JP7548475B1 - 抗体製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
<1> 抗体(好ましくは、抗PD-1/CD3二重特異性抗体)を有効成分として含み、さらに、緩衝剤(好ましくは、酢酸緩衝剤)、トレハロース、酸化防止剤(好ましくは、L-メチオニン)、ポリソルベート80および塩化ナトリウムを含む、皮下投与用もしくは静脈内投与用水性医薬組成物またはその製剤、
<2> 前項<1>記載の水性医薬組成物またはその製剤と生物学的同等性を有する皮下投与用もしくは静脈内投与用水性医薬組成物またはその製剤、ならびに
<3> 前項<1>もしくは<2>記載の水性医薬組成物またはその製剤の自己免疫疾患もしくは移植片対宿主病(GVHD)あるいは血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療における使用。
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖から構成される。ここで、
(a)前項(i)の重鎖は、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなり、
(b)前項(ii)の重鎖は、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(c)前項(i)および前項(ii)の軽鎖はともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる。
(A)(a)約0.1~約1.2 mg/mLまたは約5~約25 mg/mL(各々好ましくは、約1 mg/mLまたは約10 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)緩衝剤(好ましくは、約7.3~約73.0 mM(好ましくは、約14.6~約43.8 mM、より好ましくは、約18~約22 mM、さらにより好ましくは、約20 mM、より具体的には、約20.07 mM)の酢酸緩衝剤または当該酢酸緩衝剤と同等のpH緩衝性能を有する緩衝剤)、
(c)約5~約286.1 mM(好ましくは、約10~約207.9 mM、より好ましくは、約172~約193 mM、さらにより好ましくは、約182 mM、より具体的には、約182.38 mM)のトレハロース、
(d)約5~約30.2 mM(好ましくは、約5~約20 mM、より好ましくは、約5~約15 mM、さらにより好ましくは、約10 mM、より具体的には、約10.05 mM)のL-メチオニン、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)(好ましくは、約0.05~約0.3 %(w/v)、より好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v)、さらに好ましくは、約0.1 %(w/v))のポリソルベート80、および
(f)約0.5~約34.2 mM(好ましくは、約1.0~約25.7 mM、より好ましくは、約19.6~約25.7 mM、さらにより好ましくは、約23 mM、より具体的には、約23.27 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)である医薬組成物、
(B)(a)約0.1~約1.2 mg/mLまたは約5~約25 mg/mL(各々好ましくは、約1 mg/mLまたは約10 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)約7.3~約73.0 mM(好ましくは、約14.6~約43.8 mM、より好ましくは、約18~約22 mM、さらにより好ましくは、約20 mM、より具体的には、約20.07 mM)の酢酸緩衝剤、
(c)約5~約286.1 mM(好ましくは、約10~約207.9 mM、より好ましくは、約172~約193 mM、さらにより好ましくは、約182 mM、より具体的には、約182.38 mM)のトレハロース、
(d)酸化防止剤(好ましくは、約5~約30.2 mM(好ましくは、約5~約20 mM、より好ましくは、約5~約15 mM、さらにより好ましくは、約10 mM、より具体的には、約10.05 mM)のL-メチオニンまたは当該L-メチオニンと同等の酸化防止能を有する酸化防止剤)、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)(好ましくは、約0.05~約0.3 %(w/v)、より好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v)、さらに好ましくは、約0.1 %(w/v))のポリソルベート80、および
(f)約0.5~約34.2 mM(好ましくは、約1.0~約25.7 mM、より好ましくは、約19.6~約25.7 mM、さらにより好ましくは、約23 mM、より具体的には、約23.27 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)である医薬組成物、ならびに、
(C)(a)約0.1~約1.2 mg/mLまたは約5~約25 mg/mL(各々好ましくは、約1 mg/mLまたは約10 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)緩衝剤(好ましくは、約7.3~約73.0 mM(好ましくは、約14.6~約43.8 mM、より好ましくは、約18~約22 mM、さらにより好ましくは、約20 mM、より具体的には、約20.07 mM)の酢酸緩衝剤または当該酢酸緩衝剤と同等のpH緩衝性能を有する緩衝剤)、
(c)約5~約286.1 mM(好ましくは、約10~約207.9 mM、より好ましくは、約172~約193 mM、さらにより好ましくは、約182 mM、より具体的には、約182.38 mM)のトレハロース、
(d)酸化防止剤(好ましくは、約5~約30.2 mM(好ましくは、約5~約20 mM、より好ましくは、約5~約15 mM、さらにより好ましくは、約10 mM、より具体的には、約10.05 mM)のL-メチオニンまたは当該L-メチオニンと同等の酸化防止能を有する酸化防止剤)、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)(好ましくは、約0.05~約0.3 %(w/v)、より好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v)、さらに好ましくは、約0.1 %(w/v))のポリソルベート80、および
(f)約0.5~約34.2 mM(好ましくは、約1.0~約25.7 mM、より好ましくは、約19.6~約25.7 mM、さらにより好ましくは、約23 mM、より具体的には、約23.27 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)である医薬組成物である。なお、これら(A)~(C)の水性医薬組成物は、静脈内投与および皮下投与の何れにおいても使用できる。
(D)(a)約80~約150 mg/mL(好ましくは、約100 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)緩衝剤(好ましくは、約7.3~約73.0 mM(好ましくは、約14.6~約43.8 mM、より好ましくは、約18~約22 mM、さらにより好ましくは、約20 mM、より具体的には、約20.07 mM)の酢酸緩衝剤または当該酢酸緩衝剤と同等のpH緩衝性能を有する緩衝剤)、
(c)約5~約286.1 mM(好ましくは、約10~約207.9 mM、より好ましくは、約172~約193 mM、さらにより好ましくは、約182 mM、より具体的には、約182.38 mM)のトレハロース、
(d)約5~約30.2 mM(好ましくは、約5~約20 mM、より好ましくは、約5~約15 mM、さらにより好ましくは、約10 mM、より具体的には、約10.05 mM)のL-メチオニン、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)(好ましくは、約0.05~約0.3 %(w/v)、より好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v)、さらに好ましくは、約0.1 %(w/v))のポリソルベート80、および
(f)約0.5~約34.2 mM(好ましくは、約1.0~約25.7 mM、より好ましくは、約19.6~約25.7 mM、さらにより好ましくは、約23 mM、より具体的には、約23.27 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)である医薬組成物、
(E)(a)約80~約150 mg/mL(好ましくは、約100 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)約7.3~約73.0 mM(好ましくは、約14.6~約43.8 mM、より好ましくは、約18~約22 mM、さらにより好ましくは、約20 mM、より具体的には、約20.07 mM)の酢酸緩衝剤、
(c)約5~約286.1 mM(好ましくは、約10~約207.9 mM、より好ましくは、約172~約193 mM、さらにより好ましくは、約182 mM、より具体的には、約182.38 mM)のトレハロース、
(d)酸化防止剤(好ましくは、約5~約30.2 mM(好ましくは、約5~約20 mM、より好ましくは、約5~約15 mM、さらにより好ましくは、約10 mM、より具体的には、約10.05 mM)のL-メチオニンまたは当該L-メチオニンと同等の酸化防止能を有する酸化防止剤)、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)(好ましくは、約0.05~約0.3 %(w/v)、より好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v)、さらに好ましくは、約0.1 %(w/v))のポリソルベート80、および
(f)約0.5~約34.2 mM(好ましくは、約1.0~約25.7 mM、より好ましくは、約19.6~約25.7 mM、さらにより好ましくは、約23 mM、より具体的には、約23.27 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)である医薬組成物、ならびに、
(F)(a)約80~約150 mg/mL(好ましくは、約100 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)緩衝剤(好ましくは、約7.3~約73.0 mM(好ましくは、約14.6~約43.8 mM、より好ましくは、約18~約22 mM、さらにより好ましくは、約20 mM、より具体的には、約20.07 mM)の酢酸緩衝剤または当該酢酸緩衝剤と同等のpH緩衝性能を有する緩衝剤)、
(c)約5~約286.1 mM(好ましくは、約10~約207.9 mM、より好ましくは、約172~約193 mM、さらにより好ましくは、約182 mM、より具体的には、約182.38 mM)のトレハロース、
(d)酸化防止剤(好ましくは、約5~約30.2 mM(好ましくは、約5~約20 mM、より好ましくは、約5~約15 mM、さらにより好ましくは、約10 mM、より具体的には、約10.05 mM)のL-メチオニンまたは当該L-メチオニンと同等の酸化防止能を有する酸化防止剤)、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)(好ましくは、約0.05~約0.3 %(w/v)、より好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v)、さらに好ましくは、約0.1 %(w/v))のポリソルベート80、および
(f)約0.5~約34.2 mM(好ましくは、約1.0~約25.7 mM、より好ましくは、約19.6~約25.7 mM、さらにより好ましくは、約23 mM、より具体的には、約23.27 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは約5.0)である医薬組成物である。
(A1)(a)約0.1~約1.2 mg/mLまたは約5~約25 mg/mL(各々好ましくは、約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)約7.3~約73.0 mMの酢酸緩衝剤、
(c)約5~約286.1 mMのトレハロース、
(d)約5~約30.2 mMのL-メチオニン、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)のポリソルベート80、および
(f)約0.5~約34.2 mMの塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3である医薬組成物であり、好ましくは、
(B1)(a)約0.1~約1.2 mg/mLまたは約5~約25 mg/mL(各々好ましくは、約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)約14.6~約43.8 mM(好ましくは、約18~約22 mM)の酢酸緩衝剤、
(c)約10~約207.9 mM(好ましくは、約172~約193 mM)のトレハロース、
(d)約5~約20 mM(好ましくは、約5~約15 mM)のL-メチオニン、
(e)約0.05~約0.3 %(w/v)(好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v))のポリソルベート80、および
(f)約1.0~約25.7 mM(好ましくは、約19.6~約25.7 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1である医薬組成物であり、より好ましくは、
(C1)(a)約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分(好ましくは、抗体α)として含み、さらに、
(b)約20.1 mM(具体的には、約20.07 mM)の酢酸緩衝剤、
(c)約182.4 mM(具体的には、約182.38 mM)のトレハロース、
(d)約10.1 mM(具体的には、約10.05 mM)のL-メチオニン、
(e)約0.1 %(w/v)のポリソルベート80、および
(f)約23.3 mM(具体的には、約23.27 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0である医薬組成物である。なお、これら(A1)~(C1)の水性医薬組成物も、静脈内投与および皮下投与の何れにおいても使用できる。
(D1)(a)約80~約150 mg/mL(好ましくは、約100 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)約7.3~約73.0 mMの酢酸緩衝剤、
(c)約5~約286.1 mMのトレハロース、
(d)約5~約30.2 mMのL-メチオニン、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)のポリソルベート80、および
(f)約0.5~約34.2 mMの塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3である医薬組成物であり、好ましくは、
(E1)(a)約80~約150 mg/mL(好ましくは、約100 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)約14.6~約43.8 mM(好ましくは、約18~約22 mM)の酢酸緩衝剤、
(c)約10~約207.9 mM(好ましくは、約172~約193 mM)のトレハロース、
(d)約5~約20 mM(好ましくは、約5~約15 mM)のL-メチオニン、
(e)約0.05~約0.3 %(w/v)(好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v))のポリソルベート80、および
(f)約1.0~約25.7 mM(好ましくは、約19.6~約25.7 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1である医薬組成物であり、より好ましくは、
(F1)(a)約100 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)約20.1 mM(具体的には、約20.07 mM)の酢酸緩衝剤、
(c)約182.4 mM(具体的には、約182.38 mM)のトレハロース、
(d)約10.1 mM(具体的には、約10.05 mM)のL-メチオニン、
(e)約0.1 %(w/v)のポリソルベート80、および
(f)約23.3 mM(具体的には、約23.27 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0である医薬組成物である。
(A2)(a)約0.5~約6 mgまたは約25~約125 mg(各々好ましくは、約2.5 mg、約5 mgまたは約50 mg)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約3.4~約34.0 mgの酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.7~約5.3となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約9.46~約541.2 mgのトレハロース二水和物、
(d)約3.75~約22.5 mgのL-メチオニン、
(e)約0.5~約25.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約0.15~約10.0 mgの塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3である医薬組成物であり、好ましくは、
(B2)(a)約0.5~約6 mgまたは約25~約125 mg(各々好ましくは、約2.5 mg、約5 mgまたは約50 mg)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約6.8~約20.4 mg(好ましくは、約8.4~約10.2 mg)の酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.9~約5.1となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約18.9~約393.3 mg(好ましくは、約325~約365.1 mg)のトレハロース二水和物、
(d)約3.75~約15.0 mg(好ましくは、約3.75~11.25 mg)のL-メチオニン、
(e)約2.5~約15.0 mg(好ましくは、約4~6 mg)のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.29~約7.5 mg(好ましくは、約5.8~約7.5 mg)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1である医薬組成物であり、より好ましくは、
(C2)(a)約2.5 mg、約5 mgまたは約50 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)約9.4 mg(具体的には、約9.35 mg)の酢酸ナトリウム三水和物および約1.9 mgの氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約345 mgのトレハロース二水和物、
(d)約7.5 mgのL-メチオニン、
(e)約5.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約6.8 mgの塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0である医薬組成物である。なお、これら(A2)~(C2)の水性医薬組成物も、静脈内投与および皮下投与の何れにおいても使用できる。
(D2)(a)約0.1~約1.2 mg/mLまたは約5~約25 mg/mL(各々好ましくは、約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約0.68~約6.8 mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.7~約5.3となる分量の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約1.9~約108.3 mg/mLのトレハロース二水和物、
(d)約0.75~約4.5 mg/mLのL-メチオニン、
(e)約0.1~約5.0 mg/mLのポリソルベート80、ならびに
(f)約0.03~約2.0 mg/mLの塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3である医薬組成物であり、好ましくは、
(E2)(a)約0.1~約1.2 mg/mLまたは約5~約25 mg/mL(各々好ましくは、約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約1.36~約4.08 mg/mL(好ましくは、約1.68~約2.05 mg/mL)の酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.9~約5.1となる分量の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約3.8~約78.7 mg/mL(好ましくは、約65.1~約72.6 mg/mL)のトレハロース二水和物、
(d)約0.75~約3.0 mg/mL(好ましくは、約0.75~約2.25 mg/mL)のL-メチオニン、
(e)約0.5~約3.0 mg/mL(好ましくは、約0.8~約1.2 mg/mL)のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.06~約1.5 mg/mL(好ましくは、約1.15~約1.5 mg/mL)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1である医薬組成物であり、より好ましくは、
(F2)(a)約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)約1.9 mg/mL(具体的には、約1.87 mg/mL)の酢酸ナトリウム三水和物および約0.4 mg/mL(具体的には、約0.38 mg/mL)の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約69 mg/mLのトレハロース二水和物、
(d)約1.5 mg/mLのL-メチオニン、
(e)約1.0 mg/mLのポリソルベート80、ならびに
(f)約1.4 mg/mL(具体的には、約1.36 mg/mL)の塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0である医薬組成物である。なお、これら(D2)~(F2)の水性医薬組成物も、同様に、静脈内投与および皮下投与の何れにおいても使用できる。
(A3)(a)約80~約150 mg(好ましくは、約100 mg)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約0.68~約6.8 mgの酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.7~約5.3となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約1.9~約108.3 mgのトレハロース二水和物、
(d)約0.75~約4.5 mgのL-メチオニン、
(e)約0.1~約5.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約0.03~約2.0 mgの塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3である医薬組成物であり、好ましくは、
(B3)(a)約80~約150 mg(好ましくは、約100 mg)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約1.36~約4.08 mg(好ましくは、約1.68~約2.05 mg)の酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.9~約5.1となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約3.8~約78.7 mgの(好ましくは、約65.1~約72.6 mg)トレハロース二水和物、
(d)約0.75~約3.0 mg(好ましくは、約0.75~約2.25 mg)のL-メチオニン、
(e)約0.5~約3.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約0.06~約1.5 mg(好ましくは、約1.15~約1.5 mg)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1である医薬組成物であり、より好ましくは、
(C3)(a)約100 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)約1.9 mg(具体的には、約1.87 mg)の酢酸ナトリウム三水和物および約0.4 mg(具体的には、約0.38 mg)の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約69 mgのトレハロース二水和物、
(d)約1.5 mgのL-メチオニン、
(e)約1.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約1.4 mg(具体的には、約1.36 mg)の塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0である医薬組成物である。
(D3)(a)約80~約150 mg/mL(好ましくは、約100 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約0.68~約6.8 mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.7~約5.3となる分量の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約1.9~約108.3 mg/mLのトレハロース二水和物、
(d)約0.75~約4.5 mg/mLのL-メチオニン、
(e)約0.1~約5.0 mg/mLのポリソルベート80、ならびに
(f)約0.03~約2.0 mg/mLの塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3である医薬組成物であり、好ましくは、
(E3)(a)約80~約150 mg/mL(好ましくは、約100 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約1.36~約4.08 mg/mL(好ましくは、約1.68~約2.05 mg/mL)の酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.9~約5.1となる分量の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約3.8~約78.7 mg/mLの(好ましくは、約65.1~約72.6 mg/mL)トレハロース二水和物、
(d)約0.75~約3.0 mg/mL(好ましくは、約0.75~約2.25 mg/mL)のL-メチオニン、
(e)約0.5~約3.0 mg/mL(好ましくは、約0.8~約1.2 mg/mL)のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.06~約1.5 mg/mL(好ましくは、約1.15~約1.5 mg/mL)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1である医薬組成物であり、より好ましくは、
(F3)(a)約100 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体(好ましくは、抗体α)を有効成分として含み、さらに、
(b)約1.9 mg/mL(具体的には、約1.87 mg/mL)の酢酸ナトリウム三水和物および約0.4 mg/mL(具体的には、約0.38 mg/mL)の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約69 mg/mLのトレハロース二水和物、
(d)約1.5 mg/mLのL-メチオニン、
(e)約1.0 mg/mLのポリソルベート80、ならびに
(f)約1.4 mg/mL(具体的には、約1.36 mg/mL)の塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0である医薬組成物である。
抗PD-1/CD3二重特異性抗体にかかる本発明の水性医薬組成物またはその製剤は、自己免疫疾患もしくは移植片対宿主病(GVHD)あるいは血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に有用である。
[1] 抗体(好ましくは、抗PD-1/CD3二重特異性抗体)を有効成分として含み、さらに、緩衝剤(好ましくは、酢酸緩衝剤)、トレハロース、酸化防止剤(好ましくは、L-メチオニン)、ポリソルベート80および塩化ナトリウムを含む、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[2] 抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、約0.01~約200 mg/mL(好ましくは、約0.1~約150 mg/mL(好ましくは、約0.1~約1.2 mg/mL、約5~約25 mg/mLまたは約80~約150 mg/mL))である、前項[1]記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[3] 抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、約0.01 mg/mL、約0.02 mg/mL、約0.03 mg/mL、約0.04 mg/mL、約0.05 mg/mL、約0.06 mg/mL、約0.07 mg/mL、約0.08 mg/mL、約0.09 mg/mL、約0.1 mg/mL、約0.2 mg/mL、約0.3 mg/mL、約0.4 mg/mL、約0.5 mg/mL、約0.6 mg/mL、約0.7 mg/mL、約0.8 mg/mL、約0.9 mg/mL、約1 mg/mL、約1.1 mg/mL、約1.2 mg/mL、約1.3 mg/mL、約1.4 mg/mL、約1.5 mg/mL、約2 mg/mL、約5 mg/mL、約10 mg/mL、約15 mg/mL、約20 mg/mL、約25 mg/mL、約30 mg/mL、約40 mg/mL、約50 mg/mL、約60 mg/mL、約70 mg/mL、約80 mg/mL、約90 mg/mL、約100 mg/mL、約110 mg/mL、約120 mg/mL、約130 mg/mL、約140 mg/mL、約150 mg/mL、約160 mg/mL、約170 mg/mL、約180 mg/mL、約190 mg/mLまたは約200 mg/mLである、前項[1]記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[4] 抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、約0.5 mg/mL、約1 mg/mL、約10 mg/mLまたは約100 mg/mLである、前項[1]記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[5] 酢酸緩衝剤が、約7.3~約73.0 mM(好ましくは、約14.6~約43.8 mM、より好ましくは、約18~約22 mM)である、前項[1]~[4]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[6] 酢酸緩衝剤が、約7.3 mM、約10 mM、約14.6 mM、約15 mM、約18 mM、約20 mM、約20.07 mM、約21 mM、約22 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM、約43.8 mM、約45 mM、約50 mM、約55 mM、約60 mM、約70 mMまたは約73.0 mMである、前項[1]~[4]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[7] 酢酸緩衝剤が、約20.07 mMである、前項[1]~[4]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[8] 酢酸緩衝剤が、酢酸ナトリウム三水和物および酢酸の組み合わせからなる、前項[5]~[7]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[9] トレハロースが、約5~約286.1 mM(好ましくは、約10~約207.9 mM、より好ましくは、約172~約193 mM)である、前項[1]~[8]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[10] トレハロースが、約5 mM、約10 mM、約20 mM、約30 mM、約40 mM、約50 mM、約60 mM、約70 mM、約80 mM、約90 mM、約100 mM、約110 mM、約120 mM、約130 mM、約140 mM、約150 mM、約160 mM、約170 mM、約172 mM、約180 mM、約182 mM、約182.3 mM、約182.38 mM、約182.4 mM、約190 mM、約193 mM、約200 mM、約207.9 mM、約210 mM、約220 mM、約225 mM、約230 mM、約240 mM、約250 mM、約260 mM、約270 mM、約280 mM、約285 mM、約286 mMまたは約286.1 mMである、前項[1]~[8]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[11] トレハロースが、約182.38 mMである、前項[1]~[8]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[12] トレハロースが、トレハロース二水和物である、前項[1]~[8]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[13] L-メチオニンが、約5~約30.2 mM(好ましくは、約5~約20 mM、より好ましくは、約5~約15 mM)である、前項[1]~[12]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[14] L-メチオニンが、約5 mM、約10 mM、約10.05 mM、約15 mM、約20 mM、約25 mM、約30 mMまたは約30.2 mMである、前項[1]~[12]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[15] L-メチオニンが、約10.05 mMである、前項[1]~[12]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[16] ポリソルベート80が、約0.01~約0.5 %(w/v)(好ましくは、約0.05~約0.3 %(w/v)、さらに好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v))である、前項[1]~[15]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[17] ポリソルベート80が、約0.01 %(w/v)、約0.02 %(w/v)、約0.04 %(w/v)、約0.05 %(w/v)、約0.06 %(w/v)、約0.08 %(w/v)、約0.1 %(w/v)、約0.12 %(w/v)、約0.15 %(w/v)、約0.2 %(w/v)、約0.25 %(w/v)、約0.3 %(w/v)、約0.35 %(w/v)、約0.4 %(w/v)、約0.45 %(w/v)または約0.5 %(w/v)である、前項[1]~[15]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[18] ポリソルベート80が、約0.1 %(w/v)である、前項[1]~[15]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[19] 塩化ナトリウムが、約0.5~約34.2 mM(好ましくは、約1.0~約25.7 mM、より好ましくは、約19.6~約25.7 mM)である、前項[1]~[18]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[20] 塩化ナトリウムが、約0.5 mM、約1 mM、約2 mM、約3 mM、約4 mM、約5 mM、約6 mM、約7 mM、約8 mM、約9 mM、約10 mM、約11 mM、約12 mM、約13 mM、約14 mM、約15 mM、約16 mM、約17 mM、約18 mM、約19 mM、約19.6 mM、約20 mM、約21 mM、約22 mM、約23 mM、約23.27 mM、約24.0 mM、約25 mM、約25.7 mM、約30 mMまたは約34.2 mMである、前項[1]~[18]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[21] 塩化ナトリウムが、約23.27 mMである、前項[1]~[18]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[22] 水性医薬組成物(好ましくは、静脈内投与用)の単位製剤当たりの容量が約5 mLである、前項[1]~[21]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[23] 前項[22]記載の水性医薬組成物に適用される酢酸緩衝剤が、(i)約3.4~約34 mgの酢酸ナトリウム三水和物、および(ii)前項(i)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)となる分量の氷酢酸からなる、前項[22]記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[24] 前項[22]記載の水性医薬組成物に適用される酢酸緩衝剤が、(i)約6.8~約20.4 mg(好ましくは、約8.4~約10.2 mg)の酢酸ナトリウム三水和物、および(ii)前項(i)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)となる分量の氷酢酸からなる、前項[22]記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[25] 前項[22]記載の水性医薬組成物に適用される酢酸緩衝剤が、約9.4 mg(具体的には、約9.35 mg)の酢酸ナトリウム三水和物および約1.9 mgの氷酢酸からなる、前項[22]記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[26] トレハロースがトレハロース二水和物である、前項[22]~[25]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[27] トレハロース二水和物が、約9.46~約541.2 mg(好ましくは、約18.9~約393.3 mg、より好ましくは、約325~約365.1 mg、さらにより好ましくは、約345 mg)である、前項[26]記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[28] 酸化防止剤がL-メチオニンである、前項[22]~[27]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[29] L-メチオニンが、約3.75~約22.5 mg(好ましくは、約3.75~約15.0 mg、より好ましくは、約3.75~約11.25 mg、さらにより好ましくは、約7.5 mg)である、前項[28]記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[30] ポリソルベート80が、約0.5~約25 mg(好ましくは、約2.5~約15 mg、より好ましくは、約5 mg)である、前項[22]~[29]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[31] 塩化ナトリウムが、約0.15~約10.0 mg(好ましくは、約0.29~約7.5 mg、より好ましくは、約5.8~約7.5 mg、さらにより好ましくは、約6.8 mg)である、前項[22]~[30]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[32] 水性医薬組成物の単位製剤当たりの容量が約2 mLであり、各添加物の分量が、前項[23]~[31]の何れか一または二以上に記載の各添加物の分量の約2/5量である、前項[1]~[21]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[33] 水性医薬組成物(好ましくは、皮下投与用)の単位製剤当たりの容量が約1 mLである、前項[1]~[21]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[34] 前項[33]記載の水性医薬組成物に適用される酢酸緩衝剤が、(i)約0.68~約6.8 mgの酢酸ナトリウム三水和物、および(ii)前項(i)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)となる分量の氷酢酸からなる、前項[33]記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[35] 前項[33]記載の水性医薬組成物に適用される酢酸緩衝剤が、(i)約1.36~約4.08 mg(好ましくは、約1.68~約2.05 mg)の酢酸ナトリウム三水和物、および(ii)前項(i)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)となる分量の氷酢酸からなる、前項[33]記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[36] 前項[33]記載の水性医薬組成物に適用される酢酸緩衝剤が、約1.9 mg(具体的には、約1.87 mg)の酢酸ナトリウム三水和物および約0.4 mg(具体的には、約0.38 mg)の氷酢酸からなる、前項[33]記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[37] トレハロースがトレハロース二水和物である、前項[33]~[36]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[38] トレハロース二水和物が、約1.9~約108.3 mg(好ましくは、約3.8~約78.7 mg、より好ましくは、約65.1~約72.6 mg、さらにより好ましくは、約69 mg)である、前項[37]記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[39] 酸化防止剤がL-メチオニンである、前項[33]~[38]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[40] L-メチオニンが、約0.75~約4.5 mg(好ましくは、約0.75~約3.0 mg、より好ましくは、約0.75~約2.25 mg、さらにより好ましくは、約1.5 mg)である、前項[39]記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[41] ポリソルベート80が、約0.1~約5.0 mg(好ましくは、約0.5~約3.0 mg、より好ましくは、約1.0 mg)である、前項[33]~[40]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[42] 塩化ナトリウムが、約0.03~約2.0 mg(好ましくは、約0.06~約1.5 mg、より好ましくは、約1.15~約1.5 mg、さらにより好ましくは、約1.4 mg(具体的には、約1.36 mg))である、前項[33]~[41]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[43] 当該水性医薬組成物のpHが、約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)である、前項[1]~[42]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[44] (a)約0.1~約1.2 mg/mLまたは約5~約25 mg/mL(各々好ましくは、約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約7.3~約73.0 mMの酢酸緩衝剤、
(c)約5~約286.1 mMのトレハロース、
(d)約5~約30.2 mMのL-メチオニン、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.5~約34.2 mMの塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[45] (a)約0.1~約1.2 mg/mLまたは約5~約25 mg/mL(各々好ましくは、約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約14.6~約43.8 mM(好ましくは、約18~約22 mM)の酢酸緩衝剤、
(c)約10~約207.9 mM(好ましくは、約172~約193 mM)のトレハロース、
(d)約5~約20 mM(好ましくは、約5~約15 mM)のL-メチオニン、
(e)約0.05~約0.3 %(w/v)(好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v))のポリソルベート80、ならびに
(f)約1.0~約25.7 mM(好ましくは、約19.6~約25.7 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[46] (a)約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約20.07 mMの酢酸緩衝剤、
(c)約182.38 mMのトレハロース、
(d)約10.05 mMのL-メチオニン、
(e)約0.1 %(w/v)のポリソルベート80、ならびに
(f)約23.27 mMの塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[47] (a)約80~約150 mg/mL(好ましくは、約100 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約7.3~約73.0 mMの酢酸緩衝剤、
(c)約5~約286.1 mMのトレハロース、
(d)約5~約30.2 mMのL-メチオニン、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.5~約34.2 mMの塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3である、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[48] (a)約80~約150 mg/mL(好ましくは、約100 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約14.6~約43.8 mM(好ましくは、約18~約22 mM)の酢酸緩衝剤、
(c)約10~約207.9 mM(好ましくは、約172~約193 mM)のトレハロース、
(d)約5~約20 mM(好ましくは、約5~約15 mM)のL-メチオニン、
(e)約0.05~約0.3 %(w/v)(好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v))のポリソルベート80、ならびに
(f)約1.0~約25.7 mM(好ましくは、約19.6~約25.7 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1である、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[49] (a)約100 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約20.07 mMの酢酸緩衝剤、
(c)約182.38 mMのトレハロース、
(d)約10.05 mMのL-メチオニン、
(e)約0.1 %(w/v)のポリソルベート80、ならびに
(f)約23.27 mMの塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0である、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[50] (a)約0.1~約1.2 mg/mLまたは約5~約25 mg/mL(各々好ましくは、約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約0.68~約6.8 mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.7~約5.3となる分量の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約1.9~約108.3 mg/mLのトレハロース二水和物、
(d)約0.75~約4.5 mg/mLのL-メチオニン、
(e)約0.1~約5.0 mg/mLのポリソルベート80、ならびに
(f)約0.03~約2.0 mg/mLの塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[51] (a)約0.1~約1.2 mg/mLまたは約5~約25 mg/mL(各々好ましくは、約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約1.36~約4.08 mg/mL(好ましくは、約1.68~約2.05 mg/mL)の酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.9~約5.1となる分量の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約3.8~約78.7 mg/mL(好ましくは、約65.1~約72.6 mg/mL)のトレハロース二水和物、
(d)約0.75~約3.0 mg/mL(好ましくは、約0.75~約2.25 mg/mL)のL-メチオニン、
(e)約0.5~約3.0 mg/mL(好ましくは、約0.8~約1.2 mg/mL)のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.06~約1.5 mg/mL(好ましくは、約1.15~約1.5 mg/mL)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[52] (a)約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約1.9 mg/mL(具体的には、約1.87 mg/mL)の酢酸ナトリウム三水和物および約0.4 mg/mL(具体的には、約0.38 mg/mL)の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約69 mg/mLのトレハロース二水和物、
(d)約1.5 mg/mLのL-メチオニン、
(e)約1.0 mg/mLのポリソルベート80、ならびに
(f)約1.4 mg/mL(具体的には、約1.36 mg/mL)の塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[53] (a)約0.5~約6 mgまたは約25~約125 mg(各々好ましくは、約2.5 mg、約5 mgまたは約50 mg)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約3.4~約34.0 mgの酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.7~約5.3となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約9.46~約541.2 mgのトレハロース二水和物、
(d)約3.75~約22.5 mgのL-メチオニン、
(e)約0.5~約25.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約0.15~約10.0 mgの塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3であり、単位製剤当たりの容量が約5 mLである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[54] (a)約0.5~約6 mgまたは約25~約125 mg(各々好ましくは、約2.5 mg、約5 mgまたは約50 mg)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約6.8~約20.4 mg(好ましくは、約8.4~約10.2 mg)の酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.9~約5.1となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約18.9~約393.3 mg(好ましくは、約325~約365.1 mg)のトレハロース二水和物、
(d)約3.75~約15.0 mg(好ましくは、約3.75~約11.25 mg)のL-メチオニン、
(e)約2.5~約15.0 mg(好ましくは、約4~6 mg)のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.29~約7.5 mg(好ましくは、約5.8~約7.5 mg)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1であり、単位製剤当たりの容量が約5 mLである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[55] (a)約2.5 mg、約5 mgまたは約50 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約9.4 mg(具体的には、約9.35 mg)の酢酸ナトリウム三水和物および約1.9 mgの氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約345 mgのトレハロース二水和物、
(d)約7.5 mgのL-メチオニン、
(e)約5.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約6.8 mgの塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0であり、単位製剤当たりの容量が約5 mLである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[56] (a)約0.2~約2.4 mgまたは約10~約50 mg(各々好ましくは、約1 mg、約2 mgまたは約20 mg)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約1.36~約13.6 mgの酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.7~約5.3となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約3.8~約216.6 mgのトレハロース二水和物、
(d)約1.5~約9.0 mgのL-メチオニン、
(e)約0.2~約10.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約0.06~約4.0 mgの塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3であり、単位製剤当たりの容量が約2 mLである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[57] (a)約0.2~約2.4 mgまたは約10~約50 mg(各々好ましくは、約1 mg、約2 mgまたは約20 mg)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約2.72~約8.16 mg(好ましくは、約3.36~約4.1 mg)の酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.9~約5.1となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約7.6~約157.4 mg(好ましくは、約130.2~約145.2 mg)のトレハロース二水和物、
(d)約1.5~約6.0 mg(好ましくは、約1.5~約4.5 mg)のL-メチオニン、
(e)約1.0~約6.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約0.12~約3.0 mg(好ましくは、約2.3~約3.0 mg)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1であり、単位製剤当たりの容量が約2 mLである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[58] (a)約1 mg、約2 mgまたは約20 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約3.7 mg(具体的には、約3.74 mg)の酢酸ナトリウム三水和物および約0.8 mg(具体的には、約0.76 mg)の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約138 mgのトレハロース二水和物、
(d)約3.0 mgのL-メチオニン、
(e)約2.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約2.7 mg(具体的には、約2.72 mg)の塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0であり、単位製剤当たりの容量が約2 mLである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[59] (a)約80~約150 mg/mL(好ましくは、約100 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約0.68~約6.8 mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.7~約5.3となる分量の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約1.9~約108.3 mg/mLのトレハロース二水和物、
(d)約0.75~約4.5 mg/mLのL-メチオニン、
(e)約0.1~約5.0 mg/mLのポリソルベート80、ならびに
(f)約0.03~約2.0 mg/mLの塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3である、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[60] (a)約80~約150 mg/mL(好ましくは、約100 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約1.36~約4.08 mg/mL(好ましくは、約1.68~約2.05 mg/mL)の酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.9~約5.1となる分量の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約3.8~約78.7 mg/mL(好ましくは、約65.1~約72.6 mg/mL)のトレハロース二水和物、
(d)約0.75~約3.0 mg/mL(好ましくは、約0.75~約2.25 mg/mL)のL-メチオニン、
(e)約0.5~約3.0 mg/mL(好ましくは、約0.8~約1.2 mg/mL)のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.06~約1.5 mg/mL(好ましくは、約1.15~約1.5 mg/mL)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1である、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[61] (a)約100 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約1.9 mg/mL(具体的には、約1.87 mg/mL)の酢酸ナトリウム三水和物および約0.4 mg/mL(具体的には、約0.38 mg/mL)の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約69 mg/mLのトレハロース二水和物、
(d)約1.5 mg/mLのL-メチオニン、
(e)約1.0 mg/mLのポリソルベート80、ならびに
(f)約1.4 mg/mL(具体的には、約1.36 mg/mL)の塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0である、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[62] (a)約80~約150 mg(好ましくは、約100 mg)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約0.68~約6.8 mgの酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前記(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.7~約5.3となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約1.9~約108.3 mgのトレハロース二水和物、
(d)約0.75~約4.5 mgのL-メチオニン、
(e)約0.1~約5.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約0.03~約2.0 mgの塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3であり、単位製剤当たりの容量が約1 mLである、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[63] (a)約80~約150 mg(好ましくは、約100 mg)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約1.36~約4.08 mg(好ましくは、約1.68~約2.05 mg)の酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.9~約5.1となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約3.8~約78.7 mg(好ましくは、約65.1~約72.6 mg)のトレハロース二水和物、
(d)約0.75~約3.0 mg(好ましくは、約0.75~約2.25 mg)のL-メチオニン、
(e)約0.5~約3.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約0.06~約1.5 mg(好ましくは、約1.15~約1.5 mg)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1であり、単位製剤当たりの容量が約1 mLである、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[64] (a)約100 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約1.9 mg(具体的には、約1.87 mg)の酢酸ナトリウム三水和物および約0.4 mg(具体的には、約0.38 mg)の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約69 mgのトレハロース二水和物、
(d)約1.5 mgのL-メチオニン、
(e)約1.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約1.4 mg(具体的には、約1.36 mg)の塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0であり、単位製剤当たりの容量が約1 mLである、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[65] (a)約0.1~約1.2 mg/mLまたは約5~約25 mg/mL(各々好ましくは、約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)緩衝剤(好ましくは、約7.3~約73.0 mM(好ましくは、約14.6~約43.8 mM、より好ましくは、約18~約22 mM、さらにより好ましくは、約20.07 mM)の酢酸緩衝剤または当該酢酸緩衝剤と同等のpH緩衝性能を有する緩衝剤)、
(c)約5~約286.1 mM(好ましくは、約10~約207.9 mM、より好ましくは、約172~約193 mM、さらにより好ましくは、約182.38 mM)のトレハロース、
(d)約5~約30.2 mM(好ましくは、約5~約20 mM、より好ましくは、約5~約15 mM、さらにより好ましくは、約10.05 mM)のL-メチオニン、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)(好ましくは、約0.05~約0.3 %(w/v)、より好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v)、さらに好ましくは、約0.1 %(w/v))のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.5~約34.2 mM(好ましくは、約1.0~約25.7 mM、より好ましくは、約19.6~約25.7 mM、さらにより好ましくは、約23.27 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[66] (a)約0.1~約1.2 mg/mLまたは約5~約25 mg/mL(各々好ましくは、約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約7.3~約73.0 mM(好ましくは、約14.6~約43.8 mM、より好ましくは、約18~約22 mM、さらにより好ましくは、約20.07 mM)の酢酸緩衝剤、
(c)約5~約286.1 mM(好ましくは、約10~約207.9 mM、より好ましくは、約172~約193 mM、さらにより好ましくは、約182.38 mM)のトレハロース、
(d)酸化防止剤(好ましくは、約5~約30.2 mM(好ましくは、約5~約20 mM、より好ましくは、約5~約15 mM、さらにより好ましくは、約10.05 mM)のL-メチオニンまたは当該L-メチオニンと同等の酸化防止能を有する酸化防止剤)、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)(好ましくは、約0.05~約0.3 %(w/v)であり、より好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v)、さらに好ましくは、約0.1 %(w/v)である)のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.5~約34.2 mM(好ましくは、約1.0~約25.7 mM、より好ましくは、約19.6~約25.7 mM、さらにより好ましくは、約23.27 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[67] (a)約0.1~約1.2 mg/mLまたは約5~約25 mg/mL(各々好ましくは、約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)緩衝剤(好ましくは、約7.3~約73.0 mM(好ましくは、約14.6~約43.8 mM、より好ましくは、約18~約22 mM、さらにより好ましくは、約20.07 mM)の酢酸緩衝剤または当該酢酸緩衝剤と同等のpH緩衝性能を有する緩衝剤)、
(c)約5~約286.1 mM(好ましくは、約10~約207.9 mM、より好ましくは、約172~約193 mM、さらにより好ましくは、約182.38 mM)のトレハロース、
(d)酸化防止剤(好ましくは、約5~約30.2 mM(好ましくは、約5~約20 mM、より好ましくは、約5~約15 mM、さらにより好ましくは、約10.05 mM)のL-メチオニンまたは当該L-メチオニンと同等の酸化防止能を有する酸化防止剤)、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)(好ましくは、約0.05~約0.3 %(w/v)、より好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v)、さらに好ましくは、約0.1 %(w/v))のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.5~約34.2 mM(好ましくは、約1.0~約25.7 mM、より好ましくは、約19.6~約25.7 mM、さらにより好ましくは、約23.27 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[68] (a)約80~約150 mg/mL(好ましくは、約100 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)緩衝剤(好ましくは、約7.3~約73.0 mM(好ましくは、約14.6~約43.8 mM、より好ましくは、約18~約22 mM、さらにより好ましくは、約20.07 mM)の酢酸緩衝剤または当該酢酸緩衝剤と同等のpH緩衝性能を有する緩衝剤)、
(c)約5~約286.1 mM(好ましくは、約10~約207.9 mM、より好ましくは、約172~約193 mM、さらにより好ましくは、約182.38 mM)のトレハロース、
(d)約5~約30.2 mM(好ましくは、約5~約20 mM、より好ましくは、約5~約15 mM、さらにより好ましくは、約10.05 mM)のL-メチオニン、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)(好ましくは、約0.05~約0.3 %(w/v)、より好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v)、さらに好ましくは、約0.1 %(w/v))のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.5~約34.2 mMの塩化ナトリウム(好ましくは、約1.0~約25.7 mM、より好ましくは、約19.6~約25.7 mM、さらにより好ましくは、約23.27 mM)を含み、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)である、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[69] (a)約80~約150 mg/mL(好ましくは、約100 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約7.3~約73.0 mM(好ましくは、約14.6~約43.8 mM、より好ましくは、約18~約22 mM、さらにより好ましくは、約20.07 mM)の酢酸緩衝剤、
(c)約5~約286.1 mM(好ましくは、約10~約207.9 mM、より好ましくは、約172~約193 mM、さらにより好ましくは、約182.38 mM)のトレハロース、
(d)酸化防止剤(好ましくは、約5~約30.2 mM(好ましくは、約5~約20 mM、より好ましくは、約5~約15 mM、さらにより好ましくは、約10.05 mM)のL-メチオニンまたは当該L-メチオニンと同等の酸化防止能を有する酸化防止剤)、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)(好ましくは、約0.05~約0.3 %(w/v)、より好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v)、さらに好ましくは、約0.1 %(w/v))のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.5~約34.2 mM(好ましくは、約1.0~約25.7 mM、より好ましくは、約19.6~約25.7 mM、さらにより好ましくは、約23.27 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは約5.0)である、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[70] (a)約80~約150 mg/mL(好ましくは、約100 mg/mL)の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)緩衝剤(好ましくは、約7.3~約73.0 mM(好ましくは、約14.6~約43.8 mM、より好ましくは、約18~約22 mM、さらにより好ましくは、約20.07 mM)の酢酸緩衝剤または当該酢酸緩衝剤と同等のpH緩衝性能を有する緩衝剤)、
(c)約5~約286.1 mM(好ましくは、約10~約207.9 mM、より好ましくは、約172~約193 mM、さらにより好ましくは、約182.38 mM)のトレハロース、
(d)酸化防止剤(好ましくは、約5~約30.2 mM(好ましくは、約5~約20 mM、より好ましくは、約5~約15 mM、さらにより好ましくは、約10.05 mM)のL-メチオニンまたは当該L-メチオニンと同等の酸化防止能を有する酸化防止剤)、
(e)約0.01~約0.5 %(w/v)(好ましくは、約0.05~約0.3 %(w/v)、より好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v)、さらに好ましくは、約0.1 %(w/v))のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.5~約34.2 mM(好ましくは、約1.0~約25.7 mM、より好ましくは、約19.6~約25.7 mM、さらにより好ましくは、約23.27 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.7~約5.3(好ましくは、約4.9~約5.1、より好ましくは、約5.0)である、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[71] 当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、WO2019/156199により特定される特許出願明細書に開示された当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体である、前項[1]~[70]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[72] 当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(a)前項(i)の重鎖が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなり、
(b)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(c)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、前項[1]~[70]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[73] PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなる、前項[72]記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[74] 前項[72]または[73]記載のPD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖の重鎖定常領域が、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12および配列番号13から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域に置換され、前項[72]記載のCD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖の重鎖定常領域が、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18および配列番号19から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域に置換された、前項[71]~[73]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[75] (a)約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約14.6~約43.8 mM(好ましくは、約18~約22 mM)の酢酸緩衝剤、
(c)約10~約207.9 mM(好ましくは、約172~約193 mM)のトレハロース、
(d)約5~約20 mM(好ましくは、約5~約15 mM)のL-メチオニン、
(e)約0.05~約0.3 %(w/v)(好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v))のポリソルベート80、ならびに
(f)約1.0~約25.7 mM(好ましくは、約19.6~約25.7 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤;
[76] (a)約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約20.07 mMの酢酸緩衝剤、
(c)約182.38 mMのトレハロース、
(d)約10.05 mMのL-メチオニン、
(e)約0.1 %(w/v)のポリソルベート80、ならびに
(f)約23.27 mMの塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤;
[77] (a)約100 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約14.6~約43.8 mM(好ましくは、約18~約22 mM)の酢酸緩衝剤、
(c)約10~約207.9 mM(好ましくは、約172~約193 mM)のトレハロース、
(d)約5~約20 mM(好ましくは、約5~約15 mM)のL-メチオニン、
(e)約0.05~約0.3 %(w/v)(好ましくは、約0.08~約0.12 %(w/v))のポリソルベート80、ならびに
(f)約1.0~約25.7 mM(好ましくは、約19.6~約25.7 mM)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1である、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤;
[78] (a)約100 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約20.07 mMの酢酸緩衝剤、
(c)約182.38 mMのトレハロース、
(d)約10.05 mMのL-メチオニン、
(e)約0.1 %(w/v)のポリソルベート80、ならびに
(f)約23.27 mMの塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0である、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤;
[79] (a)約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約1.36~約4.08 mg/mL(好ましくは、約1.68~約2.05 mg/mL)の酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.9~約5.1となる分量の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約3.8~約78.7 mg/mL(好ましくは、約65.1~約72.6 mg/mL)のトレハロース二水和物、
(d)約0.75~約3.0 mg/mL(好ましくは、約0.75~約2.25 mg/mL)のL-メチオニン、
(e)約0.5~約3.0 mg/mL(好ましくは、約0.8~約1.2 mg/mL)のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.06~約1.5 mg/mL(好ましくは、約1.15~約1.5 mg/mL)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤;
[80] (a)約0.5 mg/mL、約1 mg/mLまたは約10 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約1.9 mg/mL(具体的には、約1.87 mg/mL)の酢酸ナトリウム三水和物および約0.4 mg/mL(具体的には、約0.38 mg/mL)の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約69 mg/mLのトレハロース二水和物、
(d)約1.5 mg/mLのL-メチオニン、
(e)約1.0 mg/mLのポリソルベート80、ならびに
(f)約1.4 mg/mL(具体的には、約1.36 mg/mL)の塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤;
[81] (a)約100 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約1.36~約4.08 mg/mL(好ましくは、約1.68~約2.05 mg/mL)の酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.9~約5.1となる分量の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約3.8~約78.7 mg/mL(好ましくは、約65.1~約72.6 mg/mL)のトレハロース二水和物、
(d)約0.75~約3.0 mg/mL(好ましくは、約0.75~約2.25 mg/mL)のL-メチオニン、
(e)約0.5~約3.0 mg/mL(好ましくは、約0.8~約1.2 mg/mL)のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.06~約1.5 mg/mL(好ましくは、約1.15~約1.5 mg/mL)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1である、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、および
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤;
[82](a)約100 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約1.9 mg/mL(具体的には、約1.87 mg/mL)の酢酸ナトリウム三水和物および約0.4 mg/mL(具体的には、約0.38 mg/mL)の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約69 mg/mLのトレハロース二水和物、
(d)約1.5 mg/mLのL-メチオニン、
(e)約1.0 mg/mLのポリソルベート80、ならびに
(f)約1.4 mg/mL(具体的には、約1.36 mg/mL)の塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0である、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤;
[83] (a)約2.5 mg、約5 mgまたは約50 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約6.8~約20.4 mg(好ましくは、約8.4~約10.2 mg)の酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.9~約5.1となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約18.9~約393.3 mg(好ましくは、約325~約365.1 mg)のトレハロース二水和物、
(d)約3.75~約15.0 mg(好ましくは、約3.75~約11.25 mg)のL-メチオニン、
(e)約2.5~約15.0 mg(好ましくは、約4~6 mg)のポリソルベート80、ならびに
(f)約0.29~約7.5 mg(好ましくは、約5.8~約7.5 mg)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1であり、単位製剤当たりの容量が約5 mLである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤;
[84] (a)約2.5 mg、約5 mgまたは約50 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約9.4 mg(具体的には、約9.35 mg)の酢酸ナトリウム三水和物および約1.9 mgの氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約345 mgのトレハロース二水和物、
(d)約7.5 mgのL-メチオニン、
(e)約5.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約6.8 mgの塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0であり、単位製剤当たりの容量が約5 mLである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤;
[85](a)約1 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約2.72~約8.16 mg(好ましくは、約3.36~約4.1 mg)の酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.9~約5.1となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約7.6~約157.4 mg(好ましくは、約130.2~約145.2 mg)のトレハロース二水和物、
(d)約1.5~約6.0 mg(好ましくは、約1.5~約4.5 mg)のL-メチオニン、
(e)約1.0~約6.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約0.12~約3.0 mg(好ましくは、約2.3~約3.0 mg)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1であり、単位製剤当たりの容量が約2 mLである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤;
[86](a)約1 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約3.7 mg(具体的には、約3.74 mg)の酢酸ナトリウム三水和物および約0.8 mg(具体的には、約0.76 mg)の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約138 mgのトレハロース二水和物、
(d)約3.0 mgのL-メチオニン、
(e)約2.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約2.7 mg(具体的には、約2.72 mg)の塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0であり、単位製剤当たりの容量が約2 mLである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤;
[87] (a)約100 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)約1.36~約4.08 mg(好ましくは、約1.68~約2.05 mg)の酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが約4.9~約5.1となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約3.8~約78.7 mg(好ましくは、約65.1~約72.6 mg)のトレハロース二水和物、
(d)約0.75~約3.0 mg(好ましくは、約0.75~約2.25 mg)のL-メチオニン、
(e)約0.5~約3.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約0.06~約1.5 mg(好ましくは、約1.15~約1.5 mg)の塩化ナトリウムを含み、pHが約4.9~約5.1であり、単位製剤当たりの容量が約1 mLである、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、および
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤;
[88](a)約100 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)約1.9 mg(具体的には、約1.87 mg)の酢酸ナトリウム三水和物および約0.4 mg(具体的には、約0.38 mg)の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)約69 mgのトレハロース二水和物、
(d)約1.5 mgのL-メチオニン、
(e)約1.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)約1.4 mg(具体的には、約1.36 mg)の塩化ナトリウムを含み、pHが約5.0であり、単位製剤当たりの容量が約1 mLである、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤;
[89] 導電率が、約2.6~約3.1 mS/cmである、前項[1]~[88]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[90] 抗体(好ましくは、抗PD-1/CD3二重特異性抗体)を有効成分として含み、さらに、緩衝剤(好ましくは、酢酸緩衝剤)、トレハロース、酸化防止剤(好ましくは、L-メチオニン)、ポリソルベート80を含み、導電率が約2.6~約3.1 mS/cmである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[91] 導電率が、約2.8 mS/cmである、前項[1]~[90]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤;
[92] 前項[75]、[76]、[79]、[80]、[83]~[86]および[89]~[91]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤と生物学的同等性を示し、同項記載の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含有する、静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[93] 前項[75]~[91]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤と生物学的同等性を示し、同項記載の抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含有する、皮下投与用の水性医薬組成物またはその製剤;
[94] 生物学的同等性が、以下の(i)および(ii)の差の90%信頼区間がlog(0.80)~log(1.25)の範囲にある関係である、前項[92]記載の水性医薬組成物またはその製剤:
(i)その投与による生物学的同等性判定パラメータの対数値の平均値、および
(ii)前項[75]、[76]、[79]、[80]、[83]~[86]および[89]~[91]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤の投与による生物学的同等性判定パラメータの対数値の平均値;
[95] 生物学的同等性が、以下の(i)および(ii)の差の90%信頼区間がlog(0.80)~log(1.25)の範囲にある関係である、前項[93]記載の水性医薬組成物またはその製剤:
(i)その投与による生物学的同等性判定パラメータの対数値の平均値、および
(ii)前項[75]~[91]の何れか一項記載の水性医薬組成物またはその製剤の投与による生物学的同等性判定パラメータの対数値の平均値;
[1-2] 前項[1-1]記載のカートリッジが充填されたインジェクターペン、オートインジェクターまたは無針装置;
[1-3] 前項[1]~[95]の何れか一項記載の水性医薬組成物(好ましくは、静脈内投与用)が封入されたバイアル容器またはアンプル容器;
[2-2] 自己免疫疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎または重症筋無力症である、前項[2-1]記載の使用;ならびに
[2-3] 血液がんが、末梢性T細胞リンパ腫または皮膚T細胞性リンパ腫である、前項[2-1]記載の使用。
本発明にかかる抗PD-1/CD3二重特異性抗体である抗体αに最適な処方の基本条件の探索を行った。表1および表2の条件で、抗体濃度が各々20 mg/mLとなるよう、試料B1~B30の30種を調製した。
実施例1の評価にて選択された試料番号4、5および22の各処方に、糖(スクロース、トレハロース、D-マンニトールおよびソルビトール)を各々添加した処方S1~S24の24種を表8のとおり調製した。
実施例2の評価にて選択された試料S3、S5およびS23の各処方に、ポリソルベート(PS)(ポリソルベート80(PS80)およびポリソルベート20(PD20))を各々添加した試料E1~E15の15種を表11のとおり調製した。
(a)pH測定には、pHメーター(LAQUA F-74(HORIBA))および微量試料測定用電極(マイクロ Tou pH 電極(HORIBA))が使用された。
(b)抗体濃度は、各試料を15,000 g、30分間遠心した上清について、280 nmの吸光度を1 cmまたは2 mmの光路長で測定された。なお、各試料について、吸光度が0.1~1.0になるよう希釈して測定され、抗体の吸光係数ε280 = 1.51(mg/mL)-1cm-1から濃度が算出された。なお、測定には、分光光度計(BioSpectormeter(Eppendorf))が使用された。
(c)濁度測定においては、光路長1 cmで500 nmの吸光度を測定した。なお、測定には、分光光度計が使用された。
(d)SEC-HPLC解析は、表3に示した条件で実施された。
(e)SDS-PAGE解析は、各試料を15,000 g、30分間遠心分離した上清を用い、還元下(100 mM DTT)および非還元下(-DTT)において、2 μgの試料を、4~12% Bis-Trisゲル上で100 V、約30分間電気泳動して実施された。
(f)IE-HPLC解析は、表17に示す条件で実施された。
(h)摺動抵抗測定:測定試料として、15,000 g、30分間遠心分離した上清を用いた。29G staked 1mL COP syringeに試料を400 μLずつ充填し、5時間程度静置した。オートグラフを用い、6 mL/分でシリンジを押し出し、摺動抵抗値が測定された。なお、摺動抵抗測定は、初期状態の試料についてのみ実施した。
(i)FIAにおいては、フローイメージング装置を用いて、150 μLの試料を流速0.05 mL/分で測定し、1 μm以上のサイズの凝集体について評価された。
安定性評価試験前後の試料について、目視での状態確認が実施された。初期状態の試料では、酢酸処方の試料およびヒスチジン処方の試料ともに黄色を呈し、4週間および12週間保管ならびに3日間振とうした各条件下において、明らかな色の変化は見られなかった。ヒスチジン処方の試料に関して、5℃下での4週間保管後ならびに5℃および25℃下で各々12週間保管した後において微粒子が確認された。また、酢酸処方およびヒスチジン処方の試料ともに、40℃下での4週間保管後において微粒子は見られなかったが、全体が白く濁っていた。
(a)安定性評価試験後のすべての試料において、顕著なpHの変化は認められなかった。
(b)安定性試験後のすべての試料において、大きな濃度の変化は見られなかった。
(c)安定性試験前後の濁度の測定結果を表18に示す。
(d)安定性試験前後のSEC-HPLC解析の測定結果を表19に示す。
(e)安定性試験前後のSDS-PAGE解析から、還元条件および非還元条件の何れによっても、初期状態および各試料において、標品と同様のバンドが観察され、精製、濃縮などの試料調製で分解が生じていないことが確認された。
(f)安定性試験前後のIE-HPLC分析の結果を表20に示す。
(g)安定性評価試験前後での粘度測定の結果、何れの処方も、安定性評価試験前後において有意な粘度の変化は見られなかった。
(h)初期状態の試料での摺動抵抗値測定の結果、酢酸処方およびヒスチジン処方の試料の何れにおいても、非常に低い摺動抵抗値(7.66 Nおよび7.46 N)であった。
(i)安定性評価試験前後の抗体を含む各処方の粒子濃度から、処方液のみの粒子濃度を引いた粒子濃度を表21に示す。
実施例4の評価に基づき選択された酢酸処方(20 mM酢酸緩衝液(pH 5.0)、285 mM トレハロース、0.1 % PS80)について、さらに最適化検討を実施した。
(e)FIAにおいては、フローイメージング装置を用いて、500 μLの試料を流速0.1 mL/分で測定し、2 μm以上のサイズの凝集体が評価された。
(f)ペプチドマップ解析は、LC-MSを用いて実施された。
(保管試験)
(a)SEC-HPLC解析にて評価した、保管試験前後での高分子種(HMWS)の割合を表27に示す。いずれの濃度においても、5℃下での12週間保管では、HMWSの顕著な増加は認められなかった。25℃下においては、抗体濃度が20 mg/mLの処方では、HMWSの増加は認められなかったものの、100 mg/mLの処方では、HMWSの直線的な増加傾向が認められた。一方、導電率による挙動の差は認められなかった。40℃下では、いずれの濃度においてもHMWSは増加したが、20 mg/mLの処方では、導電率の上昇に伴い、HMWSが高まる傾向が認められた。5℃および25℃下では、安定な処方であることが確認された。
(c)RP-HPLC解析にて評価した、保管試験前後での着色体の割合を表29に示す。
(d)SPRにて評価した、保管試験前後でのPD-1への結合活性の結果を表30に、CD3結合活性の結果を表31に各々示す。各表中の数値は、抗体αの標準品に対する比活性(%)を表す。5℃および25℃下では、PD-1、CD3ともに結合活性の低下は認められなかった。一方、40℃下では、PD-1への結合活性の低下が認められ、さらに、抗体濃度が20 mg/mLにおいては、その結合活性の低下は顕著であった。
(振とう試験)
(a)SEC-HPLCにて、振とう試験前後におけるHMWSの割合を評価したが、すべての試料および条件において、HMWSの顕著な増加は認められなかった。
(b)IE-HPLCにて、振とう試験前後における酸性分子種の割合を評価したが、すべての試料および条件において、酸性分子種の顕著な増加は認められなかった。
(c)RP-HPLCにて、振とう試験前後における着色体の割合を評価したが、すべての試料および条件において、着色体の顕著な増加は認められなかった。
(d)SPRにて、振とう試験前後におけるPD-1およびCD3に対する結合活性を各々評価したが、試料間において結合活性の低下に有意な差は認められなかった。
(e)FIAにて、試料N5およびN8の振とう試験後における粒子数を評価したが、何れについても、振とうストレスによる微粒子数および最大粒子径の増加は認められなかった。
(凍結融解)
(a)SEC-HPLCにて、凍結融解試験前後でのHMWSの割合を評価したが、すべての試料においてHMWSの割合に大きな変化はなく、凍結融解ストレスに安定であることが確認された。
(b)IE-HPLCにて、凍結融解試験前後での酸性分子種の割合を評価したが、すべての試料において酸性分子種の割合に大きな変化はなく、同様に、凍結融解ストレスに安定であることが確認された。
(c)RP-HPLCにて、凍結融解試験前後での着色体の割合を評価したが、すべての試料において着色体の割合にも大きな変化は認められなかった。
(d)SPRにて、凍結融解試験前後でのPD-1およびCD3への結合活性を各々評価したが、すべての試料において結合活性に大きな変化は認められなかった。
(e)FIAにて、試料N5およびN8の凍結融解試験後における粒子数を各々評価したが、何れについても凍結融解ストレスによる微粒子数および最大粒子径の増加は認められなかった。また、評価した試料間に有意な差も認められなかった。
SEC-HPLCにて、試料N8のシリンジ通液試験前後におけるHMWSの割合(%)を評価したが、HMWSの生成は認められなかった。
表30に示したように、40℃下での長期保管におけるPD-1への結合活性の低下について、ペプチドマップによる要因解析を行った。代表例として、PD-1に対する相補性決定領域に存在する101番目のメチオニン残基(以下、「Met101」と略記することがある。)への酸化度(%)を表32に示す。5℃および25℃下では、Met101の酸化度は低値を示しており、試料間差は認められなかった。また、抗体濃度が100 mg/mLの場合に比べ、20 mg/mLの場合において顕著な酸化が認められた。図4に示すように、Met101の酸化とPD-1結合活性の低下には相関関係があった。このような酸化が、結合活性低下の原因である可能性が認められた。
本発明にかかる抗体αが、低濃度において、安定性が低下する可能性が実施例5において示唆されたため、低濃度域での安定性を評価した。
(a)SEC-HPLCにて評価した、保管前後でのHMWSの割合を表35に示す。何れの処方においても、40℃下での長期保管においてHMWSが大幅に上昇したが、抗体が低濃度のL1において、HMWSの蓄積はより顕著であった。低濃度条件で凝集の可能性が高まることが示唆された。
長期保管の影響により、本発明にかかる抗体αの酸化が進行し、PD-1およびCD3への結合活性の低下、特に、PD-1への結合活性の低下が顕著であることが実施例6において示唆された。
(a)SEC-HPLC解析にて評価した、保管前後でのHMWSの割合(%)を表39に示す。抗酸化剤未添加でも、5℃および25℃では変化はなかった。一方で、L-メチオニンを10 mMまたはDTPAを20 μM添加した試料について、40℃下で12週間保管した場合、HMWSの生成が劇的に抑制された。L-メチオニンまたはDTPAのHMWSの生成抑制効果は、抗体濃度1および20 mg/mLにおいても同様に認められた。
実施例1~7までの検討において、本発明にかかる抗体αが、安定に保管され得る条件を見出した。さらに安定な条件を設定するため、糖の濃度範囲を決定することとした。
(a)IE-HPLCにて評価した、保管前後での酸性分子種の割合(%)を表47に示す。何れの処方においても、25℃および40℃下での長期保管において酸性分子種が上昇した。通常の保管温度となる5℃下では安定であった。処方間で差は認められなかった。
実施例1~8までの検討において、本発明にかかる抗体αが、安定に保管され得る条件を見出した。それらを総合して最適と考えられた条件の安定性試験を実施した。
(a)SEC-HPLCにて評価した、保管前後でのHMWSの割合を表53に示す。100 mg/mLの濃度においては、25℃および40℃下の条件でHMWSの増加が認められたが、5℃下では顕著な増加は認められなかった。5℃下では安定であると考えられた。
(a)SEC-HPLCにて評価した、保管前後でのHMWSの割合を表61に示す。0.5 mg/mLおよび1.0 mg/mLの濃度において、5、25および40 ℃の条件下では、HMWSの割合の増加が認められなかった。
本発明の水性医薬組成物を調製する方法について、実施例9の試料F2を例に、以下に示す。なお、同試料F2と抗体濃度が異なる本発明の水性医薬組成物についても、同様に調製することができる。
(a)処方調製液1を、20 mM酢酸緩衝液(pH 5.0)、182.38 mMトレハロース、1.36 mg/mL 塩化ナトリウムおよび10 mM L-メチオニンとなるように調製する。
(b)処方調製液2を、20 mM酢酸緩衝液(pH 5.0)、182.38 mMトレハロース、2 % PS80、1.36 mg/mL 塩化ナトリウムおよび10 mM L-メチオニンとなるように調製する。
(c)処方調製液3を、20 mM酢酸緩衝液(pH 5.0)、182.38 mMトレハロース、0.1 % PS80、1.36 mg/mL 塩化ナトリウムおよび10 mM L-メチオニンとなるように調製する。
(d)抗体αの製造工程のうち、ウイルスろ過工程から得られた工程液を、限外ろ過/透析ろ過膜で処方調製液1に溶液組成を置換する。
(e)前項(d)において、溶液組成を処方調製液1に置換した、抗体αを含む工程液を、限外ろ過/透析ろ過膜で約140 mg/mLまで濃縮する。
(f)前項(e)において濃縮した抗体αを含む工程液に、高濃度のPS80を含む処方調製液2を添加し、PS80濃度が0.1%となるように調製する。
(g)前項(f)において、目的のPS80濃度に調整した抗体αを含む工程液に、処方調製液3を添加し、抗体濃度が目的の100 mg/mLとなるように希釈する。
Claims (12)
- (a)0.1~1.2 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)18~22 mMの酢酸緩衝剤、
(c)172~193 mMのトレハロース、
(d)5~15 mMのL-メチオニン、
(e)0.05~0.3 %(w/v)のポリソルベート80、および
(f)19.6~25.7 mMの塩化ナトリウムを含み、pHが4.9~5.1である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤。 - 抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、0.5 mg/mLまたは1 mg/mLである、請求項1記載の水性医薬組成物またはその製剤。
- (a)0.5 mg/mLまたは1 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)20.07 mMの酢酸緩衝剤、
(c)182.38 mMのトレハロース、
(d)10.05 mMのL-メチオニン、
(e)0.1 %(w/v)のポリソルベート80、ならびに
(f)23.27 mMの塩化ナトリウムを含み、pHが5.0である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤。 - (a)0.1~1.2 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)1.68~2.05 mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが4.9~5.1となる分量の酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)65.1~72.6 mg/mLのトレハロース二水和物、
(d)0.75~2.25 mg/mLのL-メチオニン、
(e)0.5~3.0 mg/mLのポリソルベート80、ならびに
(f)1.15~1.5 mg/mLの塩化ナトリウムを含み、pHが4.9~5.1である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤。 - 抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、0.5 mg/mLまたは1 mg/mLである、請求項4記載の水性医薬組成物またはその製剤。
- (a)0.5 mg/mLまたは1 mg/mLの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)1.87 mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物および0.38 mg/mLの酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)69 mg/mLのトレハロース二水和物、
(d)1.5 mg/mLのL-メチオニン、
(e)1.0 mg/mLのポリソルベート80、ならびに
(f)1.36 mg/mLの塩化ナトリウムを含み、pHが5.0である、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤。 - (a)0.5~6 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)8.4~10.2 mgの酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが4.9~5.1となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)325~365.1 mgのトレハロース二水和物、
(d)3.75~11.25 mgのL-メチオニン、
(e)2.5~15.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)5.8~7.5 mgの塩化ナトリウムを含み、pHが4.9~5.1であり、単位製剤当たりの容量が5 mLである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤。 - 抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、2.5 mgまたは5 mgである、請求項7記載の水性医薬組成物またはその製剤。
- (a)2.5 mgまたは5 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)9.35 mgの酢酸ナトリウム三水和物および1.9 mgの氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)345 mgのトレハロース二水和物、
(d)7.5 mgのL-メチオニン、
(e)5.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)6.8 mgの塩化ナトリウムを含み、pHが5.0であり、単位製剤当たりの容量が5 mLである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤。 - (a)0.2~2.4 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)(b1)3.36~4.1 mgの酢酸ナトリウム三水和物、および(b2)前項(b1)の酢酸ナトリウム三水和物の分量に対応して、pHが4.9~5.1となる分量の氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)130.2~145.2 mgのトレハロース二水和物、
(d)1.5~4.5 mgのL-メチオニン、
(e)1.0~6.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)2.3~3.0 mgの塩化ナトリウムを含み、pHが4.9~5.1であり、単位製剤当たりの容量が2 mLである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
(γ)前項(i)および前項(ii)の軽鎖がともに、配列番号7のアミノ酸配列からなる当該二重特異性抗体である、当該水性医薬組成物またはその製剤。 - 抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、1 mgである、請求項10記載の水性医薬組成物またはその製剤。
- (a)1 mgの抗PD-1/CD3二重特異性抗体を有効成分として含み、さらに、
(b)3.74 mgの酢酸ナトリウム三水和物および0.76 mgの氷酢酸からなる酢酸緩衝剤、
(c)138 mgのトレハロース二水和物、
(d)3.0 mgのL-メチオニン、
(e)2.0 mgのポリソルベート80、ならびに
(f)2.72 mgの塩化ナトリウムを含み、pHが5.0であり、単位製剤当たりの容量が2 mLである、皮下投与用もしくは静脈内投与用の水性医薬組成物またはその製剤であって、
ここで、当該抗PD-1/CD3二重特異性抗体が、
(i)PD-1に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖、ならびに
(ii)CD3に特異的に結合する抗原結合部位を構成する重鎖および軽鎖からなり、
(α)前項(i)の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列からなり、
(β)前項(ii)の重鎖が、配列番号6のアミノ酸配列からなり、ならびに
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