JP7051106B2 - メラノコルチン-4受容体経路関連障害の治療方法 - Google Patents
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Description
メラノコルチン4受容体(MC4R)はヘテロ三量体Gタンパク質共役型受容体の一種であり、アデニル酸シクラーゼを含んでなる二次メッセンジャー系を活性化することによって信号を形質導入する。視床下部核および他の神経組織および非神経組織において発現し、且つ摂食行動およびエネルギーホメオスタシスの制御を行うMC4Rは、αメラノサイト刺激ホルモン(α-MSH)が供給する作動薬(食欲不振誘発性)信号とアグーチ関連ペプチド(AGPR)が供給する拮抗薬(食欲促進性)信号とを統合する。MC4Rから出された信号によって、二次エフェクターニューロンを介して、摂食行動が調節されることになる。
Aaa、Bbb=ジスルフィド架橋を確立できるCys、hCys、Pen;
または、
ラクタム架橋を確立できるGlu、Asp、Lys、Om、Dpr、Dbuから選択される。
Xxx=Asn、Gln、Ser、Thr
Yyy=Lys、Arg、D-Lys、D-Arg
A1=H、Ac
A2=OH、NH2
Acは、アシル(例えば、アセチル)である。
XxxはAsn、Gln、Ser、またはThrであり、
A1はHまたはAcであり、
A2はOHまたはNH2であり、且つ、
YyyはLys、Arg、D-LysもしくはD-Argである。
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好ましい実施形態において、本発明は、式(I)もしくは式(II)の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果または拮抗薬効果を導き出すことによって、食物摂取量の減少、体重の減少、またはこれらを組み合わせた方法を提供する。
(a) 体重の減少;
(b) 胴囲の減少;
(c) 空腹レベルの減少;
(d) 食物摂取量レベルの減少;
(e) 安静時エネルギー消費量の減少または増加の不足;
(f) インシュリン耐性の低下;
(g) 睡眠時無呼吸の減少;あるいは
(h) 代謝症候群に関連する症状の減少。
本明細書において「約(about)」および「およそ(approximately)」は概して、測定値の性質または精度を想定し、測定された量に対する許容可能度の誤差を意味する。例示的な誤差の度合いは、所定の値または値の範囲20パーセント(%)以内、典型的には10%以内、より典型的には5%以内である。
物理的な実体を直接的に取得する工程は、開始材料等の物理的な物質における物理的な変化を伴うプロセスを実施することを含む。例示的な変化としては、2種以上の開始材料から物理的な実体を作製し、物質を剪断または断片化し、物質を分離または精製し、2つ以上の別々の実体を組み合わせて混合物を生じさせ、共有結合もしくは非共有結合を破壊または形成することを含む化学反応を実行することを含む。値またはナレッジを直接的に取得する工程は、試料もしくは別の物質における物理的な変化を伴うプロセスを実施することを含む。
例としては、例えば、試料、検体または試薬等の物質における物理的な変化を含む分析プロセス(時には本明細書中で「物理的な分析」と呼ばれる)を実施すること;分析方法(例えば、下記工程のいずれか1つ以上を含む方法)を実施することが挙げられる。
・或る物質(検体もしくは断片またはこれらの他の誘導体等)を別の物質から分離あるいは精製する工程;
・検体もしくは断片またはこれらの他の誘導体を、別の物質(例えば、緩衝液、溶媒、または反応物)と結合する工程;
・あるいは、例えば、検体の第1および第2の原子間の共有結合もしくは非共有結合を破壊または形成することによって、あるいは試薬もしくは断片またはこれらの他の誘導体の構造を変更(例えば、試薬の第1および第2の原子間の共有結合もしくは非共有結合を破壊または形成)することによって、検体もしくは断片またはこれらの他の誘導体の構造を変更する工程。
1)血圧が130/85mmHgに等しいかまたはそれより高いこと;
2)空腹時血糖が100mg/dLに等しいかまたはそれより高いこと;
3)胴囲(ウエスト周囲長)が大きい、すなわち
-男性の場合、40インチ(約101.6cm)に等しいかまたはそれより大きいこと;
-女性の場合、35インチ(約88.9cm)に等しいかまたはそれより大きいこと;
4)HDLコレステロールが低い、すなわち
-男性の場合、40mg/dL未満であること;
-女性の場合、50mg/dL未満であること;
5) トリグリセリドが150mg/dLに等しいかまたはそれより高いこと。代謝症候群は、対象の血圧、血中グルコース値、HDLコレステロール値、LDLコレステロール値、総コレステロール値、およびトリグリセリド値を試験することによって、診断できる。
例えば、対照(治療前の体重または事前定義済の体重等)と比べて、体重(例えば、肥満度指数(BMI)および/または体重を基準に測定)を減少させること;
例えば、対照(胴囲、治療前のまたは事前定義済の胴囲等)と比べて、胴囲を減少させること;例えば、対照(治療前の空腹レベルまたは事前定義済の空腹レベル)と比べて、空腹レベルを低下させること;
例えば、対照(治療前のREEまたは事前定義済のREE等)と比べて、安静時エネルギー消費量(REE)を上昇させること;例えば、対照レベル(治療前のまたは事前定義済の食物摂取量等)と比べて、食物摂取量を減少させること;
本明細書中に記載されている障害(肥満、II型糖尿病、前糖尿病性の病態、ヘモグロビンA1C(Hb1Ac)血中濃度6%超、高インシュリン血症、高脂血症、インシュリン非感受性もしくはグルコース不耐症等の、本明細書中に記載されている障害に関連する臨床症状または適応症を、寛解あるいは改善すること;
肥満および/もしくは肥満に関連する適応症の進行を遅延させるか、阻害するか、または予防すること;
あるいは肥満もしくは肥満に関連する適応症の発症または進展を幾分かまたは全面的に遅延させるか、阻害するか、または予防すること;
のうちの1つ以上を達成する工程を含む。
肥満の進行を遅延させるか、阻害するかまたは予防する工程は、例えば、対象が正常体重から肥満へと進行するのを遅延させるか、阻害するか、または予防することを含む。実施形態において、対照とは、本明細書中に記載されているMC4R作動薬で治療する前に測定されたパラメータの値または事前定義済の値である。用語「治療(treating)」とは、代謝症候群に関連する冠状動脈疾患、発作およびII型糖尿病に対するリスクを幾分かまたは全面的に低減すること、ならびに、代謝症候群(例えば、上記5つの適応症のうちのいずれか1つ以上に関連する代謝症候群)の臨床症状もしくは徴候を寛解または改善することを更に含む。例えば、用語「治療(treating)」は、代謝症候群に関連するパラメータ(インシュリン耐性、グルコースクリアランス等)の進行を遅延させるか、阻害するか、または予防する、ならびに心血管疾患のパラメータ(心拍数および血圧等)を含む。
一部の実施形態において、投薬量とは、単回投与(例えば、単回注射、単回注入または1以上の単位投薬量の単回投与)で、対象に投与される量のことを言う。実施形態において、投薬量とは、複数回の投与(例えば、複数回注射、複数回注入または1以上の単位投薬量の複数回投与)で、対象に投与される量のことを言う。
他の実施形態において、投薬量とは、或る期間(例えば、1日当たり)を単位よして対象に投与された総量のことを指す場合がある。そのような実施例において投薬量は、典型的には「1日投薬量」と呼ばれ、つまり、1日当たりの量に換算された投薬量のことを言う。
一部の実施形態では、本明細書中に記載されている本方法および組成物に従って、MC4R作動薬(例えば、本明細書中に記載されているMC4R作動薬を使用して、障害(例えば、代謝障害、例えば、肥満、過食症、または代謝症候群を治療する。
プラダー・ウィリー症候群(PWS)
実施形態において、本明細書中に記載されている方法を用いることによって、例えば、対照と比較して、対象における重量(例えば、体重)の減少、空腹レベルの低下、エネルギー消費量(例えば、安静時エネルギー消費量)減少の非検出、エネルギー消費量(例えば、安静時エネルギー消費量)の増加、毎日/毎週/毎月食物摂取量の減少、対象の胴囲の減少、血圧上昇の非検出、または血圧の低下、のうちの1つの以上の予後に帰結する。
本明細書中に記載されている任意の方法によれば、或る特定の実施形態において、対象(例えば、本明細書中に記載されている作動薬)を投与する前に(例えば、作動薬を処方した時点で、または最初に投与した時点で)肥満である。実施形態において、対象は、本明細書中に記載されている作動薬を投与する前に(例えば、作動薬を処方する時点で、または作動薬を初めて投与する時点で)、重度肥満の小児患者、または成人患者である。実施形態において、対象は、本明細書中に記載されている作動薬(例えば、本明細書中に記載されている作動薬)を投与する前に(例えば、作動薬を処方した時点で、または最初に投与した時点で)肥満である。
本発明は、式IによるMC4R作動薬を提供するものである。
Aaa、Bbb=ジスルフィド架橋を確立できるCys、hCys、Pen;
または、
ラクタム架橋を確立できるGlu、Asp、Lys、Om、Dpr、Dbuから選択される。
Xxx=Asn、Gln、Ser、Thr
Yyy=Lys、Arg、D-Lys、D-Arg
A1=H、Ac
A2=OH、NH2
Acは、アシル(例えば、アセチル)である。
A1はHまたはAcであり、
A2はOHまたはNH2であり、且つ、
YyyはLys、Arg、D-LysもしくはD-Argである。
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H-D-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(配列ID番号:65)
本発明の例示的な化合物のEC-50および選択比は、下記のとおりである。
001554C: Ac-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(配列ID番号:1)、
001555C: Ac-Arg-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(配列ID番号:2)、
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001574C: Ac-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(配列ID番号:4)、
001576C: Ac-Arg-(Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Apr)-NH2(配列ID番号:5)
本明細書中に記載されている任意の方法または組成物によれば、実施形態において、本明細書には、本明細書中に記載されている単位投薬量のMC4R作動薬が提供されている。実施形態において、単位投薬量には、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、または2mgの作動薬が含まれている。実施形態において、単位投薬量は、注射(例えば、皮下注射)に適する。実施形態において、単位投薬量は、注射(例えば、皮下注射)に適した送達デバイス内に配置される。実施形態において、単位投薬量は、注射(例えば、皮下注射)に適したシリンジ、またはペンタイプ注入器内に配置される。例示的なペンタイプ注入器は、例えば、米国特許第8512297B2号、米国特許第5688251A号、米国特許第5820602A号、米国特許第2014/0163526A1号、および米国特許第5226895A号に記載されており、これらの特許は本明細書中に参照により援用されている。
また、実施形態において、治療上有効量とは、本組成物に何らかの毒性または有害効果がある場合に、それよりも治療的に有益な効果の方が高いときの量を言う。
本明細書中に記載されているMC4R作動薬は、キットの中に付属させて提供することが可能である。本キットは、本明細書中に記載されているMC4R作動薬と、任意選択的に、容器と、医薬的に許容される担体および/または情報資料と、を具備する。情報資料は、本明細書中に記載されている方法、および/または本明細書中に記載されている方法に供せられる作動薬の使用に関する、説明資料、教育資料、マーケティング資料であってもよいし、あるいは他の資料であってもよい。
式(IおよびII)のポリペプチドを、従来の固相ペプチド合成によって調製した。最初に、そのC末端側終端のアミノ酸誘導体を、ペプチド合成に適することが公知の好適に選択された固体支持体樹脂に結合して、ペプチド鎖を段階的な方法で伸長する。C末端アミド官能基を有するペプチドを合成するため、固体支持体としてリンクアミドMBHA樹脂を用いた。C末端遊離のカルボキシル官能基を有するペプチドを合成するため、2-クロロトリチルクロリド樹脂、ワング樹脂またはメリフィールド樹脂等の樹脂類を利用して、Fmoc-アミノ酸とのエステル結合を形成する場合がある。これらのエステル結合Fmoc-アミノ酸樹脂タイプのほとんどは、様々な供給元から市販されており、汎用されている(可能な場合)。
環状ジスルフィドペプチドアミドの線形誘導体は、Fmocケミストリを用いて、固相ペプチド合成剤上に集められたものである。Fmoc-Rinkアミド樹脂を反応槽に入れて、NMPで膨張させた。これを20%ピペリジンNMP溶液で15分間処理し、続いて、NMPで3回洗浄した。カイゼル試験で、樹脂の検査結果は陽性であった(Kaiser, E., Colescot, R. L., Bossinge, C. D. & Cook, P. I.「分析 Biochemistry(Anal. Biochem.)」、1990年、34巻:595~598頁)。これをNMP中に再懸濁させて、必須の第1のC末端Fmoc-アミノ酸誘導体およびHOBtと混合した。HBTU試薬およびDIPEAを添加して、カップリング反応を開始した。2~3時間混合した後、反応混合物から回収された少量の樹脂のアリコートに対して陰性カイゼル試験を実施することによって、カップリングの完了が確認された。次いで、この樹脂をNMPで3回洗浄した後、上述されているようにしてFmoc基を除去し、記載されているとおり、第2のC末端Fmoc-アミノ酸誘導体を用いて、全サイクルを繰り返してから、引き続き、入って来るアミノ酸をそれぞれ用いて同じ反応サイクルを繰り返した。N末端アセチル基を有するペプチドの事例では、Fmoc脱保護ペプチド樹脂を、無水酢酸およびピリジンで10分間処理した。カイゼル試験で試験結果が陰性であった樹脂を、NMPおよびジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これらのペプチドの合成に、Fmoc-アミノ酸誘導体を使用した。用いられた三官能性アミノ酸誘導体は、次式のものであった。Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-hCys(Trt)-OH、Fmoc-Pen(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OBut)-OH、およびFmoc-D-Phe-OH。
また、環状ラクタムペプチドを、標準の固相ペプチド合成方法で合成した。C末端にDprを有するペプチド用にFmoc-Dpr(Mtt)-BHA樹脂を、C末端にAbuを有するペプチド用にFmoc-Abu(Mtt)-BHA樹脂を、固相ペプチド・シンセサイザ・リアクタに移した。Fmoc基を上述されているようにして除去し、標準のカップリング手順によって、次のFmoc保護アミノ酸(例えば、Fmoc-Trp(Boc)-OHを樹脂にカップリングする。保護基を除去し、アミノ酸配列が完成するまでカップリング手順および脱保護手順を繰り返して、適切な配列中に残留アミノ酸を個々に追加した。グルタミン酸またはアスパラギン酸には、カップリングFmoc-Glu(OPip)またはFmoc-Asp(OPip)を用いた。続いて、先にペプチドのジスルフィド系列に関して述べた方法によって、N末端に完全に結合されたペプチドをアセチル化した。直交保護側鎖を除去した。例えば、2-フェニルイソプロピル(OPip)エステルとしてGluの直交保護側鎖、または4-メチルトリチル(Mtt)としてDprの直交保護側鎖を含むペプチド樹脂を、1%トリフルオロ酢酸(TFA)のジクロロメタン溶液で処置して開裂させた。保護ペプチド樹脂をNMP中に懸濁させて、HBTU/DIPEAで処置した。環化(陰性カイゼル試験)後に、ペプチド樹脂をDCMで洗浄して、乾燥させた。水および1,2―エタンジチオール(EDT)の存在下、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用して、残留している保護基と共に、環状ペプチドを樹脂から開裂した。冷えた無水エーテルを添加し、生成物を析出させて採取して、遠心分離して採取した。逆相C-18カラムを使用して、逆相HPLCで、最終的な精製を行った。エレクトロンスプレー方法論を使用して、精製されたペプチドを凍結乾燥で集め、その質量をマススペクトロメトリで分析した。
式(IまたはII)の環状ペプチドの受容体から放射標識リガンドを変位させるための結合定数(Kd)または阻害濃度(IC50)を定量するにあたって、受容体結合アッセイを、当該技術分野において公知の任意の手段で実施することができる。
機能アッセイでは、式(IおよびII)のポリペプチドの環状ペプチドの作動薬または拮抗薬状態の確認を、当該技術分野において公知の方法を用いて実施する。
ペプチドを介した細胞内環状AMP(cAMP)レベルの刺激は、電気化学ルミネセンス(ECL)アッセイ(Meso Scale Discovery、本拠:米国メリーランド州ゲイザースバーグ);以下、「MSD」と呼ぶ)を用いた用量依存的な方法で、定量される。概略説明すると、0.5mMのIBMXと0.2%タンパク質カクテル(MSD遮断剤A))とを含有するRMPI 1640(登録商標)アッセイ緩衝液(RMPI 1640緩衝液中に、hMC受容体亜種を安定発現するCHO-K1細胞を懸濁させた。hMC受容体亜種1、3、4または5を安定発現する約7,000細胞/ウェルのトランスジェニックCHO-K1細胞を、集積炭素電極を含む384ウェルマルチアレイプレート(MSD)内に分取し、抗cAMP抗体でコーティングする。高濃度の試験化合物を添加し、細胞を37℃で約40分間インキュベートする。0.2%タンパク質カクテルと2.5nMのTAG(商標)ルテニウム標識cAMP(MSD)とを含有する細胞溶解物緩衝液(MgCl2含有のHEPES緩衝生理食塩溶液、およびTriton X-100(登録商標)(pH7.3))を添加して、細胞を室温で約90分間インキュベートする。2回目のインキュベーション時間の終了時に、読み取りバッファー(ECL共反応剤とTriton X-100(pH7.8)とを含有するトリス緩衝溶液)を添加し、Sector Imager 6000リーダー(登録商標)(MSD)を使用したECL検出を行うと、細胞溶解物中のcAMPレベルが即座に定量される。コンピュータ支援による非線形回帰分析(XLフィット;IDBS)でデータを分析し、いずれかのEC50値としてレポートする。EC50は、最大の反応応答の50%(例えば、上述のアッセイを使用して定量された最大のレベルのcAMPの50%)を得るために必要な作動薬化合物の濃度を表す。
ヒトMC4-Rでトランスフェクトされた細胞を、96ウェルプレート内でコンフルエンスに達するまで(およそ250,000細胞/ウェルで平板培養して)生育させる。この細胞を3セットずつ0.2mMのイソブチルメチルキサンチン(IBMX)、および濃度勾配のあるペプチド、あるいは代替的に20nMのNDP-MSH存在下のペプチドで処理する。20nMのNDP-MSHのみを用いて同様に処理された細胞は、200μLの容積中で、陽性対照としての役目を果たす。また、陰性対照としての役目を果たすバッファーブランクも含める。37℃で1時間インキュベーションした後、細胞溶解物緩衝液50μLを加えることによって、細胞を溶解させる。このインキュベーション培地250μL中に蓄積されたcAMPの総量を、市販の低pH cAMPアッセイキット(Amersham BioSciences)を用い、本キットの供給元の所定の手順に従って定量する。陽性対照としてのα-MSHと同じ範囲またはそれを超える範囲のcAMPの蓄積を示すペプチドを、作動薬であると見なす。作動薬のデータをプロットし、曲線をフィッティングし、EC50値を定量する。陰性対照(α-MSH非存在下のバッファーブランク)と同じ範囲の蓄積を示すペプチドは、試験濃度では作用しない。本アッセイにα-MSHも存在するときにcAMPにおいて阻害が存在する場合、蓄積の減衰を示すペプチドを、拮抗薬であると見なす。類似のアッセイを、hMC-1R細胞、hMC-3R細胞およびhMC-5R細胞を用いて実施することもできる。
βガラクトシダーゼ(β-Gal)を含む酵素断片相補性(EFC)系を使用する化学発光読み出しシステムを、ファンクショナル・レポーター・システムとして使用した。このアッセイシステムは、多様なメラノコルチン受容体システムに対応しておりDiscoverx Corp(本拠:カリフォルニア州フリーモント)から市販されているcAMP Hunter GPCRアッセイシステムである。このアッセイでは、酵素アクセプタのEAおよび酵素ドナーのEDの2つの相補的部分に分割される、β-Gal酵素を用いる。アッセイでは、cAMP特異的抗体に結合するため、cAMPに融合したED部分を、細胞によって生成されたcAMPと競合させる。続いて、EAを添加して、任意の非結合ED-cAMPを有する活性なβ-Galを形成する。その後、この活性な酵素で、化学発光基板を変換して、出力信号を生成する。この出力信号は、標準のミクロプレートリーダーで記録される。
本明細書中に引用されているあらゆる特許、特許出願および公報の開示は、その全体が、本明細書中に参照により援用されている。本発明は、特定の態様に関して開示されたものであるが、他の当業者は、本発明の本来の趣旨および範囲から逸脱することなしに、本発明の他の態様および変形態様を案出できることが、明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような全ての態様および等価な変形態様を含むものとして解釈されるように意図されている。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物であって、
式中、XxxはAsn、Gln、Ser、またはThrであり、
A 1 はHまたはAcであり、
A 2 はOHまたはNH 2 であり、且つ、
YyyはLys、Arg、D-LysもしくはD-Argであるか、あるいは、
医薬的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混成物、エステル、互変体、またはこれらのプロドラッグである、化合物。
(項目2)
前記化合物が式II
(式中、XxxはAsn、Gln、Ser、またはThrであり、
A 1 はHまたはAcであり、
A 2 はOHまたはNH 2 であり、且つ、
YyyはLys、Arg、D-LysもしくはD-Arg)
の化合物である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記化合物が配列ID番号:1~64のいずれかからなる配列を含む、式1の化合物。
(項目4)
項目1~3のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
(項目5)
項目1~3に記載のいずれかの化合物の単位投薬量であって、前記化合物0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50または100mgが含有されている、単位投薬量。
(項目6)
前記化合物0.5mg、1.0mg、または1.5mgが含有されている、項目5に記載の単位投薬量。
(項目7)
注射(例えば、皮下注射)に適した、項目5~6のいずれか一項に記載の単位投薬量。
(項目8)
注射(例えば、皮下注射)に適した送達デバイス内に配置される、項目5~7のいずれか一項に記載の単位投薬量。
(項目9)
それを必要とする対象における病態または障害を治療する方法であって、項目1~3のいずれか一項に記載の治療上有効量のMC4R作動薬を投与する工程を含む、方法。
(項目10)
前記対象におけるメラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことを含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記MC4R作動薬の投与によって前記対象における前記メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことを含む、項目9に記載の方法。
(項目12)
前記障害が、肥満、摂食障害またはプラダー・ウィリー症候群等の、体重増加を伴う代謝疾患もしくは医学的状態である、項目9に記載の方法。
(項目13)
前記対象において食物摂取量を減らすか、体重を減らすか、またはその両方に十分な量の前記MC4R作動薬を投与する、項目9に記載の方法。
(項目14)
前記対象において体重を損なうことなしに食欲を低減するのに十分な量の前記MC4R作動薬を投与する、項目9に記載の方法。
(項目15)
肥満、II型糖尿病、前糖尿病性の病態、ヘモグロビンA1C(Hb1Ac)血中濃度6%超、高インシュリン血症、高脂血症、インシュリン非感受性もしくはグルコース不耐症の臨床症状または適応症を、寛解あるいは改善すること;代謝性症候群の態様、肥満および/もしくは肥満に関連する適応症の進行を遅延させるか、阻害するか、または予防すること;あるいは、肥満もしくは肥満に関連する適応症の発症または進展を幾分かまたは完全に遅延させるか、阻害するか、または予防することを目的として、十分な量の前記MC4R作動薬を投与する、項目9に記載の方法。
(項目16)
前記病態または障害が、肥満または肥満に関連する障害、例えば、プラダー・ウィリー症候群、それを必要とする対象における食物摂取量の減少、または体重の減少である、項目9に記載の方法。
(項目17)
注射(例えば、皮下注射)するのに適した単位投薬量の前記作動薬を前記対象に投与することを含む、項目1~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記単位投薬量を送達デバイス、例えば、シリンジ(例えば、薬剤充填済シリンジ)、植込み型デバイス、針無皮下注射デバイス、輸液ポンプ(例えば、植込み型輸液ポンプ)、または浸透圧送達系内に配置する、項目6に記載の方法。
(項目19)
前記作動薬を例えば皮下注射で、皮下に投与する、項目1~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記作動薬を、少なくとも3週間、例えば、少なくとも3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、36週間、37週間、38週間、39週間もしくは40週間またはそれを超える期間にわたって、あるいは少なくとも1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月もしくは12か月またはそれを超える期間にわたって、あるいは少なくとも1年間、2年間、3年間、4年間、またはそれを超える期間にわたって毎日投与する、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記化合物の投与によって前記対象の体重が減少する、項目1~20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記対象が肥満(例えば、重度の肥満)である、項目1~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記対象が早発性の重度肥満症を有する、項目1~22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記対象が摂食亢進状態にある、項目1~23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記作動薬を投与する前の(例えば、前記作動薬を処方した時点での、または最初に投与した時点での)前記対象の肥満度指数(BMI)が、25kg/m 2 超(例えば、25kg/m 2 以上、30kg/m 2 以上、31kg/m 2 以上、32kg/m 2 以上、33kg/m 2 以上、34kg/m 2 以上、35kg/m 2 以上、36kg/m 2 以上、37kg/m 2 以上、38kg/m 2 以上、39kg/m 2 以上、40kg/m 2 以上、41kg/m 2 以上、42kg/m 2 以上、43kg/m 2 以上、44kg/m 2 以上、45kg/m 2 以上、46kg/m 2 以上、47kg/m 2 以上、48kg/m 2 以上、49kg/m 2 以上、50kg/m 2 以上、またはそれより大きい値)である、項目1~24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記対象が前記作動薬を投与する前に(例えば、前記作動薬を処方した時点で、または最初に投与した時点で)1つ以上の以前の療法(例えば、運動、食餌療法、肥満手術もしくは垂直帯胃形成術、または行動療法)に失敗している、項目1~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
例えば、前記食物摂取量を、24時間もしくは1週間の期間にわたる、毎日の食物摂取量とした場合に、前記作動薬を投与することによって、対照(例えば、治療前の前記対象の食物摂取量)と比べて、前記対象の食物摂取量に減少が認められる、項目1~26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記作動薬が、配列
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Ac-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(配列ID番号:51)、
H-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:52)、
H-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(配列ID番号:53)、
Ac-D-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:54)、
H-D-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:55)、
Ac-D-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(配列ID番号:56)、
H-D-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(配列ID番号:57)、
Ac-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:58)、
Ac-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(配列ID番号:59)、
H-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:60)、
H-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(配列ID番号:61)、
Ac-D-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:62)、
H-D-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:63)、
Ac-D-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:64)または
H-D-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:65)
を含む、項目1~27のいずれか一項に記載の方法。
Claims (26)
- 前記化合物が、配列
001554C: Ac-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:1)、
001555C: Ac-Arg-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:2)、
001556C: Ac-Arg-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:3)、
001574C: Ac-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:4)、
Ac-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(配列ID番号:6)、
H-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:7)、
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H-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:60)、
H-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(配列ID番号:61)、
Ac-D-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:62)、
H-D-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:63)、
Ac-D-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:64)または
H-D-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH 2 (配列ID番号:65)
を含む、請求項1または2に記載の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混成物、もしくは、互変体。 - 請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混成物、もしくは、互変体と医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1~3に記載のいずれかの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混成物、もしくは、互変体を含む組成物であって、前記組成物は、前記化合物として換算するとき0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50または100mgの前記化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混成物、もしくは、互変体が含有されている、単位投薬量において投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記化合物として換算するとき0.5mg、1.0mg、または1.5mgの前記化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混成物、もしくは、互変体が含有されている、請求項5に記載の組成物。
- 注射(例えば、皮下注射)に適した、請求項5~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 注射(例えば、皮下注射)に適した送達デバイス内に配置される、請求項5~7のいずれか一項に記載の組成物。
- 病態または障害の治療を必要とする対象における前記病態または障害を治療するための組成物であって、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混成物、もしくは、互変体を含み、治療有効量の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混成物、もしくは、互変体が投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記対象においてメラノコルチン受容体から作動薬効果が導き出される、請求項9に記載の組成物。
- 前記障害が、肥満、摂食障害またはプラダー・ウィリー症候群等の、体重増加を伴う代謝疾患もしくは医学的状態である、請求項9に記載の組成物。
- 前記対象において食物摂取量を減らすか、体重を減らすか、またはその両方に十分な量の前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記対象において体重を損なうことなしに食欲を低減するのに十分な量の前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 肥満、II型糖尿病、前糖尿病性の病態、ヘモグロビンA1C(Hb1Ac)血中濃度6%超、高インシュリン血症、高脂血症、インシュリン非感受性もしくはグルコース不耐症の臨床症状または適応症を、寛解あるいは改善すること;代謝性症候群の態様、肥満および/もしくは肥満に関連する適応症の進行を遅延させるか、阻害するか、または予防すること;あるいは、肥満もしくは肥満に関連する適応症の発症または進展を幾分かまたは完全に遅延させるか、阻害するか、または予防することを目的として、十分な量の前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記病態または障害が、肥満または肥満に関連する障害、例えば、プラダー・ウィリー症候群、それを必要とする対象における食物摂取量の減少、または体重の減少である、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記対象に注射(例えば、皮下注射)するのに適した単位投薬量の形態である、請求項9~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記単位投薬量を送達デバイス、例えば、シリンジ(例えば、薬剤充填済シリンジ)、植込み型デバイス、針無皮下注射デバイス、輸液ポンプ(例えば、植込み型輸液ポンプ)、または浸透圧送達系内に配置する、請求項16に記載の組成物。
- 前記組成物が例えば皮下注射で、皮下に投与されることを特徴とする、請求項9~17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも3週間、例えば、少なくとも3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、36週間、37週間、38週間、39週間もしくは40週間またはそれを超える期間にわたって、あるいは少なくとも1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月もしくは12か月またはそれを超える期間にわたって、あるいは少なくとも1年間、2年間、3年間、4年間、またはそれを超える期間にわたって毎日投与されることを特徴とする、請求項9~18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与によって前記対象の体重が減少する、請求項9~19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が肥満(例えば、重度の肥満)である、請求項9~20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が早発性の重度肥満症を有する、請求項9~21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が摂食亢進状態にある、請求項9~22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物を投与する前の(例えば、前記組成物を処方した時点での、または最初に投与した時点での)前記対象の肥満度指数(BMI)が、25kg/m2超(例えば、25kg/m2以上、30kg/m2以上、31kg/m2以上、32kg/m2以上、33kg/m2以上、34kg/m2以上、35kg/m2以上、36kg/m2以上、37kg/m2以上、38kg/m2以上、39kg/m2以上、40kg/m2以上、41kg/m2以上、42kg/m2以上、43kg/m2以上、44kg/m2以上、45kg/m2以上、46kg/m2以上、47kg/m2以上、48kg/m2以上、49kg/m2以上、50kg/m2以上、またはそれより大きい値)である、請求項9~23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が前記組成物を投与する前に(例えば、前記組成物を処方した時点で、または最初に投与した時点で)1つ以上の以前の療法(例えば、運動、食餌療法、肥満手術もしくは垂直帯胃形成術、または行動療法)に失敗している、請求項9~24のいずれか一項に記載の組成物。
- 例えば、前記食物摂取量を、24時間もしくは1週間の期間にわたる、毎日の食物摂取量とした場合に、前記組成物を投与することによって、対照(例えば、治療前の前記対象の食物摂取量)と比べて、前記対象の食物摂取量に減少が認められる、請求項9~25のいずれか一項に記載の組成物。
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