JP6938628B2 - 造血器型プロスタグランジンｄシンターゼ阻害剤としての１，３二置換シクロブタンまたはアゼチジン誘導体 - Google Patents

造血器型プロスタグランジンｄシンターゼ阻害剤としての１，３二置換シクロブタンまたはアゼチジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、新規な化合物、これらの化合物の造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（Ｈ−ＰＧＤＳ）阻害剤としての使用、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、療法、特に、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤が適応となる病態、例えば、ＰＧＤ２が病理学的役割を果たすと考えられる、神経変性疾患およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む筋骨格疾患の治療における化合物の使用、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害剤が適応となる病態の治療のための薬剤の製造における化合物の使用、ならびにヒトにおけるＨ−ＰＧＤＳの阻害が適応となる障害の治療または予防のための方法に関する。
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸代謝の産物であり、アレルゲンにより媒介される高親和性ＩｇＥ受容体の架橋を含め、複数の機構および細胞活性化経路を介した刺激に応答して肥満細胞によって合成される主要なプロスタノイドメディエーターである(Lewis et al. (1982) Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE. J. Immunol., 129, 1627-1631)。樹状細胞、Ｔｈ２細胞、および上皮細胞などの他の細胞もＰＧＤ２を産生するが、肥満細胞よりも低いレベルである。ＰＧＤ２は特定のＧタンパク質共役受容体ＤＰ１(Boie et al. (1995) Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor. (J. Biol. Chem., 270, 18910-18916))およびＤＰ２（ＣＲＴＨ２）(Abe et al. (1999), Molecular cloning, chromosome mapping and characterization of the mouse CRTH2 gene, a putative member of the leukocyte chemo-attractant receptor family. (Gene, 227, 71-77))の活性化を介してその効果を媒介し、また、ＴＰ受容体であるトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の受容体を介して標的細胞に作用する。
プロスタグランジンＤシンターゼ（ＰＧＤＳ）は、プロスタグランジンエンドペルオキシドＰＧＨ２からＰＧＤ２への触媒的イソメラーゼ変換を担う酵素である。ＰＧＤ２は、Ｈ−ＰＧＤＳ（造血器型またはＨ型）酵素またはＬ−ＰＧＤＳまたは（リポカリン型またはＬ型）酵素のいずれかの作用によって生成される(Urade et al., (2000) Prostaglandin D synthase structure and function. Vitamins and hormones, 58, 89-120)。Ｈ−ＰＧＤＳ活性はグルタチオンに依存し、肥満細胞、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）、マクロファージ、およびＴｈ２細胞を含む免疫細胞および炎症細胞によるＰＧＤ２の生成に重要な役割を果たし、これらの細胞は総てアレルギー性疾患の病理に重要な細胞である。これに対し、Ｌ型はグルタチオン非依存性であり、主として中枢神経系、生殖器官、および心臓に存在する。ＰＧＤＳのこれら２つのアイソフォームは、明瞭に異なる触媒特性、三次構造、ならびに細胞および組織分布を有すると思われる。
阻害剤ＨＱＬ−７９を用い、Ｈ−ＰＧＤＳはまた、アレルギー性疾患だけでなく、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Nakagawa et al. (2013) A prostaglandin D2 metabolite is elevated in the urine of Duchenne muscular dystrophy patients and increases further from 8 years old, Clinica Chimica Acta 423, 10-14)および(Mohri et al. (2009), Inhibition of prostaglandin D synthase suppresses muscular necrosis, Am. J. Pathol. 174, 1735-1744)および(Okinaga et al. (2002), Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase in hyalinated necrotic muscle fibers: its implication in grouped necrosis, Acta Neuropathologica 104, 377-84)、脊髄挫傷(Redensek et al. (2011) Expression and detrimental role of hematopoietic prostaglandin D synthase in spinal cord contusion injury, Glia 59, 603-614)、神経炎症(Mohri et al. (2006) Prostaglandin D2-mediated microglia/astrocyte interaction enhances astrogliosis and demyelination in twitcher. J. Neurosci. 26, 4383-4393)、および神経変性疾患(Ikuko et al. (2007) Hematopoietic prostaglandin D synthase and DP1 receptor are selectively upregulated in microglia and astrocytes within senile plaques from human patients and in a mouse model of Alzheimer disease. J. Neuropath. Exp. Neur. 66, 469-480)などの他の疾患にも役割を果たすことが暗示されている。また、ＰＧＤ２は脂肪生成を促し得るＰＰＡＲγの強力なリガンドである１５−デオキシ−Δ１２，１４ＰＧＪ２に変換される(Tanaka et al (2011) Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12, 14-prostaglandin J2. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 301, C1360-C1367)ので、Ｈ−ＰＧＤＳは、糖尿病および肥満などの代謝疾患に役割を果たすことも暗示されている。ＰＧＤ２は、ナイアシンにより誘発される皮膚紅潮に役割を果たすことが暗示されている(Papaliodis et al (2008) Niacin-induced “flush” involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: Evidence from human cells in vitro and an animal model. JPET 327:665-672)。
Weber et al. (2010), Identification and characterisation of new inhibitors for the human hematopoietic prostaglandin D2 synthase. Eur. J. Med. Chem. 45, 447-454, Carron et al. (2010), Discovery of an Oral Potent Selective Inhibitor of Hematopoietic Prostaglandin D Synthase (HPGDS). ACS Med. Chem. Lett. 1, 59-63; Christ et al. (2010), Development and Characterization of New Inhibitors of the Human and Mouse Hematopoietic Prostaglandin D2 Synthases, J. Med. Chem., 53, 5536-5548；およびHohwy et al. (2008), Novel Prostaglandin D Synthase Inhibitors Generated by Fragment-Based Drug Design. J. Med. Chem., 51, 2178-2186も興味深い。
この証拠に基づけば、ＰＧＤ２形成を阻害するＨ−ＰＧＤＳの化学阻害剤は、ＰＧＤ２とその代謝産物の生物学的作用を複数の受容体で同時に阻害し、ＰＧＤ２が病理学的役割を果たすと考えられる一定範囲の疾患の処置において治療的利益の可能性を与える。
国際特許出願ＷＯ２００５／０９４８０５、ＷＯ２００７／００７７７８、ＷＯ２００７／０４１６３４、２００８／１２１６７０、ＷＯ２００８／１２２７８７、ＷＯ２００９／１５３７２０、ＷＯ２００９／１５３７２１、ＷＯ２０１０／０３３９７７、ＷＯ２０１０／１０４０２４、ＷＯ２０１１／０４３３５９、ＷＯ２０１１０４４３０７、ＷＯ２０１１／０９００６２、日本国特許出願第２００７−５１１２１号および米国特許出願第２００８／０１４６５６９号には、特定のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤およびＨ−ＰＧＤＳの活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用が開示されている。
本発明の一つの目的は、好適には筋ジストロフィーの治療のための、さらなるＨ−ＰＧＤＳ阻害剤を提供することである。
本発明は、式Ｉに従う化合物：
Figure 0006938628
 を対象とし、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｙ１、ａ、Ｘ、およびＺは以下に定義される通りである。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩はＨ−ＰＧＤＳ活性を有し、特定の障害の治療または予防に使用されると考えられる。
よって、本発明の別の側面では、第１の側面による式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と１種類以上の薬学上許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害が有益である障害の治療または予防のためのものである。
さらなる側面において、本発明は、療法において使用するための本発明の第１の側面による式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤が適応となる病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩も提供する。
本発明はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、先天性ミオトニーを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋損傷を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋裂傷を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、慢性筋緊張を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋強直性ジストロフィーＩ型を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋強直性ジストロフィーＩＩ型を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、喘息を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、関節リウマチを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、炎症性腸疾患を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、骨関節炎を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、乾癬を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋変性障害を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋ジストロフィーを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明にはまた、本発明のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物をさらなる有効成分とともに共投与する方法も含まれる。
本発明はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、先天性ミオトニーの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋損傷の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋裂傷の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、慢性筋緊張の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋強直性ジストロフィーＩ型の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋強直性ジストロフィーＩＩ型の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、喘息の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、関節リウマチの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、炎症性腸疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、骨関節炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、乾癬の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋変性障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋ジストロフィーの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明は、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害剤が適応となる病態の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はさらに、ヒトにおけるＨ−ＰＧＤＳの阻害が適応となる障害の治療または予防のための方法を提供し、その方法は、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
図１は、正常マウスにおける四肢筋損傷後に実施例１４１の化合物を用いた場合の、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害の機能修復用量応答曲線の保護および加速化を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物：
Figure 0006938628
 ［式中、
Ｘは、炭素および窒素から選択され；
Ｙは、水素およびＣＨ３から選択され；
Ｙ１は存在しないか、またはＣＨ３であり；
Ｚは、ＮＨまたはＯであり；
ａは、０または１であり；
Ｒは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、およびハロゲンで置換されたＣ１アルキルから選択され；
Ｒ１は、
アリール、
Ｒａで１〜４回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒａで１〜４回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒａで１〜４回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ２は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ３は、
アリール、
Ｒｂで１〜４回置換されたアリール、
シクロアルキル、
Ｒｂで１〜４回置換されたシクロアルキル、
複素環、
Ｒｂで１〜４回置換された複素環、
ヘテロアリール、
Ｒｂで１〜４回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒｂで１〜４回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
各Ｒａは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ならびに
フルオロで１〜５回置換された−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル
から独立に選択され；
各Ｒｂは、
シアノ、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
Ｒｅ、
−ＯＣ１−６アルキル、
−ＯＲｅ、
オキソ、
ヒドロキシル、
シクロアルキル、
Ｒｆで１〜４回置換されたシクロアルキル、
アミノ、
−ＮＨＲｘ
（ここで、Ｒｘは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フルオロ、オキソおよび−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨシクロアルキルおよび−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
ヘテロアリール、
Ｒｆで１〜４回置換されたヘテロアリール、
複素環、
Ｒｆで１〜４回置換された複素環、
−ＳＯ２Ｈ、および
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；
各Ｒｆは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
Ｒｅ、
オキソ、
−ＯＨ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ１
（ここで、Ｒｘ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
−ＮＲｘ２Ｒｘ３
（ここで、Ｒｘ２およびＲｘ３はそれぞれ独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
ニトロ、および
シアノ
から独立に選択され、かつ、
各Ｒｅは、
以下から独立に選択される１〜９混合物の置換基：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮおよびフェニルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
オキソ、
＝Ｎ、
ヒドロキシル、
アミノ、
−ＮＨＲｘｘ、または＝ＮＲｘｘ
（ここで、Ｒｘｘは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、フルオロで１〜６回置換された−ＯＣ１−５アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
−ＮＲｘｘ１Ｒｘｘ２
（ここで、Ｒｘｘ１およびＲｘｘ２はそれぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
アリール、
Ｒｘｘ３で１〜４回置換されたアリール
（ここで、Ｒｘｘ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−５アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキルから選択される）、
シクロアルキル、
Ｒｘｘ４で１〜４回置換されたシクロアルキル
（ここで、Ｒｘｘ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−５アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキルから選択される）、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩に関する。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、炭素および窒素から選択される。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｘは窒素である。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｘは炭素である。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｙは、水素およびＣＨ３から独立に選択される。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１は存在しないか、またはＣＨ３である。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｙは水素である。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１は存在しない。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｚは、ＮＨまたはＯである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＺはＮＨである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＺはＯである。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、ａは、０または１である。好適には、式（Ｉ）の化合物において、ａは０である。好適には、式（Ｉ）の化合物において、ａは１である。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２およびハロゲンで置換されたＣ１アルキルから選択される。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、
フェニル、
Ｒａで１〜３回置換されたフェニル、
ベンゾチアゾリル、
Ｒａで１〜３回置換されたベンゾチアゾリル、
キノリニル、
Ｒａで１〜３回置換されたキノリニル、
チエノピリジニル、
Ｒａで１〜３回置換されたチエノピリジニル、
ベンゾフラニル、
Ｒａで１〜３回置換されたベンゾフラニル、
キナゾリニル、
Ｒａで１〜３回置換されたキナゾリニル、
ベンゾイミダゾリル、
Ｒａで１〜３回置換されたベンゾイミダゾリル、
イミダゾピリジニル、
Ｒａで１〜３回置換されたイミダゾピリジニル、
ベンゾイソチアゾリル、および
Ｒａで１〜３回置換されたベンゾイソチアゾリル
から選択され；
ここで、各Ｒａは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＦ３、および
−ＯＣＨＦ２
から独立に選択される。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、ＯおよびＳから選択され、好適にはＯである。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、
シクロヘキシル、
Ｒｂで１〜３回置換されたシクロヘキシル、
テトラゾリル、
Ｒｂで１〜３回置換されたテトラゾリル、
アゼチジニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたアゼチジニル、
シクロブタニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたシクロブタニル、
チアゾリル、
Ｒｂで１〜３回置換されたチアゾリル、
オキサジアゾリル、
Ｒｂで１〜３回置換されたオキサジアゾリル、
ピペリジニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたピペリジニル、
ピリミジニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたピリミジニル、
インドリニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたインドリニル、
テトラヒドロキノリニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたテトラヒドロキノリニル、
ピリジニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたピリジニル、
テトラヒドロピラニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたテトラヒドロピラニル、
ピロリジニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたピロリジニル、
スピロヘプタニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたスピロヘプタニル、
モルホリニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたモルホリニル、
インドリニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたインドリニル、
アザスピロヘプタニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたアザスピロヘプタニル、
オキサゾリル、
Ｒｂで１〜３回置換されたオキサゾリル、
チアジアゾリル、
Ｒｂで１〜３回置換されたチアジアゾリル、
トリアゾリル、
Ｒｂで１〜３回置換されたトリアゾリル、
ジヒドロインデニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたジヒドロインデニル、
２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
Ｒｂ２で１〜３回置換された−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
ピリダジニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたピリダジニル、
ピラジニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたピラジニル、
チオフェニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたチオフェニル、
テトラヒドロチオフェニル、
Ｒｂで１〜３回置換されたテトラヒドロチオフェニル、
フラニル、および
Ｒｂで１〜３回置換されたフラニル
から選択され；
ここで、各Ｒｂは、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ３、
−ＯＨ
シアノ、
−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）シクロプロピル、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨＦ２、
−Ｃ（ＣＨ３）３、
−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、
−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、
オキソ、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、
−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−Ｃ（ＮＨＣＨ３）Ｎシアノ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨシクロヘキシル、
ＮＨピリミジニル、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨテトラヒドロピラン、
−ＣＨ２ＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
シクロプロピル、
−ＯＣＨ３、
−ＣＨ２（クロロ−メトキシフェニル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、
−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨＦ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
−ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＦ３、
−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、
フルオロ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
チアゾリル、
Ｒｆで１または２回置換されたチアゾリル、
ピリミジニル、
Ｒｆで１または２回置換されたピリミジニル、
ピリジニル、
Ｒｆで１または２回置換されたピリジニル、
アゼチジニル、
Ｒｆで１または２回置換されたアゼチジニル、
オキサゾリル、
Ｒｆで１または２回置換されたオキサゾリル、
オキサジアゾリル、
Ｒｆで１または２回置換されたオキサジアゾリル、
イソチアゾリジニル、
Ｒｆで１または２回置換されたイソチアゾリジニル、
イミダゾリジニル、
Ｒｆで１または２回置換されたイミダゾリジニル、
オキソオキサゾリジニル、
Ｒｆで１または２回置換されたオキソオキサゾリジニル、
モルホリニル、
Ｒｆで１または２回置換されたモルホリニル、
テトラゾリル、
Ｒｆで１または２回置換されたテトラゾリル、
ピラジニル、
Ｒｆで１または２回置換されたピラジニル、
ピリダジニル、
Ｒｆで１または２回置換されたピリダジニル、
ピラゾリル、
Ｒｆで１または２回置換されたピラゾリル、
チオフェニル、および
Ｒｆで１または２回置換されたチオフェニル
から独立に選択され；かつ、
各Ｒｆは、
シアノ、
−Ｃ（ＮＨ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
フルオロ、
クロロ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
−ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−Ｎ（ＣＨ３）２、
オキソ、
−ＯＣＨ３、および
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３
から独立に選択される。
本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 0006938628
 ［式中、
Ｘ１は、炭素および窒素から選択され；
Ｙ１０は、水素およびＣＨ３から選択され；
Ｙ１１は存在しないか、またはＣＨ３であり；
Ｚ１は、ＮＨまたはＯであり；
ａ１は、０または１であり；
Ｒ１０は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２およびハロゲンで置換されたＣ１アルキルから選択され；
Ｒ１１は、
アリール、
Ｒａ１で１〜３回置換されたアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒａ１で１〜３回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ１２は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１３は、
アリール、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたアリール、
シクロアルキル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたシクロアルキル、
複素環、
Ｒｂ１で１〜３回置換された複素環、
ヘテロアリール、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒｂ１で１〜３回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
各Ｒａ１は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、オキソおよび−ＣＯＯＨから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、オキソおよび−ＣＯＯＨから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、ならびに
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル
から独立に選択され；
各Ｒｂ１は、
シアノ、
フルオロ、
クロロ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｒｅ１、
−ＯＣ１−６アルキル、
−ＯＲｅ１、
オキソ、
ヒドロキシル、
シクロアルキル、
Ｒｆ１で置換されたシクロアルキル、
アミノ、
−ＮＨＲｘ１０
（ここで、Ｒｘ１０は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フルオロ、オキソおよび−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨシクロアルキルおよび−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
ヘテロアリール、
Ｒｆ１で１〜４回置換されたヘテロアリール、
複素環、
Ｒｆ１で１〜４回置換された複素環、
−ＳＯ２Ｈ、および
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；
各Ｒｆ１は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
Ｒｅ１、
オキソ、
−ＯＨ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ１１
（ここで、Ｒｘ１１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
−ＮＲｘ１２Ｒｘ１３
（ここで、Ｒｘ１２およびＲｘ１３はそれぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＯＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
ニトロ、および
シアノ
から独立に選択され；
各Ｒｅ１は、
以下から独立に選択される１〜９個の置換基：
フルオロ、
クロロ、
Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２およびフェニルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
オキソ、
＝Ｎ、
ヒドロキシル、
アミノ、
−ＮＨＲｘｘ１０、または＝ＮＲｘｘ１０
（ここで、Ｒｘｘ１０は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、Ｃ１−３アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、フルオロで１〜４回置換された−ＯＣ１−５アルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択される）、
−ＮＲｘｘ１１Ｒｘｘ１２
（ここで、Ｒｘｘ１１およびＲｘｘ１２はそれぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソおよび−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
アリール、
Ｒｘｘ１３で１〜４回置換されたアリール、
（ここで、Ｒｘｘ１３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−３アルキル、フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、ならびにフルオロで１〜６回置換された−ＯＣ１−６アルキルから選択される）、
シクロアルキル、ならびに
Ｒｘｘ１４で１〜４回置換されたシクロアルキル
（ここで、Ｒｘｘ１４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−３アルキル、フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、ならびに−ＯＣ１−５アルキルから選択される）
で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩が含まれる。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ１は、炭素および窒素から選択される。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ１は窒素である。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ１は炭素である。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｙ１０は、水素およびＣＨ３から独立に選択される。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｙ１１は存在しないか、またはＣＨ３である。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｙ１０は水素である。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｙ１１は存在しない。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｚ１は、ＮＨまたはＯである。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｚ１はＮＨである。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｚ１はＯである。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、ａ１は、０または１である。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、ａ１は０である。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、ａ１は１である。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２およびハロゲンで置換されたＣ１アルキルから選択される。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、
フェニル、
Ｒａ１で１〜３回置換されたフェニル、
ベンゾチアゾリル、
Ｒａ１で１〜３回置換されたベンゾチアゾリル、
キノリニル、
Ｒａ１で１〜３回置換されたキノリニル、
チエノピリジニル、
Ｒａ１で１〜３回置換されたチエノピリジニル、
ベンゾフラニル、
Ｒａ１で１〜３回置換されたベンゾフラニル、
キナゾリニル、
Ｒａ１で１〜３回置換されたキナゾリニル、
ベンゾイミダゾリル、
Ｒａ１で１〜３回置換されたベンゾイミダゾリル、
イミダゾピリジニル、
Ｒａ１で１〜３回置換されたイミダゾピリジニル、
ベンゾイソチアゾリル、および
Ｒａ１で１〜３回置換されたベンゾイソチアゾリル
から選択され；
ここで、各Ｒａ１は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＦ３、および
−ＯＣＨＦ２
から独立に選択される。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１２は、ＯおよびＳから選択され、好適にはＯである。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１３は、
シクロヘキシル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたシクロヘキシル、
テトラゾリル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたテトラゾリル、
アゼチジニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたアゼチジニル、
シクロブタニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたシクロブタニル、
チアゾリル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたチアゾリル、
オキサジアゾリル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたオキサジアゾリル、
ピペリジニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたピペリジニル、
ピリミジニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたピリミジニル、
インドリニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたインドリニル、
テトラヒドロキノリニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたテトラヒドロキノリニル、
ピリジニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたピリジニル、
テトラヒドロピラニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたテトラヒドロピラニル、
ピロリジニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたピロリジニル、
スピロヘプタニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたスピロヘプタニル、
モルホリニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたモルホリニル、
インドリニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたインドリニル、
アザスピロヘプタニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたアザスピロヘプタニル、
オキサゾリル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたオキサゾリル、
チアジアゾリル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたチアジアゾリル、
トリアゾリル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたトリアゾリル、
ジヒドロインデニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたジヒドロインデニル、
２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
Ｒｂ１で１〜３回置換された２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
ピリダジニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたピリダジニル、
ピラジニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたピラジニル、
チオフェニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたチオフェニル、
テトラヒドロチオフェニル、
Ｒｂ１で１〜３回置換されたテトラヒドロチオフェニル、
フラニル、および
Ｒｂ１で１〜３回置換されたフラニル
から選択され；
ここで、各Ｒｂ１は、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ３、
−ＯＨ
シアノ、
−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）シクロプロピル、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨＦ２、
−Ｃ（ＣＨ３）３、
−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、
−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、
オキソ、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、
−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−Ｃ（ＮＨＣＨ３）Ｎシアノ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨシクロヘキシル、
ＮＨピリミジニル、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨテトラヒドロピラン、
−ＣＨ２ＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
シクロプロピル、
−ＯＣＨ３、
−ＣＨ２（クロロ−メトキシフェニル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、
−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨＦ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
−ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＦ３、
−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、
フルオロ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
チアゾリル、
Ｒｆ１で１または２回置換されたチアゾリル、
ピリミジニル、
Ｒｆ１で１または２回置換されたピリミジニル、
ピリジニル、
Ｒｆ１で１または２回置換されたピリジニル、
アゼチジニル、
Ｒｆ１で１または２回置換されたアゼチジニル、
オキサゾリル、
Ｒｆ１で１または２回置換されたオキサゾリル、
オキサジアゾリル、
Ｒｆ１で１または２回置換されたオキサジアゾリル、
イソチアゾリジニル、
Ｒｆ１で１または２回置換されたイソチアゾリジニル、
イミダゾリジニル、
Ｒｆ１で１または２回置換されたイミダゾリジニル、
オキソオキサゾリジニル、
Ｒｆ１で１または２回置換されたオキソオキサゾリジニル、
モルホリニル、
Ｒｆ１で１または２回置換されたモルホリニル、
テトラゾリル、
Ｒｆ１で１または２回置換されたテトラゾリル、
ピラジニル、
Ｒｆ１で１または２回置換されたピラジニル、
ピリダジニル、
Ｒｆ１で１または２回置換されたピリダジニル、
ピラゾリル、
Ｒｆ１で１または２回置換されたピラゾリル、
チオフェニル、および
Ｒｆ１で１または２回置換されたチオフェニル
から独立に選択され；かつ、
各Ｒｆ１は、
シアノ、
−Ｃ（ＮＨ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
フルオロ、
クロロ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
−ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−Ｎ（ＣＨ３）２、
オキソ、
−ＯＣＨ３、および
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３
から独立に選択される。
本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 0006938628
 ［式中、
Ｘ２は、炭素および窒素から選択され；
Ｙ２０は、水素およびＣＨ３から選択され；
Ｙ２１は存在しないか、またはＣＨ３であり；
Ｚ２は、ＮＨまたはＯであり；
ａ２は、０または１であり；
Ｒ２０は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２およびハロゲンで置換されたＣ１アルキルから選択され；
Ｒ２１は、
アリール、
Ｒａ２で１〜３回置換されたアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒａ２で１〜３回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ２２は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ２３は、
アリール、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたアリール、
シクロアルキル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたシクロアルキル、
複素環、
Ｒｂ２で１〜３回置換された複素環、
ヘテロアリール、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒｂ２で１〜３回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
各Ｒａ２は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−３アルキル、
フルオロで１〜４回置換されたＣ１−３アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、および
フルオロで１〜４回置換された−ＯＣ１−４アルキル
から独立に選択され；
各Ｒｂ２は、
シアノ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｒｅ２、
−ＯＣ１−４アルキル、
−ＯＲｅ２、
オキソ、
ヒドロキシル、
シクロアルキル、
アミノ、
−ＮＨＲｘ２０
（ここで、Ｒｘ２０は、ヘテロアリール、−ＯＣ１−６アルキル、フルオロで１〜４回置換された−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２および−ＮＨシクロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
ヘテロアリール、
Ｒｆ２で１〜３回置換されたヘテロアリール、
複素環、
Ｒｆ２で１〜３回置換された複素環、
−ＳＯ２Ｈ、および
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；
各Ｒｆ２は、
フルオロ、
クロロ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｒｅ２、
オキソ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ２１
（ここで、Ｒｘ２１は、Ｃ１−４アルキル、および−ＯＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−４アルキルから選択される）、
−ＮＲｘ２２Ｒｘ２３
（ここで、Ｒｘ２２およびＲｘ２３はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、およびフルオロで１〜４回置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、および
シアノ
から独立に選択され；
各Ｒｅ２は、以下から独立に選択される１〜４個の置換基：
フルオロ、
−ＯＣ１−４アルキル、
フェニルで置換された−ＯＣ１−４アルキル、
オキソ、
＝Ｎ、
ヒドロキシル、
アミノ、
−ＮＨＲｘｘ２０、または＝ＮＲｘｘ２０、
（ここで、Ｒｘｘ２０は、シアノ、Ｃ１−３アルキル、および−ＯＣ１−５アルキルにより置換されたＣ１−３アルキル(C1-3alkyl by -OC1-5alkyl)から選択される）、
−ＮＲｘｘ２１Ｒｘｘ２２、
（ここで、Ｒｘｘ２１およびＲｘｘ２２はそれぞれ独立にＣ１−４アルキルから選択される）、
アリール、
−ＯＣ１−３アルキルにより置換されたアリール、および
シクロアルキル
で置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩が含まれる。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ２は、炭素および窒素から選択される。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ２は窒素である。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ２は炭素である。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙ２０は、水素およびＣＨ３から独立に選択される。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙ２１は存在しないか、またはＣＨ３である。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙ２０は水素である。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙ２１は存在しない。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｚ２は、ＮＨまたはＯである。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｚ２はＮＨである。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｚ２はＯである。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、ａ２は、０または１である。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、ａ２は０である。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、ａ２は１である。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ００は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２およびハロゲンで置換されたＣ１アルキルから選択される。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は、
フェニル、
Ｒａ２で１〜３回置換されたフェニル、
ベンゾチアゾリル、
Ｒａ２で１〜３回置換されたベンゾチアゾリル、
キノリニル、
Ｒａ２で１〜３回置換されたキノリニル、
チエノピリジニル、
Ｒａ２で１〜３回置換されたチエノピリジニル、
ベンゾフラニル、
Ｒａ２で１〜３回置換されたベンゾフラニル、
キナゾリニル、
Ｒａ２で１〜３回置換されたキナゾリニル、
ベンゾイミダゾリル、
Ｒａ２で１〜３回置換されたベンゾイミダゾリル、
イミダゾピリジニル、
Ｒａ２で１〜３回置換されたイミダゾピリジニル、
ベンゾイソチアゾリル、および
Ｒａ２で１〜３回置換されたベンゾイソチアゾリル
から選択され；
ここで、各Ｒａ２は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＦ３、および
−ＯＣＨＦ２
から独立に選択される。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２２は、ＯおよびＳから選択され、好適にはＯである。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２３は、
シクロヘキシル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたシクロヘキシル、
テトラゾリル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたテトラゾリル、
アゼチジニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたアゼチジニル、
シクロブタニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたシクロブタニル、
チアゾリル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたチアゾリル、
オキサジアゾリル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたオキサジアゾリル、
ピペリジニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたピペリジニル、
ピリミジニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたピリミジニル、
インドリニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたインドリニル、
テトラヒドロキノリニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたテトラヒドロキノリニル、
ピリジニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたピリジニル、
テトラヒドロピラニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたテトラヒドロピラニル、
ピロリジニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたピロリジニル、
スピロヘプタニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたスピロヘプタニル、
モルホリニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたモルホリニル、
インドリニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたインドリニル、
アザスピロヘプタニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたアザスピロヘプタニル、
オキサゾリル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたオキサゾリル、
チアジアゾリル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたチアジアゾリル、
トリアゾリル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたトリアゾリル、
ジヒドロインデニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたジヒドロインデニル、
２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
Ｒｂ２で１〜３回置換された２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
ピリダジニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたピリダジニル、
ピラジニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたピラジニル、
チオフェニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたチオフェニル、
テトラヒドロチオフェニル、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたテトラヒドロチオフェニル、
フラニル、および
Ｒｂ２で１〜３回置換されたフラニル
から選択され；
ここで、各Ｒｂ２は、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ３、
−ＯＨ
シアノ、
−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）シクロプロピル、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨＦ２、
−Ｃ（ＣＨ３）３、
−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、
−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、
オキソ、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、
−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−Ｃ（ＮＨＣＨ３）Ｎシアノ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨシクロヘキシル、
ＮＨピリミジニル、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨテトラヒドロピラン、
−ＣＨ２ＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
シクロプロピル、
−ＯＣＨ３、
−ＣＨ２（クロロ−メトキシフェニル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、
−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨＦ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
−ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＦ３、
−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、
フルオロ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
チアゾリル、
Ｒｆ２で１または２回置換されたチアゾリル、
ピリミジニル、
Ｒｆ２で１または２回置換されたピリミジニル、
ピリジニル、
Ｒｆ２で１または２回置換されたピリジニル、
アゼチジニル、
Ｒｆ２で１または２回置換されたアゼチジニル、
オキサゾリル、
Ｒｆ２で１または２回置換されたオキサゾリル、
オキサジアゾリル、
Ｒｆ２で１または２回置換されたオキサジアゾリル、
イソチアゾリジニル、
Ｒｆ２で１または２回置換されたイソチアゾリジニル、
イミダゾリジニル、
Ｒｆ２で１または２回置換されたイミダゾリジニル、
オキソオキサゾリジニル、
Ｒｆ２で１または２回置換されたオキソオキサゾリジニル、
モルホリニル、
Ｒｆ２で１または２回置換されたモルホリニル、
テトラゾリル、
Ｒｆ２で１または２回置換されたテトラゾリル、
ピラジニル、
Ｒｆ２で１または２回置換されたピラジニル、
ピリダジニル、
Ｒｆ２で１または２回置換されたピリダジニル、
ピラゾリル、
Ｒｆ２で１または２回置換されたピラゾリル、
チオフェニル、および
Ｒｆ２で１または２回置換されたチオフェニル
から独立に選択され；かつ、
各Ｒｆ２は、
シアノ、
−Ｃ（ＮＨ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
フルオロ、
クロロ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
−ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−Ｎ（ＣＨ３）２、
オキソ、
−ＯＣＨ３、および
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３
から独立に選択される。
本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 0006938628
 ［式中、
Ｘ３は、炭素および窒素から選択され；
Ｙ３０は、水素およびＣＨ３から選択され；
Ｙ３１は存在しないか、またはＣＨ３であり；
Ｚ３は、ＮＨまたはＯであり；
ａ３は、０または１であり；
Ｒ３０は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２およびハロゲンで置換されたＣ１アルキルから選択され；
Ｒ３１は、
フェニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたフェニル、
ベンゾチアゾリル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたベンゾチアゾリル、
キノリニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたキノリニル、
チエノピリジニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたチエノピリジニル、
ベンゾフラニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたベンゾフラニル、
キナゾリニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたキナゾリニル、
ベンゾイミダゾリル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたベンゾイミダゾリル、
イミダゾピリジニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたイミダゾピリジニル、
ベンゾイソチアゾリル、および
Ｒａ３で１〜３回置換されたベンゾイソチアゾリル
から選択され；
Ｒ３２は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ３３は、
シクロヘキシル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたシクロヘキシル、
テトラゾリル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたテトラゾリル、
アゼチジニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたアゼチジニル、
シクロブタニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたシクロブタニル、
チアゾリル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたチアゾリル、
オキサジアゾリル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたオキサジアゾリル、
ピペリジニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピペリジニル、
ピリミジニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリミジニル、
インドリニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたインドリニル、
テトラヒドロキノリニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたテトラヒドロキノリニル、
ピリジニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリジニル、
テトラヒドロピラニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたテトラヒドロピラニル、
ピロリジニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピロリジニル、
スピロヘプタニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたスピロヘプタニル、
モルホリニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたモルホリニル、
インドリニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたインドリニル、
アザスピロヘプタニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたアザスピロヘプタニル、
オキサゾリル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたオキサゾリル、
チアジアゾリル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたチアジアゾリル、
トリアゾリル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたトリアゾリル、
ジヒドロインデニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたジヒドロインデニル、
２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
Ｒｂ３で１〜３回置換された２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
ピリダジニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリダジニル、
ピラジニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピラジニル、
チオフェニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたチオフェニル、
テトラヒドロチオフェニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたテトラヒドロチオフェニル、
フラニル、および
Ｒｂ３で１〜３回置換されたフラニル
から選択され；
各Ｒａ３は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＦ３、および
−ＯＣＨＦ２から独立に選択され；
各Ｒｂ３は、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ３、
−ＯＨ
シアノ、
−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）シクロプロピル、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨＦ２、
−Ｃ（ＣＨ３）３、
−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、
−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、
オキソ、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、
−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−Ｃ（ＮＨＣＨ３）Ｎシアノ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨシクロヘキシル、
ＮＨピリミジニル、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨテトラヒドロピラン、
−ＣＨ２ＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
シクロプロピル、
−ＯＣＨ３、
−ＣＨ２（クロロ−メトキシフェニル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、
−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨＦ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
−ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＦ３、
−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、
フルオロ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
チアゾリル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたチアゾリル、
ピリミジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたピリミジニル、
ピリジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたピリジニル、
アゼチジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたアゼチジニル、
オキサゾリル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたオキサゾリル、
オキサジアゾリル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたオキサジアゾリル、
イソチアゾリジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたイソチアゾリジニル、
イミダゾリジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたイミダゾリジニル、
オキソオキサゾリジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたオキソオキサゾリジニル、
モルホリニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたモルホリニル、
テトラゾリル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたテトラゾリル、
ピラジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたピラジニル、
ピリダジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたピリダジニル、
ピラゾリル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたピラゾリル、
チオフェニル、および
Ｒｆ３で１または２回置換されたチオフェニルから独立に選択され；かつ
各Ｒｆ３は、
シアノ、
−Ｃ（ＮＨ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
フルオロ、
クロロ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
−ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−Ｎ（ＣＨ３）２、
オキソ、
−ＯＣＨ３、および
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３
から独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩
が含まれる。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｘ３は、炭素および窒素から選択される。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｘ３は窒素である。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｘ３は炭素である。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｙ３０は、水素およびＣＨ３から独立に選択される。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｙ３１は存在しないか、またはＣＨ３である。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｙ３０は水素である。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｙ３１は存在しない。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｚ３は、ＮＨまたはＯである。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｚ３はＮＨである。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｚ３はＯである。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、ａ３は、０または１である。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、ａ３は０である。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、ａ３は１である。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３０は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２およびハロゲンで置換されたＣ１アルキルから選択される。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３１は、
フェニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたフェニル、
ベンゾチアゾリル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたベンゾチアゾリル、
キノリニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたキノリニル、
チエノピリジニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたチエノピリジニル、
ベンゾフラニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたベンゾフラニル、
キナゾリニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたキナゾリニル、
ベンゾイミダゾリル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたベンゾイミダゾリル、
イミダゾピリジニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたイミダゾピリジニル、
ベンゾイソチアゾリル、および
Ｒａ３で１〜３回置換されたベンゾイソチアゾリル
から選択され；
ここで、各Ｒａ３は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＦ３、および
−ＯＣＨＦ２
から独立に選択される。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３２は、ＯおよびＳから選択され、好適にはＯである。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３３は、
シクロヘキシル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたシクロヘキシル、
テトラゾリル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたテトラゾリル、
アゼチジニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたアゼチジニル、
シクロブタニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたシクロブタニル、
チアゾリル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたチアゾリル、
オキサジアゾリル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたオキサジアゾリル、
ピペリジニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピペリジニル、
ピリミジニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリミジニル、
インドリニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたインドリニル、
テトラヒドロキノリニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたテトラヒドロキノリニル、
ピリジニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリジニル、
テトラヒドロピラニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたテトラヒドロピラニル、
ピロリジニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピロリジニル、
スピロヘプタニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたスピロヘプタニル、
モルホリニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたモルホリニル、
インドリニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたインドリニル、
アザスピロヘプタニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたアザスピロヘプタニル、
オキサゾリル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたオキサゾリル、
チアジアゾリル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたチアジアゾリル、
トリアゾリル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたトリアゾリル、
ジヒドロインデニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたジヒドロインデニル、
２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
Ｒｂ３で１〜３回置換された２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
ピリダジニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリダジニル、
ピラジニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピラジニル、
チオフェニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたチオフェニル、
テトラヒドロチオフェニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたテトラヒドロチオフェニル、
フラニル、および
Ｒｂ３で１〜３回置換されたフラニル
から選択され；
ここで、各Ｒｂ３は、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ３、
−ＯＨ
シアノ、
−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）シクロプロピル、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨＦ２、
−Ｃ（ＣＨ３）３、
−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、
−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、
オキソ、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、
−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−Ｃ（ＮＨＣＨ３）Ｎシアノ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨシクロヘキシル、
ＮＨピリミジニル、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨテトラヒドロピラン、
−ＣＨ２ＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
シクロプロピル、
−ＯＣＨ３、
−ＣＨ２（クロロ−メトキシフェニル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、
−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨＦ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
−ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＦ３、
−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、
フルオロ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
チアゾリル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたチアゾリル、
ピリミジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたピリミジニル、
ピリジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたピリジニル、
アゼチジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたアゼチジニル、
オキサゾリル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたオキサゾリル、
オキサジアゾリル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたオキサジアゾリル、
イソチアゾリジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたイソチアゾリジニル、
イミダゾリジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたイミダゾリジニル、
オキソオキサゾリジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたオキソオキサゾリジニル、
モルホリニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたモルホリニル、
テトラゾリル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたテトラゾリル、
ピラジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたピラジニル、
ピリダジニル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたピリダジニル、
ピラゾリル、
Ｒｆ３で１または２回置換されたピラゾリル、
チオフェニル、および
Ｒｆ３で１または２回置換されたチオフェニル
から独立に選択され；
各Ｒｆ３は、
シアノ、
−Ｃ（ＮＨ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
フルオロ、
クロロ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
−ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−Ｎ（ＣＨ３）２、
オキソ、
−ＯＣＨ３、および
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３
から独立に選択される。
本発明の式（Ｉ）の化合物には、
３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
メチル２−（３−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルビミデート；
２−（３−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（３−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（１−（４−シアノピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（１−（４−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（トランス）−（２−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−イル）メチル；
３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（トランス）−（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソインドリン−１−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（トランス）−４−（１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）シクロブタンカルボキサミド；
２−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸エチル；
（トランス）−Ｎ−（４−（シクロプロパンカルボニル）チアゾール−２−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
６−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）ニコチンアミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
６−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
２−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル；
ラセミ（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（１−（４−アセチルオキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
２−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸エチル；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルアゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（（Ｅ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルカルバミミドイル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（（トランス）−３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−３−（３−シクロヘキシルウレイド）シクロブチル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
２−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）シクロブチル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
２−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−シアノピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
ラセミＮ−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド；
ラセミ３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
ラセミ２−（（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド）メチル）モルホリン−４−カルボン酸メチル；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボチオアミド；
４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
６−（３−（（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）−５−メチルピリジン１−オキシド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド；
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（シス）−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（シス）−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）シクロブタンカルボキサミド；
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
ラセミＮ−（（トランス）−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド；
ラセミ３−（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
ラセミ（トランス）−Ｎ−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−Ｎ−（１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（インドリン−１−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（２−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（１−（４−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（３−オキソモルホリノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
２−（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブチル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（５−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）オキサゾール−４−カルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（５−アセチルオキサゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
５−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル；
（トランス）−Ｎ−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−シクロプロピルオキサゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
トランス−３−（８−キノリニルオキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルシクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−シアノチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩；
２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩；
（トランス）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸エチル；
２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸；
（トランス）−Ｎ−（４−（シクロプロパンカルボニル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−Ｎ−（（トランス）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩；
（トランス）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（５−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（５−（プロパ−１−エン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩；
（トランス）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（キノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（キノリン−８−イルアミノ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（（５−フルオロベンゾフラン−７−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（６−プロピオニルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（２−エトキシエチル）−６−（３−（（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−メチルピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）シクロブタンカルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）シクロブタンカルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（チオフェン−３−イルメチル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルシクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ３−（フルオロ（キノリン−８−イル）メチル）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（２；５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
２−（２−（（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−イル）酢酸エチル；
２−（５−（（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）酢酸エチル；
（トランス）−Ｎ−（５−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（２；３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（３−ブロモベンゾフラン−７−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（（３−メチルベンゾフラン−７−イル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（（３−ブロモベンゾフラン−７−イル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（３−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（３−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（３−エチルフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
ラセミ（トランス）−３−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩；
（トランス）−３−（（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（キナゾリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド，二トリフルオロ酢酸塩；
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キューバン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド；
（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタン−１−カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸エチル；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キューバン−１−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
４−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタン−１−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル；
４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
４−（（１−（（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバモイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（５−（エトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；および
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
ならびにそれらの薬学上許容可能な塩が含まれる。
当業者は、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、対応する遊離型のまたは塩を形成していない化合物よりも好ましい場合がある。よって、本発明はさらに、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩を対象とする。
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、当業者により容易に作製される。
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホラート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリナート）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリルジン(pyrrolildine)−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
式（Ｉ）に従う化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心も呼ばれる）を含む場合があり、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形として、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基内に存在してもよい。式（Ｉ）の化合物または本明細書に示されるいずれかの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はあらゆる個々の立体異性体およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含む式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物として、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用可能である。
式（Ｉ）に従う化合物はまた、二重結合またはその他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。 式（Ｉ）、または本明細書に示されるいずれかの化学構造中の幾何学的不斉中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。同様に、式（Ｉ）にはあらゆる互変異性形も含まれ、このような互変異性体が平衡状態で存在しても、または主として一形態で存在してもよい。
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩を含む塩は、固体または液体の形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶形態もしくは非結晶形態で、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形態にある本発明の化合物については、当業者は、結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。よって、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在し得る。
当業者はさらに、その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する式（Ｉ）の特定の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩を含む塩は多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることを認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、それらは同定に使用することができる。当業者は、例えば、その化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が製造できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。よって、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は単一の結晶形で存在しても、または種々の多形形態で存在してもよい。
本明細書で使用する場合、式（Ｉ）という際には、文脈がそうではないことを示さない限り、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）のいずれのものへの言及でもあることが認識されるであろう。
定義
文脈がそうではないことを示さない限り、以下の定義は、前述の式のそれぞれおよびこれらの用語の総ての例に当てはまることが認識されるであろう。
「アルキル」は、示された数の「炭素原子」を有する炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１つ、２つ、または３つの分岐を有する。アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、エチレン、エチニル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、「アルキル」は本明細書に定義される通りである。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。代表的な分岐アルコキシ基は、１つ、２つ、または３つの分岐を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが含まれる。
「アリール」は、芳香族炭化水素環系を指す。アリール基は、合計５〜１４個の環員原子を有する単環式、二環式、および三環式環系であり、少なくとも１つの環系が芳香族であり、かつ、その系内の各環は３〜７個の員原子を含み、例えば、限定されるものではないが、フェニル、ジヒドロインデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルである。好適には、アリールはフェニルである。
「シクロアルキル」は、そうではないことが定義されない限り、３〜８個の炭素原子を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素環系を指す。シクロアルキル基は単環式または二環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、３〜８個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。本明細書で使用する場合、シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびスピロヘプタンが含まれる。好適には、シクロアルキルとしては、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、クバニル(cubanyl)、ビシクロ２．２ ２オクタニル、シクロヘキシル、スピロヘプタニル、シクロブタニル、およびシクロプロピルが含まれる。好適には、シクロアルキルには、シクロヘキシル、スピロヘプタニル、シクロブタニル、およびシクロプロピルが含まれる。
好適には、「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素環系を指す。シクロアルキル基は単環式または二環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキルの例としては、本明細書で使用する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびスピロヘプタニルが含まれる。
「ハロゲン」は、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
「ヘテロアリール」は、１〜７個の炭素原子を含み、かつ、１〜４個のヘテロ原子を含む（ただし、炭素原子の数が３であるとき、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含む）単環式芳香族４〜８員環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラヒドロキノリニルが含まれる。好適には、「ヘテロアリール」としては、ピラゾリル、チアゾリル、およびテトラヒドロキノリニルが含まれる。
「ビシクロヘテロアリール」は、員原子として１〜６個のヘテロ原子を含む２つの縮合環であって、そのうち少なくとも一方は芳香族であるものを指す。２個以上のヘテロ原子を含むビシクロヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ビシクロヘテロアリール環は、６〜１１個の員原子を有する。ビシクロヘテロアリールとしては、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベノピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン、フロピリジニルおよびナフチリジニル(napthyridinyl)が含まれる。
「複素環」および「ヘテロシクロアルキル」は、４〜８個の員原子を含み、そのうち１〜７個が炭素原子であり、かつ、１〜４個がヘテロ原子である、飽和または不飽和の非芳香族単環式環系を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。複素環およびヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、およびアゼチジニルが含まれる。好適には、「複素環」および「ヘテロシクロアルキル」としては、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルが含まれる。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
略語
本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものに一致する。アミノ酸残基を表記するには標準的な一文字または三文字略語を用い、これらは、特に断りのない限り、Ｌ配置で割り当てられたものである。特に断りのない限り、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、実施例および本明細書では以下の略語が使用される：
Ａｃ（アセチル）；
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチロニトリル））；
ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；
ＢＭＳ（ボラン−ジメチルスルフィド錯体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）；
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＣＳＩ（イソシアン酸クロロスルホニル）；
ＣｓＦ（フッ化セシウム）；
ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）；
ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）；
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ビス−ピナコラト二ホウ素（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相中、ケイ素上の１８炭素アルキル基を指す）；
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
Ｃｙ（シクロヘキシル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＥＡ（ヒューニッヒ塩基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン）；
ジオキサン（１，４−ジオキサン）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
インドリン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）；
ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）；
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＰＥ（石油エーテル）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体）；
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；
ＲＴ（室温）；
Ｓａｔ．（飽和）
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）；
ＳＭ（出発材料）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシｌ、フリーラジカル）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；および
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
エーテルという場合には常にジエチルエーテルを指し、ブラインはＮａＣｌの飽和水溶液を指す。
化合物の製造
式（Ｉ）に従う化合物は従来の有機合成法を用いて製造される。以下、好適な合成経路を下記の一般反応スキームに示す。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者により容易に製造される。
当業者は、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法に適合しない場合には、置換基はそれらの反応条件に安定な好適な保護基で保護されてよいことを認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を得るために一連の反応の好適な時点で除去することができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、使用する反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、それらの反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるか、または目的化合物中で所望の置換基である別の置換基に変換する。
スキームで使用する場合、「ｒ」基は、式Ｉ〜ＩＶのいずれかで対応する位置の基(positional groups)を表す。
一つの製造方法において、シクロブタンカルボキサミドは、スキーム１に示されるフェノールから製造され得る。まず、好適なフェノールと適当な３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（シス）−メチルを光延条件によってカップリングするか、または３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（トランス）−メチルを用いて直接アルキル化すると、置換シクロブタンカルボキシルエステルが得られる。その後のエステル加水分解および得られた酸と好適なアミンとのカップリングにより所望のシクロブタンカルボキサミドが得られる。
Figure 0006938628
別の製造方法では、シクロブタンカルボキサミドは、スキーム２に示されるようにアニリンから製造され得る。好適なアニリンを塩化ｐ−トルエンスルホニルでスルホニル化し、次いで、光延条件によりそのスルホンアミドと適当な３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（シス）−メチルとをカップリングすると、置換シクロブタンカルボキシルエステルが得られる。その後のエステル加水分解とそれに次ぐスルホニル基の酸性開裂により置換シクロブタンカルボン酸が得られる。それらのカルボン酸と好適なアミンとのカップリングにより所望のシクロブタンカルボキサミドが得られる。
Figure 0006938628
別の製造方法において、アゼチジン尿素は、スキーム３に示されるようにフェノールから製造され得る。好適なフェノールを適当な３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルでアルキル化し、次いで、Ｎ−Ｂｏｃ保護基の酸性除去を行うと、置換アゼチジンが得られる。アゼチジンと好適なアミンから誘導されたｐ−ニトロフェニルカルバマートとのカップリングにより所望のアゼチジン尿素が得られる。あるいは、アゼチジンと好適なアミンおよびトリホスゲンとのカップリングにより所望のアゼチジン尿素が得られる。
Figure 0006938628
別の製造方法では、アゼチジン尿素は、スキーム４に示されるように、スキーム３に表される置換アゼチジン中間体から誘導され得る。好適なアゼチジンを４−ニトロクロロギ酸フェニルでアシル化するとカルバミン酸アゼチジンが得られ、これを好適なアミンとともに加熱すると所望のアゼチジン尿素が得られる。
Figure 0006938628
別の製造方法では、アゼチジン尿素は、スキーム５に示されるように誘導され得る。好適な脱離基を含む芳香環を適当な３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのアルコキシドで芳香族置換し、次いで、Ｎ−Ｂｏｃ保護基の酸性除去を行うと、スキーム３およびスキーム４に表される置換アゼチジンが得られる。所望のアゼチジン尿素へのさらなる精密化は、スキーム３およびスキーム４に表される方法を用いて達成することができる。
Figure 0006938628
さらに詳述しなくても、当業者は以上の記載を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。
使用方法
本発明者らは、筋肉機能に関するｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて、造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（ＨＰＧＤＳ）の阻害剤が、筋傷害に先立って投与された場合に筋傷害を軽減し、筋肉機能を保護することを示した。さらに、本発明者らは、同じアッセイで、ＨＰＧＤＳ阻害剤が筋傷害後に投与された場合に、筋肉機能の回復が増進されることを示した。これらの結果は、筋変性障害および筋損傷の治療におけるＨＰＧＤＳ阻害剤の使用の役割を裏づける。
一つの側面において、本発明は、ヒトに式（Ｉ）のＨＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、筋変性障害の治療方法を提供する。
特定の実施形態では、筋変性障害は、筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、多発性筋炎、または皮膚筋炎である。
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、デュシェンヌ型ＭＤ、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、エメリー・ドレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、および顔面肩甲上腕型ＭＤから選択される筋ジストロフィー障害を治療するために使用可能である。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩はまた、筋強直性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはスタイナート型）、筋強直性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位型筋強直性ミオパチー）、または先天性ミオトニーを治療するために使用可能である。
いくつかの実施形態では、筋損傷は、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、またはオーバートレーニング関連筋損傷である。
手術関連筋損傷の限定されない例としては、人工膝関節置換術、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復、整形手術、人工股関節置換術、人工関節置換術、腱修復術、腱板疾患および損傷の外科的修復、ならびに切断術による筋傷害が含まれる。
一つの実施形態では、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、手術前（例えば、手術の１日前以内）の少なくとも１用量の式（Ｉ）のＨＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学上許容可能な塩の投与とその後の回復期間の一定用量のＨＰＧＤＳ阻害剤の周期的投与を提供する。
別の実施形態では、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、術後１日〜１週間以内の式（Ｉ）のＨＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学上許容可能な塩の少なくとも１回の高用量投与を提供する。
さらに別の実施形態では、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、術後１日〜１週間以内の式（Ｉ）のＨＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学上許容可能な塩の少なくとも１回の高用量投与とその後の回復期間の一定用量のＨＰＧＤＳ阻害剤の周期的投与を提供する。
外傷性筋損傷の限定されない例としては、戦場の筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、およびスポーツ関連の筋損傷が含まれる。筋肉への外傷性損傷としては、裂傷、鈍力挫傷、榴散弾負傷、肉離れまたは筋断裂、火傷、急性筋緊張、慢性筋緊張、体重または加重運動筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、およびコンパートメント症候群を含み得る。
一つの実施形態では、筋損傷は外傷性筋損傷であり、治療方法は、外傷性損傷の直後（例えば、損傷の１日以内）の少なくとも１用量の式（Ｉ）のＨＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学上許容可能な塩の投与とその後の回復期間の一定用量のＨＰＧＤＳ阻害剤の周期的投与を提供する。
作業関連筋損傷の限定されない例としては、高頻度反復運動により引き起こされる損傷、力を要する運動により引き起こされる損傷、不自然な姿勢により引き起こされる損傷、身体と物体との間の、長期の力を要する機械的結合により引き起こされる損傷、振動により引き起こされる損傷が含まれる。
オーバートレーニング関連筋損傷としては、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した未修復または修復中の筋傷害が含まれる。
さらなる実施形態では、筋損傷は、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）を含む運動またはスポーツ誘発性筋傷害である。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象において、筋再生を促進するバイオロジックスキャフォールド（例えば、細胞外マトリックスを含んでなるスキャフォールド）の移植と組み合わせて式（Ｉ）のＨＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学上許容可能な塩が投与される、治療の組合せを包含する。このようなスキャフォールドは当技術分野で公知である。例えば、Turner and Badylack (2012) Cell Tissue Res. 347(3):759-74および米国特許第６，５７６，２６５号参照。非架橋細胞外マトリックスを含んでなるスキャフォールドが好ましい。
別の側面では、本発明は、腱傷害を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。特定の実施形態では、本発明は、安定な腱−骨界面の形成を促進する方法を含む。関連の実施形態では、本発明は、腱、例えば、外科的に修復された腱の破損応力を高める方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、外科的に修復された腱の修復部位において線維化を軽減する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、腱板損傷に関連する腱傷害、または腱板損傷の外科的修復に関連する腱傷害を治療する方法を提供する。
別の側面では、本発明は、必要とする対象におけるアレルギー性疾患およびその他の炎症性病態、例えば、喘息、アスピリン喘息（ＡＥＲＤ）、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含む）、気管支収縮、アレルギー性鼻炎（季節性または通年性）、血管運動性鼻炎、鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性症候群（好酸球性喘息、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球性肉芽腫を含む）、遅延型過敏性障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、膵炎、胃炎、炎症性腸疾患、骨関節炎、乾癬、類肉腫症、肺線維症、呼吸窮迫症候群、細気管支炎、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、日光角化症、皮膚形成異常、慢性じんま疹、湿疹およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含むあらゆる種類の皮膚炎から選択される病状を治療する方法であって、対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
用語「治療する」およびその派生語は、病態に関して本明細書で使用する場合、（１）病態もしくは病態の１以上の生物学的徴候を改善または予防すること、（２）（ａ）病態をもたらす、もしくは病態の原因となる生体カスケードにおける１以上の点、または（ｂ）病態の１以上の生物学的徴候を妨げること、（３）病態に関連する１以上の症状もしくは影響を緩和すること、または（４）病態もしくは病態の１以上の生物学的徴候の進行を遅らせることを意味する。
当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重篤度を実質的に引き下げるため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発現を遅らせるための薬物の予防的投与を指すと理解される。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」およびその派生語は、例えば研究者または臨床医によって求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」およびその派生語は、そのような量を受容しなかった対応する対象に比べて、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは改善の向上、または疾患もしくは障害の進行速度の低減をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に通常の生理学的機能を高めるのに有効な量を含む。
本発明の方法で治療される対象は一般に、そのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、ヒトである。
組成物
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＨＰＧＤＳの阻害剤として有用である。
よって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、神経変性疾患、筋骨格疾患およびＨＰＧＤＳ阻害を必要とするその他の病態を治療する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物はまた、それらの実証済みのＨＰＧＤＳ阻害剤として作用する能力のために、上記に示された病状を治療する方法も提供する。この薬物は、それを必要とする患者に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、局所的、皮下、皮内、眼内および非経口を含む従来のいずれの投与経路によって投与されてもよい。好適には、ＨＰＧＤＳ阻害剤は、くも膜下腔内もしくは脳室内経路によって脳へ直接送達してもよく、またはＨＰＧＤＳ阻害剤薬を持続的に放出するデバイスまたはポンプの中で、適当な解剖学的位置に移植してもよい。
本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの便宜な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体としては、糖蜜、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの任意の持効性放出材料を単独でまたはワックスとともに含んでよい。固体担体の量は幅広く異なるが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場合、その製剤は、シロップ、エリキシル剤、エマルション、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。
医薬組成物は、所望の経口または非経口製品を得るために、錠剤形態に関しては必要であれば、混合、造粒、および圧縮、または必要に応じて成分の混合、充填および溶解を含む、薬剤師の従来技術に従って作製される。
上記のような医薬剤形中の本発明の薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、有効化合物０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効で無毒な量であろう。ＨＰＧＤＳ阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量を好ましくは１日１〜６回経口または非経口投与する。好ましい非経口投与形態としては、局所、直腸、経皮、注射および持続的な点滴が含まれる。ヒトへの投与のための経口投与形は好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの有効化合物を含有する。より低用量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、患者にとって安全で好都合な場合には高用量での非経口投与も使用可能である。
投与する最適用量は、当業者によって容易に決定可能であり、使用する特定のＨＰＧＤＳ阻害剤、製剤の強度、投与様式、および病態の進行によって異なる。患者の年齢、体重、食餌、および投与時間を含む、治療される特定の患者に応じたその他の因子も、用量を調節する必要を生じる。
移植用臓器の輸送中の臓器傷害を防ぐために投与する場合、式（Ｉ）の化合物は、輸送中に臓器を収容する溶液、好適には緩衝溶液に加える。
ヒトを含む哺乳動物においてＨＰＧＤＳ阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に有効ＨＰＧＤＳ阻害量の、本発明の薬学上活性な化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、ＨＰＧＤＳ阻害剤として使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。
本発明はまた、療法において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。
本発明はまた、筋骨格疾患（デュシェンヌ型筋ジストロフィーなど）、脊髄挫傷、神経炎症性疾患（多発性硬化症など）、または神経変性疾患（アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）など）の治療に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる、ＨＰＧＤＳ阻害剤として使用するための医薬組成物も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる、癌の治療において使用するための医薬組成物も提供する。
加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、さらなる有効成分、例えば、癌を治療することが知られる他の化合物、またはＨＰＧＤＳ阻害剤と併用した場合に有用性を有することが知られる化合物と併用投与することができる。
用語「併用投与」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるようなＨＰＧＤＳ阻害化合物およびＨ−ＰＧＤＳ阻害剤が適応となる病態の治療において有用であることが知られる１または複数のさらなる有効薬剤の同時投与またはいずれの様式の個別逐次投与も意味する。１または複数のさらなる有効薬剤という用語は、本明細書で使用する場合、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または有利な特性を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でない場合には、これらの化合物は互いに近接した時間に投与される。さらに、これらの化合物は同じ投与形で投与されるかどうかは重要ではなく、例えば、１つの化合物を注射により投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
本発明はまた、神経変性疾患、筋骨格疾患およびＨ−ＰＧＤＳ阻害に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、０．５〜１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
さらに詳述しなくても、当業者は以上の記載を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。よって、以下の実施例は、単に例示であり本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
実験詳細
質量分析自動分取ＨＰＬＣ(Mass Directed Auto-Preparative HPLC)（ＭＤＡＰ）
質量分析自動分取ＨＰＬＣは、以下に示す条件下で実施する。検出は波長範囲２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの吸収によるものであり、マススペクトルは、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いる質量分析計にて記録する。
方法Ａ
方法Ａは、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム（一般に、内径１５０ｍｍ×３０ｍｍ、粒径５ミクロン）にて周囲温度で実施する。使用溶媒は以下の通り：
Ａ＝水中０．１容量％のギ酸溶液
Ｂ＝アセトニトリル中０．１容量％のギ酸溶液。
方法Ｂ
方法Ｂは、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（一般に、内径１００ｍｍ×３０ｍｍ、粒径５ミクロン）にて周囲温度で実施する。使用溶媒は以下の通り：
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ＝アセトニトリル。
方法Ｃ
方法Ｃは、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム（一般に、内径１５０ｍｍ×３０ｍｍ、粒径５ミクロン）にて周囲温度で実施する。使用溶媒は以下の通り：
Ａ＝水中０．１容量％のトリフルオロ酢酸溶液
Ｂ＝アセトニトリル中０．１容量％のトリフルオロ酢酸溶液。
以下、実施例により本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を提供するためのものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および修飾が行えることを認識するであろう。
中間体
中間体１：３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（０．２５ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を飽和ブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分（ＴＬＣ、シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＫＭｎＯ４染色により同定）を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（６９９ｍｇ、９６％）をゆっくり固化する無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.39 (s, 9 H), 3.25 (s, 3 H), 3.88-3.94 (m, 2 H), 4.19-4.36 (m, 2 H), 5.22-5.28 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-tert-Bu = 196。
中間体２：３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンズアルデヒド
Figure 0006938628
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５．９２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４．７９ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、真空下で乾燥させた。残渣を、ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（７．３ｇ、８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ5.28 (s, 2 H), 6.78-7.01 (m, 1 H), 7.23-7.26 (m, 1 H), 7.29-7.39 (m, 3 H), 7.45-7.54 (m, 2 H), 7.69-7.75 (m, 1 H), 10.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 231。
Ｂ．２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェノール
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンズアルデヒド（中間体２Ａ）（７．５０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（１４．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で一晩撹拌し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム（２．３４ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。クエン酸を中性ｐＨまで加え、水相を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（５．５ｇ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ5.11 (s, 2 H), 6.53-6.59 (m, 1 H), 6.74-6.78 (m, 1 H), 6.87-6.91 (m, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1 H), 7.39-7.42 (m, 2 H), 7.45-7.49 (m, 2 H), 8.95 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 217。
Ｃ．２−（ベンジルオキシ）−１−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロベンゼン
Figure 0006938628
アセトニトリル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェノール（中間体２Ｂ）（１７５ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（９００ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（−７８℃）溶液に、（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（０．３０ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、この混合物を室温に温めた。週末にわたって撹拌した後、この混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空乾燥させ、標題化合物（９２ｍｇ、４３％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ5.19 (s, 2 H), 6.78-6.84 (m, 1 H), 7.18-7.27 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.33-7.38 (m, 1 H), 7.39-7.44 (m, 2 H), 7.45-7.48 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) T = 0.95分にピーク
Ｄ．２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノール
Figure 0006938628
窒素雰囲気下、メタノール（３ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−１−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロベンゼン（中間体２Ｃ）（９０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を減圧下で排気し、水素で３回パージした。この混合物を窒素雰囲気下に置き、水素を充填したバルーンを取り付け、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭおよびＥｔＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固させて粗標的化合物（３０ｍｇ、５０％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ6.59-6.65 (m, 1 H), 6.75 (dd, J = 10, 4 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES)

Ｅ．３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノール（中間体２Ｄ）（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩８０℃に加熱し、ＬＣ／ＭＳは出発材料の残存を示した。加熱を一晩続け、この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った材料を、０％〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（２７ｍｇ、５５％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.36 (s, 9 H), 3.76-3.82 (m, 2 H), 4.26-4.32 (m, 2 H), 4.99-5.05 (m, 1 H), 6.79-6.87 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.21-7.26 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-Boc = 234。
Ｆ．３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
Figure 0006938628
ジオキサン中４Ｎの塩酸（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２Ｅ）（２６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残った材料をＤＣＭで希釈し、減圧下で濃縮した。このプロセスを２回繰り返し、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。LC-MS (LC-ES) T = 0.38分にピーク; M+H = 234。
中間体３：（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（１５０ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌し、濃縮した。残った材料を、０％〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（９７ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.01 (s, 6 H), 1.03-1.27 (m, 5 H), 1.87 (dd, J = 48, 16 Hz, 4 H), 3.22-3.43 (m, 1 H), 4.04 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 323。
中間体４：（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノール（中間体２Ｄ）（１．８５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン−ＰＳ（３．２７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（１．３３ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（２．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残った材料を、０％〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（１．７９ｇ、５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.27-2.45 (m, 2 H), 2.57-2.79 (m, 2 H), 3.13-3.27 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 4.90 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H), 6.66-6.95 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.11 - 7.34 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) T = 0.86分にピーク。
Ｂ．（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体４Ａ）（１．７５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（０．４３２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。クエン酸をｐＨ＝４まで加え、反応物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（１．７４ｇ、定量的収量）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.35 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.61-2.76 (m, 2 H), 3.10 (dd, J = 6, 5 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J = 6, 5 Hz, 1 H), 6.64-6.94 (m, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 7.11-7.38 (m, 1 H), 12.33 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 275。
中間体５：２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニトリル二塩酸塩、メチル２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルビミデート(carbimidate)二塩酸塩、および２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）に、２−クロロチアゾール−５−カルボニトリル（２０８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃にて５時間マイクロ波で加熱した後、結晶が見られたので室温で２日間静置した。この固体生成物を濾取し、濾液を真空濃縮し、残渣を、１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、先に採取した結晶性固体と合わせ、真空中に置き、標題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ、２２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.45 (s, 9 H), 4.03-4.07 (m, 2 H), 4.41-4.49 (m, 2 H), 4.71 (br s, 1 H), 5.05 (br s, 1 H), 7.67 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-Boc = 181。
Ｂ．２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニトリル二塩酸塩、メチル２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルビミデート(carbimidate)二塩酸塩、および２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５Ａ）（３７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を除去して粗標題化合物の混合物を黄褐色固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニトリル二塩酸塩
LC-MS (LC-ES) T = 0.41分にピーク; M+H = 181。
メチル２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルビミデート(carbimidate)二塩酸塩
LC-MS (LC-ES) T = 0.40分にピーク; M+H = 213。
２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩
LC-MS (LC-ES) T = 0.29分にピーク; M+H = 199。
中間体６：２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド二塩酸塩および２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（４−シアノピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）に、２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（２４１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃にて３時間マイクロ波で加熱し、溶媒を真空濃縮し、残渣を、１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物を白色固体として得た（４２３ｍｇ、定量的収量）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.46 (s, 9 H), 3.91-3.99 (m, 2 H), 4.40-4.48 (m, 2 H), 4.63 (br s, 1 H), 5.03 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-Boc = 176。
Ｂ．２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド二塩酸塩および２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（１−（４−シアノピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６Ａ）（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、標題化合物の混合物を黄褐色固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド二塩酸塩
LC-MS (LC-ES) M+H = 194。
２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル二塩酸塩
LC-MS (LC-ES) M+H = 176。
中間体７：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
メタノール（１０ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）に、ＭＰ−カーボネート（３．１ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。この混合物に、２，４−ジクロロピリミジン（４２８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空濃縮し、残渣を、１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（４１２ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.45 (s, 9 H), 3.88-4.00 (m, 2 H), 4.33-4.47 (m, 2 H), 4.55-4.73 (m, 1 H), 4.92-5.10 (m, 1 H), 6.07 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 285, 287 (Clパターン)。
Ｂ．１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７Ａ）（４１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を白色固体として得た（３７４ｍｇ、定量的収量）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.35-4.45 (m, 3 H), 4.68-4.74 (m, 2 H), 6.75 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 7 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 185, 187 (Clパターン)。
中間体８：１−（４−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（４−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
メタノール（１０ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）に、ＭＰ−カーボネート（３．１ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。この混合物に、２，４−ジクロロピリミジン（４２８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空濃縮し、残渣を、１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（６８ｍｇ、１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.46 (s, 9 H), 3.90-3.96 (m, 2 H), 4.42-4.47 (m, 2 H), 4.56-4.66 (m, 1 H), 4.92-5.01 (m, 1 H), 6.57 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 285, 287 (Clパターン)。
Ｂ．１−（４−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、（１−（４−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８Ａ）（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、定量的収量）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.21-4.29 (m, 3 H), 4.54-4.62 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 185, 187 (Clパターン)。
中間体９：１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二臭化水素酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
アセトニトリル（８ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ベンジル塩酸塩（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）が入ったマイクロ波反応バイアルに、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（５４６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をヒーティングガンで加熱して溶液を形成させ、マイクロ波で１５５℃にて５時間加熱した。溶媒を真空濃縮し、残渣を、ヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（５６０ｍｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.81-3.85 (m, 2 H), 4.31-4.36 (m, 2 H), 4.55-4.62 (m, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 5.09-5.17 (m, 1 H), 7.19-7.32 (m, 5 H), 8.11 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 303。
Ｂ．１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二臭化水素酸塩
Figure 0006938628
（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（中間体９Ａ）（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、ＡｃＯＨ中３３％のＨＢｒ（０．０６ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を黄褐色固体として得た（１１２ｍｇ、９３％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.21-4.21 (m, 2 H), 4.21-4.26 (m, 1 H), 4.49-4.55 (m, 2 H), 8.45 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 169。
あるいは、１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミンは二塩酸塩として製造することもできる。
中間体９：１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
Ｃ．（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
アセトニトリル（２ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（７３２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）が入ったマイクロ波反応バイアルに、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（４６５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波（１２５℃）で２．５時間加熱し、冷却し、少量の沈澱生成物を濾取した。濾液を真空濃縮し、残渣を、ヘキサン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（６２０ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.47 (s, 9 H), 3.89-3.98 (m, 2 H), 4.32-4.39 (m, 2 H), 4.43-4.53 (m, 1 H), 8.31 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 269。
Ｄ．１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）（溶解を促すために少量のＤＣＭを含む）中、（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９Ｃ）（６２０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を白色固体として得た（６５２ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.11-4.20 (m, 2 H), 4.20-4.26 (m, 1 H), 4.50 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 8.47 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 169。
中間体１０：ラセミ２−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−シクロプロピルエタノール
Figure 0006938628
Ａ．トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール
Figure 0006938628
室温で、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中、（トランス）−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４０ｇ、４７６ｍｍｏｌ）に、臭化ベンジル（６０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を３６時間加熱還流し、濾過し、濃縮して固体を得た。これにヘキサンを加え、一晩撹拌し、濾過し、風乾し、標題化合物（３３．２ｇ、収率６５％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ1.14-1.28 (m, 2 H), 1.30 (d, J = 5 Hz, 1 H), 1.38-1.52 (m, 2 H), 1.91 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.00 (br s, 1 H), 2.53 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.50-3.59 (m, 1 H), 3.62 (s, 4 H), 7.18-7.25 (m, 2 H), 7.27-7.32 (m, 4 H), 7.33-7.38 (m, 4 H)。
Ｂ．２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（中間体１０Ａ）（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を５５℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中で撹拌した。鉱油中、ＮａＨの６０％分散物（０．２７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ加えた。さらなる２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．２７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ加えた。反応物を５５℃で一晩撹拌した後、水で注意深く急冷した。反応物を１．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（２×）、次いで、ブラインで洗浄した。合わせた水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２〜１５％（ヘキサン中３：１比のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（４９７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）。1H NMR (CDCl3)δ1.43-1.46 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H), 1.92 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.07-2.14 (m, 2 H), 2.48-2.58 (m, 1 H), 3.24-3.30 (m, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 3.96 (s, 2 H), 7.17-7.24 (m, 2 H), 7.26-7.32 (m, 4 H), 7.34-7.38 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410。
Ｃ．２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）酢酸塩酸塩
Figure 0006938628
２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０Ｂ）（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）中で撹拌し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に取り、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた後、０℃で撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、生じた沈澱を同じ温度で約１０分間撹拌した後、真空濾過により集めた。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た（２．０３ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）。LC-MS (LC-ES) M+H = 354。
Ｄ．２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 0006938628
２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）酢酸塩酸塩（中間体１０Ｃ）（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．３４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温でおよそ５分間撹拌し、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．７５１ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機液を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、高真空下で固化させ、標題化合物を黄色固体として得た（１．７４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）。1H NMR (CDCl3)δ1.17-1.30 (m, 2 H), 1.34-1.46 (m, 2 H), 1.92 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.14 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.49-2.60 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.27-3.37 (m, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 3.68 (s, 3 H), 4.27 (s, 2 H), 7.18-7.40 (m, 10 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 398。
Ｅ．１−シクロプロピル−２−（（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エタノン
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、２−（（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体１０Ｄ）（４．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）に、２−メチルＴＨＦ中臭化シクロプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温めた。１時間後、さらなる臭化シクロプロピルマグネシウム溶液（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で急冷し、水と酢酸エチルとで分液した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄した。合わせた水性洗液を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中３０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮して標題化合物を油状物として得、これは淡黄色固体となった（３．６２ｇ、８３％）。1H NMR (CDCl3)δ 0.92 (td, J = 8, 4 Hz, 2 H), 1.08 (quin, J = 4 Hz, 2 H), 1.18-1.32 (m, 2 H), 1.34-1.47 (m, 2 H), 1.94 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.11 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.15-2.23 (m, 1 H), 2.55 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 4.17 (s, 2 H), 7.22 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.27-7.32 (m, 4 H), 7.33-7.40 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 378。
Ｆ．ラセミ１−シクロプロピル−２−（（（トランス）−４−（ジジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エタノール
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−シクロプロピル−２−（（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エタノン（中間体１０Ｅ）（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中ＬＡＨの１．０Ｍ溶液（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を２時間、室温に温め、水（０．３ｍＬ）、２０％ＫＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）、次いで、水（０．５ｍＬ）で急冷し、水と酢酸エチルとで分液した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中３０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（８８６ｍｇ、収率８８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.21 (dq, J = 9, 5 Hz, 1 H), 0.37 (dq, J = 9, 5 Hz, 1 H), 0.43-0.62 (m, 2 H), 0.75-0.87 (m, 1 H), 1.09-1.23 (m, 2 H), 1.35-1.48 (m, 2 H), 1.93 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 2.38 (d, J = 3 Hz, 1 H), 2.54 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.02 (tt, J = 8, 3 Hz, 1 H), 3.18-3.29 (m, 1 H), 3.38 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.59 (d, J = 3 Hz, 1 H), 3.62 (s, 4 H), 7.17-7.24 (m, 2 H), 7.29 (t, J = 8 Hz, 4 H), 7.34-7.40 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 380。
Ｇ．ラセミ２−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−シクロプロピルエタノール
Figure 0006938628
１−シクロプロピル−２−（（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エタノール（中間体１０Ｆ）（０．８８６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および２０重量％のパールマン触媒（０．１６４ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中で撹拌し、バルーンを介して水素でパージし（３×）、その後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応物を窒素でパージし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、酢酸エチルで注いだ。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（４７８ｍｇ、定量的収量）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ0.22 (dq, J = 9, 5 Hz, 1 H), 0.38 (dq, J = 9, 5 Hz, 1 H), 0.44-0.61 (m, 2 H), 0.79-0.92 (m, 1 H), 1.06-1.19 (m, 2 H), 1.24-1.40 (m, 2 H), 1.90 (d, J = 13 Hz, 2 H), 2.00-2.11 (m, 2 H), 2.73 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.04 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 3.24-3.34 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 200。
中間体１１：（トランス）−Ｎ１−（ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二臭化水素酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（（トランス）−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
アセトニトリル（８ｍＬ）中、（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が入ったマイクロ波反応バイアルに、２−クロロピリミジン（３６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波（１５５℃）にて６時間加熱し、溶媒を真空濃縮し、残渣を、１５％〜８０％（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３／１−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.06-1.37 (m, 4 H), 1.96-2.18 (m, 4 H), 3.42-3.51 (m, 1 H), 3.66-3.76 (m, 1 H), 4.54-4.61 (m, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 5.26-5.34 (m, 1 H), 6.46 (t, J = 5 Hz, 1 H), 7.22-7.33 (m, 5 H), 8.20 (d, J = 5 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 327。
Ｂ．（トランス）−Ｎ１−（ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二臭化水素酸塩
Figure 0006938628
（（トランス）−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（中間体１１Ａ）（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、ＡｃＯＨ中３３％のＨＢｒ（４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を黄褐色固体として得た（２８７ｍｇ、定量的収量）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.53-1.65 (m, 4 H), 2.04-2.30 (m, 4 H), 3.13-3.27 (m, 1 H), 3.87-4.06 (m, 1 H), 6.82-7.18 (m, 1 H), 8.31-8.94 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 193。
中間体１２：ラセミ１−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−２−シクロプロピルプロパン−２−オール
Figure 0006938628
Ａ．ラセミ２−シクロプロピル−１−（（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）プロパン−２−オール
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、１−シクロプロピル−２−（（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エタノン（中間体１０Ｅ）（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中、塩化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この混合物を２時間、室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で急冷し、水と酢酸エチルとで分液した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄した。合わせた水性洗液を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中１０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出する。適当な画分を減圧下で濃縮して標題化合物を油状物として得、これは淡黄色固体となった（０．９５ｇ、９１％）。1H NMR (CDCl3)δ 0.31-0.36 (m, 3 H), 0.41-0.46 (m, 1 H), 0.82-0.93 (m, 1 H), 1.07 (s, 3 H), 1.09-1.23 (m, 2 H), 1.34-1.49 (m, 2 H), 1.92 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.07 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.54 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.20 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.30-3.37 (m, 2 H), 3.62 (s, 4 H), 7.19-7.24 (m, 2 H), 7.29 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.34-7.39 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 394。
Ｂ．ラセミ１−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−２−シクロプロピルプロパン−２−オール
Figure 0006938628
２−シクロプロピル−１−（（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）プロパン−２−オール（中間体１２Ａ）（０．９４５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および２０重量％のパールマン触媒（０．１６９ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中で撹拌し、バルーンを介して水素でパージし（３×）、その後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（４７０ｍｇ、９２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.26-0.39 (m, 3 H), 0.42-0.49 (m, 1 H), 0.82-0.92 (m, 1 H), 1.08-1.20 (m, 5 H), 1.25-1.39 (m, 2 H), 1.89 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.02 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.73 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.21-3.31 (m, 1 H), 3.33-3.41 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 214。
中間体１３：（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
Ａ．３−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ））およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物を白色泡沫として得た（４３４ｍｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.44 (s, 9 H), 2.35-2.53 (m, 2 H), 2.65-2.81 (m, 2 H), 2.93-3.11 (m, 1 H), 3.73 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.21-4.35 (m, 2 H), 4.58-4.73 (m, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 5.92-6.04 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.48-6.55 (m, 1 H), 6.59-6.64 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 431。
Ｂ．（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
３−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３Ａ）（４３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去して粘着性の油状物を得、これをエーテルを用いて摩砕し、白色固体を得た。この材料を半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＴＦＡ）にロードし、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.39-2.50 (m, 2 H), 2.66-2.75 (m, 2 H), 3.10-3.22 (m, 1H), 4.11-4.22 (m, 2 H), 4.24-4.37 (m, 2 H), 4.56-4.74 (m, 1 H), 4.89-4.96 (m, 1 H), 6.64-6.72 (m, 3 H), 7.10-7.20 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 331。
中間体１４：トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
Figure 0006938628
Ａ．（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
室温で、１，２−ジクロロエタン（２１ｍＬ）中、（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．５９３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、酢酸（０．０１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（４．０ｇ）を加えた。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８８３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．５９０ｇ、収率４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.97 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.14 (dq, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.68 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.76 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 2.03 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.16-3.30 (m, 1 H), 3.96 (t, J = 12 Hz, 4 H), 4.98 (s, 2 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 325。
Ｂ．トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
Figure 0006938628
２５℃、窒素雰囲気下で、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中、（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（中間体１４Ａ）（０．５９０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．０１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、水素雰囲気下で３時間撹拌した。容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、標題化合物（０．３４０ｇ、収率９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.88-1.02 (m, 4 H), 1.54 (br s, 2 H), 1.68-1.74 (m, 4 H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 2.40-2.52 (m, 1 H), 3.48 (t, J = 12 Hz, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 191。
中間体１５：（Ｓ）−２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
Figure 0006938628
Ａ．（３−（トリフルオロメチル）−１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ベンジル
Figure 0006938628
室温で、ベンゼン（４１ｍＬ）中、（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（０．６７６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、ディーンスタークトラップを用いて１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１．５２ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.32-1.80 (m, 8 H), 3.62-4.04 (m, 4 H), 4.98および4.99 (s, 2 H), 7.20および7.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.40 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 359。
Ｂ．（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
室温で、１，２−ジクロロエタン（２１ｍＬ）中、（（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）カルバミン酸ベンジル（中間体１５Ａ）（１．５２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８９９ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（０．０１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．７７１ｇ、収率４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.02 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.14 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.72-1.92 (m, 5 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 3.14-3.28 (m, 2 H), 3.40-3.50 (m, 1 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 4.96 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 361。
Ｃ．（Ｓ）−２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
Figure 0006938628
２５℃、窒素雰囲気下で、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中、（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（中間体１５Ｂ）（０．７７１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．０２３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、標題化合物（０．５０４ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.92-1.06 (m, 4 H), 1.46-1.88 (m, 7 H), 2.36-2.50 (m, 2 H), 3.16-3.28 (m, 1 H), 3.40-3.50 (m, 1 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 4.97 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 227。
中間体１６：ラセミ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
Figure 0006938628
Ａ．ラセミ（１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
１，２−ジクロロエタン（２２ｍＬ）中、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジル（１．０１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）に、１，１−ジフルオロプロパン−２−オン（０．６０８ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、酢酸（０．０１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（４．０ｇ）を加えた。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９１４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２〜２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（０．８６８ｇ、収率６１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.95-1.10 (m, 3 H), 1.28-1.39 (m, 2 H), 1.67-1.72 (m, 2 H), 2.27-2.40 (m, 2 H), 2.49-2.52 (m, 1 H), 2.71-2.80 (m, 2 H), 2.82-2.98 (m, 1 H), 3.19-3.31 (m, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 5.99 (dt, J = 8, 56 Hz, 1 H), 7.25-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 313。
Ｂ．ラセミ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
Figure 0006938628
２５℃、窒素雰囲気下で、ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中、（１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル（中間体１６Ａ）（０．８６８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．０３０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、水素雰囲気下で２時間撹拌した。この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、標題化合物（０．４５２ｇ、収率８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.93-1.00 (m, 3 H), 1.10-1.21 (m, 2 H), 1.60-1.64 (m, 2 H), 2.02 (br s, 2 H), 2.24-2.34 (m, 2 H), 2.45-2.49 (m, 1 H), 2.68-2.78 (m, 2 H), 2.83-2.95 (m, 1 H), 5.99 (dt, J = 8, 56 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 179。
中間体１７：ラセミトランス−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
Figure 0006938628
Ａ．ラセミ（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
１，２−ジクロロエタン（１５１ｍＬ）中、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（７．５２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）に、１，１−ジフルオロプロパン−２−オン（３．１３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、酢酸（０．０９１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（２０．０ｇ）を加え、反応物を２時間室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．４２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（８．４１ｇ、収率８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.99 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.94-1.06 (m, 2 H), 1.08-1.22 (m, 2 H), 1.45 (br s, 1 H), 1.70-1.88 (m, 4 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 2.86-3.00 (m, 1 H), 3.14-3.28 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 5.74 (dt, J = 56, 4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 327。
Ｂ．ラセミトランス−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
Figure 0006938628
２５℃、窒素雰囲気下で、ＭｅＯＨ（５１．５ｍＬ）中、（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（中間体１７Ａ）（８．４１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．１３７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、水素雰囲気下で６時間撹拌した。この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（５．０５ｇ、収率９７％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.90-1.04 (m, 4 H), 0.99 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.30-1.60 (m, 3 H), 1.62-1.84 (m, 4 H), 2.34-2.48 (m, 2 H), 2.86-3.00 (m, 1 H), 5.73 (dt, J = 56, 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 193。
中間体１８：ラセミ（Ｒ，Ｓ）−１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）エタノール塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．トランス−４−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
ｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）中、（トランス）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（２．５ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）に、アジドリン酸ジフェニル（３．８８ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで、還流下で一晩加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶かし、これに水（１８ｍＬ）を加えた。氷上でおよそ１時間撹拌した後、得られた固体を濾取し、３：１水：ＭｅＯＨおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た（２．３２ｇ、収率６７％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.05-1.20 (m, 2 H), 1.25-1.44 (m, 11 H), 1.72-1.91 (m, 4 H), 2.17 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.06-3.21 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H)。
Ｂ．（（トランス）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
氷上で冷却したＥｔＯＨ（２４ｍＬ）およびＴＨＦ（２．７ｍＬ）中、（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体１８Ａ）（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化カルシウム（１．２９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて乳白懸濁液を得た。次に、ＮａＢＨ４（８８２ｍｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をおよそ２５分かけて少量ずつ加え、反応物を氷上で１時間撹拌した。浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を１０℃に冷却し、これに５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５．４ｍＬ）を滴下し、ｐＨをおよそ１１とした。白色沈澱が生じ、これを濾過により単離した。この固体を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１４ｍＬ）を用いて撹拌した。層を分離し、有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４７４ｍｇ）を白色固体として得た。最初の濾液を濃縮した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（７２４ｍｇ）を白色固体として得た。合計の単離生成物は１．１９ｇ（収率８９％）であった。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.78-0.93 (m, 2 H), 1.01-1.15 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.64-1.80 (m, 4 H), 3.10 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.16 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4.33 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 1 H)。
Ｃ．（（トランス）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
氷上で冷却したＤＣＭ（９ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）中、（（トランス）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８Ｂ）（３７５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）に溶かした三酸化硫黄ピリジン（１０４１ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。浴を外し、反応物を室温で１５分間撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏと１Ｎ ＨＣｌ水溶液とで分液した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得（３４３ｍｇ、収率９２％）、これを精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.10-1.23 (m, 4 H), 1.35 (s, 9 H), 1.73-1.93 (m, 4 H), 2.07-2.19 (m, 1 H), 3.05-3.20 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.53 (s, 1 H)。
Ｄ．ラセミ（（トランス）−４−（（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
−７８℃に冷却したＴＨＦ（４ｍＬ）中、（（トランス）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８Ｃ）（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム（０．２３ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）をおよそ２分かけて滴下し、この反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製し、標題化合物をガラス質として得た（１５ｍｇ、収率２０％）。
第二反応を以下の手順で行った。
−７８℃に冷却したＴＨＦ（４ｍＬ）中、（（トランス）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８Ｃ）（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．１８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）をおよそ２〜３分かけて滴下し、この反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製し、標題化合物を白色泡沫として得た（２７ｍｇ、収率２５％）。この生成物と上記のものを合わせて次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, 400 MHz, CD3SOCD3)δ0.87-1.10 (m, 7 H), 1.35 (s, 9 H), 1.57 (d, J = 10 Hz, 1 H), 1.67-1.85 (m, 4 H), 3.08 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.25-3.46 (m, 2 H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1 H)。
Ｅ．ラセミ（Ｒ，Ｓ）−１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）エタノール塩酸塩
Figure 0006938628
（（トランス）−４−（（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８Ｄ）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３．５時間撹拌し、濃縮し、標題化合物をガラスとして得た（３３ｍｇ、収率１１２％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.99 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 7 Hz, 2 H), 1.20-1.29 (m, 2 H), 1.63 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1.84 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.93 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 3.62-3.74 (m, 1 H)。
中間体１９：ラセミ（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）（シクロプロピル）メタノール
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
（トランス）−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（１．７ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（４．８５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化ベンジル（３．７５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．５５ｇ、収率５２％）。1H NMR (CDCl3)δ1.28-1.43 (m, 4 H), 1.54 (s, 3 H), 1.92-2.04 (m, 4 H), 2.13-2.21 (m, 1 H), 2.47-2.55 (m, 1 H), 3.60-3.62 (m, 4 H), 7.16-7.36 (m, 10 H)。
Ｂ．（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体１９Ａ）（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（０．２１３ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に取り、白色沈澱が生じるまで６．０Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈澱を濾取し、真空下で乾燥させ、標題化合物（７９１ｍｇ、収率８３％）を得た。この手順を複数回繰り返した。代表的な1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.07-1.24 (m, 2 H), 1.31-1.49 (m, 2 H), 1.85 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1.93 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.05-2.19 (m, 1 H), 2.30-2.45 (m, 1 H), 3.58 (s, 4 H), 7.14-7.24 (m, 2 H), 7.24-7.42 (m, 8 H), 11.98 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 324。
Ｃ．（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（中間体１９Ｂ）（０．７９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温でおよそ１０分間撹拌し、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．２８６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機液を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、高真空下で固化させ、標題化合物を白色固体として得た（７２８ｍｇ、８１％）。1H NMR (CDCl3)δ1.39-1.57 (m, 4 H), 1.84-1.92 (m, 2 H), 2.01 (d, J = 9 Hz, 2 H), 2.57-2.69 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.67 (s, 4 H), 3.70 (s, 3 H), 7.20-7.26 (m, 2 H), 7.31 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.36-7.43 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 367。
Ｄ．シクロプロピル（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）メタノン
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（中間体１９Ｃ）（０．２７５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、２−メチルＴＨＦ中、臭化シクロプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この混合物を室温に温め、２時間撹拌した。さらなる臭化シクロプロピルマグネシウム溶液（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で急冷し、水と酢酸エチルとで分液した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄した。合わせた水性洗液を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（２６８ｍｇ、定量的）。1H NMR (CDCl3)δ 0.82 (dq, J = 7, 4 Hz, 2 H), 0.93-0.99 (m, 2 H), 1.25-1.37 (m, 2 H), 1.38-1.50 (m, 2 H), 1.89-1.96 (m, 1 H), 2.01 (d, J = 11 Hz, 4 H), 2.42 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.64 (s, 4 H), 7.17-7.24 (m, 2 H), 7.27-7.33 (m, 4 H), 7.34 - 7.40 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 348。
Ｅ．ラセミシクロプロピル（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）メタノール
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、シクロプロピル（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）メタノン（中間体１９Ｄ）（０．２６０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中、水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ溶液（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、この混合物を１時間室温に温め、水（０．１５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．１５ｍＬ）、次いで、水（０．３ｍＬ）で急冷し、水と酢酸エチルとで分液した。１０分後、硫酸ナトリウムを加え、固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、標題化合物（１４５ｍｇ、収率５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.20 (d, J = 2 Hz, 2 H), 0.41-0.49 (m, 1 H), 0.50-0.58 (m, 1 H), 0.82-0.94 (m, 1 H), 0.97-1.14 (m, 2 H), 1.34-1.53 (m, 4 H), 1.88-2.02 (m, 4 H), 2.46-2.57 (m, 2 H), 3.65 (s, 4 H), 7.21 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.29 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.39 (d, J = 7 Hz, 4 H)。
Ｆ．ラセミ（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）（シクロプロピル）メタノール
Figure 0006938628
シクロプロピル（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）メタノール（中間体１９Ｅ）（０．１４５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２０重量％パールマン触媒（０．０２９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）中で撹拌し、バルーンを介して水素でパージし（３×）、その後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。この反応物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を油状物として得た（６８ｍｇ、９７％）。LC-MS (LC-ES) M+H = 170。
中間体２０：ラセミ２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
Figure 0006938628
Ａ．１−（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）エタノン
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（中間体１９Ｃ）（０．３９５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中、臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（０．３６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この混合物を室温に温め、２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、１０分間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとで分液した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄した。合わせた水性洗液を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得、これはゆっくり結晶化した（３４５ｍｇ、１００％）。1H NMR (CDCl3)δ 1.21-1.33 (m, 2 H), 1.36-1.49 (m, 2 H), 1.98 (t, J = 11 Hz, 4 H), 2.11 (s, 3 H), 2.21-2.31 (m, 1 H), 2.52 (t, J = 11 Hz, 1 H), 3.64 (s, 4 H), 7.19-7.25 (m, 2 H), 7.30 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.35-7.40 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H-CH3CO = 280。
Ｂ．ラセミ２−（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（２．２５ｍＬ）中、１−（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）エタノン（中間体２０Ａ）（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．３９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、ＴＨＦ中ＴＢＡＦの１．０Ｍ溶液（１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して橙色の油状物を得、これをヘプタン中３％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２７１ｍｇ、６６％）。1H NMR (CDCl3)δ0.90-1.09 (m, 2 H) 1.11-1.66 (m, 6 H), 1.81-2.02 (m, 4 H), 2.39-2.50 (m, 1 H), 3.53-3.68 (m, 4 H), 7.15-7.44 (m, 10 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 392。
Ｃ．ラセミ２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
Figure 0006938628
２−（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（中間体２０Ｂ）（０．２７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および２０重量％の水酸化パラジウム炭素（０．０９７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）中で撹拌し、バルーンを介して水素でパージし（３×）、その後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。この反応物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、エタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を油状物として得た（１３６ｍｇ、９３％）。1H NMR (CD3OD)δ1.02-1.28 (m, 7 H), 1.51-1.61 (m, 1 H), 1.79-2.00 (m, 4 H), 2.51-2.62 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 212。
中間体２１：３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．メチレンシクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
室温で、ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）および水（２７ｍＬ）中、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（５．１０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウム（１２．２９ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間還流下で加熱した。冷却後、ＥｔＯＨを真空下で除去し、氷を加え、この反応混合物を濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（６．３７ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.82 (dt, J = 8, 2 Hz, 4 H), 3.04 (p, J = 8 Hz, 1 H), 4.76 (p, J = 2 Hz, 2 H), 12.20 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 111。
Ｂ．（３−メチレンシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
室温で、ｔｅｒｔ−ブタノール（５７ｍＬ）中、３−メチレンシクロブタンカルボン酸（中間体２１Ａ）（６．３７ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１１．９ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）、次いで、ジフェニルホスホリルアジド（１４．７ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下、８５℃で１７時間加熱し、水で急冷し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに取り、１０％クエン酸、次いで、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６．０８ｇ、収率５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.36 (s, 9 H), 2.54-2.64 (m, 2 H), 2.76-2.86 (m, 2 H), 3.92 (h, J = 8 Hz, 1 H), 4.76 (p, J = 2 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1 H)。
Ｃ．１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１１１ｍＬ）中、（３−メチレンシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１Ｂ）（６．０８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）に、３−クロロ過安息香酸（６．３０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、この反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウム、次いで、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４〜２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３４ｇ、収率７７％）と回収された出発材料の１：１混合物を得た（０．９８ｇ、収率１６％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.37および1.37 (s, 9 H), 2.30-2.40 (m, 2 H), 2.44-2.54 (m, 2 H), 2.62 (s, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 3.83 (h, J = 8 Hz, 0.5 H), 3.94-4.06 (m, 0.5 H), 7.24 (d, J = 7 Hz, 0.5 H), 7.34 (d, J = 6 Hz, 0.5 H)。
Ｄ．（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
０℃、窒素下で、ＴＨＦ（８９ｍＬ）中、１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１Ｃ）（５．３４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１．０Ｍ）中、水素化トリエチルホウ素リチウム（３４．８ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応混合物を水で急冷し、固体炭酸カリウムを加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：３〜１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５．３６ｇ、収率９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.17 (s, 1.5 H), 1.19 (s, 1.5 H), 1.35 (s, 9 H), 1.78-1.92 (m, 2 H), 2.08-2.18 (m, 2 H), 3.46 (h, J = 8 Hz, 0.5 H), 3.99 (h, J = 8 Hz, 0.5 H), 4.70 (br s, 0.5 H), 4.83 (br s, 0.5 H), 7.00 (d, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 202。
Ｅ．３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩
Figure 0006938628
室温で、ＭｅＯＨ（３３ｍＬ）中、（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１Ｄ）（５．３６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（３３．３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間、この反応混合物を濃縮し、標題化合物（３．８３ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.22 (s, 1.5 H), 1.25 (s, 1.5 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 2.14-2.26 (m, 2 H), 3.15 (s, 0.5 H), 3.20-3.32 (m, 0.5 H), 3.56 (s, 0.5 H), 3.66-3.78 (m, 0.5 H), 8.09 (br s, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 102。
中間体２２：２−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006938628
Ａ．２−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸エチル（実施例３１）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この混合物をクエン酸水溶液でｐＨ＝４に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物（１１９ｍｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.30-2.40 (m, 2 H), 2.61-2.71 (m, 2 H), 3.05-3.12 (m, 1 H), 4.82-4.93 (m, 1 H), 6.73-6.80 (m, 2 H), 7.02 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.19-7.22 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 403。
Ｂ．２−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006938628
２−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸（中間体２２Ａ）（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温でおよそ５分間撹拌し、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（１６ｍｇ、２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.36-2.42 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.72-2.80 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.37-3.44 (m, 1 H), 4.90-5.07 (m, 1 H), 6.76-6.82 (m, 1 H), 6.85-6.89 (m, 1 H), 7.05 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 446。
中間体２３：１−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0006938628
Ａ．１−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0006938628
２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０Ｂ）（０．４０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中で撹拌した後、ジエチルエーテル中、臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（０．８０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）で急冷し、室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水（２×）、およびブラインで洗浄した。有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５〜１５％（ヘキサン中（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ））の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して無色の油状物を得、これは時間が経つと固化して標題化合物（０．１６８ｇ、４７％）が得られた。1H NMR (CDCl3)δ1.09-1.22 (m, 8 H), 1.33-1.47 (m, 2 H), 1.88-1.97 (m, 2 H), 2.04-2.11 (m, 2 H), 2.53 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.19 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.24 (s, 2 H), 3.61 (s, 4 H), 7.18-7.24 (m, 2 H), 7.26-7.33 (m, 4 H), 7.34-7.39 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 368。
Ｂ．１−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0006938628
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、１−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（中間体２３Ａ）（６２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム炭素（３００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、５５ｐｓｉ（Ｆｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ装置）で２時間水素化した。この反応混合物をセライト（登録商標）プラグで濾過した。触媒をＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、高真空下で乾燥させ、標題化合物を灰色の固体として得た（３０６ｍｇ）。1H NMR (CDCl3)δ1.07-1.35 (m, 4 H), 1.17 (s, 6 H), 1.92 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 2.45 (br s, 3 H), 2.78 (m, 1 H), 3.25 (m, 3 H)。
中間体２４：６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
アセトニトリル（２ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に、溶解を促すために少量のＮＭＰを加え、６−クロロニコチンアミド（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波にて１３０℃で２時間加熱し、冷却し、得られた沈澱を濾取し、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.47 (s, 9 H), 3.88-3.95 (m, 2 H), 4.38 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.50-4.59 (m, 1 H), 6.43 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 2 Hz, 1 H) ; LC-MS (LC-ES) M+H = 293。
Ｂ．６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0006938628
メタノール（３ｍＬ）中、（１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２４Ａ）（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去して固体を得、これを、ＥｔＯＡｃを用いて摩砕し、標題化合物（１２４ｍｇ、９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.39-4.48 (m, 1 H), 4.49-4.57 (m, 2 H), 4.73-4.85 (m, 2 H), 7.06 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 192。
中間体２５：（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中、ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（４．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（９．７２ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（４．１３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＡＤ（７．２０ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この反応混合物を室温に温め、週末にかけて撹拌し、濃縮した。残った材料を、１５％〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（６．７２ｇ、９０％）を得、これは約１．１当量の還元型ＤＩＡＤ夾雑物を含んでいた。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.51-2.67 (m, 2 H), 2.75 (td, J = 7, 4 Hz, 2H), 3.10-3.19 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 5.03-5.10 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 264。
Ｂ．（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体２５Ａ）（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の一部を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を分離し、クエン酸水溶液を添加してｐＨ＝４に調整した。生じた白色沈澱を濾取し、水で洗浄し、風乾し、標題化合物（１４０ｍｇ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.17-2.34 (m, 2 H), 2.44-2.57 (m, 2 H), 3.11-3.22 (m, 1 H), 4.72-4.89 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38-7.44 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 250。
Ｃ．（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸，リチウム塩
Figure 0006938628
ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体２５Ａ）（３．４８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．７９０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶媒を真空で除去し、得られた固体を、エーテルを用いて摩砕し、標題化合物（５．７ｇ、定量的）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.20 (dd, J = 7, 3 Hz, 2 H), 2.61 (dt, J = 6, 3 Hz, 2 H), 2.65-2.74 (m, 1 H), 4.96-5.09 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-Li = 250。
中間体２６：６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
溶解を促すために少量のＮＭＰを含むアセトニトリル（２ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に、６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波にて１３０℃で２時間加熱し、冷却し、生じた沈澱を濾取し、標題化合物（１２４ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.47 (s, 9 H), 2.88 (s, 3 H), 3.92 (dd, J = 8, 4 Hz, 2 H), 4.36 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.48-4.55 (m, 1 H), 6.43 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 307。
Ｂ．６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、（１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２６Ａ）（１６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を褐色固体として得た（１４２ｍｇ、９７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.86 (s, 3 H), 4.41-4.47 (m, 1 H), 4.48-4.58 (m, 2 H), 4.73-4.85 (m, 2 H), 7.00-7.10 (m, 1 H), 8.43-8.45 (m, 1 H), 8.52 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 207。
中間体２７：１−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−５−メチルピリミジン（４００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波にて１３０℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン中３０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物を白色固体として得た（３７３ｍｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.47 (s, 9 H), 2.17 (s, 3 H), 3.92 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.34 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.43-4.58 (m, 1 H), 8.21 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 265。
Ｂ．１−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（６ｍＬ）中、（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２７Ａ）（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を淡黄色固体として得た（１６４ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.31 (s, 3 H), 4.43 (m, 3 H), 4.71 (m, 2 H), 8.55 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 165。
中間体２８：４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）（１．４７ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（０．８８４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．１０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩８０℃に加熱し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った材料を、５％〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（１．３５ｇ、７５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.44 (s, 9 H), 4.21 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.32-4.42 (m, 2 H), 5.14-5.19 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.54-7.64 (m, 1 H), 8.94 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 307。
Ｂ．４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩
Figure 0006938628
メタノール（３ｍＬ）中、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２８Ａ）（１．３５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣＬ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を白色固体として得た（１．２３ｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.32 (dd, J = 12, 5 Hz, 2 H), 4.65 (dd, J = 12, 6 Hz, 2 H), 5.42-5.50 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 207。
あるいは、中間体２８Ａをトリフルオロ酢酸塩に変換することができる。
Ｃ．４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２８Ａ）（４．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１６．０ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、溶媒を真空で除去し、残渣を、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）を用いて摩砕し、標題化合物を灰白色固体として得た（３．７０ｇ、９７％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ4.10-4.19 (m, 2 H), 4.48-4.59 (m, 2 H), 5.32-5.40 (m, 1 H), 6.89-6.96 (m, 1 H), 7.39-7.45 (m, 1 H), 7.79-7.86 (m, 1 H), 9.10 (br s, 2 H), 9.35 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 207。
中間体２９：１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
アセトニトリル（１２ｍＬ）中、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．６６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波にて１２５℃で３時間加熱した。この反応物を冷却し、生じた沈澱を濾取し、標題化合物を得た。濾液を濃縮し、残渣を、ヘキサン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、さらなる標題化合物を白色固体として得た（１．２６ｇ、総収率８５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.27-1.42 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 2.02 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3.63-3.80 (m, 1 H), 4.40-4.49 (m, 1 H), 4.55 (d, J = 14 Hz, 2 H), 8.19 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 297。
Ｂ．１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２９Ａ）（１．２６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．１１ｇ、９７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.57-1.74 (m, 2 H), 2.09-2.23 (m, 2 H), 3.09-3.23 (m, 2 H), 3.45-3.55 (m, 1 H), 4.70-4.82 (m, 2 H), 8.45-8.54 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 197。
中間体３０：（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（４ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２１４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）中、１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（中間体２９）（２２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、この反応物を室温にゆっくり温め、一晩撹拌した。溶媒を真空で除去して標題化合物（２９０ｍｇ、９８％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。LC-MS (LC-ES) M+H = 362。
中間体３１：（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
Ａ．（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
反応バイアルにて、塩化アリルパラジウム二量体（３３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、２−（ジ（アダマンタン−１−イル）ホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）を１０分間撹拌した。この混合物を最初は透明であったが後に曇りが出た。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８７７ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、次いで、２−クロロ−５−フルオロピリジン（６００ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１．１３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密閉し、一晩１１０℃に加熱した。この混合物を冷却し、セライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣を、１０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２３０ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ3.83 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4.27 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4.57 (br s, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 6.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.23-7.44 (m, 6 H), 7.92 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 302。
Ｂ．１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン
Figure 0006938628
（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（中間体３１Ａ）（０．２３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および２０重量％パールマン触媒（５４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１：１メタノール：ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に撹拌し、バルーンを介して水素でパージし（３×）、その後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。この反応物をセライト登録商標）パッド（で濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体として標題化合物を得た（１３０ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ3.72-3.89 (m, 2 H), 3.94-4.06 (m, 1 H), 4.27 (t, J = 8 Hz, 2 H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 168。
Ｃ．（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
０℃で、アセトニトリル（３ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１５２ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン（中間体３１Ｂ）（２２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、重炭酸ナトリウム（９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温にゆっくり温め、一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３９ｍｇ、収率２０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.84-4.02 (m, 2 H), 4.42 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.75 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.21-7.31 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.06 (br s, 1 H), 8.28 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 333。
中間体３２：（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（２．０４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の５０％溶液を加えた。この反応物を３０分撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６３５ｍｇ、収率９８％）を泡沫として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.44 (s, 9 H), 2.49-2.64 (m, 2 H), 2.69-2.82 (m, 2 H), 3.11-3.29 (m, 1 H), 3.82 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.23 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.57 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.16 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404。
Ｂ．（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）中、３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３２Ａ）（６３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を吸湿性の泡沫として得た（５９６ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.47-2.70 (m, 2 H), 2.74-2.87 (m, 2 H), 3.64-3.69 (m, 1 H), 3.74-3.82 (m, 1 H), 4.17-4.28 (m, 2 H), 4.29-4.38 (m, 2 H), 5.12-5.31 (m, 1 H), 7.06-7.15 (m, 1 H), 7.57-7.65 (m, 1 H), 7.76-7.83 (m, 1 H), 9.98 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 304。
中間体３３：１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン
Figure 0006938628
Ａ．（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
アセトニトリル（１５ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（８１０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）に、４−クロロ−２−メチルピリミジン（４２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波にて１２０℃で１．５時間加熱した。この反応物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中５％〜２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物を白色固体として得た（１．３８ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.48 (s, 3 H), 3.97-4.13 (m, 2H), 4.45 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.56-4.66 (m, 1 H), 5.12 (s, 2H), 6.32 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.23-7.48 (m, 5 H), 8.03 (d, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 299。
Ｂ．１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン
Figure 0006938628
（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（中間体３３Ａ）（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、窒素下で１０重量％パラジウム炭素（０．４３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、バルーンを介して水素でパージし（３×）、その後、室温、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物をセライト登録商標）パッド（で濾過し、ＥｔＯＡｃおよびメタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（５０５ｍｇ、７６％）。1H NMR (CD3OD)δ2.49 (s, 3 H), 4.11 (dd, J = 11, 4 Hz, 2 H), 4.19-4.31 (m, 1 H), 4.49 (dd, J = 10, 8 Hz, 2 H), 6.38 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 165。
中間体３４：ラセミ２−（（トランス）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール
Figure 0006938628
Ａ．ラセミＮ−ベンジル−６−（（（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
Figure 0006938628
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）（Bioorganic and Medicinal Chemistry 14 (2006), 3953参照）の溶液に、ベンジルアミン（３．１７ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この混合物を−７８℃に冷却し、ＬｉＢＨ４（５．９７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、一晩室温までゆっくり温めた。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物黄色油状物として他（３．４９ｇ、収率７０％）（シスおよびトランス異性体の混合物）。LC-MS (ES-MS) M+H = 460。
Ｂ．ラセミ６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
Figure 0006938628
Ｆｉｓｈｅｒ−ＰｏｒｔｅｒボトルをＮ２でフラッシュし、Ｎ−ベンジル−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（中間体３４Ａ）（３．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）を充填した。Ｎ２雰囲気下、パールマン触媒（１．４９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、この容器を排気し、Ｎ２でフラッシュし、５０ｐｓｉのＨ２下で４日撹拌した。この容器を排気し、Ｎ２でフラッシュし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、標題化合物を透明な粘稠油状物として得た（２．９８ｇ、９４％）。LC-MS (ES-MS) M+H = 370。
Ｃ．ラセミ（６−（（（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（中間体３４Ｂ）（２．９８ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６９ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（２．１５ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間、次いで、室温で一晩撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粘稠な油状物を得た。残渣を、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を粘稠な油状物として得た（２．４ｇ、収率７０％）。LC-MS (ES-MS) M+H = 470。
Ｄ．ラセミ（６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３４Ｃ）（２．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１０．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌し、減圧下でおよそ半分の容量に濃縮し、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）、白色固体として標題化合物を得た（１．１２ｇ、収率９４％）。この材料をそのまま次の工程で使用した。
Ｅ．ラセミ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１０ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）中、（６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３４Ｄ）（１．１０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４．０７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間激しく撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して固体を除去した。濾液に１０ｍＬのＭｅＯＨを加え、この混合物を濾過して固体を除去した。濾液に２０ｍＬの１０％ＮａＨＳＯ３水溶液を加え、これにより脱色を起こした。２０％ＮａＨＳＯ４水溶液を加えてｐＨをおよそ２に調整し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を黄色泡沫（１．２１ｇ、定量的収量）として得、これをそれ以上精製せずに使用した。LC-MS (ES-MS) M-H = 244。
Ｆ．ラセミ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
０℃の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（中間体３４Ｅ）（１．０５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中、ジアゾメタン（９００ｍｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液（氷上で３０％ＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）に加えたＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（２．５ｇ）から生成）をゆっくり加え、この反応物を０℃で３０分間撹拌した。浴を外し、混合物をＮ２でフラッシュして余分なジアゾメタンを除去した。これに撹拌しながらＣＨ３ＣＯ２Ｈ（２滴）を加え（残留するジアゾメタンを急冷するため）、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製し、標題化合物を白色の蝋状固体として得た（８８２ｍｇ、収率７９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.42 (s, 9 H), 1.71-1.82 (m, 1 H), 2.00-2.17 (m, 2 H), 3.13 (br s, 1 H), 3.66 (dd, J = 12, 2 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.86-4.04 (m, 1 H), 4.17 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 4.35 (br s, 1 H)。
Ｇ．ラセミ５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル塩酸塩
Figure 0006938628
５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル（中間体３４Ｆ）（８８０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）、次いで、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（８．４８ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（６７０ｍｇ、収率１０１％）。LC-MS (ES-MS) M+H = 160。
Ｈ．（トランス）−５−（ジベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチルラセミ
Figure 0006938628
アセトニトリル（２５ｍＬ）中、５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（中間体３４Ｇ）（６７０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．８９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．９２ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、この混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製し、標題化合物を透明な油状物として得（８８１ｍｇ、収率７６％）、これはＮＭＲによりトランス異性体に割り当てられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.54-1.75 (m, 2 H), 2.05-2.17 (m, 2 H), 2.83 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 11 Hz, 1 H), 3.58-3.74 (m, 7 H), 3.86 (dd, J = 12, 2 Hz, 1 H), 4.09-4.17 (m, 1 H), 7.11-7.48 (m, 10 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 340。
Ｉ．ラセミ２−（（トランス）−５−（ジベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中、（トランス）−５−（ジベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル（中間体３４Ｈ）（５３５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（４．２０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を滴下した。この混合物を一晩室温に温めた。次に、この混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）をゆっくり滴下して急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４５％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製し、標題化合物を透明な油状物として得た（２６８ｍｇ、収率５０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.07 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.22-1.38 (m, 1 H), 1.58 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 1.71 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.03-2.12 (m, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.72 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 3.40 (t, J = 11 Hz, 1 H), 3.58-3.73 (m, 4 H), 3.99-4.09 (m, 1 H), 7.06-7.50 (m, 10 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 340。
Ｊ．ラセミ２−（（トランス）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール
Figure 0006938628
Ｎ２雰囲気下、２−（（トランス）−５−（ジベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体３４Ｉ）（７７０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に、２０％水酸化パラジウム（１４１ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、この容器を排気し、Ｎ２でフラッシュした後、４０ｐｓｉのＨ２下で２４時間撹拌した。この容器を排気し、Ｎ２でフラッシュし、この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得た（３１０ｍｇ、収率９７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.26-1.38 (m, 1 H), 1.39-1.52 (m, 1 H), 1.75-1.84 (m, 1 H), 2.09 (dt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 2.69-2.76 (m, 1 H), 3.01-3.13 (m, 2 H), 3.95-4.04 (m, 1 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 160。
中間体３５：２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）イソニコチノニトリル
Figure 0006938628
Ａ．（１−（４−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ベンジル塩酸塩（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）に、２−クロロイソニコチノニトリル（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波にて１３５℃で２．５時間加熱した。この反応物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中２０％〜９０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物を白色固体として得た（１８５ｍｇ、３４％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ3.91 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.34 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.56-4.64 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.17-7.45 (m, 5 H), 8.17 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 309。
Ｂ．２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）イソニコチノニトリル
Figure 0006938628
（１−（４−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（中間体３５Ａ）（１８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、窒素下でＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、および１０重量％パラジウム炭素（１２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、バルーンを介して水素でパージし（３×）、その後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。この反応物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を、ヘキサン中２０％〜９０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製する。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、５３％）。1H NMR (CDCl3)δ3.61-3.78 (m, 2 H), 3.92-4.08 (m, 1 H), 4.20-4.41 (m, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 6.72 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 175。
中間体３６：（（トランス）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
０℃で、アセトニトリル（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１２２ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２ｍＬ）中、２−（（トランス）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体３４）（７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、重炭酸ナトリウム（７８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に温めた。１時間後、溶媒を真空で除去し、残渣を、ヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を白色固体として得た（７８ｍｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.19 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.38-1.66 (m, 2 H), 1.81 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.27 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.42 (br s, 1 H), 3.03-3.26 (m, 2 H), 3.64-3.87 (m, 1 H), 4.26 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 4.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.27 (d, J = 9 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 325。
中間体３７：１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）、次いで、２−フルオロピリジン（２３３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で一晩加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、この水性液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ、１５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.49 (s, 9 H), 3.82 (dd, J = 8, 5 Hz, 2 H), 4.38 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.66 (s br, 1 H), 6.33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.61-6.70 (m, 1 H), 7.42-7.53 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 250。
Ｂ．１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３７Ａ）（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を白色固体として得た（８４ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.38-4.50 (m, 3 H), 4.69-4.78 (m, 2 H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.03-7.09 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.05-8.12 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 150。
中間体３８：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸メチル（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（２．５８ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を滴下した。この混合物を室温に温め、３６時間撹拌した。この混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜７５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（３６０ｍｇ、収率７２％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.50 (s, 6 H), 1.54 (s, 9 H), 6.78 (s, 1 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 259。
Ｂ．２−（２−アミノチアゾール−４−イル）プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中、（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３８Ａ）（７００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、標題化合物（７２０ｍｇ、９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.53 (s, 6 H), 3.98 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-H2O = 141。
中間体３９：（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンアミン
Figure 0006938628
Ａ．トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール
Figure 0006938628
室温で、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中、（トランス）−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４０ｇ、４７６ｍｍｏｌ）に、臭化ベンジル（６０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３６時間、加熱還流し、濾過し、濃縮して固体を得た。この固体をヘキサンに取った。この反応物を一晩撹拌し、濾過し、風乾し、標題化合物（３３．２ｇ、６５％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ1.14-1.28 (m, 2 H), 1.30 (d, J = 5 Hz, 1 H), 1.38-1.52 (m, 2 H), 1.91 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.00 (br s, 1 H), 2.53 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.50-3.59 (m, 1 H), 3.62 (s, 4 H), 7.18-7.25 (m, 2 H), 7.27-7.32 (m, 4 H), 7.33-7.38 (m, 4 H)。
Ｂ．（トランス）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンアミン塩酸塩
Figure 0006938628
ＫＯＨ（１７５ｇ）および水（１００ｇ）の飽和溶液を作製し、周囲温度に冷却した。オーバーヘッドスターラーを備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（中間体３９Ａ）（１０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を充填した。この撹拌溶液に、アリコート３３６（１ｇ、およそ２．２５ｍｍｏｌ）、次いで、飽和ＫＯＨ溶液（７０ｍＬ）の一部を加えた。この反応混合物をＮ２雰囲気下、内部温度およそ４２℃で４時間４０分撹拌し、この時点でＨＰＬＣは７７％の変換を示した。さらなる固体ＫＯＨ（５ｇ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１０ｇ）を加え、一晩撹拌を続けた。この反応混合物を周囲温度に冷却し、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を加えた。水相をＴＢＭＥ（７５ｍＬ）で抽出し、合わせたＴＢＭＥ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＴＢＭＥ濾液を室温で撹拌し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を急速撹拌しながら滴下した。このスラリーを室温で２０分間撹拌し、固体を濾取し、ＴＢＭＥで洗浄し、標題化合物を灰白色固体として得た（１３．１ｇ、９４％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ 0.89-1.02 (m, 2 H), 1.63-1.75 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.27 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.48-2.53 (m, 1 H), 2.96-3.06 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.35-3.41 (m, 2 H), 3.47-3.51 (m, 2 H), 4.12 (dd, J = 13, 5 Hz, 2 H), 4.43 (dd, J = 13, 5 Hz, 2 H), 7.37-7.44 (m, 6 H), 7.61-7.68 (m, 4 H), 10.97 (br s, 1 H)。
Ｃ．（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンアミン
Figure 0006938628
水（１５０ｍＬ）中、（トランス）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンアミン塩酸塩（中間体３９Ｂ）（１９．７ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を、ほぼ溶液が得られるまで撹拌した。ＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）を加えた後、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を５分かけてゆっくり加えた（内部温度は外部冷却を用いずに周囲温度で一定に留まった）。層を分離し、水相をＴＢＭＥ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＴＢＭＥ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＨでチェイスした。得られた琥珀色の油状物をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かし、Ｎ２でパージした。Ｐｄ（ＯＨ）２／活性炭（１．６ｇ、１０〜２０％Ｐｄ；安定剤として約５０％の水）を加え、撹拌混合物を排気し、Ｎ２、次いで、Ｈ２でパージし、Ｈ２雰囲気下、室温で撹拌し、ビュッヒプレスフロー装置で取り込みをモニタリングした。３時間の急速撹拌の後、反応が遅くなったと思われたので、この反応容器を排気し、Ｎ２でパージし、追加量のＰｄ（ＯＨ）２（１．６２ｇ）を充填し、水素化分解をさらに８０分間続けた。この容器を排気し、Ｎ２でパージし、反応混合物を、セライト（登録商標）を含むフィルターパッドで濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物をほぼ無色の油状物として得た（７．６ｇ、８７％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.94-1.18 (m, 4 H), 1.68-1.76 (m, 2 H), 1.85-1.93 (m, 2 H), 2.46-2.55 (m, 1 H), 3.11-3.20 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.37-3.42 (m, 2 H), 3.47-3.51 (m, 2 H)。
中間体４０：（トランス）−Ｎ−（（トランス）−３−アミノシクロブチル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（（トランス）−３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６６）（１８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中、４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を真空で除去し、白色固体として標題化合物を得た（１９４ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.41-2.59 (m, 6 H), 2.72-2.83 (m, 2 H), 3.14-3.27 (m, 1 H), 3.79-4.00 (m, 1 H), 4.40-4.64 (m, 1 H), 5.15-5.24 (m, 1 H), 7.00-7.04 (m, 1 H), 7.53-7.59 (m, 1 H), 7.72-7.77 (m, 1 H), 9.70 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 318。
中間体４１：１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン
Figure 0006938628
Ａ．（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ベンジル塩酸塩（８００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）が入った反応バイアルに、２−フルオロピリミジン（３２０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で一晩加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２×）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水（３×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（１６０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.81-3.89 (m, 2 H), 4.31-4.41 (m, 2 H), 4.69 (br s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 5.24 (br s, 1 H), 6.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.59-6.70 (m, 1 H), 7.30-7.42 (m, 5 H), 7.44-7.55 (m, 1 H), 8.15 (d, J = 4 Hz, 1H); LC-MS (LC-ES) M+H = 284。
Ｂ．１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン
Figure 0006938628
２５℃、窒素雰囲気下で、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（中間体４１Ａ）（０．１８０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（１３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、標題化合物（８９ｍｇ、収率９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.59-3.74 (m, 2 H), 3.90-4.06 (m, 1 H), 4.16-4.40 (m, 2 H), 6.24-6.32 (m, 1 H), 6.55-6.64 (m, 1 H), 7.41-7.49 (m, 1 H), 8.15 (d, J = 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 150。
中間体４２：ラセミ（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．ラセミ３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（３５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温でおよそ５分間撹拌し、３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物を水およびＭｅＯＨで急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ ４ ＯＨ）にロードし、標題化合物を黄褐色固体として得た（７１ｍｇ、収率２１％）。LC-MS (LC-ES) T = 0.84分にピーク; M+H = 418。
Ｂ．ラセミ（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシラート（中間体４２Ａ）（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を淡黄色固体として得た（７０ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.31-2.42 (m, 1 H), 2.55-2.70 (m, 1 H), 2.74-2.89 (m, 2 H), 3.04-3.11 (m, 2 H), 3.45-3.59 (m, 2 H), 3.59-3.71 (m, 1 H), 3.73-3.88 (m, 2 H), 3.90-3.97 (m, 1 H), 4.74 (br s, 1 H), 5.47 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.80-7.88 (m, 1 H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 10.16 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 318。
中間体４３：ラセミ２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール
Figure 0006938628
Ａ．３−メチレンシクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
３−メチレンシクロブタンカルボン酸（１１．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７０．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）混合物に、ヨードメタン（１７．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物をＥｔ２Ｏと水とで分液し、有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１０．９ｇ、８４％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.85-2.92 (m, 2 H), 2.92-3.04 (m, 2 H), 3.09-3.17 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.77-4.82 (m, 2 H)。
Ｂ．６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
３−メチレンシクロブタンカルボン酸メチル（中間体４３Ａ）の酢酸メチル（４５ｍＬ）溶液に、銅粉末（２．７７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（５．７０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、塩化２，２，２−トリクロロアセチル（４．８６ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０．３７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の酢酸メチル（４５ｍＬ）溶液を２時間かけて滴下した。３時間後、この反応物を０℃に冷却し、さらなる亜鉛粉末（５．７０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加えた後、温度を７℃より低く保つ速度で酢酸（２２．７ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温にゆっくり温め、一晩撹拌した後、セライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２００ｍＬ）で注意深く洗浄し（注：ガスが発生）、水層を１：１ ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（４．１０ｇ、６１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.38-2.48 (m, 2 H), 2.50-2.61 (m, 2 H), 3.00-3.09 (m, 2 H), 3.09-3.22 (m, 3 H), 3.68 (s, 3 H)。
Ｃ．ラセミ６−（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル（中間体４３Ｂ）（３．８９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ジベンジルアミン（４．６７ｍＬ、２４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応物を０℃に冷却し、１０分かけてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．３５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を固体として少量ずつ加えた後、４〜５滴の氷酢酸を加えた。この反応物を室温に温めた。４時間後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔ２Ｏ（１×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（５．００ｇ、６２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.74-1.92 (m, 2 H), 1.97-2.34 (m, 6 H), 2.90-3.09 (m, 2 H), 3.35-3.51 (m, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 7.09-7.44 (m, 10 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 350。
Ｄ．ラセミ２−（６−（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール
Figure 0006938628
０℃で、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中、６−（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル（中間体４３Ｃ）（５．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中、塩化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（１５．７ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この混合物を７０分間室温に温め、０℃に冷却し、３Ｎ ＨＣｌで急冷し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）とで分液した。水層を分離し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（４．６５ｇ、９３％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ1.06 (s, 6 H), 1.66-1.97 (m, 7 H), 2.05-2.31 (m, 2 H), 2.91-3.06 (m, 1 H), 3.45 (s, 4 H), 7.09-7.41 (m, 10 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 350。
Ｅ．ラセミ２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール
Figure 0006938628
Ｎ２雰囲気下、２−（６−（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体４３Ｄ）（４．１０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に、２０％水酸化パラジウム（３２９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、この容器を排気し、Ｎ２でフラッシュした後、３５ｐｓｉのＨ２とともに一晩撹拌した。この容器を排気し、Ｎ２でフラッシュし、この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２．１８ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.07 (d, J = 1 Hz, 6 H), 1.39 (s, 3 H), 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 1.63-1.69 (m, 1 H), 1.74-1.97 (m, 4 H), 2.11-2.27 (m, 2 H), 2.35-2.48 (m, 1 H), 3.30 (quin, J = 8 Hz, 1 H)。
中間体４４：ラセミ（１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
Ａ．ラセミ（１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
トリフルオロメタンスルホン酸１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（０．４７２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）に懸濁させた後、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２４時間９０℃に加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を得た（２４３ｍｇ、収率５５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.23 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.36 - 1.52 (m, 11 H), 1.83 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2.50 (t, J = 11 Hz, 1 H), 2.61 (t, J = 11 Hz, 1 H), 2.92 (t, J = 11 Hz, 2 H), 3.26-3.36 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 297。
Ｂ．ラセミ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、（１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４４Ａ）（２４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を白色固体として得た（２３５ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.22 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.29-1.42 (m, 2 H), 1.51-1.67 (m, 2 H), 1.87-1.96 (m, 2 H), 2.94-3.10 (m, 2 H) 3.34-3.49 (m, 1 H), 3.57-3.75 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 197。
Ｃ．ラセミ（１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１１５ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（中間体４４Ｂ）（１００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を一晩、室温にゆっくり温めた。溶媒を真空で除去し、残渣を、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２３ｍｇ、収率１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.16 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.38-1.52 (m, 2 H), 1.77-1.86 (m, 2 H), 2.39-2.50 (m, 2 H), 2.88 (t, J = 13 Hz, 2 H), 3.29-3.39 (m, 1 H), 3.40-3.52 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.23-8.31 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 362。
中間体４５：４−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸塩ベンジル
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２６０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を室温にゆっくり温めた。５時間後、溶媒を真空で除去し、残渣を、ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３０７ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.33-1.46 (m, 2 H) 1.82-1.92 (m, 2 H) 2.99 (br s, 2 H) 3.62 (br s, 1 H) 3.91-4.01 (m, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 7.28-7.47 (m, 6 H) 8.12 (d, J = 8 Hz, 1 H) 8.24-8.31 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400。
中間体４６：（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
Ａ．（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
室温で、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（５１２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７５℃で７日間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５０１ｇ、収率９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.36 (s, 9 H), 1.37 (dq, J = 12, 4 Hz, 2 H), 1.64 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 2.30 (dt, J = 11, 2 Hz, 2 H), 2.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 3.09 (q, J = 10 Hz, 2 H), 3.12-3.26 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 283。
Ｂ．１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
室温で、ＭｅＯＨ（４．４ｍＬ）中、（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４６Ａ）（０．５０１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｍの塩酸（４．４４ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１７時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（０．４６０ｇ、収率９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.56 (br q, J = 11 Hz, 2 H), 1.85 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 2.38-2.56 (m, 2 H), 2.90-3.08 (m, 3 H), 3.28 (br s, 2 H), 4.95 (br s, 1 H), 8.00 (br s, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 183。
Ｃ．（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（中間体４６Ｂ）（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を一晩室温にゆっくり温めた。得られた混合物は固体材料を含んでおり、これを濾取し、乾燥させ、標題化合物（８７ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。濾液を真空蒸発させ、残渣を、ヘキサン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、さらなる標題化合物（１１５ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.44-1.63 (m, 2 H), 1.81 (d, J = 14 Hz, 2 H), 2.42 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2.91 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.08-3.22 (m, 2 H), 3.33-3.43 (m 1 H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.99-8.13 (m, 1 H), 8.27 (d, J = 9 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 348。
中間体４７：３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を一晩室温にゆっくり温めた。溶媒を真空で除去し、残渣を、ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３３１ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ4.07-4.18 (m, 1 H), 4.29-4.36 (m, 1 H), 4.52-4.61 (m, 1 H), 4.70-4.79 (m, 1 H), 5.32-5.40 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 12 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 12 Hz, 2 H), 9.32 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 372。
中間体４８：ラセミ１−（３−アミノピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．ラセミ（１−アセチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、次いで、塩化アセチル（０．２０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（３３０ｍｇ、収率６８％）。ＮＭＲは、回転異性体の混合物を示した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.20-1.34 (m, 2 H), 1.38 (s, 4.5 H), 1.40 (s, 4.5 H), 1.62-1.71 (m, 1 H), 1.73-1.82 (m, 1 H), 1.94 (s, 1.5 H), 1.97 (s, 1.5 H), 2.87-2.96 (m, 1 H), 3.01-3.08 (m, 1 H), 3.52-3.63 (m, 1 H), 3.67-3.74 (m, 1 H), 4.13-4.17 (m, 0.5 H), 4.17-4.22 (m, 0.5 H), 6.84 (d, J = 12 Hz, 0.5 H), 6.96 (m, J = 12 Hz, 0.5 H)。
Ｂ．ラセミ１−（３−アミノピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
Figure 0006938628
メタノール（０．５ｍＬ）中、（１−アセチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４８Ａ）（１７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。得られた残渣を、Ｅｔ２Ｏを用いて摩砕し、標題化合物をベージュ色の固体として得た（１１５ｍｇ、９２％）。ＮＭＲは、回転異性体の混合物を示した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.35-1.64 (m, 2 H), 1.70-1.77 (m, 1 H), 1.91-1.99 (m, 1 H), 2.01 (s, 3 H), 2.93-3.28 (m, 3 H), 3.67-3.83 (m, 1 H), 4.10-4.13 (m, 0.5 H), 4.14-4.17 (m, 0.5 H), 8.06 (br s, 1 H), 8.17 (br s, 1 H)。
中間体４９：ラセミ３−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．ラセミ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸メチル（０．２０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（５０２ｍｇ、収率９７％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.27-1.35 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.62-1.69 (m, 1 H), 1.72-1.80 (m, 1 H), 2.74-2.83 (m, 1 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 3.52-3.58 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.66-3.74 (m, 1 H), 3.76-3.89 (m, 1 H), 6.85-6.91 (m, 1 H)。
Ｂ．３−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩
Figure 0006938628
メタノール（０．５ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（中間体４９Ａ）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。得られた残渣を、Ｅｔ２Ｏを用いて摩砕し、標題化合物を白色固体として得た（８１ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.36-1.59 (m, 2 H), 1.64-1.74 (m, 1 H), 1.89-1.96 (m, 1 H), 2.95-3.19 (m, 3 H), 3.56-3.65 (m, 4 H), 3.87-3.96 (m, 1 H), 8.07 (br s, 2 H)。
中間体５０：ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
Ａ．ラセミ２−（（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＮＭＰ（４ｍＬ）中、２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニル（中間体４７）（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩８０℃に加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、ヘキサン中０％〜７５％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を粘稠な黄色油状物として得た（３３０ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.38 (s, 9 H), 2.69 (s, 2 H), 2.78-2.90 (m, 1 H), 2.99-3.12 (m, 1 H), 3.28-3.35 (m, 2 H), 3.64-3.71 (m, 1 H), 3.78-3.89 (m, 4 H), 4.29-4.35 (m, 2 H), 5.21-5.26 (m, 1 H), 6.61 (t, J = 12 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 449。
Ｂ．ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、２−（（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド）メチル）モルホリン−４−カルボン酸メチルｔｅｒｔ−ブチル（中間体５０Ａ）（３２８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く中和した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色の蝋として得た（４８ｍｇ、１９％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.70 (s, 2 H), 2.94-2.99 (m, 2 H), 3.27-3.40 (m, 2 H), 3.66-3.72 (m, 1 H), 3.81-3.88 (m, 3 H), 4.12-4.22 (m, 1 H), 4.27-4.34 (m, 2 H), 5.19-5.25 (m, 1 H), 6.46-6.54 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 349。
中間体５１：２−（（トランス）−４−イソチオシアナトシクロヘキシル）プロパン−２−オール
Figure 0006938628
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１２５ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２時間後、この混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させおよび濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（５３ｍｇ、５６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.00 (s, 6 H), 1.00-1.08 (m, 2 H), 1.12-1.20 (m, 1 H), 1.36-1.48 (m, 2 H), 1.74-1.82 (m, 2 H), 2.08-2.13 (m, 2 H), 3.64-3.73 (m, 1 H), 4.08 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H-H2O = 182。
中間体５２：４−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（７５５ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を室温にゆっくり温めた。一晩撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残渣を、ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を白色固体として得た（７２０ｍｇ、収率７９％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.28-1.34 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.76-1.82 (m, 2 H), 2.77-2.90 (m, 2 H), 3.49-3.58 (m, 1 H), 3.81-3.88 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H-t-Bu = 310。
中間体５３：３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９６）（１９３ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く中和し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性とした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（１１ｍｇ、７％）。水層を濃縮し、得られた固体を週末にかけてＤＣＭに懸濁させ、濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物としてのさらなる材料を黄色固体として得た（８８ｍｇ、５９％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.31-1.45 (m, 2 H), 1.65-1.79 (m, 2 H), 2.64-2.72 (m, 2 H), 3.29-3.35 (m, 2 H), 3.48-3.57 (m, 1 H), 3.80-3.87 (m, 2 H), 4.27-4.34 (m, 2 H), 5.19-5.24 (m, 1 H), 6.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 333。
中間体５４：２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
Figure 0006938628
Ａ．（トランス−４−（３−クロロプロピルスルホンアミド）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。塩化３−クロロプロパン−１−スルホニル（０．７８６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、沈澱した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（１．４２ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.14-1.30 (m, 2 H), 1.30-1.45 (m, 2 H), 1.99-2.14 (m, 4 H), 2.20-2.33 (m, 2 H), 3.12-3.21 (m, 2 H), 3.21-3.33 (m, 1 H), 3.41-3.53 (m, 1 H), 3.67 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.27-7.41 (m, 5 H)。
Ｂ．（トランス−４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
（トランス−４−（３−クロロプロピルスルホンアミド）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（中間体５４Ａ）（１．４２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３６ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）（０．３２５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を加えた（ガスが発生）。溶液を５時間６０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。これらの二層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、４０％〜８０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（７７９ｍｇ、６１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.20-1.33 (m, 2 H), 1.50-1.67 (m, 2 H), 1.92-2.03 (m, 2 H), 2.09 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.27-2.39 (m, 2 H), 3.12 (t, J = 8 Hz, 2 H), 3.26 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.36-3.55 (m, 2 H), 4.62 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 7.28-7.41 (m, 5 H)。
Ｃ．２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
Figure 0006938628
窒素雰囲気下、触媒を湿らせるために十分なメタノールを用い、（トランス−４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（中間体５４Ｂ）（０．７７９ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）にパラジウム炭素（２３３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、水素雰囲気下で２時間撹拌した。この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、標題化合物（４９７ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.03-1.19 (m, 2 H), 1.40-1.58 (m, 2 H), 1.67-1.87 (m, 4 H), 2.13-2.24 (m, 2 H), 3.06-3.26 (m, 8 H)。
中間体５５：１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 0006938628
Ａ．（トランス−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルウレイド）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
トルエン（２０ｍＬ）に懸濁させたトランス−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（２．４３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、次いで、ジフェニルホスホリルアジド（２．６８ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０分間１００℃に加熱し、２−（メチルアミノ）エタノール（７９５ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。７５分後、この混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル中１０％イソプロパノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．８６ｇ、６１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.14-1.30 (m, 5 H), 1.69-1.86 (m, 5 H), 2.79 (s, 3 H), 3.15-3.26 (m, 3 H), 3.40-3.50 (m, 2 H), 4.72 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 5.88 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.41 (m, 4 H)。
Ｂ．（トランス−４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
（トランス−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルウレイド）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（中間体５５Ａ）（１．８６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．２３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にゆっくり温め、一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶出し、標題化合物を白色固体として得た（１．１９ｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.28 (qd, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.42-1.57 (m, 2 H), 1.75 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.00-2.12 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 3.21-3.28 (m, 4 H), 3.38-3.52 (m, 1 H), 3.65-3.79 (m, 1 H), 4.70 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 7.28-7.40 (m, 5 H)。
Ｃ．１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 0006938628
窒素雰囲気下、触媒を湿らせるために十分なメタノールを用い、（トランス−４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（中間体５５Ｂ）（４０２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、水素雰囲気下で２時間撹拌した。この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、標題化合物（２４４ｍｇ、定量的）を無色の薄膜として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.06-1.21 (m, 2 H), 1.35-1.49 (m, 2 H), 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.81 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.53-2.57 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 3.18 (s, 4 H), 3.40-3.45 (m, 1 H)。
中間体５６：３−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 0006938628
Ａ．（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）トランス−シクロヘキサン−１，４−ジイルジカルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（１．０８ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、次いで、トリホスゲン（６０２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後、この混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（８ｍＬ）中、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくり加えた。一晩撹拌した後、この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、沈澱した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。材料を、２０％〜４０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（６８０ｍｇ、３７％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.02 (s, 6 H), 0.83 (s, 9 H), 1.18 (t, J = 9 Hz, 4 H), 1.68-1.83 (m, 4 H), 3.11-3.24 (m, 2 H), 3.64-3.75 (m, 2 H), 3.94 (t, J = 5 Hz, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.24-7.39 (m, 5 H)。
Ｂ．トランス−シクロヘキサン−１，４−ジイルジカルバミン酸ベンジル（２−ヒドロキシエチル）
Figure 0006938628
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジイルジカルバミン酸ベンジル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（中間体５６Ａ）（９００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中１．０ＭのＴＢＡＦ（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、水（１００ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、５０％〜９０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（５０７ｍｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.10-1.29 (m, 4 H), 1.69-1.88 (m, 4 H), 3.19 (br s, 2 H), 3.47-3.55 (m, 2 H), 3.92 (t, J = 5 Hz, 2 H), 4.68 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.41 (m, 5 H)。
Ｃ．（トランス−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
トランス−シクロヘキサン−１，４−ジイルジカルバミン酸ベンジル（２−ヒドロキシエチル）（中間体５６Ｂ）（５０７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニル（３４５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にゆっくり温め、３日撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、５０％〜９０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（３４６ｍｇ、７２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.27 (qd, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.45-1.60 (m, 2 H), 1.60-1.72 (m, 2 H), 1.87 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.20-3.31 (m, 1 H), 3.36-3.42 (m, 1 H), 3.47 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.23 (t, J = 8 Hz, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27-7.44 (m, 5 H)。
Ｄ．３−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 0006938628
窒素雰囲気下、触媒を湿らせるために十分なメタノールを用い、（トランス−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（中間体５６Ｃ）（３４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（１２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、標題化合物（１９７ｍｇ、９９％）を無色のゲルとして得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.03-1.19 (m, 2 H), 1.38-1.55 (m, 2 H), 1.62 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1.81 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.52-2.63 (m, 1 H), 3.34-3.42 (m, 1 H), 3.42-3.52 (m, 2 H), 4.16-4.31 (m, 2 H)。
中間体５７：トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール
Figure 0006938628
Ａ．（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（３．１２ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を１４０℃、高真空下で６０分間乾燥させた後、一晩減圧下で維持しながら室温に冷却した。固体を窒素雰囲気下に置き、ＴＨＦ（１６ｍＬ）を加えた。このスラリーを９０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル中メチルリチウムの１．６Ｍ溶液（５．１０ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、４０％〜７０％酢酸エチル−ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（５２４ｍｇ、４９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.20-1.31 (m, 4 H), 1.33-1.46 (m, 2 H), 1.46-1.69 (m, 4 H), 1.88-2.02 (m, 2 H), 3.57-3.72 (m, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 5.09 (br s, 2 H), 7.28-7.43 (m, 5 H)。
Ｂ．トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール
Figure 0006938628
窒素雰囲気下、触媒を湿らせるために十分なメタノールを用い、（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（中間体５７Ａ）（５２４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（２１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、水素雰囲気下で１時間撹拌した。この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、標題化合物（２５７ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.08 (s, 3 H), 1.09-1.19 (m, 2 H), 1.26-1.38 (m, 2 H), 1.45-1.56 (m, 2 H), 1.59-1.72 (m, 2 H), 2.59-2.66 (m, 1 H)。
中間体５８：１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＮＭＰ（２ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（２０９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）が入ったマイクロ波反応バイアルに、２−クロロピリミジン（１１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波（１３０℃）にて２．５時間加熱し、冷却し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄色固体として得た（１４７ｍｇ、収率５９％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.45 (s, 9 H), 3.93 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.36 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.42-4.57 (m, 1 H), 6.67 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 251。
Ｂ．１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５８Ａ）（１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を淡黄色固体として得た（１６０ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.32-4.40 (m, 1 H), 4.40-4.46 (m, 2 H), 4.72 (dd, J = 11, 8 Hz, 2 H), 7.07 (t, J = 5 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 5 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 151。
中間体５９：（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（シス）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
０℃で、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（２．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４．７１ｍｌ、３３．８ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（１．９４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この混合物を室温に温めた。１時間後、沈澱を濾去し、濾液を真空濃縮し、得られた残渣を、１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３．０１ｇ、９４％）を無色の液体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.55-2.65 (m, 2 H), 2.68-2.82 (m, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.90-5.01 (m, 1 H)。
Ｂ．（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中、６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（４００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、（シス）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体５９Ａ）（４９２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９２４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で撹拌した。一晩撹拌した後、この反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３７０ｍｇ、５６％）を粘稠な油状物として得、これはゆっくり固化した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.57-2.69 (m, 2 H), 2.80-2.91 (m, 2 H), 3.25-3.33 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 5.14 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 282。
Ｃ．（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体５９Ｂ）（６８０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１６ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の一部を真空で除去し、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を分離し、クエン酸水溶液を添加してｐＨ＝４に調整した後、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（５８２ｍｇ、９０％）を淡黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.57-2.69 (m, 2 H), 2.80-2.95 (m, 2 H), 3.19-3.31 (m, 1 H), 5.01-5.24 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.90-9.31 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 268。
中間体６０：２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５−メチルピリジン１−オキシド塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−イル）−５−メチルピリジン１−オキシド
Figure 0006938628
エタノール（８ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５２２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）が入ったマイクロ波反応バイアルに、２−クロロ−５−メチルピリジン１−オキシド（３５９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波にて１２０℃で２時間加熱し、冷却した後、追加（２．５ｍｍｏｌ）のアゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの両方を加えた。この混合物をマイクロ波にて１２５℃で３時間加熱し、冷却し、濃縮した。得られた残渣を、０％〜４０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３３５ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.47 (s, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 3.67-3.83 (m, 2 H), 4.00-4.06 (m, 2 H), 4.44-4.54 (m, 1 H), 6.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 280。
Ｂ．２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５−メチルピリジン１−オキシド塩酸塩
Figure 0006938628
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−イル）−５−メチルピリジン１−オキシド（中間体６０Ａ）（３３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を白色固体として得た（３１０ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.32 (s, 3 H), 4.28-4.40 (m, 1 H), 4.57 (dd, J = 11, 4 Hz, 2 H), 4.83-4.89 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 180。
中間体６１：４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（１９ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）（２．６７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１．５０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．４７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩８５℃に加熱し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った材料を、２０％〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物にはメシラート出発材料が混入していた。この材料を、５％〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１．３０ｇ、４５％）を無色の泡沫として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.48 (s, 9 H), 4.12 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.41-4.50 (m, 2 H), 5.21-5.32 (m, 1 H), 6.74 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 325。
Ｂ．４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（６ｍＬ）中、３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６１Ａ）（１．３０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を灰白色固体として得た（１．２６ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.33 (dd, J = 12, 4 Hz, 2 H), 4.67 (dd, J = 12, 7 Hz, 2 H), 5.44-5.51 (m, 1 H), 6.88 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 225。
中間体６２：（２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（４３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）が入ったマイクロ波反応バイアルに、（２−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波にて１３０°で３時間加熱し、冷却し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４１５ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.47 (s, 9 H), 3.96 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 4.38 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.48-4.57 (m, 1 H), 8.34 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 281。
Ｂ．（２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（６ｍＬ）中、（１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６２Ａ）（４１０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を淡黄色固体として得た（３８２ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.31-4.51 (m, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 4.71-4.79 (m, 2 H), 8.64 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 181。
中間体６３：ラセミ（（シス）−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
Ａ．４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン
Figure 0006938628
−７８℃に冷却した塩化オキサリル（９．１ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（１６ｍＬ）中、ＤＭＳＯ（１４．５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴下し、この期間、反応物を−６８℃より低く維持した。１５分後、（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（２０ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を１５分滴下し、この期間、温度を−６８℃より低く維持した。３０分後、１５分かけてトリエチルアミン（３０ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を加え、この期間、温度を−７０℃より低く維持した。１時間後、この反応物を−３℃に温め、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１：１ブライン：水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン（５０ｍＬ）で希釈し、再び濃縮して残留するＤＣＭを除去した。残渣を、ヘプタン（５０ｍＬ）を用いて摩砕し、０℃で１時間熟成し、生じた固体を濾取し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を灰白色固体として得た（１７．９ｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.73-1.88 (m, 2 H), 2.06 (dd, J = 10, 3 Hz, 2 H), 2.13-2.23 (m, 2 H), 2.25-2.37 (m, 2 H), 2.87-2.99 (m, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.27-7.33 (m, 4 H), 7.34-7.41 (m, 4 H)。
Ｂ．ラセミ２−（（４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸メチル
Figure 0006938628
室温で、１，２−ジクロロエタン（２１ｍＬ）中、４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン（中間体６３Ａ）（１．２４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン酸メチル塩酸塩（８２０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、４Åモレキュラーシーブス（１０ｇ）を加えた。２時間後、重炭酸ナトリウム（３５６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８９８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を週末にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２：３ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７３０ｍｇ、収率４０％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.98-1.20 (m, 2 H), 1.31-2.01 (m, 6 H), 2.37-2.47 (m, 1 H), 2.48-2.58 (m, 1 H), 2.75 (br s, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 3.74-3.84 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 7.19-7.25 (m, 2 H), 7.27-7.33 (m, 4 H), 7.34-7.42 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 435。
Ｃ．ラセミ２−（（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールおよび２−（（（シス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−（（４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸メチル（中間体６３Ｂ）（６９０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この混合物を水の滴下で急冷し、１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。二層間で分液した後、水層に１Ｎ ＮａＯＨを加え、これをさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘキサン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製し、２−（（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールを白色固体として（２８４ｍｇ、４４％）および２−（（（シス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールを白色固体として（３１７ｍｇ、４９％）得た。
２−（（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.35 (t, J = 13 Hz, 2 H), 1.60 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1.72-1.94 (m, 4 H), 2.39-2.54 (m, 1 H), 2.94 (br s, 1 H), 3.17 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.55-3.69 (m, 5 H), 3.78 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 7.13-7.20 (m, 2 H), 7.26 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.35 (d, J = 7 Hz, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 407。
２−（（（シス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ0.89-1.11 (m, 2 H), 1.37-1.58 (m, 2 H), 1.80-2.00 (m, 4 H), 2.37-2.66 (m, 2 H), 3.17-3.25 (m, 1 H), 3.52-3.67 (m, 5 H), 3.75 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 7.13-7.21 (m, 2 H), 7.21-7.29 (m, 4 H), 7.29-7.40 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 407。GADR のLCMSであって、ノートのものではない。
Ｄ．ラセミ２−（シス）−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
Figure 0006938628
２−（（（シス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（中間体６３Ｃ）（０．３１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および２０重量％のパールマン触媒（５３．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中で撹拌し、パール装置にて水素でパージした後、４０ｐｓｉの水素雰囲気下で一晩振盪した。この反応物を窒素でパージし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（１６６ｍｇ、９６％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.03-1.26 (m, 4 H), 1.80-2.13 (m, 4 H), 2.57-2.69 (m, 2 H), 3.22-3.34 (m, 1 H), 3.60-3.67 (m, 1 H), 3.72-3.95 (m, 1 H)。
Ｅ．ラセミ（（シス）−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
０℃で、アセトニトリル（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１２２ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２ｍＬ）中、２−（シス）−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（中間体６３Ｄ）（１３０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、重炭酸ナトリウム（９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に温めた。一晩撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣に少量のＤＣＭを加え、生じた固体を濾取し、標題化合物を白色固体として得た（１６３ｍｇ、収率７３％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.90-1.35 (m, 4 H), 1.75-2.01 (m, 4 H), 2.44-2.54 (m, 3 H), 3.16-3.30 (m, 2 H), 3.43-3.57 (m, 1 H), 3.62-3.69 (m, 1 H), 4.97 (br s, 1 H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.26 (d, J = 9 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 392。
中間体６４：ラセミ２−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．ラセミ２−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸エチル
Figure 0006938628
室温で、１，２−ジクロロエタン（２３ｍＬ）中、３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパン酸エチル（１．０２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）に、（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、酢酸（１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（８ｇ）を加えた。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９８９ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（８７ｍｇ、収率５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.31 (d, J = 10 Hz, 2 H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 1.59-1.72 (m, 2 H), 1.73-1.84 (m, 2 H), 2.00 (d, J = 11 Hz, 2 H), 3.31-3.46 (m, 2 H), 3.59 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2 H)。
Ｂ．ラセミカルバミン酸（（トランス）−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中、２−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸エチル（中間体６４Ａ）（８７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム（０．３１ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を水、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で注意深く急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃに取り、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、ヘキサン中１０％〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を白色固体として得た（８４ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.08-1.30 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H), 1.83-2.03 (m, 4 H), 2.51-2.68 (m, 1 H), 3.21-3.32 (m, 2 H), 3.62 (dd, J = 12, 6 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 4 Hz, 1 H)。
Ｃ．ラセミ２−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（（トランス）−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６４Ｂ）（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物（７９ｍｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.50-1.83 (m, 4 H), 2.15-2.28 (m, 2 H), 2.30-2.41 (m, 2 H), 3.15-3.25 (m, 1 H), 3.42-3.53 (m, 1 H), 3.55-3.61 (m, 1 H), 3.65-3.72 (m, 2 H), 3.74-3.80 (m, 1 H), 3.98-4.15 (m, 2 H), 4.36-4.52 (m, 1 H)。
中間体６５：（（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
０℃で、アセトニトリル（５ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３２６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（５ｍＬ）中、（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンアミン（中間体３９）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、重炭酸ナトリウム（１９４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に温めた。１時間後、溶媒を真空で除去し、残渣を、ヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を白色固体として得た（２８０ｍｇ、７２％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.15-1.32 (m, 4 H), 1.82-1.89 (m, 2 H), 1.90-2.03 (m, 2 H), 2.51 (dt, J = 4, 2 Hz, 1 H), 3.21-3.24 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.39-3.45 (m, 2 H), 3.49-3.56 (m, 2 H), 7.36-7.43 (m, 2 H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.24-8.31 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 339。
中間体６６：（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
０℃で、アセトニトリル（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１７２ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２ｍＬ）中、１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体５８）（１３６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、ピリジン（１４５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に温めた。１時間後、溶媒を真空で除去し、残渣を、ヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を白色固体として得た（８６ｍｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ4.00 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 4.26-4.40 (m, 2 H), 4.48-4.60 (m, 1 H), 6.71 (t, J = 5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.28 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.34-8.42 (m, 2 H), 8.79 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 316。
中間体６７：（シス）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（１０．０６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を高真空下、１４０℃で１７時間乾燥させた後、真空下に留めながら室温に冷却した。この固体を窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）を加えた。氷浴を外し、このスラリーを１時間撹拌した後、−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル中メチルリチウムの１．６Ｍの溶液（１６．９ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を、温度を−７０℃より低く維持する速度で加えた。９０分後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（３−オキソシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、温度を−７０℃より低く維持する速度で加えた。３時間後、この混合物を室温にゆっくり温めた。一晩撹拌した後、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分撹拌し、濾過した。濾液を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、２０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として得た（１．０５ｇ、３９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.37 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.98 (td, J = 9, 3 Hz, 2 H), 2.46-2.54 (m, 2 H), 3.72 (quin, J = 8 Hz, 1 H), 4.68 (br s, 1 H)。
Ｂ．（シス）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩
Figure 0006938628
メタノール（１８．４５ｍＬ）中、（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６７Ｂ）（１．０４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５．８１ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、さらなるジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．３０ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え、３時間後、溶媒を真空で除去した。得られた残渣を再溶解させ、ジオキサンおよびジエチルエーテルの両方で濃縮し、標題化合物（７８６ｍｇ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.14-1.24 (m, 3 H), 1.88 (t, J = 10 Hz, 2 H), 2.10-2.20 (m, 2 H), 3.42-3.55 (m, 1 H), 4.85 (s, 1 H)。
中間体６８：ラセミ２−（（トランス）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
Figure 0006938628
Ｎ２雰囲気下、２−（（トランス）−５−（ジベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体３４Ｉ）（２６５ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（７ｍＬ）に、２０％水酸化パラジウム（１３７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、容器を排気し、Ｎ２でフラッシュした後、４０ｐｓｉのＨ２下で２４時間撹拌した。容器を排気し、Ｎ２でフラッシュし、この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃですすいだ。この濾液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を濃縮し、標題化合物を白色泡沫として得た（１４７ｍｇ、収率９６％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.98 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.24-1.38 (m, 1 H), 1.41-1.54 (m, 1 H), 1.75 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.06 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.87-3.04 (m, 2 H), 3.22 (t, J = 11 Hz, 1 H), 3.95-4.07 (m, 1 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 160。
中間体６９：（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、２−メトキシ−５−フルオロフェノール（２．２５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（６．１４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（２．４４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（４．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、３０％〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を無色の粘稠な油状物として得た（３．６ｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.52-2.64 (m, 2 H), 2.74-2.83 (m, 2 H), 3.15-3.27 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.90 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.62 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) T = 0.78分にピーク。
Ｂ．（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体６９Ａ）（３．７０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１．８３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３時間後、この混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、生じた固体を濾取した後、ＭｅＯＨと共沸し、標題化合物（２．５１ｇ、７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.36-2.46 (m, 2 H), 2.69 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.11 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.84 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.55-6.65 (m, 2 H), 6.89 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 239。
中間体７０：ラセミ（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、３−（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１４３）（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物（７８６ｍｇ、９９％）を淡黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.98-2.09 (m, 1 H), 2.26-2.38 (m, 1 H), 2.38-2.49 (m, 2 H), 2.61-2.71 (m, 2 H), 3.09-3.18 (s, 1 H), 3.20-3.29 (m, 1 H), 3.30-3.40 (m, 2 H), 3.42-3.57 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.37-4.42 (m, 1 H), 4.81-4.90 (m, 1 H), 6.55 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.58-6.66 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.32 (br s, 1 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 309。
中間体７１：（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
Ａ．３−（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ））およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を白色泡沫として得た（１７１ｍｇ、８７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.42 (s, 9 H), 2.48-2.52 (m, 2 H), 2.69-2.73 (m, 2 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 3.72 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.25 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.59-4.68 (m, 1 H), 4.91 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.25-6.31 (m, 1 H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.55-6.62 (m, 1 H), 6.77 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 395。
Ｂ．（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、３−（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７１Ａ）（１７１ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を真空で除去し、エーテルを用いて摩砕し、標題化合物を白色固体として得た（１８１ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.36-2.51 (m, 2 H), 2.60-2.75 (m, 2 H), 3.07-3.18 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.14-4.22 (m, 2 H), 4.24-4.34 (m, 2 H), 4.61-4.69 (m, 1 H), 4.80-4.89 (m, 1 H), 6.55 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 295。
中間体７２：２−（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）イソニコチノニトリル，二トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（２−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２−フルオロイソニコチノニトリル（１８３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間１００℃に加熱し、冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を白色固体として得た（２４５ｍｇ、７８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.44 (s, 9 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 2.59-2.67 (m, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 4.04-4.11 (m, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 4.61-4.71 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.72 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 315。
Ｂ．２−（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）イソニコチノニトリル，二トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（２−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７２Ａ）（２４５ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を真空で除去し、エーテルを用いて摩砕し、標題化合物を淡黄色固体として得た（４１３ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.68-2.75 (m, 2 H), 3.71-3.80 (m, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 6.93-6.96 (m, 1 H), 6.98 (t, J = 1 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 6, 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 215。
中間体７３：４−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）モルホリン−３−オン
Figure 0006938628
Ａ．（（トランス）−４−（２−（２−クロロエトキシ）アセトアミド）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
塩化２−（２−クロロエトキシ）アセチル（９５８ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）および（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．３８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、室温でトリエチルアミン（１．１２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、有機液をＣＨＣｌ３に取り、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を淡黄色固体として得（１．９０ｇ、９３％）、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.18-1.38 (m, 4 H), 1.71-1.84 (m, 4 H), 3.20-3.32 (m, 1 H), 3.49-3.58 (m, 1 H), 3.70-3.74 (m, 2 H), 3.77-3.81 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 7.28-7.40 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 369。
Ｂ．（（トランス）−４−（３−オキソモルホリノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
（（トランス）−４−（２−（２−クロロエトキシ）アセトアミド）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（中間体７３Ａ）（１．８８ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４９ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル溶液（６０ｍＬ）を加熱還流した。一晩撹拌した後、この反応物を冷却し、溶媒を真空で除去し、残った固体をＣＨＣｌ３に取った後、飽和ＮａＨＳＯ４水溶液で注意深く急冷した。有機層を分離し、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、０％〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．３７ｇ、８１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.31-1.22 (m, 2 H), 1.48-1.62 (m, 4 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 3.20-3.26 (m, 2 H), 3.26-3.32 (m, 1 H), 3.76-3.82 (m, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 4.12-4.22 (m. 1 H), 5.01 (s, 2 H), 7.27-7.39 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 333。
Ｃ．４−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）モルホリン−３−オン
Figure 0006938628
窒素雰囲気下、メタノール（１５ｍＬ）中、（（トランス）−４−（３−オキソモルホリノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（中間体７３Ｂ）（１．３５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８６４ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を減圧下で排気し、水素で３回パージした。混合物を窒素雰囲気下に置き、水素を充填したバルーンを取り付け、水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、粗標題化合物（７９０ｍｇ、９８％）を蝋状の固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.04-1.16 (m, 2 H), 1.45-1.57 (m, 4 H), 1.76-1.85 (m, 2 H), 2.42-2.53 (m, 1 H), 3.20-3.26 (m, 2 H), 3.76-3.81 (m, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 4.13-4.22 (m, 1 H)。
中間体７４：（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．４−（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ））およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄色の泡沫固体として得た（３７０ｍｇ、７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.21-1.33 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.87-1.95 (m, 2 H), 2.43-2.55 (m, 2 H), 2.68-2.75 (m, 2 H), 2.81-2.90 (m, 2 H), 2.90-2.99 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.88-3.99 (m, 1 H), 3.99-4.14 (m, 2 H), 4.88-4.99 (m, 1 H), 5.29-5.33 (m, 1 H), 6.47 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.56-6.62 (m, 1 H), 6.78 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 423。
Ｂ．（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、４−（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７４Ａ）（３７０ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、溶解を促すために少量のＭｅＯＨを加えた。１５分後、溶媒を真空で除去し、標題化合物を白色泡沫固体として得た（３３５ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.58-1.69 (m, 2 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 2.32-2.45 (m, 2 H), 2.56-2.67 (m, 2 H), 3.06-3.11 (m, 3 H), 3.33-3.45 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.89-3.99 (m, 1 H), 4.83-4.92 (m, 1 H), 6.51-6.61 (m, 2 H), 6.84-6.93 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 323。
中間体７５：２−（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）オキサゾール−４−カルボン酸
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（３４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６４６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、２−アミノオキサゾール−４−カルボン酸（２７２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＴＦＡ）にロードし、標題化合物を淡黄色泡沫固体として得た（３７０ｍｇ、７０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.45-2.55 (m, 2 H), 2.75-2.84 (m, 2 H), 3.35-3.45 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.85-4.92 (m, 1 H), 6.55-6.65 (m, 2 H), 6.89-6.95 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 351。
中間体７６：ラセミトランス−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．ラセミ（トランス−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
室温で、１，４−ジオキサン（７．８ｍＬ）中、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６４ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（１．３９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（９０６ｍｇ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.98 (dq, J = 11 Hz, 2 H), 1.11 (dq, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.11 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 1.66-1.82 (m, 4 H), 1.82-1.90 (m, 1 H), 2.30-2.44 (m, 1 H), 3.06-3.18 (m, 1 H), 3.28 (h, J = 7 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 311。
Ｂ．ラセミトランス−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
Figure 0006938628
室温で、ＭｅＯＨ（７．３ｍＬ）中、（トランス−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７６Ａ）（０．９１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（７．３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、この反応混合物を濃縮し、標題化合物（８１７ｍｇ、９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.26-1.70 (m, 6 H), 1.99 (br s, 3 H), 2.14 (br s, 2 H), 2.93 (br s, 1 H), 3.15 (br s, 1 H), 4.41 (br s, 1 H), 8.08 (br s, 3 H), 9.56 (br s, 1 H), 10.25 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 211。
中間体７７：（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、５−フルオロ−２−メトキシフェノール（１．８５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（（シス）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．７７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温に温め、１週間撹拌し、部分的に濃縮した。残った材料を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、３０％〜８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６０１ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.46 (s, 9 H), 2.34-2.46 (m, 2 H), 2.63-2.70 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.25-4.34 (m, 1 H), 4.70-4.87 (m, 2 H), 6.41 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-Boc = 212。
Ｂ．（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７７Ａ）（６０２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応混合物を濃縮し、標題化合物（４８１ｍｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.31 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.66 (dd, J = 7, 6 Hz, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 3.96-4.06 (m, 1 H), 4.94-5.01 (m, 1 H), 6.58 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.64-6.73 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 212。
中間体７８：（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006938628
−２０℃で、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、（トランス）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中３ＭのＭｅＭｇＢｒ（２６．９ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を、内部温度が＜−１５℃に維持されるような速度で滴下した。この混合物を一晩、室温にゆっくり温め、３０時間後に−２０℃に冷却した。追加のＭｅＭｇＢｒ（４．５ｍＬ；１３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を一晩室温に温めた。４０時間後、この混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加してゆっくり急冷した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を最少量のＥｔ２Ｏに溶かし、ヘキサンを滴下して生成物を沈澱させ、濾取し、標題化合物を無色の固体として得た（４．３６ｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.91-1.04 (m, 8 H), 1.08-1.17 (m, 1 H), 1.23 (qd, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.81 (dd, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.87-1.97 (m, 2 H), 2.01-2.11 (m, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 11.95 (s, 1 H)。
中間体７９：（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、キノリン−８−オール（２．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５．４２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル （２．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（４．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、３０％〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を粘稠な油状物として得た（２．４ｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.74-2.84 (m, 2 H), 2.86-2.96 (m, 2 H), 3.23-3.31 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 5.14-5.23 (m, 1 H), 6.91 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.52 (m, 3 H), 8.16 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.98 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 258。
Ｂ．（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体７９Ａ）（２．３５ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７．５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１．１５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３時間後、この混合物をクエン酸水溶液でｐＨ＝４に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた黄色固体を、ジエチルエーテルを用いて摩砕し、標題化合物（１．７０ｇ、７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.80-2.89 (m, 2 H), 2.94-3.05 (m, 2 H), 3.41 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 5.14-5.19 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.34-7.57 (m, 3 H), 8.21 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.14 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 244。
中間体８０：２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）オキサゾール−４−カルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中、２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（実施例１７１）（１１０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．８０ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（３６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２時間後、この反応物を濃縮し、トルエン（３×）と共沸し、標題化合物を淡黄色固体として得た（５０ｍｇ、４９％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.40-2.50 (m, 2 H), 2.71-2.81 (m, 2 H), 3.10-3.20 (m, 1 H), 5.03 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.58 (m, 3 H), 7.58-7.65 (m, 1 H), 8.30 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.86 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 11.55-12.73 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 354。
中間体８１：４−シクロプロピルオキサゾール−２−アミン
Figure 0006938628
Ａ．１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエタノン
Figure 0006938628
純２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１２．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエタノン（１．１ｇ、９０％）を暗色の液体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.00-1.05 (m, 2 H), 1.15-1.21 (m, 2 H), 1.87 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 3.15 (s, 1 H), 4.42 (d, J = 5 Hz, 2 H)。
Ｂ．４−シクロプロピルオキサゾール−２−アミン
Figure 0006938628
１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエタノン（４５０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）およびシアンアミド（２２７ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．９２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。一晩撹拌した後、この混合物を部分的に濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×）およびクロロホルム（３×）で抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（９２ｍｇ、１６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.66-0.72 (m, 2H), 0.77-0.83 (m, 2 H), 1.66 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 2 H), 6.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 125。
中間体８２：８−（アゼチジン−３−イルオキシ）キノリン二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．３−（キノリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）（２４９ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）およびキノリン−８−オール（１４５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３６０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩８０℃に加熱し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った材料を、０％〜９０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１４４ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.40 (s, 9 H), 3.90-3.96 (m, 2 H), 4.36-4.42 (m, 2 H), 5.17-5.22 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.55-7.60 (m, 2 H), 8.32-8.36 (m, 1 H), 8.87-8.90 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 301。
Ｂ．８−（アゼチジン−３−イルオキシ）キノリン二塩酸塩
Figure 0006938628
メタノール（１ｍＬ）中、３−（キノリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８２Ａ）（１４２ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。残渣を、ジエチルエーテルで希釈し、生じた沈澱を濾取し、標題化合物を白色固体として得た（１１８ｍｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.43-4.47 (m, 2 H), 4.67-4.74 (m, 2 H), 5.51-5.57 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.87 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.11-8.16 (m, 1 H), 9.14-9.19 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 201。
中間体８３：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006938628
２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸（実施例１９３）（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を溶かした。この反応物を室温でおよそ５分間撹拌し、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、この反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３４ｍｇ、３１％）を得た。LC-MS (LC-ES) M+H = 413。
中間体８４：２−（２−アミノチアゾール−５−イル）プロパン−２−オール
Figure 0006938628
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−（２−アミノチアゾール−５−イル）エタノン（０．１０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ溶液中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（１．１７ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、標題化合物（４２ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.39 (s, 6 H), 5.11 (s, 1 H), 6.55-6.66 (m, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 159。
中間体８５：５−（プロパ−１−エン−２−イル）チアゾール−２−アミン，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（５−アセチルチアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（２−アミノチアゾール−５−イル）エタノン（０．５０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ−無水物（０．８６ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４０９ｍｇ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.47 (s, 9 H), 2.44 (s, 3 H), 8.22 (s, 1 H), 11.95 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 241。
Ｂ．（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（５−アセチルチアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８５Ａ）（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（０．５５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１５０ｍｇ、６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.44 (s, 15 H), 3.29 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 257。
Ｃ．５−（プロパ−１−エン−２−イル）チアゾール−２−アミン，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
０℃に冷却したＤＣＭ（５ｍＬ）中、（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８５Ｂ）（１５５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温に温め、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサンを用いて摩砕し、標題化合物（８０ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.98 (s, 3 H), 4.96 (d, J = 11 Hz, 2 H), 7.20 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 141。
中間体８６：１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸メチル
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸メチル（１．０８ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ−無水物（１．５３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した後、９０℃に加熱した。２時間後、反応物を濃縮し、残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１．３５ｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.44 (s, 9 H), 1.96 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 11.39 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 271。
Ｂ．（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸メチル（中間体８６Ａ）（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（０．９８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応混合物を濃縮し、残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１５９ｍｇ、７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.04 (s, 6 H), 1.44 (s, 9 H), 3.57 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 11.38 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 271。
Ｃ．１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８６Ｂ）（１５９ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１２０ｍｇ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.10 (s, 6 H), 3.63 (s, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 9.31 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 173。
中間体８７：１−（２−アミノチアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0006938628
Ａ．２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−５−イル）酢酸エチル
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（２−アミノチアゾール−５−イル）酢酸エチル（９００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ−無水物（１．１８ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に温めた。２時間後、反応物を濃縮し、残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１．０１ｇ、７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.17 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.52 (s, 2 H), 4.07 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 11.26 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 285。
Ｂ．（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−５−イル）酢酸エチル（中間体８７Ａ）（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（２．３３ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応混合物を濃縮し、残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１５９ｍｇ、７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.05 (s, 6 H), 1.44 (s, 9 H), 2.71 (s, 2 H), 4.49 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 11.08 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) ピーク at T = 0.65分。
Ｃ．１−（２−アミノチアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0006938628
０℃に冷却したＤＣＭ（５ｍＬ）中、（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８７Ｂ）（０．１２８ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に温めた。一晩撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ＝９に塩基性化した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、標題化合物（２１ｍｇ、２６％）を蒸発させた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.04 (s, 6 H), 2.57 (s, 2 H), 4.35 (s, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 173。
中間体８８：（トランス）−３−（キノリン−８−イルアミノ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．４−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006938628
ピリジン（１５ｍＬ）中、キノリン−８−アミン（１．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）および塩化トシル（１．９８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波にて１３０℃で１０分間加熱した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、固体を回収し、真空濾過により乾燥させ、標題化合物（１．８８ｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.23 (m, 3 H), 7.25 (d, J = 12 Hz, 2 H), 7.45-7.49 (m, 1 H), 7.53-7.58 (m, 1 H), 7.59-7.67 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 12 Hz, 2 H), 8.32 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8.81-8.86 (m, 1 H), 9.84 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 299。
Ｂ．（トランス）−３−（４−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）フェニルスルホンアミド）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、４−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体８８Ａ）（１．０８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．９４８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（０．３５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．７０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（０．６９１ｇ、５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.79-1.93 (m, 1 H), 2.04 (dt, J = 8, 4 Hz, 1 H), 2.25-2.36 (m, 1 H), 2.36-2.46 (m, 4 H), 2.66-2.76 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 4.97 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.49-7.59 (m, 4 H), 7.65 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8.71 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 411。
Ｃ．（トランス）−３−（４−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）フェニルスルホンアミド）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（トランス）−３−（４−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）フェニルスルホンアミド）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体８８Ｂ）（６９０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、水酸化リチウム（４０３ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応混合物を、飽和クエン酸水溶液を用いてｐＨ４に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（６６６ｍｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.11-1.16 (m, 1 H), 1.69-1.74 (m, 1 H), 1.74-1.82 (m, 1 H), 1.91-1.98 (m, 1 H), 2.18-2.24 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 4.83-4.92 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.45-7.53 (m, 4 H), 7.61 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.65-8.69 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 397。
Ｄ．（トランス）−３−（キノリン−８−イルアミノ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
濃Ｈ２ＳＯ４水溶液（０．３８ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）中、（トランス）−３−（４−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）フェニルスルホンアミド）シクロブタンカルボン酸（中間体８８Ｃ）（６６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で撹拌した。２時間後、この反応混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を用いて中性ｐＨに調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（３２６ｍｇ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.24-2.34 (m, 2 H), 2.60-2.69 (m, 2 H), 3.02-3.11 (m, 1 H), 4.12-4.22 (m, 1 H), 6.50-6.53 (m, 1 H), 6.58-6.62 (m, 1 H), 7.06-7.11 (m, 1 H), 7.32-7.36 (m, 1 H), 7.48-7.54 (m, 1 H), 8.19-8.24 (m, 1 H), 8.72-8.77 (m, 1 H), 12.03 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243。
中間体８９：３−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
Ａ．３−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中、３−クロロピコリン酸メチル（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）に、チオグリコール酸メチル（０．６２ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩６５℃に加熱した。この反応物を冷却し、混合物を激しく撹拌し、水で希釈した。生じた沈澱を濾取し、真空下で乾燥させ、標題化合物を黄色固体として得た（５５ｍｇ、９％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ3.82 (s, 3 H), 7.32 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 210。
Ｂ．３−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）（１０７ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（中間体８９Ａ）（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１４０ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩１１０℃に加熱し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った材料を、３０％〜９０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルで精製して材料を得、これをさらに、５％〜９５％アセトニトリル−水（ＴＦＡ添加）の勾配で溶出する逆相シリカゲルで精製した。適当な画分を濃縮し、得られた材料を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（５０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.46 (s, 9 H), 4.14-4.23 (m, 2 H), 4.38 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 5.01-5.12 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.59 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 307。
中間体９０：（トランス）−３−（（５−フルオロベンゾフラン−７−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．２−（５−フルオロベンゾフラン−７−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
Figure 0006938628
７−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン（０．２５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．３５４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２８５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０９５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）中で撹拌した。この反応溶液を脱気し、窒素でフラッシュし、８５℃に加熱した。５時間後、反応物を一晩冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この材料を、ヘプタン中１０％〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２３７ｍｇ、７８％）を白色結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.41 (s, 12 H), 6.73 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.31-7.35 (m, 1 H), 7.45 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 263。
Ｂ．５−フルオロベンゾフラン−７−オール
Figure 0006938628
０℃で、エタノール（１．０ｍｌ）中、２−（５−フルオロベンゾフラン−７−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体９０Ａ）（０．２３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に、水中３０％のＨ２Ｏ２（０．１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この反応物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷し、水で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（８６ｍｇ、６４％）を油状物として得、これをそれ以上精製せずに使用した。 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ6.55 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 10.52 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 153。
Ｃ．（トランス）−３−（（５−フルオロベンゾフラン−７−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中、５−フルオロベンゾフラン−７−オール（中間体９０Ｂ）（８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１６１ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．１２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、５日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（７１ｍｇ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.54-2.67 (m, 2 H), 2.81 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.19-3.28 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 6.41 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 265。
Ｄ．（トランス）−３−（（５−フルオロベンゾフラン−７−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（トランス）−３−（（５−フルオロベンゾフラン−７−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体９０Ｃ）（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。一晩撹拌した後、この反応物を濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（７２ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。LC-MS (LC-ES) M-H = 249。
中間体９１：（トランス）−３−（３−ブロモフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３６４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（１８１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．２５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２６５ｍｇ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.40-2.51 (m, 2 H), 2.74 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.14-3.25 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.88 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.05-7.18 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 285, 287 (Brパターン)。
中間体９２：（トランス）−３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）中、２，５−ジフルオロフェノール（０．２ｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４８４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（２４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．３５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２３６ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.48-2.59 (m, 2 H), 2.76 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.16-3.26 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.90 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.49-6.63 (m, 2 H), 7.02 (ddd, J = 10, 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243。
Ｂ．（トランス）−３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、（トランス）−３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体９２Ａ）（２３０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物を濃縮した。残渣を水に取り、６Ｎ ＨＣｌ水溶液で、沈澱が形成され始めるまで処理した。この固体を濾取し、真空下で乾燥させ、標題化合物（１８５ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.29-2.40 (m, 2 H), 2.68 (qd, J = 7, 5 Hz, 2 H), 3.05-3.15 (m, 1 H), 4.89 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.70-6.80 (m, 1 H), 6.86 (ddd, J = 10, 7, 3 Hz, 1 H), 7.26 (ddd, J = 11, 9, 6 Hz, 1 H), 12.34 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 227。
中間体９３：（トランス）−３−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸リチウム
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、２−クロロ−５−フルオロフェノール（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（２１３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．３２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２６４ｍｇ、６４％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.50-2.61 (m, 2 H), 2.78 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.18-3.28 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.91 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.63 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 259, 261 (Clパターン)。
Ｂ．（トランス）−３−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸リチウム
Figure 0006938628
ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、（トランス）−３−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体９３Ａ）（２４５ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物を濃縮し、標題化合物（２４８ｍｇ、定量的）を白色固体として得、これをそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.03-2.15 (m, 2 H), 2.53-2.66 (m, 3 H), 4.81-4.92 (m, 1 H), 6.69 (d, J = 11 Hz, 1 H), 6.80 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 243, 245 (Clパターン)。
中間体９４：１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン
Figure 0006938628
Ａ．（１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
トルエン（８ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１．２４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メチルピリジン（６３８ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、次いで、ＢＩＮＡＰ（７８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、エーテルを加え、この混合物をブライン（３×）で洗浄した。洗液をエーテルで抽出し、有機液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中２０％〜８５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６４０ｍｇ、４３％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.21 (s, 3 H), 3.79 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.70 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 5.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.29-7.42 (m, 6 H), 7.91-8.00 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 298。
Ｂ．１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン
Figure 0006938628
窒素雰囲気下、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（中間体９４Ａ）（０．５３０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（３７９ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、水素雰囲気下で６時間撹拌した。この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、標題化合物（４１７ｍｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.30 (s, 3 H), 4.29-4.41 (m, 3 H), 4.60-4.69 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.90 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 164。
中間体９５：（１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン（中間体９４）（１５０ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に温めた。３時間後、生じた固体を濾取し、ＤＣＭおよびアセトニトリルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た（１１３ｍｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.22 (s, 3 H), 4.74-4.79 (m, 4 H), 4.81-4.91 (m, 1 H), 6.53 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.61-7.69 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 8.27 (d, J = 9 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 329。
中間体９６：ラセミ１−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．ラセミ（６−（１−ヒドロキシシクロプロピル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ジエチルエーテル（７ｍＬ）中、６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１１ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エーテル中３Ｍの臭化エチルマグネシウム（１．８６ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた（温度が上昇しないようにするために水浴を使用）。１時間後、この反応物を水に注ぎ、０℃で、混合物が透明になるまで１０％硫酸水溶液を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６２ｍｇ、１２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.40-0.50 (m, 2 H), 0.66-0.75 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.70-1.97 (m, 6 H), 2.02-2.13 (m, 1 H), 2.18-2.42 (m, 2 H), 2.44-2.56 (m, 1 H), 4.00 (br s, 1 H), 4.61 (br s, 1 H。
Ｂ．ラセミ１−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、（６−（１−ヒドロキシシクロプロピル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９６Ａ）（６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、室温で溶媒を真空で除去し、標題化合物（５６ｍｇ、定量的）を得、これをそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.03 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.15-2.39 (m, 6 H), 2.44 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2.55 (ddd, J = 12, 7, 5 Hz, 1 H), 3.24-3.33 (m, 1 H), 3.58-3.72 (m, 2 H)。
中間体９７：６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．６−クロロ−Ｎ−（２−エトキシエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0006938628
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（４３０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および２−エトキシエタンアミン（５０８ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐの５０％溶液（１．７３ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を一晩撹拌し、１０分間水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮し、標題化合物（５３６ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.17-1.30 (m, 3 H), 3.57 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.61-3.68 (m, 2 H), 3.70-3.79 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.37 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 230。
Ｂ．（１−（６−（（２−エトキシエチル）カルバモイル）ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
アセトニトリル（１５ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（３６０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）が入った反応バイアルに、６−クロロ−Ｎ−（２−エトキシエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド（中間体９７Ａ）（４８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０５℃で一晩加熱し、冷却し、濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中５％〜２５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（５３５ｍｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.21 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 3.52-3.68 (m, 6 H), 4.06 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 366。
Ｃ．６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（１−（６−（（２−エトキシエチル）カルバモイル）ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９７Ｂ）（５３５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（３８８ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.20 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.50-3.64 (m, 6 H), 4.41-4.49 (m, 1 H), 4.58 (ddd, J = 11, 5, 1 Hz, 2 H), 4.79-4.88 (m, 2 H), 7.61 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 10 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 266。
中間体９８：１−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
アセトニトリル（１５ｍＬ）中、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（９０２ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）が入った反応バイアルに、２−クロロピラジン（６００ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間１００℃に加熱し、一晩９０℃に加熱し、冷却し、濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中５％〜２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（５９５ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.47 (s, 9 H), 3.94 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.38 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.58 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 11, 2 Hz, 2 H), 8.03 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 251。
Ｂ．１−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（１−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９８Ａ）（５９０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を黄色固体として得た（５７４ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.30-4.48 (m, 3 H), 4.61-4.79 (m, 2 H), 8.03 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J = 4, 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 151。
中間体９９：ラセミ６−フルオロ−４−（（２−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．ラセミ２−メチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（０．３０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（８１４ｍｇ、９６％）を淡黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.32-1.43 (m, 12 H), 3.26 (s, 3 H), 3.80 (dd, J = 9, 4 Hz, 1 H), 4.11 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.20-4.29 (m, 1 H), 4.84 (d, J = 5 Hz, 1 H)。
Ｂ．ラセミ３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−メチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９９Ａ）（２６５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）および６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に、次いで、１２０℃で一晩に加熱し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った材料を、０％〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１１６ｍｇ、３４％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.29 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 3.85 (br s, 1 H), 4.32 (br s, 1 H), 4.70 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.28 (td, J = 7, 4 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 339。
Ｃ．ラセミ６−フルオロ−４−（（２−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩
Figure 0006938628
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９９Ｂ）（１１６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去して材料を得、これを、ジエチルエーテルを用いて摩砕し、標題化合物を淡黄色固体として得た（９３ｍｇ、９９％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.46 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3.97-4.04 (m, 1 H), 4.45 (dd, J = 12, 6 Hz, 1 H), 4.89-5.02 (m, 1 H), 5.30-5.43 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.20 (br s, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 239。
中間体１００：３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
アセトニトリル（１５ｍＬ）中、（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（７３７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）に、３−クロロピリダジン塩酸塩（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱し、冷却し、濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中５％〜３０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３３１ｍｇ、３８％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.45 (s, 9 H), 1.67 (s, 3 H), 4.02 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.29 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.56 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 265。
Ｂ．３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１００Ａ）（８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を黄褐色固体として得た（８４ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.78 (s, 3 H), 4.41-4.50 (m, 2 H), 4.53-4.63 (m, 2 H), 7.63 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 165。
中間体１０１：３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
アセトニトリル（１５ｍＬ）中、２−クロロピリミジン（５００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６７ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）、次いで、（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（９７２ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱し、冷却し、濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中０％〜３０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（７５０ｍｇ、６５％）を帯黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.45 (s, 9 H), 1.65 (s, 3 H), 4.00 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.29 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.82 (br s, 1 H), 6.56 (t, J = 5 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5, 1 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 265。
Ｂ．３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、（３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０１Ａ）（７５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を黄褐色固体として得た（７２０ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.77 (s, 3 H), 4.38-4.48 (m, 2 H), 4.51-4.60 (m, 2 H), 7.06-7.12 (m, 1 H), 8.68 (d, J = 5 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 165。
中間体１０２：ラセミ４−（（２−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、２−メチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９９Ａ）（１８４ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１０５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩８０℃に、次いで、１００℃で一晩加熱し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った材料を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１０３ｍｇ、４６％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.25-1.46 (m, 12 H), 3.82-3.92 (m, 1 H), 4.29 (br s, 1 H), 4.84 (dt, J = 7, 4 Hz, 1 H), 5.27 (td, J = 7, 4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.44 (m, 1 H), 7.71-7.79 (m, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 321。
Ｂ．ラセミ４−（（２−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩
Figure 0006938628
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０２Ａ）（１０２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去して材料を得、これを、ジエチルエーテルを用いて摩砕し、標題化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.43-1.55 (m, 3 H), 3.93-4.09 (m, 1 H), 4.35-4.45 (m, 1 H), 4.85-4.99 (m, 1 H), 5.30-5.44 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (br s, 1 H), 9.34 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 221。
中間体１０３：１−（５−メチルピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（５−メチルピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした３−クロロ−５−メチルピリダジン（６００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）が入った反応バイアルに、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０４ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱し、冷却し、濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中５％〜３０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２１５ｍｇ、１７％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.47 (s, 9 H), 2.30 (s, 3 H), 3.93 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.38 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.51-4.67 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 265。
Ｂ．１−（５−メチルピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（１−（５−メチルピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０３Ａ）（２１０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を暗色の液体として得た（２０６ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.50 (d, J = 1 Hz, 3 H), 4.37-4.50 (m, 3 H), 4.68-4.79 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 165。
中間体１０４：１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした塩酸３−クロロピリダジン（１５０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）が入った反応バイアルに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、次いで、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７１ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩９０℃に加熱し、冷却し、濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中５％〜２５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（８７ｍｇ、３５％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.47 (s, 9 H), 3.96 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.40 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.53-4.70 (m, 1 H), 6.87 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), ; LC-MS (LC-ES) M+H = 251。
Ｂ．１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０４Ａ）（８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を黄褐色固体として得た（８４ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.38-4.54 (m, 3 H), 4.72-4.82 (m, 2 H), 7.63 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 151。
中間体１０５：（３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１７９ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体１０１）（１５０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ピリジン（０．１８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、この反応混合物の２／３を別の使用のために取り、残りの材料をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％〜９０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６５ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.78 (s, 3 H), 4.11 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.41 (d, J = 9 Hz, 2 H), 5.51 (br s, 1 H), 6.62 (t, J = 5 Hz, 1 H), 7.31-7.39 (m, 2 H), 8.21-8.30 (m, 2 H), 8.36 (d, J = 5 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 330。
中間体１０６：ラセミ８−（アゼチジン−３−イルフルオロメチル）キノリン二塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．ラセミ３−（ヒドロキシ（キノリン−８−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
−７８℃で８−ブロモキノリン（１．００ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ヘキサン中、ｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１．９２ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９１ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を０℃に温めた。さらに１時間後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０％〜３０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１．２５ｇ、８３％）を帯黄色泡沫として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.42-1.52 (m, 9 H), 3.18-3.30 (m, 1 H), 3.32-3.44 (m, 1 H), 3.66-4.04 (m, 4 H), 7.43-7.58 (m, 3 H), 7.76-7.83 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.83-8.91 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 315。
Ｂ．ラセミ３−（フルオロ（キノリン−８−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
０℃で、３−（ヒドロキシ（キノリン−８−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０６Ａ）（１１０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間、この反応物を室温に温めた。０．５時間後、この混合物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った材料を、５％〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４７ｍｇ、４３％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.45 (s, 9 H), 3.29-3.45 (m, 1 H), 3.70-3.80 (m, 1 H), 4.01 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.05-4.18 (m, 2 H), 6.67-6.89 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.73-7.90 (m, 2 H), 8.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 317。
Ｃ．ラセミ８−（アゼチジン−３−イルフルオロメチル）キノリン二塩酸塩
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、３−（フルオロ（キノリン−８−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０６Ｂ）（１１０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．０８７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を黄褐色固体として得た（１０６ｍｇ、定量的）。LC-MS (LC-ES) M+H = 217。
中間体１０７：（トランス）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、２，５−ジクロロフェノール（３００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（６４４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（３２０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．４８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２７５ｍｇ、８１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.47-2.58 (m, 2 H), 2.76 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.15-3.26 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.90 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 275, 277, 279 (ジ-Clパターン)。
Ｂ．（トランス）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（トランス）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１０７Ａ）（２６５ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、メタノール（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生じた沈澱を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（１７５ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.03-2.15 (m, 2 H), 2.53-2.66 (m, 3 H), 4.81-4.92 (m, 1 H), 6.69 (d, J = 11 Hz, 1 H), 6.80 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 259, 261, 263 (ジ-Clパターン)。
中間体１０８：３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）（３５５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩８０℃に加熱し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った材料を、２％〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４１６ｍｇ、８９％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.40 (s, 9 H), 3.78 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.33 (t, J = 8 Hz, 2 H), 5.06-5.14 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.05-7.12 (m, 1 H), 7.30-7.46 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M-t-Bu = 278。
Ｂ．３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン塩酸塩
Figure 0006938628
メタノール（２ｍＬ）中、３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０８Ａ）（４１４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶媒を真空で除去し、生じた固体を、ジエチルエーテルを用いて摩砕し、標題化合物を白色固体として得た（２９７ｍｇ、８９％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.01 (dd, J = 12, 4 Hz, 2 H), 4.46 (dd, J = 12, 7 Hz, 2 H), 5.17 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.10-7.19 (m, 1 H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.07 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 234。
中間体１０９：（トランス）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．３７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１９１ｍｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.29-2.39 (m, 2 H), 2.64-2.72 (m, 2 H), 3.14-3.22 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 4.88-4.96 (m, 1 H), 6.99-7.04 (m, 2 H), 7.16-7.26 (m, 1 H), 7.29-7.36 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 289。
Ｂ．（トランス）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１０９Ａ）（１９１ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（４３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（１０５ｍｇ、４９％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.29 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.64 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 2.97-3.12 (m, 1 H), 4.88 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.91-7.06 (m, 2 H), 7.19-7.40 (m, 2 H), 12.32 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 275。
中間体１１０：３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）アゼチジン塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）（１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−７−オール（５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩８０℃に加熱し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った材料を、０％〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.39 (s, 9 H), 3.75-3.82 (m, 2 H), 4.32-4.38 (m, 2 H), 5.14-5.19 (m, 1 H), 6.70 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.94-6.97 (m, 1 H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.98-8.00 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-t-Bu = 234。
Ｂ．３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）アゼチジン塩酸塩
Figure 0006938628
純３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１０Ａ）（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶媒を真空で除去し、生じた固体を、ジエチルエーテルを用いて摩砕し、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ4.04-4.11 (m, 2 H), 4.44-4.51 (m, 2 H), 5.20-5.27 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.96-6.98 (m, 1 H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.98-8.01 (m, 1 H), 9.19 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 190。
中間体１１１：（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中、ベンゾフラン−７−オール（３８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（８９２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（０．３６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．６６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３７３ｍｇ、４５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.34-2.46 (m, 2 H), 2.65-2.73 (m, 2 H), 3.15-3.25 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 4.90-5.01 (m, 1 H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.87-6.91 (m, 1 H), 7.10 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90-7.93 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 247。
Ｂ．（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１１１Ａ）（３７３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１０９ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３３２ｍｇ、８６％）を得た。LC-MS (LC-ES) M+H = 233。
中間体１１２：（トランス）−３−（（３−ブロモベンゾフラン−７−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．３−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン
Figure 0006938628
０℃に冷却した二硫化炭素（２５ｍＬ）中、７−メトキシベンゾフラン（０．７０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（０．３３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、この反応混合物を濃縮し、エタノール（２５ｍＬ）およびナトリウムエトキシド（５４８ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物を濃縮した。粗材料を、ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル、次いで、水（０．１％ＴＦＡ含有）中１０％〜１００％ＭｅＣＮで溶出する逆相シリカゲルで精製し、標題化合物（１．２５ｇ、８３％）を帯黄色泡沫として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.91 (s, 3 H), 6.82-6.91 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 226, 228 (Brパターン)。
Ｂ．３−ブロモベンゾフラン−７−オール
Figure 0006938628
−７８℃に冷却したＤＣＭ（６ｍＬ）中、３−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン（中間体１１２Ａ）（０．６０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（１．３２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ中、三塩化ホウ素の１Ｍ溶液（８．９２ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、この反応物を氷水（５０ｍＬ）で急冷した。一晩撹拌した後、水層を５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し（ｐＨ＝１０まで）、１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し（ｐＨ＝７まで）、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６６０ｍｇ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2 Hz, 1 H), 10.33 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 213, 215 (Brパターン)。
Ｃ．（トランス）−３−（（３−ブロモベンゾフラン−７−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、３−ブロモベンゾフラン−７−オール（中間体１１２Ｂ）（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４４３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（０．１８ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．３３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３４３ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.30-2.44 (m, 2 H), 2.69 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.12-3.21 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 4.99 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 325, 327 (Brパターン)。
Ｄ．（トランス）−３−（（３−ブロモベンゾフラン−７−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１１２Ｃ）（３４３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（７６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を添加してｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（３１５ｍｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.32-2.44 (m, 2 H), 2.66 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 4.97 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 12.34 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 311, 313 (Brパターン)。
中間体１１３：（トランス）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（ベンジルオキシ）−４−クロロベンズアルデヒド
Figure 0006938628
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．１２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．７２ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応混合物を水で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、真空下で乾燥させた。残渣を、ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３．１７ｇ、９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ5.33 (s, 2 H) 7.04-7.23 (m, 1 H) 7.25-7.58 (m, 6 H) 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 247, 249 (Clパターン)。
Ｂ．２−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェノール
Figure 0006938628
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−４−クロロベンズアルデヒド（中間体１１３Ａ）（３．１７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（５．５４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で一晩撹拌し、冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和、３×）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム（９２３ｍｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。クエン酸を中性ｐＨまで加え、水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（２．０８ｇ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ5.12 (s, 2 H), 6.80 (d, J = 1 Hz, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.23-7.53 (m, 5 H), 9.31 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 233。
Ｃ．２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン
Figure 0006938628
アセトニトリル（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェノール（中間体１１３Ｂ）（２．０８ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（９．９５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（−７８℃）溶液に、（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（３．１５ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、この混合物を室温に温めた。一晩撹拌した後、この混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１．９４ｇ、７７％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ5.20 (s, 2 H), 6.91-7.15 (m, 2 H), 7.15-7.32 (m, 1 H), 7.32-7.51 (m, 6 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 283, 285 (Clパターン)。
Ｄ．５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェノール
Figure 0006938628
窒素雰囲気下、メタノール（５ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−１−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロベンゼン（中間体１１３Ｃ）（３３２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器に水素を充填したバルーンを取り付け、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭおよびＥｔＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、粗標題化合物（１９４ｍｇ、８６％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ6.79-7.19 (m, 4 H) 10.42 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 193, 195 (Clパターン)。
Ｅ．（トランス）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェノール（中間体１１３Ｄ）（１９４ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．２３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１９２ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.32-2.42 (m, 2 H), 2.64-2.72 (m, 2 H), 3.20 (dd, J = 5, 5 Hz, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 4.93 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H), 6.90-7.09 (m, 3 H), 7.21 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) T = 0.91分にピーク。
Ｆ．（トランス）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（トランス）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１１３Ｅ）（１９２ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（４５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を添加してｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.32-2.44 (m, 2 H), 2.66 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 4.97 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 12.34 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 291, 293 (Clパターン)。
中間体１１４：（トランス）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、５−クロロ−２−メトキシフェノール（２５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（０．３０ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．３７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２２８ｍｇ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.25-2.38 (m, 2 H), 2.63 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.15 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.72-4.82 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.87-6.98 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H-OMe = 239, 241 (Clパターン)。
Ｂ．（トランス）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１１４Ａ）（３０６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（８１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.13-2.30 (m, 2 H), 2.54-2.65 (m, 2 H), 2.92-3.08 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 4.72-4.85 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.85-6.95 (m, 2 H), 12.30 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 255, 257 (Clパターン)。
中間体１１５：（トランス）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、４−フルオロ−２−メトキシフェノール（０．３００ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（８３０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（０．３４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．６１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６６６ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.24-2.40 (m, 2 H), 2.58 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.09-3.18 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.71 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.56-6.66 (m, 1 H), 6.67-6.77 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 255。
Ｂ．（トランス）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（トランス）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１１５Ａ）（６６６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７．５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１９０ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（６９０ｍｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.21-2.38 (m, 2 H), 2.53-2.65 (m, 2 H), 2.95-3.08 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.69 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.61 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 6.66-6.72 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 3 Hz, 1 H), 12.27 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 239。
中間体１１６：（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．２−（ベンジルオキシ）フェノール
Figure 0006938628
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、ピロカテコール（３．００ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３．８９ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３．５６ｇ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ5.07 (s, 2 H), 6.64-6.88 (m, 3 H), 6.94 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.19-7.41 (m, 3 H), 7.45 (d, J = 7 Hz, 2 H), 8.97 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 201。
Ｂ．１−（ベンジルオキシ）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン
Figure 0006938628
アセトニトリル（１２０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）フェノール（中間体１１６Ａ）（２．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１４．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（−７８℃）溶液に、（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（４．４４ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、この混合物を室温に温めた。一晩撹拌した後、この混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１．５４ｇ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ5.15 (s, 2 H), 6.87-7.00 (m, 2 H), 7.07 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.12-7.49 (m, 7 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 249。
Ｃ．２−（ジフルオロメトキシ）フェノール
Figure 0006938628
窒素雰囲気下、エタノール（１５ｍＬ）中、１−（ベンジルオキシ）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（中間体１１６Ｂ）（１．５３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を脱気し、水素を充填したバルーンを取り付け、水素雰囲気下で１４時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、粗標題化合物（１９４ｍｇ、８６％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。LC-MS (LC-ES) M-H = 159。
Ｄ．（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、２−（ジフルオロメトキシ）フェノール（中間体１１６Ｃ）（４００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７８６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（０．３２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．５８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２２８ｍｇ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.32-2.41 (m, 2 H), 2.64-2.70 (m, 2 H), 3.15-3.20 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 4.84-4.90 (m, 1 H), 6.92-6.99 (m, 2 H), 7.07 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.14-7.21 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) T = 0.85分にピーク。
Ｅ．（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１１６Ｄ）（２２８ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２２１ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.25-2.32 (m, 2 H), 2.56-2.65 (m, 2 H), 3.01-3.09 (m, 1 H), 4.84 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.86-6.95 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.11-7.19 (m, 2 H), 12.31 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 257。
中間体１１７：（トランス）−３−（（３−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（（３−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、３−フルオロキノリン−８−オール（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３８６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（０．１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．２９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４３８ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.38-2.52 (m, 2 H), 2.68-2.71 (m, 2 H), 3.15-3.22 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 4.94-5.01 (m, 1 H), 6.92-6.97 (m, 1 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), 8.13-8.21 (m, 1 H), 8.85 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 276。
Ｂ．（トランス）−３−（（３−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（トランス）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１１７Ａ）（４４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１１５ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４３０ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.42-2.48 (m, 2 H), 2.70-2.77 (m, 2 H), 3.09-3.14 (m, 1 H), 4.96-5.04 (m, 1 H), 6.92-6.95 (m, 1 H), 7.47-7.55 (m, 2 H), 8.16-8.20 (m, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 12.35 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 262。
中間体１１８：（トランス）−３−（２−クロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（２−クロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、２−クロロフェノール（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル （２５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．３７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３６５ｍｇ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.38 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.68 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.11-3.20 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 4.88 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.77-7.00 (m, 2 H), 7.24 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 241, 243 (Clパターン)。
Ｂ．（トランス）−３−（２−クロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（２−クロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１１８Ａ）（３６５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１０９ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３２７ｍｇ、９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.28-2.35 (m, 2 H), 2.65 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.01-3.10 (m, 1 H), 4.86 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.85-6.92 (m, 2 H), 7.24 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 12.32 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 225, 227 (Clパターン)。
中間体１１９：（トランス）−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ.（トランス）−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、３，５−ジフルオロフェノール（２０８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．３７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３７１ｍｇ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.22-2.39 (m, 2 H), 2.63-2.72 (m, 2 H), 3.17 (dd, J = 5, 5 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 4.83 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J = 9, 2 Hz, 2 H), 6.72-6.89 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 240。
Ｂ．（トランス）−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１１９Ａ）（３７１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１１０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３２５ｍｇ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.19-2.31 (m, 2 H), 2.58-2.63 (m, 2 H), 3.00-3.09 (m, 1 H), 4.82 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H), 6.49-6.60 (m, 2 H), 6.75 (tt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 12.31 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 227。
中間体１２０：（トランス）−３−（２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、２−メトキシフェノール（０．１８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル （２５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．３７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２０６ｍｇ、５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.30-2.40 (m, 2 H), 2.58-2.67 (m, 2 H), 3.10-3.20 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.71-4.79 (m, 1 H), 6.68-6.81 (m, 1 H), 6.78-6.89 (m, 2 H), 6.91-6.95 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-OMe = 205。
Ｂ．（トランス）−３−（２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１２０Ａ）（２０６ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（６３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２０９ｍｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.24-2.31 (m, 2 H), 2.54-2.62 (m, 2 H), 2.98-3.08 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 4.74 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 6.76-6.88 (m, 2 H), 6.91-6.96 (m, 1 H), 12.30 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 221。
中間体１２１：（トランス）−３−（３−エチルフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（３−エチルフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、３−エチルフェノール（０．２０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．３７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１６９ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.13 (t, J = 8 Hz, 3 H), 2.22-2.31 (m, 2 H), 2.45-2.56 (m, 2 H), 2.58-2.65 (m, 2 H), 3.10-3.19 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 4.72-4.81 (m, 1 H), 6.56-6.61 (m, 2 H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.11-7.16 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 235。
Ｂ．（トランス）−３−（３−エチルフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（３−エチルフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１２１Ａ）（１６９ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（５２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１７２ｍｇ、９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.13 (t, J = 8 Hz, 3 H), 2.15-2.29 (m, 2 H), 2.42-2.65 (m, 4 H), 2.92-3.02 (m, 1 H), 4.68-4.79 (m, 1 H), 6.56-6.62 (m, 2 H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.11-7.16 (m, 1 H), 12.34 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 219。
中間体１２２：（トランス）−３−（３−クロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（３−クロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、３−クロロフェノール（２０６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．３７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２９１ｍｇ、７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ 2.28-2.36 (m, 2 H), 2.61-2.68 (m, 2 H), 3.11-3.20 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 4.80-4.88 (m, 1 H), 6.76-6.78 (m, 1 H), 6.83-6.86 (m, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.24-7.29 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 241, 243 (Clパターン)。
Ｂ．（トランス）−３−（３−クロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（３−クロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１２２Ａ）（２９１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（８７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２８２ｍｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.24-2.32 (m, 2 H), 2.58-2.65 (m, 2 H), 3.01-3.10 (m, 1 H), 4.78-4.86 (m, 1 H), 6.76-6.79 (m, 1 H), 6.83-6.86 (m, 1 H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, 1 H), 12.44 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 225, 227 (Clパターン)。
中間体１２３：（トランス）−３−（３−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（３−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、３−フルオロフェノール（０．１４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．３７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２９１ｍｇ、７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ 2.22-2.35 (m, 2 H), 2.60-2.68 (m, 2 H), 3.12-3.21 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 4.74-4.82 (m, 1 H), 6.59-6.65 (m, 2 H), 6.70-6.76 (m, 1 H), 7.21-7.31 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H+CH3CN = 266。
Ｂ．（トランス）−３−（３−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（３−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１２３Ａ）（３３０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１０６ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３２５ｍｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.21-2.31 (m, 2 H), 2.57-2.67 (m, 2 H), 3.05 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.70-4.81 (m, 1 H), 6.59-6.65 (m, 2 H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 7.21-7.31 (m, 1 H), 12.32 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 209。
中間体１２４：（トランス）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、３−クロロ−５−フルオロフェノール（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．３７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２９１ｍｇ、７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ 2.25-2.31 (m, 2 H), 2.60-2.70 (m, 2 H), 3.12-3.21 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 4.80-4.89 (m, 1 H), 6.51-6.58 (m, 1 H), 6.70-6.78 (m, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-CO2Me = 201, 203 (Clパターン)。
Ｂ．（トランス）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１２４Ａ）（２９５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（８２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２４４ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.19-2.30 (m, 2 H), 2.58-2.67 (m, 2 H), 3.01-3.11 (m, 1 H), 4.84 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H), 6.68-6.75 (m, 2 H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 12.30 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 245, 247 (Clパターン)。
中間体１２５：（トランス）−３−（（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、５−フルオロキノリン−８−オール（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．２１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（０．４９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．８９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、シスおよびトランス異性体の混合物を得、これをヘキサン中４０％ＥｔＯＨで溶出するＷｈｅｌｋ Ｏ ＲＲ ２０×２５０ｍｍカラムで分離し、標題化合物（４１５ｍｇ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ 2.48-2.55 (m, 2 H), 2.77 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.21-3.29 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 5.04 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.97 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 276。
Ｂ．（トランス）−３−（（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１２５Ａ）（４１５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１０８ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.38-2.50 (m, 2 H), 2.66-2.75 (m, 2 H), 3.05-3.12 (m, 1 H), 4.92-5.01 (m, 1 H), 6.89-6.93 (m, 1 H), 7.23-7.31 (m, 1 H), 7.61-7.66 (m, 1 H), 8.38-8.42 (m, 1 H), 8.91-8.95 (m, 1 H),12.38 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 262。
中間体１２６：（トランス）−３−（（６−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．６−フルオロキノリン−８−オール
Figure 0006938628
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中、６−フルオロ−８−メトキシキノリン（２．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（４．５２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃に加熱した。３時間後、この混合物を０℃に冷却し、中性ｐＨまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、濾過した。回収した固体を保持した。濾液の水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）を用いてシリカゲルで精製し、１８６ｍｇの標題化合物を得た。先に保持した固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で一晩撹拌し、この混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させ、さらに５００ｍｇの標題化合物を得た（全収率３７％）。LC-MS (LC-ES) ピーク at T = 0.37分; M+H = 164。
Ｂ．（トランス）−３−（（６−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、６−フルオロキノリン−８−オール（中間体１２６Ａ）（３８０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（９１６ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（０．３７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．６８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、シスおよびトランス異性体の混合物を得、これを、ヘキサン中５０％ＥｔＯＨで溶出するＩＣ ３０×２５０ｍｍカラム分離し、標題化合物（１３７ｍｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ 2.48-2.59 (m, 2 H), 2.82 (ddd, J = 14, 7, 5 Hz, 2 H), 3.22-3.32 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 5.07 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.83 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 276。
Ｃ．（トランス）−３−（（６−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（トランス）−３−（（６−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１２６Ｂ）（１６７ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１５５ｍｇ、９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.41-2.51 (m, 2 H), 2.71-2.79 (m, 2 H), 3.07-3.15 (m, 1 H), 4.98-5.05 (m, 1 H), 6.84-6.89 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 1 H), 7.53-7.58 (m, 1 H), 8.25-8.30 (m, 1 H), 8.78-8.82 (m, 1 H),12.35 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 262。
中間体１２７：２−（３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール
Figure 0006938628
Ａ．３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブタノール
Figure 0006938628
臭化メチルマグネシウム（７．６３ｍＬの３．０Ｍジエチルエーテル溶液）を含有するジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）に、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチル（２．０５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を含有するジエチルエーテル溶液（５ｍＬ）を滴下した。２時間後、この反応物を、３Ｍ ＨＣｌ水溶液で注意深く急冷した。ガスの発生が収まるまでＭｇＳＯ４を加えた。この溶液を濾過し、溶媒を真空で除去して粘稠な油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（４１９ｍｇ、４６％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ1.13 (s, 6 H), 1.74-1.86 (m, 4 H), 2.23-2.39 (m, 2 H), 2.66 (br s, 1 H), 4.03-4.09 (m, 1 H)。
Ｂ．４−メチルベンゼンスルホン酸３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル
Figure 0006938628
０℃に冷却した３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブタノール（中間体１２７Ａ）（４１５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を含有するピリジン溶液（１５ｍＬ）に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（６３８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温にゆっくり温め、有機液をＥｔ２Ｏに取った。この溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＨＳＯ４で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、標題化合物（７９２ｍｇ）を粘稠な油状物として得、これをそのまま取得した。1H NMR (CDCl3)δ1.08 (s, 6 H), 1.71-1.88 (m, 1 H), 1.98-2.11 (m, 2 H), 2.12-2.23 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 4.65 (quin, J = 8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2 H)。
Ｃ．２−（３−アジドシクロブチル）プロパン−２−オール
Figure 0006938628
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル（中間体１２７Ｂ）（２．５０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（６８６ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）を一晩９０℃に加熱した。冷却後、有機液をＥｔ２Ｏに取り、水（２×）および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を注意深く真空で除去して標題化合物（１．１９ｇ）を油状物として得、これをそのまま取得した。1H NMR (CDCl3)δ1.14 (s, 6 H), 2.03-2.16 (m, 2 H), 2.26-2.34 (m, 2 H), 2.35-2.44 (m, 1 H), 3.87-4.01 (m, 1 H)。
Ｄ．２−（３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール
Figure 0006938628
１０％Ｐｄ／Ｃ（８０９ｍｇ、湿潤 Ｄｅｇｕｓｓａ）を含有するＥｔＯＨ溶液（２５ｍＬ）に、２−（３−アジドシクロブチル）プロパン−２−オール（中間体１２７Ｃ）（１．１８ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）を加えた。次に、このフラスコを真空下で排気し、バルーンを介して水素を再充填した。このプロセスをさらに２回繰り返した後、反応物を１気圧の水素下で一晩撹拌した。触媒をセライト（登録商標）プラグによる真空濾過下で除去した。セライト（登録商標）をＤＣＭですすぎ、溶媒を真空で除去し、標題化合物（９２０ｍｇ）を油状物として得た。1H NMR (CDCl3)δ1.12 (s, 6 H), 1.66-1.77 (m, 2 H), 2.16-2.28 (m, 2 H), 2.27-2.42 (m, 1 H), 3.40-3.52 (m, 1 H)。
中間体１２８：（トランス）−３−（キナゾリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（キナゾリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、キナゾリン−８−オール（２５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５３８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（２４５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．４０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、２日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１７８ｍｇ、４０％）を淡褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.65-2.75 (m, 2 H), 2.80-2.90 (m, 2 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 5.10-5.15 (m, 1 H), 7.04-7.08 (m, 1 H), 7.47-7.57 (m, 2 H), 9.35-9.37 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 258。
Ｂ．（トランス）−３−（キナゾリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、（トランス）−３−（キナゾリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１２８Ａ）（１７５ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ水和物（８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物を、１０％水溶液クエン酸を添加してｐＨ＝４．５に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１９０ｍｇ、定量的）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.40-2.49 (m, 2 H), 2.68-2.77 (m, 2 H), 3.08-3.17 (m, 1 H), 4.99-5.05 (m, 1 H), 7.21-7.25 (m, 1 H), 7.58-7.66 (m, 2 H), 9.24-9.27 (m, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 12.40 (br s, 1 H)。
中間体１２９：（トランス）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
０℃で、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、（トランス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（１．００ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．１５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２．３２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温に温め、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（３．０５ｇ、定量的）を透明な油状物として得た。1H NMR (CDCl3)δ1.01 (s, 9 H), 2.28-2.44 (m, 4 H), 2.92-2.98 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 4.50-4.56 (m, 1 H), 7.32-7.42 (m, 6 H), 7.59-7.66 (m, 4 H)。
Ｂ．（トランス）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、（トランス）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１２９Ａ）（３．００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中、ＬｉＯＨ水和物（１．０３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して酸性とし、この混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２．８０ｇ、９７％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.01 (s, 9 H), 2.28-2.42 (m, 4 H), 2.93-3.01 (m, 1 H), 4.48-4.56 (m, 1 H), 7.32-7.42 (m, 6 H), 7.58-7.62 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 353。
Ｃ．（トランス）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１２９Ｂ）（２．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．６８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９６ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、チアゾール−２−アミン（７０６ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６．５時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜６５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１．９２ｇ、７８％）を白色泡沫として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.03 (s, 9 H), 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.52-2.60 (m, 2 H), 3.12-3.20 (m, 1 H), 4.61-4.68 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.33-7.44 (m, 7 H), 7.61-7.65 (m, 4 H), 10.90 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 437。
Ｄ．（トランス）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、（トランス）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（中間体１２９Ｃ）（１．９２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（２２．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温に温めた。一晩撹拌した後、この反応物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（６×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜７５％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１．９２ｇ、７８％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ1.90-1.95 (m, 1 H), 2.26-2.35 (m, 2 H), 2.68-2.74 (m, 2 H), 3.18-3.26 (m, 1 H), 4.62-4.70 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.20 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 199。
中間体１３０：（トランス）−３−（２，３−ジアミノフェノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
Ａ．１−アジド−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン
Figure 0006938628
ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中、１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（４．８０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２．２６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（５．４０ｇ、９８％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ6.99-7.11 (m, 2 H), 7.46-7.52 (m, 1 H)。
Ｂ．（トランス）−３−（３−アジド−２−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（トランス）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（中間体１２９）（１０５ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中ＮａＨの６０％分散物（３９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、この反応物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中、１−アジド−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（中間体１３０Ａ）（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間かけて室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３０ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.49-2.57 (m, 2 H), 2.80-2.89 (m, 2 H), 3.31-3.39 (m, 1 H), 5.04-5.11 (m, 1 H), 6.63-6.66 (m, 1 H), 6.84-6.86 (m, 1 H), 7.04-7.06 (m, 1 H), 7.35-7.39 (m, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 11.20 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 361。
Ｃ．（トランス）−３−（２，３−ジアミノフェノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ溶液（４ｍＬ）に、（トランス）−３−（３−アジド−２−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（中間体１３０Ｂ）（２７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、このフラスコを真空下で排気し、バルーンを介して水素を再充填した。この反応物を１気圧の水素下で５時間撹拌し、シリンジフィルターを介して濾過し、濃縮し、標題化合物（２７ｍｇ、定量的）をガラス質として得た。LC-MS (LC-ES) M+H = 305。
中間体１３１：（トランス）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．（トランス）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール（１２５ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、（シス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．２２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１１０ｍｇ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.61-2.70 (m, 2 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 3.18-3.27 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 6.23-6.26 (m, 1 H), 6.60-6.66 (m, 1 H), 7.53-7.56 (m, 2 H), 7.73-7.76 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 248。
Ｂ．（トランス）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、（トランス）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１３１Ａ）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ一水和物（３４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物を、飽和クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（７２ｍｇ、９６％）を粘着性の白色固体として得た。LC-MS (LC-ES) M+H = 233。
中間体１３２：４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．２−（ベンジルチオ）−６−メトキシベンズアルデヒド
Figure 0006938628
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５０ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却し（０℃）懸濁液に、ベンジルメルカプタン（０．８０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温に温め、１時間後、水（３０ｍＬ）に注いだ。生じた沈澱を５分間撹拌し、真空濾過により集め、水（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物（１．７１ｇ、定量的）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.91 (s, 3 H), 4.21 (s, 2 H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.32-7.38 (m, 2 H), 7.40-7.47 (m, 2 H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 259。
Ｂ．４−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール
Figure 0006938628
アセトニトリル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、２−（ベンジルチオ）−６−メトキシベンズアルデヒド（中間体１３２Ａ）（１．７１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）とチオアニソール（１．６０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間撹拌した。この混合物に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１．１５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６８２ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ4.00 (s, 3 H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.07 (d, J = 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 166。
Ｃ．ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−オール
Figure 0006938628
４−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール（中間体１３２Ｂ）（６７４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）と塩酸ピリジン（４．３０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の混合物を１９５℃に加熱した。５時間後、この反応物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、一晩撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。残渣を、ヘキサン中０％〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４８０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ6.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 1 Hz, 1 H), 10.72 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 152。
Ｄ．３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）（２６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−オール（中間体１３２Ｃ）（１５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩８０℃に加熱し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った材料を、０％〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１７８ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.40 (s, 9 H), 3.95 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.35-4.46 (m, 2 H), 5.18-5.27 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 307。
Ｅ．４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩
Figure 0006938628
純３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３２Ｄ）（１７７ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間、この混合物をジエチルエーテルで希釈し、生じた固体を濾取し、標題化合物を白色固体として得た（１３８ｍｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ4.05-4.19 (m, 2 H), 4.45-4.60 (m, 2 H), 5.32 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 207。
中間体１３３：４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．２−フルオロ−６−メトキシアニリン
Figure 0006938628
Ｐａｒｒ容器内で、１０％Ｐｄ／Ｃ（７．４６ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＨ溶液（４００ｍＬ）に、１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（４０．０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を加えた。この容器を真空下で排気し、水素（５０ｐｓｉ）を再充填した。この反応物を５時間振盪し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、標題化合物（３０．０ｇ、８３％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.75 (br s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 6.58-6.71 (m, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 142。
Ｂ．Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）アセトアミド
Figure 0006938628
無水酢酸（２１．９ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２−フルオロ−６−メトキシアニリン（中間体１３３Ａ）（３０．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４０．４ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、この反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）に取った。生じた固体を濾取し、標題化合物（２５．０ｇ、６５％）を得た。LC-MS (LC-ES) T = 1.29分にピーク; M+H = 184。
Ｃ．Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタンチオアミド
Figure 0006938628
トルエン（１００ｍＬ）中、Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）アセトアミド（中間体１３３Ｂ）（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（５．０２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１２０℃に加熱した。３時間後、この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、ペンタン（５０ｍＬ）を用いて摩砕し、標題化合物（５．２０ｇ、７７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.77 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.69-6.90 (m, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 200。
Ｄ．４−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 0006938628
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタンチオアミド（中間体１３３Ｃ）（５．２０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中ＮａＨの６０％分散物（７６２ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃に加熱した。１２時間後、この混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４．００ｇ、８６％）を黄色固体として得た。LC-MS (LC-ES) M+H = 180。
Ｅ．２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール
Figure 0006938628
４−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（中間体１３３Ｄ）（４．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）と塩酸ピリジン（１８．９０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃に加熱した。１時間後、この反応物を冷却し、氷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３．００ｇ、７５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.81 (s, 3 H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 166。
Ｆ．３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）（３．３９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（中間体１３３Ｅ）（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５．１９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間８０℃に加熱し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（８００ｍｇ、２０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.45 (s, 9 H), 2.86 (s, 3 H), 4.20-4.28 (m, 2 H), 4.33-4.40 (m, 2 H), 5.09-5.19 (m, 1 H), 6.57-6.61 (m, 1 H), 7.21-7.28 (m, 1 H), 7.43-7.49 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 321。
Ｇ．４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩
Figure 0006938628
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３３Ｆ）（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２．４９ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この混合物を濃縮し、残渣を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて摩砕し、標題化合物を灰白色固体として得た（６１０ｍｇ、９４％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.79 (s, 3 H), 4.05-4.15 (m, 2 H), 4.43-4.52 (m, 2 H), 5.26-5.35 (m, 1 H), 6.86-6.89 (m, 1 H), 7.29-7.35 (m, 1 H), 7.63-7.70 (m, 1 H), 9.49 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 221。
中間体１３４：（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
Ａ．５−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0006938628
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、炭酸カリウム（２．４４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、次いで、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．７７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応の進行をＴＬＣ（シリカ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によりモニタリングした。完了時に、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、標題化合物（５６０ｍｇ、１７．５％）を得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.08-0.01 (m, 9 H), 0.84-0.96 (m, 2 H), 3.54-3.64 (m, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 3 Hz, 1 H) 7.60-7.73 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 244。
Ｂ．１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
Figure 0006938628
酢酸エチル（２０ｍＬ）中、５−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（５６０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（２４５ｍｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルに予め吸着させ、ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（２５０ｍｇ、４７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.09-0.02 (m, 9 H), 0.80-0.99 (m, 2 H), 3.47-3.63 (m, 2 H), 3.86 (br s, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 7.14-7.36 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 214。
Ｃ．（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１５０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１５ｍＬ、１．８０５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２８ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４５８ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、３時間撹拌した。この反応混合物を冷氷水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、標題化合物（２５０ｍｇ、８３％）をゴム状の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.06-0.08 (m, 9 H), 0.76-0.95 (m, 2 H), 2.40-2.54 (m, 2 H), 2.69-2.81 (m, 2 H), 3.30-3.42 (m, 1 H), 3.51-3.60 (m, 2 H), 5.12-5.21 (m, 1 H), 5.79 (s, 2 H), 6.67 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41-7.51 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 10.58 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 445。
中間体１３５：（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
Ａ．３−シクロプロピル−５−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、３−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、次いで、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（７１９ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、３時間撹拌した。この混合物に水（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗材料を、ヘキサン中４：１酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５００ｍｇ、４５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ-0.08-0.03 (m, 9 H), 0.75-0.80 (m, 2 H), 0.84-0.95 (m, 2 H), 0.94-1.02 (m, 2 H), 1.83-2.05 (m, 1 H), 3.55-3.65 (m, 2 H), 5.59 (s, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 6.48 (s, 0.4 H), 6.78 (s, 0.6 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 284。
Ｂ．３−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、３−シクロプロピル−５−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下で１７時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ヘキサン中１０〜１５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１５０ｍｇ、５４％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ-0.02 (s, 9 H), 0.62-0.68 (m, 2 H), 0.85-1.00 (m, 4 H), 1.73-1.91 (m, 1 H), 3.51-3.71 (m, 4 H), 5.27 (s, 1 H), 5.32 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 254。
Ｃ．（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１５０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１２ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、３時間撹拌した。この反応混合物を冷氷水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗材料を、ヘキサン中１０〜１５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２２０ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.09 (s, 9 H), 0.69-0.83 (m, 2 H), 0.86-1.06 (m, 2 H), 1.25-1.34 (m, 3 H), 2.61-2.77 (m, 2 H), 2.85-2.92 (m, 2 H), 3.14-3.28 (m, 1 H), 3.54-3.65 (m, 2 H), 5.20-5.28 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 485。
中間体１３６：１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
Figure 0006938628
Ａ．（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006938628
室温で、１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２２７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）に、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジル（５１２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５分間続けた。１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（８３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応混合物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１〜０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３１５ｍｇ、収率４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.28 (s, 6 H), 1.28-1.36 (m, 2 H), 1.74 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.60-3.24 (m, 2 H), 3.48-3.62 (m, 1 H), 4.10-4.70 (m, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 7.26-7.40 (m, 6 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 321。
Ｂ．１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
Figure 0006938628
窒素雰囲気下で、メタノール（３．３ｍＬ）中、（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル（０．３１５ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．１０５ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、６時間撹拌した。この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、標題化合物（０．１７５ｇ、収率９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.00-1.80 (m, 2 H), 1.29 (s, 6 H), 1.54 (br s, 2 H), 1.67 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.76 (p, J = 5 Hz, 1 H), 2.54-3.18 (m, 2 H), 4.02-4.72 (m, 2 H), 5.28 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 187。
中間体１３７：３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
 および
中間体１３８：３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、２−メチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９９Ａ）（１．４０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（０．８００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．９０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中０％〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、目的生成物（１．２０ｇ、７１％）をジアステレオマーの混合物として得た。これらの異性体を、４５％ＩＰＡを用いるＩＣカラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ×５ｕｍカラム）でのキラルＳＦＣにより分離した。中間体１３７（２９ｍｇ、１．７％）は粘稠な泡沫として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.31 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 3.85 (br s, 1 H), 4.30 (br s, 1 H), 4.68 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.27 (td, J = 7, 4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 321。中間体１３８（１８ｍｇ、１．１％）は粘稠な泡沫として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.31 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.41 (s, 9 H) 3.85 (br s, 1 H) 4.30 (br s, 1 H) 4.68 (t, J = 6 Hz, 1 H) 5.27 (td, J = 7, 4 Hz, 1 H) 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H) 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 321。
中間体１３９：４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩
Figure 0006938628
メタノール（０．５ｍＬ）中、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３７）（２９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（０．５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残った材料を真空中に置き、標題化合物を得た。この材料を、それ以上同定を行わずに使用した。LC-MS (LC-ES) M+H = 221。
中間体１４０：４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩
Figure 0006938628
メタノール（０．５ｍＬ）中、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３８）（１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（０．５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残った材料を真空中に置き、標題化合物を得た。この材料を、それ以上同定を行わずに使用した。LC-MS (LC-ES) M+H = 221。
中間体１４１：（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
Figure 0006938628
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１５０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）の混合物を１０分かけて滴下した。この混合物を１．５時間撹拌した後、水と酢酸エチルとで分液した。この二相混合物を濾過して不溶性材料を除去し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、層を分離した。固体材料が沈澱し始めた。溶媒を減圧下で除去し、残った固体材料を、１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いて摩砕し、真空濾過により集め、真空乾燥させ、標題化合物（１１７ｍｇ、５３％）を淡黄色固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.54-0.61 (m, 2 H), 0.75-0.82 (m, 2 H), 1.71-1.80 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 5.86 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.38-8.43 (m, 2 H), 9.34 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 302。
中間体１４２：Ｎ１−（ピリミジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジアミン塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（３−（ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
バイアル内で、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（８１ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４７ｍＬ、１．４１２ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密閉し、油浴中、１２５℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物をメタノールで希釈し、アセトニトリル：水（１％水酸化アンモニウム改質剤）の勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２１ｍｇ、１１％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.48 (s, 9 H), 2.24-2.52 (m, 6 H), 5.06 (br s, 1 H), 5.68-6.03 (m, 1 H), 6.59 (t, J = 5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 5 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 277。
Ｂ．Ｎ１−（ピリミジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジアミン塩酸塩
Figure 0006938628
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、（３−（ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩酸（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。５時間撹拌した後、この混合物のＬＣＭＳ分析は、反応が不完全であったことを示した。さらなるジオキサン中４Ｍの塩酸を加えた。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（１８ｍｇ、１１７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.59 (s, 6 H), 7.13 (br s, 1 H), 8.68 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 177。
中間体１４３：２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、ジエチルエーテル中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（０．９ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。約１０分間撹拌した後、この混合物を室温に温め、２時間撹拌した。この混合物を０℃に再冷却し、さらなるジエチルエーテル中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（０．９ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温に温め、３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（１７６ｍｇ、８８％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.03 (s, 6 H), 1.37 (s, 9 H), 1.70 (s, 6 H), 4.11 (s, 1 H), 7.38 (br s, 1 H)。
Ｂ．２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
Figure 0006938628
メタノール（２．５ｍＬ）中、（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩酸（０．８８ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った無色の油状物は掻き取った際に固体となり、標題化合物（１４４ｍｇ、収率１１５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.05 (s, 6 H), 1.80 (s, 6 H), 3.17 (s, 1 H), 8.72 (br s, 3 H)。
中間体１４４：４−（アミノキューバン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キューバン−１−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中、４−（メトキシカルボニル）キューバン−１−カルボン酸（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、次いで、ジフェニルホスホリルアジド（０．８０ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、一晩撹拌しながら加熱還流した。室温に冷却した後、この混合物を減圧下で蒸発させた。残った残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和ブライン（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った固体を、酢酸エチル−ヘキサンを用いて摩砕し、真空濾過により集め、廃棄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残った材料を、ヘキサン中５％〜２５％エタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（１３４ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.39 (s, 9 H), 3.62 (s, 3 H), 3.98 (br s, 6 H)。
Ｂ．４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キューバン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、メチル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キューバン−１−カルボキシラート（１３２ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、ジエチルエーテル中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（０．７ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌しながら室温に温めた。この混合物のＴＬＣ分析（シリカゲル、１：１酢酸エチル−ヘキサン、ＰＭＡ染色）は、２つの主要なスポットを示した。この混合物を０℃に再冷却し、さらなるジエチルエーテル中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（０．３５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を６時間撹拌しながら室温に温めた。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、水に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中０％〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（５８ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.99 (s, 6 H), 1.38 (s, 9 H), 3.62 (br s, 3 H), 3.73 (br s, 3 H), 4.07 (s, 1 H)。
Ｃ．４−（アミノキューバン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
Figure 0006938628
メタノール（１ｍＬ）中、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キューバン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩酸（０．５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間撹拌しながら室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、得られた材料を、ジエチルエーテルを用いて摩砕し、減圧下で蒸発させ、ヘキサンを用いて摩砕した。溶媒を減圧下で除去し、残った材料を真空中に置き、標題化合物（４５ｍｇ、１０１％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.62 (s, 6 H), 2.61 (t, J = 5 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J = 7, 5 Hz, 2 H), 3.30-3.38 (m, 3 H), 5.30 (s, 1 H), 8.50 (br s, 3 H)。
中間体１４５：（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸エチル塩酸塩
Figure 0006938628
Ａ．ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸エチル（０．１１ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、この混合物を室温に温め、２時間撹拌した。得られた白色懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（３００ｍｇ、１１０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.14 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 2.03 (s, 6 H), 3.95 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.52 (br s, 1 H), 7.78 (br s, 1 H)。
Ｂ．（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸エチル塩酸塩
Figure 0006938628
ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１．７５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った材料を真空中に置き、標題化合物（２２５ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.15 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.14 (s, 6 H), 3.98 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.76 (br s, 3 H)。
中間体１４６：（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（５℃）溶液に、ピリジン（０．２８ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、クロロギ酸フェニル（２０４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、２時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。生じた固体を真空濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（１８５ｍｇ、８３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.61 (s, 3 H), 7.20-7.34 (m, 3 H), 7.42-7.51 (m, 2 H), 12.45 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 236。
中間体１４７：（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．００ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、ピリジン（３．３３ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した後、クロロギ酸フェニル（２．４２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（５００ｍｇ、１３％）を純度５９％で得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.74 (s, 3 H), 6.23 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.22-7.31 (m, 1 H), 7.37-7.45 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 10.42 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 218。
中間体１４８：（５−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸フェニル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、５−メトキシピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、ピリジン（０．２６ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した後、クロロギ酸フェニル（１８９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（１２０ｍｇ、４５％）を純度７３％で桃色の固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.84 (s, 3 H), 7.20-7.53 (m, 5 H), 7.73 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2 Hz, 1 H), 10.70 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 245。
中間体１４９：（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸フェニル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、ピリジン（０．３３ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した後、クロロギ酸フェニル（１７７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（２００ｍｇ、５５％）を純度６２％で得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δppm 3.79 (s, 3 H), 7.14-7.20 (m, 2 H), 7.25-7.37 (m, 4 H), 7.46-7.53 (m, 1 H), 9.98 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 218。
中間体１５０（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（２５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６１１ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸フェニル（５１９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間撹拌した。固体材料を真空濾過により集め、ペンタンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（１８０ｍｇ、２７％）を純度７７％で灰白色固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.65 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.64 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.18-7.29 (m, 3 H), 7.37-7.46 (m, 2 H), 7.90 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 234。
中間体１５１：（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、クロロギ酸フェニル（１３５ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（１８０ｍｇ、３２％）を純度３４％で得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.16-1.35 (m, 6 H), 2.94-3.03 (m, 1 H), 7.17 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.41 (m, 2 H), 7.46-7.58 (m, 2 H), 9.40 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 248。
中間体１５２：（４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、クロロギ酸フェニル（４２３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７９５ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（２４５ｍｇ、１１％）を純度２６％で得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.12 (s, 3 H), 7.09-7.54 (m, 5 H), 9.34 (br s, 1 H), 13.15 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243。
中間体１５３：４−（（１−（（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバモイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 0006938628
Ａ．２−アミノ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
メタノール（２５ｍＬ）中、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（２．００ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チオシアン酸カリウム（１０．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および無水硫酸銅（ＩＩ）（８．００ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の緊密混合物を一度に加えた。得られた黒色混合物を３時間、加熱還流した。この反応懸濁液を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、暗色の固体を得た。この材料をメタノールに再溶解させ、水で希釈し、透明な溶液が形成するまで加熱煮沸した。この混合物を一晩静置しながら室温に冷却した。生じた固体を真空濾過により集め、水で洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物（１．２６ｇ、４８％）を黄色固体として得た。前日からの水性濾液は固体材料を含んでおり、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残った材料を真空乾燥させ、標題化合物（１８１ｍｇ、１．６％）を黄色固体として得た。水層はなお固体を含んでいた。この固体を真空濾過により集め、水で洗浄し、真空乾燥させ、さらなる標題化合物（９８８ｍｇ、９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.85 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 7.41 (s, 1 H), 8.03 (br s, 1 H), 8.24 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 239。
Ｂ．４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、２−アミノ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、亜硝酸イソアミル（０．６０ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン５％〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（６２ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.91 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 7.53 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 224。
Ｃ．４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（７７５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（−７８℃）溶液に、ジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃で３時間撹拌した後、一晩撹拌しながら室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣に５分間撹拌しながらメタノール（２０ｍＬ）を滴下した後、減圧下で蒸発させた。残った材料を、水を用いて摩砕し、固体を真空濾過により集め、水で洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物（１５７ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。この濾液からさらなる固体を得、３日間静置しながらメタノールから再結晶化させ、さらなる標題化合物（４４ｍｇ、６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.88 (s, 3 H), 7.47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 210。
Ｄ．４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）（２６５ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（１９８ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３４０ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（１９９ｍｇ、５８％）を油状物として得、これはゆっくり固化した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.41 (s, 9 H), 3.91 (s, 3 H), 3.94 (d, J = 5 Hz, 2 H), 4.38 (br s, 2 H), 5.32-5.38 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 365。
Ｅ．４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル塩酸塩
Figure 0006938628
メタノール（２ｍＬ）中、４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（１９７ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩酸（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、この間に黄色沈澱が形成した。溶媒を減圧下で除去し、残った材料を真空乾燥させ、標題化合物（１８３ｍｇ、１１３％）を黄色固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。LC-MS (LC-ES) M+H = 301。
Ｆ．４−（（１−（（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバモイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル塩酸塩（１６３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７１８ｍｍｏｌ）、次いで、（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体３）（２００ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた黄色混合物を一晩撹拌した。この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜８０％酢酸エチル：エタノール（３：１ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（１５１ｍｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.02 (s, 6 H), 1.06-1.15 (m, 5 H), 1.79 (t, J = 11 Hz, 4 H), 3.25 (m, 1 H), 3.86 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.00-4.07 (m, 1 H), 4.31 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.30 (t, J = 4 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 448。
Ｇ．４−（（１−（（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバモイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中、４−（（１−（（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバモイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（１３６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１．５時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残った材料を水で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層に白色のゼラチン状懸濁液が形成した。水層を分離し、ジクロロメタンによる抽出を試みた。この混合物はゼラチン状懸濁液に留まり、真空濾過した。集めた固体を真空中に置き、標題化合物（８４ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。最初の抽出からの酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残った固体を真空中に置き、さらなる標題化合物（３０ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。これらの２つの水性後処理層を合わせ、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残った固体を真空中に置き、さらなる標題化合物（１７ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.02 (s, 6 H), 1.06-1.18 (m, 5 H), 1.74-1.84 (m, 4 H), 3.29 (br s, 1 H), 3.86 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 4.30 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.29 (br s, 1 H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 434。
実施例
実施例１
３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（中間体２）（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、次いで、（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体３）（２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を、ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（２５ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.99 (s, 6 H), 1.01-1.16 (m, 5 H), 1.71-1.79 (m, 4 H), 3.18-3.28 (m, 1 H), 3.70 (dd, J = 12, 8 Hz, 2 H), 3.97 (s, 1 H), 4.20 (dd, J = 12, 8 Hz, 2 H), 4.97-5.03 (m, 1 H), 6.13 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.78-6.87 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.21-7.26 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417。
実施例２
（トランス）−Ｎ−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１−ｎ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（３４６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌し、ＭｅＯで希釈しＨ、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（５ｍｇ、５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.97 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.38 (dq, J = 15, 7 Hz, 2 H), 1.82-1.96 (m, 2 H), 2.52-2.70 (m, 2 H), 2.76-2.95 (m, 2 H), 3.57 (br s,1 H,) 4.42 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4.90-4-95 (m, 1 H), 6.50 (t, J = 76 Hz, 1 H ), 6.50-6.54 (m, 1 H), 6.59-6.66 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400。
実施例３
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）、次いで、Ｔ３Ｐ（３４６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（５ｍｇ、５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.57-2.73 (m, 2 H), 2.76-2.87 (m, 2 H), 3.46-3.85 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 4.90-4.96 (m, 1 H), 6.50 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.49-6.53 (m, 1 H), 6.57-6.65 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 358。
実施例４
（トランス）−Ｎ−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド、
メチル２−（３−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルビミデート、および
２−（３−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニトリル二塩酸塩（粗、中間体５）（６９ｍｇ、約０．２７ｍｍｏｌ）、メチル２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルビミデート二塩酸塩（粗、中間体５）（７７ｍｇ、約０．２７ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩（粗、中間体５）（７４ｍｇ、約０．２７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（３４６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。得られた混合物を２０分間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、（トランス）−Ｎ−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド（４２ｍｇ、３５％）、メチル２−（３−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルビミデート（８ｍｇ、６％）、および２−（３−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（３０ｍｇ、２４％）を得た。
（トランス）−Ｎ−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.29-2.51 (m, 2 H), 2.61-2.74 (m, 2 H), 3.04-3.25 (m, 1 H), 4.01-4.11 (m, 2 H), 4.46-4.50 (m, 2 H), 4.78-4.85 (m, 1 H), 4.86-4.97 (m, 1 H), 6.64-6.68 (m, 2 H), 6.67 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.07-7.29 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 439。
メチル２−（３−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルビミデート
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.33-2.51 (m, 2 H), 2.66-2.73 (m, 2 H), 3.09-3.22 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.95-4.02 (m, 2 H), 4.36-4.42 (m, 2 H), 4.77-4.85 (m, 1 H), 4.89-4.98 (m, 1 H), 6.62-6.69 (m, 2 H), 6.67 (t, J = 72 Hz, 1 H ), 7.12-7.17 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 471。
２−（３−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.36-2.52 (m, 2 H), 2.63-2.76 (m, 2 H), 3.08-3.24 (m, 1 H), 3.96-4.02 (m, 2 H), 4.39-4.44 (m, 2 H), 4.74-4.85 (m, 1 H), 4.89-5.01 (m, 1 H), 6.60-6.69 (m, 2 H), 6.67 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 457。
実施例５
２−（３−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
および
（トランス）−Ｎ−（１−（４−シアノピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド二塩酸塩（粗、中間体６）（３３ｍｇ、約０．１２ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル二塩酸塩（粗、中間体６）（４７ｍｇ、約０．１９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（３４６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。得られた混合物を２０分間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、２−（３−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（６０ｍｇ、４９％）および（トランス）−Ｎ−（１−（４−シアノピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド（３５ｍｇ、３０％）を得た。
２−（３−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.40-2.51 (m, 2 H), 2.70-2.79 (m, 2 H), 2.94-3.14 (m, 1 H), 3.94-4.00 (m, 2 H), 4.48-4.57 (m, 2 H), 4.81-4.90 (m, 1 H), 4.91-5.00 (m, 1 H), 5.57 (br s, 1 H), 6.08 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.48-6.55 (m, 1 H), 6.56-6.66 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.62 (br s, 1 H), 8.54 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 452。
（トランス）−Ｎ−（１−（４−シアノピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.40-2.52 (m, 2 H), 2.71-2.81 (m, 2 H), 2.92-3.13 (m, 1 H), 3.85-4.06 (m, 2 H), 4.48-4.58 (m, 2 H), 4.81-4.88 (m, 1 H), 4.88-5.00 (m,1 H), 5.83-5.96 (m, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.50-6.56 (m, 1 H), 6.59-6.65 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.06-7.16 (m, 1 H), 8.47 (d, J = 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 434。
実施例６
（トランス）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体７）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（２３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。得られた混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（４８ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.31-2.51 (m, 2 H), 2.64-2.79 (m, 2 H), 2.96-3.11 (m,1 H), 3.86-4.04 (m, 2 H), 4.36-4.56 (m, 2 H), 4.75-5.06 (m, 2 H), 6.04-6.31 (m, 2 H), 6.44-6.66 (m, 3 H), 7.04-7.16 (m, 1 H), 7.95-8.11 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 443, 445 (Clパターン)。
実施例７
（トランス）−Ｎ−（１−（４−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１−（４−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン塩酸塩（中間体８）（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（３７ｍｇ、９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.37-2.55 (m, 2 H), 2.67-2.84 (m, 2 H), 2.96-3.07 (m,1 H), 3.93-3.99 (m, 2 H), 4.46-4.55 (m, 2 H), 4.81-4.87 (m, 1 H), 4.92-5.00 (m, 1 H), 5.86-5.94 (m, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.52-6.56 (m, 1 H), 6.59-6.66 (m, 2 H), 7.12 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 443, 445 (Clパターン)。
実施例８
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二臭化水素酸塩（中間体９）（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（１８４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。得られた混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、１８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.40-2.50 (m, 2 H), 2.71-2.79 (m, 2 H), 2.95-3.04 (m,1 H), 3.89-3.94 (m, 2 H), 4.44-4.51 (m, 2 H), 4.80-4.90 (m, 1 H), 4.91-5.00 (m, 1 H), 5.89-5.96 (m, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.53-6.56 (m, 1 H), 6.56-6.65 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 8.22 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 427。
実施例９
ラセミ（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−シクロプロピルエタノール（中間体１０）（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（１８４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。得られた混合物を１８時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ、７３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.21 (dq, J = 10, 5 Hz, 1 H), 0.37 (dq, J = 10, 5 Hz, 1 H), 0.43-0.59 (m, 2 H), 0.76-0.93 (m, 1 H), 1.31-1.49 (m, 2 H), 1.33-1.44 (m, 2 H), 1.95-2.14 (m, 4 H), 2.31-2.51 (m, 2 H), 2.72 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.84-2.97 (m, 1 H), 3.03 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 3.18-3.33 (m, 1 H), 3.36-3.45 (m, 1 H), 3.63 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 3.71-3.88 (m, 1 H), 4.95 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.50-6.55 (m, 1 H), 6.61-6.67 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 458。
実施例１０
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、（トランス）−Ｎ１−（ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二臭化水素酸塩（中間体１１）（６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（２３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（４７ｍｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.19-1.51 (m, 4 H), 2.10 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.20 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.34-2.55 (m, 2 H), 2.66-2.82 (m, 2 H), 2.89-3.07 (m, 1 H), 3.77-3.90 (m, 2 H), 4.91-5.05 (m, 1 H), 5.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.46 (br s, 1 H), 6.50 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.59-6.66 (m, 3 H), 7.14 (dd, J = 8, 6 Hz, 1 H), 8.32 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 451。
実施例１１
ラセミ（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、１−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−２−シクロプロピルプロパン−２−オール（中間体１２）（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（１８４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（４６ｍｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.29-0.37 (m, 3 H), 0.40-0.46 (m, 1 H), 0.79-0.93 (m, 1 H), 1.09 (s, 3 H), 1.11-1.27 (m, 2 H), 1.33-1.50 (m, 2 H), 2.03 (d, J = 9 Hz, 4 H), 2.34-2.49 (m, 2 H), 2.67-2.77 (m, 2 H), 2.89-2.96 (m, 1 H), 3.20-3.31 (m, 1 H), 3.32-3.40 (m, 2 H), 3.67-3.92 (m, 1 H), 4.85-5.05 (m, 1 H), 5.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.60 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 470。
実施例１２
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（２−アミノチアゾール−５−イル）メタノール（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、３４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.48-2.66 (m, 2 H), 2.82-2.97 (m, 2 H), 3.36-3.43 (m, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.94-5.04 (m, 1 H), 6.50 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.54-6.59 (m, 1 H), 6.61-6.66 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.36 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 389。
実施例１３
３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（トランス）−（２−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−イル）メチル
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（２−アミノチアゾール−４−イル）メタノール（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として（１６ｍｇ、１３％）、ならびに（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（１９ｍｇ、２７％、実施例１４参照）および３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸トランス−（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル（１６ｍｇ、２３％、実施例１４参照）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.43-2.63 (m, 4 H), 2.75 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 2.87 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.13-3.41 (m, 2 H), 4.81-4.91 (m, 1 H), 4.96-5.06 (m, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.48-6.56 (m, 2 H), 6.61-6.68 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.08-7.19 (m, 2 H), 9.22 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 647。
実施例１４
３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（トランス）−（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル、
および
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（２−アミノチアゾール−４−イル）メタノール（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（トランス）−（２−アミノチアゾール−４−イル）メチルを白色固体として（１６ｍｇ、２２％）、ならびにトランス−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（９ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（トランス）−（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.39-2.57 (m, 2 H), 2.71-2.79 (m, 2 H), 3.14-3.31 (m, 1 H), 4.84-4.92 (m, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 5.15 (br s, 2 H), 6.46 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.47-6.51 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.58-6.64 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 389。
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.44-2.56 (m, 2 H), 2.79-2.88 (m, 2 H), 3.21-3.31 (m, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.91-5.05 (m, 1 H), 6.48 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.51-6.56 (m, 1 H), 6.59-6.68 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 389。
実施例１５
（トランス）−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（中間体１３）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間撹拌し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を灰白色固体として得た（８ｍｇ、３０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.29-2.43 (m, 2 H), 2.61-2.71 (m, 2 H), 2.84-2.94 (m, 1 H), 3.04-3.07 (m, 2 H), 3.62-3.68 (m, 2 H), 4.45-4.61 (m, 1 H), 4.86-4.91 (m, 1 H), 5.54-5.91 (m, 2 H), 6.40 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.44-6.49 (m, 1 H), 6.50-6.60 (m, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 395。
実施例１６
（トランス）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ改質剤として）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ、５４％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.44 (s, 9 H), 2.56-2.70 (m, 2 H), 2.81-2.87 (m, 2 H), 3.45-3.60 (m, 1 H), 4.89-5.00 (m, 1 H), 6.50 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.51-6.56 (m, 1 H), 6.59-6.63 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400。
実施例１７
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
マイクロ波反応バイアルにて、（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩（中間体１３）（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波（１５０℃）にて９０分間加熱し、濃縮し、精製のために半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＴＦＡ）にロードした。適当な画分を回収し、濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分液した。ＤＣＭ相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、６３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.41-2.52 (m, 2 H), 2.71-2.81 (m, 2 H), 2.99-3.06 (m, 1 H), 3.91-3.96 (m, 2 H), 4.48-4.54 (m, 2 H), 4.83-4.89 (m, 1 H), 4.90-5.00 (m, 1 H), 5.91-5.99 (m, 1 H), 6.47 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.53-6.56 (m, 1 H), 6.61-6.67 (m, 2 H), 7.12 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 409。
実施例１８
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
マイクロ波反応バイアルにて、（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩（中間体１３）（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波（１２０℃）にて２時間加熱し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を黄褐色固体として得た（６ｍｇ、１２％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.43-2.52 (m, 2 H), 2.66-2.76 (m, 2 H), 3.17-3.24 (m, 1 H), 4.21-4.27 (m, 2 H), 4.59-4.66 (m, 2 H), 4.79-4.88 (m, 1 H), 4.91-5.03 (m, 2 H), 6.64-6.76 (m, 3 H), 6.86-6.99 (m, 2 H), 7.13-7.20 (m, 1 H), 7.93 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.95-8.03 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 408。
実施例１９
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（中間体１４）（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（５４ｍｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.05-1.29 (m, 4 H), 1.72-1.83 (m, 2 H), 1.99-2.11 (m, 3 H), 2.29-2.44 (m, 2 H), 2.64-2.75 (m, 2 H), 2.80-2.94 (m, 1 H), 3.47-3.57 (m, 4 H), 3.66-3.81 (m,1 H), 4.89-4.99 (m, 1 H), 5.24 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.46 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.48-6.54 (m, 1 H), 6.56-6.63 (m, 1 H), 7.10 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 449。
実施例２０
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（Ｓ）−２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（中間体１５）（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（４３ｍｇ、４９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.09-1.29 (m, 3 H), 1.29-1.39 (m, 2 H), 1.86-1.92 (m, 1 H), 1.99-2.08 (m, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 2.46-2.52 (m, 1 H), 2.66-2.76 (m, 3 H), 2.93 (tt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.24-3.31 (m, 1 H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 3.72-3.81 (m, 2 H), 4.94-5.00 (m, 1 H), 5.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 80 Hz, 1 H), 6.50-6.57 (m, 1 H), 6.59-6.66 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 485。
実施例２１
ラセミ（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（中間体１６）（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を粘着性油状物として得た（４９ｍｇ、６１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.13 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.36-1.48 (m, 2 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 2.41-2.50 (m, 3 H), 2.48-2.59 (m, 2 H), 2.70-2.79 (m, 2 H), 2.81-2.91 (m, 2 H), 2.89-3.03 (m, 2 H), 3.75-3.87 (m, 1 H), 4.93-5.03 (m, 1 H), 5.29-5.38 (m, 1 H), 5.80 (dt, J = 4, 56 Hz , 1 H), 6.50 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.54-6.57 (m, 1 H), 6.59-6.66 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 437。
実施例２２
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ピリミジン−５−アミン（２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を黄褐色固体として得た（４３ｍｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.49-2.59 (m, 2 H), 2.82-2.92 (m, 2 H), 3.24-3.31 (m, 1 H), 4.95-5.02 (m, 1 H), 6.48 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.51-6.59 (m, 1 H), 6.61-6.69 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.04 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 354。
実施例２３
ラセミ（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（トランス）−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（中間体１７）（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（４７ｍｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.12 (d, J = 4 Hz, 3 H), 1.12-1.29 (m, 4 H), 1.90-1.98 (m, 2 H), 1.98-2.07 (m, 2 H), 2.35-2.46 (m, 2 H), 2.52-2.62 (m, 1 H), 2.68-2.74 (m, 2 H), 2.87-2.97 (m, 1 H), 2.97-3.09 (m, 1 H), 3.69-3.81 (m, 1 H), 4.92-5.00 (m, 1 H), 5.26 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 5.59 (dt, J = 4, 56 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.60 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 451。
実施例２４
ラセミ（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソインドリン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、３−アミノインドリン−２−オン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＴＦＡ）にロードして生成物を得、これをさらにＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：１）中１０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ、収率３７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.44-2.54 (m, 2 H), 2.74-2.84 (m, 2 H), 3.05-3.16 (m, 1 H), 4.91-5.02 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.12-6.18 (m, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.49-6.55 (m, 1 H), 6.59-6.66 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.04-7.13 (m, 2 H), 7.25-7.34 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 407。
実施例２５
ラセミ（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（５３ｍｇ、収率７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.36-2.48 (m, 2 H), 2.69-2.79 (m, 2 H), 2.89 (dd, J = 5, 2 Hz, 1 H), 2.89-3.01 (m, 1 H), 3.49 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4.90-5.01 (m, 1 H), 5.29-5.39 (m, 1 H), 5.66-5.76 (m, 1 H), 6.46 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.57-6.68 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.04-7.14 (m, 2 H), 7.27-7.40 (m, 1 H), 7.74-7.87 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 421。
実施例２６
ラセミ（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（トランス）−４−（１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｓ）−１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）エタノール塩酸塩（中間体１８）（０．０７８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐの５０％溶液（０．３３ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機液を水、次いで、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中１０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、２６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.06-1.32 (m, 9 H), 1.68-1.76 (m, 1 H), 1.88-1.96 (m, 3 H), 2.34 - 2.46 (m, 2 H), 2.60-2.68 (m, 2 H), 3.10 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.49 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.55-3.64 (m, 1 H), 4.94 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.61-6.73 (m, 2 H), 6.67 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 402。
実施例２７
ラセミ（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（０．０８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）（シクロプロピル）メタノール（中間体１９）（０．０６８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐの５０％溶液（０．２６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１７時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９まで急冷した。この反応物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機液を水、次いで、ブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、標題化合物（９５ｍｇ、７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ0.16-0.30 (m, 2 H), 0.41-0.57 (m, 2 H), 0.79-0.92 (m, 1 H), 1.15-1.31 (m, 4 H), 1.39-1.50 (m, 1 H), 1.84-2.05 (m, 4 H), 2.33-2.44 (m, 2 H), 2.57 (dd, J = 9,6 Hz, 1 H), 2.66 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.10 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.94 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.44-6.89 (m, 3 H), 7.14 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 428。
実施例２８
ラセミ（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（中間体２０）（０．１２６ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐの５０％溶液（０．４９ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１７時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９まで急冷した。この反応物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機液を水、次いで、ブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を減圧下で濃縮し、標題化合物（１９０ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.14-1.37 (m, 7 H), 1.66 (t, J = 11 Hz, 1 H), 1.90 (d, J = 11 Hz, 1 H), 1.94-2.05 (m, 3 H), 2.31-2.47 (m, 2 H), 2.66 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 3.56-3.68 (m, 1 H), 4.94 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.63-6.72 (m, 2 H), 6.67 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 470。
実施例２９
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（トランス）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐの５０％溶液（０．２５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１７時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９まで急冷した。この反応物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機液を水、次いで、ブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、標題化合物（５４ｍｇ、５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.23 (s, 3 H), 1.34-1.46 (m, 2 H), 1.50-1.60 (m, 2 H), 1.63-1.72 (m, 2 H), 1.80-1.92 (m, 2 H), 2.36-2.46 (m, 2 H), 2.59-2.70 (m, 2 H), 3.06-3.18 (m, 1 H), 3.70-3.82 (m, 1 H), 4.93 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.61-6.71 (m, 2 H), 6.66 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1 H) ; LC-MS (LC-ES) M+H = 388。
実施例３０
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）シクロブタンカルボキサミド、
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）シクロブタンカルボキサミド、
および
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０８３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温でおよそ２分間撹拌し、３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩（中間体２１）（０．０３０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１５時間撹拌した後、２０〜９５％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）シクロブタンカルボキサミド（９ｍｇ、１１％）、（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）シクロブタンカルボキサミド（１２ｍｇ、１４％）および混合物（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）シクロブタンカルボキサミド（４０ｍｇ、５５％）を得た。
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）シクロブタンカルボキサミド
1H NMR (CDCl3)δ1.43 (s, 3 H), 1.94-2.03 (m, 2 H), 2.36-2.48 (m, 2 H), 2.50-2.59 (m, 2 H), 2.74 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.91-3.00 (m, 1 H), 4.53 (sxt, J = 8 Hz, 1 H), 4.96 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.46 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.61 (ddd, J = 9, 8, 3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 360。
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）シクロブタンカルボキサミド
1H NMR (CDCl3)δ1.39 (s, 3 H), 2.00-2.09 (m, 2 H), 2.38-2.47 (m, 2 H), 2.52-2.58 (m, 2 H), 2.73 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.91-3.01 (m, 1 H), 4.02 (sxt, J = 8 Hz, 1 H), 4.95 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.61 (ddd, J = 9, 8, 3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 360。
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）シクロブタンカルボキサミド
1H NMR (CD3OD)δ1.34 (s, 3 H), 1.94-2.06 (m, 2 H), 2.37-2.44 (m, 4 H), 2.65 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.06-3.17 (m, 1 H), 3.89-3.98 (m, 1 H), 4.30-4.41 (m, 1 H), 4.89-4.97 (m, 1 H), 6.42 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.45-6.59 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 360。
実施例３１
２−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル（１５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（７０ｍｇ、２３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.21-1.29 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.29-2.45 (m, 2 H), 2.68-2.77 (m, 2 H), 3.23-3.33 (m, 1 H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.82-4.91 (m, 1 H), 6.70-6.80 (m, 2 H), 7.03 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.12-7.20 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 431。
実施例３２
（トランス）−Ｎ−（４−（シクロプロパンカルボニル）チアゾール−２−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（中間体２２）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、２−メチルＴＨＦ中（０．０３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）臭化シクロプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液を加えた。この反応混合物を１時間６５℃に加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（１０ｍｇ、７３％）を得た。(400 MHz, CD3SOCD3)δ1.10-1.21 (m, 2 H), 1.21-1.58 (m, 2 H), 2.30-2.41 (m, 2 H), 2.66-2.77 (m, 2 H), 2.89-2.94 (m, 1 H), 3.35-3.41 (m, 1 H), 4.94-4.97 (m, 1 H), 6.76-6.80 (m, 1 H), 6.81-6.89 (m, 1 H), 7.05 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.18-7.25 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 427。
実施例３３
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後後、１−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（中間体２３）（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（１０４ｍｇ、７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.05 (s, 6 H), 1.12-1.31 (m, 4 H), 1.79 (d, J = 9 Hz, 2 H), 1.95 (d, J = 9 Hz, 2 H), 2.11-2.36 (m, 2 H), 2.54-2.64 (m, 1 H), 3.01 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.15 (s, 2 H), 3.16-3.22 (m, 1 H), 3.54 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 4.87 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.68-6.93 (m, 2 H), 7.02 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.17-7.29 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 446。
実施例３４
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水で希釈し、でＥｔＯＡｃ（３×）抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（６９ｍｇ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.02 (s, 6 H), 1.03-1.10 (m, 5 H), 1.72-1.93 (m, 4 H), 2.24 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.56 (ddd, J = 13, 7, 6 Hz, 2 H), 2.91-3.07 (m, 1 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 4.88 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.71-6.81 (m, 2 H), 7.02 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.13-7.36 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 416。
実施例３５
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体４）（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（２−アミノチアゾール−４−イル）エタノン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（５０ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.25-2.44 (m, 2 H), 2.74 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.36-3.49 (m, 1 H), 4.91 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.65-6.71 (m, 1 H), 6.72-6.88 (m, 1 H), 7.03 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.15-7.21 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401。
実施例３６
６−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）ニコチンアミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ニコチンアミド二塩酸塩（中間体２４）（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１０２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）５０％溶液を滴下した。この混合物を１５分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（２１ｍｇ、６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.25-2.46 (m, 2 H), 2.61-2.78 (m, 2 H), 3.02-3.15 (m, 1 H), 3.84 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.29 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.58-4.76 (m, 1 H), 5.07 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (br s, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.96 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 424。
実施例３７
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ニコチンアミド二塩酸塩（中間体２４）（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１０２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（１６ｍｇ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.51-2.66 (m, 2 H), 2.79 (qd, J = 7, 5 Hz, 2 H), 3.25 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.46 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.80 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 5.17 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 406。
実施例３８
６−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド二塩酸塩（中間体２６）（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を２０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（４１ｍｇ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.34-2.45 (m, 2 H), 2.68 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.75 (d, J = 5 Hz, 3 H), 3.11 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.29 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.60-4.77 (m, 1 H), 5.07 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 438。
実施例３９
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体２７）（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（２０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を２０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（１０．１ｍｇ、１５．７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.15 (s, 3 H), 2.60-2.72 (m, 2 H), 2.87 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.04-3.19 (m, 1 H), 3.93 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.82-4.96 (m, 1 H), 5.22 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 396。
実施例４０
ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中、（トランス）−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（中間体１７）（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。１時間後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、３時間後に溶媒を真空で除去した。残渣に、ＤＭＦ（１ｍＬ）、次いで、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（３１ｍｇ、収率３５％）を淡黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.07-1.36 (m, 7 H), 1.77-2.09 (m, 4 H), 2.60 (t, J = 11 Hz, 1 H), 2.97-3.19 (m, 1 H), 3.51 (t, J = 11 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.32-4.50 (m, 2 H), 5.17-5.36 (m,1 H), 5.68 (dt, J = 56, 4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 425。
実施例４１
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（中間体２９）（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（２０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を灰白色固体として得た（３７ｍｇ、５４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.33 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1.82 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.29-2.41 (m, 2 H), 2.55-2.69 (m, 2 H), 3.02-3.17 (m, 3 H), 3.84-3.93 (m, 1 H), 4.43 (d, J = 13 Hz, 2 H), 5.03-5.11 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.47 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.44 (s, 2 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 428。
実施例４２
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体３０）（１４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（中間体２８）（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（２０ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.35-1.56 (m, 2 H), 1.92 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3.80 (t, J = 11 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 4.37-4.51 (m, 2 H), 4.67 (d, J = 13 Hz, 2 H), 5.29 (br s, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 2 H), 9.19 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 429。
実施例４３
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体３１）（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（中間体２８）（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（２１ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.63-3.88 (m, 2 H), 4.22-4.29 (m, 2 H), 4.32 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.44 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.69-4.81 (m, 1 H), 4.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.27 (br s, 1 H), 6.26 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.20-7.30 (m, 1 H), 7.33-7.43 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.01 (br s, 1 H), 8.95 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400。
実施例４４
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン（中間体３１Ｂ）（１２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を１０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を泡沫として得た（２１ｍｇ、７３％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.44-2.66 (m, 2 H), 2.71-2.81 (m, 2 H), 3.15-3.30 (m, 1 H), 3.75-3.97 (m, 2 H), 4.32 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.69-4.80 (m, 1 H), 5.10-5.29 (m, 1 H), 6.33-6.57 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.48 (m, 2 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.94 (br s, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 399。
実施例４５
２−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
アセトニトリル（１５ｍＬ）中、（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（中間体３２）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）に、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸メチル（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波にて１２５℃で２時間加熱し、濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中５％〜２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を黄色固体として得た（４６ｍｇ、４０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.48-2.65 (m, 2 H), 2.70-2.84 (m, 2 H), 3.24 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.07 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.74-4.82 (m, 1 H), 5.05-5.24 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 429。
実施例４６
ラセミ（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（トランス）−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（中間体１７）（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（２５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を灰白色固体として得た（５４ｍｇ、６４％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.17-1.39 (m, 4 H), 1.89-2.04 (m, 4 H), 2.50-2.59 (m, 2 H), 2.59-2.67 (m, 1 H), 2.74 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.08 (ddd, J = 10, 7, 3 Hz, 1 H), 3.16 (td, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.67 (ddd, J = 11, 7, 4 Hz, 1 H), 5.12-5.20 (m, 1 H), 5.71 (t, J = 56 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 424。
実施例４７
（トランス）−Ｎ−（１−（４−アセチルオキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
２−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル（実施例４５）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）中で撹拌し、ジエチルエーテル中、臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（０．０７ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣにロードし、標題化合物（３．５ｍｇ、９％）を得た。1H NMR (CD3OD)δ2.41 (s, 3 H), 2.54-2.64 (m, 2 H), 2.72-2.80 (m, 2 H), 3.16-3.29 (m, 1 H), 3.98-4.13 (m, 2 H), 4.47 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.75-4.81 (m, 1 H), 5.16 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 413。
実施例４８
２−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸エチル
Figure 0006938628
アセトニトリル（１５ｍＬ）中、（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（中間体３２）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）に、２−クロロオキサゾール−５−カルボン酸エチル（５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波にて１２５℃で２時間加熱し、濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中５％〜２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（９６ｍｇ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.49-2.66 (m, 2 H), 2.71-2.87 (m, 2 H), 3.18-3.29 (m, 1 H), 4.14 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.14 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.32 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 8 Hz, 2 H), 5.11-5.21 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.53-7.72 (m, 2 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 443。
実施例４９
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
２−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸エチル（実施例４８）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で撹拌し、ジエチルエーテル中、臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（０．０７ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間かけて室温にゆっくり温め、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（６ｍｇ、１５％）を得た。1H NMR (CD3OD)δ1.52 (s, 6 H), 2.47-2.66 (m, 2 H), 2.69-2.86 (m, 2 H), 3.16-3.29 (m, 1 H), 3.94-4.07 (m, 2 H), 4.42 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.74-4.83 (m, 1 H), 5.17 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-H2O = 411。
実施例５０
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（中間体３３）（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を灰白色固体として得た（３９ｍｇ、７０％）。1H NMR (CD3OD)δ2.45 (s, 3 H), 2.49-2.66 (m, 2 H), 2.79 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.25 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.45 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.79 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 5.17 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 396。
実施例５１
ラセミ（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−（（トランス）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体３４）（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（２０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を灰白色固体として得た（３６ｍｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.18 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.42-1.59 (m, 2 H), 1.78-1.88 (m, 1 H), 1.99-2.11 (m, 1 H), 2.47-2.61 (m, 2 H), 2.69-2.78 (m, 2 H), 3.00-3.23 (m, 3 H), 3.71-3.91 (m, 1 H), 3.96-4.15 (m, 1 H), 5.11-5.20 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 391。
実施例５２
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）イソニコチノニトリル（中間体３５）（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３時間後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）および４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（６ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.86 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.26 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.34-4.51 (m, 4 H), 4.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.73-4.88 (m, 1 H), 5.14-5.36 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.54-7.72 (m, 1 H), 8.24 (d, J = 5 Hz,1 H), 8.95 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 407。
実施例５３
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、トリホスゲン（９．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（中間体１５）（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに１０分撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。１８時間後、この混合物を半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（１２ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.09-1.21 (m, 4 H), 1.96-2.07 (m, 4 H), 2.60-2.72 (m, 1 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 3.44-3.52 (m, 1 H), 3.52-3.66 (m, 1 H), 3.71-3.81 (m, 1 H), 3.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.19 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.32-4.40 (m, 2 H), 5.14-5.30 (m, 1 H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 459。
実施例５４
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、トリホスゲン（２１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体３７）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに１０分撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。１８時間後、この反応物を半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（４６ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.76 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.24 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.34 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.42 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 4.70-4.80 (m, 1 H), 4.81-4.89 (m, 1 H), 5.18-5.28 (m, 1 H), 6.27 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.57-6.63 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1 H), 7.39-7.48 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382。
実施例５５
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩（中間体３８）（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（２５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を１時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ、４２％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.53 (s, 6 H), 2.61-2.69 (m, 2 H), 2.80-2.96 (m, 2 H), 3.39-3.53 (m, 1 H), 5.18-5.25 (m, 1 H), 6.74-7.00 (m, 2 H), 7.39-7.44 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 390。
実施例５６
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩（中間体３８）（１３６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）および４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた固体を、ＤＣＭを用いて摩砕し、濾取し、標題化合物を白色固体として得た（１０．５ｍｇ、５．６％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.51 (s, 6 H), 4.11-4.36 (m, 2 H), 4.52-4.69 (m, 2 H), 5.24-5.44 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.84-6.97 (m, 1 H), 7.34-7.49 (m, 1 H), 7.64-7.87 (m, 1 H), 9.20 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 391。
実施例５７
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、トリホスゲン（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（中間体１４）（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに１０分撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。１８時間後、この反応物を半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（３８ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.99-1.32 (m, 4 H), 1.76 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1.99-2.08 (m, 3 H), 3.43-3.69 (m, 5 H), 3.93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.38 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 5.17-5.25 (m, 1 H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.41 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 423。
実施例５８
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンアミン（中間体３９）（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（２５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を加えた。この反応物を１時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、部分的に純粋な生成物を得、これを、ヘキサン中１０〜７０％３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（５９ｍｇ、収率７３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.94-1.17 (m, 2 H), 1.25-1.46 (m, 2 H), 1.87-2.09 (m, 4 H), 2.48-2.61 (m, 2 H), 2.67-2.76 (m, 2 H), 2.85-2.97 (m, 1 H), 3.11-3.24 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.41-3.48 (m, 2 H), 3.50-3.59 (m, 2 H), 3.64-3.83 (m, 1 H), 5.06-5.15 (m, 1 H), 5.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 405。
実施例５９
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、トリホスゲン（２６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンアミン（中間体３９）（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに１０分撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。１８時間後、この反応物を半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（６８ｍｇ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.05-1.19 (m, 2 H), 1.31-1.47 (m, 2 H), 1.88-2.16 (m, 4 H), 3.16-3.30 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.46-3.54 (m, 2 H), 3.56-3.65 (m, 3 H), 3.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.15-4.20 (m, 2 H), 4.34-4.40 (m, 2 H), 5.14-5.28 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.37 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 406。
実施例６０
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体７）（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液をゆっくり加えた。２時間後、ＤＣＭ中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）および４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（５５ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.91 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.25 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.36-4.50 (m, 4 H), 4.73-4.81 (m, 1 H), 5.18-5.28 (m, 1 H), 5.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.37 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 6 Hz, 1 H, 8.93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417。
実施例６１
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体９）（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくり加えた。２時間後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）および４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２．５時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨに取り、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（２４ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ3.92-4.01 (m, 2 H), 4.10-4.19 (m, 2 H), 4.31-4.40 (m, 2 H), 4.42-4.51 (m, 2 H), 4.56-4.68 (m,1 H), 5.20-5.40 (m, 1 H), 6.75-6.96 (m, 1 H), 7.32-7.53 (m, 1 H), 7.61-7.81 (m, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 9.19 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401。
実施例６２
Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１０２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、１−（２−アミノチアゾール−４−イル）エタノン（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．０３ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液をゆっくり加えた。３時間後、この反応物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした。ＤＣＭ（１ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）および４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（１１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（７ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.56 (s, 3 H), 4.41 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.58-4.65 (m, 2 H), 5.33-5.42 (m, 1 H), 6.70-6.77 (m, 1 H), 7.35-7.44 (m, 1 H), 7.63-7.68 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 375。
実施例６３
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）および４−イソシアナトピリジン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この反応物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、部分的に純粋な生成物を得、これを、ヘキサン中１０〜８０％３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率３４％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.24 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.57 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 5.27-5.35 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.44 (m, 1 H), 7.55 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 7 Hz, 2 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 327。
実施例６４
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルアゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびイソシアナトシクロヘキサン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間、この反応物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（２３ｍｇ、収率７７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ0.99-1.45 (m, 5 H), 1.56-1.98 (m, 5 H), 3.47 (t, J = 4 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.41 (dd, J = 10, 6 Hz, 2 H), 5.16-5.43 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39-7.44 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 332。
実施例６５
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（（Ｅ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルカルバミミドイル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（中間体３２）（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）に、（Ｅ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−メチルカルバミミドチオアート（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波にて１５０℃で３時間、次いで、１６０℃で５時間加熱し、ＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、収率１０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.52-2.61 (m, 2 H), 2.70-2.84 (m, 5 H), 3.19-3.27 (m, 1 H), 4.06-4.17 (m, 2 H), 4.51-4.59 (m, 2 H), 4.59-4.69 (m, 1 H), 5.10-5.19 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) 0.45分にピーク。
実施例６６
（（トランス）−３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（（トランス）−３−アミノシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１７４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（７６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を３０分撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（１９１ｍｇ、収率７６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.44 (s, 9 H), 2.13-2.41 (m, 4 H), 2.51-2.69 (m, 2 H), 2.74-2.85 (m, 2 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 4.14-4.26 (m, 1 H), 4.39-4.46 (m, 1 H), 4.74-4.83 (m, 1 H), 5.16-5.24 (m, 1 H), 5.67-5.76 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32-7.40 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 418。
実施例６７
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−３−（３−シクロヘキシルウレイド）シクロブチル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（トランス）−Ｎ−（（トランス）−３−アミノシクロブチル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（中間体４０）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびイソシアナトシクロヘキサン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、この反応物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、収率４６％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.06-1.25 (m, 4 H), 1.27-1.44 (m, 2 H), 1.55-1.66 (m, 1 H), 1.67-1.78 (m, 2 H), 1.79-1.90 (m, 2 H), 2.15-2.37 (m, 3 H), 2.49-2.59 (m, 2 H), 2.68-2.78 (m, 2 H), 3.11-3.23 (m, 1 H), 3.40-3.52 (m, 1 H), 4.16-4.25 (m, 1 H), 4.26-4.35 (m, 1 H), 5.09-5.16 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.41 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 443。
実施例６８
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（３．４８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．７９０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、得られた残渣を、エーテルを用いて摩砕し、リチウム塩を白色固体として得た。ＤＭＦ（２ｍＬ）中、このリチウム塩の一部（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノチアゾール−４−イル）エタノン（３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）に、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０％）（３４８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を１８時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、部分的に純粋な生成物を得、これを、ヘキサン中１０〜７０％３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１０ｍｇ、収率１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.57 (s, 3 H), 2.61-2.78 (m, 2 H), 2.83-3.00 (m, 2 H), 3.41-3.50 (m, 1 H), 5.14-5.22 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.43 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 374。
実施例６９
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体７）（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（３８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を１時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（１０１ｍｇ、収率８１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.67 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.84 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.06-3.14 (m, 1 H), 3.94-4.01 (m, 2 H), 4.44-4.54 (m, 2 H), 4.81-4.90 (m, 1 H), 5.19-5.25 (m, 1 H), 6.04-6.11 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32-7.38 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 416, 418 (Clパターン)。
実施例７０
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド（実施例６９）（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、プロパン−２−アミン（３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１３５℃で３時間加熱し、ＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（４ｍｇ、収率１８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.18 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.51-2.61 (m, 2 H), 2.76 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.16-3.25 (m, 1 H), 3.88 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 3.97-4.11 (m, 1 H), 4.30-4.38 (m, 2 H), 4.65-4.76 (m, 1 H), 5.11-5.20 (m, 1 H), 5.67 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.41 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 6 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 439。
実施例７１
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド、
および
２−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニトリル二塩酸塩（中間体５）（１０２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩（中間体５）（１０９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐの５０％溶液（５２２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を２０分撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミドを白色固体として（３１ｍｇ、収率１９％）および２−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを白色固体として（１３ｍｇ、収率８％）得た。
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.63-2.70 (m, 2 H), 2.78-2.89 (m, 2 H), 3.04-3.19 (m, 1 H), 4.06 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.48-4.55 (m, 2 H), 4.90-5.02 (m, 1 H), 5.15-5.23 (m, 1 H), 6.06 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30-7.38 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 412。
２−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.53-2.64 (m, 2 H), 2.72-2.86 (m, 2 H), 3.21-3.27 (m, 1 H), 4.03 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 4.39-4.49 (m, 2 H), 4.78-4.84 (m, 1 H), 5.10-5.19 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38-7.46 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 430。
実施例７２
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド（実施例６９）（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、２−メトキシエタンアミン（３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１３０℃で２時間加熱した。さらなるアミン（２０当量）を加え、この反応物をマイクロ波にて１４０℃で５時間加熱し、ＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、収率８３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.56-2.72 (m, 2 H), 2.83 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.02-3.16 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.50-3.62 (m, 4 H), 3.80 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.30-4.31 (m, 2 H), 4.79-4.90 (m, 1 H), 5.08-5.15 (m, 1 H), 5.19-5.23 (m, 1 H), 5.57 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.21 (br s, 1 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32-7.38 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 455。
実施例７３
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）シクロブチル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
アセトニトリル（２ｍＬ）中、（トランス）−Ｎ−（（トランス）−３−アミノシクロブチル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（中間体４０）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１５０℃で５時間加熱し、ＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、収率５４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.36-2.44 (m, 4 H), 2.57-2.70 (m, 2 H), 2.79-2.86 (m, 2 H), 3.02-3.09 (m, 1 H), 4.46-4.56 (m, 2 H), 5.16-5.24 (m, 1 H), 5.44-5.51 (m, 1 H), 5.81 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.56 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30-7.38 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 396。
実施例７４
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン塩酸塩（中間体８）（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を１時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ、収率６８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.60-2.70 (m, 2 H), 2.80-2.88 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m,1 H), 3.98 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.49-4.58 (m, 2 H), 4.77-4.91 (m, 1 H), 5.16-5.26 (m, 1 H), 5.92 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 416, 418 (Clパターン)。
実施例７５
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド（実施例７４）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１３０℃で２時間加熱し、ＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、収率７４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.55-2.69 (m, 2 H), 2.84 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.03 (s, 6 H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 3.85 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.40-4.48 (m, 2 H), 4.74-4.81 (m, 1 H), 5.16-5.24 (m, 1 H), 5.84 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.35 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 425。
実施例７６
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド（実施例６９）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１３０℃で２時間加熱し、ＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、収率７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.59-2.70 (m, 2 H), 2.84 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.78 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 2.98-3.22 (m, 7 H), 4.31-4.39 m, 2 H), 4.81-4.89 (m, 1 H), 5.19-5.23 (m, 1 H), 5.50 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29-7.36 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 425。
実施例７７
２−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
および
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−シアノピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド二塩酸塩（中間体６）（１３９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル二塩酸塩（中間体６）（１２９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（６６４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を２０分撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、２−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを白色固体として（１１０ｍｇ、収率５０％）および（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−シアノピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミドを白色固体として（５８ｍｇ、収率２７％）得た。
２−（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.34-2.45 (m, 2 H), 2.63-2.70 (m, 2 H), 3.04-3.15 (m, 1 H), 3.94 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.34-4.41 (m, 2 H), 4.61-4.69 (m, 1 H), 5.04-5.14 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.35-7.42 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.74-7.85 (m, 1 H), 7.94-8.04 (m, 1 H), 8.56 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 425。
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−シアノピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.32-2.45 (m, 2 H), 2.62-2.77 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 3.94 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.31-4.38 (m, 2 H), 4.61-4.71 (m, 1 H), 5.03-5.11 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz,1 H), 7.22 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.36-7.43 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.53-8.73 (m, 2 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 407。
実施例７８
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二臭化水素酸塩（中間体９）（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１０２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を１８時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（３ｍｇ、収率９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.59-2.70 (m, 2 H), 2.85 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 3.93 (dd, J = 10, 5.0 Hz, 2 H), 4.45-4.54 (m, 2 H), 4.84-4.91 (m, 1 H), 5.16-5.25 (m, 1 H), 5.97 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.38 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.22 (s, 2 H), 8.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400。
実施例７９
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温でおよそ５分撹拌し、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この反応物を水およびＭｅＯＨで急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、収率４４％）。1H NMR (CDCl3)δ 2.54 (s, 3 H), 2.73-2.84 (s, 2 H), 2.89-2.96 (m,2 H), 3.51-3.63 (m, 1 H), 5.19-5.27 (m, 1 H), 6.75-6.80 (m, 1 H), 7.34-7.38 (s, 1 H), 7.50-7.56 (m, 1 H), 8.96 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 331。
実施例８０
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（中間体３２）（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、２−クロロピリミジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１４５℃で２．５時間加熱し、ＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（１７ｍｇ、収率７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.60-2.70 (m, 2 H), 2.85 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.05-3.20 (m, 1 H), 3.99 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.46-4.55 (m, 2 H), 4.86-4.95 (m, 1 H), 5.18-5.26 (m, 1 H), 6.10 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.59 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30-7.37 (m, 1 H), 7.49-7.56 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382。
実施例８１
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温でおよそ５分撹拌し、１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン（中間体４１）（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を水およびＭｅＯＨで急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（４９ｍｇ、収率６４％）。 1H NMR (CDCl3)δ 2.58-2.72 (m, 2 H), 2.78-2.88 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m, 1 H), 3.82 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.36-4.42 (m, 2 H), 4.86-4.94 (m, 1 H), 5.16-5.24 (m, 1 H), 6.13 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.43-7.50 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 381。
実施例８２
ラセミ（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（中間体４２）（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、２−フルオロピリジン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃で２時間、次いで、１５０℃で２時間加熱し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（２ｍｇ、収率６％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.97-2.10 (m, 1 H), 2.24-2.38 (m, 1 H), 2.47-2.63 (m, 2 H), 2.68-2.84 (m, 2 H), 3.16-3.25 (m, 1 H), 3.30-3.47 (m, 1 H), 3.45-3.66 (m, 2 H), 3.71-3.78 (m, 1 H), 4.45-4.61 (m, 1 H), 5.10-5.24 (m, 1 H), 6.45-6.54 (m, 1 H), 6.56-6.63 (m, 1 H), 6.82-6.92 (m, 1 H), 7.33-7.43 (m, 1 H), 7.49-7.55 (m, 1 H), 7.58-7.64 (m, 1 H), 7.96-8.07 (m, 1 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 395。
実施例８３
ラセミ（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温でおよそ１０分間撹拌し、２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体４３）（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この反応物を半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率１９％）。1H NMR (CDCl3)δ 1.03-1.09 (m, 6 H), 1.71-2.07 (m, 6 H), 2.15-2.38 (m, 2 H), 2.49-2.68 (m, 2 H), 2.76-2.88 (m, 2 H), 2.93-3.02 (m, 1 H), 4.23-4.39 (m, 1 H), 5.14-5.23 (m, 1 H), 5.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401。
実施例８４
ラセミ（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（１３ｍｇ、収率１７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.56-2.67 (m, 2 H), 2.78-2.86 (m, 2 H), 2.89 (d, J = 5 Hz, 2 H), 3.02 (td, J = 10, 5 Hz, 1 H), 5.22 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 5.32-5.42 (m, 1 H), 5.90 (br s, 1 H), 6.76-6.82 (m, 2 H), 7.04-7.10 (m, 1 H), 7.20-7.29 (m, 1 H), 7.30-7.39 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.23 (br s, 1 H), 8.90 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 394。
実施例８５
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（２．８０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（２．１２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．９０ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２．１ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１４．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を１時間撹拌し、水で希釈し、白色固体が沈殿し、これを濾取した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、先に採取した固体生成物とともに、ヘキサン中１０％〜７０％３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（３．８８ｇ、８９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.15 (s, 6 H), 1.16-1.30 (m, 5 H), 1.89-1.94 (m, 2 H), 1.95-2.04 (m, 2 H), 2.49-2.59 (m, 2 H), 2.70-2.73 (m, 2 H), 3.11-3.24 (m, 1 H), 3.55-3.69 (m, 1 H), 5.10-5.19 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.42 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 389。
実施例８６
ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）および（１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体４４）（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この反応物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中１０〜７５％３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ、収率６０％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.15 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.37 (dt, J = 11, 6 Hz, 2 H), 1.70 (br s, 2 H), 2.30-2.48 (m, 2 H), 2.84 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3.38-3.54 (m, 1 H), 3.84 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.23-4.35 (m, 2 H), 5.22 (br s, 1 H), 6.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 429。
実施例８７
ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくり加えた。３０分後、この混合物を室温に温めた。３時間後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）および４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この反応物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中１０〜１００％３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体として得た（４６ｍｇ、収率５４％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.81-1.93 (m, 1 H), 2.14 (dd, J = 13, 6 Hz, 1 H), 3.14-3.25 (m, 1 H), 3.37-3.67 (m, 3 H), 3.89 (d, J = 10 Hz, 2 H), 4.17-4.39 (m, 3 H), 5.24 (br s, 1 H), 6.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48-6.57 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.54 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 4 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 396。
実施例８８
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくり加えた。３０分後、この反応物を室温に温めた。３時間後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）および４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この反応物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中５〜１００％３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体として得た（４３ｍｇ、収率４７％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.30-1.45 (m, 2 H), 1.71-1.83 (m, 2 H), 2.87 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3.68 (br s, 1 H), 3.81-3.91 (m, 2 H), 4.18-4.38 (m, 4 H), 5.23 (br s, 1 H), 6.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.53-6.64 (m, 1 H), 6.80-6.91 (m, 2 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410。
実施例８９
４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）および４−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体４５）（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この反応物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中５〜７５％３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体として得た（９８ｍｇ、収率６８％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.22-1.36 (m, 2 H), 1.68-1.80 (m, 2 H), 2.91 (br s, 2 H), 3.59 (br s, 1 H), 3.85 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.95 (d, J = 13 Hz, 2 H), 4.25-4.37 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 5.23 (br s, 1 H), 6.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.28-7.45 (m, 5 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 467。
実施例９０
ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくり加えた。１５分後、この混合物を室温に温めた。３時間後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）および４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この反応物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＴＦＡ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（８．５ｍｇ、収率１３％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.34-1.56 (m, 2 H), 1.61-1.69 (m, 1 H), 1.78-1.87 (m, 1 H), 3.01 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.18-3.26 (m, 1 H), 3.45-3.55 (m, 1 H), 3.71 (d, J = 11 Hz, 2 H), 3.86 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.26-4.36 (m, 2 H), 5.23 (br s, 1 H), 6.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 334。
実施例９１
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）および（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体４６）（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この反応物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＴＦＡ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（３２ｍｇ、収率３５％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.37-1.48 (m, 2 H) 1.69 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.36 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2.88 (d, J = 11 Hz, 2 H), 3.13 (q, J = 10 Hz, 2 H), 3.33-3.43 (m, 1 H), 3.85 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 4.24-4.36 (m, 2 H), 5.23 (br s, 1 H), 6.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 415。
実施例９２
ラセミＮ−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、１−（３−アミノピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩（中間体４８）（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）および３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニル（中間体４７）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間８０℃に加熱し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物をベージュ色の固体として得た（６ｍｇ、収率１４％）。ＮＭＲは、回転異性体の混合物を示した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.22-1.32 (m, 1 H), 1.35-1.49 (m, 1 H), 1.62-1.72 (m, 1 H), 1.79-1.86 (m, 1 H), 1.95 (s, 1.5 H), 1.99 (s, 1.5 H), 2.62-2.74 (m, 1 H), 2.85-2.93 (m, 1 H), 3.35-3.46 (m, 1 H), 3.64-3.74 (m, 1 H), 3.82-3.89 (m, 2 H), 3.93-4.00 (m, 1 H), 4.26-4.38 (m, 2 H), 5.19-5.26 (m, 1 H), 6.31 (d, J = 12 Hz, 0.5 H), 6.41 (d, J = 12 Hz, 0.5 H), 6.85 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 12 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 375。
実施例９３
ラセミ３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、３−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（中間体４９）（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）および３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニル（中間体４７）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６６時間８０℃に加熱し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物をベージュ色の固体として得た（１４ｍｇ、収率２７％）。 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.31-1.39 (m, 2 H), 1.62-1.71 (m, 1 H), 1.75-1.82 (m, 1 H), 2.55-2.67 (m, 2 H), 2.70-2.79 (m, 1 H), 3.34-3.45 (m, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.73-3.81 (m, 1 H), 3.82-3.90 (m, 2 H), 4.28-4.35 (m, 2 H), 5.19-5.26 (m, 1 H), 6.34 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 391。
実施例９４
ラセミ２−（（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド）メチル）モルホリン−４−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）アゼチジン−１−カルボキサミド（中間体５０）（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸メチル（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この反応物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、収率３９％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.52-2.65 (m, 1 H), 2.82-2.96 (m, 1 H), 2.99-3.14 (m, 2 H), 3.30-3.39 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.69-3.74 (m, 1 H), 3.78-3.89 (m, 4 H), 4.28-4.36 (m, 2 H), 5.20-5.27 (m, 1 H), 6.63 (t, J = 12 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 407。
実施例９５
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボチオアミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、２−（（トランス）−４−イソチオシアナトシクロヘキシル）プロパン−２−オール（中間体５１）（５１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、次いで、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を、ヘキサン中１０％〜７５％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（２３ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.02 (s, 6 H), 1.04-1.25 (m, 5 H), 1.76-1.84 (m, 2 H), 1.86-1.93 (m, 2 H), 3.87-3.95 (m, 1 H), 3.95-4.02 (m, 2 H), 4.44-4.49 (m, 2 H), 5.23-5.28 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 406。
実施例９６
４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（１４５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および４−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５２）（２３７ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、ヘキサン中０％〜７５％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を白色固体として得た（１９５ｍｇ、収率７５％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.20-1.29 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.65-1.72 (m, 2 H), 2.71-2.82 (m, 2 H), 3.52-3.59 (m, 1 H), 3.82-3.90 (m, 4 H), 4.28-4.32 (m, 2 H), 5.19-5.24 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 433。
実施例９７
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（中間体５３）（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、残った材料をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液とで分液した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率２７％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.36-1.49 (m, 2 H), 1.78-1.86 (m, 2 H), 2.72-2.82 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.45-3.56 (m, 3 H), 3.82-3.88 (m, 2 H), 4.29-4.35 (m, 2 H), 5.19-5.26 (m, 1 H), 6.37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 411。
実施例９８
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中、４−（メチルスルホニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）および３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニル（中間体４７）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間８０℃に加熱し、さらなる４−（メチルスルホニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４時間１００℃に加熱し、ＭｅＯＨに溶かし、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物をベージュ色の固体として得た（１６ｍｇ、収率３５％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.42-1.55 (m, 2 H), 1.73-1.85 (m, 6 H), 2.89 (s, 3 H), 2.98-3.07 (m, 1 H), 3.62-3.69 (m, 1 H), 3.81-3.89 (m, 2 H), 4.29-4.36 (m, 2 H), 5.17-5.23 (m, 1 H), 6.21 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 12 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 410。
実施例９９
（Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、トリホスゲン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに５分撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。１８時間後、この反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.73-1.88 (m, 1 H), 2.18-2.27 (m, 1 H), 3.09-3.17 (m, 2 H), 3.81-3.89 (m, 2 H), 4.11-4.19 (m, 1 H), 4.28-4.35 (m, 2 H), 5.19-5.26 (m, 1 H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 333。
実施例１００
ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、トリホスゲン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−２−シクロプロピルプロパン−２−オール（中間体１２）（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに１０分撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。１８時間後、この反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、３２％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.07 - 0.21 (m, 2 H), 0.22 - 0.35 (m, 2 H), 0.78 - 0.90 (m, 1 H), 1.03 (s, 3 H), 1.13 - 1.21 (m, 4 H), 1.75 (br s, 2 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 3.12 - 3.22 (m, 3 H), 3.81 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 3.85 (s, 1 H), 4.27 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.15 - 5.23 (m, 1 H), 6.17 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 446。
実施例１０１
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、トリホスゲン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（中間体５４）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに１０分撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。１８時間後、この反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（４３ｍｇ、５３％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.18-1.30 (m, 2 H), 1.44-1.58 (m, 2 H), 1.71-1.83 (m, 4 H), 2.11-2.20 (m, 2 H), 3.18-3.21 (m, 5 H), 3.26-3.38 (m, 1 H), 3.78-3.83 (m, 2 H), 4.23-4.30 (m, 2 H), 5.15-5.22 (m, 1 H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 451。
実施例１０２
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、トリホスゲン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（中間体５５）（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに１０分撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。１８時間後、この反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（４９ｍｇ、５５％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.18-1.31 (m, 2 H), 1.41-1.58 (m, 4 H), 1.77-1.85 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 3.14-3.22 (m, 4 H), 3.28-3.37 (m, 1 H), 3.38-3.49 (m, 1 H), 3.80-3.86 (m, 2 H), 4.25-4.32 (m, 2 H), 5.19-5.24 (m, 1 H), 6.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 430。
実施例１０３
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、トリホスゲン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、３−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキサゾリジン−２−オン（中間体５６）（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに１０分撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。１８時間後、この反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（４ｍＬで希釈し）、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（４３ｍｇ、５０％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.19-1.31 (m, 2 H), 1.45-1.58 (m, 2 H), 1.59-1.68 (m, 2 H), 1.77-1.85 (m, 2 H), 3.31-3.41 (m, 2 H), 3.42-3.50 (m, 2 H), 3.79-3.85 (m, 2 H), 4.18-4.24 (m, 2 H), 4.25-4.32 (m, 2 H), 5.17-5.22 (m, 1 H), 6.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417。
実施例１０４
ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、トリホスゲン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、２−（（トランス）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体３４）（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに１０分撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。１８時間後、この反応物をＤＣＭと０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液とで分液した。水層をさらにＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.99 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.23-1.42 (m, 2 H), 1.69-1.75 (m, 1 H), 1.81-1.87 (m, 1 H), 2.85-2.96 (m, 2 H), 3.36-3.47 (m, 1 H), 3.77-3.86 (m, 3 H), 4.17 (s, 1 H), 4.26-4.31 (m, 2 H), 5.16-5.22 (m, 1 H), 6.20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 392。
実施例１０５
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、トリホスゲン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（中間体５７）（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに１０分撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。１８時間後、この反応物をＤＣＭと０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液とで分液した。水層をさらにＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.08 (s, 3 H), 1.20-1.39 (m, 4 H), 1.44-1.52 (m, 2 H), 1.59-1.67 (m, 2 H), 3.32-3.40 (m, 1 H), 3.78-3.84 (m, 2 H), 4.19 (s, 1 H), 4.25-4.30 (m, 2 H), 5.16-5.22 (m, 1 H), 6.10 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 362。
実施例１０６
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、トリホスゲン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（中間体２３）（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに１０分撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物 を一度に加えた。１８時間後、この反応物をＤＣＭと０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液とで分液し、水層をさらにＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中０％〜７５％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ、４７％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.01 (s, 6 H), 1.11-1.22 (m, 4 H), 1.71-1.78 (m, 2 H), 1.89-1.95 (m, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 3.11-3.18 (m, 1 H), 3.28-3.35 (m, 1 H), 3.79-3.84 (m, 2 H), 4.18 (s, 1 H), 4.23-4.29 (m, 2 H), 5.16-5.22 (m, 1 H), 6.17 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 420。
実施例１０７
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、トリホスゲン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体５８）（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに１０分撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。１８時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（４４ｍｇ、５６％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.81-3.89 (m, 4 H), 4.17-4.23 (m, 2 H), 4.29-4.36 (m, 2 H), 4.46-4.55 (m, 1 H), 5.18-5.25 (m, 1 H), 6.63 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8 Hz, 2 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 383。
実施例１０８
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（４．８５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．０ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）、次いで、（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体３）（６．５０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を、ヘキサン中１０％〜７５％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（５．３６ｇ、６９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.97-1.02 (m, 6 H), 1.06-1.22 (m, 4 H), 1.79 (t, J = 12 Hz, 4 H), 3.23-3.32 (m, 1 H), 3.45 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 4.00 (s, 1 H), 4.24-4.33 (m, 2 H), 5.22 (br s, 1 H), 6.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 390。
実施例１０９
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６６ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温でおよそ５分間撹拌し、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（１３９ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×）。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、ヘキサン中０％〜６５％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（４４ｍｇ、１４％）を黄褐色泡沫として得た。1H NMR (CD3SOCD3)δ 1.00 (s, 6 H), 1.01-1.18 (m, 5 H), 1.73-1.88 (m, 4 H), 2.29-2.37 (m, 2 H), 2.57-2.65 (m, 2 H), 2.98-3.07 (m, 1 H), 3.41-3.50 (m, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 5.02-5.09 (m, 1 H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.66-7.74 (m, 2 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 389。
実施例１１０
６−（３−（（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）ニコチンアミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ニコチンアミド二塩酸塩（中間体２４）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（３３ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.60 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.81 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.21-3.28 (m, 1 H), 3.37 (s, 2 H), 3.99 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.45 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.77-4.85 (m, 1 H), 5.16 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 442。
実施例１１１
２−（３−（（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）−５−メチルピリジン１−オキシド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（２５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５−メチルピリジン１−オキシド塩酸塩（中間体６０）（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（１４ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.24 (s, 3 H), 2.52-2.65 (m, 2 H), 2.80 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.25 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 4.62 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.67-4.80 (m, 1 H), 5.15 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 429。
実施例１１２
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体２７）（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（２７ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.16 (s, 3 H), 2.56-2.75 (m, 2 H), 2.82-2.96 (m, 2 H), 3.06-3.19 (m, 1 H), 3.94 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.44-4.57 (m, 2 H), 4.81-4.98 (m, 1 H), 5.15-5.25 (m, 1 H), 6.09 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.52-6.65 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.84-8.94 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 414。
実施例１１３
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、（２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール二塩酸塩（中間体６２）（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、この混合物を室温に温め、さらに１時間後に濃縮した。残渣にＤＭＦ（１ｍＬ）、次いで、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（１９ｍｇ、収率３３％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ4.02 (dd, J = 10, 6 Hz, 2 H), 4.14 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.45-4.54 (m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.60-4.75 (m, 1 H), 5.23-5.40 (m, 1 H), 6.75 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.34 (s, 2 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 431。
実施例１１４
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（２５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、（２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール二塩酸塩（中間体６２）（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐの５０％溶液（１１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（４２ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.45-2.65 (m, 2 H), 2.80 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.20-3.27 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.41-4.51 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.65-4.82 (m, 1 H), 5.16 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.36 (s, 2 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 430。
実施例１１５
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンアミン（中間体３９）（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（３９ｍｇ、６２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.06-1.28 (m, 2 H), 1.33-1.54 (m, 2 H), 1.97-2.21 (m, 4 H), 2.50-2.70 (m, 2 H), 2.76-2.89 (m, 2 H), 2.93-3.08 (m, 1 H), 3.28 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.51-3.58 (m, 2 H), 3.60-3.67 (m, 2 H), 3.73-3.91 (m, 1 H), 5.13-5.21 (m, 1 H), 5.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 423。
実施例１１６
ラセミ（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体４３）（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（３９ｍｇ、８０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.10 (d, J = 5 Hz, 6 H), 1.61-2.08 (m, 6 H), 2.14-2.39 (m, 2 H), 2.48-2.65 (m, 3 H), 2.81 (d, J = 4 Hz, 2 H), 2.92-3.09 (m, 1 H), 4.16-4.40 (m, 1 H), 5.16 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 419。
実施例１１７
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（中間体２９）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（２０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を灰白色固体として得た（１８．６ｍｇ、２７．９％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.33-1.50 (m, 2 H), 1.93 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.44-2.62 (m, 2 H), 2.66-2.82 (m, 2 H), 3.08 (t, J = 13 Hz, 2 H), 3.14-3.24 (m, 1 H), 3.97 (t, J = 10 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 13 Hz, 2 H), 5.15 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 2 H), 9.11 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 446。
実施例１１８
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体３０）（１４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（２２ｍｇ、収率４９％）を淡黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.29-1.44 (m, 2 H), 2.04 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.96-3.11 (m, 2 H), 3.85-3.98 (m, 1 H), 4.03 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.23 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.61 (d, J = 14 Hz, 2 H), 5.24 (br s, 1 H), 6.48 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.90 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 447。
実施例１１９
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体３１）（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（１７ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.77-3.84 (m, 2 H), 4.27 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.37 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.74-4.85 (m, 1 H), 5.28 (br s, 1 H), 6.26-6.38 (m, 1 H), 6.50 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.24-7.38 (m, 2 H), 8.03 (br s, 1 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 418。
実施例１２０
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン（中間体３１Ｂ）（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を１０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（３７ｍｇ、５９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.60-2.72 (m, 2 H), 2.81-2.93 (m, 2 H), 3.05-3.18 (m, 1 H), 3.74-3.89 (m, 2 H), 4.31-4.45 (m, 2 H), 4.81-4.95 (m, 1 H), 5.14-5.24 (m, 1 H), 6.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.21-7.30 (m, 2 H), 8.04 (br s, 1 H), 8.87 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417。
実施例１２１
ラセミ（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、（トランス）−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（中間体１７）（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を灰白色固体として得た（２７ｍｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.14 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.19-1.35 (m, 4 H), 1.90-2.05 (m, 4 H), 2.47-2.59 (m, 2 H), 2.59-2.69 (m, 1 H), 2.70-2.81 (m, 2 H), 3.03-3.12 (m, 1 H), 3.13-3.23 (m, 1 H), 3.63-3.73 (m, 1 H), 5.10-5.19 (m, 1 H), 5.71 (t, J = 56 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 442。
実施例１２２
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、アセトニトリル（５ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（５ｍＬ）中、１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（中間体３３）（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１８時間室温に温めた。この混合物に４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮して容量を減らし、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（１９ｍｇ、収率１９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.44 (s, 3 H), 3.96-4.06 (m, 2 H), 4.15 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.46-4.55 (m, 2 H), 4.69 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.33 (br s, 1 H), 6.25 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 6 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 415。
実施例１２３
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（中間体３３）（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を灰白色固体として得た（３１ｍｇ、７２％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.45 (s, 3 H), 2.53-2.68 (m, 2 H), 2.74-2.85 (m, 2 H), 3.21-3.30 (m, 1 H), 3.92-4.03 (m, 2 H), 4.45 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.76-4.83 (m, 1 H), 5.16 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.01-8.06 (m, 1 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 414。
実施例１２４
ラセミ３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（シス）−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、次いで、（（シス）−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体６３）（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄色固体として得た（３７ｍｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.07-1.23 (m, 2 H), 1.23-1.40 (m, 2 H), 1.89 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1.96-2.10 (m, 3 H), 2.61-2.72 (m, 1 H), 3.18-3.36 (m, 1 H), 3.40-3.52 (m, 1 H), 3.55-3.72 (m, 1 H), 3.73-3.84 (m, 1 H), 3.92-4.02 (m, 1 H), 4.19 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.27-4.44 (m, 2 H), 5.21 (br s, 1 H), 6.46 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 477。
実施例１２５
ラセミ（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（シス）−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（２５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２−（シス）−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（中間体６３Ｄ）（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐの５０％溶液を滴下した（１１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）。この反応物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を灰白色固体として得た（３７ｍｇ、８３％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.18-1.37 (m, 4 H), 1.86-2.12 (m, 4 H), 2.49-2.60 (m, 2 H), 2.60-2.69 (m, 1 H), 2.71-2.82 (m, 2 H), 3.17 (s, 1 H), 3.26-3.32 (m, 1 H), 3.58-3.73 (m, 2 H), 3.78 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5.10-5.21 (m, 1 H), 6.74 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 476。
実施例１２６
ラセミ（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（２２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、２−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール二塩酸塩（中間体６４）（１９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.08-1.56 (m, 4 H), 2.02-2.23 (m, 4 H), 2.55-2.70 (m, 2 H), 2.75-2.83 (m, 3 H), 2.95-3.10 (m, 1 H), 3.33-3.40 (m, 1 H), 3.49-3.64 (m, 1 H), 3.77-3.90 (m, 2 H), 5.11-5.23 (m, 1 H), 6.59 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 476。
実施例１２７
ラセミ３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、次いで、（（トランス）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体３６）（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄色固体として得た（３２ｍｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.17 (d, J = 8 Hz, 6 H), 1.48 (t, J = 10 Hz, 2 H), 1.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2.05 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.00-3.17 (m, 2 H), 3.57-3.74 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 10, 3 Hz, 2 H), 4.40-4.49 (m, 2 H), 5.25-5.34 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410。
実施例１２８
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
アセトニトリル（５ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、次いで、（（トランス）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体６５）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を固体として得た（４６ｍｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.05-1.21 (m, 2 H), 1.31-1.50 (m, 2 H), 2.04 (d, J = 10 Hz, 4 H), 3.24 (ddd, J = 11, 7, 4 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.51-3.56 (m, 2 H), 3.57-3.70 (m, 3 H), 4.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.32-4.44 (m, 2 H), 5.16-5.24 (m, 1 H), 6.46 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 7.25-7.31 (m, 1 H), 8.90 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 424。
実施例１２９
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
アセトニトリル（５ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、次いで、（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体６６）（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、６２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.97 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.27 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.44-4.60 (m, 4 H), 4.75-4.91 (m, 2 H), 5.21-5.30 (m, 1 H), 6.48 (dd, J = 10, 2 Hz,1 H), 6.59 (t, J = 5 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401。
実施例１３０
Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体７）（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２時間後、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（４２ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.93 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.25 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.36-4.52 (m, 4 H), 4.71-4.82 (m, 1 H), 4.87 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.25 (br s, 1 H), 6.07 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 435, 437 (Clパターン)。
実施例１３１
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（シス）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩（中間体６７）（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、５５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.35 (s, 3 H), 1.91-2.05 (m, 2 H), 2.34-2.45 (m, 2 H), 2.45-2.60 (m, 2 H), 2.68-2.74 (m, 2 H), 3.10-3.24 (m, 1 H), 3.81-3.95 (m, 1 H), 5.10-5.21 (m, 1 H), 6.66-6.74 (m, 1 H), 7.32-7.40 (m, 1 H), 9.11 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 351。
実施例１３２
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体３７）（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、１時間撹拌し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（４３ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.77 (dd, J = 8, 5 Hz, 2 H), 4.23 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.40-4.45 (m, 2 H), 4.74-4.86 (m, 2 H), 5.20-5.26 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.41-6.50 (m, 1 H), 6.60-6.69 (m, 1 H), 7.25-7.31 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400。
実施例１３３
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体５８）（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（４６ｍｇ、７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.30-2.44 (m, 2 H), 2.65-2.74 (m, 2 H), 3.06-3.19 (s, 1 H), 3.87 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 4.25-4.34 (m, 2 H), 4.59-4.68 (m, 1 H), 5.04-5.11 (m, 1 H), 6.69 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8.59 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400。
実施例１３４
Ｎ−（１−（４−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）イソニコチノニトリル二塩酸塩（中間体３５）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、１時間撹拌し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（２８ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.86 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.25 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.40 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.43-4.49 (m, 2 H), 4.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.76-4.87 (m, 1 H), 5.21-5.32 (m, 1 H), 6.45-6.52 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.28-7.33 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 425。
実施例１３５
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体９）（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、１時間撹拌し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（４９ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.89 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.25 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.40-4.51 (m, 4 H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.71-4.81 (m, 1 H), 5.20-5.30 (m, 1 H), 6.47 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.21 (s, 2 H), 8.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 419。
実施例１３６
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体９）（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を２０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（４４ｍｇ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.32-2.46 (m, 2 H), 2.63-2.81 (m, 2 H), 3.05-3.19 (m, 1 H), 3.88 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.22-4.36 (m, 2 H), 4.57-4.72 (m 1 H), 5.07 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.46 (s, 2 H), 8.58 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 418。
実施例１３７
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体３７）（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（４９ｍｇ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.59-2.71 (m, 2 H), 2.79-2.89 (m, 2 H), 3.03-3.17 (m, 1 H), 3.76-3.84 (m, 2 H), 4.35-4.46 (m, 2 H), 4.80-4.93 (m, 1 H), 5.12-5.21 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.28-6.35 (m, 1 H), 6.57 (d, J = 11 Hz,1 H), 6.61-6.70 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 399。
実施例１３８
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸、リチウム塩（中間体２５Ｃ）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピルチアゾール−２−アミン（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（２４８ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を１８時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（８ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ0.74-0.92 (m, 4 H), 1.90-1.99 (m, 1 H), 2.60-2.69 (m, 2 H), 2.79-2.88 (m, 2 H), 3.37-3.46 (m, 1 H), 5.14-5.22 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 372。
実施例１３９
ラセミ（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（２５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２−（（トランス）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール塩酸塩（中間体６８）（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２０〜７０％酢酸エチル：エタノール（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物黄色油状物として得た（２３ｍｇ、５７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.18 (d, J = 11 Hz, 6 H), 1.32-1.40 (m, 1 H), 1.46 (d, J = 7 Hz, 1 H), 1.48-1.60 (m, 1 H), 1.75 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.15 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.59-2.68 (m, 2 H), 2.83 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 2.98-3.12 (m, 3 H), 3.88-4.03 (m, 1 H), 4.17-4.22 (m, 1 H), 5.14-5.20 (m, 1 H), 6.58 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 409。
実施例１４０
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（０．２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄褐色固体として得た（６９ｍｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.04-1.20 (m, 11 H), 1.88 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.55-2.66 (m, 2 H), 2.76-2.85 (m, 2 H), 2.95-3.03 (m, 1 H), 3.68-3.77 (m, 1 H), 5.16 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 5.49 (br s, 1 H), 6.56 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 407。
実施例１４１
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（１１５ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、次いで、（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体３）（１５６ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（１２８ｍｇ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.14 (s, 6 H), 1.15-1.24 (m, 5 H), 1.89 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1.95 (d, J = 12 Hz, 2 H), 4.07 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.42 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.24-5.31 (m, 1 H), 6.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 408。
実施例１４２
ラセミＮ−（（トランス）−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、アセトニトリル（３ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（３ｍＬ）中、（トランス）−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（中間体１７）（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、５時間後、溶媒を真空で除去した。残渣にＤＭＦ（２ｍＬ）、次いで、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（４３．４ｍｇ、２６．９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.04-1.23 (m, 8 H), 1.78-1.90 (m, 2 H), 1.91-2.07 (m, 2 H), 2.53 (br s, 1 H), 2.90-3.08 (m, 1 H), 3.55-3.65 (m, 1 H), 3.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.32-4.40 (m, 2 H), 5.15-5.25 (m, 1 H), 5.57 (td, J = 56, 4 Hz 1 H), 6.44 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 443。
実施例１４３
ラセミ３−（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（１１５ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２７３ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ、５４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.46 (s, 9 H), 1.74-1.90 (m, 1 H), 2.10-2.20 (m, 1 H), 2.44-2.54 (m, 2 H), 2.69-2.78 (m, 2 H), 2.94-3.00 (m, 1 H), 3.10-3.29 (m, 1 H), 3.32-3.47 (m, 2 H), 3.59-3.68 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.43-4.52 (m, 1 H), 4.89-5.00 (m, 1 H), 5.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 409。
実施例１４４
ラセミ（トランス）−Ｎ−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
マイクロ波反応バイアルにて（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（中間体７０）（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−クロロチアゾール−５−カルボニトリル（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波（１３５℃）にて３．５時間加熱し、濃縮し、精製のために半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を黄褐色固体として得た（３１ｍｇ、６２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.09 (dd, J = 13, 7 Hz, 1 H), 2.42 (dd, J = 13, 6 Hz, 1 H), 2.46-2.58 (m, 2 H), 2.74 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 2.95-3.04 (m, 1 H), 3.40 (dd, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.57-3.69 (m, 2 H), 3.81-3.89 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.64-4.74 (m, 1 H), 4.94 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.59-5.72 (m, 1 H), 6.47 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417。
実施例１４５
ラセミ（トランス）−Ｎ−（１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
マイクロ波反応バイアルにて（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（中間体７０）（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−フルオロイソニコチノニトリル（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波（１２０℃）にて２時間加熱し、濃縮し、精製半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を黄褐色固体として得た（３１ｍｇ、６９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.96-2.11 (m, 1 H), 2.28-2.31 (m, 1 H), 2.46-2.57 (m, 2 H), 2.75 (ddd, J = 12, 8, 4 Hz, 2 H), 2.92-3.00 (m, 1 H), 3.37 (dd, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.52-3.60 (m, 2 H), 3.79 (dd, J = 11, 6 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.59-4.70 (m, 1 H), 4.92-4.99 (m, 1 H), 5.62 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 411。
実施例１４６
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（インドリン−１−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、インドリン−１−アミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄色泡沫として得た（４９ｍｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)は互変異性体の混合物を示した:δ2.45-2.60 (m, 2 H), 2.77-2.89 (m, 2 H), 2.93-3.19 (m, 3 H), 3.56-3.80 (m, 2 H), 3.81-3.92 (m, 3 H), 4.79-5.02 (m, 1 H), 6.42-6.64 (m, 3 H), 6.65-6.97 (m, 3 H), 7.08-7.21 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 357。
実施例１４７
（トランス）−Ｎ−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
マイクロ波反応バイアルにて（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩（中間体７１）（２７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および２−クロロチアゾール−５−カルボニトリル（１４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波（１４５℃）にて１．５時間加熱し、濃縮し、精製のために半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＴＦＡ）にロードした。精製したサンプルをＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、濃縮し、標題化合物を淡黄色固体として得た（２２ｍｇ、８４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.53 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.75 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 2.96-3.09 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.04 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.92-5.01 (m, 2 H), 5.96 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.60 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 403。
実施例１４８
（トランス）−Ｎ−（２−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ））およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）イソニコチノニトリル，二トリフルオロ酢酸塩（中間体７２）（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出液を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中２５％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、５５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.11-2.22 (m, 2 H), 2.44-2.55 (m, 2 H), 2.68-2.79 (m, 4 H), 2.86-2.96 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 4.31-4.41 (m, 1 H), 4.93 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.47 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.72-6.84 (m, 2 H), 8.23 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 437。
実施例１４９
（トランス）−Ｎ−（１−（４−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
マイクロ波反応バイアルにて（トランス）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩（中間体７１）（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２−フルオロイソニコチノニトリル（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波（１１０℃）にて８０分間加熱し、濃縮し、精製のために半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＴＦＡ）にロードした。精製したサンプルをＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、９７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.53 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.77 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 2.96-3.05 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.88 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.42 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.85-4.96 (m, 2 H), 5.91 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.46-6.50 (m, 2 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.76-6.81 (m, 2 H), 8.26 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 397。
実施例１５０
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（トランス）−４−メトキシシクロヘキサンアミン（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（３６ｍｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.06-1.20 (m, 2 H), 1.26-1.46 (m, 2 H), 1.91-2.14 (m, 4 H), 2.41-2.56 (m, 2 H), 2.66-2.81 (m, 2 H), 2.82-3.00 (m, 1 H), 3.06-3.18 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.71-3.85 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.89-5.05 (m, 1 H), 5.18-5.31 (m, 1 H), 6.45-6.52 (m, 1 H), 6.52-6.65 (m, 1 H), 6.68-6.83 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 352。
実施例１５１
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（３−オキソモルホリノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）モルホリン−３−オン（中間体７３）（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（４３ｍｇ、４９％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.26-1.41 (m, 2 H), 1.60-1.70 (m, 4 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 2.29-2.41 (m, 2 H), 2.59 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.04 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.27 (dt, J = 3, 2 Hz, 2 H), 3.29-3.34 (m, 2 H), 3.56-3.62 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.80-3.86 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.25-4.34 (m, 1 H), 6.48-6.61 (m, 2 H), 6.87 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 421。
実施例１５２
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（１３３ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３１６ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（６２ｍｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.55-1.66 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 10 Hz, 2 H), 2.46-2.55 (m, 2 H), 2.74 (ddt, J = 10, 7, 4, 4 Hz, 2 H), 2.90-3.00 (m, 1 H), 3.14-3.23 (m, 2 H), 3.58 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.03-4.11 (m, 1 H), 4.89-5.00 (m, 1 H), 5.46 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 405。
実施例１５３
ラセミ（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（１２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（８９ｍｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.43-2.52 (m, 2 H), 2.68-2.82 (m, 2 H), 2.88 (d, J = 5 Hz, 2 H), 2.91-3.02 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.89-5.01 (m, 1 H), 5.29-5.38 (m, 1 H), 5.73 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.75-6.86 (m, 2 H), 7.05-7.12 (m, 1 H), 7.27-7.31 (m, 1 H), 7.36 (m, J = 7 Hz, 1 H), 7.98 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 385。
実施例１５４
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
マイクロ波反応バイアルにて、（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（中間体７４）（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および２−クロロチアゾール（１６．６９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１３０℃で３時間、次いで、１４０℃で２時間加熱し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（１６ｍｇ、４２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.45-1.68 (m, 2 H), 2.06 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.42-2.58 (m, 2 H), 2.70-2.79 (m, 2 H), 2.90-3.01 (m, 1 H), 3.10-3.25 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.95-4.08 (m, 3 H), 4.95 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.42-6.51 (m, 1 H), 6.54-6.64 (m, 2 H), 6.78 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 406。
実施例１５５
（トランス）−Ｎ−（１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
マイクロ波反応バイアルにて（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（中間体７４）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−フルオロイソニコチノニトリル（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃で２時間加熱し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を黄褐色固体として（１８ｍｇ、３４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.33-1.48 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 10 Hz, 2 H), 2.50 (ddd, J = 13, 10, Hz, 2 H), 2.75 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 2.90-3.00 (m, 1 H), 3.06 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.08 (dt, J = 7, 4 Hz, 1 H), 4.28 (d, J = 14 Hz, 2 H), 4.90-5.02 (m, 1 H), 5.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.72-6.81 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 425。
実施例１５６
（トランス）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（中間体７４）（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−２−クロロ−１−メトキシベンゼン（７９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この混合物を半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（９２ｍｇ、６９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.40-1.52 (m, 2 H), 1.92 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.06-2.18 (m, 2 H), 2.44-2.55 (m, 2 H), 2.69-2.84 (m, 4 H), 2.88-2.95 (m, 1 H), 3.41 (s, 2 H), 3.75-3.83 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.89-4.97 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.58 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 477。
実施例１５７
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２日間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（４０ｍｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.36-1.49 (m, 2 H), 2.05 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.41-2.53 (m, 2 H), 2.66-2.77 (m, 2 H), 2.89-3.06 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.00-4.10 (m, 1 H), 4.25 (d, J = 14 Hz, 1 H), 4.89-5.03 (m, 1 H), 5.29-5.34 (m, 1 H), 6.49 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.60-6.64 (m, 2 H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.74-6.83 (m, 1 H), 7.42-7.53 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400。
実施例１５８
２−（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006938628
２−（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体７５）（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ジメチルアミン（０．０５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を黄褐色固体として得た（２ｍｇ、６％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.45-2.56 (m, 2 H), 2.72-2.84 (m, 2 H), 3.04-3.16 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.81-4.90 (m, 1 H), 6.54-6.66 (m, 2 H), 6.86-6.96 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 378。
実施例１５９
（トランス）−Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、６−アミノピコリノニトリル（５９．５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（９ｍｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.41-2.52 (m, 2 H), 2.66-2.77 (m, 2 H), 3.30-3.38 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.78-4.90 (m, 1 H), 6.54-6.65 (m, 2 H), 6.89-6.96 (m, 1 H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.35-8.42 (m, 1 H), 8.85 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 342。
実施例１６０
ラセミ（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体４３）（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄色固体として得た（３１ｍｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.11 (d, J = 4 Hz, 6 H), 1.70-2.08 (m, 6 H), 2.15-2.38 (m, 2 H), 2.40-2.61 (m, 3 H), 2.66-2.80 (m, 2 H), 2.85-2.96 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.22-4.39 (m, 1 H), 4.86-5.0 (m, 1 H), 5.58 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.59 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.74-6.84 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 392。
実施例１６１
ラセミ（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、（トランス）−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩（中間体７６）（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄色固体として得た（４２ｍｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.16-1.30 (m, 7 H), 1.87-2.01 (m, 4 H), 2.34-2.41 (m, 2 H), 2.54-2.65 (m, 3 H), 3.06-3.11 (m, 1 H), 3.29-3.34 (m, 1 H), 3.57-3.68 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.84-4.90 (m, 1 H), 6.54-6.64 (m, 2 H), 6.83-6.84 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 433。
実施例１６２
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブチル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（中間体７８）（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（中間体７７）（９６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（９９ｍｇ、８１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.01-1.14 (m, 2 H), 1.14 (s , 6 H), 1.30 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1.46 (dd, J = 12, 3 Hz, 2 H), 1.83-1.95 (m, 4 H), 2.06-2.15 (m, 1 H), 2.36-2.46 (m, 2 H), 2.48-2.61 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.43 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.78-4.85 (m, 1 H), 6.53 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.61 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 380。
実施例１６３
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後後、１−（２−アミノチアゾール−４−イル）エタノン（６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１０８ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.22-2.40 (m, 2 H), 2.37 (m, 3 H), 2.67-2.81 (m, 2 H), 3.39 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.81 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.61-6.70 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 12.44 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 365。
実施例１６４
（トランス）−Ｎ−（５−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（２−アミノチアゾール−５−イル）エタノン（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６５ｍｇ、４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.29-2.35 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.72 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.35-3.42 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.74-4.83 (m, 1 H), 6.59-6.67 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 12.55 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 365。
実施例１６５
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−Ｎ−（５−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド（実施例１６４）（３３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を０℃にてＴＨＦ（５ｍＬ）中で撹拌し、ジエチルエーテル中、臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（０．０６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２５ｍｇ、６６％）を得た。1H NMR (CD3OD)δ1.47 (s, 6 H), 2.25-2.39 (m, 2 H), 2.61-2.72 (m, 2 H), 3.31-3.40 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.79-4.83 (m, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 6.54-6.76 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 11.87 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 381。
実施例１６６
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４２ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.25-2.39 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.70 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.41 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.80 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.54-6.69 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 12.37 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 338。
実施例１６７
（トランス）−Ｎ−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後後、４−シクロプロピルチアゾール−２−アミン（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷した。生じた固体を濾取し、乾燥させ、標題化合物（３０ｍｇ、３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.65-0.71 (m, 2 H), 0.78-0.88 (m, 2 H), 1.91-1.99 (m, 1 H), 2.26-2.38 (m, 2 H), 2.59-2.75 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.31-3.39 (m, 1 H), 4.79 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.56-6.70 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.93 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 12.02 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 363。
実施例１６８
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ））を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１１８ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.82-1.12 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.63-1.76 (m, 4 H), 2.12-2.21 (m, 2 H), 2.47-2.51 (m, 2 H), 2.89-3.00 (m, 1 H), 3.46-3.52 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.99 (s, 1 H), 4.76 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.45-6.51 (m, 1 H), 6.66 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 380。
実施例１６９
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体６９）（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１９８ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（中間体２３）（９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１１８ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.03 (s, 6 H), 1.10-1.22 (m, 4 H), 1.71-1.79 (m, 2 H), 1.89-1.96 (m, 2 H), 2.14-2.24 (m, 2 H), 2.50-2.56 (m, 2 H), 2.92-3.00 (m, 1 H), 3.12 (s, 2 H), 3.13-3.19 (m, 1 H), 3.45-3.54 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 4.18 (s, 1 H), 4.72-4.79 (m, 1 H), 6.51-6.58 (m, 1 H), 6.62-6.71 (m, 1 H), 6.87-6.95 (m, 1 H), 7.65-7.73 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410。
実施例１７０
ラセミ（トランス）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体４３）（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄色固体として得た（４３ｍｇ、５３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.07 (d, J = 5 Hz, 6 H), 1.72-2.04 (m, 6 H), 2.16-2.26 (m, 1 H), 2.26-2.31 (m, 1 H), 2.48-2.58 (m, 1 H), 2.60-2.75 (m, 2 H), 2.83 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.93-3.02 (m, 1 H), 4.24-4.34 (m, 1 H), 5.19 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.59 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 7, 1 Hz, 1 H), 7.35-7.46 (m, 3 H), 8.11 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.93 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 395。
実施例１７１
２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）オキサゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ））およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、２−アミノオキサゾール−４−カルボン酸エチル（３８５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、２時間後、この混合物を半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色として得た（９５ｍｇ、１５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.75-2.88 (m, 2 H), 2.95-3.02 (m, 2 H), 3.50-3.60 (m, 1 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.21 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.39-7.50 (m, 3 H), 8.05 (s, 1 H), 8.16 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.97 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382。
実施例１７２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006938628
２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体８０）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ジメチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を黄色泡沫固体として得た（１０ｍｇ、１９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.66-2.79 (m, 2 H), 2.85-2.95 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.41-3.57 (m, 1 H), 5.10-5.19 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 6, 3 Hz, 1 H), 7.48-7.52 (m, 2 H), 7.56 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.32 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 381。
実施例１７３
ラセミ（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後後、（トランス）−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩（中間体７６）（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を淡黄色固体として得た（７３ｍｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.07-1.34 (m, 7 H), 1.90-2.10 (m, 4 H), 2.55-2.77 (m, 3 H), 2.81-2.92 (m, 2 H), 2.94-3.09 (m, 1 H), 3.24 (dt, J = 14, 7 Hz, 1 H), 3.72-3.87 (m, 1 H), 5.19-5.31 (m, 3 H), 6.93 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.36-7.49 (m, 3 H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.97 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 436。
実施例１７４
（トランス）−Ｎ−（５−アセチルオキサゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１−（２−アミノオキサゾール−５−イル）エタノン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、１５％）。1H NMR (400 MHz, CD3ODδ2.44 (m, 3 H), 2.66-2.75 (m, 2 H), 2.89-2.96 (m, 2 H), 3.49 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5.09-5.21 (m, 1 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.48-7.51 (m, 2 H), 7.55 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.31 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.83 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 352。
実施例１７５
（トランス）−Ｎ−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、４，５−ジメチルオキサゾール−２−アミン（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を黄褐色固体として得た（３４ｍｇ、６１％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.93 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.55-2.72 (m, 2 H), 2.85 (ddt, J = 10, 7, 3 Hz, 2 H), 3.14-3.31 (m, 1 H), 5.04-5.15 (m, 1 H), 6.74-6.79 (m, 1 H), 7.24-7.32 (m, 3 H), 8.01 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.82 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 338。
実施例１７６
５−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を黄褐色固体として得た（３２ｍｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.40 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.68-2.76 (m, 2 H), 2.92-2.99 (m, 2 H), 3.42-3.52 (m, 1 H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.23-5.28 (m, 1 H), 7.16-7.23 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.73-7.80 (m, 1 H), 8.61-8.66 (m, 1 H), 8.92-8.96 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382。
実施例１７７
（トランス）−Ｎ−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ））およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、５−メチルオキサゾール−２−アミン（２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、２時間後、この混合物を半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.27 (s, 3 H), 2.61-2.71 (m, 2 H), 2.82-2.92 (m, 2 H), 3.31-3.43 (m, 1 H), 5.09-5.18 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.96-7.02 (m, 1 H), 7.42-7.50 (m, 2 H), 7.50-7.57 (m, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.78-8.84 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 324。
実施例１７８
（トランス）−Ｎ−（４−シクロプロピルオキサゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、４−シクロプロピルオキサゾール−２−アミン（中間体８１）（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、４３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.65-0.74 (m, 2 H), 0.79-0.87 (m, 2 H), 1.69-1.79 (m, 1 H), 2.70-2.79 (m, 2 H), 2.94-3.01 (m, 2 H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 4.92-5.40 (m, 1 H), 5.14-5.24 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.37-7.47 (m, 3 H), 8.14 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8.91-8.97 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 350。
実施例１７９
（トランス）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ））およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、２時間後に混合物を半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.30 (s, 9 H), 2.67-2.77 (m, 2 H), 2.84 (td, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.39-3.51 (m, 1 H), 5.06-5.15 (m, 1 H), 5.73 (br s, 1 H), 6.79 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.23-7.32 (m, 3 H), 7.99 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.81 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 367。
実施例１８０
ラセミ（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、（トランス）−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（中間体１７）（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（９４ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.12 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.14-1.29 (m, 4 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 2.00-2.09 (m, 2 H), 2.54-2.61 (m, 1 H), 2.63-2.72 (m, 2 H), 2.78-2.89 (m, 2 H), 2.92-3.07 (m, 2 H), 3.72-3.84 (m, 1 H), 5.18-5.28 (m, 1 H), 5.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.59 (td, 56, 4 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.35-7.45 (m, 3 H), 8.12 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.94 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 418。
実施例１８１
（トランス）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、６−メチルピリジン−２−アミン（３４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（４４ｍｇ、６３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.46 (s, 3 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 3.00 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.23-3.34 (m, 1 H), 5.18-5.26 (m, 1 H), 6.90-6.94 (m, 2 H), 7.39-7.44 (m, 3 H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (br s, 1 H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.11-8.15 (m, 1 H), 8.97 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 334。
実施例１８２
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、（トランス）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（中間体５７）（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、６１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.24 (s, 3 H), 1.36-1.7 (m, 2 H), 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.62-1.72 (m, 2 H), 1.81-1.91 (m, 2 H), 2.55-2.65 (m, 2 H), 2.69-2.80 (m, 2 H), 3.19 (dq, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.78 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 5.13-5.19 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.43-7.49 (m, 2 H), 7.53 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.81 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 355。
実施例１８３
（トランス）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ピリジン−２−アミン（３１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間撹拌した後、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物を白色固体として得た（４６ｍｇ、６５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.72-2.84 (m, 2 H), 2.92-3.02 (m, 2 H), 3.24.3.33 (m, 1 H), 5.18-5.27 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 7, 1 Hz, 1 H), 7.02-7.10 (m, 1 H), 7.39-7.49 (m, 2 H), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8.24-8.34 (m, 3 H), 8.96 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 320。
実施例１８４
トランス−３−（８−キノリニルオキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルシクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタン−１−カルボン酸（中間体７９）（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（４５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を７０時間撹拌し、水（１ｍＬ）で希釈し、３分間撹拌し、濾過して糊状固体を得た。この材料をジクロロメタン−ジエチルエーテルの混合物に移し、５分間撹拌した。単離した固体をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、２３０ｎＭで検出する、０．１％水酸化アンモニウム改質剤を含有する２０％〜９５％アセトニトリル−水の勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、６×０．９ｍＬ注入）により精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（３９ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.47-2.59 (m, 2 H), 2.83 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.49 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 5.03-5.14 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.41-7.61 (m, 4 H), 8.32 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.88 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.17 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 326。
実施例１８５
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、８−（アゼチジン−３−イルオキシ）キノリン二塩酸塩（中間体８２）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、次いで、（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体３）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を、ヘキサン中０％〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（４８ｍｇ、６８％）を淡桃色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.00 (s, 6 H), 1.00-1.20 (m, 5 H), 1.66-1.80 (m, 4 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 3.80-3.84 (m, 2 H), 3.97 (s, 1 H), 4.27-4.32 (m, 2 H), 5.12-5.17 (m, 1 H), 6.14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.51-7.56 (m, 2 H), 8.29-8.33 (m, 1 H), 8.83-8.87 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 384。
実施例１８６
トランス−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（１５０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２８１ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（２−アミノチアゾール−４−イル）エタノン（９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１３３ｍｇ、５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.41-2.55 (m, 5 H), 2.75-2.85 (m, 2 H), 3.40-3.51 (m, 1 H), 5.00-5.05 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.18-7.22 (m, 1 H), 7.41-7.52 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.50 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 368。
実施例１８７
ラセミ（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中、（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド（実施例１８６）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（９９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間室温に温め、ＴＨＦ中１Ｎ ＴＢＡＦの溶液（０．２１８ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２５ｍｇ、２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.51-2.59 (m, 2 H), 2.78-2.85 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.51-3.57 (m, 1 H), 5.01-5.08 (m, 1 H), 6.61-6.65 (m, 1 H), 6.95-7.01 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.48-7.58 (m, 2 H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 1 Hz, 1 H), 12.31 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 438。
実施例１８８
（トランス）−Ｎ−（４−シアノチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（１５０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２８１ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノチアゾール−４−カルボニトリル（８５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％〜１００％アセトニトリル−水（ＴＦＡ添加）の勾配で溶出する逆相シリカゲルで精製し、標題化合物（４６ｍｇ、１４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.49-2.58 (m, 2 H), 2.79-2.89 (m, 2 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 7.04-7.10 (m, 1 H), 7.48-7.60 (m, 2 H), 7.63-7.71 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.45-8.54 (m, 1 H), 8.91-8.95 (m, 1 H), 12.60 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 351。
実施例１８９
２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
ＤＭＳＯ（０．５００ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中、（トランス）−Ｎ−（４−シアノチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド（実施例１８８）（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、この反応物水をで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％〜１００％アセトニトリル−水（ＴＦＡ添加）の勾配で溶出する逆相シリカゲルで精製し、標題化合物（１５ｍｇ、２３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.54 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.76-2.92 (m, 2 H), 3.45-3.55 (m, 1 H), 5.04-5.13 (m, 1 H), 7.12-7.18 (m, 1 H), 7.18-7.23 (m, 1 H), 7.52-7.65 (m, 2 H), 7.71-7.79 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.99 (dd, J = 4, 1 Hz, 1 H), 12.33 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 369。
実施例１９０
（トランス）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（５９ｍｇ、５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.52-2.64 (m, 2 H), 2.79-2.89 (m, 2 H), 3.45-3.54 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 7, 1 Hz, 1 H), 7.42-7.54 (m, 2 H), 8.11-8.18 (m, 1 H), 8.32 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.87 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 13.01 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 351。
実施例１９１
２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＭＳＯ（０．５００ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中、（トランス）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド（実施例１９０）（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、生じた沈澱を濾取し、標題化合物（１２ｍｇ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.48-2.55 (m, 2 H), 2.85 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.41-3.52 (m, 1 H), 5.07-5.15 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.38-7.48 (m, 1 H), 7.62-7.74 (m, 2 H), 7.81 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7.91-7.98 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 4 Hz, 1 H), 12.38 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 369。
実施例１９２
２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（２１０ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３９４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル（１６４ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水で急冷し、生じた沈澱を濾取し、標題化合物（２６０ｍｇ、７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.16-1.29 (m, 3 H), 2.40-2.51 (m, 2 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 3.39-3.49 (m, 1 H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.02-5.11 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.42-7.56 (m, 3 H), 8.05 (s, 1 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.59 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 398。
実施例１９３
２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸
Figure 0006938628
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸エチル（実施例１９２）（０．２６０ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中、水酸化リチウム（０．０４７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、飽和クエン酸水溶液を用いてｐＨを４に調整し、水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を得た（２８０ｍｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.40-2.49 (m, 2 H), 2.79-2.85 (m, 2 H), 3.39-3.45 (m, 1 H), 5.02-5.08 (m, 1 H), 6.96-7.00 (m, 1 H), 7.46-7.52 (m, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.28-8.34 (m, 1 H), 8.84-8.87 (m, 1 H), 12.20-12.45 (br s, 1 H), 12.50 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 370。
実施例１９４
（トランス）−Ｎ−（４−（シクロプロパンカルボニル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボキサミド（中間体８３）（３４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に、２−メチルＴＨＦ中、臭化シクロプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液（０．１２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製し、適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空中に置き、標題化合物（１０ｍｇ、２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.90-1.02 (m, 4 H), 2.57 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.78-3.00 (m, 3 H), 3.42-3.51 (m, 1 H), 5.09-5.20 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.59-7.70 (m, 2 H), 7.81 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.01-9.09 (m, 1 H), 12.52 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 394。
実施例１９５
ラセミ（トランス）−Ｎ−（（トランス）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体３４）（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１０ｍｇ、１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.71-0.82 (m, 2 H), 0.98-1.05 (m, 6 H), 1.19-1.24 (m, 1 H), 1.33 (d, J = 9 Hz, 2 H), 2.29-2.42 (m, 2 H), 2.63 (dd, J = 6, 4 Hz, 2 H), 2.85-2.95 (m, 2 H), 2.98-3.09 (m, 1 H), 3.80-3.88 (m, 1 H), 4.95-5.05 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.46-7.51 (m, 2 H), 7.51-7.55 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.83 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 385。
実施例１９６
Ｎ−メチル−２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸（実施例１９３）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（０．５４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％〜１００％アセトニトリル−水（ＴＦＡ添加）の勾配で溶出する逆相シリカゲルで精製し、標題化合物（１５ｍｇ、１３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.52-2.61 (m, 2 H), 2.80 (m, 3 H), 2.82-2.95 (m, 2 H), 3.45-3.58 (m, 1 H), 5.11-5.21 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.60-7.70 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.78-7.90 (m, 2 H), 8.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.04 (dd, J = 5, 2 Hz, 1 H), 12.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 383。
実施例１９７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
２−（（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸（実施例１９３）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＨＦ中２Ｍのジメチルアミン（０．５４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％〜１００％アセトニトリル−水（ＴＦＡ添加）の勾配で溶出する逆相シリカゲルで精製し、標題化合物（１５ｍｇ、１３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.45-2.52 (m, 2 H), 2.76-2.82 (m, 2 H), 2.95 (br s, 3 H), 3.09 (br s, 3 H), 5.03-5.12 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.45-7.56 (m, 3 H), 7.58-7.63 (m, 1 H), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 4 Hz, 1 H), 12.32 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 397。
実施例１９８
（トランス）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、生じた沈澱を濾取し、標題化合物（５３ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.33 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.48-2.58 (m, 2 H), 2.76-2.85 (m, 2 H), 3.25-3.31 (m, 1 H), 3.41-3.51 (m, 1 H), 5.01-5.04 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 1 Hz, 1 H), 7.38-7.52 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.45 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 369。
実施例１９９
（トランス）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、生じた沈澱を濾取し、標題化合物（４１ｍｇ、５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.89-1.01 (m, 2 H), 1.08-1.15 (m, 2 H), 2.34-2.40 (m, 1 H), 2.48-2.53 (m, 2 H), 2.71-2.82 (m, 2 H), 3.43-3.50 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.55 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.43 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 367。
実施例２００
（トランス）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中、（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド（実施例１８６）（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（０．１０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１８ｍｇ、２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.39 (s, 6 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 2.72-2.79 (m, 2 H), 3.35-3.46 (m, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.56 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.64 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 384。
実施例２０１
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン（８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２０ｍｇ、１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.48-2.55 (m, 2 H), 2.69-2.81 (m, 2 H), 3.42-3.50 (m, 1 H), 4.89-5.09 (m, 1 H), 6.92-7.02 (m, 1 H), 7.41-7.66 (m, 4 H), 8.28-8.35 (m, 1 H), 8.84-8.88 (m, 1 H), 12.65 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 394。
実施例２０２
（トランス）−Ｎ−（５−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（２−アミノチアゾール−５−イル）エタノン（７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルで精製し、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出する標題化合物（７５ｍｇ、３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.31 (s, 3 H), 2.42-2.52 (m, 2 H), 2.78-2.85 (m, 2 H), 3.45-3.55 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 6.94-7.00 (m, 1 H), 7.41-7.59 (m, 3 H), 7.91-7.99 (m, 1 H), 8.26-8.31 (m, 1 H), 8.85 (br s, 1 H), 12.60 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 368。
実施例２０３
（トランス）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３０ｍｇ、４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.41-2.49 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.72-2.83 (m, 2 H), 3.41-3.51 (m, 1 H), 4.98-5.03 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.51 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.41 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 341。
実施例２０４
（トランス）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（２−アミノチアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（中間体８４）（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２７ｍｇ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.48 (s, 6 H), 2.43-2.53 (m, 2 H), 2.71-2.80 (m, 2 H), 3.38-3.47 (m, 1 H), 5.02-5.08 (m, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.41-7.54 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 11.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 384。
実施例２０５
（トランス）−Ｎ−（５−（プロパ−１−エン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、５−（プロパ−１−エン−２−イル）チアゾール−２−アミン，トリフルオロ酢酸塩（中間体８５）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３１ｍｇ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.06 (s, 3 H), 2.41-2.53 (m, 2 H), 2.79 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.45 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 5.01-5.11 (m, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.61 (m, 4 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 366。
実施例２０６
（トランス）−Ｎ−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、４−イソプロピルチアゾール−２−アミン（５６．１ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（５５ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.19 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.39-2.51 (m, 2 H), 2.71-2.79 (m, 2 H), 2.87 (q, J = 7 Hz, 1 H), 3.38-3.48 (m, 1 H), 4.95-5.03 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.42-7.54 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.11 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 368。
実施例２０７
（トランス）−Ｎ−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、４−シクロプロピルチアゾール−２−アミン（５５．３ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２５ｍｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.63-0.71 (m, 2 H), 0.82-0.90 (m, 2 H), 1.96-2.00 (m, 1 H), 2.41-2.51 (m, 2 H), 2.69-2.85 (m, 2 H), 3.39-3.45 (m, 1 H), 5.01-5.09 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.96 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.56 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.06 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 366。
実施例２０８
（トランス）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、オキサゾール−２−アミン（３３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３５ｍｇ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.38-2.49 (m, 1 H), 2.72-2.83 (m, 2 H), 3.30-3.52 (m, 1 H), 4.89-5.04 (m, 1 H), 6.95 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.41-7.69 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H), 8.28 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 1 Hz, 1 H), 11.20 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 310。
実施例２０９
（トランス）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩（中間体８６）（８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製して不純な生成物を得、これを、１０％〜１００％アセトニトリル−水（ＴＦＡ添加）の勾配で溶出する逆相シリカゲルで精製し、標題化合物（２０ｍｇ、１１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.08 (s, 6 H), 2.50-2.62 (m, 2 H), 2.68 (s, 2 H), 2.82 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.38-3.47 (m, 1 H), 5.09-5.18 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.60-7.69 (m, 3 H), 7.81 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.01 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 12.12 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 398。
実施例２１０
（トランス）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、（２−アミノチアゾール−５−イル）メタノール（５１．４ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２６ｍｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.39-2.51 (m, 2 H), 2.79 (qd, J = 7, 5 Hz, 2 H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 4.57 (d, J = 5 Hz, 2 H), 5.00-5.10 (m, 1 H), 5.35 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.42-7.59 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.00 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 356。
実施例２１１
（トランス）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−アミン（６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４８ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.24 (s, 9 H), 2.36-2.50 (m, 2 H), 2.67-2.80 (m, 2 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 4.96-5.04 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.96 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.42-7.56 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382。
実施例２１２
ラセミ（トランス）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−アミノインダン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４８ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.68-1.79 (m, 1 H), 2.31-2.45 (m, 3 H), 2.59-2.97 (m, 4 H), 3.05-3.12 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 5.29-5.35 (m, 1 H), 6.92-6.99 (m, 1 H), 7.12-7.22 (m, 4 H), 7.45-7.58 (m, 3 H), 8.21-8.30 (m, 2 H), 8.83 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 359。
実施例２１３
（トランス）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（２−アミノチアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（中間体８７）（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４８ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.07 (s, 6 H), 2.39-2.49 (m, 2 H), 2.71-2.83 (m, 4 H), 3.39-3.45 (m, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 5.05-5.14 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.44-7.55 (m, 3 H), 8.28 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 11.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 398。
実施例２１４
（トランス）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４８ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.45-0.53 (m, 2 H), 0.72-0.80 (m, 2 H), 1.74 (dd, J = 9, 4 Hz, 1 H), 2.39-2.54 (m, 2 H), 2.71-2.80 (m, 2 H), 3.02-3.15 (m, 3 H), 3.53-3.62 (m, 1 H), 4.99-5.09 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.40-7.59 (m, 3 H), 8.13 (br s, 1 H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 3 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 361。
実施例２１５
（トランス）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、（２−アミノチアゾール−４−イル）メタノール（５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３０ｍｇ、１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.49-2.53 (m, 2 H), 2.72-2.81 (m, 2 H), 3.44 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 1 Hz, 2 H), 5.08-5.16 (m, 1 H), 6.88-6.91 (m, 1 H), 7.11-7.18 (m, 1 H), 7.51-7.60 (m, 3 H), 7.71-7.79 (m, 1 H), 8.59-8.69 (m, 1 H), 8.92-8.97 (m, 1 H), 12.10 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 356。
実施例２１６
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（９１ｍｇ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.42-2.53 (m, 2 H), 2.71-2.85 (m, 2 H), 3.42-3.53 (m, 1 H), 4.98-5.07 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.16 (br s, 1 H), 7.42-7.59 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.61 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 327。
実施例２１７
（トランス）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、５−メチルチアゾール−２−アミン（４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６７ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.32 (s, 3 H), 2.49-2.50 (m, 2 H), 2.72-2.80 (m, 2 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 5.00-5.08 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.41-7.51 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.82-8.86 (m, 1 H), 11.93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 340。
実施例２１８
（トランス）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、４−メチルチアゾール−２−アミン（４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４２ｍｇ、３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.23 (m, 3 H), 2.39-2.51 (m, 2 H), 2.72-2.82 (m, 2 H), 3.42 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 5.01-5.10 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.96 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.40-7.59 (m, 3 H), 8.28 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.05 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 340。
実施例２１９
（トランス）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２７ｍｇ、１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.32-1.45 (m, 2 H), 1.78-1.86 (m, 2 H), 2.31-2.41 (m, 2 H), 2.59-2.68 (m, 2 H), 2.80-2.85 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 3.01-3.13 (m, 3 H), 3.55-3.62 (m, 2 H), 4.95-5.01 (m, 1 H), 6.91-6.95 (m, 1 H), 7.44-7.48 (m, 1 H), 7.51-7.56 (m, 1 H), 7.87-7.91 (m, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 8.30 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8.83-8.86 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404。
実施例２２０
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール酸（中間体２３）（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４５ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.01 (s, 6 H), 1.13-1.19 (m, 4 H), 1.72-1.80 (m, 2 H), 1.89-1.96 (m, 2 H), 2.29-2.39 (m, 2 H), 2.58-2.65 (m, 2 H), 2.99-3.08 (m, 1 H), 3.08-3.15 (m, 3 H), 3.54-3.62 (m, 1 H), 4.18 (br s, 1 H), 4.92-5.02 (m, 1 H), 6.89-6.93 (m, 1 H), 7.44-7.47 (m, 1 H), 7.49-7.54 (m, 1 H), 7.69-7.74 (m, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 8.27 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8.81-8.85 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 413。
実施例２２１
（トランス）−３−（キノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルアミノ）シクロブタンカルボン酸（中間体８８）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、チアゾール−２−アミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサンを用いて摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物（６２ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.28-2.34 (m, 2 H), 2.62-2.71 (m, 2 H), 3.31-3.40 (m, 1 H), 4.15-4.24 (m, 1 H), 6.50-6.53 (m, 1 H), 6.59-6.63 (m, 1 H), 7.04-7.09 (m, 1 H), 7.18-7.20 (m, 1 H), 7.30-7.36 (m, 1 H), 7.42-7.45 (m, 1 H), 7.46-7.50 (m, 1 H), 8.18-8.21 (m, 1 H), 8.72-8.76 (m, 1 H), 12.00 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 325。
実施例２２２
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（キノリン−８−イルアミノ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルアミノ）シクロブタンカルボン酸（中間体８８）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（５７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（９５ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.96 (s, 6 H), 0.96-1.13 (m, 5 H), 1.70-1.81 (m, 4 H), 2.11-2.20 (m, 2 H), 2.48-2.55 (m, 2 H), 2.92-2.98 (m, 1 H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 4.11-4.19 (m, 1 H), 6.42-6.49 (m, 1 H), 6.49-6.52 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.45-7.50 (m, 1 H), 7.55-7.61 (m, 1 H), 8.16-8.21 (m, 1 H), 8.69-8.74 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382。
実施例２２３
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％アセトニトリル−水（ＴＦＡ添加）の勾配で溶出するシリカゲルで精製し、生成物を異性体の混合物として得た。この混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で２時間撹拌した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を、移動相としてヘキサン中５０％ＥｔＯＨを用いるＩＣカラムで精製し、標題化合物（６ｍｇ、７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.03 (s, 6 H), 1.76-1.91 (m, 2 H), 2.12-2.30 (m, 3 H), 2.33-2.45 (m, 2 H), 2.66 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.08 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.04-4.20 (m, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 4.99-5.07 (m, 1 H), 6.95 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.43-7.52 (m, 2 H), 7.55 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.87 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 355。
実施例２２４
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（中間体４６Ｂ）（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％アセトニトリル−水（ＴＦＡ添加）の勾配で溶出するシリカゲルで精製して生成物をＴＦＡ塩として得、これをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で２時間撹拌した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（７８ｍｇ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.30-1.43 (m, 2 H), 1.66-1.74 (m, 2 H), 2.28-2.40 (m, 4 H), 2.59-2.67 (m, 2 H), 2.81-2.89 (m, 2 H), 3.00-3.09 (m, 1 H), 3.09-3.18 (m, 2 H), 3.48-3.60 (m, 1 H), 4.97-5.04 (m, 1 H), 6.89-6.95 (m, 1 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.49-7.54 (m, 1 H), 7.76-7.80 (m, 1 H), 8.26-8.30 (m, 1 H), 8.81-8.85 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 408。
実施例２２５
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キノリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体７９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製して油状物を得、これをヘキサン：ＤＣＭ（２：１）下で結晶化させ、これを一晩ゆっくり蒸発させて標題化合物（６４ｍｇ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.04 (s, 6 H), 1.05-1.22 (m, 5 H), 1.74-1.90 (m, 4 H), 2.32-2.45 (m, 2 H), 2.66 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.01-3.12 (m, 1 H), 3.43-3.54 (m, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 5.00-5.08 (m, 1 H), 6.95 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.43-7.51 (m, 2 H), 7.55 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.86 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 383。
実施例２２６
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中、３−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８９）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、得られた材料を、ジエチルエーテルを用いて摩砕して黄色固体を得た。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中、この粗材料の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、次いで、（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体３）（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を、５％〜９５％アセトニトリル−水（ＴＦＡ添加）の勾配で溶出する逆相シリカゲルで精製した。適当な画分を濃縮し、得られた材料を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１２ｍｇ、１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.02-1.23 (m, 4 H), 1.16 (s, 6 H), 1.80-1.91 (m, 3 H), 2.03-2.10 (m, 2 H), 3.55 (dt, J = 7, 4 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.37 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 5.13 (tt, J = 6, 4 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 7.32 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 390。
実施例２２７
（トランス）−３−（（５−フルオロベンゾフラン−７−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（５−フルオロベンゾフラン−７−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体９０）（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（２２９ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この反応物を３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、ヘプタン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（５６ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.13 (s, 6 H), 1.16-1.33 (m, 5 H), 1.82-1.99 (m, 4 H), 2.41-2.51 (m, 2 H), 2.64-2.74 (m, 2 H), 3.12 (tt, J = 9, 4 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5.08 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 390。
実施例２２８
（トランス）−３−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（トランス）−３−（３−ブロモフェノキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体９１）（２４５ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）およびＬｉＯＨ（６２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この反応物を濃縮した。残渣を水に取り、６Ｎ ＨＣｌ水溶液で沈澱が形成され始めるまで処理した。この固体を濾取し、真空下で乾燥させた。ＤＭＦ（５ｍＬ）、次いで、ＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（１６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた材料を、２０％〜９５％アセトニトリル−水（ＴＦＡ添加）の勾配で溶出する逆相シリカゲルで精製し、標題化合物（１７０ｍｇ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.10-1.33 (m, 11 H), 1.85-2.00 (m, 4 H), 2.28-2.39 (m, 2 H), 2.62 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.03-3.11 (m, 1 H), 3.53-3.65 (m, 1 H), 4.87-4.92 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.09-7.20 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410, 412 (Brパターン)。
実施例２２９
（トランス）−３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体９２）（１８５ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３０８ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（１２７ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％〜９５％アセトニトリル−水（ＮＨ４ＯＨ添加）の勾配で溶出する逆相シリカゲルで精製し、標題化合物（１６４ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.14 (s, 6 H), 1.16-1.34 (m, 5 H), 1.85-2.00 (m, 4 H), 2.34-2.46 (m, 2 H), 2.65 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.10 (tt, J = 9, 4 Hz, 1 H), 3.50-3.67 (m, 1 H), 4.89-4.99 (m, 1 H), 6.56-6.72 (m, 2 H), 7.06 (ddd, J = 11, 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 368。
実施例２３０
（トランス）−３−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸リチウム（中間体９３）（２４８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４３２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（１７９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％〜９５％アセトニトリル−水（ＮＨ４ＯＨ添加）の勾配で溶出する逆相シリカゲルで精製し、標題化合物（４５ｍｇ、１２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.14 (s, 6 H), 1.16-1.31 (m, 5 H), 1.85-2.02 (m, 4 H), 2.35-2.45 (m, 2 H), 2.66 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.06-3.16 (m, 1 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 4.93 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.62-6.71 (m, 2 H), 7.33 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 385, 387 (Clパターン)。
実施例２３１
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン（中間体９４）（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１４３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（４３ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.18 (s, 3 H), 2.55-2.68 (m, 2 H), 2.84 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.09 (td, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.33 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.80-4.92 (m, 1 H), 5.15 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.25-7.33 (m, 1 H), 7.91-8.01 (m, 1 H), 8.85 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 413。
実施例２３２
３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体６１）（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）および（１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体９５）（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０分間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（４８ｍｇ、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.19 (s, 3 H), 3.83 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.13 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.27 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.48 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 4.60-4.70 (m, 1 H), 5.22-5.31 (m, 1 H), 6.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.37-7.49 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 414。
実施例２３３
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（６−プロピオニルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、１−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（中間体９６）（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードして材料を得、これをさらにＤＣＭ中０％〜３０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２２ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.03 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.89 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 2.00 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 2.09-2.36 (m, 5 H), 2.36-2.62 (m, 5 H), 2.74 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.10-3.19 (m, 1 H), 4.20 (t, J = 8 Hz, 1 H), 5.14 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417。
実施例２３４
Ｎ−（２−エトキシエチル）−６−（３−（（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（中間体９７）（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１４３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（４７ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.23 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.70 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.89 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.10-3.24 (m, 1 H), 3.49-3.56 (m, 2 H), 3.58-3.63 (m, 2 H), 3.66-3.77 (m, 2 H), 4.10-4.24 (m, 2 H), 4.65 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.95-5.07 (m, 1 H), 5.20 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.23-6.43 (m, 1 H), 6.59 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.15 (br s, 1 H), 8.89 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 515。
実施例２３５
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（２５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、１−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体９８）（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１１９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（３４ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.60-2.74 (m, 2 H), 2.88 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.12 (td, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.41-4.53 (m, 2 H), 4.90-5.04 (m, 1 H), 5.19 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.77-7.85 (m, 1 H), 7.91 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400。
実施例２３６
ラセミ３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、６−フルオロ−４−（（２−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体９９）（９２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）および（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体３）（１１０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５％〜７５％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１１６ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.94-1.20 (m, 11 H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.73-1.85 (m, 4 H), 3.24-3.36 (m, 1 H), 3.85 (dd, J = 9, 4 Hz, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 4.21 (dd, J = 10, 7 Hz, 1 H), 4.65 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.26 (td, J = 7, 4 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 422。
実施例２３７
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体１００）（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１４３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（３２ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.74 (s, 3 H), 2.47-2.67 (m, 2 H), 2.82 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.07-3.23 (m, 1 H), 4.03-4.12 (m, 2 H), 4.34 (d, J = 9 Hz, 2 H), 5.15 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.51-6.62 (m, 2 H), 7.14-7.27 (m, 3 H), 8.55 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 414。
実施例２３８
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体５９）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体１０１）（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１４３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（３３ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.71 (s, 3 H), 2.52-2.69 (m, 2 H), 2.75-2.89 (m, 2 H), 2.97-3.16 (m, 1 H), 4.00-4.14 (m, 2 H), 4.27-4.38 (m, 2 H), 5.15 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.03 (br s, 1 H), 6.48-6.64 (m, 2 H), 7.20 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8.85 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 414。
実施例２３９
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン（中間体９４）（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（２５５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（５８ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.21 (s, 3 H), 2.50-2.65 (m, 2 H), 2.79 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.24 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.32 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.70-4.82 (m, 1 H), 5.17 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42-7.50 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 395。
実施例２４０
ラセミ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、４−（（２−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体１０２）（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）および（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体３）（１０５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５％〜７５％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４１ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.03 (s, 6 H), 1.08-1.20 (m, 5 H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.73-1.86 (m, 4 H), 3.22-3.29 (m, 1 H), 3.87 (dd, J = 9, 4 Hz, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.19 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.34-7.46 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404。
実施例２４１
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−メチルピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−（５−メチルピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体１０３）（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１５３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＴＦＡ）にロードし、標題化合物（４９ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.46 (d, J = 1 Hz, 3 H), 2.55-2.67 (m, 2 H), 2.80 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.27 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.68 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.79-4.88 (m, 1 H), 5.17 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.12-9.24 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 396。
実施例２４２
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１５０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）に塩化オキサリル（３．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃に加熱した。２時間後、この反応物を冷却し、濃縮して酸塩化物を得た。別のフラスコで、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、４−（メチルスルホニル）アニリン（１５４ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、上記の新たに作製したＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の酸塩化物を加えた。２時間後、この反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中４５％〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６５ｍｇ、２７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.42-2.55 (m, 2 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 3.53-3.62 (m, 1 H), 5.08-5.18 (m, 1 H), 6.88-6.92 (m, 1 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 7.85-7.92 (m, 4 H), 9.28 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 403。
実施例２４３
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
５℃で、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−モルホリノアニリン（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に温めた。１８時間後、この反応物を氷水中で急冷し、得られた褐色固体を濾取し、標題化合物（６０ｍｇ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.40-2.50 (m, 2 H), 2.69-2.78 (m, 2 H), 3.03-3.09 (m, 4 H), 3.26-3.35 (m, 1 H), 3.72-3.78 (m, 4 H), 5.08-5.16 (m, 1 H), 6.85-6.95 (m, 3 H), 7.39-7.43 (m, 1 H), 7.47-7.52 (m, 2 H), 7.67-7.75 (m, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410。
実施例２４４
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および（１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（中間体９５）（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（３９ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.19 (s, 3 H), 3.83 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.14 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.27 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.47 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 4.61-4.72 (m, 1 H), 5.22-5.36 (m, 1 H), 6.38 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36-7.49 (m, 2 H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 396。
実施例２４５
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体１０４）（１９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（１８ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.52-2.67 (m, 2 H), 2.80 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.19-3.30 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.79-4.87 (m, 1 H), 5.13-5.21 (m, 1 H), 6.85-6.94 (m, 2 H), 7.37-7.47 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382。
実施例２４６
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（中間体９８）（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（１２８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を３０分撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（３１ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.60-2.73 (m, 2 H), 2.87 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.09-3.17 (m, 1 H), 3.94 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.43-4.52 (m, 2 H), 4.90-5.02 (m, 1 H), 5.23 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382。
実施例２４７
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１５０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）中、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃に加熱した。２時間後、この反応物を冷却し、濃縮して酸塩化物を得た。別のフラスコで、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（１７０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、上記の新しく作製したＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の酸塩化物を加えた。２時間後、この反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中４５％〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１８５ｍｇ、７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.43-2.56 (m, 2 H), 2.76-2.82 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.53-3.60 (m, 1 H), 5.07-5.15 (m, 1 H), 6.88-6.92 (m, 1 H), 7.37-7.43 (m, 1 H), 7.68-7.72 (m, 1 H), 7.74-7.79 (m, 1 H), 7.80-7.85 (m, 1 H), 8.54-8.62 (m, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 421。
実施例２４８
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１５０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３−モルホリノアニリン塩酸塩（１２８ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に温めた。２時間後、この反応物を氷水（１０ｍＬ）中で急冷し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた材料を、ｎ−ペンタン（１５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いて摩砕し、乾燥させ、標題化合物（８３ｍｇ、３４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.40-2.50 (m, 2 H), 2.70-2.80 (m, 2 H), 3.02-3.10 (m, 4 H), 3.28-3.33 (m, 1 H), 3.71-3.78 (m, 4 H), 5.08-5.15 (m, 1 H), 6.63-6.69 (m, 1 H), 6.85-6.89 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 1 H), 7.13-7.18 (m, 1 H), 7.38-7.42 (m, 2 H), 7.67-7.75 (m, 1 H), 9.28 (s, 1 H) 9.87 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410。
実施例２４９
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１５０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に温めた。３時間後、この反応物を氷水（１０ｍＬ）中で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた材料を、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）を用いて摩砕し、乾燥させ、標題化合物（５５ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.46-2.56 (m, 2 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 5.06-5.15 (m, 1 H), 6.23-6.26 (m, 1 H), 6.87-6.93 (m, 1 H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.40-7.47 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 329。
実施例２５０
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１２０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−イルメタンアミン（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（０．５７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）の５０％溶液を滴下した。この混合物を４時間室温に温め、氷冷水（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた材料を、ｎ−ペンタン（５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）を用いて摩砕し、乾燥させ、標題化合物（７８ｍｇ、４６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.34-2.42 (m, 2 H), 2.63-2.71 (m, 2 H), 3.08-3.18 (m, 1 H), 4.45-4.50 (m, 2 H), 5.08-5.13 (m, 1 H), 6.81-6.86 (m, 1 H), 6.92-6.99 (m, 2 H), 7.38-7.42 (m, 2 H), 7.65-7.73 (m, 1 H), 8.51-8.56 (m, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 345。
実施例２５１
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール，トリフルオロ酢酸塩（中間体２８Ｃ）（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２．６ｍＬ）およびピリジン（０．０６０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）中、粗（４−ニトロフェニル（３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバマート（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（中間体１０５）を加えた。６６時間後、この反応混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（３５ｍｇ、４４％）を淡黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.68 (s, 3 H), 4.03 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.23 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.30 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.42 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 4.57 (s, 1 H), 5.18-5.31 (m, 1 H), 6.50-6.57 (m, 1 H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.26-8.38 (m, 2 H), 8.95 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 397。
実施例２５２
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（チオフェン−３−イルメチル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１５０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルメタンアミン（６８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐの５０％溶液（０．７２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２時間室温に温め、氷冷水（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６４ｍｇ、３１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.32-2.42 (m, 2 H), 2.63-2.72 (m, 2 H), 3.11-3.21 (m, 1 H), 4.28-4.34 (m, 2 H), 5.05-5.15 (m, 1 H), 6.83-6.88 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.38-7.42 (m, 1 H), 7.48-7.53 (m, 1 H), 7.68-7.72 (m, 1 H), 8.40-8.46 (m, 1 H), 9.23 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 345。
実施例２５３
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルシクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１２０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンアミン（８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐの５０％溶液（０．５７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２時間室温に温め、氷冷水（２０ｍＬ）で急冷し、生じた固体を濾取し、標題化合物（１００ｍｇ、６３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.07-1.35 (m, 5 H), 1.55-1.79 (m, 5 H), 2.35-2.42 (m, 2 H), 2.59-2.68 (m, 2 H), 3.04-3.14 (m, 1 H), 3.50-3.60 (m, 1 H), 5.03-5.12 (m, 1 H), 6.83-6.88 (m, 1 H), 7.39-7.43 (m, 1 H), 7.67-7.70 (m, 1 H), 9.22 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 331。
実施例２５４
ラセミ（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１５０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、３−アミノテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド塩酸塩（１０３ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐの５０％溶液（０．７１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２時間室温に温め、氷冷水（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた材料を、ｎ−ペンタン（１５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いて摩砕し、乾燥させ、標題化合物（８５ｍｇ、３８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.05-2.15 (m, 1 H), 2.35-2.44 (m, 3 H), 2.65-2.72 (m, 2 H), 2.91-2.99 (m, 1 H), 3.09-3.20 (m, 2 H), 3.26-3.34 (m, 1 H), 3.42-3.50 (m, 1 H), 4.46-4.55 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 6.85-6.89 (m, 1 H), 7.38-7.45 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 9.21 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 367。
実施例２５５
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
０℃で、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体２５）（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（１２６ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間室温に温め、氷冷水（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１０％〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６５ｍｇ、４７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.25 (s, 3 H), 2.35-2.45 (m, 2 H), 2.63-2.72 (m, 2 H), 3.10-3.20 (m, 1 H), 4.22-4.29 (m, 2 H), 5.05-5.13 (m, 1 H), 5.98-6.02 (m, 1 H), 6.12-6.16 (m, 1 H), 6.83-6.89 (m, 1 H), 7.39-7.45 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 343。
実施例２５６
ラセミ３−（フルオロ（キノリン−８−イル）メチル）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、８−（アゼチジン−３−イルフルオロメチル）キノリン二塩酸塩（中間体１０６）（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（中間体３）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この反応物を水およびＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（２３ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.01-1.31 (m, 11 H), 1.87 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.04-2.15 (m, 2 H), 3.36-3.63 (m, 2 H), 3.75 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.05-4.15 (m, 2 H), 6.68-6.95 (m, 1 H), 7.46 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 7.55-7.68 (m, 1 H), 7.79-7.91 (m, 2 H), 8.19 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.91 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400。
実施例２５７
（トランス）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１０７）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％〜９５％アセトニトリル−水（ＮＨ４ＯＨ添加）の勾配で溶出する逆相シリカゲルで精製し、標題化合物（４９ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.08-1.34 (m, 11 H), 1.87-1.95 (m, 2 H), 2.06-2.13 (m, 2 H), 2.43-2.52 (m, 2 H), 2.76 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.92-3.01 (m, 1 H), 3.75 (tdt, J = 12, 8, 4 Hz, 1 H), 5.01 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400, 402, 404 (ジ-Clパターン)。
実施例２５８
Ｎ−（（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン塩酸塩（中間体１０８）（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）および（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（１２０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）（中間体３）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この反応物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５％〜７５％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（８８ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.96-1.19 (m, 5 H), 1.03 (s, 6 H), 1.72-1.86 (m, 4 H), 3.21-3.27 (m, 1 H), 3.66-3.77 (m, 2 H), 3.98 (s, 1 H), 4.19-4.29 (m, 2 H), 5.07 (br s, 1 H), 6.14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.43 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417。
実施例２５９
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１０９）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５％〜７５％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（５３ｍｇ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.92-1.18 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.78 (t, J = 12 Hz, 4 H), 2.09-2.20 (m, 2 H), 2.53 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.90-3.02 (m, 1 H), 3.42 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.88 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.89-7.02 (m, 2 H), 7.25-7.34 (m, 2 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 416。
実施例２６０
３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）アゼチジン塩酸塩（中間体１１０）（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（中間体３）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、この反応物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５％〜３０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（５４ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.94-1.13 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.70-1.80 (m, 4 H), 3.21-3.28 (m, 1 H), 3.74-3.80 (m, 2 H), 3.97 (s, 1 H), 4.21-4.26 (m, 2 H), 5.08-5.13 (m, 1 H), 6.14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.92-6.94 (m, 1 H), 7.12 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.94-7.97 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 373。
実施例２６１
（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１１）（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜１００％アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ添加）で溶出する逆相シリカゲルで精製し、標題化合物（４８ｍｇ、２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.35-2.45 (m, 2 H), 2.72-2.80 (m, 2 H), 3.42-3.48 (m, 1 H), 5.00-5.08 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.88-6.91 (m, 1 H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.88-7.91 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 12.97 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 340。
実施例２６２
２−（２−（（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール−４−イル）酢酸エチル
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１１）（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、生じた固体を濾取した。この残渣を、０％〜１００％アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ添加）で溶出する逆相シリカゲルで精製し、標題化合物（６１ｍｇ、２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.16 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.29-2.46 (m, 4 H), 2.73 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.39 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.95-5.05 (m, 1 H), 6.71 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.86-6.90 (m, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.10 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.15-7.20 (m, 1 H), 7.90-7.95 (m, 1 H), 12.19 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401。
実施例２６３
２−（５−（（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）酢酸エチル
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１１）（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセタート（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、生じた固体を濾取した。この固体をヘキサンですすぎ、標題化合物（１１３ｍｇ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.20 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.67 (s, 2 H), 2.71-2.86 (m, 2 H), 3.47 (s, 1 H), 4.01-4.26 (m, 4 H), 5.03 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2 Hz, 1 H), 12.51 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 402。
実施例２６４
（トランス）−Ｎ−（５−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１１）（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（２−アミノチアゾール−５−イル）エタノン（６７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１００ｍｇ、６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.36-2.45 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.77 (ddd, J = 14, 7, 5 Hz, 2 H), 3.41-3.55 (m, 1 H), 5.03 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 12.58 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 357。
実施例２６５
（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−Ｎ−（５−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド（実施例２６４）（２３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中で撹拌し、ジエチルエーテル中、臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（０．０４ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１９ｍｇ、７４％）を得た。1H NMR (CD3SOCD3)δ1.48 (s, 6 H), 2.32-2.50 (m, 2 H), 2.65-2.82 (m, 2 H), 3.40 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 5.03 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.15-7.28 (m, 2 H), 7.94 (d, J = 2 Hz, 1 H), 11.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 373。
実施例２６６
（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１１）（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、生じた固体を濾取した。この固体をヘキサンですすぎ、標題化合物（８０ｍｇ、６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.36-2.45 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.74 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.45 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 5.02 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2 Hz, 1 H), 12.40 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 330。
実施例２６７
（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１１）（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１１２ｍｇ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.92-1.16 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.64-1.82 (m, 4 H), 2.21-2.31 (m, 2 H), 2.51-2.61 (m, 2 H), 2.89-3.02 (m, 1 H), 3.36-3.51 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.98 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.84-6.98 (m, 1 H), 7.10 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 372。
実施例２６８
（トランス）−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド（実施例２６７）（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の窒素でパージした混合物を、５０ｐｓｉの水素下で３日間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）プラグで濾過し、濃縮し、標題化合物（１８ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.89-1.14 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.77 (t, J = 11 Hz, 4 H), 2.07-2.28 (m, 2 H), 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.93 (t, J = 5 Hz, 1 H), 3.13 (t, J = 9 Hz, 2 H), 3.41 (br s, 1 H), 3.95-4.01 (m, 1 H), 4.40-4.50 (m, 2 H), 4.78 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.69 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.74-6.81 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 374。
実施例２６９
（トランス）−３−（（３−ブロモベンゾフラン−７−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（３−ブロモベンゾフラン−７−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１２）（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１３２ｍｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.89-1.18 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.68-1.91 (m, 4 H), 2.23-2.37 (m, 2 H), 2.56-2.64 (m, 2 H), 2.90-3.07 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 4.98 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 450, 452 (Brパターン)。
実施例２７０
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（（３−メチルベンゾフラン−７−イル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、炭酸セシウム（１０９ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、（トランス）−３−（（３−ブロモベンゾフラン−７−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド（実施例２６９）（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（メチル）ホウ酸カリウム（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波にて１２０℃で４５分、１４０℃で２時間、次いで、１７０℃で２時間加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３ｍｇ、５％）を得た。LC-MS (LC-ES) ピーク T = 0.81; M+H = 386。
実施例２７１
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（（３−ブロモベンゾフラン−７−イル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（３−ブロモベンゾフラン−７−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１２）（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（２−アミノチアゾール−４−イル）エタノン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（９７ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.37-2.44 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.67-2.75 (m, 2 H), 3.42 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5.03 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 6.82-6.94 (m, 1 H), 7.32-7.41 (m, 1 H), 8.03-8.15 (m, 2 H), 12.50 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 435, 437 (Brパターン)。
実施例２７２
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１３）（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（２−アミノチアゾール−４−イル）エタノン（３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２８ｍｇ、２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.22-2.39 (m, 2 H), 2.60-2.69 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 3.35-3.45 (m, 1 H), 4.89-4.99 (m, 1 H), 6.89-7.09 (m, 3 H), 7.13-7.22 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 12.47 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417, 419 (Clパターン)。
実施例２７３
（トランス）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１３）（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（８０ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.96-1.22 (m, 5 H), 1.02 (s, 6 H), 1.80 (t, J = 13 Hz, 4 H), 2.13-2.36 (m, 2 H), 2.54-2.63 (m, 2 H), 2.99 (dq, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 4.91 (t, J = 6.35 Hz, 1 H), 6.90-7.27 (m, 4 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 432, 434 (Clパターン)。
実施例２７４
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１４）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（２−アミノチアゾール−４−イル）エタノン（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３３ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.19-2.35 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.59-2.70 (m 2 H), 3.32-3.42 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 6 Hz, 3 H), 4.72-4.89 (m, 1 H), 6.72-6.78 (m, 1 H), 6.89-7.01 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 12.46 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 381, 383 (Clパターン)。
実施例２７５
（トランス）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１４）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製して油状物を得、これを、２：１ヘキサン：ＤＣＭを用いて結晶化させ、これを１８時間かけてゆっくり蒸発させ、標題化合物（５８ｍｇ、４７％）を白色結晶として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.95-1.22 (m, 5 H), 1.02 (s, 6 H), 1.80 (t, J = 13 Hz, 4 H), 2.23 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.43-2.52 (m, 2 H), 2.91-3.00 (m, 1 H), 3.35-3.45 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.01 (s, 1 H), 4.80 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.91-7.00 (m, 2 H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 396, 398 (Clパターン)。
実施例２７６
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１５）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（２−アミノチアゾール−４−イル）エタノン（５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４６ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.23-2.38 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.60-2.69 (m, 2 H), 3.35-3.47 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.78 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.58-6.65 (m, 1 H), 6.72-6.78 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 12.46 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 365。
実施例２７７
（トランス）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１５）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製して油状物を得、これを、２：１ヘキサン：ＤＣＭを用いて結晶化させ、これを１８時間かけてゆっくり蒸発させ、標題化合物（５８ｍｇ、４７％）を白色結晶として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.92-1.11 (m, 5 H), 1.02 (s, 6 H), 1.72-1.83 (m, 4 H), 2.12-2.21 (m, 2 H), 2.46 (td, J = 6, 4 Hz, 2 H), 2.95 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.43 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 4.73 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.59-6.65 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 380。
実施例２７８
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１６）（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４９ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.95-1.16 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.77 (t, J = 12 Hz, 4 H), 2.17-2.23 (m, 2 H), 2.49-2.59 (m, 2 H), 2.88-3.00 (m, 1 H), 3.39-3.47 (m, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 4.84 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.83-6.88 (m, 1 H), 6.88--6.95 (m, 1 H), 7.04 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.11-7.19 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 398。
実施例２７９
（トランス）−Ｎ−（４−アセチルチアゾール−２−イル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１６）（８０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（２−アミノチアゾール−４−イル）エタノン（４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（３５ｍｇ、２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.28-2.38 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.61-2.65 (m, 2 H), 3.32-3.49 (m, 1 H), 4.82-4.92 (m, 1 H), 6.89-6.95 (m, 2 H), 7.04 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.12-7.20 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 12.47 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 383。
実施例２８０
（トランス）−３−（（３−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（３−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１７）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４２ｍｇ、３４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.97-1.09 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.69-1.80 (m, 4 H), 2.26-2.35 (m, 2 H), 2.56-2.62 (m, 2 H), 3.03 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J = 7, 4 Hz, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 5.00 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 7, 1 Hz, 1 H), 7.42-7.55 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 8.84 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401。
実施例２８１
（トランス）−３−（（３−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（３−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１７）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、チアゾール−２−アミン（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌し、水に注いだ。得られた固体を濾取し、標題化合物（４５ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.45-2.55 (m, 2 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 3.39-3.49 (m, 1 H), 5.06 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.41-7.54 (m, 3 H), 8.19 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 3 Hz, 1 H), 12.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 344。
実施例２８２
（トランス）−３−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−クロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１８）（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１０５ｍｇ、７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.97-1.15 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.72-1.81 (m, 4 H), 2.19-2.30 (m, 2 H), 2.54 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.91-3.01 (m, 1 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.87 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.81-6.88 (m, 1 H), 6.88-6.93 (m, 1 H), 7.21-7.26 (m, 1 H), 7.39 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 366, 368 (Clパターン)。
実施例２８３
（トランス）−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１１９）（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（７８ｍｇ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.96-1.11 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.78 (t, J = 12 Hz, 4 H), 2.13-2.20 (m, 2 H), 2.53 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.96 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.81 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.46-6.55 (m, 2 H), 6.75 (tt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 368。
実施例２８４
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２−メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１２０）（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（５７ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.95-1.10 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.77 (t, J = 12 Hz, 4 H), 2.12-2.20 (m, 2 H), 2.45-2.52 (m., 2 H), 2.94 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.42 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.75 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 6.82-6.89 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 362。
実施例２８５
（トランス）−３−（３−エチルフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（３−エチルフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１２１）（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（５８ｍｇ、３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.95-1.15 (m, 8 H), 1.00 (s, 6 H), 1.71-1.82 (m, 4 H), 2.12-2.22 (m, 2 H), 2.46-2.60 (m, 4 H), 2.94 (t, J = 4 Hz, 1 H), 3.36-3.48 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.77 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.54-6.62 (m, 2 H), 6.74 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.11-7.18 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 360。
実施例２８６
ラセミ（トランス）−３−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（３−クロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１２２）（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−アミノインダン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（７０ｍｇ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.74 (dd, J = 13, 8 Hz, 1 H), 2.14-2.24 (m, 2 H), 2.24-2.36 (m, 1 H), 2.61 (tt, J = 8, 4 Hz, 2 H), 2.76-2.82 (m, 1 H), 2.83-2.92 (m, 1 H), 3.05 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.88-4.91 (m, 1 H), 5.21-5.30 (m, 1 H), 6.75-6.85 (m, 2 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.11-7.19 (m, 3 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 342, 344 (Clパターン)。
実施例２８７
（トランス）−３−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（３−クロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１２２）（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、チアゾール−２−アミン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（７０ｍｇ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.22-2.35 (m, 2 H), 2.66-2.81 (m, 2 H), 3.32-3.44 (m, 1 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 6.72-6.82 (m, 2 H), 6.94-7.00 (m, 1 H), 7.16-7.20 (m, 1 H), 7.21-7.30 (m, 1 H), 7.41-7.45 (m, 1 H), 12.11 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 309, 311 (Clパターン)。
実施例２８８
（トランス）−３−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（３−クロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１２２）（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（４０ｍｇ、２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.95-1.10 (m, 5 H), 0.99 (s, 6 H), 1.71-1.81 (m, 4 H), 2.14-2.22 (m, 2 H), 2.47-2.54 (m., 2 H), 2.90-2.98 (m, 1 H), 3.38-3.47 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.76-4.84 (m, 1 H), 6.72-6.77 (m, 1 H), 6.79-6.83 (m, 1 H), 6.94-6.97 (m, 1 H), 7.24-7.29 (m, 1 H), 7.63-7.68 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 366, 368 (Clパターン)。
実施例２８９
（トランス）−３−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（３−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１２３）（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１７４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１０５ｍｇ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.96-1.10 (m, 5 H), 0.99 (s, 6 H), 1.71-1.80 (m, 4 H), 2.18 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.42-2.55 (m., 2 H), 2.95 (t, J = 5 Hz, 1 H), 3.36-3.43 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.79 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.54-6.61 (m, 2 H), 6.68-6.73 (m, 1 H), 7.21-7.29 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 348。
実施例２９０
（トランス）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（３−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１２４）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（５７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６３ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.93-1.10 (m, 5 H), 0.99 (s, 6 H), 1.69-1.80 (m, 4 H), 2.18 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.47-2.54 (m., 2 H), 2.95-2.99 (m, 1 H), 3.34-3.43 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.82 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.61-6.70 (m, 2 H), 6.94 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-OH = 366, 368 (Clパターン)。
実施例２９１
（トランス）−３−（（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１２５）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、チアゾール−２−アミン（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ＡｃＣＮ（０．１％ＴＦＡ添加）中０％〜１００％水で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（５０ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.42-2.49 (m, 2 H), 2.72-2.81 (m, 2 H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 5.01-5.09 (m, 1 H), 6.96-7.00 (m, 1 H), 7.19-7.22 (m, 1 H), 7.29-7.35 (m, 1 H), 7.44-7.47 (m, 1 H), 7.67-7.70 (m, 1 H), 8.46-8.49 (m, 1 H), 8.96-8.99 (m, 1 H), 12.15 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 344。
実施例２９２
（トランス）−３−（（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１２５）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（６５ｍｇ、５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.95-1.11 (m, 5 H), 0.99 (s, 6 H), 1.71-1.83 (m, 4 H), 2.28-2.37 (m, 2 H), 2.55-2.62 (m., 2 H), 2.98-3.03 (m, 1 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.94-5.00 (m, 1 H), 6.84-6.90 (m, 1 H), 7.25-7.32 (m, 1 H), 7.61-7.66 (m, 1 H), 7.66-7.71 (m, 1 H), 8.38-8.42 (m, 1 H), 8.92-8.95 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401。
実施例２９３
（トランス）−３−（（６−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（６−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１２６）（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール（中間体１２７）（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、シスおよびトランス異性体の混合物を得、次いで、さらにヘキサン中４０％ＥｔＯＨで溶出するＷｈｅｌｋ Ｏカラムで精製し、標題化合物（１３ｍｇ、１５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.03 (s, 6 H), 1.77-1.92 (m, 2 H), 2.13-2.28 (m, 3 H), 2.33-2.42 (m, 2 H), 2.69 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.03-3.17 (m, 1 H), 4.12 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 5.05 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 373。
実施例２９４
（トランス）−３−（（６−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（６−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１２６）（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、チアゾール−２−アミン（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１６ｍｇ、４７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.44-2.51 (m, 2 H), 2.78-2.86 (m, 2 H), 3.41-3.50 (m, 1 H), 5.04-5.11 (m, 1 H), 6.86-6.92 (m, 1 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 7.26-7.31 (m, 1 H), 7.44-7.47 (m, 1 H), 7.53-7.59 (m, 1 H), 8.26-8.29 (m, 1 H), 8.80-8.83 (m, 1 H), 12.11 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 344。
実施例２９５
（トランス）−３−（（６−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（（６−フルオロキノリン−８−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１２６）（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（７２ｍｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.92-1.12 (m, 5 H), 0.99 (s, 6 H), 1.71-1.83 (m, 4 H), 2.30-2.40 (m, 2 H), 2.60-2.69 (m., 2 H), 3.00-3.09 (m, 1 H), 3.41-3.49 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.98-5.03 (m, 1 H), 6.76-6.81 (m, 1 H), 7.21-7.26 (m, 1 H), 7.51-7.56 (m, 1 H), 7.66-7.72 (m, 1 H), 8.21-8.23 (m, 1 H), 8.75-8.80 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401。
実施例２９６
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（キナゾリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（キナゾリン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１２８）（１００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１９５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜７５％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（７２ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.96-1.12 (m, 5 H), 0.99 (s, 6 H), 1.73-1.83 (m, 4 H), 2.29-2.38 (m, 2 H), 2.59-2.67 (m., 2 H), 2.99-3.07 (m, 1 H), 3.39-3.49 (m, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 4.99-5.05 (m, 1 H), 7.16-7.19 (m, 1 H), 7.61-7.66 (m, 2 H), 7.70-7.75 (m, 1 H), 9.23-9.25 (m, 1 H), 9.53 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 384。
実施例２９７
（トランス）−３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド，二トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006938628
（トランス）−３−（２，３−ジアミノフェノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（中間体１３０）（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、オルトギ酸トリエチル（５．００ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１．５時間加熱還流し、濃縮した。残渣を、水（０．１％ＴＦＡ添加）中０％〜６０％ＡｃＣＮで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１１ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.47-2.56 (m, 2 H), 2.78-2.88 (m, 2 H), 3.42-3.50 (m, 1 H), 5.09-5.18 (m, 1 H), 6.89-6.94 (m, 1 H), 7.23-7.26 (m, 1 H), 7.35-7.45 (m, 3 H), 7.48-7.50 (M, 1 H), 9.39 (br s, 1 H), 12.10 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 315。
実施例２９８
（トランス）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
（トランス）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（中間体１３１）（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで２回精製し、標題化合物（１２ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.97-1.12 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.72-1.82 (m, 4 H), 2.34-2.42 (m, 2 H), 2.60-2.69 (m., 2 H), 2.98-3.07 (m, 1 H), 3.39-3.49 (m, 1 H), 5.07-5.16 (m, 1 H), 7.12-7.16 (m, 1 H), 7.27-7.34 (m, 1 H), 7.71-7.76 (m, 1 H), 8.12-8.16 (m, 1 H), 8.32-8.35 (m, 1 H), 8.42-8.47 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 372。
実施例２９９
３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（中間体１３２）（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（中間体３）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この反応物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５％〜７５％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（７９ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.95-1.20 (m, 5 H), 1.02 (s, 6 H), 1.70-1.88 (m, 4 H), 3.27 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.02 (s, 1 H), 4.25-4.36 (m, 2 H), 5.14-5.27 (m, 1 H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.14 (d, J = 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 390。
実施例３００
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体１３３）（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（中間体３）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この反応物をＭｅＯＨで希釈し、半分取ＨＰＬＣ（改質剤としてＮＨ４ＯＨ）にロードし、標題化合物（３７ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.15 (s, 6 H), 1.17-1.35 (m, 5 H), 1.81-2.06 (m, 4 H), 2.85 (s, 3 H), 3.38-3.46 (m, 1 H), 4.09 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.41 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.16-5.32 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404。
実施例３０１
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタンカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、中間体１３４）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、次いで、テトラヒドロフラン中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（５．６２ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残った材料をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルに予め吸着させ、ヘキサン中４：１酢酸エチルの勾配、次いで、ジクロロメタン中４：９６メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。残った固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（４３ｍｇ、２２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz CD3SOCD3)δ2.38-2.45 (m, 2 H) 2.71-2.79 (m, 2 H), 3.29-3.40 (m, 1 H), 5.05-5.17 (m, 1 H), 6.55 (br s, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.59 (br s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 10.39 (br s, 1 H), 12.35 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 315。
実施例３０２
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタンカルボキサミド（２２０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、中間体１３５）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（１．５９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）、次いで、テトラヒドロフラン中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（３．７９ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃に加熱し、１８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×）で抽出した。合わせた有機層を氷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残った材料を、ヘキサン中４０％〜４５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（５０ｍｇ、３５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.59-0.70 (m, 2 H), 0.85-0.97 (m, 2 H), 1.74-1.91 (m, 1 H), 2.32-2.46 (m, 2 H), 2.60-2.76 (m, 2 H), 3.28-3.35 (m, 1 H) 5.05-5.14 (m, 1 H), 6.23 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 10.30 (br s, 1 H) 12.05 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 355。
実施例３０３
（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、中間体５９）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）、次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した後、１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン（１３．９４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、中間体１３６）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、水（０．５ｍＬ）で希釈し、さらに５分間撹拌した。この混合物をメタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、半分取逆相ＨＰＬＣ（水酸化アンモニウム改質剤として）にロードし、標題化合物（３２ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。1H NMR (??? MHz, CDCl3)δ1.37 (qd, J = 12, 4 Hz, 2 H), 1.51 (d, J = 1 Hz, 6 H), 1.98-2.14 (m, 2 H), 2.53-2.71 (m, 2 H), 2.77-2.90 (m, 2 H), 2.94-3.19 (m, 3 H), 4.09 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.45 (br s, 3 H), 5.17 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.44-5.71 (m, 1 H), 6.57 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 436。
実施例３０４
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（２３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、中間体１３９）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）、次いで、（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、中間体５）を加えた。得られた黄色混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜７５％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。残った材料を、ヘキサンを用いて摩砕し、真空中に置き、標題化合物（３２ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.03 (s, 9 H), 1.08-1.21 (m, 3 H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.79 (d, J = 9 Hz, 4 H), 3.87 (dd, J = 9, 4 Hz, 1 H), 4.00-4.07 (m, 2 H), 4.19 (dd, J = 9, 7 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.25 (td, J = 7, 4 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404。
実施例３０５
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（１４．４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、中間体１４０）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）、次いで、（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、中間体５）を加えた。得られた黄色混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜７５％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。残った材料を、ヘキサンを用いて摩砕し、真空中に置き、標題化合物（１３ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.01 (s, 6 H), 0.96-1.18 (s, 5 H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.79 (d, J = 9 Hz, 4 H), 3.22-3.32 (m, 1 H), 3.87 (dd, J = 9, 4.02 Hz, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 4.19 (dd, J = 9, 7 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.25 (td, J = 7, 4 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404。
実施例３０６
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（９０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、４−（メチルスルホニル）アニリン（７０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を２．５時間撹拌した後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（１００ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、中間体２８）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１４５ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜７０％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。残った材料を、ヘキサンを用いて摩砕し、固体を真空濾過により集め、真空乾燥させ、標題化合物（６８ｍｇ）を得た。この材料を３：１アセトニトリル−メタノール（４ｍＬ）に溶かし、１％水酸化アンモニウムを含有する２０％〜９０％アセトニトリル：水の勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（４×１ｍＬ注入）によりさらに精製し、標題化合物（５１ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.15 (s, 3 H), 4.08 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.55 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 5.28-5.35 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75-7.82 (m, 5 H), 9.10 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404。
実施例３０７
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
ピリジン（６ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、中間体２５）および６−メチルピリミジン−４−アミン（６５．７ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、オキシ塩化リン（Ｖ）（０．１６８ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。この混合物を氷冷水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、１：９メタノール：ジクロロメタンで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、不純な材料を得た（５５ｍｇ）。この材料を、水（改質剤重炭酸アンモニウム）中アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより再精製し、標題化合物（１０ｍｇ、４．８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.41 (s, 3 H), 2.42-2.52 (m, 2 H), 2.71 - 2.89 (m, 2 H), 3.45-3.52 (m, 1 H), 5.05-5.13 (m, 1 H), 6.86 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 10.83 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 341。
実施例３０８
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、トリホスゲン（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（６０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに１０分撹拌した後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（７５ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、中間体２８）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。一晩撹拌した後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜７５％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（８１ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.23 (s, 3 H), 4.12 (dd, J = 10, 3 Hz, 2 H), 4.57 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 5.28-5.35 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.75-7.80 (m, 2 H), 8.09 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 422。
実施例３０９
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、トリホスゲン（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中、３−モルホリノアニリン（６０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに１０分撹拌した後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（７５ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、中間体２８）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。この混合物は懸濁液となり、一晩撹拌した。この懸濁液を濾過し、回収した固体をジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物（３４ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。濾液を減圧下で蒸発乾固させ、残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜７０％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、さらなる標題化合物（４３ｍｇ、３４％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.07-3.12 (m, 4 H), 3.74-3.78 (m, 4 H), 4.02 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.49 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.26-5.32 (m, 1 H), 6.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 7.09-7.15 (m, 1 H), 7.23 (br s, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 411。
実施例３１０
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、トリホスゲン（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中、４−モルホリノアニリン（６０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに３０分撹拌した後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（７５ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、中間体２８）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。この混合物は懸濁液となり、一晩撹拌した。この懸濁液を濾過し、回収した固体をジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物（４７ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.99-3.03 (m, 4 H), 3.70-3.75 (m, 4 H), 3.99 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.5 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.25-5.31 (m, 1 H), 6.83-6.91 (m, 4 H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 411。
実施例３１１
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、トリホスゲン（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中、５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン（５５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）の混合物を５分かけて滴下した。この混合物をさらに３０分撹拌した後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（７５ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、中間体２８）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。この混合物を一晩撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜７０％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（４４ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.24 (s, 3 H), 4.08 (br d, J = 8 Hz, 2 H), 4.56 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 5.24-5.30 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 3 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 10.04 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 405。
実施例３１２
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１１２ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、２−シクロプロピルピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジン（１ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間かけてゆっくり室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残った材料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かし、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（１１８ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、中間体２８Ｃ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、水で急冷し、メタノールで希釈し、アセトニトリル：水（改質剤として水酸化アンモニウム）の勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（７４ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.96-1.15 (m, 4 H), 2.04-2.23 (m, 1 H), 4.42 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.62 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 5.38 (tt, J = 7, 4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.96 (br s, 1 H), 7.66 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 368。
実施例３１３
Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１１２ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、２−シクロプロピルピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジン（１ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間かけてゆっくり室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残った材料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かし、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（１１８ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、中間体２８Ｃ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、水で急冷し、メタノールで希釈し、アセトニトリル：水（改質剤として水酸化アンモニウム）の勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（９５ｍｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.93-1.14 (m, 4 H), 1.99-2.20 (m, 1 H), 4.40 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.54-4.74 (m, 2 H), 5.36 (ddd, J = 6, 4, 2 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 6.86 (br s, 1 H), 7.34 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 386。
実施例３１４
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（７５ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、中間体２８）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）、次いで、（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（１１５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、中間体１４１）を加えた。得られた黄色混合物を一晩撹拌した。この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。 溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜１００％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（３４ｍｇ）を純度７１％で得た。この材料を、２０％〜９５％アセトニトリル：水（改質剤０．１％水酸化アンモニウム）の勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣにより再精製し、標題化合物（２１ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.55-0.60 (m, 2 H), 0.77-0.82 (m, 2 H), 1.72-1.80 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 4.00 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.47 (dd, J = 10, 6 Hz, 2 H), 5.27-5.33 (m, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 370。
実施例３１５
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（２１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、中間体２５）およびＮ１−（ピリミジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジアミン塩酸塩（１７．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、中間体１４２）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸エチル中２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）の５０重量％溶液（０．０５４ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０分間撹拌し、水で急冷し、半分取ＨＰＬＣにロードし、アセトニトリル：水の勾配（改質剤水酸化アンモニウム）で溶出して精製し、標題化合物（１６．８ｍｇ、収率４９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.52 (s, 6 H), 2.58-2.73 (m, 2 H), 2.87 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 5.24 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.04 (s, 1 H), 5.79 (br s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 6.63 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8.94 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 408。
実施例３１６
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）および２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩（２５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、中間体１４３）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、ピリジン（０．５０ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌しながらゆっくり室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残った材料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。この撹拌混合物に、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（４０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、中間体２８）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中０％〜７５％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（２２ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。1H NMR (400, MHz, CD3SOCD3)δ1.04 (s, 6 H), 1.75 (s, 6 H), 3.82 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.11 (s, 1 H), 4.30 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.21 (t, J = 4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 374。
実施例３１７
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キューバン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）および（４−アミノキューバン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩（４３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、中間体１４４）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、ピリジン（０．５０ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、５時間撹拌しながらゆっくり室温に温めた。この混合物に、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（４２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、中間体２８）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜７５％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（１２．３ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.63 (s, 6 H), 2.90 (t, J = 6 Hz, 3 H), 3.22-3.27 (m, 3 H), 3.84 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.31 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 5.19-5.25 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410。
実施例３１８
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタン−１−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、中間体２５）および２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩（３０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、中間体１４３）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸エチル中２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）の５０重量％溶液（０．２５ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間かけてゆっくり室温に温めた。この混合物のＬＣＭＳ分析は、反応が不完全であったことを示した。この混合物にさらなるＴ３Ｐ溶液（０．１２５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜７５％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（３６ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.05 (s, 6 H), 1.81 (s, 6 H), 2.28-2.37 (m, 2 H), 2.62 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.02 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 5.04 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 373。
実施例３１９
（３−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタン−１−カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸エチル
Figure 0006938628
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタン−１−カルボン酸（４２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、中間体２５）および（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸エチル塩酸塩（３０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、中間体１４５）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸エチル中２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）の５０重量％溶液（０．２５ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この混合物のＬＣＭＳ分析は、反応が不完全であったことを示した。この混合物にさらなるＴ３Ｐ溶液（０．１２５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜７５％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（４６ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.15 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.15 (s, 6 H), 2.29-2.38 (m, 2 H), 2.58-2.66 (m, 2 H), 3.03 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.97 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.04 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 402。
実施例３２０
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キューバン−１−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタン−１−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、中間体２５）および（４−アミノキューバン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩（３０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、中間体１４４）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸エチル中２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）の５０重量％溶液（０．２０ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、一晩撹拌しながらゆっくり室温に温めた。この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜７５％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（３５ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.65 (s, 6 H), 2.31-2.39 (m, 2 H), 2.56-2.66 (m, 4 H), 2.93-2.98 (m, 2 H), 3.06 (td, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.27-3.31 (m, 2 H), 5.05 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 409。
実施例３２１
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
アセトニトリル（４ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、中間体２８Ｃ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（４２．３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、中間体１４６）を加えた。この混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、５５ｍｇの粗材料を得た。この反応を繰り返し（中間体２８Ｃ（１５０ｍｇ）および中間体１４６（１２７ｍｇ））、１７５ｍｇの粗材料を得た。粗材料の両バッチ（２３０ｍｇ）を合わせ、１：９メタノール：ジクロロメタンに溶かし、中性アルミナに予め吸着させ、ヘキサン中１：１酢酸エチルの勾配、次いで、ジクロロメタン中５：９５メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１２１ｍｇ、６１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.55 (s, 3 H), 3.98-4.19 (m, 2 H), 4.56 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 5.21-5.38 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.71-7.84 (m, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 11.29 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 348。
実施例３２２
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（７００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、中間体２８Ｃ）、の撹拌した冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した後、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（５００ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、中間体１４７）を加えた。この混合物を室温に温めた後、７５℃で１８時間加熱した。この混合物を氷冷水で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残った材料を、５：９５メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（８０ｍｇ、７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.70 (s, 3 H), 3.97 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 4.32-4.48 (m, 2 H), 5.16-5.34 (m, 1 H), 6.27 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32-7.52 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 330。
実施例３２３
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、（５−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸フェニル（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、中間体１４８）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した後、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（９１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、中間体２８Ｃ）を加えた。この混合物を室温に温めた後、８０℃で１６時間加熱した。この混合物を水で急冷し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残った材料をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルに予め吸着させ、１：９メタノール−ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した後、水（改質剤重炭酸アンモニウム）中アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣを行い、標題化合物（６０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.78 (s, 3 H), 4.06 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.52 (dd, J = 10, 6 Hz, 2 H), 5.28-5.37 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.9 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.3 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.8 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 357。
実施例３２４
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、中間体２８Ｃ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４９ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸フェニル（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、中間体１４９）を加えた。この混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残った材料をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルに予め吸着させ、１：９メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（８０ｍｇ、２８％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ3.75 (s, 3 H), 3.96 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.42 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H) 5.24-5.32 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 330。
実施例３２５
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、中間体２８Ｃ）の撹拌した周囲条件の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１６ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）、次いで、（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２２４ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、中間体１５０）を加えた。この混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った材料を、水（改質剤重炭酸アンモニウム）中アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（９０ｍｇ、４２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.49 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.04 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.50 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 4.59 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.21-5.36 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 346。
実施例３２６
４−（（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタン−１−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、中間体２５）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（７５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４３１ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸エチル中２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）の５０％溶液（０．７５ｍＬ、１．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２時間撹拌しながら、ゆっくり室温に温め、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜７０％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（１２０ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.73-1.89 (m, 12 H), 2.27-2.35 (m, 2 H), 2.54-2.61 (m, 2 H), 3.07 (tt, J = 9., 5 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 5.03 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 415。
実施例３２７
４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル
Figure 0006938628
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１１５ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、ピリジン（１．２０ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌した後、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（１２０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、中間体２８）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中５％〜５０％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（９５ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.78 (q, J = 9 Hz, 12 H), 3.56 (s, 3 H), 3.82 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.27 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.18 (td, J = 7, 3 Hz, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.73-7.77 (m, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 416。
実施例３２８
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（１７０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、中間体２８Ｃ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２７２ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）および（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（１８０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、中間体１５１）を加えた。この混合物を７０℃で加熱し、１６時間撹拌した。この混合物を水で急冷し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料を、水（改質剤重炭酸アンモニウム）中アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１５ｍｇ、８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.26 (d, J = 7 Hz, 6 H), 3.05-3.17 (m, 1 H), 4.05 (dd, J = 9, 2 Hz, 2 H), 4.47-4.61 (m, 2 H), 5.26-5.35 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 10.36 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 360。
実施例３２９
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（１７８ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、中間体２８Ｃ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１４９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２４５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、中間体１５２）を加えた。この混合物を７０℃で加熱し、１６時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗材料をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルに予め吸着させ、１：９メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、次いで、水（改質剤重炭酸アンモニウム）中アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物（２２ｍｇ、２３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.26 (s, 3 H), 3.99 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.45 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 5.20-5.34 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 11.45 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 355。
実施例３３０
４−（（１−（（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバモイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Figure 0006938628
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、４−（（１−（（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）カルバモイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、中間体１５３）の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗材料を、水（改質剤水酸化アンモニウム）中１０％〜５０％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２．５ｍｇ、５．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.12-1.33 (m, 10 H), 1.85-2.02 (m, 5 H), 3.46 (br s, 1 H), 3.62 (s, 1 H), 4.11 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.47 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.32-5.38 (m, 1 H), 6.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.36 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 433。
実施例３３１
（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中、（トランス）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）シクロブタン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、中間体２５）および５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸エチル中２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）の５０％溶液（０．２５ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を、少量の酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて摩砕し、真空濾過により集め、真空中に置き、標題化合物（４１ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.40-2.54 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.80 (qd, J = 7, 5 Hz, 2 H), 3.50 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 5.10 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 12.46 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 347。
実施例３３２
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジン（０．５０ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、４時間撹拌しながらゆっくり室温に温めた。この混合物に４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、中間体２８）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物はすぐに明黄色となり、２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を、少量のメタノールを含有するアセトニトリルに溶かし、５％：９０％アセトニトリル：水（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配で溶出するＣ１８シリカカラムを用いた逆相クロマトグラフィーによるクロマトグラフィーに付し、標題化合物（４７ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.38 (s, 9 H), 4.09 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.53-4.60 (m, 2 H), 5.28-5.34 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 85 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 11.39 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 390。
実施例３３３
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（５５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジン（０．５０ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１．５時間撹拌しながらゆっくり室温に温めた。この混合物に４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、中間体２８）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物はすぐに明黄色となし、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を、少量のメタノールを含有するアセトニトリルに溶かし、５％〜７０％アセトニトリル：水（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配で溶出するＣ１８シリカカラムを用いた逆相クロマトグラフィーによるクロマトグラフィーに付し、標題化合物（３５ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.91-0.97 (m, 2 H), 1.06-1.13 (m, 2 H), 2.28-2.37 (m, 1 H), 4.09 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.53-4.60 (m, 2 H), 5.27-5.33 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 11.35 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 374。
実施例３３４
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（５５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジン（０．５０ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１．５時間撹拌しながらゆっくり室温に温めた。この混合物に４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、中間体２８）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物はすぐに明黄色となり、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を、少量のメタノールを含有するアセトニトリルに溶かし、５％〜７０％アセトニトリル：水（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配で溶出するＣ１８シリカカラムを用いる逆相クロマトグラフィーによるクロマトグラフィーに付し、桃色がかった固体を得た。この材料を、少量のメタノールを含有するジクロロメタンに溶かし、ヘキサン中１０％〜７５％酢酸エチル：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（３７ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.32 (d, J = 7 Hz, 6 H), 3.27 (dt, J = 13, 7 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.53-4.61 (m, 2 H), 5.27-5.34 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 11.36 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 376。
実施例３３５
（トランス）−Ｎ−（５−（エトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、中間体５９）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）、次いで、塩化オキサリル（０．０３ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボニルクロリド（１２０ｍｇ）を得た。トルエン（５ｍＬ）中、５−（エトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（１０℃）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（８．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、次いで、トルエン（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした上記で作製した（トランス）−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボニルクロリド（６０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を１６時間１００℃に加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発乾固させた。残った材料を水で希釈し、酢酸エチル（５×）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（３２ｍｇ）を得た。この手順をさらに２回繰り返し、さらなる粗生成物（７０ｍｇ）を得た。合わせた粗材料（１０２ｍｇ）を、水（改質剤重炭酸アンモニウム）中アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した後、水（改質剤ギ酸）中アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより再精製し、標題化合物（３．４ｍｇ、１０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.11 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.45-2.49 (m, 2 H), 2.71-2.89 (m, 2 H), 3.35-3.42 (m, 1 H), 3.49 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 5.04-5.16 (m, 1 H), 6.77 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 11.45 (br s, 1 H) 13.3 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 392。
実施例３３６
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（５５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン（３３ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジン（０．５０ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。この混合物に４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（中間体２８）（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物はすぐに明黄色となり、一晩撹拌した。この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を、少量のメタノールを含有するアセトニトリルに溶かし、５％〜７０％アセトニトリル：水（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配で溶出するＣ１８シリカカラムを用いる逆相クロマトグラフィーによりクロマトグラフィーに付し、標題化合物（１５ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ2.73 (s, 3 H), 4.04 (dd, J=9.8, 3.0 Hz, 2 H), 4.50 (dd, J=9.7, 6.7 Hz, 2 H), 5.25-5.31 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 348。
実施例３３７
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（５５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（４０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジン（０．５０ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２時間撹拌しながらゆっくり室温に温めた。この混合物に４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、中間体２８）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物はすぐに明黄色となり、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料をアセトニトリルに溶かし、５％〜７０％アセトニトリル：水（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配で溶出するＣ１８シリカカラムを用いる逆相クロマトグラフィーによりクロマトグラフィーに付し、標題化合物（３４．５ｍｇ、４５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.26 (d, J=7.0 Hz, 6 H), 3.04 (quin, J=6.9 Hz, 1 H), 4.07-4.18 (m, 2 H), 4.60 (br. s., 2 H), 5.29-5.35 (m, 1 H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 11.89 (br. s., 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 376。
実施例３３８
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（５５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、３−シクロプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（４０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジン（０．５０ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２時間撹拌しながら、ゆっくり室温に温めた。この混合物に４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、中間体２８）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をすぐに明黄色となり、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料をアセトニトリルに溶かし、５％〜７０％アセトニトリル：水（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配で溶出するＣ１８シリカカラムを用いる逆相クロマトグラフィーによりクロマトグラフィーに付し、標題化合物（２７ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ0.89-1.01 (m, 4 H), 2.11 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.12 (br. s., 2 H), 4.59 (br. s., 2 H), 5.32 (br. s., 1 H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 11.85 (br. s., 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 374。
実施例３３９
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0006938628
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、クロロギ酸４−ニトロフェニル（５５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（４５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジン（０．５０ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２時間撹拌しながら、ゆっくり室温に戻した。この混合物に４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、中間体２８）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をすぐに明黄色となり、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料をアセトニトリルに溶かし、５％〜７０％アセトニトリル：水（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配で溶出するＣ１８シリカカラムを用いる逆相クロマトグラフィーによりクロマトグラフィーに付し、標題化合物（２８ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)δ1.32 (s, 9 H), 4.12 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 4.60 (br. s., 2 H), 5.32 (td, J=6.6, 3.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.77-7.81 (m, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 11.88 (br. s., 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 390。
実施例３４０−カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形は、ツーピースゼラチン硬カプセルに下表１に示される割合の成分を充填することにより製造される。
Figure 0006938628
実施例３４１−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射形態は、水中１０容量％のプロピレングリコール中で１．７重量％の（トランス）−Ｎ−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド（実施例２の化合物）を撹拌することにより製造される。
実施例３４２ 錠剤組成物
下表２に示されるようにスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＰＥＲＫ阻害剤を示された割合で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。これらの湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
Figure 0006938628
生物学的アッセイ
Ｈ−ＰＧＤＳ ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット質量分析アッセイ
Ｈ−ＰＧＤＳ ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）質量分析アッセイは、造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（Ｈ−ＰＧＤＳ）によるプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）からプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）への変換をモニタリングする。本明細書に記載のアッセイ形式では、アラキドン酸へのシクロオキシゲナーゼ−２の作用によって基質（ＰＧＨ２）がｉｎ ｓｉｔｕ形成される。この第一段階は急速となるように設定され、約１０μＭでＰＧＨ２のバーストを生じる。次に、ＰＧＨ２はＨ−ＰＧＤＳ酵素によってさらにＰＧＤ２に変換される。この反応はクエン酸中、塩化スズ（ＩＩ）で急冷され、残留するＰＧＨ２をより安定なＰＧＦ２αに変換する。その後、プレートを、三連四重極型質量分析計（ＡＢ ＳＣＩＥＸ）に連結された固相抽出工程を組み込んだＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット固相抽出システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）で読み取る。基質のサロゲートとして働くＰＧＤ２およびＰＧＦ２αの相対レベルを測定し、変換百分率を計算する。阻害剤は、ＰＧＨ２からＰＧＤ２への変換を低下させる化合物として特徴づけられる。
Ｈ−ＰＧＤＳタンパク質の発現および精製
全長ヒトＨ−ＰＧＤＳ ｃＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＯＲＦ ＩＯＨ１３０２６）を５’ ６−ＨｉｓタグおよびＴＥＶプロテアーゼ切断部位の付加を伴ってＰＣＲにより増幅した。ＰＣＲ産物をＮｄｅＩおよびＸｈｏＩで消化し、ｐＥＴ２２ｂ＋（Ｍｅｒｃｋ Ｎｏｖａｇｅｎ（登録商標））に連結した。発現は、１％グリセロールを添加した自己誘導Ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ Ｅｘｐｒｅｓｓ（商標）Ｉｎｓｔａｎｔ ＴＢ培地（Ｍｅｒｃｋ Ｎｏｖａｇｅｎ（登録商標））を用い、大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３＊）で行った。培養物はまず３７℃で増殖させ、ＯＤ６００が２．０に達した際に温度を２５℃に下げた。さらに１８時間後に遠心分離により細胞を採取した。１０ｇの大腸菌細胞ペレットを溶解バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭイミダゾール、５ｍＭ β−メルカプトエタノール、１０％グリセロール）中に総容量８０ｍＬとなるように懸濁させた。１ｍｇ／ｍＬのプロテアーゼ阻害剤（Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｓｅｔ ＩＩＩ、Ｍｅｒｃｋ Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標））および１ｍｇ／ｍＬのリゾチームをこの細胞懸濁液に加えた。次いで、マイクロプローブ（５０％振幅、１０秒オン／オフ）を用いて懸濁液に５分間音波処理を施し（ＵｌｔｒａＳｏｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ＶＣＸ ７５０、Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．）、その後、１００，０００ｇで９０分間遠心分離した（４℃）。上清をＮｉ−ＮＴＡ ＨｉＴｒａｐカラム（５ｍＬ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、溶解バッファーで予め平衡化）にロードした。カラムを１０カラム容量の溶解バッファーで洗浄し、５００ｍＭイミダゾールを含有する溶解バッファーで溶出させた。プールしたタンパク質ピーク画分を、１０ｋＤａ遠心フィルターを用いて３５００ｇおよび４℃で濃縮した（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅからのＵｌｔｒａｃｅｌ−１０メンブランを備えたＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５遠心フィルターユニット）。濃縮タンパク質のさらなる精製は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ ＭｇＣｌ２を用いるＨｉＬｏａｄ ２６／６００ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５分取グレードカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）でのゲル濾過クロマトグラフィーを用いて行った。タンパク質を含有する画分をプールし、上記のように濃縮し、−８０℃で保存した。
シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）タンパク質の発現および精製
全長ヒトＣＯＸ−２遺伝子（受託番号Ｌ１５３２６）をＰＣＲにより増幅し、インフレームのＦＬＡＧタグを含むＥｃｏＲＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ断片を作製した。これをｐＦａｓｔＢａｃ １（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが記載しているＢＡＣ−ｔｏ−ＢＡＣプロトコールに従い、ＣＯＸ２ ＦＬＡＧプラスミドをバキュロウイルスゲノムに組み換えた。ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)（Ｓｆ９）昆虫細胞へのトランスフェクションは、製造者のプロトコールに従ってセルフェクチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行った。スーパーＳｆ９細胞をウェーブ バイオリアクター内、ＥＸ４２０培地（ＳＡＦＣ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で、およそ１．５×１０６細胞／ｍＬの密度まで培養した。組換えウイルスを多重感染度（ＭＯＩ）５で加え、３日間培養を続けた。冷却しながら２５００ｇ、流速およそ２Ｌ／分で作動する連続流加遠心機を用いて細胞を採取した。得られた細胞スラリーをポットで再び遠心分離し（２５００ｇ、２０分、４℃）、細胞ペーストを−８０℃で保存した。３４２ｇの細胞ペーストを、２０個の完全ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を含有する２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１．３％ｗ／ｖ ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシドのバッファーに終容量１６００ｍＬとなるように懸濁させた。ＭＳＥプローブソニケーターのミディアムチップを用い、懸濁液に５００ｍＬバッチで８×５秒、１０ｕ振幅で音波処理を施した後、穏やかに撹拌しながら４℃で９０分間インキュベートした。溶解液をＳｏｒｖａｌｌ ＳＬＡ１５００ローターで、４℃にて１２０００ｒｐｍで４５分間遠心分離した。上清（１４００ｍＬ）を４２０ｍＬの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡに加えてｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの濃度を１％ｗ／ｖに引き下げた。この希釈上清を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ｗ／ｖ ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（精製バッファー）で予め平衡化した１５０ｍＬの抗ＦＬＡＧ Ｍ２アガロースアフィニティーゲル（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ）を用い、ローラー上で４℃にて一晩インキュベートした。抗Ｆｌａｇ Ｍ２アガロースビーズを５００ｍＬのコニカルコーニング遠心ポット中、Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ３スイングアウトローターにて４℃で１０分間、２０００ｒｐｍで遠心分離することによってペレットとした。上清（非結合画分）を廃棄し、ビーズを精製バッファーに元の容量の半分で再懸濁させ、上記のように再び遠心分離した。その後、ビーズをＢｉｏＲａｄ Ｅｃｏｎｏカラム（直径５ ｃｍ）に充填し、４℃の１５００ｍＬの精製バッファーで洗浄した。結合したタンパク質を精製バッファー中、１００μｇ／ｍＬのトリプルＦＬＡＧペプチド（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ）で溶出させた。各０．５カラム容量の６画分を回収した。各０．５カラム容量の精製バッファーをカラムに加えた後、溶出前にその流動を１０分間維持した。ＣＯＸ−２含有画分をプールし、タンパク質濃度を約１ｍｇ／ｍＬとした。タンパク質はＶｉｖａｓｐｉｎ ２０遠心濃縮装置（カットオフ１０ｋＤａ）でさらに２．４ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、その後、−８０℃で保存した。
試験化合物プレートの作製
試験化合物をＤＭＳＯで１ｍＭに希釈し、３８４ウェルＨｉＢａｃｅプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ）で１１点の１：３連続希釈を行った。次に、Ｅｃｈｏ（商標）アコースティックディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ）を用い、１００ｎＬのこの希釈系を３８４ウェルｖ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ）に移し、アッセイプレートを作出した。対照列として使用するための第６列と１８列には各ウェルに１００ｎＬのＤＭＳＯを加えた。
アッセイ方法
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％プルロニックＦ−１２７（総てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のバッファーに希釈した、１０ｎＭ Ｈ−ＰＧＤＳ酵素、１．１μＭ ＣＯＸ−２酵素および２ｍＭ還元型グルタチオン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する５μＬの酵素溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用い、第１８列以外のプレートの各ウェルに加えた。アッセイプレートの第１８列にはＨ−ＰＧＤＳを除く５μＬの酵素溶液を各ウェルに加え、１００％阻害対照ウェルを作出した。
酵素溶液の添加直後に、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．４および１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（総てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のバッファーに希釈した、４μＭ Ｈｅｍｉｎ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する２．５μＬの補因子溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサーを用いて各ウェルに加えた。次に、ＨＰＬＣグレード水（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に希釈した、８０μＭアラキドン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および１ｍＭ水酸化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する２．５μＬの基質溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサーを用いて各ウェルに加え、反応を開始させた。
アッセイプレートを、反応の直線相の間（通常１分３０秒〜２分、このタイミングは定期的に確認すべきである）、室温でインキュベートした。正確にこの時間の後に、２００ｍＭクエン酸（０．１ｍＭ ＮａＯＨ溶液でｐＨ３．０に調整）中、３２．５ｍＭ ＳｎＣｌ２（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する、３０μＬの急冷溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて総てのウェルに加えることで反応液を急冷した。ＳｎＣｌ２は、まずＨＰＬＣ水（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中、６００ｍＭ相当の懸濁液として調製し、溶解するまで十分な濃塩酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を少量加えた。分析前にアッセイプレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。
アッセイプレートは、三連四重極型質量分析計（ＡＢ ＳＣＩＥＸ）に連結したＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット固相抽出システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いて分析し、ＰＧＦ２αおよびＰＧＤ２産物の相対ピーク面積を測定した。ピークはＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）インテグレーターソフトウエアを用いて積分し、その後、基質からＰＧＤ２産物への変換百分率を以下に示すように計算した。
変換率％＝（（ＰＧＤ２ピーク面積）／（ＰＧＤ２ピーク面積＋ＰＧＦ２αピーク面積））×１００
データは、Ａｃｔｉｖｉｔｙｂａｓｅソフトウエア（ＩＤＢＳ）内で、以下の形式の４パラメーター曲線フィットを用いてさらに解析した。
Figure 0006938628
式中、ａは最小値であり、ｂはＨｉｌｌ勾配であり、ｃはＩＣ５０であり、ｄは最大値である。データは下表３で平均ｐＩＣ５０として示す。
Figure 0006938628
Figure 0006938628
Figure 0006938628
筋肉損傷に対する機能的応答に関するｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
麻酔下、マウスの右後肢の膝および足部に電動フットプレート／力変換器を装着して拘束した。針電極を上肢、両側の坐骨神経に挿入し、最大筋収縮を惹起するのに十分な電流を流す。四肢を最大刺激下に置きつつフットプレートを移動させて足底筋を伸ばすことによって筋張力が生み出される。これを６０回繰り返して下肢の筋肉を疲労させる。次に、麻酔、肢固定および肢刺激を定期的に繰り返し、回復中の肢で最大等尺性力を測定する。各試験条件に対して７〜９個体の動物を試験する。
ビヒクル処置した１０〜１２週齢の雄Ｃ５７Ｂｌ／６Ｎマウスにおける伸張性収縮により誘導される筋肉疲労は、損傷２４時間後に最大等尺性トルクを有意に低下させ（約３５％）、完全な機能回復に約５週間を要した。これに対し、実施例１４１の化合物の３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ投与を伸張性収縮刺激の１０分前に開始した動物（ＰＯ）は、回復速度が加速した。また、実施例１４１の化合物の３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ投与は、プロトコール開始２４時間後の等尺性四肢力により測定したところ、初期の損傷規模も軽減した。図１参照。
本発明の好ましい実施形態が上記により示されるが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されないこと、および以下の特許請求の範囲の範囲内にある総ての改変に対する権利が留保されることが理解されるべきである。

Claims (13)

  1. 下記式：
    Figure 0006938628
     で表される３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミドである化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  2. 下記式：
    Figure 0006938628
     で表される３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  3. 療法において使用するための請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  4. Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤が適応となる病態の治療において使用するための請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  5. 喘息の治療において使用するための請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  6. デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において使用するための請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  7. 請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と１種類以上の薬学上許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  8. Ｈ−ＰＧＤＳの阻害が有益な障害の治療のための、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 喘息の治療または予防のための、請求項７に記載の医薬組成物。
  10. デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療または予防のための、請求項７に記載の医薬組成物。
  11. デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＭＤ）、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、ドレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、筋強直性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはスタイナート型）、筋強直性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位型筋強直性ミオパチー）、先天性ミオトニー、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋損傷、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、オーバートレーニング関連筋損傷、人工膝関節置換術による筋傷害、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復による筋傷害、整形手術による筋傷害、人工股関節置換術による筋傷害、人工関節置換術による筋傷害、腱修復術による筋傷害、腱板疾患の外科的修復による筋傷害、腱板損傷の外科的修復による筋傷害、切断術による筋傷害、戦場の筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、スポーツ関連の筋損傷、筋裂傷、鈍力挫傷による外傷性損傷、榴散弾負傷による外傷性損傷、肉離れまたは筋断裂、火傷による外傷性損傷、急性筋緊張、慢性筋緊張、体重または加重運動筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、コンパートメント症候群、高頻度反復運動により引き起こされる筋損傷、力を要する運動により引き起こされる筋損傷、不自然な姿勢により引き起こされる筋損傷、身体と物体との間の、長期の力を要する機械的結合により引き起こされる筋損傷、振動により引き起こされる筋損傷、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した未修復または修復中の筋傷害による筋損傷、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）、創傷治癒および非活動性萎縮から選択される神経筋関連病態の治療のための、請求項７に記載の医薬組成物。
  12. ０．５〜１，０００ｍｇの請求項１または２に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  13. デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＭＤ）、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、ドレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、筋強直性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはスタイナート型）、筋強直性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位型筋強直性ミオパチー）、先天性ミオトニー、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋損傷、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、オーバートレーニング関連筋損傷、人工膝関節置換術による筋傷害、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復による筋傷害、整形手術による筋傷害、人工股関節置換術による筋傷害、人工関節置換術による筋傷害、腱修復術による筋傷害、腱板疾患の外科的修復による筋傷害、腱板損傷の外科的修復による筋傷害、切断術による筋傷害、戦場の筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、スポーツ関連の筋損傷、筋裂傷、鈍力挫傷による外傷性損傷、榴散弾負傷による外傷性損傷、肉離れまたは筋断裂、火傷による外傷性損傷、急性筋緊張、慢性筋緊張、体重または加重運動筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、コンパートメント症候群、高頻度反復運動により引き起こされる筋損傷、力を要する運動により引き起こされる筋損傷、不自然な姿勢により引き起こされる筋損傷、身体と物体との間の、長期の力を要する機械的結合により引き起こされる筋損傷、振動により引き起こされる筋損傷、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した未修復または修復中の筋傷害による筋損傷、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）、創傷治癒および非活動性萎縮から選択される神経筋関連病態の治療において使用するための、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
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