JP6997866B2 - 日本脳炎ワクチン含有マイクロニードルアレイ - Google Patents

日本脳炎ワクチン含有マイクロニードルアレイ Download PDF

Info

Publication number
JP6997866B2
JP6997866B2 JP2020521280A JP2020521280A JP6997866B2 JP 6997866 B2 JP6997866 B2 JP 6997866B2 JP 2020521280 A JP2020521280 A JP 2020521280A JP 2020521280 A JP2020521280 A JP 2020521280A JP 6997866 B2 JP6997866 B2 JP 6997866B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
needle
microneedle array
mold
japanese encephalitis
encephalitis vaccine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020521280A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2019225650A1 (ja
Inventor
俊雄 島田
久容 森
隆之 草野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Research Foundation for Microbial Diseases of Osaka University BIKEN
Fujifilm Corp
Original Assignee
Research Foundation for Microbial Diseases of Osaka University BIKEN
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Research Foundation for Microbial Diseases of Osaka University BIKEN, Fujifilm Corp filed Critical Research Foundation for Microbial Diseases of Osaka University BIKEN
Publication of JPWO2019225650A1 publication Critical patent/JPWO2019225650A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6997866B2 publication Critical patent/JP6997866B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/20—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for vaccinating or cleaning the skin previous to the vaccination
    • A61B17/205—Vaccinating by means of needles or other puncturing devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0061—Methods for using microneedles
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Description

本発明は、日本脳炎ワクチン含有マイクロニードルアレイ、特に日本脳炎ワクチンを含有する自己溶解型マイクロニードルアレイに関する。
適量の薬物を投与し、かつ十分な薬効を達成するための薬物の投与方法として、薬物を含有する高アスペクト比のマイクロニードル（針部）が形成されたマイクロニードルアレイを用いて、マイクロニードルによって角質バリア層を貫通して、苦痛を伴わずに薬物を皮膚内に注入する方法が注目されている。例えば、生体内溶解性を有する物質を基材とした自己溶解型マイクロニードルアレイが報告されている。自己溶解型マイクロニードルアレイにおいては、その基材に薬物を保持させておき、マイクロニードルが皮膚に挿入された際に基材が自己溶解することにより、薬物を皮内に投与することができる。
特許文献１には、微細構造物のアレイを作製する方法であって、（ａ）少なくとも１つの治療剤を溶媒中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、（ｂ）少なくとも１つのポリマーを溶媒中に溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、（ｃ）治療剤溶液または懸濁液およびポリマー溶液または懸濁液を混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成するステップと、（ｄ）ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注するステップと、（ｅ）成形型内の微細構造のキャビティを充填するステップと、（ｆ）成形型表面の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去するステップと、（ｇ）成形型の下方から、約５～５０℃の温度で溶液または懸濁液を乾燥させるステップと、（ｈ）約５～５０℃の真空下で微細構造物を乾燥させるステップとを含む、方法が記載されている。
特許文献２には、患者の角質層を貫通するよう適合されている複数の微小突起を有する微小突起部材；および微小突起部材上に配置された生体適合性コーティングであって、最低１種のエポエチンに基づく剤を配置させているコーティング製剤から形成されるコーティング、を含んでなる、エポエチンに基づく剤を患者に経皮送達するための送達系が記載されている。
特許文献３には、生体内溶解性の物質からなる基剤と基剤に保持された目的物質とを有し、体表に挿入して使用され、基剤が溶解することにより目的物質が体内に吸収される針状の体表適用製剤であって、界面によって挿入方向に分けられた２以上の区分からなり、最後端の区分以外の少なくとも１つの区分に目的物質が保持されており、目的物質が保持された区分は、基剤を構成する物質を溶媒に溶解し、さらに目的物質を溶解又は分散させ、液状の目的物質含有基剤を乾燥させて固化して得られるものであり、目的物質が保持された区分と目的物質が保持されない区分とは、別々に調製された異なる組成物から成るものである体表適用製剤が記載されている。
特表２０１６－５１２７５４号公報 特表２００８－５３０２３０号公報 特許第５５３８８９７号公報
本発明者らの検討により、ワクチンの中でも特に日本脳炎ワクチンは、マイクロニードルアレイの製造中の乾燥工程において活性を失いやすいことが見出された。上記した特許文献１～３においては、活性の低下を抑制するための検討はなされていない。
本発明は、日本脳炎ワクチンの活性の低下を抑制できる、日本脳炎ワクチン含有マイクロニードルアレイを提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、シート部と、シート部の上面に存在する複数の針部とを有するマイクロニードルアレイにおいて、針部に、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種、日本脳炎ワクチン、および電気的に中性である界面活性剤を含め、シート部に、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含めることによって、日本脳炎ワクチンの活性の低下を抑制できることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）シート部と、シート部の上面に存在する複数の針部とを有するマイクロニードルアレイであって、針部は、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種 、日本脳炎ワクチン、および電気的に中性である界面活性剤を含み、シート部は、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含む、マイクロニードルアレイ。
（２）電気的に中性である界面活性剤が、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合ポリマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、またはオクチルフェノールエトキシレートである、 （１）に記載のマイクロニードルアレイ。
（３）針部に含まれる電気的に中性である水溶性高分子の重量平均分子量が５０００以上 １００，０００以下である、（１）または（２）に記載のマイクロニードルアレイ。
（４）針部に含まれる水溶性高分子が多糖類である、（１）から（３）の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
（５）針部に含まれる水溶性高分子がヒドロキシエチルデンプンである、（１）から（４）のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
（６）シート部に含まれる電気的に中性である水溶性高分子の重量平均分子量が５０００以上１００，０００以下である、（１）から（５）の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
（７）シート部に含まれる水溶性高分子が多糖類である、（１）から（６）の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
（８）シート部に含まれる水溶性高分子がヒドロキシエチルデンプンである、（１）から（７）のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
（９）針部に含まれる二糖類が、スクロースである、（１）から（８）のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
本発明によれば、マイクロニードルアレイの製造に際して、日本脳炎ワクチンの活性の低下を抑制することができる。
図１Ａは、円錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図１Ｂは、角錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図１Ｃは、円錐状及び角錐状のマイクロニードルの断面図である。 図２は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図３は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図４は、図２、図３に示すマイクロニードルの断面図である。 図５は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図６は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図７は、図５、図６に示すマイクロニードルの断面図である。 図８は、針部側面の傾き（角度）が連続的に変化した別の形状のマイクロニードルの断面図である。 図９Ａ～Ｃは、モールドの製造方法の工程図である。 図１０は、モールドの拡大図である。 図１１は、別の形態のモールドを示す断面図である。 図１２Ａ～Ｃは、日本脳炎ワクチンを含む溶液をモールドに充填する工程を示す概略図である。 図１３は、ノズルの先端を示す斜視図である。 図１４は、充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 図１５は、移動中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 図１６Ａ～Ｄは、別のマイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。 図１７Ａ～Ｃは、別のマイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。 図１８は、剥離工程を示す説明図である。 図１９は、別の剥離工程を示す説明図である。 図２０は、マイクロニードルアレイを示す説明図である。 図２１の（Ａ）及び（Ｂ）は、原版の平面図及び側面図である。 図２２は、実施例で使用した充填装置の模式図である。
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本明細書において、「日本脳炎ワクチンを含む」とは、体表に穿刺する際に、日本脳炎ワクチンの効果が発揮される量の日本脳炎ワクチンを含むことを意味する。「日本脳炎ワクチンを含まない」とは、日本脳炎ワクチンの効果が発揮される量の日本脳炎ワクチンを含んでいないことを意味し、日本脳炎ワクチンの量の範囲が、日本脳炎ワクチンを全く含まない場合から、効果が発揮されない量までの範囲を含む。
[マイクロニードルアレイの構成]
本発明のマイクロニードルアレイは、シート部と、シート部の上面に存在する複数の針部とを有するマイクロニードルアレイであって、針部は、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種、日本脳炎ワクチン、および電気的に中性である界面活性剤を含み、シート部は、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含む、マイクロニードルアレイである。
本発明において複数とは、１つ以上のことを意味する。
本発明のマイクロニードルアレイは、日本脳炎ワクチンを効率的に皮膚中に投与するために、シート部及び針部を少なくとも含み、針部に日本脳炎ワクチンを担持させている。
本発明のマイクロニードルアレイとは、シート部の上面側に、複数の針部がアレイ状に配置されているデバイスである。針部は、シート部の上面側に配置されていることが好ましい。針部は、シート部の上面に直接配置されていてもよいし、あるいは針部は、シート部の上面に配置された錐台部の上面に配置されていてもよい。
好ましくは、針部は、シート部の上面に配置された錐台部の上面に配置されているが、この場合、本発明のマイクロニードルアレイは、シート部と複数の針部との間に複数の錐台部とを有するものとなる。この態様においては、針部先端領域が、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種、日本脳炎ワクチン、および電気的に中性である界面活性剤を含み、針部のうちの針部先端領域以外の根元領域、錐台部及びシート部が、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含むことが好ましい。針部およびシート部に含まれる 水溶性高分子は同一でも異なるものでもよい。水溶性高分子については後述する。
シート部は、針部を支持するための土台であり、図１～図８に示すシート部１１６のような平面状の形状を有する。このとき、シート部の上面とは、面上に複数の針部がアレイ状に配置された面を指す。
シート部の面積は、特に限定されないが、０．００５～１０００ｍｍ2であることが好ましく、０．０５～５００ｍｍ2であることがより好ましく、０．１～４００ｍｍ2であることがさらに好ましい。
シート部の厚さは、錐台部又は針部と接している面と、反対側の面の間の距離で表す。シート部の厚さとしては、１μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましく、３μｍ以上１５００μｍ以下であることがより好ましく、５μｍ以上１０００μｍ以下であることがさらに好ましい。
シート部は、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含む。シート部には、それ以外の添加物（例えば、電荷を有する水溶性高分子など）を含んでいてもよい。なお、シート部には日本脳炎ワクチンを含まないことが好ましい。
シート部に含まれる、電気的に中性である水溶性高分子としては、特に限定されないが、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールを挙げることができる。上記の多糖類としては、例えば、プルラン、デキストラン、デキストリン、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、セルロースを部分的に変性した水溶性セルロース誘導体）、ヒドロキシエチルデンプン、アラビアゴム等が挙げられる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。
上記の中でも、シート部に含まれる電気的に中性である水溶性高分子は、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、ヒドロキシエチルデンプンが特に好ましい。
本発明において、 シート部は電気的に中性でない水溶性高分子または二糖類以外の糖類を含んでもよい。シート部に含まれる、 電気的に中性でない水溶性高分子または二糖類以外の糖類として、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる。
シート部において、電気的に中性でない水溶性高分子または二糖類以外の糖類の含有率は、シート部の全固形分の０％以上５０質量％未満が好ましく、 ０％以上４０質量％未満がより好ましく、０％以上３０質量％以下がさら好ましく、 ０％以上２０質量％以下が最も好ましい。
シート部に含まれる電気的に中性である水溶性高分子の重量平均分子量は５０００以上１００，０００以下であることが好ましく、１０,０００以上１００，０００以下であることがより好ましく、３０,０００以上９０，０００以下であることがさらに好ましい。
シート部には、二糖類を含めてもよい、二糖類としては、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハース又はセロビオースなどが挙げられ、特にスクロースが好ましい。
マイクロニードルアレイは、シート部の上面側に、アレイ状に配置された複数の針部から構成される。針部は、先端を有する凸状構造物であって、鋭い先端を有する針形状に限定されるものではなく、先の尖っていない形状でもよい。
針部の形状の例としては、円錐状、多角錐状（四角錐状など）、又は紡錘状などが挙げられる。例えば、図１～図８に示す針部１１２のような形状を有し、針部の全体の形状が、円錐状又は多角錐状（四角錐状など）であってもよいし、針部側面の傾き（角度）を連続的に変化させた構造であってもよい。また、針部側面の傾き（角度）が非連続的に変化する、二層又はそれ以上の多層構造をとることもできる。
本発明のマイクロニードルアレイを皮膚に適用した場合、針部が皮膚に挿入され、シート部の上面又はその一部が皮膚に接するようになることが好ましい。
針部の高さ（長さ）は、針部の先端から、錐台部又はシート部（錐台部が存在しない場合）へ下ろした垂線の長さで表す。針部の高さ（長さ）は特に限定されないが、好ましくは５０μｍ以上３０００μｍ以下であり、より好ましくは１００μｍ以上１５００μｍ以下であり、さらに好ましくは１００μｍ以上１０００μｍ以下である。針部の長さが５０μｍ以上であれば、日本脳炎ワクチンの経皮投与を行うことができ、また針部の長さが３０００μｍ以下とすることで、針部が神経に接触することによる痛みの発生を防止し、また出血を回避できるため、好ましい。
錐台部（ただし、錐台部が存在しない場合には針部）とシート部の界面を基底部と呼ぶ。１つの針部の基底における最も遠い点間の距離が、５０μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以上１５００μｍ以下であることがより好ましく、２００μｍ以上１０００μｍ以下であることがさらに好ましい。
針部は、１つのマイクロニードルアレイにあたり１～２０００本配置されることが好ましく、３～１０００本配置されることがより好ましく、５～５００本配置されることがさらに好ましい。１つのマイクロニードルアレイあたり２本の針部を含む場合、針部の間隔は、針部の先端から錐台部又はシート部（錐台部が存在しない場合）へ下ろした垂線の足の間の距離で表す。１つのマイクロニードルあたり３本以上の針部を含む場合、配列される針部の間隔は、全ての針部においてそれぞれ最も近接した針部に対して先端から錐台部又はシート部（錐台部が存在しない場合）へ下ろした垂線の足の間の距離を求め、その平均値で表す。針部の間隔は、０．１ｍｍ以上１０ｍｍ以下であることが好ましく、０．２ｍｍ以上５ｍｍ以下であることがより好ましく、０．３ｍｍ以上３ｍｍ以下であることがさらに好ましい。
針部は、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種、日本脳炎ワクチン、および電気的に中性である界面活性剤を含む。
針部が皮膚内に残留しても人体に支障が生じないように、電気的に中性である水溶性高分子は生体溶解性物質であることが好ましい。
針部に含まれる電気的に中性である水溶性高分子としては、特に限定されないが、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールを挙げることができる。上記の多糖類としては、例えば、プルラン、デキストラン、デキストリン、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、セルロースを部分的に変性した水溶性セルロース誘導体）、ヒドロキシエチルデンプン、アラビアゴム等が挙げられる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。
上記の中でも、針部に含まれる水溶性高分子は、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、ヒドロキシエチルデンプンが特に好ましい。更に、日本脳炎ワクチンとの混合時に凝集しにくくするため、一般的に電荷を持たない多糖類がより好ましい。針部に含まれる電気的に中性である水溶性高分子は、シート部に含まれる電気的に中性である水溶性高分子と同一であってもよいし、異なっていてもよい。
針部に含まれる電気的に中性である水溶性高分子の重量平均分子量は５０００以上１００，０００以下であることが好ましく、１０,０００以上１００，０００以下であることがより好ましく、３０,０００以上９０，０００以下であることがさらに好ましい。
針部（特に、針部先端領域）には、二糖類を含めてもよく、二糖類としては、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハース又はセロビオースなどが挙げられ、特にスクロースが好ましい。
本発明においては、針部の全固形分の５０質量％以上が、電気的に中性である水溶性高分子または二糖類である。好ましくは針部の全固形分の５５質量％以上、より好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは６５質量％以上が電気的に中性である水溶性高分子または二糖類である。
上限は特に限定されないが、好ましくは、針部の全固形分の９９質量％以下が電気的に中性である水溶性高分子または二糖類であり、より好ましくは、針部の全固形分の９５質量％以下が電気的に中性である水溶性高分子または二糖類であり、さらに好ましくは、針部の全固形分の９０質量％以下が電気的に中性である水溶性高分子または二糖類である。
針部の全固形分の５０質量％以上を電気的に中性である水溶性高分子または二糖類とすることによって、良好な穿刺性及び良好な効果を得ることができる。
針部の全固形分における電気的に中性である水溶性高分子または二糖類の比率は、以下の方法により測定することができるが、特に限定されない。測定方法としては、たとえば、作製したマイクロニードルアレイの針部を切断し、針部を緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水（PBS）など、針部を構成する水溶性高分子を溶解するのに適した緩衝液）中に溶解させ、溶液中の電気的に中性である水溶性高分子または二糖類の量を高速液体クロマトグラフィー法にて測定することができる。
針部は、日本脳炎ワクチンを含有する。
日本脳炎ワクチンとしては、不活化日本脳炎ウイルスを有効成分とするワクチンを使用することができる。例えば、日本脳炎ウイルスをVero細胞（アフリカミドリザル腎臓由来株化細胞）の培養液から調製したホルマリン不活化ウイルス調製物、日本脳炎ウイルスに感染したマウスの脳から調製したホルマリン不活化ウイルス調製物などを使用することができる。
針部全体における日本脳炎ワクチンの含有量は、特に限定されないが、針部の固形分質量に対して、好ましくは０．００１～１０質量％であり、より好ましくは０．００３～１質量％であり、特に好ましくは０．００５～０．５質量％である。
マイクロニードルアレイ１枚あたりの日本脳炎ワクチンの含有量は、特に限定されないが、タンパク質含量として、好ましくは０．０５～５μｇであり、より好ましくは０．２～３μｇである。
針部は、電気的に中性である界面活性剤（非イオン性界面活性剤）を含む。
電気的に中性である界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル等の糖アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合ポリマー、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、オクチルフェノールエトキシレート等が挙げられる。上記の中でも、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合ポリマー、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が特に好ましい。電気的に中性である界面活性剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、ＭＯＮＴＡＮＯＸ（登録商標）８０ ＡＰＩ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）ＨＣＯ－６０、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００などの市販品を使用することもできる。
電気的に中性である界面活性剤の添加量は、特に限定されないが、マイクロニードルアレイ１枚（面積は１ｃｍ2）あたり０．０１μｇ以上であることが好ましく、０．１μｇ以上であることがより好ましい。
以下、添付の図面に従って、本発明の好ましい実施の形態について説明するが、本発明はこれに限定されない。
図１～図８は、マイクロニードルアレイの一部拡大図であるマイクロニードル１１０を示している。本発明のマイクロニードルアレイは、シート部１１６の表面に複数個の針部１１２が形成されることで、構成される（図においては、シート部１１６上に１つの針部１１２のみ、あるいは１つの錘台部１１３と１つの針部１１２を表示し、これをマイクロニードル１１０と称する）。
図１Ａにおいて、針部１１２は円錐状の形状を有し、図１Ｂにおいて、針部１１２は四角錐状の形状を有している。図１Ｃにおいて、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは針部１１２の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
図２及び図３は、シート部１１６の表面に、錐台部１１３及び針部１１２が形成された別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。図２において、錐台部１１３は、円錐台の形状を有し、針部１１２は円錐の形状を有している。また、図３において、錐台部１１３は、四角錐台の形状を有し、針部１１２は四角錐の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。
図４は、図２及び図３に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図４において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
本発明のマイクロニードルアレイは、図１Ｃのマイクロニードル１１０の形状より、図４のマイクロニードル１１０の形状とすることが好ましい。このような構造をとることで、針部全体の体積が大きくなり、マイクロニードルアレイの製造時において、より多くの日本脳炎ワクチンを針部の上端に集中させることができる。
図５及び図６は、さらに別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。
図５に示される針部第１層１１２Ａは円錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは円柱状の形状を有している。図６に示される針部第１層１１２Ａは四角錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは四角柱状の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。
図７は、図５及び図６に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図７において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
図８は、針部１１２の側面の傾き（角度）が連続的に変化した別の形状のマイクロニードルの断面図である。図８において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
本発明のマイクロニードルアレイにおいて、針部は、横列について１ｍｍ当たり約０．１～１０本の間隔で配置されていることが好ましい。マイクロニードルアレイは、１ｃｍ2当たり１～１００００本のマイクロニードルを有することがより好ましい。マイクロニードルの密度を１本／ｃｍ2以上とすることにより効率良く皮膚を穿孔することができ、またマイクロニードルの密度を１００００本／ｃｍ2以下とすることにより、マイクロニードルアレイが十分に穿刺することが可能になる。針部の密度は、好ましくは１０～５０００本／ｃｍ2であり、さらに好ましくは２５～１０００本／ｃｍ2であり、特に好ましくは２５～４００本／ｃｍ2である。
本発明のマイクロニードルアレイは、乾燥剤と一緒に密閉保存されている形態で供給することができる。乾燥剤としては、公知の乾燥剤（例えば、シリカゲル、生石灰、塩化カルシウム、シリカアルミナ、シート状乾燥剤など）を使用することができる。
[マイクロニードルアレイの製造方法]
本発明のマイクロニードルアレイは、例えば、特開２０１３－１５３８６６号公報又は国際公開ＷＯ２０１４／０７７２４２号公報に記載の方法に準じて以下の方法により製造することができる。
（モールドの作製）
図９Ａから９Ｃは、モールド（型）の作製の工程図である。図９Ａに示すように、モールドを作製するための原版を先ず作製する。この原版１１の作製方法は２種類ある。
１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部（凸部）１２のアレイを作製する。尚、原版１１の表面に円錐の形状部を形成するようにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘などの形状部１２のアレイを形成する方法がある。
次に、モールドの作製を行う。具体的には、図９Ｂに示すように、原版１１よりモールド１３を作製する。方法としては以下の４つの方法が考えられる。
１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標））に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ(Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ)硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させた溶液を剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。
これにより、原版１１の円錐形又は角錐形の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図９Ｃに示す。
図１０は他の好ましいモールド１３の態様を示したものである。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｂとを備えている。入口部１５Ａをテーパ形状とすることで、溶液を針状凹部１５に充填しやすくなる。
図１１は、マイクロニードルアレイの製造を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図１１中、（Ａ）部はモールド複合体１８を示す。図１１中、（Ｂ）部は、（Ａ）部のうち、円で囲まれた部分の拡大図である。
図１１の（Ａ）部に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端（底）に空気抜き孔１５Ｃが形成されたモールド１３、及び、モールド１３の裏面に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、を備える。空気抜き孔１５Ｃは、モールド１３の裏面を貫通する貫通孔として形成される。ここで、モールド１３の裏面とは、空気抜き孔１５Ｃが形成された側の面を言う。これにより、針状凹部１５の先端は空気抜き孔１５Ｃ、及び気体透過シート１９を介して大気と連通する。
このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される溶液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から追い出すことができる。これにより、針状凹部１５の形状を高分子に転写する転写性が良くなり、よりシャープな針部を形成することができる。
空気抜き孔１５Ｃの径Ｄ（直径）としては、１～５０μｍの範囲が好ましい。空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが１μｍ未満の場合、空気抜き孔としての役目を十分に果たせない。また、空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが５０μｍを超える場合、成形されたマイクロニードルの先端部のシャープ性が損なわれる。
気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えば気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ－０１０）を好適に使用できる。
モールド１３に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができ、弾性素材が好ましく、気体透過性の高い素材が更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０-12（ｍＬ／ｓ・ｍ2・Ｐａ）以上が好ましく、１×１０-10（ｍＬ／ｓ・ｍ2・Ｐａ）以上がさらに好ましい。なお、１ｍＬは、１０-6 ｍ3である。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の凹部に存在する空気を型側から追い出すことができ、欠陥の少ないマイクロニードルアレイを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標）、信越化学工業株式会社のＫＥ－１３１０ＳＴ（品番））、紫外線硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は、繰り返し加圧による転写に耐久性があり、かつ素材との剥離性がよいため好ましい。また、金属製素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α－酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（例えば、ボーラー・ウッデホルム社（Bohler-Uddeholm KK）のスタバックス材(STAVAX)（商標））などやその合金を挙げることができる。枠１４の材質としては、モールド１３の材質と同様の材質のものを用いることができる。
（溶液）
本発明においては、
（ｉ）針部の一部である針部先端領域を形成するための、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種、日本脳炎ワクチン、および電気的に中性である界面活性剤を含む容液、並びに、
（ｉｉ）針部のうちの針部先端領域以外の針部根元領域とシート部（又は針部のうちの針部先端領域以外の針部根元領域と、錐台部と、シート部）とを形成するための、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含む溶液、
を準備することが好ましい。
電気的に中性である水溶性高分子、二糖類、および電気的に中性である界面活性剤の種類は、本明細書上記した通りである。
上記溶液中の、電気的に中性である水溶性高分子または二糖類の濃度は、使用する物質の種類によっても異なるが、一般的には１～５０質量％であることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。
（針部先端領域の形成）
図１２Ａに示すように、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。日本脳炎ワクチンを含む溶液２２を収容するタンク３０、タンクに接続される配管３２、及び、配管３２の先端に接続されたノズル３４、を有する液供給装置３６が準備される。なお、本例では、針状凹部１５が５×５で２次元配列されている場合を例示しているが、針状凹部１５の個数は５×５に限定されるものではなく、Ｍ×Ｎ（Ｍ及びＮはそれぞれ独立に１以上の任意の整数を示し、好ましくは２～３０、より好ましくは３～２５、さらに好ましくは３～２０である）で２次元配列されていればよい。
図１３はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１３に示すように、ノズル３４の先端には平坦面であるリップ部３４Ａ及びスリット形状の開口部３４Ｂを備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、日本脳炎ワクチンを含む溶液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に日本脳炎ワクチンを含む溶液２２を充填することができる。これにより、生産性を向上させることが可能となる。
ノズル３４に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼（ＳＵＳ(Steel Use Stainless)）、チタン等が挙げられる。
図１２Ｂに示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から日本脳炎ワクチンを含む溶液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから日本脳炎ワクチンを含む溶液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に日本脳炎ワクチンを含む溶液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填するようにすることもできる。
モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで日本脳炎ワクチンを含む溶液２２を吸引でき、針状凹部１５内への日本脳炎ワクチンを含む溶液２２の充填を促進させることができる。
図１２Ｂを参照して充填工程に次いで、図１２Ｃに示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に移動し、ノズル３４を、日本脳炎ワクチンを含む溶液２２が充填されていない針状凹部１５に移動する。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を移動させる例で説明したが、モールド１３を移動させてもよい。
ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させて移動しているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る日本脳炎ワクチンを含む溶液２２を掻き取ることができる。日本脳炎ワクチンを含む溶液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。
モールド１３へのダメージを減らすことと、モールド１３の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、移動する際のノズル３４のモールド１３への押付け圧はできる限り小さい方が好ましい。また、日本脳炎ワクチンを含む溶液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにするため、モールド１３もしくはノズル３４の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。
図１２Ｂの充填工程と、図１２Ｃの移動工程とを繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に日本脳炎ワクチンを含む溶液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に日本脳炎ワクチンを含む溶液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１２Ｂの充填工程と、図１２Ｃの移動工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも日本脳炎ワクチンを含む溶液２２が充填される。
上述の充填工程と移動工程について、（１）ノズル３４を移動しながら日本脳炎ワクチンを含む水溶液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の移動中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して日本脳炎ワクチンを含む溶液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度移動させる態様でもよい。充填工程と移動工程との間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に接触している。
図１４は、日本脳炎ワクチンを含む溶液２２を針状凹部１５に充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１５に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ日本脳炎ワクチンを含む溶液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ日本脳炎ワクチンを含む溶液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、日本脳炎ワクチンを含む溶液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。
図１５は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に移動する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。
５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、日本脳炎ワクチンを含む溶液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が移動する間、日本脳炎ワクチンを含む溶液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から日本脳炎ワクチンを含む溶液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため、ノズル３４内の液圧を検出し、液圧が高くなりすぎると判定した際には日本脳炎ワクチンを含む溶液２２の供給を停止するのが好ましい。
なお、上記においてはノズルを有するディスペンサーを用いて日本脳炎ワクチンを含む溶液を供給する方法を説明したが、ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することもできる。
本発明においては、日本脳炎ワクチンを含む溶液を針状凹部に供給した後、乾燥処理を実施することが好ましい。
好ましくは、本発明マイクロニードルアレイは、日本脳炎ワクチンを含む溶液を充填した針部形成用モールドを、乾燥することによって針部の一部を形成する工程；及び、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含む溶液を、上記で形成された針部の一部の上面に充填して乾燥する工程によって製造することができる。
日本脳炎ワクチンを含む溶液を充填した針部形成用モールドを乾燥する際の条件としては、乾燥開始後３０分から３００分間経過してから、上記溶液の含水率が２０％以下に到達する条件であることが好ましい。
特に好ましくは、上記の乾燥は、日本脳炎ワクチンの活性が失われない温度以下に保ち、かつ乾燥開始後６０分以上経過してから、溶液の含水率が２０％以下に到達するように制御することができる。
上記した乾燥速度の制御の方法としては、例えば、温度、湿度、乾燥風量、容器の使用、容器の容積及び／又は形状など、乾燥を遅らすことが可能な任意の手段を取ることができる。
乾燥は、好ましくは、日本脳炎ワクチンを含む溶液を充填した針部形成用モールドを、容器を被せた状態又は容器に収容した状態で、行うことができる。
乾燥の際の温度は、好ましくは１～４５℃であり、より好ましくは１～４０℃である。
乾燥の際の相対湿度は、好ましくは１０～９５％であり、より好ましくは２０～９５％であり、さらに好ましくは３０～９５％である。
（シート部の形成）
シート部を形成する工程について、いくつかの態様を説明する。
シート部を形成する工程について、第１の態様について図１６Ａから図１６Ｄを参照して説明する。モールド１３の針状凹部１５に日本脳炎ワクチンを含む溶液２２をノズル３４から充填する。次いで、図１６Ｂに示すように、日本脳炎ワクチンを含む溶液２２を乾燥固化させることで、針状凹部１５内に日本脳炎ワクチンを含む層１２０が形成される。次いで、図１６Ｃに示すように、日本脳炎ワクチンを含む層１２０が形成されたモールド１３に、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含む溶液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。日本脳炎ワクチンを含む層１２０は固化されているので、日本脳炎ワクチンが、上記溶液２４に拡散するのを抑制することができる。次いで、図１７Ｄに示すように、上記溶液２４を乾燥固化させることで、複数の針部１１２、錐台部１１３及び、シート部１１６から構成されるマイクロニードルアレイ１が形成される。
第１の態様において、日本脳炎ワクチンを含む溶液２２、及び電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含む溶液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧、及び、モールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。
次に、第２の態様について図１７Ａから１７Ｃを参照して説明する。図１７Ａに示すように、モールド１３の針状凹部１５に日本脳炎ワクチンを含む溶液２２をノズル３４から充填する。次いで、図１６Ｂと同様に、日本脳炎ワクチンを含む溶液２２を乾燥固化させることで、日本脳炎ワクチンを含む層１２０が針状凹部１５内に形成される。次に、図１７Ｂに示すように、別の支持体２９の上に、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含む溶液２４を塗布する。支持体２９は限定されるものではないが、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アクリル樹脂、トリアセチルセルロース、ガラス等を使用することができる。次に、図１７Ｃに示すように、針状凹部１５に日本脳炎ワクチンを含む層１２０が形成されたモールド１３に、支持体２９の上に形成された上記溶液２４を重ねる。これにより、上記溶液２４を針状凹部１５の内部に充填させる。日本脳炎ワクチンを含む層は固化されているので、日本脳炎ワクチンが、上記溶液２４に拡散するのを抑制することができる。次に、上記溶液２４を乾燥固化させることで、複数の針部１１２、錐台部１１３及びシート部１１６から構成されるマイクロニードルアレイが形成される。
第２の態様において、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含む溶液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧及びモールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。
電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含む溶液２４を乾燥させる方法として、溶液中の溶媒を揮発させる工程であればよい。その方法は特に限定するものではなく、例えば加熱、送風、減圧等の方法が用いられる。乾燥処理は、１～５０℃で１～７２時間の条件で行うことができる。送風の場合には、０．１～１０ｍ／秒の温風を吹き付ける方法が挙げられる。乾燥温度は、日本脳炎ワクチンを含む溶液２２内の日本脳炎ワクチンを熱劣化させない温度であることが好ましい。
（剥離）
マイクロニードルアレイをモールド１３から剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に針部が曲がったり折れたりしないことが好ましい。具体的には、図１８に示すように、マイクロニードルアレイの上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材４０を付着させた後、端部から基材４０をめくるように剥離を行うことができる。ただし、この方法では針部が曲がる可能性がある。そのため、図１９に示すように、マイクロニードルアレイの上の基材４０に吸盤（図示せず）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。なお、基材４０として支持体２９を使用してもよい。
図２０はモールド１３から剥離されたマイクロニードルアレイ２を示している。マイクロニードルアレイ２は、基材４０、基材４０の上に形成された針部１１２、錐台部１１３及びシート部１１６で構成される。針部１１２は、円錐形状又は多角錐形状を少なくとも先端に有しているが、針部１１２はこの形状に限定されるものではない。
本発明のマイクロニードルアレイの製造法としては、特に限定されないが、（１）モールドの製造工程、（２）電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種、日本脳炎ワクチン、および電気的に中性である界面活性剤を含む溶液を調製する工程、（３）（２）で得た液をモールドに充填し、針部先端領域を形成する工程、（４）電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含む溶液をモールドに充填し、針部の残部、（所望により錐台部）、及びシート部を形成する工程、（５）モールドから剥離する工程、を含む製造法によって得ることが好ましい。
以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
実施例における略号、商品名は以下を意味する。
ＨＥＳ：ヒドロキシエチルスターチ７００００（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ株式会社）（重量平均分子量は７００００）
ＤＥＸ：デキストラン７００００（名糖産業株式会社）（重量平均分子量は７００００）
ＣＳ：コンドロイチン硫酸ナトリウム（マルハニチロ株式会社）（重量平均分子量は９００００）
スクロース：ショ糖（富士フイルム和光純薬株式会社）
ＰＶＰ Ｋ２５：ポリビニルピロリドン（富士フイルム和光純薬株式会社）（重量平均分子量は２４０００）
Ｔｗ：ＭＯＮＴＡＮＯＸ（登録商標）８０ ＡＰＩ（Ｓｅｐｐｉｃ株式会社）
ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウム （富士フイルム和光純薬株式会社）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８（日油株式会社）
ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）ＨＣＯ－６０（日光ケミカルズ株式会社）
Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００ （Alfa Aesar株式会社）
Ｌ－グルタミン酸ナトリウム（富士フイルム和光純薬株式会社）
[実施例１]
＜マイクロニードルアレイの製造及び評価＞
（モールドの製造)
一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図２１に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ１の円錐台５０上に、３００μｍの直径Ｄ２で、５００μｍの高さＨ２の円錐５２が形成された針状構造の形状部１２を、１０００μｍのピッチＬ１にて四角形状に１００本の針を２次元正方配列に研削加工することで、原版１１を作製した。この原版１１の上に、シリコンゴム（ダウ・コーニング社製SILASTIC MDX4-4210）を０．６ｍｍの厚みで膜を形成し、膜面から原版１１の円錐先端部５０μｍを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約３０μｍの直径の貫通孔を有するシリコンゴムの反転品を作製した。このシリコンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールドの裏面とした。
（日本脳炎ワクチンを含む水溶液の調製）
日本脳炎ワクチン原液(阪大微生物病研究会より提供)を遠心限外濾過法によって濃縮した後、水溶性高分子、スクロース(富士フイルム和光純薬株式会社)、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム（富士フイルム和光純薬株式会社）、界面活性剤と混合した。各成分の使用量は表１に記す。
（シート部を形成する溶液の調製）
ヒドロキシエチルデンプン７００００（ＨＥＳ、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ株式会社）を水に溶解して、ＨＥＳの５６質量％水溶液を調製した。
（日本脳炎ワクチンを含む溶液の充填及び乾燥）
図２２に示す充填装置を使用した。充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標を制御するＸ軸駆動部６１及びＺ軸駆動部６２、ノズル６３を取り付け可能な液供給装置６４（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーSMP-III）、モールド６９を固定する吸引台６５、モールド表面形状を測定するレーザー変位計６６（パナソニック社製ＨＬ－Ｃ２０１Ａ）、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル６７（共和電業製ＬＣＸ－Ａ－５００Ｎ）、及び表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御機構６８を備える。
水平な吸引台上に一辺１５ｍｍの気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ－０１０）を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドをバキューム台に固定した。
図１３に示すような形状のＳＵＳ製（ステンレス鋼）のノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部を形成した。このノズルを液供給装置に接続した。３ｍＬの日本脳炎ワクチンを含む溶液を、液供給装置とノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを１．３７２×１０4Ｐａ（０．１４ｋｇｆ／ｃｍ2）の圧力でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、押し付け圧の変動が±０．４９０×１０4Ｐａ（０．０５ｋｇｆ／ｃｍ2）に収まるようにＺ軸を制御しつつ、０．５ｍｍ／秒で開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、液供給装置にて、日本脳炎ワクチンを含む溶液を、０．１５μＬ／秒で２０秒間、開口部から放出した。２次元配列された複数の針状凹部の孔パターンを通過して、２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。
日本脳炎ワクチンを含む溶液を充填したモールドを、２３℃、４５％の環境下でフタ(箱)内に収め、乾燥した。このとき、日本脳炎ワクチン含む溶液は、徐々に乾燥され、１８０分以上経過した後に、含水率が２０％以下となる。また乾燥の手段は、フタに限定されるものではなく、温湿度制御や風量制御などの他の手段を用いても良い。
（シート部の形成及び乾燥）
シート部を形成する支持体としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）シート（１７５μｍ）をクラウドリムーバー(Victor jvc社)を用いて、以下条件(使用ガス：Ｏ2、ガス圧：13Pa、高周波（ＲＦ）電力：100W、照射時間：3分、Ｏ2流量：SV250、目標真空度（CCG）：2.0×10-4Pa)にて親水化プラズマ処理したものを用いる。処理を施したＰＥＴ上に、シート部を形成する溶液を、表裏面を７５μｍの膜厚で塗布した。一方で、日本脳炎ワクチンを含む溶液を充填したモールドを吸引台に吸引固定した。シート部を形成する溶液を塗布したＰＥＴの表面側を、モールド表面を向かい合わせに配置し、更にＰＥＴとモールド間の空隙、また、ＰＥＴのモールドと反対側の空間を２分間減圧した。減圧後、ＰＥＴのモールドと反対側の空間のみ大気圧開放することで、シート部を形成する溶液を塗布したＰＥＴと、モールドを貼り合せた。１０分間接触状態を維持した後、ＰＥＴとモールドが貼り合わさって一体となったものを２３℃、４５％（相対湿度）の環境下で乾燥させた。
（剥離工程）
乾燥固化したマイクロニードルアレイをモールドから慎重に剥離することで、日本脳炎ワクチンを内包したマイクロニードルアレイが形成された。本マイクロニードルは、錘台部と針部から構成されており、針状凸部の長さＬが約８００μｍ、基底部の幅：約３５０μｍ、錘台部が、高さ約１９０μｍ、上底面直径約３５０μｍ、下底面直径約７００μｍの円錐台構造であり、針本数１０９本、針の間隔約１ｍｍで配置されている。
[実施例２～１４および比較例１～２]
日本脳炎ワクチンを含む水溶液およびシート部を形成する溶液の組成を表１に示す通りに変更したこと以外は、実施例１と同様にしてマイクロニードルを製造した。
表１における日本脳炎ワクチン含量および電気的に中性である界面活性剤の量は、マイクロニードルアレイ１枚当たりの量である。マイクロニードルアレイ１枚の面積は、１ｃｍ2である。なお、実施例５において、DEX/CSの比率（質量比）は70/30で作成した。
（評価１：マイクロニードルアレイ製造後のワクチン活性）
溶解液（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を０．１％、牛血清アルブミンを０．５％含有するリン酸緩衝液）１ｍＬでマイクロニードルアレイを丸ごと溶解し、ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ－Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）でワクチン活性を評価した。予想含量を（充填液中の日本脳炎ワクチン濃度（μｇ／ｍＬ）×モールドへの充填重量（ｍｇ））から算出した。上記の評価の結果を表１に示す。ＥＬＩＳＡで検出されたワクチン含量が予想含量の８０％以上をＡ、８０％未満をＢとした。
Figure 0006997866000001
１ マイクロニードルアレイ
２ マイクロニードルアレイ
１１０ マイクロニードル
１１２ 針部
１１２Ａ 針部第１層
１１２Ｂ 針部第２層
１１３ 錐台部
１１６ シート部
１２０ 日本脳炎ワクチンを含む層
１２２ 日本脳炎ワクチンを含まない層
Ｗ 直径（幅）
Ｈ 高さ
Ｔ 高さ（厚み）
１１ 原版
１２ 形状部
１３ モールド
１５ 針状凹部
１５Ａ 入口部
１５Ｂ 先端凹部
１５Ｃ 空気抜き孔
Ｄ 径（直径）
１８ モールド複合体
１９ 気体透過シート
２０ 基台
２２ 日本脳炎ワクチンを含む溶液
２４ 電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含む溶液
２９ 支持体
３０ タンク
３２ 配管
３４ ノズル
３４Ａ リップ部
３４Ｂ 開口部
３６ 液供給装置
Ｐ１ 加圧力
Ｐ２ 押付け力
Ｐ３ 押付け力
４０ 基材
５０ 円錐台
５２ 円錐
Ｄ１ 直径
Ｄ２ 直径
Ｌ１０ ピッチ
Ｈ１ 高さ
Ｈ２ 高さ
６１ Ｘ軸駆動部
６２ Ｚ軸駆動部
６３ ノズル
６４ 液供給装置
６５ 吸引台
６６ レーザー変位計
６７ ロードセル
６８ 制御機構
６９ モールド

Claims (9)

  1. シート部と、シート部の上面に存在する複数の針部とを有するマイクロニードルアレイであって、針部は、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種、日本脳炎ワクチン、および電気的に中性である界面活性剤を含み、シート部は、電気的に中性である水溶性高分子および二糖類のうちの少なくとも一種を含む、マイクロニードルアレイ。
  2. 電気的に中性である界面活性剤が、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合ポリマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、またはオクチルフェノールエトキシレートである、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
  3. 針部に含まれる電気的に中性である水溶性高分子の重量平均分子量が５０００以上１００，０００以下である、請求項１または２に記載のマイクロニードルアレイ。
  4. 針部に含まれる水溶性高分子が多糖類である、請求項１から３の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
  5. 針部に含まれる水溶性高分子がヒドロキシエチルデンプンである、請求項１から４のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
  6. シート部に含まれる電気的に中性である水溶性高分子の重量平均分子量が５０００以上１００，０００以下である、請求項１から５の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
  7. シート部に含まれる水溶性高分子が多糖類である、請求項１から６の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
  8. シート部に含まれる水溶性高分子がヒドロキシエチルデンプンである、請求項１から７のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
  9. 針部に含まれる二糖類が、スクロースである、請求項１から８のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
JP2020521280A 2018-05-23 2019-05-22 日本脳炎ワクチン含有マイクロニードルアレイ Active JP6997866B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018098810 2018-05-23
JP2018098810 2018-05-23
PCT/JP2019/020284 WO2019225650A1 (ja) 2018-05-23 2019-05-22 日本脳炎ワクチン含有マイクロニードルアレイ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2019225650A1 JPWO2019225650A1 (ja) 2021-07-08
JP6997866B2 true JP6997866B2 (ja) 2022-01-18

Family

ID=68617003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020521280A Active JP6997866B2 (ja) 2018-05-23 2019-05-22 日本脳炎ワクチン含有マイクロニードルアレイ

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20210121674A1 (ja)
EP (1) EP3797820B1 (ja)
JP (1) JP6997866B2 (ja)
KR (1) KR102526228B1 (ja)
TW (1) TWI820135B (ja)
WO (1) WO2019225650A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI724837B (zh) * 2020-03-25 2021-04-11 映通股份有限公司 用以形成微針產品之模具結構
TW202216189A (zh) * 2020-07-17 2022-05-01 日商富士軟片股份有限公司 日本腦炎預防劑及日本腦炎疫苗劑

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010074239A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
US20130287832A1 (en) 2010-08-20 2013-10-31 Theraject ,Inc. Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines
JP2016175813A (ja) 2015-03-20 2016-10-06 アウレアワークス株式会社 レーザ光分割装置を有する単結晶育成装置
JP2017095427A (ja) 2015-11-27 2017-06-01 ライオン株式会社 溶解型マイクロニードル製剤
WO2017179614A1 (ja) 2016-04-15 2017-10-19 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ
WO2018047596A1 (ja) 2016-09-06 2018-03-15 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ撮像装置及び方法、並びに、マイクロニードルアレイ検査装置及び方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5538897B2 (ja) 1972-09-29 1980-10-07
US5374243A (en) * 1993-07-06 1994-12-20 Alpha Therapeutic Corporation Oxygen permeable bag containing oxygen-transporting perfluorochemical for providing oxygen internally to mammals
WO2006089056A2 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of erythropoetin-based agents
WO2008139648A1 (ja) * 2007-05-15 2008-11-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. マイクロニードルのコーティング方法
JP2013153866A (ja) 2012-01-27 2013-08-15 Fujifilm Corp 経皮吸収シート及び経皮吸収シートの製造方法
JP6038173B2 (ja) 2012-11-13 2016-12-07 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートの製造方法
JP2016512754A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 治療剤の送達のためのマイクロアレイ、使用方法および製造方法
WO2015073919A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 University Medical Pharmaceuticals Corporation Microneedles for therapeutic agent delivery with improved mechanical properties
WO2015093452A1 (ja) * 2013-12-16 2015-06-25 武田薬品工業株式会社 マイクロニードル
KR102497984B1 (ko) * 2015-03-19 2023-02-09 라이온 가부시키가이샤 마이크로 니들 제제 및 마이크로 니들 제제의 제조 방법
JP6652352B2 (ja) * 2015-09-04 2020-02-19 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイスの製造方法
WO2017179615A1 (ja) * 2016-04-15 2017-10-19 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010074239A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
US20130287832A1 (en) 2010-08-20 2013-10-31 Theraject ,Inc. Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines
JP2016175813A (ja) 2015-03-20 2016-10-06 アウレアワークス株式会社 レーザ光分割装置を有する単結晶育成装置
JP2017095427A (ja) 2015-11-27 2017-06-01 ライオン株式会社 溶解型マイクロニードル製剤
WO2017179614A1 (ja) 2016-04-15 2017-10-19 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ
WO2018047596A1 (ja) 2016-09-06 2018-03-15 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ撮像装置及び方法、並びに、マイクロニードルアレイ検査装置及び方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019225650A1 (ja) 2019-11-28
KR102526228B1 (ko) 2023-04-26
EP3797820B1 (en) 2024-07-03
US20210121674A1 (en) 2021-04-29
EP3797820A1 (en) 2021-03-31
EP3797820A4 (en) 2021-09-15
TWI820135B (zh) 2023-11-01
KR20210002582A (ko) 2021-01-08
JPWO2019225650A1 (ja) 2021-07-08
TW202003029A (zh) 2020-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6736337B2 (ja) マイクロニードルアレイ
JP6285277B2 (ja) 経皮吸収シートおよび経皮吸収シートの製造方法
JP6207459B2 (ja) 経皮吸収シートの製造方法
KR20180038512A (ko) 마이크로니들 어레이
JP2016030072A (ja) マイクロニードルアレイ
JP2020199290A (ja) マイクロニードルアレイ
JP6997866B2 (ja) 日本脳炎ワクチン含有マイクロニードルアレイ
US20200376247A1 (en) Method of producing microneedle array
JP2016067681A (ja) マイクロニードルアレイ
US20210378951A1 (en) Microneedle array and method of producing microneedle array
WO2017179615A1 (ja) マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法
JP7176100B2 (ja) インフルエンザワクチンを含有するマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法
JP6778296B2 (ja) マイクロニードルアレイ
WO2022014695A1 (ja) 日本脳炎予防剤及び日本脳炎ワクチン剤
JP7205041B2 (ja) ポリオワクチン内包マイクロニードルアレイ
WO2017179613A1 (ja) マイクロニードルアレイの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20201117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20201118

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210907

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211027

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20211214

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20211217

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6997866

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150