JP6710535B2 - 自動分析装置 - Google Patents

Description

本発明は、検体容器から検体を吸引し、反応セルに吐出した後、試薬を分注して、光学的測定を行う自動分析装置に関する。

従来、自動分析装置として、特許文献１に記載の自動分析装置がある。この装置は、血液中の蛋白やイオン、尿中の成分などを分析・定量するための比色測定部と、血液中のイオンを分析するイオン分析部からなり、１時間に数百テストから、９０００テスト以上の処理速度を持つ。特に、比色測定部では処理速度を上げるために、自動分析装置の本体上面には、化学反応の起きる容器と、光学測定のキュベットを兼ねる多数の反応セルが、反応ディスクの円周上に設けられ、パイプライン処理により順次検体を混合・反応・測定する。

この装置の構成は、検体、試薬を反応セルに分注する自動検体・試薬分注機構、反応セル内の検体・試薬を攪拌する自動攪拌機構と、反応中あるいは反応が終了した反応液の物性を測定する光度計と、測定の終了した反応液を吸引・排出し、反応セルを洗浄する自動洗浄機構と、これらの動作を制御する制御部からなる。光度計では、光源から出る光束を反応セル内の反応液を透過させた後、分光装置に導き、特定の波長について測定した光強度値を、基準濃度の溶液について予め測定した光強度値と比較し、吸光度を算出することにより、被測定溶液中の化学成分を分析している。

自動検体分注機構では、金属・あるいは導電体で構成された中空管であるプローブによって検体の検体容器からの吸引・反応セル内への吐出を行っている。

ところで、化学・医用分析の分野では、分析に使用する検体の微量化が大きな課題となっている。すなわち、分析項目の増大に伴い、単項目に割くことのできる検体量が少量になっている。さらに、小児検体等、採取検体自体が少量である場合等、従来高度な分析とされていた微量の検体での分析がルーチン的に行われるようになってきている。

自動分析装置で微量の検体での分析を行う場合、問題となるのが検体の分注精度の保障である。微量の検体での分析の場合、何らかの要因により検体分注量がわずかに変動しても、結果に対しての影響はより大きくなる。例えば、検体吸引時のフィブリン等の詰まりや空吸い、流路の詰まりやバルブ誤動作等が検体分注量の変動の要因として挙げられる。

従来、これらの変動の要因の影響を低減するために、さまざまな技術が開発されてきた。

検体吸引時の詰まりに対しては、分注流路内に圧力センサを設け、圧力波形の形状から吸引が詰まりなく行われたかを判断する、特許文献２に記載の自動分析装置がある。

また、検体吸引時の空吸いに対しては、検体の液面を静電容量で検知し、プローブを必要十分な量だけ検体容器中の検体へ浸漬させる技術がある。

また、流路の詰まり・バルブ誤動作に対しては、定期的にプローブからの吐出量と反応セルへ吐出された量を比較して装置の状態を確認する、特許文献３に記載の自動分析装置がある。

また、プローブの周囲に検体の液玉が成長することを防止し、プローブによる検体の持ち帰りを防止するために、特許文献４に記載の、反応セルとプローブを接触させずに検体を吐出する技術や、特許文献５に記載の、液玉の成長に応じて反応セルとプローブの間隙を制御する技術がある。

特開平１１−３１６２３７号公報 特許第４２４８３２８号公報 特開２０１３−１８１９０３号公報 特開２００３−３４４４２６号公報 特許第５６８６７４４号公報

自動分析装置において、検体の分注精度を保証するためには、検体吸引時の詰まり・空吸いの検知や、流路の詰まり・バルブ誤動作の検知だけではなく、検体が反応セルへ精度よく吐出されたか否かを検出することが重要である。

一般に自動分析装置では、検体が反応セルへ精度よく吐出されたかを、吐出動作毎に確認する機能は備わっていない。そのため、反応セルへ検体が精度よく吐出されたかが吐出動作毎に確認できず、最終的な検体の分注精度の保証が困難であった。

検体が反応セルへ精度よく吐出されない原因としては、プローブから検体が反応セルへ吐出されるときに、検体が反応セルへ充分濡れ広がらず、プローブの周囲に検体の液玉が成長してしまい、吐出された検体の一部、あるいは全部をプローブが持ち帰ってしまうこと（検体の持ち帰り）が挙げられる。また、別の原因として、吐出中の検体の液玉が成長する時に、液玉が反応セルの壁に接触してしまい、本来はプローブの周囲に付着して取り除かれるべき検体まで、反応セルの壁に引き寄せられて置いてきてしまうことが挙げられる。

上記従来技術は、あくまでも検体の持ち帰りを起こりにくくする技術であり、最終的な分注精度の保証は行えない。

また、反応セルへ検体が精度よく吐出されたかを確認する手段として、カメラ等で反応セルの底を撮影し、吐出された検体の位置や形状を確認することが考えられるが、検体には観察可能な色が付いているとは限らないため、無色透明の検体は単純に撮影しただけでは観察が困難である。

本発明の目的は、検体分注機構から検体が反応セルに精度よく吐出されたか否かを吐出動作毎に確認でき、最終的な検体の分注精度の保証が可能な自動分析装置を実現することである。

上記目的を達成するため、本発明は次のように構成される。

本発明の自動分析装置は、底面と側面が光を透過する材質で形成された反応セルと、上記反応セルに検体を分注する検体分注機構と、上記反応セルに試薬を分注する試薬分注機構と、上記反応セルに収容された検体を光学的に測定する光学測定器と、上記反応セルの底面に向けて光を照射する光源と、上記反応セルの底面からの透過光を検出する透過光検出器と、上記反応セルの底面からの反射光を検出する反射光検出器と、上記検体分注機構及び上記試薬分注機構の動作を制御する制御部とを備え、上記制御部は記憶部を有し、上記記憶部は、上記透過光検出器が検出した信号及び上記反射光検出器が検出した信号と、上記反応セルの底面での上記検体の広がり面積と、上記検体の曲率との第１相関関係と、上記反応セルの底面での上記検体の量と、上記検体の広がり面積と、上記検体の曲率の第２相関関係とが格納され、上記制御部は、上記透過光検出器が検出した光と、上記反射光検出器が検出した光と、上記記憶部に格納された第１相関関係及び第２相関関係とから、上記反応セルの底面に存在する上記検体の量を算出する。

本発明の自動分析装置は、底面と側面が光を透過する材質で形成された反応セルと、上記反応セルに検体を分注する検体分注機構と、上記反応セルに試薬を分注する試薬分注機構と、上記反応セルに収容された検体を光学的に測定する光学測定器と、上記反応セルの底面に向けて光を照射する光源と、上記反応セルの底面に存在する上記検体からの散乱光を検出する散乱光検出器と、上記検体分注機構及び上記試薬分注機構の動作を制御する制御部とを備え、上記制御部は記憶部を有し、上記記憶部は、上記散乱光検出器が検出した信号と、上記反応セルの底面での上記検体の量と、上記検体の種類との第３相関関係が格納され、上記制御部は、上記散乱光検出器が検出した光と、上記記憶部に格納された第３相関関係から、上記反応セルの底面に存在する上記検体の量を算出する。

検体分注機構から検体が反応セルに精度よく吐出されたか否かを吐出動作毎に確認でき、最終的な検体の分注精度の保証が可能な自動分析装置を実現することができる。

本発明が適用される自動分析装置の概略構成図である。 本発明による原理であり、反応容器内の検体を観察するための基本原理を説明する図である。 本発明による原理であり、反応セルからの透過光を検出して反応セルに吐出された検体の有無を観察する原理を説明する図である。 本発明による原理であり、反応セルからの反射光を検出して反応セルに吐出された検体の有無を観察する原理を説明する図である。 本発明による原理であり、反応セルからの透過光と反射光を検出して、反応セルに吐出された検体の量を観察する原理を説明する図である。 本発明による原理であり、反応セルからの散乱光を検出して、反応セルに吐出された検体の量を観察する原理を説明する図である。 本発明による原理であり、反応セルからの透過光をより精度よく検出し、図５に示した原理とともに、反応セルに吐出された検体の量を観察する原理を説明する図である。 本発明による原理であり、反応セルからの反射光を検出して、反応セルに吐出された検体の位置を観察する原理を説明する図である。 本発明の実施例における構成を説明する図である。 本発明の実施例の動作フローであり、反応セルの底面に存在する検体の状態を観察した結果から、検体の吐出が正常か異常か否かを判断するためのフローチャートある。 本発明の実施例における制御部の機能ブロック図である。

以下、図面を用いて本発明の実施例を説明する。

図１は、本発明が適用される自動分析装置の概略構成図である。

図１において、自動分析装置は、分析部１１０と制御部１１１とを備える。また、分析部１１０は、試薬ディスク１０５と、底面と側面が光を透過する材質で形成された反応セル１０１と、試薬分注機構１０８と、液状の検体を収容する検体容器１０７と、検体分注機構１０６と、水吐出機構１０２（セル洗浄水・セルブランク水の注入機構）と、廃液排出機構１０４（測定後の検体・試薬・洗浄水・セルブランク水の吸い出し機構）と、反応セル１０１内に収容された検体を光学的に測定する光度計１０３（光学測定器）と、複数の反応セル１０１が配置され、回転駆動する反応ディスク１０９とを有する。後述するように、この光度計１０３には、検体と試薬を混合する反応セル１０１に光を照射する光源と、透過光を検出する検出器を含む。この他にも図示されていない、例えば反応セル１０１内の反応液を撹拌する撹拌機構なども反応ディスク１０９の周りに備えられる。

円状に配置された複数の反応セル１０１は、各分析過程の操作のために、反応ディスク１０９によって、試薬ディスク１０５の周りを定周期で回転する。この回転駆動は、制御部１１１の動作制御部（後述する）によって制御される。また、この制御部１１１には、分析部１１０の分析に必要な情報を記憶する記憶部（後述する）を備え、この情報を用い、制御部１１１は分析部１１０の各種機構を制御する。

検体の測定を行う前に、廃液排出機構１０４と、水吐出機構１０２によって反応セル１０１の洗浄が行われる。

次に反応セル１０１が光度計１０３の前を通過した際に、セルブランク測定がなされる。セルブランク測定は、水吐出機構１０２によって水を入れた反応セル１０１の吸光度を測定し、検体測定の際に各反応セル１０１のゼロ点を補正するために行われる。

セルブランク測定を終えた後は廃液排出機構１０４により反応セル１０１から水を吸いだす。

続いて検体分注機構１０６によって、検体の一部が、検体容器１０７上の検体容器から、吸引された後、検体分注機構１０６が反応セル１０１上空に移動し、反応セル１０１に検体を吐出する。

続いて、反応ディスク１０９が回転することにより反応セル１０１が移動し、試薬分注機構１０８によって試薬ディスク１０５から反応セル１０１へ試薬が分注され、試薬と検体は混合して反応し、反応液が生成される。反応液が入った反応セル１０１が、定周期で回転して光度計１０３の前を通過するときに、一度、あるいは通過するたびに複数回の吸光光度測定を行い、検体の成分が測定され、分析される。

自動分析装置は、こうした一連の動きを、一定のサイクルで、行なっている。

以上が自動分析装置の概要である。

図２は、本発明による原理であり、反応容器内の検体を観察するための基本原理を説明する図である。

図２を参照して、反応セル１０１に吐出された検体２０５の状態を観察する方法の原理について述べる。ここで、検体２０５の状態とは、検体２０５の有無、検体２０５の量、検体２０６の位置を意味する。

図２において、反応セル１０１の底面２０４に向けて光を照射する光源２０１からの光の入射角２０７（θ）を、反応セル１０１の構成材の屈折率をｎ１、検体２０５の屈折率をｎ２、反応セル２０１内の空気２０８の屈折率を１として、（１／ｎ１）＜（ｓｉｎθ）＜（ｎ２／ｎ１）の関係を満たすように設定する。

こうすることで、図２の（ａ）に示すように、反応セル１０１に検体２０５が存在しない場合、全反射条件を満たすので、反射率が１となり、入射光２０２は、１００％反射して、反射光２０３となる。

一方、図２の（ｂ）に示すように、反応セル１０１に検体２０５が存在する場合、検体２０５が存在する範囲では全反射条件を満たさないので、入射光２０２は、透過光２０６と、反射光２０３の二つに分かれる。

入射角２０７と入射側・反射側の屈折率と反射率の関係は、フレネルの式によって偏光成分ごとに理論的に計算できるが、既知であるのでここでは割愛する。

入射角２０７が臨界角より小さくなるにつれて、反射率は急激に減少するため、入射角２０７と臨界角との差が５度以上あれば、反射率はおおよそ０．２以下であり、信号として使用するのに充分な反射率の差異が得られる。

反応セル１０１、検体２０５の構成材の特性によって最適な入射角は変わってくるが、例として、反応セル１０１の構成材の屈折率を１．５、検体２０５の屈折率を１．３３とすると、入射角は４２度〜６２度の範囲に設定する必要がある。検体２０５の構成物質は変化するため、６２度側が変化する可能性がある。また、入射角が小さい方が、検体２０５が存在する場合の該反射率も小さくなるので、より差異の大きい信号が得られる。そのため、入射角はできるだけ４２度に近づけるのが望ましいが、自動分析装置を構成する部品の公差によって反応セル１０１への入射角２０７も変化するため、考慮する必要がある。

また、図２中では表現していないが、入射光２０２は、反応槽水２０９と反応セル１０１の境界面で屈折をする。それを含めて、入射角２０７が前記設定の範囲に収まるように光源２０１を配置する必要がある。もしくは、図２の（ｃ）に示すように、反応セル１０１を反応セル１０１と反応槽水の境界２１０が入射光に対して垂直な形状とすることで、屈折を起こさなくすることができる。反応槽水２０９が存在せず、空気で反応セル１０１を恒温制御する方式の自動分析装置では、入射角を前記設定の範囲に収めるためには、図２の（ｃ）に示した構成が必須となる。

以上が、本発明における、検体２０５の状態を観察するための基本的な原理である。以下の実施例では、全てこの原理を応用する。

以下の本発明の原理、実施例では、吐出された検体２０５の量が、おおよそ５マイクロリットル以下を想定している。すなわち、本発明の目的は、検体２０５の微量分注における分注精度の保証であり、５マイクロリットル以上の多量分注の場合は、分注精度が問題となることはほぼないことがその理由である。

５マイクロリットル以下の検体２０５が反応セル１０１に吐出された場合、検体２０５は反応セル１０１の底面２０４全体には広がらず、半球状となる。ただし、同量の検体２０５が吐出された場合でも、検体２０５と反応セル１０１の底面２０４の親和性の違いによって、検体２０５が広がる面積とその曲率は異なる。以下の例では、以上の状態を想定している。

図３は、本発明による原理であり、反応セルからの透過光を検出して反応セルに吐出された検体の有無を観察する原理を説明する図である。

図３を参照し、透過光２０６を利用して、反応セル１０１の中の検体２０５の有無を観察する原理について説明する。

図３の（ａ）に示すように、反応セル１０１の底面２０４に検体２０５が存在しない場合は、透過光２０６が存在しないため、透過光の検出器３０１に入射する光はなく、信号も発生しない。

図３の（ｂ）に示すように、反応セル１０１の底面２０４に検体２０５が存在する場合は、透過光２０６が発生するため、反応セル１０１の側面側に配置された透過光検出器３０１に光が入射し、入射した光に応じた信号が発生する。

図３の（ａ）、（ｂ）に示したように、透過光２０６が発生するか否かによって、反応セルの底面２０４における検体２０５の有無を観察することが可能である。

以上が透過光２０６を利用して、反応セル１０１の中の検体２０５の有無を観察する原理についての説明である。

図４は、本発明による原理であり、反応セルからの反射光を検出して反応セルに吐出された検体の有無を観察する原理を説明する図である。

図４を参照し、反射光２０３を利用して、反応セル１０１の中の検体２０５の有無を観察する原理を説明する。

図４の（ａ）に示すように、反応セル１０１の底面２０４に検体２０５が存在しない場合は、反射率が１００％のため、反射光２０３の反射光検出器４０１に入射する光量が多く、信号は大きい。

図４の（ｂ）に示すように、反応セル１０１の底面２０４に検体２０５が存在する場合は、反射率が減少するため、反射光２０３の反射光検出器４０１に入射する光量が減少し、信号は小さくなる。

反射光検出器４０１への入射光量の差異によって、反応セル１０１の底面２０４における検体２０５の有無を観察することが可能である。

以上が、反射光２０３を利用して、反応セル１０１の中の検体２０５の有無を観察する原理についての説明である。

図５は、本発明による原理であり、反応セルからの透過光と反射光を検出して、反応セルに吐出された検体の量を観察する原理を説明する図である。

図５を参照し、反射光２０３と透過光２０５を利用して、反応セル１０１の中の検体２０５の量を観察する方法を述べる。

反応セル１０１の底面２０４に検体２０５が吐出された場合、反応セル１０１と検体２０５の親和性の程度により、ある広がり面積と、ある曲率を持って存在することになる。

この時、反射光束５０３について考えると、検体２０５の広がり面積に応じて、図５の（ｃ）に示す反射光束の明部５０４と、反射光束の暗部５０５が発生する。暗部５０５に入る光量は、反応セル１０１の構成材の屈折率によって決定される、一定の反射率に応じて決定されるので、反射光検出器４０１で検出される信号の大きさは、検体２０５の広がり面積の大きさに対して負の相関関係を持つ。図５の（ｃ）は検体２０５の広がり面積が大であり、図５の（ｄ）は検体２０５の広がり面積が小である。図５の（ｃ）の場合の信号は、図５の（ｄ）の場合と比較して小となり、この透過光と反射光を検出した信号と、検体の広がり面積と、検体の曲率の相関関係を利用して、反射光検出器４０１で検出される信号の大きさから、検体２０５の広がり面積を観察することが可能である。

この相関関係は、あらかじめ自動分析装置の制御部１１１の記憶部に格納されており、数式の形であっても、対応表の形であっても実現可能である。また、反射光の検出器４０１に、ＣＣＤイメージセンサなどの２次元アレイセンサを使用する場合、反射光束５０３の暗部５０５の形状を直接観察できるため、検体２０５の広がり面積を直接求めることができる。

次に、透過光束５０２について考えると、検体２０５の広がり面積に応じて透過した透過光束５０２は、検体２０５をレンズに見立てて屈折して一旦集光し、検体２０５の曲率に応じた広がり角を持って進行する。透過光束５０２は、広がり角に応じて光束密度が変化し、透過光の検出器３０１で検出される信号は、光束密度に応じて変化する。よって、透過光の検出器３０１で検出される信号は、検体２０５の広がり面積に対して正の相関関係を、検体２０５の曲率に対して負の相関関係を持つという第１相関関係を持つ。

つまり、図５の（ａ）に示すように、検体２０５の曲率が大の場合（検体量が大）、透過光束５０２の広がり角は大となり、光束密度が小で、透過光検出器３０１の検出信号は小となる。また、図５の（ｂ）に示すように、検体２０５の曲率が小の場合（検体量が小）、透過光束５０２の広がり角は小となり、光束密度が大で、透過光検出器３０１の検出信号は大となる。

検体２０５の広がり面積は、上述したように、求めることができるので、上記相関関係を利用して、透過光検出器３０１で検出される信号の大きさから、検体２０５の曲率を観察することが可能である。上記第１相関関係は、あらかじめ自動分析装置の記憶部に格納でき、数式の形であっても、対応表の形であっても実現可能である。

上述したとおり、検体２０５の広がり面積と曲率が観察可能である。検体２０５の広がり面積と曲率は、検体２０５の量に対して第２相関関係を持つ。この第２相関関係は、あらかじめ自動分析装置の記憶部（後述する）に格納でき、数式の形であっても、対応表の形であっても実現可能である。

以上が、反射光２０３と透過光２０６を利用して、反応セル１０１の中の検体２０５の量を観察する原理についての説明である。

図６は、本発明による原理であり、反応セルからの散乱光を検出して、反応セルに吐出された検体の量を観察する原理を説明する図である。

図６を参照して、透過光２０６による散乱光６０２を利用して、反応セル１０１の中の検体２０５の量を観察する原理法を説明する。

上述のように、反応セル１０１の底面２０４に、検体２０５が広がった範囲に透過光束５０２が発生する。透過光束５０２は、検体２０５中の生体物質等によって散乱光６０２が発生する。この散乱光６０２は、透過光２０５を避ける位置（反応セル１０１の側面側であり、透過光が照射されない位置）に配置された、散乱光検出器６０１によって検出される。散乱光６０１で検出される信号は、検体２０５中の生体物質の種類と量、つまり、検体２０５の量に正の相関関係を持つ。この第３相関関係を利用して、散乱光検出器６０１で検出される信号の大きさから、検体２０５の量を観察することが可能である。

生体物質の構成は、検体の種類に応じて大きく変化する。検体の量と、検体の種類と、散乱光検出器６０１を検出した信号との第３相関関係はあらかじめ自動分析装置の記憶部に格納されており、数式の形であっても、対応表の形であっても実現可能である。

図示した例では散乱光検出器６０１は、３つの例であるが、一つあってもよい。ただし、図示した例のように３つの散乱光検出器６０１で散乱光を検出する構成とすれば、高精度となる。

以上が、透過光束５０２による散乱光６０２を利用して、反応セル１０１の中の検体２０５の量を観察する原理についての説明である。

図７は、本発明による原理であり、反応セルからの透過光をより精度よく検出し、図５に示した原理とともに、反応セルに吐出された検体の量を観察する原理を説明する図である。

図７を参照し、反射光２０３と透過光２０５を利用して、反応セル１０１の中の検体２０５の量をより精度よく観察する原理を説明する。

上述したように、検体２０５中には生体物質が存在し、散乱光６０２が発生する。散乱光６０２は、検体２０５の量や種類のみならず、乳び等による濁度によって、発生する量が異なる。散乱光６０２が発生する場合、透過光束５０２は減少するため、反射光２０３と透過光束５０２を利用して、反応セル１０１の中の検体２０５の量を観察する原理では、検体２０５の種類や濁度によって、観察の結果に誤差が発生する可能性がある。

上記誤差を解消するための原理を、図７を参照して説明する。

検体２０５からの透過光束５０２を、ハーフミラー７０１によって二つに分割し、ミラー７０２を介し、光路長の差Ａが生じるように二つの透過光検出器３０１へ入射させる。二つの透過光検出器３０１で検出した信号の比は、元の透過光束５０２の広がり角に対してと、光路長の差Ａに対してそれぞれ正の相関関係を持つ。光路長が短い図７の（ａ）の場合と、光路長がＡだけ長い図７の（ｂ）の場合とを比較すれば、図７の（ａ）の場合は光束密度が大で、信号も大であり、図７の（ｂ）の場合は光束密度が小で、信号も小である。

光路長の差Ａは予め定めることができ、既知であるので、透過光束５０２の広がり角は、二つの透過光検出器３０１で検出した信号の比によって求めることができる。

検体２０５中の生体物質によって、透過光束５０２の強度が変化したとしても、この信号の強度が変わるのみであり、信号の比は変わらないため、信号の比から透過光束５０２の広がり角を求め、検体２０５の曲率を算出することができる。よって、検体２０５の種類や濁度による誤差の発生を防止し、より精度よく検体２０５の量を観察することが可能である。

以上が、反射光２０３と透過光束５０２を利用して、反応セル１０１の中の検体２０５の量をより精度よく観察する原理についての説明である。

図８は、本発明による原理であり、反応セルからの反射光を検出して、反応セルに吐出された検体の位置を観察する原理を説明する図である。

図８を参照して、反射光２０３を利用し、反応セル１０１の中の検体２０５の位置を観察する原理を説明する。

反射光検出器４０１には、反射光束５０３が入射する。その際、検体２０５の吐出された位置に応じて、反射光検出器４０１上に、反射光束５０３の明部５０４と、反射光束５０３の暗部５０５が発生する。反射光束５０３の暗部５０５の位置は、そのまま検体２０５の吐出された位置に対応するため、反射光束５０３の暗部５０５の位置を検出すれば、検体２０５の位置を観察することが可能である。反射光検出器４０１に、光位置センサや、ＣＣＤイメージセンサなどを用いることで、反射光束５０３の暗部５０５の位置を検出し、検体２０５の位置を観察することができる。

以上が、反射光束５０３を利用して、反応セル１０１の中の検体２０５の位置を観察する原理についての説明である。

図２〜図８を参照して行った説明が、本発明における、検体２０５の状態、つまり、反応セル１０１内における検体２０５の有無、検体２０５の量、検体２０５の位置を観察するための原理である。上述した原理は、適切に組み合わせて構成することが可能である。つまり、検体２０５の有無、検体２０５の量、検体２０６の位置の内のいずれかの組み合わせ、あるいは全てを同時に観察することが可能である。

次に、以上に説明した原理を用いた、本発明の実施例について説明する。

図９は、本発明の実施例における構成を説明する図である。図９に示した例は、透過光２０６と、反射光２０３と、散乱光６０２とを利用して、反応セル１０１中に吐出された検体２０５の有無、量、位置を同時に観察する構成の例である。

最初に、光源２０１について説明する。

本発明は、原理に全反射を応用するため、波長の選択が重要な要素となる。異なる波長の光は、臨界角・屈折角が異なるため、光学設計時に考慮する必要がある。そのため、光源２０１の波長は、単一波長、もしくは波長幅の狭いものの方が光学設計は単純となる。そういった光源２０１は、例えば、半導体レーザーや、ＬＥＤ、ガスレーザー、固体レーザー、ナトリウムランプ等が挙げられる。

また、光源２０１の波長は、反応セル１０１の構成材や、水に対して大きな吸収を持たないことが必要である。よって、可視光〜近赤外領域を選択する。散乱光６０２を利用する場合、光源２０１の波長によって散乱効率が変化するため、それも考慮して光源２０１の波長を選択する必要がある。

一方、波長幅の広いものでも、バンドパスフィルタを使用するなど適切な光学系を構成すれば、本発明の光源２０１として使用可能である。よって、コストや素子のサイズ、素子寿命等を考慮してＬＥＤやハロゲンランプ等を選択することも可能である。

以上が、光源２０１についての説明である。

次に、入射光２０２の照射方法について説明する。

上述した本発明の原理では、反応セル１０１の底面２０４の一部、あるいは全体に入射光２０２が同時に照射されることを想定していた。この原理は、照明系のスリットやレンズ、ビームエキスパンダー等の光学部品の選択によって、容易に実現できる。

一方、入射光２０２が照射される範囲を、点とみなせるような非常に狭い範囲に絞り、ある時間の中で反応セル１０１の底面２０４を走査する形態も考えられる。このような形態は、照明系に動的なミラー等を利用して実現が可能である。この形態の利点は、検出器としてのＣＣＤイメージセンサ等の２次元アレイセンサの機能を、フォトダイオードなどの単一センサで代用できる点で、コスト削減や検出器制御の簡便化が期待できる。

以上が、入射光２０２の照射方法についての説明である。

次に、検出器３０１、４０１、６０１について説明する。

光の検出器には、フォトダイオードやＣＤＳセルなど光量を検出する単一センサ、ＰＤＳなど光の重心を検出する光位置センサ、ＤＡＤなど１次元アレイセンサ、ＣＣＤイメージセンサなど２次元アレイセンサがある。

本発明における検体２０５の有無や量を観察する原理では、単一センサで実現が可能である。検体２０５の位置を観察する原理では、光位置センサで実現が可能である。

検体分注機構１０６のプローブ１１３から吐出される検体２０５の有無、量、位置を同時に観察する場合、１次元アレイセンサや２次元アレイセンサなど、光量と光の位置を同時に検出可能なセンサを使用する必要がある。ただし、上述の通り、入射光２０２の照射方法によっては、この限りではない。

以上が、検出器３０１、４０１、６０１についての説明である。

次に、本発明を構成する部品の配置について説明する。

本発明は、反応セル１０１に吐出された検体２０５の観察を行う性質上、検体分注機構１０６による検体２０５の分注位置から、試薬分注機構１０８による試薬の分注位置との間に、反応セル１０１内の検体２０５を観察するための構成を配置する必要がある。反応セル１０１は、反応ディスク１０９によって、間欠的に移動と停止を繰り返すことから、特に制限がない限り、反応セル１０１が停止する位置に、検体２０５を観察する構成を配置することが合理的である。

また、検体２０５の吐出前後の信号を比較し、より明確に差異を観察できることから、検体分注機構１０６による分注位置に、構成を配置することが最も合理的である。

また、上述した原理説明では触れなかったが、反応セル１０１の周囲には、反応セル１０１の温度を一定に保つ役割を持つ反応槽水や、反応槽水を保持する容器である反応槽、試薬ディスク１０５が配置されている。これらは、本発明の観察原理を不可能とするものではないが、光路の確保に影響を及ぼすため、反応槽の一部を透光性の材質にする、反応層内部にミラーを設置する等の変更が必要となる。

以上が、本発明を構成する部品の配置についての説明である。

次に、本発明を構成する光学系の配置について説明する。

上述した原理説明では触れなかったが、本発明を実施するためには、適切に光学系を配置する必要がある。考慮すべき点は、外乱光や乱反射した迷光を遮断するための光学系や、結像関係である。

また、実際の反応セル１０１の底面２０４は、製作過程の都合上、球面となっている。よって、照射範囲で全反射の条件を満たすように入射角２０７を設定するか、球面に合わせて入射光２０２の開口数（見込み角度）を設定する必要がある。

光学系の構成には、レンズ、ミラー、スリット、波長フィルタ、ビームエキスパンダー、光ファイバー等を使用でき、適切に組み合わせて設計することで、本発明を実現する光学系を構成できる。

以上が、本発明を構成する光学系についての説明および、本発明の実施例における実装上の配置についての説明である。

図９に示した例について、さらに説明する。

図９において、光を透過する窓９０１を、光源２０１からの光を透過するための部分と、反射光検出器４０１が反射光を受光するため反射光を透過する部分と、透過光検出器３０１が透過光を受光するために透過光を透過する部分と、散乱光検出器６０１が散乱光を受光するために散乱光を透過する部分とに形成することにより、反応槽９０４内部の観察を可能としている。

この場合、入射光２０２や反射光２０３が、空気と光を透過する窓９０１との界面で全反射せずに反応槽９０４内部へ入射するような構成が必要である。図９に示した例では、入射光２０２や反射光２０３に対して光を透過する窓９０１を垂直に配置することで上記構成を実現しているが、その他に、光源２０１や反射光検出器４０１を反応槽９０４内部に配置する構成や、ミラーを反応槽９０４内部に配置する構成でも実現が可能である。

また、図９に示した例では各検出器３０１、４０１、６０１の手前（反応槽９０４側）に結像レンズ９０２とスリット９０３を備える構成とすることで、周囲からのノイズを低減し、目的の光のみを検出することを可能としている。

次に、図９に説明した例によって検体２０５の状態を観察した後に、観察した結果から、検体分注機構１０６からの検体２０５の吐出又は分注が正常か異常か、つまり、反射光、透過光、散乱光の内の少なくとも一つを検出する検出器（反射光検出器４０１、透過光検出器３０１、散乱光検出器６０１のうちのいずれか一つ又は２つ）が検出した光に基づいて、上記反応セルの底面に存在する検体の状態を判断する判断する方法について述べる。

図１０は反応セル１０１の底面に存在する検体の状態を観察した結果から、検体の吐出が正常か異常か否かを判断するためのフローチャートある。また、図１１は、制御部１１１の機能ブロック図である。図１１において、制御部１１１は、残水判断部１１１１と、検体存在判断部１１１２と、検体量算出部１１１３と、検体位置判断部１１１４と、記憶部１１１６と、動作制御部１１１５とを備える。なお、図１には示していないが、本発明の自動分析装置には、表示部１１２が備えられている。

図１０のステップＳ０にて、動作制御部１１１５が分析部１１０の動作を制御することにより、反応セル１０１内の検体２０５の観察が開始される。次に、ステップＳ１にて、透過光検出器３０１、反射光検出器４０１、又は散乱光検出器６０１からの検出信号が残水判断部１１１１に供給され、反応セル１０１内に残水が存在するか否かを判断する。

反応セル１０１には、水吐出機構１０２によって吐出されたゼロ点補正のための水が、廃液排出機構１０４によって何らかの要因により排出しきれずに、わずかに残っている場合がある。この残水も、吐出された検体２０５と同様に観察されてしまい、誤った判断をしてしまう場合が考えられる。この場合は、本発明を構成する部品の配置において説明したとおり、検体分注機構１０６による分注位置に、構成を配置することで、検体２０５の吐出前後の状態を観察できる。検体２０５の吐出前に観察される残水の状態と、検体２０５の吐出後に観察される状態を検出することで、誤った判断を防止することが可能である。

ステップＳ１において、残水判断部１１１１が残水の存在を判断すると、ステップＳ２に進み、動作制御部１１１５は、表示部１１２に異常が発生したことを表示させるとともに、分析部１１０を制御して、該当する反応セル１０１には検体吐出を行わないようにする。

ステップＳ１において、残水が存在しないと判断すると、ステップＳ３に進み、動作制御部１１１５は、分析部１１０に指令し、反応セル１０１に検体を吐出させる。

次に、ステップＳ４にて、透過光検出器３０１、反射光検出器４０１、又は散乱光検出器６０１からの検出信号が検体存在判断部１１１２に供給され、反応セル１０１内に検体が存在するか否かを判断する。

ステップＳ４において、検体存在判断部１１１２が検体は存在しないと判断すると、ステップＳ５に進み、動作制御部１１１５は、表示部１１２に異常が発生したことを表示させるとともに、分析部１１０を制御して、該当する反応セル１０１にはその後の動作を行わないようにする。

ステップＳ４において、検体が存在すると判断すると、ステップＳ６に進み、検体量算出部１１１３が、透過光検出器３０１、反射光検出器４０１、散乱光検出器６０１からの検出信号に基いて、反応セル１０１内の検体２０５の量を算出する。そして、動作制御部１１１５は、算出した検体量が設定範囲内か否かを判断する。

ステップＳ６において、検体存在判断部１１１２が検体量は設定範囲内ではないと判断すると、ステップＳ７に進み、動作制御部１１１５は、表示部１１２に異常が発生したことを表示させるとともに、分析部１１０を制御して、該当する反応セル１０１にはその後の動作を行わないようにする。

ステップＳ６において、検体量は設定範囲内であると判断すると、ステップＳ８に進み、検体位置判断部１１１４が、反射光検出器４０１からの検出信号に基いて、反応セル１０１内の検体２０５の反応セル１０１の位置を判断する。そして、動作制御部１１１５が、検体２０５が反応セル１０１の内壁面に接触しているか否かを判断する。

ステップＳ８において、検体が壁面に接触していると判断すると、ステップＳ９に進み、動作制御部１１１５は、表示部１１２に異常が発生したことを表示させるとともに、分析部１１０を制御して、該当する反応セル１０１にはその後の動作を行わないようにする。

ステップＳ８において、検体が壁面に接触いていないと判断すると、ステップＳ１０に進み、正常に検体吐出動作が行われる。

なお、ステップＳ６において、反応セル１０１の底面２０４に吐出された検体２０５の観察された量が、設定範囲内か否かを判断しているが、この設定範囲は、設定した吐出量±ｘ％としてもよいし、±ｘマイクロリットルとしてもよい。この設定範囲の決定は、検体２０５の量をどの程度の精度で観察できるかを確認した後に、その精度を考慮して行われるべきである。

また、以上の方法で検出された異常は、それぞれ性質・重大さが異なるため、対応に違いが生じる場合が考えられる。よって、それぞれの方法で検出された異常は区別されるべきであるため、どのような異常であるかを表示部１１２に表示することも可能である。

以上のような動作を行うことにより、最初に、ある検体、ある測定項目において、検体２０５の吐出が異常と判断した場合、この検体に対して異常な測定結果を出力してしまう可能性が予測できる。そのため、この測定結果を表示する際には、異常な測定結果の可能性があることを表示する対応を行うことで、ユーザーに注意を促し、測定結果の誤報告を防止することが可能となる。

また、同様に異常な測定結果を出力してしまう可能性が予測できる場合、その後の試薬分注機構１０８による試薬分注動作を行わないことで、試薬の無駄遣いを防止し、装置のランニングコスト向上に貢献することが可能となる。この場合、試薬分注動作を行う前に異常と判断することが必要であるため、それが可能な位置に本発明を構成する部品を配置する必要がある。

また、同様に異常な測定結果を出力してしまう可能性が予測できる場合、再度検体分注機構１０６により検体分注を行うことで、検体２０５の吐出異常による再検査を不要とし、測定結果の報告時間短縮に貢献することが可能となる。この場合、検体容器１０７が検体吸引位置に存在する間に異常と判断することが必要であるため、それが可能な位置に本発明を構成する部品を配置する必要がある。

また、検体２０５の吐出異常が起きる可能性のある、微量分注が必要な測定項目を、いくつかの測定項目の内の始めに行うことも可能である。

図９に示した例は、反射光検出器４０１、透過光検出器３０１、散乱光検出器６０１のいずれも備える例であり、必要に応じて、各検出器３０１、４０１、６０１からの出力を選択することが出来る例である。

本発明は、反射光検出器４０１、透過光検出器３０１、散乱光検出器６０１の全てを必ずしも備える必要は無い。

よって、上記反射光検出器４０１、透過光検出器３０１、散乱光検出器６０１のいずれか又はこれらの組み合わせを用いる本発明の実施例について説明する。

なお、以下の実施例では、全て図１０に示した動作フローと共通であり、図１１に示した制御部１１１の機能ブロックも、全実施例で共通である。

（実施例１）
実施例１は、透過光検出器３０１と、反射光検出器４０１とを備える例である。反応セル１０１の残水、検体２０５の有無は透過光検出器３０１によって検出する（図３に示す原理を用いる）。

反応セル１０１内の検体２０５の量は、透過光検出器３０１と、反射光検出器４０１とを用いる（図５に示す原理を用いる）。そして、反応セル１０１内の検体２０５の位置は、反射光検出器４０１を用いる（図８に示す原理を用いる）。

（実施例２）
実施例２は、散乱光検出器６０１と、反射光検出器４０１とを備える例である。反応セル１０１の残水、検体２０５の有無は散乱光検出器６０１によって検出する（図６に示す原理を用いる）。

反応セル１０１内の検体２０５の量も散乱光検出器６０１を用いる（図６に示す原理を用いる）。そして、反応セル１０１内の検体２０５の位置は、反射光検出器４０１を用いる（図８に示す原理を用いる）。

（実施例３）
実施例３は、透過光検出器３０１と、反射光検出器４０１とを備える例である。反応セル１０１の残水、検体２０５の有無は透過光検出器３０１によって検出する（図３に示す原理を用いる）。

反応セル１０１内の検体２０５の量は、透過光検出器３０１と、反射光検出器４０１とを用いるが（図５に示す原理）、図７に示した原理を用いて、透過光束５０２の広がり角を求め、検体２０５の曲率を算出し、検体２０５の量を算出する。そして、反応セル１０１内の検体２０５の位置は、反射光検出器４０１を用いる（図８に示す原理を用いる）。

（実施例４）
実施例４は、反応セル１０１内の検体２０５の状態を検出する検知器としては反射光検出器４０１のみを備える例である。反応セル１０１の残水、検体２０５の有無は反射光検出器４０１によって検出する（図４に示す原理を用いる）。

反応セル１０１内の検体２０５の量は、反射光検出器４０１を用いて検体２０５の広がり面積を求め（図５に示す原理）、検体２０５の曲率は予め定めた一定値を用いる。この予め定めた曲率は記憶部１１１６に格納される。

検体２０５の曲率は予め定めた一定値を用いるため、曲率をその都度算出す場合と比較して精度は劣るが、反応セル１０１内に最低量以上あるか否かの判断であればよい場合は、有効な例である。

（実施例５）
実施例５は、透過光検出器３０１と、反射光検出器４０１とを備える例である。反応セル１０１の残水、検体２０５の有無は透過光検出器３０１によって検出する（図３に示す原理を用いる）。

反応セル１０１内の検体２０５の量は、反射光検出器４０１を用いるが（図５に示す原理）、算出した曲率から検体の量を求める。これは、曲率から概略的に検体の量を算出することが可能であるからである。あるいは、検体の量と曲率との関係を予め実験により求めておき、記憶部１１１６に格納してもよい。

反応セル１０１内の検体２０５の位置は、反射光検出器４０１を用いる（図８に示す原理を用いる）。

なお、図９に示した実施例は、反射光検出器４０１、透過光検出器３０１、散乱光検出器６０１の全てを備えることから、本発明の実施例６に位置付けることができる。

また、実施例１〜６において、制御部１１１は、検体２０５の有無等を観察した反応セルの番号を、検体観察結果と共に記憶部１１６に格納し、表示部１１２に表示することもできる。

以上のように、本発明によれば、検体分注機構から検体が反応セルに精度よく吐出されたか否かを吐出動作毎に確認でき、最終的な検体の分注精度の保証が可能な自動分析装置を実現することができる。

本発明により、自動分析装置において、検体分注が反応セルへ精度よく吐出されたかの確認を可能とし、微量の検体の分析においても、検体の分注精度の保証を行うことができる効果がある。これにより、従来よりもさらなる微量の検体の分析が可能となる。

さらに、検体が反応セルへ精度よく吐出されなかった事を確認した場合、適切でない分析結果を出力してしまうことを予測することが可能なため、分析結果の誤報告を防止する効果が期待できる。また、最終的な分析結果の出力を待たずに検体の吐出直後に予測が可能なため、試薬の吸引・吐出をキャンセルすることで試薬の無駄遣いを防止することや、精度よく吐出されなかった検体が検体吸引位置に存在する間に、同じ項目の分析をやり直すことで、再検査にかかる時間を大幅に短縮できる効果が期待できる。

１０１・・・反応セル、１０２・・・水吐出機構、１０３・・・光度計、１０４・・・廃液排出機構、１０５・・・試薬ディスク、１０６・・・検体分注機構、１０７・・・検体容器、１０８・・・試薬分注機構、１０９・・・反応ディスク、１１０・・・分析部、１１１・・・制御部、１１２・・・表示部、１１３・・・プローブ、２０１・・・光源、２０２・・・入射光、２０３・・・反射光、２０４・・・反応セルの底面、２０５・・・反応セルに吐出された検体、２０６・・・透過光、２０７・・・入射角、２０９・・・反応槽水、２１０・・・反応セルと反応槽水の境界、３０１・・・透過光検出器、４０１・・・反射光の検出器、５０１・・・入射光束、５０２・・・透過光束、５０３・・・反射光束、５０４・・・反射光像の明部、５０５・・・反射光像の暗部、６０１・・・散乱光検出器、６０２・・・散乱光、７０１・・・ハーフミラー、７０２・・・ミラー、９０１・・・光を透過する窓、９０２・・・結像レンズ、９０３・・・スリット、９０４・・・反応槽、１１１１・・・残水判断部、１１１２・・・検体存在判断部、１１１３・・・検体量算出部、１１１４・・・検体位置判断部、１１１５・・・動作制御部、１１１６・・・記憶部

Claims (10)

1. 底面と側面が光を透過する材質で形成された反応セルと、
   上記反応セルに検体を分注する検体分注機構と、
   上記反応セルに試薬を分注する試薬分注機構と、
   上記反応セルに収容された検体を光学的に測定する光学測定器と、
   上記反応セルの底面に向けて光を照射する光源と、
   上記反応セルの底面からの透過光を検出する透過光検出器と、
   上記反応セルの底面からの反射光を検出する反射光検出器と、
   上記検体分注機構及び上記試薬分注機構の動作を制御する制御部と、
   を備え、
   上記制御部は記憶部を有し、
   上記記憶部は、上記透過光検出器が検出した信号及び上記反射光検出器が検出した信号と、上記反応セルの底面での上記検体の広がり面積と、上記検体の曲率との第１相関関係と、
   上記反応セルの底面での上記検体の量と、上記検体の広がり面積と、上記検体の曲率の第２相関関係とが格納され、
   上記制御部は、上記透過光検出器が検出した光と、上記反射光検出器が検出した光と、上記記憶部に格納された第１相関関係及び第２相関関係とから、上記反応セルの底面に存在する上記検体の量を算出することを特徴とする自動分析装置。
2. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   上記制御部は、上記透過光検出器が検出した光に基づいて上記反応セルの底面に検体が存在するか否かを判断することを特徴とする自動分析装置。
3. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   上記制御部は、上記反射光検出器が検出した光に基づいて上記反応セルの底面に検体が存在するか否かを判断することを特徴とする自動分析装置。
4. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   反応セル底面からの透過光を２つの光路に分ける構成を備え、二つの光路長の差を利用して、反応セルの底面に存在する検体の量をより精度よく観察することを特徴とする自動分析装置。
5. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   上記制御部は、上記反射光検出器が検出した光に基づいて、上記反応セルの底面に存在する上記検体の位置を判断することを特徴とする自動分析装置。
6. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   上記光源による上記反応セルの底面への光照射は、上記反応セルの底面に対して同時に行われることを特徴とする自動分析装置。
7. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   上記光源による上記反応セルの底面への光照射は、上記反応セルの底面に対して走査して行われることを特徴とする自動分析装置。
8. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   上記制御部は、上記検出器が検出した光に基づいて、上記反応セルの底面に存在する検体が、上記検体分注機構からの上記検体の分注が正常か異常か判断することを特徴とする自動分析装置。
9. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   上記反応セル底面に存在する上記検体からの散乱光を検出する散乱光検出器を備え、
   上記制御部は、上記散乱光検出器が検出した光に基づいて、上記反応セルの底面に存在する上記検体の量を算出することを特徴とする自動分析装置。
10. 底面と側面が光を透過する材質で形成された反応セルと、
    上記反応セルに検体を分注する検体分注機構と、
    上記反応セルに試薬を分注する試薬分注機構と、
    上記反応セルに収容された検体を光学的に測定する光学測定器と、
    上記反応セルの底面に向けて光を照射する光源と、
    上記反応セルの底面に存在する上記検体からの散乱光を検出する散乱光検出器と、
    上記検体分注機構及び上記試薬分注機構の動作を制御する制御部と、
    を備え、
    上記制御部は記憶部を有し、
    上記記憶部は、
    上記散乱光検出器が検出した信号と、上記反応セルの底面での上記検体の量と、上記検体の種類との第３相関関係が格納され、
    上記制御部は、上記散乱光検出器が検出した光と、上記記憶部に格納された第３相関関係から、上記反応セルの底面に存在する上記検体の量を算出することを特徴とする自動分析装置。

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