JP6762312B2 - 過剰な体脂肪の治療処置または美容処置のためのｎｋ−３受容体拮抗薬 - Google Patents

Description

本発明は、過剰な体脂肪および／または過剰な体重の治療、特に過剰な体脂肪の治療および／または体脂肪増加の予防に特化した製品の分野に関する。本発明は、体形を改善または細くし、かつ／または過剰な体重の減少を促進するための、特に過剰な体脂肪の減少を促進するための美容方法にも関する。

特に本発明は、患者における過剰な体脂肪および／または過剰な体重の治療処置または美容処置のための、好ましくは過剰な体脂肪の治療処置および／または体脂肪増加の予防のためのＮＫ−３受容体拮抗薬（ＮＫ３Ｒ拮抗薬ともいう）の使用に関する。より具体的には、本発明は、本出願人の名において国際特許出願の国際公開第２０１１／１２１１３７号、国際公開第２０１３／０５０４２４号、国際公開第２０１４／１５４８９５号、国際公開第２０１４／１５４８９６号および国際公開第２０１４／１５４８９７号に以前に記載されている選択的ＮＫ３Ｒ拮抗薬またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の体脂肪の減少および／または脂肪増加の予防のための使用に関する。

体重増加は世界人口、特に北アメリカおよび欧州において増々問題となっている。特に腹部の脂肪における過剰な体重は、２型糖尿病、冠動脈性心疾患、脳卒中、高血圧症、各種癌および数多くの他の主要な疾患の著しく高いリスクを含む多くの併存症ならびに全ての原因による全死亡率に関連している(Mustら, 1999, JAMA 282:1523-1529, Calleら, 1999, N. Engl. J. Med. 341:1097-1 105)。

体重増加の治療および／または予防のための既存の治療方法としては、例えばＧＬＰ−１作動薬およびコントレイブ（Ｃｏｎｔｒａｖｅ）またはロルカセリン（Ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ）などの中枢神経伝達物質調節剤が挙げられる。しかし、これらの医薬は一般に穏やかな（１年間の治療後に３〜８％の）体重の減少を引き起こし、膵炎および心血管系への影響（ＧＬＰ−１作動薬）ならびに気分および／または認知の変化（神経伝達物質調節剤）などの安全性懸念を伴う。

非薬物的治療方法としては、標準的な食事制限および運動、非常に低いカロリーでの食事制限、行動療法、食欲抑制剤を含む薬物療法、熱発生薬、食物吸収阻害剤、ワイヤーによる顎間固定（jaw wiring）、腰帯および風船などの機械的装置ならびに胃バイパス手術が挙げられる。しかし、これらの非薬物的治療方法は広く使用されているが、それほど効果はない。エネルギー制限による食事制限の遵守は問題が多く、かつ一般に不成功に終わり、胃バイパス手術の効力は、長期間の体重管理に関しては時間の経過と共に弱まる傾向がある。

過剰な体重の治療のための新規な医薬の開発は、頻脈（心拍数の増加）、肺高血圧症、心臓弁の損傷および薬物依存（嗜癖）などの毒性や副作用によって制限されることが多い。

従って、過剰な体脂肪および／または過剰な体重の治療および／または予防に有用な新しい製品がなお必要とされている。

局所的な脂肪の蓄積は、ＷＨＯ基準によれば、正常な肥満を有する良好な健康状態にある個体において非病的（すなわち、疾病負荷の増加に関連せずに）生じることもある。そのような脂肪の蓄積は健康に直接影響を及ぼさないが、非審美的であると見なされることがある。従って、良好な健康状態にある人々の体重を安定させ、かつ局所的な脂肪沈着を生じることなく太らせないようにするための美容方法を開発することも有用である。

そのような治療的および美容的戦略は全て、好ましくは除脂肪体重を維持しながら体脂肪の減少を標的にすることを可能にするものであれば、より有用なものとなる。

驚くべきことに、本出願人は、ニューロキニン−３受容体（ＮＫ３Ｒ）の選択的拮抗作用が、体重制御において、具体的には体脂肪の減少に関して有益であることを発見した。ＮＫ−３受容体は、体の代謝に関連する視床下部−下垂体−性腺軸（ＨＰＧ軸）を調節することが知られている標的である。本出願人は、ＮＫ３Ｒ拮抗薬の使用により循環レプチンレベルが増加することも証明し、これにより体重および体脂肪に対して観察される効果を説明することができる。実際にレプチンは、エネルギー恒常性を達成することができ、かつ何人かの患者においては目を見張るような体重の減少を引き起こすことができる「満腹ホルモン」であることが知られている。

ＮＫ−３受容体と同様にＨＰＧ軸を調節することが知られている他の標的の阻害または負の調節は逆に体重増加を促進することが報告されているため、本発明はなおさら驚きである。これは特に、ＧｎＲＨ受容体(Ozonoら, 2012, Jpn J Clin Oncol 42:477-84； Tascilarら, 2011, Turk J Pediatrics)およびキスペプチン（ＧＰＲ５４）受容体(Tolsonら, 2014； J Clin Invest 124:3075-3079)で明らかとなっている。

その上、研究によりＮＫ３ノックアウトマウスが体重増加を経験したことが分かった(Siociakら, Psychopharmacology, 2007, 197, 185-195)。ＮＫ−３受容体の遺伝子欠失はＮＫ３Ｒ拮抗薬による受容体活性の薬理学的阻害とは一致せず、受容体の遺伝子欠失は多くの他の変化を誘導するため、この結果は本発明の発見と矛盾するものではない。

ラットに対して別の研究を行い、これらにラットに標準食または高脂肪食を与え、SB222200 NK3R拮抗薬を投与した(Liら, J. Neuroendocrinology, 2014, 26, 521-527)。この研究では体重に対する効果は観察されなかった。SB222200 NK3R拮抗薬は最適でない薬理学的特性を有することが知られており、これにより、ＳＢ２２２２００についてラットにおける体重に対する効果が観察されなかったことを説明することができる。

さらに、各種ＮＫ３Ｒ拮抗薬の過去の薬剤開発および臨床的試験にも関わらず、ＮＫ３Ｒ拮抗薬が体重制御において、具体的には体脂肪の減少、ひいては体脂肪増加の予防に関して有益であり得るということが以前に開示されていなかったため、本発明はなおさら驚きである。

本発明は、ＮＫ３Ｒ拮抗薬の使用により脂肪によって引き起こされる体重増加を予防することを初めて実証するものである。ＮＫ３Ｒ拮抗薬の使用により、実質的な筋肉減少を引き起こすことなく脂肪量を減少させることにより体重の減少を可能にすることも証明される。

従って、本発明は、過剰な体重および／または過剰な体脂肪の治療処置における使用のためのＮＫ−３受容体拮抗薬に関する。特に、本発明は、ＮＫ−３受容体拮抗薬が３−メチル−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−４−キノリンカルボキサミドではないという条件で、患者における過剰な体脂肪の治療処置または体脂肪増加の予防における使用のためのＮＫ−３受容体拮抗薬に関する。

一実施形態によれば、ＮＫ−３受容体拮抗薬は、
（ａ）３−メチル−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−４−キノリンカルボキサミド
（ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）プロピル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（ｃ）（Ｒ）−［［２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］アミノ］−メチルエステルベンゼン酢酸
（ｄ）Ｎ１−［１−３−［（３Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ピペリジニル］プロピル］−４−フェニル−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素塩酸塩
（ｅ）３−メタンスルホンアミド−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］キノリン−４−カルボキサミド
（ｆ）３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−４−キノリンカルボキサミド
（ｇ）２−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−８−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル
（ｈ）一般式Ａの化合物：

（式中、
Ｒ_１は、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ_１２は、フルオロまたはクロロを表し、かつ
Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ個々に、水素、フルオロまたはクロロを表し、ここでＲ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５のうちの２つは水素を表す）
（ｉ）一般式Ｉの化合物：

（式中、
Ａｒ^１は、５〜６員環のアリールまたはヘテロアリール基、３〜６員環のシクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクリル基またはＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基はそれぞれ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される１つ以上の基で任意に置換されているか、２つの置換基はアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、２つの置換基は、それらが結合する前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を形成しているか、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に縮合されて１つ以上のアリール部分であってもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシから選択される１つ以上のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ｌ^１は、Ｒ^２’がＲ^２と一緒にオキソ置換基を形成しているという条件で、ハロ、メチルまたはエチルから選択される１つ以上の基で任意に置換されているＣ_１〜Ｃ_２アルキレンであるか、Ｌ^１はカルボニルまたはスルホニルであるか、Ｌ^１は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_２−であり、ここでＣ＝Ｏは当該ピペラジン窒素に結合され、かつＣＨ_２はＡｒ^１に結合され、
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、アリールまたはアラルキル基であり、前記アルキル、アリールまたはアラルキル基はそれぞれ、ハロまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ^１’はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、
Ｒ^２はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、
Ｒ^２’はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であるか、Ｌ^１がハロ、メチルまたはエチルから選択される１つ以上の基で任意に置換されているＣ_１〜Ｃ_２アルキレンである場合、Ｒ^２’はＲ^２と一緒にオキソ置換基を形成しており、
Ｒ^３はＨまたは、１つのヒドロキシで任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、
Ｒ^３’はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、
Ｘ^１およびＸ^２は独立してＮまたはＣ−Ｚ（式中、Ｘ^１およびＸ^２がどちらもＣ−Ｚにはなり得ないという条件で、ＺはＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである）から選択され、
Ｌ^２は単結合またはカルボニルであり、
Ａｒ^２は５〜６員環のアリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニルアルキル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される１つ以上の基で任意に置換されているか、２つの置換基はアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合されて１つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分であってもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノアルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノアルコキシから選択される１つ以上のさらなる置換基で任意に置換されている）
ならびにそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドおよび同形の結晶形からなる群から選択される。

一実施形態によれば、ＮＫ−３受容体拮抗薬は、上に定義した（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）からなる群から選択される。

一実施形態によれば、ＮＫ−３受容体拮抗薬は、上に定義した式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。

一実施形態によれば、ＮＫ−３受容体拮抗薬は、式ＩＩＩの化合物：

およびその薬学的に許容される溶媒和物
（式中、
Ｒ^１はＨ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ^１’はＨであり、
Ｒ^２はＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ^２’はＨまたはＦであり、
Ｒ^３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリルであるか、Ｒ^５がメチルでないという条件で、Ｒ^３はチオフェン−２−イルであり、
Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ^５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ^５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、
Ｘ^１はＮであり、かつＸ^２はＳまたはＯであるか、Ｘ^１はＳであり、かつＸ^２はＮであり、

は、Ｘ^１およびＸ^２に応じて単結合または二重結合を表し、

は、式ＩＩＩの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ体を表す）
である。

一実施形態によれば、本発明に係る使用のためのＮＫ−３受容体拮抗薬は、ＮＫ−３受容体拮抗薬と少なくとも１種の薬学的に許容される媒体とを含む医薬組成物の形態である。

一実施形態によれば、ＮＫ−３受容体拮抗薬は、病的に過剰な体脂肪および／または過剰な体重に悩まされている患者の治療のためのものである。一実施形態によれば、ＮＫ−３受容体拮抗薬は、病的に過剰な体脂肪に悩まされている患者の治療または病的に過剰な体脂肪に悩まされる傾向がある患者における体脂肪増加の予防のためのものである。

一実施形態によれば、病的に過剰な体脂肪および／または過剰な体重に悩まされている患者は、ホルモンの不均衡に悩まされている個体、過剰な体重に対する遺伝的感受性に悩まされている個体、および脂肪細胞特異的な体重の減少が治療上有効であるとみなされる個体から選択される。一実施形態によれば、病的に過剰な体脂肪に悩まされている患者または病的に過剰な体脂肪に悩まされる傾向がある患者は、ホルモンの不均衡に悩まされている個体、過剰な体重に対する遺伝的感受性に悩まされている個体、および脂肪細胞特異的な体重の減少が治療上有効であるとみなされる個体から選択される。

一実施形態によれば、ホルモンの不均衡に悩まされている個体は、エストロゲン低下療法を受けている女性および自然な加齢に伴うエストロゲン減少を経験している女性から選択される。

一実施形態によれば、ホルモンの不均衡に悩まされている個体は、卵巣ホルモンレベルの変化を経験している女性から選択される。

一実施形態によれば、ホルモンの不均衡に悩まされている個体は、アンドロゲン低下療法を受けている男性および自然な加齢に伴う循環テストステロンの減少を経験している男性から選択される。

一実施形態によれば、脂肪細胞特異的な体重の減少が治療上有効であるとみなされる個体は、過体重の個体、限定されるものではないがホルモン治療ならびにステロイド、鎮痛薬または抗精神病薬の投薬を含む体重増加を伴う医学的治療を受けている個体、不適切な摂食行動を有する個体から選択される。

一実施形態によれば、患者は、レプチン感受性の患者、好ましくはレプチン感受性の女性患者である。

本発明は、レプチン関連疾患の治療で使用されるＮＫ−３受容体拮抗薬にも関する。

一実施形態によれば、レプチン関連疾患は、糖尿病、心血管疾患またはメタボリックシンドロームなどの代謝異常、先天性および後天性脂肪異栄養症を含む脂肪異栄養症、脂質代謝異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎または高脂血症などの脂質調節疾患、先天性レプチン欠損、運動誘発性視床下部性無月経を含む視床下部性無月経、ラブソン・メンデンホール症候群および骨粗鬆症から選択される。

一実施形態によれば、レプチン関連疾患の治療で使用されるＮＫ−３受容体拮抗薬は、上に定義した（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）からなる群から選択される。

一実施形態によれば、レプチン関連疾患の治療において、ＮＫ−３受容体拮抗薬は、上に定義した式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。一実施形態によれば、レプチン関連疾患の治療において、ＮＫ−３受容体拮抗薬は上に定義した式ＩＩＩの化合物である。具体的な実施形態によれば、レプチン関連疾患の治療において、ＮＫ−３受容体拮抗薬はｋ−５である。

本発明は、ＮＫ−３受容体拮抗薬の対象への投与と、任意に期待される美容効果が得られるまでの前記投与のやり直しとを含む、前記対象における体重および／または体脂肪の減少を促進することにより身体の外観を改善するための美容処置方法にも関する。特に、本発明は、ＮＫ−３受容体拮抗薬が３−メチル−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−４−キノリンカルボキサミドではないという条件で、ＮＫ−３受容体拮抗薬の対象への投与と、任意に期待される美容効果が得られるまでの前記投与のやり直しとを含む、前記対象における体重および／または体脂肪の減少を促進することにより身体の外観を改善するための美容処置方法に関する。

一実施形態によれば、本発明の美容処置方法において、対象は良好な健康状態にあり、かつ１８．５〜２５ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有する個体である。

一実施形態によれば、本発明の美容処置方法において、ＮＫ−３受容体拮抗薬は、
（ａ）３−メチル−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−４−キノリンカルボキサミド
（ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）プロピル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（ｃ）（Ｒ）−［［２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］アミノ］−メチルエステルベンゼン酢酸
（ｄ）Ｎ１−［１−３−［（３Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ピペリジニル］プロピル］−４−フェニル−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素塩酸塩
（ｅ）３−メタンスルホンアミド−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］キノリン−４−カルボキサミド
（ｆ）３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−４−キノリンカルボキサミド
（ｇ）２−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−８−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル
（ｈ）上に定義した一般式Ａの化合物
（ｉ）上に定義した一般式Ｉの化合物
ならびにそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドおよび同形の結晶形からなる群から選択される。

一実施形態によれば、本発明の美容処置方法において、ＮＫ−３受容体拮抗薬は、上に定義した（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）からなる群から選択される。

一実施形態によれば、本発明の美容処置方法において、ＮＫ−３受容体拮抗薬は、上に定義した式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。

一実施形態によれば、本発明の美容処置方法において、ＮＫ−３受容体拮抗薬は上に定義した式ＩＩＩの化合物である。

定義
以下の定義および説明は、本明細書および特許請求の範囲の両方を含む本出願全体を通して使用されている用語についてのものである。

「ＮＫ３Ｒ拮抗薬」または「ＮＫ−３受容体拮抗薬」という用語は、ニューロキニンＢ受容体（ＮＫ３Ｒ）に結合することができるがその受容体におけるそれ自体の機能的活性はほとんど有しないか全く有さず、このようにして天然に生じる内因性リガンド（すなわちＮＫＢ）の作用を破壊、阻止またはそれ以外の方法で妨害する化合物を指す。好ましくは、ＮＫ３Ｒ拮抗薬は作動薬（例えば内因性リガンド）と同じ部位においてＮＫ３Ｒに競合的または非競合的に結合するが、当該受容体の活性型によって惹起される細胞内応答を活性化しない化合物である。従って、拮抗薬は作動薬によって誘導される細胞内応答を阻害する。

ＮＫ３Ｒ拮抗薬について記述する際に使用される用語は、特に明記しない限り以下の定義に従って解釈されるものとする。

基が置換され得る場合、そのような基は、１つ以上の置換基、好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい。置換基は、限定されるものではないが、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノハロアルコキシおよびハロアルキルを含む群から選択されてもよい。

「それぞれが…で任意に置換されているアルキル、アリールまたはシクロアルキル」または「…で任意に置換されているアルキル、アリールまたはシクロアルキル」などの本明細書で使用される用語は、「…で任意に置換されているアルキル」、「…で任意に置換されているアリール」および「…で任意に置換されているシクロアルキル」を包含する。

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基はフルオロおよびクロロである。

単独または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１（式中、ｎは１以上の数である）のヒドロカルビルラジカルを指す。一般に、本発明のアルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、なおより好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状もしくは分岐鎖状であってもよく、本明細書に示されているように置換されていてもよい。

好適なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル、ペンチルおよびその異性体（例えばｎ−ペンチル、イソペンチル）ならびにヘキシルおよびその異性体（例えばｎ−ヘキシル、イソヘキシル）が挙げられる。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。Ｃ_ｘ〜ｙアルキルおよびＣｘ〜Ｃｙアルキルは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキル基を指す。

「エン」という接尾辞がアルキル基と共に使用されている場合（「アルキレン」）、これは他の基への結合点として２つの単結合を有する本明細書に定義されているアルキル基を意味することを意図している。「アルキレン」という用語は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンを含む。

「ハロアルキル」という用語は単独または組み合わせにおいて、１つ以上の水素が上に定義したハロゲンで置換されている上に定義した意味を有するアルキルラジカルを指す。そのようなハロアルキルラジカルの例としては、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルなどが挙げられる。Ｃ_ｘ〜ｙハロアルキルおよびＣｘ〜Ｃｙアルキルは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキル基を指す。好ましいハロアルキル基はジフルオロメチル、トリフルオロメチルである。

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、環式アルキル基、すなわち１個または２個の環式構造を有する一価の飽和もしくは不飽和のヒドロカルビル基である。シクロアルキルは単環式もしくは二環式のヒドロカルビル基を含む。シクロアルキル基は、当該環に３つ以上の炭素原子を含んでいてもよく、一般に本発明によれば、３〜１０個、より好ましくは３〜８個の炭素原子、なおより好ましくは３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、シクロプロピルが特に好ましい。

環式基と共に「エン」という接尾辞が使用されている場合、これは、他の基への結合点として２つの単結合を有する本明細書に定義されている環式基を意味することを意図している。従って、本明細書中の「シクロアルキレン」は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ−２の飽和の単素環式ヒドロカルビルビラジカルを指す。好適なシクロアルキレン基は、Ｃ_３〜６シクロアルキレン基、好ましくはＣ_３〜５シクロアルキレン（すなわち、１，２−シクロプロピレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−シクロブチレン、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，３−シクロペンチレンまたは１，１−シクロペンチレン）、より好ましくはＣ_３〜４シクロアルキレン（すなわち、１，２−シクロプロピレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−シクロブチレン、１，２−シクロブチレン）である。

シクロアルキル基中の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されている場合、得られる環を本明細書では「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」と呼ぶ。

単独または別の基の一部としての本明細書で使用される「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも１つの炭素原子を含む環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する非芳香族の完全飽和もしくは部分不飽和の環式基（例えば、３〜７員環の単環式、７〜１１員環の二環式または全部で３〜１０個の環原子を含む環式基）を指す。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素、酸素および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有していてもよく、ここでは、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。複素環基の炭素原子のいずれかがオキソで置換されていてもよい（例えばピペリドン、ピロリジノン）。複素環基は原子価が許せば、当該環または環系のどのヘテロ原子または炭素原子において結合されていてもよい。多環式複素環の環は、縮合、架橋および／または１つ以上のスピロ原子を介して連結されていてもよい。例示的な複素環基としては、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、２−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキシイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロイソキノリン−３−イル、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イルスルホキシド、チオモルホリン−４−イルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル（１，４−ｏｘａｔｈｉａｎｙ）、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチオフェニル、Ｎ−ホルミルピペラジニルおよびモルホリン−４−イルが挙げられる。

選択されるヘテロシクリルおよびヘテロシクリレン部分の環原子は、以下のスキームに基づいて番号が付されている。

縮合されたピペラジンの環原子は、以下のスキームに基づいて番号が付されている。

本明細書で使用される「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族である典型的には５〜１２個、好ましくは６〜１０個の原子を含む、単一の環（すなわちフェニル）または互いに縮合された（例えばナフチル）か共有結合された複数の芳香族環を有する多価不飽和の芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香族環は任意にそこに縮合された１〜２個のさらなる環（シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのいずれか）を含んでいてもよい。アリールは、本明細書に列挙されている炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことも意図している。アリールの例は、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、５−テトラリニル、６−テトラリニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、４−インデニル、５−インデニル、６インデニル、７−インデニル、１−アセナフチレニル、２−アセナフチレニル、３−アセナフチレニル、４−アセナフチレニル、５−アセナフチレニル、３−アセナフテニル、４−アセナフテニル、５−アセナフテニル、１−ペンタレニル、２−ペンタレニル、４−インダニル、５−インダニル、５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、７−テトラヒドロナフチル、８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、１−ピレニル、２−ピレニル、３−ピレニル、４−ピレニルまたは５−ピレニルを含む。

本明細書で使用される「アリーレン」という用語は、フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、インデニレン、ペンタレニレン、アズレニレンなどの二価の炭素環式芳香族環系を含むことを意図している。アリーレンは、上に列挙した炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことも意図している。そのような部分的に水素化された誘導体の例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチレン、１，４−ジヒドロナフチレンなどである。

アリール基中の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されている場合、得られる環を本明細書ではヘテロアリール環と呼ぶ。

単独または別の基の一部としての本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、限定されるものではないが炭素原子数が５〜１２の芳香族環または環系を指し、これは、典型的には５〜６個の原子を含む互いに縮合されたか共有結合された１〜２個の環を含み、その少なくとも１つは芳香族であり、これらの環の１つ以上における１つ以上の炭素原子は酸素、窒素および／または硫黄原子で置換されており、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。そのような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環に縮合されていてもよい。そのようなヘテロアリールの例としては、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。

本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」という用語は、ピリジニレンなどの二価の炭素環式芳香族環系を意味する。

選択されるヘテロアリールまたはヘテロアリーレン部分の環原子は、以下のスキームに基づいて番号が付されている。

本明細書で使用される「カルバモイル」という用語は、以下の式の基：

（式中、矢印は結合点を定める）を意味する。

本明細書で使用される「チオフェン−２−イル」という用語は、以下の式の基：

（式中、矢印は結合点を定める）を意味する。

ＮＫ３Ｒ拮抗薬は不斉中心を含んでいることがあり、そのため異なる立体異性体として存在することがある。従って、本発明は全ての可能な立体異性体を含み、かつラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体およびそれらの非ラセミ混合物も含む。化合物が単一の鏡像異性体として望まれる場合、それぞれが当該技術分野で知られている立体特異的合成、最終生成物または任意の好都合な中間体の分割またはキラルクロマトグラフ法によってそれらを得てもよい。

不斉炭素からの結合は、本明細書では実線

ジグザグ線

実線の楔形

または破線の楔形

を用いて示されている場合がある。不斉炭素原子からの結合を示すための実線の使用は、具体的な立体異性体が含まれることが文脈から明らかでない限り、任意の相対比の全ての可能な立体異性体が含まれることを意図していることを示すものとする。一例として、１つの不斉炭素を含む化合物において不斉炭素原子からの結合を示す実線は、両方の鏡像異性体のラセミ混合物を包含する。本明細書で使用される「ラセミの」という用語は、その２種類の鏡像異性体が１／１の比であることを示す。不斉炭素原子からの結合を示すための実線または破線の楔形のいずれかの使用は、図示されている立体異性体のみが含まれることを意図していることを示すものとする。

ＮＫ３Ｒ拮抗薬は薬学的に許容される塩の形態であってもよい。薬学的に許容される塩としてはそれらの酸付加塩および塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は非毒性塩を形成する酸から形成されている。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩が挙げられる。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンおよび亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成されてもよい。好ましい薬学的に許容される塩としては、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、重硫酸塩／硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩および酢酸塩が挙げられる。

ＮＫ３Ｒ拮抗薬が酸性基ならびに塩基性基を含む場合、ＮＫ３Ｒ拮抗薬は分子内塩も形成してもよく、そのような化合物は本発明の範囲内である。ＮＫ３Ｒ拮抗薬が水素供与ヘテロ原子（例えばＮＨ）を含む場合、本発明は、前記水素原子を当該分子内の塩基性基または原子に移動させることによって形成される塩および／または異性体も包含する。

薬学的に許容される塩を、
（ｉ）当該化合物を所望の酸と反応させる方法、
（ｉｉ）当該化合物を所望の塩基と反応させる方法、
（ｉｉｉ）当該化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基不安定保護基を除去する方法、または所望の酸を用いて好適な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環させる方法、あるいは
（ｉｖ）適当な酸と反応させるか好適なイオン交換カラムを用いて当該化合物のある塩を別の塩に変換させる方法
のうちの１つ以上によって調製してもよい。

これらの反応は全て典型的には溶液中で行う。当該塩は溶液から沈殿させて濾過によって回収してもよく、あるいは溶媒の蒸発によって回収してもよい。当該塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化状態からほとんどイオン化されていない程度まで様々であってもよい。

「溶媒和物」という用語は、目的の化合物と１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を記述するために本明細書で使用される。「水和物」という用語は前記溶媒が水である場合に用いられる。

また、一般に目的の化合物の塩に関しては薬学的に許容される塩が好ましいが、本発明はその最も広い意味では薬学的に許容されない塩も含み、それらを例えば目的の化合物の単離および／または精製で使用することができることに留意されたい。例えば、光学的に活性な酸または塩基と共に形成される塩を使用して、当該化合物の光学的に活性な異性体の分離を容易にすることができるジアステレオマー塩を形成してもよい。

本発明は一般に、ＮＫ３Ｒ拮抗薬の全ての薬学的に許容されるプレドラッグおよびプロドラッグも包含する。

本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、その生体内変換産物が活性な薬物であるエステルなどの目的の化合物の薬理学的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグは生物学的利用能の増加を特徴とし、かつ生体内で容易に代謝されて活性化合物になる。本発明の目的に適したプロドラッグとしては、カルボン酸エステル、特にアルキルエステル、アリールエステル、アシルオキシアルキルエステルおよびジオキソレンカルボン酸エステル、アスコルビン酸エステル、アルキルチオエステルまたはアリールチオエステルなどのチオエステルおよびアミドが挙げられる。

本明細書で使用される「プレドラッグ」という用語は、プレドラッグが薬物の投与が指示されている体の領域に到達する前または後のどちらかで体内または体外のどちらかにおいて修飾が生じ得る薬物種を形成するように修飾されたあらゆる化合物を意味する。

「薬学的に許容される」という用語は、動物、より好ましくはヒトでの使用のために規制当局によって認可されているか認可可能であること、あるいは公認の薬局方に列挙されていることを意味する。それは生物学的またはそれ以外において望ましくないものではない物質であればよく、すなわち当該物質は、どんな望ましくない生物学的作用も引き起こさず、あるいはそれが含まれている組成物の成分のいずれとも有害に相互作用することもなく個体に投与することができる。

「生理学的に許容される」という用語は、使用条件において毒性または有害作用も有さず、かつ活性物質に対して不活性である媒体を指す。そのような媒体は、例えばその目的に応じて着香剤、着色剤、充填剤、防腐剤、希釈剤、湿潤剤または懸濁化剤などの各種添加剤を含んでいてもよい。そのような媒体により、有効成分の１種の即時放出、修正放出（modified release）または制御放出も可能にしてもよい。

「ヒト」という用語は、両方の性別およびあらゆる発育段階にある対象（すなわち、新生児、乳幼児、若年、青年、成人）を指す。

「投与」またはその変形（例えば、「投与すること」）という用語は、活性剤または活性物質（例えば、ＮＫ−３拮抗薬）を単独または組成物の一部としてそれを必要とする対象または患者に提供することを意味する。

本発明は、過剰な体脂肪および／または過剰な体重の治療処置または美容処置のための、好ましくは過剰な体脂肪の治療処置および／または体脂肪増加の予防のためのＮＫ−３受容体拮抗薬（本明細書ではＮＫ３Ｒ拮抗薬ともいう）の使用に関する。好適なＮＫ３Ｒ拮抗薬およびその製剤について以下に記載する。

ＮＫ３Ｒ拮抗薬
本発明の治療および美容方法においてあらゆる好適なＮＫ３Ｒ拮抗薬を使用することができる。「好適なＮＫ３Ｒ拮抗薬」とは、好適な薬理学的特性を有し、かつ特に脳関門を通過するＮＫ３Ｒ拮抗薬を指す。特に、限定されるものではないが、その立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドおよび同形の結晶形を含むあらゆるＮＫ３Ｒ拮抗薬を使用することができる。

一実施形態によれば、ＮＫ３Ｒ拮抗薬は、限定されるものではないが、その立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドおよび同形の結晶形ならびにペプチドＮＫ３Ｒ拮抗薬などの非ペプチド小分子拮抗薬を含む群から選択される。

一実施形態によれば、本発明で使用されるＮＫ３Ｒ拮抗薬は、選択的ＮＫ３Ｒ拮抗薬である。「選択的ＮＫ３Ｒ拮抗薬」とは、ＮＫ１および／またはＮＫ２受容体に対して選択的であるＮＫ−３受容体の拮抗薬を指す。

一実施形態によれば、ＮＫ３Ｒ拮抗薬は、以下（またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドおよび同形の結晶形）：
（ａ）ＳＢ２２２２００（例えば、Tocris Bioscience社から入手可能）、３−メチル−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−４−キノリンカルボキサミド（ＣＡＳ番号：１７４６３５−６９−９）

（ｂ）ＳＲ１４２８０１（オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ））（例えば、ドイツのAxon Medchem社から入手可能）、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）プロピル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＣＡＳ番号：１６０４９２−５６−８）

（ｃ）ＳＢ２１８７９５（例えば、Tocris Bioscience社から入手可能）、（Ｒ）−［［２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］アミノ］−メチルエステルベンゼン酢酸（ＣＡＳ番号：１７４６３５−５３−１）

（ｄ）ＳＳＲ１４６９７７塩酸塩（例えば、Tocris Bioscience社から入手可能）、Ｎ１−［１−３−［（３Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ピペリジニル］プロピル］−４−フェニル−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素塩酸塩（ＣＡＳ番号：２６４６１８−３８−４）

（ｅ）ＡＺＤ２６２４（ＡＺＤ４９０１ともいう）（Astra Zeneca社）、３−メタンスルホンアミド−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］キノリン−４−カルボキサミド（ＣＡＳ番号：９４１６９０−５５−７）

（ｆ）ＳＢ２２３４１２（タルネタント（Ｔａｌｎｅｔａｎｔ））（例えば、Tocris Bioscience社から入手可能）、３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−４−キノリンカルボキサミド（ＣＡＳ番号：１７４６３６−３２−９）

（ｇ）化合物８ｍ（Elliottら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 5752-5756に開示されている）、２−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−８−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル

（ｈ）米国特許第８，４２０，６６７号に開示されている一般式Ａのイソキノロン誘導体ＮＫ３Ｒ拮抗薬のうちの１種以上：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ_１は、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ_１２は、フルオロまたはクロロを表し、かつ
Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ個々に、水素、フルオロまたはクロロを表し、ここでＲ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５のうちの２つは水素を表す）、
（ｉ）国際公開第２０１１／１２１１３７号に開示されている一般式ＩのＮＫ３Ｒ拮抗薬のうちの１種以上：

およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物
（式中、
Ａｒ^１は、５〜６員環のアリールまたはヘテロアリール基、３〜６員環のシクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクリル基またはＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基はそれぞれ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される１つ以上の基で任意に置換されているか、２つの置換基はアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、２つの置換基は、それらが結合する前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を形成しているか、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に縮合されて１つ以上のアリール部分であってもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシから選択される１つ以上のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ｌ^１は、Ｒ^２’がＲ^２と一緒にオキソ置換基を形成しているという条件で、ハロ、メチルまたはエチルから選択される１つ以上の基で任意に置換されているＣ_１〜Ｃ_２アルキレンであるか、Ｌ^１はカルボニルまたはスルホニルであるか、Ｌ^１は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_２−であり、ここでＣ＝Ｏは当該ピペラジン窒素に結合され、かつＣＨ_２はＡｒ^１に結合され、
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、アリールまたはアラルキル基であり、前記アルキル、アリールまたはアラルキル基はそれぞれ、ハロまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ^１’はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、
Ｒ^２はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、
Ｒ^２’はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であるか、Ｌ^１がハロ、メチルまたはエチルから選択される１つ以上の基で任意に置換されているＣ_１〜Ｃ_２アルキレンである場合、Ｒ^２’はＲ^２と一緒にオキソ置換基を形成しており、
Ｒ^３はＨまたは、１つのヒドロキシで任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、
Ｒ^３’はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、
Ｘ^１およびＸ^２は独立してＮまたはＣ−Ｚ（式中、Ｘ^１およびＸ^２がどちらもＣ−Ｚにはなり得ないという条件で、ＺはＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである）から選択され、
Ｌ^２は単結合またはカルボニルであり、
Ａｒ^２は５〜６員環のアリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニルアルキル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される１つ以上の基で任意に置換されているか、２つの置換基はアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合されて１つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分であってもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノアルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノアルコキシから選択される１つ以上のさらなる置換基で任意に置換されている）
（ｊ）国際公開第２０１３／０５０４２４号に開示されている一般式ＩＩのＮＫ３Ｒ拮抗薬のうちの１種以上：

およびその薬学的に許容される溶媒和物
（式中、
Ａｒ^１は非置換のチオフェン−２−イル、非置換のフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
Ｒ^１はＨまたはメチルであり、
Ａｒ^２は一般式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）：

（式中、
Ｒ^２は直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノであり、
Ｘ^１はＮまたはＣ−Ｒ^６（式中、Ｒ^６はＨ、フルオロまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである）であり、
Ｘ^２はＯまたはＳであり、
Ｘ^３はＮであるか、Ｘ^１がＮであり、かつＸ^２がＮ−Ｒ^７（式中、Ｒ^７は直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルである）であるという条件で、Ｘ^３はＣＨであり、
Ｒ^３は直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｘ^４はＮまたはＣ−Ｒ^８（式中、Ｒ^８はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである）であり、
Ｘ^５はＯまたはＳであり、
Ｘ^６はＮであるか、Ｘ^４がＮであり、かつＸ^５がＮ−Ｒ^９（式中、Ｒ^９は直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルである）であるという条件で、Ｘ^６はＣＨであり、
Ｒ^４はハロ、シアノ、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ^５はＨまたはハロである）
である）
（ｋ）国際公開第２０１４／１５４８９５号に開示されている一般式ＩＩＩのＮＫ３Ｒ拮抗薬のうちの１種以上：

およびその薬学的に許容される溶媒和物
（式中、
Ｒ^１はＨ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ^１’はＨであり、
Ｒ^２はＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ^２’はＨまたはＦであり、
Ｒ^３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリルであるか、Ｒ^５がメチルでないという条件で、Ｒ^３はチオフェン−２−イルであり、
Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ^５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ^５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、
Ｘ^１はＮであり、かつＸ^２はＳまたはＯであるか、Ｘ^１はＳであり、かつＸ^２はＮであり、

は、Ｘ^１およびＸ^２に応じて単結合または二重結合を表し、

は、式ＩＩＩの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ体を表す）
（ｌ）国際公開第２０１４／１５４８９６号に開示されているＮＫ３Ｒ拮抗薬のうちの１種以上、
（ｍ）国際公開第２０１４／１５４８９７号に開示されているＮＫ３Ｒ拮抗薬のうちの１種以上
を含む群から選択される。

一実施形態によれば、国際公開第２０１１／１２１１３７号に開示されているグループ（ｉ）の式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物：

およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物（式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、Ｒ^３’Ｘ^１、Ｘ^２は式Ｉに定義されているとおりである）である。

一実施形態によれば、国際公開第２０１１／１２１１３７号に開示されているグループ（ｉ）の式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物：

およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物（式中、ａはＲ１をピペラジン部分に結合する結合を示し、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｘ^１およびＸ^２は式Ｉに定義されているとおりである）である。

一実施形態によれば、国際公開第２０１１／１２１１３７号に開示されているグループ（ｉ）の式Ｉの化合物は、式Ｉｄ−１の化合物：

およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物
（式中、
ａはＲ１をピペラジン部分に結合する結合を示し、かつ
Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｘ^１およびＸ^２は式Ｉに定義されているとおりであり、かつ
Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’およびＲ^６は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ^５はＲ^４またはＲ^６と一緒に、あるいはＲ^５’はＲ^４’またはＲ^６と一緒にアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ^５はＲ^４またはＲ^６と一緒に、あるいはＲ^５’はＲ^４’またはＲ^６と一緒にそれらが結合するフェニル基に縮合されたアリール部分を形成しており、前記置換基はそれぞれ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択される１つ以上のさらなる置換基で任意に置換されている）
である。

一実施形態によれば、国際公開第２０１１／１２１１３７号に開示されているグループ（ｉ）の式Ｉの化合物は、式Ｉｅ−１の化合物：

およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物
（式中、
ａはＲ１をピペラジン部分に結合する結合を示し、かつ
Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｘ^１およびＸ^２は式Ｉに定義されているとおりであり、かつ
Ｒ^５およびＲ^６は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ヘテロアリールから選択され、前記アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、ハロ、アルキル、シクロプロピルから選択される１つ以上の基で任意に置換されているか、Ｒ^５およびＲ^６は一緒にそれらが結合するフェニル環に縮合されたフェニル部分を形成している）
である。

一実施形態によれば、国際公開第２０１４／１５４８９５号に開示されているグループ（ｋ）の式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物：

およびその薬学的に許容される溶媒和物
（式中、
Ｒ^１はＨ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ^１’はＨであり、
Ｒ^２はＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ^２’はＨまたはＦであり、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトリルであり、
Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはヒドロキシエチルであり、
Ｒ^５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ^５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ^５は、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ^５はメチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、

は、式Ｉａの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ体を表す）
である。

一実施形態によれば、国際公開第２０１４／１５４８９５号に開示されているグループ（ｋ）の式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ−１の化合物：

およびその薬学的に許容される溶媒和物
（式中、
Ｒ^３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトリルであり、好ましくは、Ｒ^３はＨ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはヒドロキシエチルであり、
Ｒ^５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ^５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ^５はメチル、エチル、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ^５はメチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、

は、（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ体を表す）
である。

一実施形態によれば、国際公開第２０１４／１５４８９５号に開示されているグループ（ｋ）の式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ−１’の化合物：

およびその薬学的に許容される溶媒和物（式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は式ＩＩＩａ−１に定義されているとおりである）である。

一実施形態によれば、国際公開第２０１１／１２１１３７号に開示されているグループ（ｉ）、国際公開第２０１３／０５０４２４号に開示されているグループ（ｊ）および国際公開第２０１４／１５４８９５号に開示されているグループ（ｋ）の具体的な化合物としては、以下の化合物およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物が挙げられる。

表１中の「Ｃｐｄ」という用語は化合物を意味する。ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて、これらの化合物を命名した。

具体的な実施形態によれば、ＮＫ３Ｒ拮抗薬はｋ−５である。

具体的な実施形態によれば、ＮＫ３Ｒ拮抗薬はＳＢ２２２２００ではない。

ＮＫ３Ｒ拮抗薬を含む製剤
本発明は、過剰な体脂肪および／または過剰な体重の治療処置または美容処置のための、好ましくは過剰な体脂肪の治療処置および／または体脂肪増加の予防で使用されるＮＫ３Ｒ拮抗薬を含む製剤にも関する。

過剰な体脂肪および／または過剰な体重の治療処置、好ましくは過剰な体脂肪の治療処置および／または体脂肪増加の予防の場合、当該製剤は医薬組成物である。一実施形態によれば、当該医薬組成物は、上記ＮＫ３Ｒ拮抗薬と、例えば少なくとも１種の担体、希釈剤、賦形剤および／またはアジュバントなどの少なくとも１種の薬学的に許容される媒体とを含む。上述のとおり、ＮＫ３Ｒ拮抗薬は立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドまたは同形の結晶形であってもよい。

過剰な体脂肪および／または過剰な体重の美容処置の場合、当該製剤は美容組成物である。一実施形態によれば、当該美容組成物は、上記ＮＫ３Ｒ拮抗薬と、少なくとも１種の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤および／またはアジュバントとを含む。上述のとおり、ＮＫ３Ｒ拮抗薬は立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドまたは同形の結晶形であってもよい。

本発明に係る使用のためのＮＫ３Ｒ拮抗薬の製剤ならびにその量は当該処置の治療または美容目的によって決まり、当業者には明らかであろう。

非限定的な例として、そのような製剤は、経口投与、非経口投与（静脈内、筋肉内もしくは皮下注射または静脈内注入）、局所投与（眼投与を含む）、吸入による投与、例えば皮膚パッチなどによる経皮投与、埋込錠による投与、坐剤による投与などに適した形態であってもよい。投与様式に応じて固体、半固体または液体であってもよいそのような好適な投与形態ならびにそれらの調製で使用される方法および担体、希釈剤および賦形剤は当業者には明らかであろう（例えば、「レミントンの製薬科学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）」の最新版を参照）。

そのような製剤のいくつかの好ましいが非限定的な例としては、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、ローション、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滴剤、ボーラスとしての投与および／または連続投与のための無菌注射溶液および無菌包装粉末（通常は使用前に再構成される）が挙げられ、これらをそのような製剤に本質的に適した担体、賦形剤および希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（無菌）水、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油および鉱油または好適なそれらの混合物と共に製剤化してもよい。当該製剤は、そのような製剤でよく使用される他の物質、例えば、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存料、甘味料、着香剤、流量調整剤、離型剤などを任意に含むことができる。また、当該組成物をその中に含まれる活性化合物の急速放出、持続放出または遅延放出を与えるように製剤化してもよい。

具体的な実施形態によれば、当該製剤は経口投与に適した形態である。好ましい実施形態によれば、当該製剤は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟および硬ゼラチンカプセルまたは滴剤の形態である。具体的な実施形態によれば、当該製剤は錠剤の形態である。別の具体的な実施形態によれば、当該製剤は軟もしくは硬ゼラチンカプセルの形態である。別の具体的な実施形態によれば、当該製剤は、好ましくは小袋に入れたばらばらの粉末の形態である。

本発明の製剤は好ましくは単位剤形であり、任意に製品情報を含む１冊以上の小冊子および／または使用説明書と共に、例えば、箱、ブリスター、バイアル、瓶、小袋、アンプルまたは任意の他の好適な単回投与または複数回投与用ホルダーまたは容器（適切にラベルが付けられていてもよい）に好適に包装されていてもよい。一般に、そのような単位用量は、単位用量当たり０．０５〜１０００ｍｇ、通常は１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜１５０ｍｇ、例えば、約２、４、８、１６、３２、６４または１２８ｍｇのＮＫ３Ｒ拮抗薬を含む。別の実施形態によれば、そのような単位用量は、単位用量当たり０．０５〜１０００ｍｇ、通常は１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜４００ｍｇ、好ましくは２〜２００ｍｇのＮＫ３Ｒ拮抗薬を含む。

治療的または美容的使用および投与経路に応じて、ＮＫ３Ｒ拮抗薬は、通常は１日当たり患者の１キログラム体重当たり０．００１〜１０ｍｇ、より多くの場合に１キログラム体重当たり０．０１〜４ｍｇ、好ましくは１キログラム体重当たり０．０２〜１．５ｍｇ、例えば１キログラム体重当たり約０．０２、０．０４、０．０８、０．１６、０．３２、０．６４または１．２８ｍｇであり、これらを単回１日用量として投与してもよく、１回以上の１日用量に分けてもよく、あるいは、例えば点滴を用いて本質的に連続的に投与してもよい。別の実施形態によれば、ＮＫ３Ｒ拮抗薬を通常は１日当たり患者の１キログラム体重当たり０．００１〜１０ｍｇ、より多くの場合に１キログラム体重当たり０．０１〜７ｍｇ、好ましくは１キログラム体重当たり０．０３〜３．５ｍｇで投与し、これらを単回１日用量として投与してもよく、１回以上の１日用量に分けてもよく、あるいは、例えば点滴を用いて本質的に連続的に投与してもよい。

一実施形態によれば、５５ｍｇ未満、好ましくは４０ｍｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ未満、さらにより好ましくは２０ｍｇ未満のＮＫ３Ｒ拮抗薬を患者に投与する。別の実施形態によれば、５５ｍｇ超、好ましくは５５〜２００ｍｇ、より好ましくは６０〜１８０ｍｇのＮＫ３Ｒ拮抗薬を患者に投与する。

一実施形態によれば、本発明の治療または美容方法で使用されるＮＫ３Ｒ拮抗薬を他の治療薬および／または有効成分と組み合わせて投与することができる。

本発明の一実施形態では、他のさらなる活性物質または化合物が本発明の使用のためのＮＫ３Ｒ拮抗薬の治療または美容的活性に有害でない限り、ＮＫ３Ｒ拮抗薬を前記さらなる活性物質または化合物と組み合わせて投与してもよい。

有利には、さらなる活性物質は、体重の減少または体脂肪の減少を促進し、かつ／または体重増加または体脂肪形成の予防に寄与する。

また、栄養的重要性を有し、かつ／または体重の減少または体脂肪の減少を促進するか脂肪増加を予防するあらゆるさらなる化合物を医薬品または化粧品の形態で、本発明の使用のためのＮＫ３Ｒ拮抗薬に添加してもよい。さらなる化合物は、例えば、ビタミン、無機塩、必須アミノ酸、必須脂肪酸、少数元素、各種天然抽出物、繊維、抗酸化剤、フラボノイドであってもよい。

併用レジメンの場合、ＮＫ３Ｒ拮抗薬および他の活性物質を、剤形に関しては別々または互いに組み合わせて、それらの投与時間に関しては連続的または同時に投与してもよい。従って、ある成分の薬剤の投与はそれ以外の成分の薬剤の投与の前、それと同時またはその後であってもよい。

使用
本発明は、過剰な体脂肪および／または過剰な体重の治療処置または美容処置のための、好ましくは過剰な体脂肪の治療処置および／または体脂肪増加の予防のための上記ＮＫ３Ｒ拮抗薬およびその製剤の使用に関する。

「治療処置」は「美容処置」とは区別されるべきである。特に指定がなければ、「治療」は「治療処置」として理解されるべきである。同じことが「治療する」および「治療すること」という関連用語にも当て嵌まる。

治療的使用
治療処置との関連において、患者における「過剰な体脂肪および／または過剰な体重」は、「病的に過剰な体脂肪および／または過剰な体重」として理解されるべきであり、すなわち特に腹部の脂肪の場合によくあることだが、疾病負荷の増大（典型的には、糖代謝異常、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病または血管障害）に関連する過剰な体脂肪および／または過剰な体重を指す。さらに、この関連において、「患者における体脂肪増加の予防」は、特に腹部の脂肪の場合によくあることだが、脂肪増加が生じれば疾病負荷の増大（典型的には、糖代謝異常、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病または血管障害）に関連する過剰な体脂肪が生じる体脂肪増加の予防を指すものとして理解されるべきである。「過体重」という用語は、過剰な体脂肪が健康に対する有害作用を有し得る程度まで蓄積し、平均寿命の低下および／または健康問題の増加を生じさせる医学的状態を意味するように解釈される。体重および身長を比較する測定値である肥満度指数（ＢＭＩ）は、ＢＭＩが２５〜３０ｋｇ／ｍ^２である人々を「過体重」と定め、３０ｋｇ／ｍ^２超である場合に「肥満」と定める。従って、過体重の患者は肥満ではない。

一般的な意味において「治療処置」とは、治療、予防的処置および疾患の発症の引き延ばしを指し、その目的は、患者における標的の病的状態または障害を遅らせる、予防または減速させる（和らげる）ことである。「患者」という用語は、医療的ケアを待っているか受けている、あるいは医療処置の対象であるか今後対象になる、あるいは疾患の発症について観察される温血動物、より好ましくはヒトを指す。患者としては、既に障害を有するもの、ならびに障害を有する傾向があるか障害を予防または遅らせるべきものが挙げられる。

一実施形態では、「治療処置」は、病的に過剰な体脂肪および／または過剰な体重に悩まされている患者において、（ａ）過剰な体脂肪および／または過剰な体重の重症度の低下、（ｂ）過剰な体脂肪および／または過剰な体重の発生の制限または防止、（ｃ）過剰な体脂肪および／または過剰な体重の悪化の阻害、および（ｄ）以前に過剰な体脂肪および／または過剰な体重を有したことのある患者における過剰な体脂肪および／または過剰な体重の再発の制限または防止のうちの１つ以上を達成することを意味する。

一実施形態では、治療量の活性剤を投与した後に患者が体重および／または体脂肪量の観察可能かつ／または測定可能な安定または減少、および／または過剰な体重および／または過剰な体脂肪に関連する症状のうちの１つ以上のある程度の軽減、罹患率および死亡率の低下ならびに生活の質の問題の改善を示した場合に、患者の治療は成功となる。治療の成功および疾患における改善を評価するための上記パラメーターは、当業者によく知られている日常的な手順により容易に測定可能である。

一実施形態によれば、「過剰な体重を治療する」とは、当業者によって決定される投与量で本明細書に定義されているようなＮＫ３Ｒ拮抗薬を投与することにより、治療される患者の体重を減少させることが可能になることを意味する。そのようなＮＫ３Ｒ拮抗薬により、特に過剰な体重が発生するリスクを有する患者において体重増加を防止し、かつ／または体重を可能な限り低い状態に安定させ、かつ／または過剰な体重が発生するのを遅らせることもできる。

一実施形態によれば、「過剰な体脂肪を治療する」とは、当業者によって決定される投与量で本明細書に定義されているようなＮＫ３Ｒ拮抗薬の投与により、治療される患者の体脂肪を減少させることが可能になることを意味する。そのようなＮＫ３Ｒ拮抗薬により、腹部の脂肪の場合によくあることだが、特に病的な性質の（すなわち疾病負荷の増大に関連する）過剰な体重の発生および／または過剰な体脂肪の発生のリスクを有する患者において、体脂肪の蓄積を防止し、かつ／または体脂肪を可能な限り少ない状態に維持し、かつ／または体脂肪の蓄積を遅らせることもできる。

一実施形態によれば、「過剰な体脂肪および／または過剰な体重を治療する」とは、体重増加の治療、予防、停止および減少のうちのいずれか１つ以上を指し、それにより、
体脂肪および／または体重の減少、好ましくは体脂肪の減少、
体重増加の予防および／または体重増加の停止、
血漿トリグリセリドレベルの減少または維持、
レプチン抵抗性の改善、
高血糖症の減少および／または糖尿病の発生率または重症度の減少、
高脂血症および／または高トリグリセリド血症の減少、
食糧摂取量の減少、
心血管疾患、睡眠障害、代謝性疾患、糖尿病関連疾患などの体重増加に関連する少なくとも１つの疾患の改善、
過食症、夜食症候群、強迫観念的摂食、強迫行為的摂食または過食から選択される疾患の少なくとも部分的な改善（例えば、発生の終結または減少）
のうちの少なくとも１つ以上が達成される。

従って、本発明は、過剰な体重および／または過剰な体脂肪の治療、特に過剰な体脂肪の治療および／または体脂肪増加の予防で使用されるＮＫ３Ｒ拮抗薬に関する。一実施形態によれば、本発明は、病的に過剰な体重および／または過剰な体脂肪の治療処置で使用されるＮＫ３Ｒ拮抗薬に関する。一実施形態によれば、本発明は、病的に過剰な体重および／または過剰な体脂肪の治療処置で使用されるＮＫ３Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物に関する。

一実施形態によれば、本発明は、過剰な体重および／または過剰な体脂肪の治療のための薬の製造におけるＮＫ３Ｒ拮抗薬の使用に関する。具体的な実施形態によれば、本発明は、ＮＫ３Ｒ拮抗薬を含む錠剤の製造を含む、過剰な体重および／または過剰な体脂肪の治療のための薬の製造におけるＮＫ３Ｒ拮抗薬の使用に関する。具体的な実施形態によれば、本発明は、ＮＫ３Ｒ拮抗薬を含むカプセルの製造を含む、過剰な体重および／または過剰な体脂肪の治療のための薬の製造におけるＮＫ３Ｒ拮抗薬の使用に関する。具体的な実施形態によれば、本発明は、ＮＫ３Ｒ拮抗薬を含むばらばらの粉末の小袋の製造を含む、過剰な体重および／または過剰な体脂肪の治療のための薬の製造におけるＮＫ３Ｒ拮抗薬の使用に関する。

一実施形態によれば、本発明は、有効量のＮＫ３Ｒ拮抗薬の過剰な体重および／または過剰な体脂肪に悩まされている患者への投与と、所望の治療効果が得られるまでの前記投与の任意のやり直しとを含む、過剰な体重および／または過剰な体脂肪の治療方法に関する。

一実施形態によれば、本発明は、ＮＫ３Ｒ拮抗薬を含む有効量の医薬組成物の過剰な体重および／または過剰な体脂肪に悩まされている患者への投与と、所望の治療効果が得られるまでの前記投与の任意のやり直しとを含む、過剰な体重および／または過剰な体脂肪の治療方法にも関する。

本明細書で使用される「治療的有効量」（または、より簡単には「有効量」）という用語は、病的に過剰な体脂肪および／または過剰な体重を治療するのに有効な活性剤（例えば、ＮＫ３Ｒ拮抗薬）の量を意味する。当該有効量は年齢、患者の体格および健康、治療中の疾患の性質および程度、治療している医師の勧め、および投与のために選択された治療薬または治療薬の組み合わせによって患者ごとに異なってもよい。

特に、本発明は、罹患率および死亡率の観点からその影響が非常に憂慮される腹部の脂肪蓄積の治療および／または予防に関する。

本発明の治療では、除脂肪体重の損失を全く生じることなく（すなわち筋萎縮を全く有することなく）体脂肪の減少が生じるため、体重の減少は本質的に標的の体脂肪の減少に関連している。

本発明の治療では、骨密度または骨塩量の損失を全く生じることなく体脂肪の減少が生じるため、体重の減少は本質的に標的の体脂肪の減少に関連している。

本発明の治療では、骨密度または骨塩量の損失を全く生じることなく、かつ除脂肪体重の損失を全く生じることなく（すなわち筋萎縮を全く有することなく）体脂肪の減少が生じるため、体重の減少は本質的に標的の体脂肪の減少に関連している。

特定の実施形態では、本発明の治療方法は、同じ治療適応症および／または代替適応症のための少なくとも１種のさらなる活性物質の投与を含んでもよい。好ましい実施形態では、ＮＫ３Ｒ拮抗薬は、過剰な体重および／または過剰な体脂肪を治療するための活性物質として投与される唯一の物質である。

本発明に係るＮＫ３Ｒ拮抗薬の治療的使用は、病的に過剰な体脂肪および／または過剰な体重に悩まされている患者、特に病的に過剰な体脂肪に悩まされている患者を対象としている。本発明に係るＮＫ３Ｒ拮抗薬の治療的使用は、病的に過剰な体脂肪および／または過剰な体重に悩まされる傾向がある患者、特に病的に過剰な体脂肪に悩まされる傾向がある患者も対象としている。具体的な実施形態によれば、本発明では、患者は肥満に悩まされていない。

過剰な体脂肪の治療および／または体脂肪増加の予防のための本発明に係るＮＫ３Ｒ拮抗薬の治療的使用は、レプチン感受性の患者、好ましくはレプチン感受性の女性患者である患者を対象としている。この関連における一実施形態によれば、「レプチン感受性の患者」は、（ｉ）循環レプチンレベルが低い（低レプチン状態の）患者、および（ｉｉ）循環レプチンレベルは正常であるが、いずれの場合も患者がレプチン感受性状態のままである患者を包含する。この関連における具体的な実施形態によれば、「レプチン感受性の患者」とは、循環レプチンレベルの変動が体脂肪量に対して影響する患者を指す。

一実施形態によれば、患者はホルモンの不均衡に悩まされている個体である。具体的な実施形態によれば、患者は、性ホルモン（すなわち、男性の場合はアンドロゲン、女性の場合はエストロゲン）のレベルの予測される減少により体重増加のリスクにある個体である。具体例としては、
例えば乳癌、子宮頸癌、子宮癌の治療との関連において、あるいは子宮内膜症、子宮筋腫、多量の月経出血および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）などの女性の健康障害の治療のためにエストロゲン低下療法を受けている女性、
閉経前後の期間および閉経後に生じるような自然な加齢に伴うエストロゲン減少を経験している女性、
例えば前立腺癌または良性前立腺肥大（ＢＰＨ）治療との関連においてアンドロゲン低下療法を受けている男性、
自然な加齢に伴う循環テストステロンの減少を経験している男性
が挙げられる。

具体的な実施形態によれば、患者は女性、特に卵巣ホルモンレベルの変化を経験している女性である。

具体的な実施形態によれば、患者はエストロゲン低下療法を受けている女性である。具体的な実施形態によれば、患者は自然な加齢に伴うエストロゲン減少を経験している女性である。

具体的な実施形態によれば、患者はアンドロゲン低下療法を受けている男性である。具体的な実施形態によれば、患者は自然な加齢に伴う循環テストステロンの減少を経験している男性である。

一実施形態によれば、患者は過剰な体重に対する遺伝的感受性に悩まされている個体である。

一実施形態によれば、患者は脂肪細胞特異的な体重の減少が治療上有効であるとみなされる個体である。具体例としては、過体重の個体、限定されるものではないがホルモン治療ならびにステロイド、鎮痛薬または抗精神病薬の投薬を含む体重増加を伴う医学的治療を受けている個体、不適切な摂食行動を有する個体が挙げられる。

一実施形態によれば、患者は過体重の個体である。具体的な実施形態によれば、患者は肥満ではない。一実施形態によれば、患者は体重増加を引き起こす可能性のある医学的治療を受けている個体である。一実施形態によれば、患者は不適切な摂食行動を有する個体である。

本発明は、それを必要とする患者における循環レプチンレベルを上昇させるための上記ＮＫ３Ｒ拮抗薬およびその製剤の使用にも関する。一実施形態によれば、本発明は、患者における循環レプチンレベルを上昇させるために使用されるＮＫ３Ｒ拮抗薬に関する。一実施形態によれば、本発明は、患者における循環レプチンレベルを上昇させるための薬の製造のためのＮＫ３Ｒ拮抗薬の使用に関する。本発明は、ＮＫ３Ｒ拮抗薬のそれを必要とする患者への投与を含む、患者における循環レプチンレベルを上昇させるための方法も提供する。

本発明は、レプチン関連疾患の治療のための上記ＮＫ３Ｒ拮抗薬およびその製剤の使用にも関する。一実施形態によれば、本発明は、レプチン関連疾患の治療で使用されるＮＫ３Ｒ拮抗薬に関する。一実施形態によれば、本発明は、レプチン関連疾患を治療および／または予防する薬の製造のためのＮＫ３Ｒ拮抗薬の使用に関する。本発明は、ＮＫ３Ｒ拮抗薬のそれを必要とする患者への投与を含むレプチン関連疾患の治療方法も提供する。

一実施形態によれば、疾患は、循環レプチンレベルが健康な対象と比較してより低い場合のレプチンに関連している。特に血液および／または血漿中の循環レプチンレベルの決定は、例えば酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）などの当業者によって知られている手段によって行ってもよい。

一実施形態によれば、疾患は、健康な対象と比較してレプチンまたはレプチン遺伝子がその構造、従ってその機能において変化している場合またはレプチン受容体またはレプチン受容体遺伝子がその構造、従ってその機能において変化している場合のレプチンに関連している。

一実施形態によれば、「レプチン関連疾患」は、レプチンレベルの上昇により患者表現型の大部分を改善または正常化することができ、そのためレプチンレベルの上昇が患者にとって有利となる疾患である。レプチン関連疾患は、（ｉ）循環レプチンレベルが低い疾患（低レプチン状態）、および（ｉｉ）循環レプチンレベルは正常であるがいずれの場合もそのような疾患によって影響を受けている患者がレプチン感受性状態のままである疾患を包含する。

一実施形態では、レプチン関連疾患は、糖尿病（特に１型糖尿病）、心血管疾患またはメタボリックシンドロームなどの代謝異常、先天性および後天性脂肪異栄養症を含む脂肪異栄養症、脂質代謝異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または高脂血症などの脂質調節疾患、先天性レプチン欠損（ＣＬＤ）、運動誘発性視床下部性無月経を含む視床下部性無月経、ラブソン・メンデンホール症候群、骨粗鬆症から選択される。

一実施形態によれば、本発明は、あらゆるレプチン感受性状態におけるレプチン補充療法としてのＮＫ３Ｒ拮抗薬の使用に関する。一実施形態では、本発明は、組換え型レプチンの代替品として、好ましくは組換え型メチオニルヒトレプチンの代替品として、より好ましくはメトレレプチンの代替品としてのＮＫ３Ｒ拮抗薬の使用に関する。

美容的使用
本発明は、対象における過剰な体脂肪および／または過剰な体重の美容処置のためのＮＫ３Ｒ拮抗薬またはその製剤の使用にも関する。

美容との関連において、対象における「過剰な体脂肪および／または過剰な体重」とは、「非審美的な過剰な体脂肪および／または過剰な体重」として理解されるべきであり、すなわち病的状態または疾病負荷の増大に関連しない過剰な体重または脂肪の蓄積を指す。そのような過剰な体重または体脂肪は典型的にはセルライトとして存在し、好ましくは下半身に分布している。

「対象」という用語は、正常な肥満を有する、すなわち１８．５〜２５ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有し、その過剰な体重または脂肪の蓄積が病的状態または疾病負荷の増大（典型的には糖代謝異常、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病または血管障害）に関連していない良好な健康状態にある温血動物、より好ましくはヒトを指す。

「美容処置」は、体重および／または体脂肪の減少を促進して身体の外観を改善することにより対象に審美的／美容的効果を与えることを目的としている。これにより、対象は体重を安定させ、かつ局所的な脂肪沈着を生じることなく太らないようにすることができる。本発明に係る美容方法は、特に腰回りおよび殿部におけるセルライトの減少に特に適している。

従って、本発明は、上に定義したＮＫ−３受容体拮抗薬の対象への投与と、任意に期待される美容効果が得られるまでの前記投与のやり直しとを含む、前記対象における体重および／または体脂肪の減少を促進することにより身体の外観を改善するための美容処置方法に関する。

一実施形態によれば、本発明は、上に定義したＮＫ−３受容体拮抗薬を含む美容組成物の前記対象への投与と、任意に期待される美容効果が得られるまでの前記投与のやり直しとを含む、対象における体重および／または体脂肪の減少を促進することにより身体の外観を改善するための美容処置方法にも関する。

本発明の美容方法は非治療的である。

一実施形態によれば、本発明の美容方法は、良好な健康状態にある個体である対象を狙いに定めている。特に、対象はＷＨＯ基準によれば正常な肥満を有しており、従って病的肥満ではない。

有利には、本発明の美容方法において、除脂肪体重の損失を全く生じることなく（すなわち筋萎縮を全く有することなく）体脂肪の減少が生じるため、体重の減少は本質的に標的の体脂肪の減少に関連している。

具体的な実施形態によれば、本発明の美容方法において、ＮＫ３Ｒ拮抗薬は経口投与に適しており、食品添加物として摂取されることを目的としている。本拮抗薬は、栄養的重要性を有し、かつ／または体重の減少または体脂肪の減少を促進する任意のさらなる化合物を含んでいてもよい。これは例えば、ビタミン、無機塩、必須アミノ酸、必須脂肪酸、少数元素、各種植物抽出物、繊維、抗酸化剤、フラボノイドを含むことができる。食欲低下特性を有する天然の成分も挙げることができる。

特定の実施形態では、ＮＫ３Ｒ拮抗薬は、体形を細くし、かつ／または局所的な脂肪の蓄積または脂肪異栄養症を減少または制限するための、および／または過剰な体重および／またはセルライトの減少を促進するための、および／またはその蓄積を制限するための活性物質として投与される唯一の物質である。別の実施形態では、ＮＫ３Ｒ拮抗薬は活性物質として投与される唯一の物質である。

各群（媒体対照群および１０〜５０ｍｇ／ｋｇの化合物ｋ−５による治療群）についての投与前段階（左の縦棒）および投与段階の最終週（１３週目）（右側の縦棒）における全質量に対する脂肪の割合（％）の比を示すヒストグラムである。データは平均±ＳＥＭとして表されている（Ｎ＝４〜６匹／群、２元配置分散分析およびボンフェローニの多重比較検定による統計値）。 媒体対照群および５０ｍｇ／ｋｇの化合物ｋ−５による治療群についての治療に沿った血漿レプチンレベルを示すグラフである（^＊：ｐ＜０．０５、２元配置分散分析およびシダックの多重比較検定）。 媒体対照群および５０ｍｇ／ｋｇの化合物ｋ−５による治療群についての治療に沿った体重増加率を示すグラフである。 各群（プラセボ群ならびに２０、６０および１８０ｍｇの化合物ｋ−５による治療群）についての投与前段階および最終投与から４時間後の血漿レプチンレベルを示す図である（^＊ｐ＜０．０５、対応のあるｔ−検定）。 各群（媒体対照群および１０ｍｇ／Ｋｇの化合物ｋ−５による治療群）についての「ベースライン」発情周期（左の縦棒）および「治療」発情周期（右側の縦棒）における血漿レプチンレベルを示すヒストグラムである（^＊ｐ＜０．０５、対応のあるｔ−検定）。

以下の実施例を参照することで、本発明をより良く理解するであろう。

実施例１：サルにおける全質量に対する脂肪の割合（％）の減少
非ヒト霊長類（ＮＨＰ）のヒトへの類似性により、関連する生物種としてカニクイザルを選択した。投与経路はヒトにおいて意図される経路と一致する経口である。

アジア由来の性的に成熟した（投与前において約４歳の年齢層）、研究目的で繁殖したカニクイザル（学名：Macaca fascicularis）を使用した。性的成熟は、研究への登録前に少なくとも２回の月経出血（月経間隔は２０〜５０日間）を記録したことにより証明された。

新鮮な果物およびパンを添加した霊長類用の市販のペレットからなる１日２回提供される標準的な実験食でＮＨＰを維持した。研究期間を通して食事および環境の強化も行った。１２時間の明期および１２時間の暗期からなるサイクルを与えるように自動制御される人工照明を有する気候（１９〜２５℃）および湿気（４０〜７０％）制御環境に動物を収容した。

ＮＨＰを３種類の治療群、すなわち媒体対照（Ｎ＝６）、１０ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝４）および５０ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝６）の化合物ｋ−５投与群に分けた。本研究の１３週間の治療期間にわたって全てのＮＨＰに強制経口投与により１日１回（朝）投与した。投与媒体は０．５％メチルセルロース（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）（登録商標））水溶液であった。

投与前段階および投与段階の最終週（１３週目）に、全てのＮＨＰに対して体重測定およびＤＥＸＡスキャン（二重エネルギーＸ線吸収法、Hologic Dexa QDR（登録商標）4000）を行った。これらの測定をｄｏｒｂｅｎｅおよびアンチセダン（ａｎｔｉｓｅｄａｎ）を含むケタミン麻酔下で行った。

除脂肪量、骨密度、骨塩量および脂肪量の測定のために、体全体をＤＥＸＡでスキャンした。

全てのＮＨＰのレプチンレベルを測定した。投与を行う（「投与前」）の２日前、最初の投与から２４時間後、投与から５２日目および投与から８６日目に、一晩絶食させた動物から午前８時に血液試料を採取した。血清試料をこれらの血液試料から得て、分析まで凍結保存した（−２０℃）。標準曲線に対する線形回帰分析に基づき、ＥＬＩＳＡアッセイ（サルキット：ＭｙＢｉｏｓｏｕｒｃｅ社製、Ｃａｔ番号ＭＢＳ７０５３５４）により、これらの血清試料中のレプチン濃度を測定した。

体重に対する効果：本研究の投与段階の過程で、媒体で治療したサルにおいて約１２％の平均体重の増加が観察された（図３）。比較として、本研究の投与段階の過程でｋ−５治療群では平均体重における有意な変化は認められなかった。

体組成に対する効果：本研究の過程で、どの群のどの測定においても除脂肪量、骨密度および骨塩量のいずれにおいても有意な変化は認められなかった。ＮＨＰを研究に限った場合によく観察されることだが、ＤＥＸＡ分析により、１３週間の研究過程にわたって媒体群において全質量に対する脂肪の割合（％）が増加することが明らかとなった。対照的に、図１に示されているように、１３週間の治療期間にわたって、化合物ｋ−５投与群のいずれにおいても全質量に対する脂肪の割合（％）において有意な変化は観察されなかった。媒体治療群と５０ｍｇ／ｋｇ治療群との統計学的有意差を決定した（ここで、Ｎ値は６匹の対象／群であった）。全体として、これらのデータは、化合物ｋ−５治療によりサルにおける脂肪増加が予防されると共に除脂肪量が減少しないことを実証している。

レプチンに対する効果：図２は、化合物ｋ−５治療により、（ａ）同じ群内での投与前レベルおよび（ｂ）媒体治療群内の同時刻のレベルと比べて、最初の投与段階から２４時間後に血清レプチンレベルが有意に増加することを示している。また、この図は、血清レプチンレベルが投与期間にわたって媒体治療群と比べてｋ−５−治療群において持続的により高かったことを示している。

研究の結論：本発明の化合物で治療した性的に成熟した雌のサルは、媒体治療対照と比べて体重増加が減少した。この体重増加における差は完全に、媒体対照と比べた脂肪量の割合（％）における薬物関連減少に起因するものであり、骨または筋肉密度における変化に起因するものではない。さらに、この媒体群と比べた脂肪量の割合（％）における減少は、治療に応答した循環レプチン濃度の有意な増加と相関している。

実施例２：健康な女性における総体重の減少
健康な女性における複数回の漸増用量投与
それぞれ６人の健康な女性からなる３つのパネルＡ、ＢおよびＣを無作為化して異なる用量レベルの化合物ｋ−５を与えた。これらの３つのパネルに化合物ｋ−５を２１日間連続して投与した。

被験者は、初回投与（Ｄ−１）の前日から２４日目（＝２１日目の最後の投与摂取から７２時間後）まで病院に宿泊していた。週に１回の外来訪問は、２８日目、３５日目（±１日）および４２日目（±２日）の追跡調査来院日として計画された。漸増量の複数回投与用化合物ｋ−５を１日に１回のレジメンで２１日間連続して投与した。推奨される用量レベルは、過去の研究に基づき２０ｍｇ、６０ｍｇおよび１８０ｍｇであった。被験者は１日１回のレジメンで軽い朝食後に試験薬を摂取した。

被験者の主な組み入れ基準
被験者をその病歴および健康状態に基づき採用した。特に、以下の判断基準を全て満たす被験者が本研究に参加する資格を有していた。
１）年齢が１８〜４５歳（両端の数字を含む）の閉経前の女性であること
２）病歴、身体検査、血液化学検査、血液学的検査、血液凝固および検尿、バイタルサインの測定およびＥＣＧによって判定される臨床的に有意な異常を有さず健康であること（医師によって臨床的有意性がないものと判断された単発的な範囲外の値は認められた。この決定は被験者の元の資料に記録しなければならなかった）
３）体重が５０〜１００ｋｇの範囲（両端の数字を含む）であること
４）研究化合物の投与の２４時間前、本研究の期間中および全ての他の来院の２４時間前にアルコール摂取を控えることに同意すること
５）治験責任医師およびスポンサーの医療監視者によって承認されない限り、研究化合物投与前の１４日以内および本研究期間を通して処方薬を使用しないことに同意すること
６）治験責任医師およびスポンサーの医療監視者によって承認されない限り、研究化合物投与の１４日前から最終追跡調査来院日まで、店頭販売（ＯＴＣ）薬（コルチコステロイド、アスピリン、鬱血除去剤、抗ヒスタミン薬および他の非ステロイド性抗炎症薬［ＮＳＡＩＤ］を含む）ならびに漢方薬（ハーブティーのセントジョーンズワートを含む）を使用しないことに同意すること（推奨される用量でのパラセタモールの随時使用は認められた）
７）被験者は本研究の目的およびそれに必要な手順を理解し、かつ本研究に参加する意思があることを示すインフォームドコンセント文書に必ず署名してあること
８）当該プロトコルに指定されている本研究来院スケジュールおよび他の要求、禁止および制約事項に従う意思があり、かつ従うことができること

体重測定
投与開始前の２８〜２日間（Ｄ−２８〜Ｄ−２）に行われる選別時および研究来院の終了日（Ｄ４２、すなわち研究化合物摂取の停止後２１日目）に体重を測定した。

結果
対応のある試料に対して両側ｔ−検定を使用して、選別時と研究後の体重の値の差を調べた。以下の表に投与群ごとに平均値を集計した。

これらの結果に基づき、化合物ｋ−５の用量の増加に伴って体重が減少するという用量依存的傾向が存在し、健康な女性において試験した最高用量群において０．０２の有意性レベルに達すると結論づけることができる。

実施例３：正常な肥満を有する健康な女性における体重の減少
正常な肥満を有する、すなわち１８．５〜２５ｋｇ／ｍ^２の範囲のＢＭＩを有する健康な女性に６０ｍｇの化合物ｋ−５を２１日間連続して投与した。

投与開始前の２８〜２日間（Ｄ−２８〜Ｄ−２）に行われる選別時およびＤ４２（研究化合物摂取の停止後２１日目）に計画された追跡調査来院日に体重を測定した。

投与前および投与後の体重およびＢＭＩを以下に示す。

これらの結果は、ＮＫ３Ｒ拮抗薬の使用により健康な女性において体重を減少させることができることを証明している。

実施例４：過体重の女性における体重の減少
過体重、すなわち２５〜３０ｋｇ／ｍ^２の範囲のＢＭＩを有する女性に１８０ｍｇの化合物ｋ−５を２１日間連続して投与した。

投与開始前の２８〜２日間（Ｄ−２８〜Ｄ−２）に行われる選別時およびＤ４２（研究化合物摂取の停止後２１日目）の追跡調査来院日に体重を測定した。

投与前および投与後の体重およびＢＭＩを以下に示す。

これらの結果は、ＮＫ３Ｒ拮抗薬の使用により過体重の女性において体重を減少させることができることを証明している。

実施例５：女性における血漿レプチンレベルに対する効果
これは無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究であった。全ての被験者が研究参加資格のための選別前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。年齢が２０〜４５歳で肥満度指数が１９〜３０ｋｇ／ｍ^２の健康な女性の志願者を含めた。参加者は、規則的な排卵月経周期の存在と、選別前に少なくとも３ヶ月間の全てのホルモン避妊方法の中断とを含む良好な身体的健康状態になければならなかった。８人の非肥満の女性志願者（各パネルの中央ＢＭＩ値：２２．３、２３．４、２５．２ｋｇ／ｍ^２）からなる３つの各パネルに、化合物ｋ−５のカプセルまたは対応するプラセボを６：２の比で２１日間投与した。被験者は、標準化された軽い朝食後に１日１回のレジメンで本研究薬を摂取した。これらのパネル中の参加者の月経周期を揃えた。すなわち、投与の開始を常に月経周期の３日目±２にした。調査した用量レベルは２０、６０および１８０ｍｇの化合物ｋ−５であった。投与の前日ならびに２１日目（投与の最終日）に血液試料を採取し、血漿画分を保持し、分析まで凍結保存した（−２０℃）。これらの血漿試料中のレプチン濃度を標準曲線に対する線形回帰分析に基づき、ＥＬＩＳＡアッセイで測定した（ヒトのレプチンキット：R&D Systems社、Ｃａｔ番号ＤＬＰ００）。

レプチンに対する効果：図４は、化合物ｋ−５治療により投与前レベルと比べて治療の２１日後に全ての用量レベルにおいて女性における血清レプチンレベルが有意に上昇することを示している（^＊ｐ＜０．０５、対応のあるｔ−検定）。比較として、プラセボ治療は血漿レプチンレベルに対して有意な効果を有していなかった。

研究の結論：化合物ｋ−５により非肥満の閉経前女性において循環レプチンレベルが上昇する。レプチンは体重増加および脂肪に対する効果を有することが知られているホルモンであり、これらの結果は、雌の非ヒト霊長類について上に示されているデータ（実施例１）と同様に、体組成全体に対する脂肪率（％）に関連していると思われる。

実施例６：発情周期にわたる雌のラットにおける血漿レプチンレベルに対する効果
ラットは月経周期を有しないが、その代わりに約４日間の期間にわたって規則的に生じるピークエストロゲンレベル（排卵を妨げる）によって明確に定めることができる発情周期を有する。

性的に成熟した雌のラットから１日１回の血漿試料を毎朝採取し、個体のラットの発情周期のタイミングを定めるために、ピークエストロゲンレベル（発情前期と同時）を分析した。

次に、ラットに４日間の「ベースライン」発情周期にわたって媒体（０．５％メチルセルロース）をＢＩＤ（すなわち１日２回）で経口投与した。血漿試料を１日１回毎朝採取し、レプチンの分析前に凍結保存した。

次いで、ラットを４日間の「治療」発情周期にわたって１０ｍｇ／ｋｇの化合物ｋ−５（経口、ＢＩＤ）または媒体のいずれかで治療される２つの群に分けた。血漿試料を１日１回毎朝採取し、レプチンの分析前に凍結保存した。

単一の実験において、「ベースライン」および「治療」サイクルの両方の間に毎日採取した血漿試料を、標準曲線に対する線形回帰分析に基づき、ＥＬＩＳＡアッセイによる一般的な実験で分析した。評価が高いデータ分析ソフトウェア（グラフパッドプリズム（GraphPad Prism））を用いるＡＵＣ（曲線下面積）の決定により、個々のラットについて４日間の発情周期にわたるレプチンレベルを計算した。

レプチンに対する効果：図５は、同じラットを「ベースライン」サイクルにおいて媒体で治療した場合と比較して、化合物ｋ−５治療により４日間の発情周期にわたって雌のラットにおいて血漿レプチンレベルが有意に上昇することを示している（^＊ｐ＜０．０５、対応のあるｔ−検定）。

研究の結論：化合物ｋ−５治療により、発情周期にわたって非肥満の性的に成熟した雌のラットにおける循環レプチンレベルが上昇する。レプチンは体重増加および脂肪に対する効果を有することが知られているホルモンであるため、この発見は、雌の非ヒト霊長類（実施例１）および女性（実施例５）について上に示されているデータと同様に、体組成全体に対する脂肪率（％）に関連していると思われる。

Claims (13)

1. ＮＫ−３受容体拮抗薬を含む、患者における過剰な体脂肪の治療処置または体脂肪増加の予防における使用のための医薬組成物であって、
   前記ＮＫ−３受容体拮抗薬は、一般式ＩＩＩ：
   

   

   
   の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物であり、式中、
   Ｒ ^１ はＨ、Ｆまたはメチルであり、
   Ｒ ^１’ はＨであり、
   Ｒ ^２ はＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
   Ｒ ^２’ はＨまたはＦであり、
   Ｒ ^３ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリルであるか、Ｒ ^５ がメチルでないという条件でＲ ^３ はチオフェン−２−イルであり、
   Ｒ ^４ は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、
   Ｒ ^５ は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、
   Ｘ ^１ がＮであり且つＸ ^２ がＳまたはＯであるか、あるいはＸ ^１ がＳであり且つＸ ^２ がＮであり、
   

   

   
   は、Ｘ ^１ およびＸ ^２ に応じて単結合または二重結合を表し、
   

   

   
   は、式ＩＩＩの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ体を表す、
   医薬組成物。
2. 少なくとも１種の薬学的に許容される媒体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 病的に過剰な体脂肪に悩まされている患者の治療のための、または病的に過剰な体脂肪に悩まされる傾向がある患者における体脂肪増加の予防のための、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
4. 病的に過剰な体脂肪に悩まされている患者または病的に過剰な体脂肪に悩まされる傾向がある患者は、ホルモンの不均衡に悩まされている個体、過剰な体重に対する遺伝的感受性に悩まされている個体、および脂肪細胞特異的な体重の減少が治療上有効であるとみなされる個体から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 前記ホルモンの不均衡に悩まされている個体は、エストロゲン低下療法を受けている女性および自然な加齢に伴うエストロゲン減少を経験している女性から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 前記ホルモンの不均衡に悩まされている個体は、卵巣ホルモンレベルの変化を経験している女性から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
7. 前記ホルモンの不均衡に悩まされている個体は、アンドロゲン低下療法を受けている男性および自然な加齢に伴う循環テストステロンの減少を経験している男性から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
8. 前記脂肪細胞特異的な体重の減少が治療上有効であるとみなされる個体は、過体重の個体、限定されるものではないがホルモン治療ならびにステロイド、鎮痛薬または抗精神病薬の投薬、不適切な摂食行動を有する個体を含む体重増加を伴う医学的治療を受けている個体から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
9. 患者はレプチン感受性の患者である、請求項３に記載の医薬組成物。
10. 前記レプチン感受性の患者は、レプチン感受性の女性患者である、請求項９に記載の医薬組成物。
11. ＮＫ−３受容体拮抗薬を含む、レプチン関連疾患の治療における使用のための医薬組成物であって、
    前記ＮＫ−３受容体拮抗薬は、一般式ＩＩＩ：
    

    

    
    の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物であり、式中、
    Ｒ ^１ はＨ、Ｆまたはメチルであり、
    Ｒ ^１’ はＨであり、
    Ｒ ^２ はＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
    Ｒ ^２’ はＨまたはＦであり、
    Ｒ ^３ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリルであるか、Ｒ ^５ がメチルでないという条件でＲ ^３ はチオフェン−２−イルであり、
    Ｒ ^４ は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、
    Ｒ ^５ は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、
    Ｘ ^１ がＮであり且つＸ ^２ がＳまたはＯであるか、あるいはＸ ^１ がＳであり且つＸ ^２ がＮであり、
    

    

    
    は、Ｘ ^１ およびＸ ^２ に応じて単結合または二重結合を表し、
    

    

    
    は、式ＩＩＩの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ体を表す、
    医薬組成物。
12. 前記レプチン関連疾患は、糖尿病、心血管疾患、メタボリックシンドローム、代謝異常、先天性および後天性脂肪異栄養症、脂肪異栄養症、脂質代謝異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、高脂血症、脂質調節疾患、先天性レプチン欠損、運動誘発性視床下部性無月経、視床下部性無月経、ラブソン・メンデンホール症候群および骨粗鬆症から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. ＮＫ−３受容体拮抗薬を含む、対象において体脂肪の減少を促進することにより身体の外観を改善するための美容組成物であって、
    前記ＮＫ−３受容体拮抗薬は、一般式ＩＩＩ：
    

    

    
    の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物であり、式中、
    Ｒ ^１ はＨ、Ｆまたはメチルであり、
    Ｒ ^１’ はＨであり、
    Ｒ ^２ はＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
    Ｒ ^２’ はＨまたはＦであり、
    Ｒ ^３ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリルであるか、Ｒ ^５ がメチルでないという条件でＲ ^３ はチオフェン−２−イルであり、
    Ｒ ^４ は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、
    Ｒ ^５ は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、
    Ｘ ^１ がＮであり且つＸ ^２ がＳまたはＯであるか、あるいはＸ ^１ がＳであり且つＸ ^２ がＮであり、
    

    

    
    は、Ｘ ^１ およびＸ ^２ に応じて単結合または二重結合を表し、
    

    

    
    は、式ＩＩＩの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ体を表す、
    美容組成物。
    

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