メチルまたはエチルであり、ｍは、１〜
４の整数であり、 ｎは、１〜５の整数であり、 Ｒｅは、（Ｃ，−Ｓ）アルキルであり、Ｒｄは、天然ま
たは合成α−アミノ酸のα−炭素原子に結合した置換基
（水素を含む）を表し、Ｒｅは、（Ｃ１−５）アルキル
であり、Ｒａ’およびＲｂ’は、独立して水素、メチル
またはエチルであり、 Ｒ８およびＲ，は、独立して水素、ハロゲン、（０１−
１）アルキルまたは（Ｃ，−、）アルコキシであり、ｐ
は、０またはｌであり、 ｑは、０または１であり、 ｒは、０、ｌまたは２である］ で示される基であり、 Ｂは、所望によりハロゲン、ＮＯ，、Ｎ　Ｈｔ、ＯＨ，
Ｃ，−３アルキルおよび／またはｃｌ−３アルコキシに
より環置換されていてもよい−Ｐｈｅｓまたは３−（２
−ナフチル）−アラニンであり、Ｃは、所望によりα−
Ｎ−メチル化されていてもよく、また所望によりハロゲ
ン、Ｎ　Ｏｔ、Ｎ　Ｈ，，０１（、Ｃ１３アルキルおよ
び／またはＣ８−、アルコキンによりベンゼン環置換さ
れていてもよい（Ｌ）Ｔｒｐ−または（Ｄ）−Ｔｒｐ−
であり、Ｄは、Ｌ　ｙｓ、側鎖がβ位にＯまたはＳを含
んでいるＬＹＳ、　７　Ｆ−Ｌｙｓ、δＦ　−Ｌ　ｙｓ
（これらは所望によりα−Ｎ−メチル化されていてもよ
い）、または４−アミノシクロヘキシルＡｌａまたは４
アミノシクロヘキシルＧｌｙ残基であり、Ｅは、Ｔｈｒ
、Ｓｅｒ、　　Ｖａｌ、　　Ｐｈｅ、　　Ｔｙｒ、　　
Ｉ　ｌｅまたはアミノイソ酪酸もしくはアミノ酪酸残基
であり、 Ｆは、　ＣＯＯＲｑ、ＣＨ，ＯＲ，０゜［式中、 Ｒ９は、水素またはＣｔ−、＋アルキルであり、Ｒ５ｏ
は、水素または生理学的に許容し得、生理学的に加水分
解可能なエステルの残基であり、Ｒ１１は、水素、Ｃｌ
−３アルキル、フェニルまたはＣ？−１０フェニル−ア
ルキルであり、Ｒ１，は、水素、Ｃ１−、アルキルまた
は式−ＣＨ（Ｒ，３）−Ｘ、で示される基であり、 Ｒ，、、＋ｉ、ＣＨｔ　ＯＨ，（ＣＨｘ　）　ｔ　　Ｏ
Ｈ、（ＣＨ，）、−ＯＨまたは一〇Ｈ（ＣＨ，）ＯＨで
あるか、または天然もしくは合成α−アミノ酸のα−炭
素原子に結合した置換基（水素を含む）を表し、Ｘ、は
、式−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ，ＯＲ，ｏまた゛は／ Ｃｏ−Ｎ ＼ ＩＢ （式中、 Ｒ７およびＲ４ｏは、前記の意味であり、Ｒ＋　ａは、
水素またはＣ１−、アルキルであり、Ｒ１６は、水素、
Ｃ，−、アルキル、フェニルまたはＣ９−１゜フェニル
アルキルである）で示される基であり、 Ｒ１６は、水素またはヒドロキシであり、ただし、ＲＩ
！が−ＣＩ（（Ｒ１３）　　Ｘ　１である場合、Ｒ１１
は水素またはメチルである］であり、残基Ｂ％Ｄおよび
ＥはＬ−立体配置を有し、２および７位の残基並びに残
基Ｙ、４）およびＹ、４）は各々独立して（Ｌ）−また
は（Ｄ）−立体配置を有する〕で示される化合物。

式（ＩＶ）で示される化合物においては、下記の意味を
個々に、またはそれらを幾つか組み合わせるか、もしく
は部分的に組み合わせたものが好ましい。

１、Ａは、Ｃ？−Ｉ１１フェニルアルキル、特にフェネ
チル、または式ＲＣＯで示される基である。Ａは、好ま
しくは式ＲＣＯで示される基である。

１．１．　Ｒは、好ましくはＣＩ−Ｉ＋アルキルまたは
Ｃ？−１０フエニルアルキル、特にＣ７−１゜フェニル
アルキル、さらに限定すればフェネチルであるか、また
はＲＣＯはａ）、ｂ）またはＣ）の意味を有する。

１．２．　ＲＣＯがａ）、ｂ）またはＣ）の意味を有す
る場合、アミノ酸残基ａ）およびｂ）のα−アミノ基並
びにジペプチド残基Ｃ）のＮ−末端アミノ基は、好まし
くは非アルキル化またはモノ−Ｃｌ−ｍ１アルキル化、
特に−ＣＩ−ｅアルキル化、特に−メチル化されている
。最も好ましくは、Ｎ−末端は非アルキル化状である。

ＩＪ、ＲＣＯが意味ａ）を有する場合、これは、好まし
くはａ’）所望によりモノ−Ｎ−Ｃ，−、、アルキル化
されていてもよいしもしくはＤ−フェニルアラニンまた
は一チロシン残基である。さらに好ましくはａ’）は、
ＬもしくはＤ−フェニルアラニン残基またはＬ−もしく
はＤ−Ｎ−（Ｃ，−、アルキル）−フェニルアラニン残
基である。最も好ましくは、ａｏ）はＤ−フェニルアラ
ニンまたはＤ−Ｎ（ＣＩ−ａアルキル）−フェニルアラ
ニン残基、特にＤ−フェニルアラニンまたはＤ−（Ｎ−
メチル）フェニルアラニン残基である。

１．４．ＲＣＯがｂ）またはＣ）の意味を有する場合、
定義された残基は好ましくは親浦性である。すなわち、
好ましい残基ｂ）は、ｂ’）炭化水素側鎖、例えば３ｇ
、好ましくは４個またはそれ以上のｃｆｉｒ！子、例え
ば７個以下のＣ原子を有するアルキル、ナフチル−メチ
ルまたはへテロアリールを有するα−アミノ酸残基、例
えば３−（２−または！−ナフチル）−アラニン残基ま
たはトリプトファン残基であり、これらの残基はＬ−ま
たはＤ−立体配置を有する。好ましい残基Ｃ）は、個々
のアミノ酸残基が同一または異なって、上記ａ’）およ
びｂ’）項記載のものから選ばれるジペプチド残基であ
る。

残基Ｃ）の例は、例えば３−（２−ナフチル）−アラニ
ン残基である。

１．５．最も好ましいＲＣＯは、意味ａ）、特に意味ａ
’）を有する。

２．３はＢ’（式中、ＢｏはＰｈｅまたはＴｙｒである
）である。

３、ＣはＣ’（式中、Ｃｏは（Ｄ）Ｔｒｐである）であ
る。

４、ＤはＤ’（式中、Ｄｏは、ＬｙｓｌＭｅＬｙｓまた
はｌ、　ｙ６（ε−Ｍｅ）、特にＬｙｓである）。

５、ＥはＥ’（式中、ＥｏはＶａｌまたはＴｈｒ、特に
Ｔｈｒである）である。

Ｒ１゜ ／ ６゜ＦはＦ”（式中、Ｆｏは式−Ｃｏ−Ｎ　　　で＼ ／ 示される基、特に式−Ｇｏ−Ｎ ＼ ＣＨ（Ｒ，３）−Ｘ （この場合、Ｒ，、＝ＨまたはＣＨＸ）で示される基で
ある）である。後者の場合、　　ＣＨ（Ｒ１３）　　Ｘ
ｌの部分は、好ましくはＬ−立体配置を有する。

６．１．　Ｒ，、は好ましくは水素である。

６．２．天然アミノ酸の［すなわち式Ｈ，Ｎ−ＣＨ（ｒ
（，３）−ＣＯＯＨの］α−炭素原子に結合した置換基
として、ＲＩ３は、好ましくは一〇Ｈ，ＯＨ，−ＣＨ（
ＣＲ３）−０８，イソブチルまたはブチルであるか、ま
ｊ二はＲ３，は−（ＣＨｔ）ｔＯＨまたバー（ＯＨ５）
、ＯＨである。それは、特１．ニー　ＣＨ、ＯＨまたは
一〇〇（ＣＨ３）ＯＨである。

Ｉ４ ／ ６．３．　Ｘ、ハ、好ましくは式−〇〇Ｎ＼ Ｒ１゜ または−Ｇ　Ｈｚ　　ＯＲ＋　ｏ、特に式−〇　〇　ｔ
　　ＯＲ＋　。

で示される基であり、ＲＩＧは、好ましくは水素である
か、または下記７項記載の意味を有する。最も好ましく
はＲ３゜は水素である。

７、生理学的に許容し得、生理学的に加水分解可能なエ
ステルの残基として、ＲＩＧは、好ましくはＨＣＯ，ｃ
ｔ−＋ｔアルキルカルボニル、Ｃａ−１２フエニルアル
キルカルボニルまたはベンゾイルである。

８、好ましくは２および７位の残基はＬ−立体配置を有
する。

９、好ましくはＹ、およびＹ、は、−緒になって直接結
合を表す。

式（ＩＶ）で示される好ましい化合物は、例えば、オク
トレオチドとしても知られているｌ−１−（Ｄ）ｌ）ｈ
ｅ　−Ｃｙｓ　−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ　−
Ｔｈｒ−Ｃｙｓ　−Ｔｈｒ−オール、 Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ　　ＮＨｚ、 である。

式（ＩＶ）で示される最も好ましい化合物は、式（■コ Ｃｙｓ−ＴｈｒＮＨｔ、 （Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ
−Ｖａｌである。

少なくとも１個の糖残基を有する適当な誘導体は、例え
ば式（ＩＶ）で示される化合物であり、糖残裁を有する
化合物オクトレオチドが含まれる。それらの化合物は公
知であり、例えばＷＯ３８１０２７５６にそれらの製造
方法と一緒に記載されている。その内容を引用して説明
の一部とする。

好ましい糖ソマトスタチン誘導体は、Ｎ−末端アミノ基
の糖残基、例えば式（ａ）で示される残基（これは、ア
ルドースのデオキシ残基、例えば天然または合成的に入
手可能なモノ−、ジーまたはオリゴサツカリドからアマ
トリ転位により得られる基である）、または 式（ｂ）で示される残基 式（ｃ）で示される残基 Ｇ、−ＣＯ−（ｃ） （式中、Ｇ、ＣＯは、ウロン酸、例えばグルクロン酸も
しくはガラクツロン酸、またはポリヒドロキシモノ−も
しくはジ−カルボン酸、例えばグルコン酸、グルカル酸
、キナ酸、アセチルムラニン酸、アセチルノイラミン酸
またはＤ−グルコサミン酸の残基である）、および 式（ｄ　１　）〜（ｄ４）で示される残基（これは、ケ
トースのデオキシ残基、例えば天然または合成的に入手
可能なモノ−、ジーまたはオリゴケトースからヘインズ
転位により得られる基である）、または ［式中、 Ｑ、Ｑ’、ＱｏおよびＱ“″は、ソマトスタチンペプチ
ドを糖残基とカップリングする基であり、例えばＱは、
好ましくはジカルボン酸の基、−ｃｂＨ，ｂ−Ｃｏ−（
ｂは１〜６）またはＣＯまたはＣ８であり、Ｑｏは、好
ましくは−ＣｂＨ，ｂ−Ｃｏ−またはジカルボン酸の基
であり、−Ｎ　Ｉ−Ｉ　Ｑ“および−ＮＨＱ”は、各々
好ましくはω−アミノカルボン酸の基、例えば−ＮＨ−
ＣｂＨ，ｂ−Ｃｏ−であり、 Ｇ４、Ｇ′４、Ｇ”４およびＧ１４は、Ｇ１またぼＧ。

に関して前述した定義を有する］、または式（ｅｌ）ま
たは（Ｃ２）で示される残基ＨＯＣＩ−１ｔ−（ＣＨＯ
Ｈ）ｃ−ＣＹＹ−ＣＨｔ−（ｅｌ）ＨＯＣＨ，−（ＣＨ
ＯＨ）ｃ−ＣＨ−ＣＨ，ＯＨ（Ｃ２）！ （式中、一方のＹは水素および他方は水素またはヒドロ
キシであり、Ｃは２．３または４であり、ただし、（ｅ
　１　）および（Ｃ２）のポリオール部分の遊離ヒドロ
キシ基のいずれか１つは、所望によりグリコシド的に還
元性モノ−、ジーもしくはオリゴサツカリドまたはアミ
ノ糖に結合していてもよい）を有する式（ＩＶ）の化合
物である。

特に好ましい化合物は、Ｎ　　−［α−グルコシール［
式（ＩＶｂ）の化合物と称すコおよびＮａ−β−の化合
物と称す］である。

００式（Ｖ）〜（ｒＸ）で示される化合物：（Ｖ） ［ベール等、「メタボリズムＪ（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ
）、２７、補遺１，１３９（１９７８年）参照］ （Ｖｌ） ［ヨーロッパ特許公開第１２９５号および出願第７８１
００９９４．９号参照］ ［ヌット等、「クリニンエ・ボーヒエンシュリフト」（
Ｋｌｉｎ、　Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ、）（１９８６年）
６４（補遺■）７ｒ−７３頁参照］ （ＥＰ−Ａ−２００１８８参照） ンクｏ　−（ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｔ−Ｐｈｅ−ＮＭ
ｅＡｌａ−Ｔｙｒ）（ＩＸ） （ＥＰ−Ａ−７００２１参照） 特定化合物を含む上記刊行吻合ての内容を具体的に引用
して説明の一部とする。

本発明化合物は、例えばそれらの遊離形態、°塩形態ま
たは錯体形態で存在し得る。酸付加塩は、例えば有機酸
、ポリマー酸および無機酸により形成され得る。それら
の酸付加塩形成には、例えば塩酸塩および酢酸塩が含ま
れる。錯体は、例えば無機物質、例えば無機塩類もしく
は水酸化物、例えばＣａ−およびＺｎ−塩類の付加、お
よび／またはポリマー性有機物質の付加により本発明化
合物から形成される。

ソマトスタチン並びにソマトスタチン類縁体および誘導
体は、主に成長ホルモン、グルカゴンおよびインシュリ
ン分泌に対する阻害作用を有するしのとして開示されて
いる。

この発明により、本発明化合物は肺保護特性を有するこ
とが見出された。

この発明の特定の発見によると、この発明は、第一態様
において、 １、保護を必要とする対象において急性肺損傷から肺を
保護する方法であり、前記対象に本発明化合物の有効量
を投与することを含む方法、１．１．予防または処置を
必要とする対象において呼吸困難症候群を予防または処
置する方法であり、前記対象に本発明化合物の有効量を
投与することを含む方法、 ■、２．予防または処置を必要とする対象において、酸
素療法により誘発されるか、またはこれに伴う肺損傷を
予防または処置する方法であり、前記対象に本発明化合
物の有効量を投与することを含む方法、 ■、３．酸素耐容性の改善を必要とする対象において酸
素耐容性を改善する方法であり、前記対象に本発明化合
物の有効量を投与することを含む方法、 ｌ、４．処置を必要とする対象における、〉４０％の濃
度でのＯ２による酸素添加方法であり、前記対象に本発
明化合物の有効量を投与することを含む方法 を提供する。

特定の実施態様において、この発明は、例えば急性呼吸
不全、成人呼吸困難症候群（ＡｒｔＤＳ）、幼児および
新生児における呼吸困難症候ｎ（ビアリン膜症）、重症
の肺炎、酸素肺炎、肺浮腫、および〉４０％の酸素濃度
による、例えば術中または術後麻酔における酸素補給お
よび長期間、例えば少なくとも６０時間にわたるモニタ
ーを必要とするさらに別の状態および疾患の処置を目的
とする、上記ｌおよび１，１．〜１．４１項記載の方法
を提供する。

さらに別の好ましい実施態様において、この発明は、処
置等を必要とずろ対象における成人呼吸困難症候群（Ａ
ＲＤＳ）の予防、進行の阻止または処置方法であって、
前記対象に本発明化合物の有効ｍを投与することを含む
方法を提供する。ＡＲＤＳは、直接的または間接的に肺
を傷付ける様々な急性プロセス、例えば敗血症、敗血症
候群、細菌性もしくはウィルス性肺炎、胃内容物の吸引
、組織の広範囲に及ぶ外傷、脳外傷、直接胸部外傷、長
期もしくは深部ショック、火傷、溺死寸前状態、脂肪塞
栓症、大量輸血、心肺バイパス、０．毒性、急性出血性
すい炎またはエンドトキシン・ショックに伴うか、また
はこれらにより誘発され得る。

上記とは別に、この発明はまた、 ２、上記方法のいずれかにおいて使用される本発明化合
物、 ３、上記方法のいずれかにおいて使用される医薬組成物
の製造に使用される本発明化合物、４．１種またはそれ
以上の医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一絡に本
発明化合物を含む、上記方法のいずれかにおいて使用さ
れる医薬組成物 を提供する。

上記で具体的に述べた疾患および状態の処置における本
発明化合物の用途は、例えば後記方法に従い、例えば標
準薬理試験方法および臨床において示される。

Ａ、酸素毒性 ６匹のイヌに対し５ｍｇ７ｋｇのチオベンタールにより
麻酔をかけ、挿管後チオベンクールナトリウムおよび臭
化パンクロニウムにより麻酔状態を保つ。直腸温度を３
７．５〜３８５℃に推持する。

内頚静脈にカニユーレを挿入し、スワンーガンズ・カテ
ーテルおよびさろに別のカテーテルを導入する。下記パ
ラメーターを評価する。

心ばく数 右心房圧 収縮期圧、拡張期圧および平均動脈圧 −肺毛細管けつ入圧 肺動脈圧 ＝１回換気量 毎分換気虫 呼気終末圧 −吐き出されたＣ　Ｏｔの終末圧 呼気終末ＣＯ，ａ度 動脈および静脈血ガス、酸素飽和度 −血清中のヘモグロビン、電解質およびグルコース。

熱希釈方法により心臓出力を測定する。シャント容積お
よび孔腔を上記パラメーターから評価する。カテーテル
を反対側の頚静脈に導入して液体補充を行う。

麻酔誘発の３０分後、上記パラメーターの基線値を評価
する。イヌを２群に分ける。対照として用いる一方の群
では、動物に４８時間５Ｑ／分の酸素噴霧塩化ナトリウ
ム溶液を管から与え、他方の群では、さらに試験すべき
化合物を含み、５Ｑ／分の酸素噴霧を行った同塩化ナト
リウム溶液により４８時間管を通して動物を処理する。

上記パラメーターを４時間の間隔で評価する。

基線および後の評価の間で観察された差異を対照動物と
比較し、分析する。処理の最後に、対照および処理イヌ
の肺組織を組織検査にかける。

この試験では、約０．００１〜２ｘｇ／時の用量割合で
本発明化合物、例えばソマトスタチンまたは化合物（Ｉ
Ｖａ）、（ＩＶｂ）もしくは（ＩＶｃ）を投与したとき
、酸素により誘発された肺病変の実質的減少を対照群と
比較観察する。すなわち、上記試験において１ｍ９／時
の用量でソマトスタチンを投与すると、酸素毒性は実質
的に減少する。特に、本発明化合物により処理した動物
においては、顕著な肺しん出は観察されない。

Ｂ、成人呼吸困難症候群 ５群のモルモット（２０月令、体重７５０〜１１５０９
）をこの試験に用いる。

第１群＝２ｍσの食塩水を静脈内注射した食塩水対照群
。

第２群：２Ｘ１０９エシエリヒア・コリを静脈内注射し
た敗血症対照群。

第３群：エシェリヒア・コリ敗血症、エシェリヒア・コ
リ注射の５分前に試験化合物のポーラスを静脈内注射。

第４群：エシェリヒア・コリ敗血症、連続注入で試験化
合物、ポーラス（第３群と同じ用量）静脈内注射、次い
で連続注入、エシェリヒア・コリ注射の６０分前に開始
。

第５群：試験化合物の連続注入、ポーラス（第３群と同
じ用量）静脈内注射により開始、対照。

１時間間隔で、平均動脈血圧を、πｊ１定する。基線並
びに０．５．１．２．４および８時間目に、総ＷＢＣお
よび白血球百分比用の０　、２　ｍＱの血液試料を採る
。動脈血をガラス注射器に集め、直ちに水冷し、次いで
血中気体分析器で血液中の気体（Ｐａｏｔ、Ｐ　ａｃｏ
ｔ）およびｐＨを測定する。気道抵抗およびコンプライ
アンス、毎分換気量、心ばく数、酸素消費並びに肺容積
を８時間連続的にモニターする。５時間目に１０μＣｉ
の１ｔＪ−標識アルブミンおよび７時間目に３ａ（ｌの
血液中５Ｃｉの”Ｃｒ標識赤血球を動物に静脈内注射す
る。敗血症における低血圧および脱水状聾を処置するた
めに、２５ｘ（１７ｋｇの規定食塩水を毎時５群の動物
に静脈内注射する。８時間後、動物に３０仄９のネンブ
タールおよび２０００１Ｕのヘパリンを与える。５分後
、動物を殺す。８Ｊ１１２の血液を血しょう調製用に採
取し、アリコートに分けて必要とされるまで２０℃で冷
凍する。胸部を切開し、各肺門を二重クランプで押さえ
、クランプ間を横に切開する。

肺から遊離血液を排出させ、尾側肺葉を肺水分測定用と
して風袋容器に入れる。

湿潤対乾燥肺重重割合を計算することにより肺水分を評
価する。さらに、気管支肺胞洗浄液中の１１５１−標識
アルブミンと血しょう中の場合との農産割合（アルブミ
ンｍ敗）および肺間質およびリンパ腺における１２５Ｉ
−標識アルブミンの蓄積（ＡＩＭＳ）を測定する。肺組
織を組織検査にかけて好中球蓄積を評価する。

本発明化合物は、この試験において０．Ｏ１μ９／ｋｙ
〜２　ｚｇ／　ｋｇｃ静脈内）の範囲の用量で投与され
た場合に活性を示す。すなわち、１００μ９７に９＜静
脈内）のポーラスの形態または０．Ｏ１μ９／に９／時
の用量での注入により投与された化合物（ＩＶａ）は、
敗血症ショックにより誘発された肺損傷を減少させる。

前記と同等の用量レベルでの本発明化合物、特に化合物
（■ａ）、（ＩＶｂ）または（ｌＶｃ）の使用による、
先に具体的に述べた他の疾患および状態に関して行なわ
れた試験でも、均等内容の結果が得られる。

例えば不可逆的脳損傷を患い、純粋な酸素による換気治
療を受けている患者における臨床試験が実施され得る。

試験化合物を皮下または静脈内投与する。動脈血ガス、
心臓出力、肺内シャント、孔腔対１回換気量比および肺
−胸部コンブライアンスの測定を定期的に行う。０．０
０２〜２０ｘ９７日の用量で本発明化合物、例えば化合
物（ＩＶａ）、（■ｂ）または（ＩＶｃ）を静脈内、皮
下または注入により投与すると、ブラセボ投与対象と比
べて酸素毒性の軽減が観察される。

この発明の方法の実施に必要とされる一日用量は、例え
ば使用される化合物、宿主、投与方法および処置される
状態の重症度により変化する。用量は、胃腸すい臓内分
泌性（Ｇｌ）腫よう、例えばＶＩＰ産生腫ようの処置に
使用される範囲、または先端巨大症の処置に使用される
用量からその約１０倍であり得る。

すなわち、化合物（ＩＶａ）の場合、Ｇｌ腫ようは、ま
ず１日１回または２回０．０５１９の皮下注射により処
置され得る。用量を１日３回０　、２　Ｈに増加するこ
とができる。先端巨大症の場合、１００〜３００μ９（
皮下）の１日用量が使用され得る。化合物（■ａ）は少
なくとも！朽まで耐容性がある。

この発明の方法における化合物（ＩＶａ）の指示１日用
量は、０．０２５〜１ｊＩ９、好ましくはＯｌ〜ｌ肩９
であり、好都合には例えば１日４回以下の分割用量また
は持続放出形態で投与される。本発明化合物は、常用経
路、特に腸内に、例えば錠剤またはカプセル形態、また
は非経口的に例えば皮下、筋肉内もしくは静脈内による
、例えば注射可能溶液らしくは懸濁液形態で投与され得
る。化合物（■ａ）は、好ましくは例えば乳酸に基づい
た注射可能製剤形態で非経口投与される。化合物（■ａ
）は好ましい化合物であり、５０μ９〜１１ｇ（皮下）
の１日用量で投与され得ることが示されている。化合物
（Ｊｂ）は、例えば２μ９〜２０＋ｖ９（経口）、好ま
しくは３００〜５０００μ９（経口）の用量で、好まし
くは経口形態で投与される。経口単位用量は、例えば約
０．５μ９〜約！Ｏ１９の化合物（１’／ｂ）を含み得
る。

この発明の別の態様によると、本発明化合物（Ｍ離形態
または医薬的に許容し得る塩らしくは錯体形態）はまた
、吸入法または通気法に適した医薬組成物形態で投与さ
れ得る。それらの組成物は液体または粉末形態であり得
、医薬的に許容し得る希釈剤または担体を含み得る。そ
れらは、散剤として例えば粉末ブロワ−もしくは吸入器
から放出されるか、まｒ二は懸濁液、溶液らしくはエマ
ルジョンの粉末または微細小滴形態の有効成分を分配す
るエーロゾルらしくはスプレーとして投与され得る。有
効成分に加えて、エーロゾルまたはスプレーは、噴射剤
、例えば低い沸点および蒸気圧を有する液化ガス噴射剤
を含み得、必要ならばさらに医薬的に許容し得る担体、
例えば液体もしくは固体非イオン性もしくはアニオン性
界面活性剤、および／または医薬的に許容し得る希釈剤
および／または溶媒および／または安定もしくは保存剤
を含み得る。エーロゾルは、手動噴霧プロセスまたは加
圧パッケージから製造され得る。本発明化合物はまた、
例えば補助呼吸または機械的換気方法において、酸素療
法と同時に、例えば所望により担体、希釈剤または溶媒
、例えば食塩水を含んでいてもよい溶液、懸濁液または
エマルジョンからの噴霧形態で投与され得る。前記投与
は、連続フローまたは断続的であり得る。

この発明による用途に使用される組成物は、本発明化合
物を医薬的に許容し得る希釈剤または担体と緊密混合し
、慣用的投与を行えるように製剤化または体裁を整える
ことにより製造され得る。

本発明化合物は、所望の場合または適宜、池の療法に対
する補助薬または佐薬として、例えば困難状況の場合に
投与される薬剤、例えばグルココルチコイドステロイド
、またはＬＰＳに対するモノクローナル抗体として使用
され得る。

本発明化合物を、例えば具体的に上述した特定疾患また
は状態の処置において、他の療法に対する例えば補佐薬
として共に投与する場合、勿論、共投与される薬剤の用
量は、使用薬剤のタイプ、使用される特定薬剤、処置さ
れる状態、所望の療法などにより異なる。しかしながら
一般に、前記共投与薬剤を単独療法として使用する場合
に普通必要とされる用量と同用量またはその８０％程変
、例えば５０％の用量で共投与すると、満足すべき結果
が得られる。例えば、ヒドロコルチゾンは、緊急事態で
は成人に対して５００３１９〜１９（静脈内）の用量で
投与される。

前述したところによると、この発明は、さらに別の態様
において、 ５、ＡＲＤＳの予防または処置において、前記予防また
は処置を必要とする対象に本発明化合物およびグルココ
ルチコイドステロイドを共投与する方法 を提供する。

以下、この発明による組成物の製法を示す。

［実施例］ １Ｊ１１２当たりの濃度 １、アンプル 実施例！ Ａ、オクトレオチド＊　　　　　　　　０．０５１ｇマ
ンニトール　　　　　　　４５．０１９乳酸（８８％）
　　　　　　　　　３．４　１１９炭酸水素ナトリウム
　　　ｐＨ４，２とする量水（注射用）　　　　　　全
部でＩＩ（！とする項二酸化炭素　　　　　　　　　適
量 実施例２ Ｂ、オクトレオチド＊　　　　　　　　０　、２　Ｒ９
ＮａＣ１７，５Ｊ／ 乳酸（８８％）　　　　　　　　３．４肩９炭酸水素ナ
トリウム　　　ｐＨ４、２とする量水（注射用）　　　
　　　全部で１＋（ｌとする項二酸化炭素　　　　　　
　　　適量 ２、ガラス瓶 実施例３ オクトレオチド＊　　　　　　　　０　、２　Ｉ１１？
マンニトール　　　　　　　４５．０ｍｇ乳酸（８８％
）　　　　　　　　　３．４６フエノール　　　　　　
　　　５　、０　ｙ、ｇ炭酸水素ナトリウム　　　ｐＨ
４、２とする量水（注射用）　　　　　　全部で１ｍＱ
とする項二酸化炭素　　　　　　　　　適量 ＊酢酸ペプチド水和物含有率８７パーセントとして与え
られた。

組成物を標準的技術により例えば５０リツトルの投入量
で製造すると、１ＪＩＱのアンプル約４３０００本また
はガラス瓶８４００個が得られる。組成物をろ過しく例
えば０．５バールで０．２ミクロンの穴に通す）、無菌
条件下アンプルまたはガラス瓶に導入する。

本発明化合物は、この発明による用途に必要とされる用
量で耐容性良好である。例えば化合物（■ａ）および（
ＩＶｂ）は、例えばマウスにおいて同程度の耐容性を有
する。例えば１ｏＯｘ９７に９の腹腔内注射を行った場
合、ＧＯＴの増加または致死性は一切観察されない。例
えば化合物（ｌＶｂ）の場合、経口投与１４日後のラッ
トにおける最大非致死用量は、体重１にｇ当たり２００
０１ｇである。医薬的に許容し得る塩形態は、遊離化合
物と同一または同様のレベルの耐容性／活性を呈する。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）ソマトスタチンまたはソマトスタチン類縁体もし
   くは誘導体の遊離形態または医薬的に許容し得る塩らし
   くは錯体形態を含む、急性肺損傷から肺を保護するのに
   使用される組成物。
2. （２）ソマトスタチン類縁体または誘導体の遊離形態ま
   たは医薬的に許容し得る塩もしくは錯体形態を含む、急
   性肺損傷から肺を保護するのに使用される組成物。
3. （３）ソマトスタチンまたはソマトスタチン類縁体もし
   くは誘導体の遊離形態または医薬的に許容し得る塩もし
   くは錯体形態を含む、呼吸困難症候群の予防または処置
   に使用される組成物。
4. （４）ソマトスタチンまたはソマトスタチン類縁体もし
   くは誘導体の遊離形態または医薬的に許容し得る塩もし
   くは錯体形態を含む、酸素療法により誘発されるか、ま
   たはこれに伴う肺損傷の予防または処置に使用される組
   成物。
5. （５）酸素耐容性の改善に使用される、請求項４記載の
   組成物。
6. （６）成人呼吸困難症候群の予防または処置に使用され
   る、請求項３記載の組成物。
7. （７）重症の肺炎、酸素肺炎または肺浮腫の処置に使用
   される、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
8. （８）ソマトスタチン類縁体または誘導体が式（ I ）
   、（II）または（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 Ｗは、Ｓまたは（ＣＨ＿２）＿ｓ（式中、ｓは０、１ま
   たは２である）であり、 ＸおよびＺの一方はＳ、他方はＳまたはＣＨ＿２であり
   、 Ｙは、Ｓまたは（ＣＨ＿２）＿ｔ（式中、ｔは０、１ま
   たは２である）であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々互いに独立して、Ｃ＿１−
   ＿５アルキル、ベンジル、１個または２個のＣ＿１−＿
   ５アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロお
   よび／またはＣ＿１−＿５アルコキシ置換を有するベン
   ジル、または５もしくは６員複素環で置換されたＣ＿１
   −＿５アルキルであり、 Ｒ＿３は、非置換またはＣ＿１−＿５アルキル、Ｃ＿１
   −＿５アルコキシまたはハロゲン置換を有する３−イン
   ドリルメチルであり、 Ｒ＿４は、Ｃ＿１−＿５アルキル、Ｃ＿１−＿５ヒドロ
   キシアルキル、ベンジル、カルボキシ−（Ｃ＿１−＿５
   アルキル）、アミノ（Ｃ＿１−＿５アルキル）、または
   Ｃ＿１−＿５アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ
   、ニトロおよび／またはＣ＿１−＿５アルコキシ置換を
   有するベンジルであり、 Ｒ＿５は、Ｃ＿１−＿５アルキル、ベンジル、またはＣ
   ＿１−＿５アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、
   ニトロおよび／またはＣ＿１−＿５アルコキシ置換を有
   するベンジルである］ で示される化合物の遊離形態または医薬的に許容し得る
   塩もしくは錯体形態である、請求項１〜７項のいずれか
   １項記載の組成物。。
9. （９）ソマトスタチン類縁体または誘導体が式（IV）▲
   数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、 Ａは、Ｃ＿１−＿１＿２アルキル、Ｃ＿７−＿１＿０フ
   ェニルアルキルまたは式ＲＣＯ−で示される基であり、
   この場合、 ｉ）Ｒは、水素、Ｃ＿１−＿１＿１アルキル、フェニル
   またはＣ＿７−＿１＿０フェニルアルキルであるか、ま
   たは ｉｉ）ＲＣＯ−は、 ａ）所望によりハロゲン、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＯＨ、
   Ｃ＿１−＿３アルキルおよび／またはＣ＿１−＿３アル
   コキシにより環置換されていてもよいＬ−またはＤ−フ
   ェニルアラニン残基、 ｂ）上記ａ）項記載のもの以外の天然または合成α−ア
   ミノ酸または対応するＤ−アミノ酸の残基、または ｃ）個々のアミノ酸残基が同一または異なって、上記ａ
   ）および／またはｂ）項記載のものから選ばれるジペプ
   チド残基であり、 アミノ酸残基ａ）およびｂ）のα−アミノ基並びにジペ
   プチド残基ｃ）のＮ−末端アミノ基は、所望によりモノ
   −またはジ−Ｃ＿１−＿１＿２アルキル化、またはＣ＿
   １−＿８アルカノイルで置換されていてもよく、Ａ′は
   、水素または、ＡがＣ＿１−＿１＿２アルキルまたはＣ
   ＿７−＿１＿０フェニルアルキルの場合、Ｃ＿１−＿１
   ＿２アルキルまたはＣ＿７−＿１＿０フェニルアルキル
   であり、Ｙ＿１およびＹ＿２は一緒になって直接結合を
   表すか、またはＹ＿１およびＹ＿２は各々独立して水素
   または式（１）〜（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）　▲数式、化
   学式、表等があります▼（２）　▲数式、化学式、表等
   があります▼（３）▲数式、化学式、表等があります▼
   （４）　▲数式、化学式、表等があります▼（５） ［式中、 Ｒａは、メチルまたはエチルであり、 Ｒｂは、水素、メチルまたはエチルであり、ｍは、１〜
   ４の整数であり、 ｎは、１〜５の整数であり、 Ｒｃは、（Ｃ＿１−＿６）アルキルであり、Ｒｄは、天
   然または合成α−アミノ酸のα−炭素原子に結合した置
   換基（水素を含む）を表し、Ｒｅは、（Ｃ＿１−＿５）
   アルキルであり、Ｒａ′およびＲｂ′は、独立して水素
   、メチルまたはエチルであり、 Ｒ＿６およびＲ＿８は、独立して水素、ハロゲン、（Ｃ
   ＿１−＿３）アルキルまたは（Ｃ＿１−＿３）アルコキ
   シであり、ｐは、０または１であり、 ｑは、０または１であり、 ｒは、０、１または２である］ で示される基であり、 Ｂは、所望によりハロゲン、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＯＨ
   、Ｃ＿１−＿３アルキルおよび／またはＣ＿１−＿３ア
   ルコキシにより環置換されていてもよい−Ｐｈｅ−、ま
   たは３−（２−ナフチル）−アラニンであり、Ｃは、所
   望によりα−Ｎ−メチル化されていてもよく、また所望
   によりハロゲン、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＯＨ、Ｃ＿１−
   ＿３アルキルおよび／またはＣ＿１−＿３アルコキシに
   よりベンゼン環置換されていてもよい（Ｌ）−Ｔｒｐ−
   または（Ｄ）−Ｔｒｐ−であり、Ｄは、Ｌｙｓ、側鎖が
   β位にＯまたはＳを含んでいるＬｙｓ、γＦ−Ｌｙｓ、
   δＦ−ＬｙｓまたはＯｒｎ（これらは所望によりα−Ｎ
   −メチル化されていてもよい）、または４−アミノシク
   ロヘキシルＡｌａまたは４−アミノシクロヘキシルＧｌ
   ｙ残基であり、Ｅは、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ
   、Ｔｙｒ、Ｉｌｅまたはアミノイソ酪酸もしくはアミノ
   酪酸残基であり、 Ｆは、−ＣＯＯＲ＿７、ＣＨ＿２ＯＲ＿１＿０、▲数式
   、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
   等があります▼ ［式中、 Ｒ＿７は、水素またはＣ＿１−＿３アルキルであり、Ｒ
   ＿１＿０は、水素または生理学的に許容し得、生理学的
   に加水分解可能なエステルの残基であり、Ｒ＿１＿１は
   、水素、Ｃ＿１−＿３アルキル、フェニルまたはＣ＿７
   −＿１＿０フェニル−アルキルであり、Ｒ＿１＿２は、
   水素、Ｃ＿１−＿３アルキルまたは式−Ｃ（Ｒ＿１＿３
   ）−Ｘ＿１で示される基であり、 Ｒ＿１＿３は、ＣＨ＿２ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｏ
   Ｈ、−（ＣＨ＿２）＿３−ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ＿３
   ）ＯＨであるか、または天然もしくは合成α−アミノ酸
   のα−炭素原子に結合した置換基（水素を含む）を表し
   、Ｘ＿１は、式−ＣＯＯＲ＿７、−ＣＨ＿２ＯＲ＿１＿
   ０または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿７およびＲ＿１＿０は、前記の意味であり、Ｒ＿１
   ＿４は、水素またはＣ＿１−＿３アルキルであり、Ｒ＿
   １＿５は、水素、Ｃ＿１−＿３アルキル、フェニルまた
   はＣ＿７−＿１＿０フェニルアルキルである）で示され
   る基であり、 Ｒ＿１＿６は、水素またはヒドロキシであり、ただし、
   Ｒ＿１＿２が−ＣＨ（Ｒ＿１＿３）−Ｘ＿１である場合
   、Ｒ＿１＿１は水素またはメチルである］であり、残基
   Ｂ、ＤおよびＥはＬ一立体配置を有し、２および７位の
   残基並びに残基Ｙ＿１４）およびＹ＿２４）は各々独立
   して（Ｌ）−または（Ｄ）−立体配置を有する〕で示さ
   れる化合物の遊離形態または医薬的に許容し得る塩もし
   くは錯体形態である、請求項１〜７のいずれか１項記載
   の組成物。
10. （１０）式（IV）で示される化合物が、▲数式、化学式
    、表等があります▼ールの遊離形態または医薬的に許容
    し得る塩もしくは錯体形態である、請求項９記載の組成
    物。
11. （１１）式（IV）で示される化合物が、▲数式、化学式
    、表等があります▼の遊離形態または医薬的に許容し得
    る塩もしくは錯体形態である、請求項９記載の組成物。
12. （１２）式（IV）で示される化合物が、▲数式、化学式
    、表等があります▼の遊離形態または医薬的に許容し得
    る塩もしくは錯体形態である、請求項９記載の組成物。
13. （１３）式（IV）で示される化合物が、▲数式、化学式
    、表等があります▼の遊離形態または医薬的に許 容し得る塩らしくは錯体形態である、請求項９記載の組
    成物。
14. （１４）ソマトスタチン類縁体または誘導体が、Ｎ−末
    端アミノ基に糖残基を有する請求項９記載の式（IV）で
    示される化合物である、請求項１〜７のいずれか１項記
    載の組成物。
15. （１５）糖残基が、 残基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （これは、天然または合成的に入手可能なモノ−、ジ−
    またはオリゴサッカリドがらアマドリ転位により得られ
    る基である）、 残基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （これは、天然または合成的に入手可能なモノ−、ジ−
    またはオリゴケトースからヘインズ転位により得られる
    基である）、 式（ｃ） Ｇ＿３−ＣＯ−（ｃ） （式中、Ｇ＿３ＣＯは、ウロン酸、例えばグルクロン酸
    もしくはガラクツロン酸、またはポリヒドロキシモノ−
    もしくはジ−カルボン酸、例えばグルコン酸、グルカル
    酸、キナ酸、アセチルムラニン酸、アセチルノイラミン
    酸またはＤ−グルコサミン酸の残基である） で示される残基、および 式（ｄ１）〜（ｄ４） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ１） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ２） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ３） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ４） ［式中、 Ｑ、Ｑ′、Ｑ″およびＱ′″は、ソマトスタチンペプチ
    ドを糖残基とカップリングする基であり、例えばＱは、
    好ましくはジカルボン酸の基、−ＣｂＨ＿２ｂ−ＣＯ−
    （ｂは１〜６）またはＣＯまたはＣＳであり、Ｑ′は、
    好ましくは−ＣｂＨ＿２ｂ−ＣＯ−またはジカルボン酸
    の基であり、−ＮＨＱ″および−ＮＨＱ′″は、各々好
    ましくはω−アミノカルボン酸の基、例えば−ＮＨ−Ｃ
    ｂＨ＿２ｂ−ＣＯ−であり、 Ｇ＿４、Ｇ′＿４、Ｇ″＿４およびＧ′″＿４は、Ｇ＿
    １またはＧ＿２に関して前述した定義を有する］ で示される残基、または 式（ｅ１）または（ｅ２） ＨＯＣＨ＿２−（ＣＨＯＨ）＿ｃ−ＣＹＹ−ＣＨ＿２−
    （ｅ１）ＨＯＣＨ＿２−（ＣＨＯＨ）＿ｃ−ＣＨ−ＣＨ
    ＿２ＯＨ（ｅ２）（式中、一方のＹは水素および他方は
    水素またはヒドロキシであり、ｃは２、３または４であ
    る）で示される残基［ただし、（ｅ１）および（ｅ２）
    のポリオール部分の遊離ヒドロキシ基のいずれか１つは
    、所望によりグリコシド的に還元性モノ−、ジ−もしく
    はオリゴサッカリドまたはアミノ糖に結合していてもよ
    い］ から選ばれる、請求項１４記載の組成物。
16. （１６）ソマトスタチン誘導体または類縁体が、▲数式
    、化学式、表等があります▼の遊離形態または医薬的 に許容し得る塩もしくは錯体形態である、請求項１４ま
    たは１５記載の組成物。
17. （１７）グルココルチコイドステロイドとの共投与（ｃ
    ｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に使用される、請
    求項１〜１６のいずれか１項記載の組成物。