JP6294457B2 - 低減した送達変動性のための複数の投薬要素を備えるメサラミン医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、メサラミン医薬組成物に関する。特に、低減した送達変動性を有するメサラミン医薬組成物に関する。
＜関連出願の相互参照＞
本出願は、２０１３年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９４，９９８号の利益を主張し、この仮出願の開示全体は参照として本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１３年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９４，９９８号の利益を主張し、この仮出願の開示全体は参照として本明細書に組み込まれる。
胃腸管の下部、特に大腸若しくは結腸への治療剤の送達の利益がよく知られている。いくつかの参考文献は、この送達の利益を達成する剤型（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）を処方することの難しさを示している。米国特許第５，５４１，１７０号及び第５，５４１，１７１号（両方、Ｒｈｏｄｅｓ等）は、薬理学的に活性である薬剤、特に５−アミノサリチル酸の、結腸又は直腸の疾患のための大腸への送達を議論している。米国特許第５，６８６，１０５号（Ｋｅｌｍ等）は、剤型が少なくとも１つの内側被覆層と外側被覆層を有する被覆システムを備えることを特徴とする、治療剤の結腸への送達を教示する。内側被覆層はおよそ５とおよそ６．３との間のｐＨにおいて水性媒体に溶解することを始める腸溶性ポリマーであり、及び外側被覆層はおよそ６．８とおよそ７．２との間のｐＨにおいて水性媒体に溶解することを始める腸溶性ポリマーである。米国特許第５，１７１，５８０号（Ｉａｍａｒｔｉｎｏ等）は、異なる溶解度を有する３つの保護層で被覆される活性コアを含む活性成分であって、胃腸管の下部、大腸、及び特に結腸において放出される活性成分を含む医薬製剤を教示する。この参考文献は、結腸内での選択的効果を有する利益に加えて、３つの保護層で達成される胃腸管の下部、特に結腸へのより特異的で且つ信頼性の高い治療剤の放出を提供することに焦点を当てている。
他の参考文献はまた、結腸に治療剤を送達することの利益に焦点を当てている。これらの参考文献は、米国特許第５，６８６，１０６号（Kelm等）、米国特許第５，９１４，１３２号（Kelm等）、米国特許第４，９１０，０２１号（Davis等）、米国特許第４，４３２，９６６号（Zeitoun等）、米国特許第５，６５４，００４号（Okayama等）、米国特許第５，９００，２５２号（Calcanchi等）、米国特許第５，４８２，７１８号（Shah等）、米国特許第５，３１６，７７２号（Jurgens等）、米国特許第５，４０１，５１２号（Rhodes等）、欧州特許第２２５，１８９号（Davies等）、欧州特許第１，３１５，４８１号（Lutolf等）、及びDrug Development and Industrial Pharmacy, 26(5), 549-554 (2000) Khan等を含む。
米国特許第６，８９３，６６２号（Dittemar等）は、特により大きい又はより重い固形単位剤型のための被覆の割れ目の影響又は負の効果を最小限にする、経口投与のための固体単位剤型を教示する。
消化管を無傷に通過するメサラミン錠剤及び他の同様の錠剤の問題が、Sinha等Pract. Gastroenterol., 27, 56-69 (2003)、Safdi, Am. J. Gasteroenterol., S159 (2005)、Ibekwa等J. Pharm. Sci., 308, 52-60 (2006)、及びIbekwa等., Pharm. Res., 25, 1828-1835 (2008)に記載されている。McConnell等., Intl. J. Pharms., 364, 213-226 (2008)は、人による消化管の生理機能におけるばらつきに起因して、崩壊（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅ）の不足はいくつかの対象において標的ｐＨに到達しない、又はｐＨ応答性フィルム被覆が溶解するための長い時間の間標的ｐＨが十分に高くないためであろうことを発見している。このような分解することの不足は、メサラミン医薬組成物の送達変動性を生じる。
したがって、崩壊の不足を最小限化することによって送達変動性を低減するメサラミン医薬組成物が必要とされる。
本発明は、低減した送達変動性を伴う結腸へのメサラミンの送達のためのメサラミン医薬組成物に向けられる。組成物は、（ｉ）第１のメサラミンドース（ｄｏｓｅ）と第１の腸溶性被覆とを含む少なくとも１つの第１の投薬要素と、（ｉｉ）第２のメサラミンドースと第２の腸溶性被覆とを含む少なくとも１つの第２の投薬要素と、を備え、第１の腸溶性被覆は水性リン酸バッファー中でｐＨ６．４から６．８において可溶性であり、且つ第２の腸溶性被覆は第１の腸溶性被覆より０．２から１単位ｐＨが高い水性リン酸バッファー中で可溶性であることを特徴とする。本明細書で使用される場合、パドル速度１００ｒｐｍであるパドル機器２を使用して腸溶性被覆内のメサラミンの少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８５％が６０分後に放出（溶解）されている場合に、腸溶性被覆は水性リン酸バッファー中のｐＨにおいて可溶性である。腸溶性被覆の溶解度は投薬要素由来のメサラミンの放出に基づいて測定される。特に、本第１の実施形態においては、「水性リン酸バッファー中のｐＨにおける」腸溶性被覆の溶解度の全ての決定は、パドル速度１００ｒｐｍで２時間０．１Ｎ塩酸に組成物を第１曝露する最初の処理レジームの後であって、パドル速度１００ｒｐｍで１時間ｐＨ６．０のリン酸バッファーに曝露した後に行われる。
第１の実施形態において、投薬要素の腸溶性被覆の溶解度は、投薬要素をパドル速度１００ｒｐｍで２時間０．１Ｎ塩酸に組成物を第１曝露する最初の処理レジームの下で処理した後に、パドル速度１００ｒｐｍで１時間ｐＨ６．０のリン酸バッファーに曝露すること、及び腸溶性被覆された投薬要素の中のメサラミンの少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８５％が放出されるｐＨを決定することによって、本発明においては測定される。そして、測定される溶解度の目的のために、本発明の１つの実施形態において、組成物中の各投薬要素、例えば第１の投薬要素と第２の投薬要素は、別々に試験される。別々の試験は、すなわち、０．１Ｎ塩酸とｐＨ６．０リン酸バッファーへの曝露の後、異なるｐＨを有する異なるリン酸バッファーを使用する。この実施形態において、試験は３つのステージ、すなわち、０．１Ｎ塩酸、ｐＨ６．０リン酸バッファー及び選択されたｐＨのリン酸バッファー（例えば、ｐＨ６．４、６．６、６．８、７．０、７．２若しくは７．４）を含む。本発明のさらに別の実施形態において、４つの連続するステージのセットを通して一度に全ての投薬要素に対する試験を導入することにより溶解度は決定されてもよい。４つの連続するステージは、すなわち、０．１Ｎ塩酸（２時間）、６．０ｐＨリン酸バッファー（１時間）、第１の選択されたｐＨリン酸バッファー（１時間）及び第２の選択されたｐＨリン酸バッファー（１時間）への連続する曝露である。第２の選択されたリン酸バッファーは常に第１の選択されたｐＨバッファーより高いｐＨであり、例えばそれぞれはｐＨ７．２及びｐＨ６．６である。好ましい実施形態において、水性リン酸バッファー中およそ６．６のｐＨでのメサラミン放出（少なくとも７５％）に基づき第１の腸溶性被覆は可溶性であることが決定され、及び水性リン酸バッファー中およそ７．２のｐＨでのメサラミン放出（少なくとも７５％）に基づき第２の腸溶性被覆は可溶性であることが決定される。
第１の実施形態において、水性リン酸バッファー中およそ６．６のｐＨで６０分の間で、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、少なくとも１つの第１の投薬要素は、組成物中のメサラミンのおよそ３０重量％からおよそ６０重量％の量のメサラミンを放出し、及び水性リン酸バッファー中およそ７．２のｐＨで６０分の間で、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、少なくとも１つの第２の投薬要素は、組成物中のメサラミンの少なくともおよそ４０重量％からおよそ７０重量％の量のメサラミンを放出する。少なくとも第１と第２の投薬要素の腸溶性被覆（例えば第１と第２の腸溶性被覆）は、異なる。異なるとは、腸溶性被覆は同じ材料であってもよいが、厚さにおいて異なり、この厚さが所定のｐＨでの異なる放出時間を供すること、又は腸溶性被覆は異なる溶解度を有する異なる腸溶性組成物であってもよいことを意味する。異なる溶解度とは、例えば、水性リン酸バッファー中、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、所定のｐＨで７０％放出するまでの時間である。
本発明の第２の実施形態は、低減した送達変動性を伴う結腸へのメサラミン送達ためのメサラミン医薬組成物に向けられる。組成物は、（ｉ）第１のメサラミンドースと第１の腸溶性被覆とを含む少なくとも１つの第１の投薬要素と、（ｉｉ）第２のメサラミンドースと第２の腸溶性被覆とを含む少なくとも１つの第２の投薬要素と、を備え、第１の腸溶性被覆は水性リン酸バッファー中でｐＨ５．９から６．４未満において可溶性であり、且つ第２の腸溶性被覆は第１の腸溶性被覆より０．２から１．３単位ｐＨが高い水性リン酸バッファー中で可溶性であることを特徴とする。本明細書で使用される場合、パドル速度１００ｒｐｍであるパドル機器２を使用して腸溶性被覆内のメサラミンの少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８５％が６０分後に放出（溶解）されている場合に、腸溶性被覆は水性リン酸バッファー中のｐＨにおいて可溶性である。腸溶性被覆の溶解度は投薬要素由来のメサラミンの放出に基づいて測定される。特に、本第２の実施形態においては、「水性リン酸バッファー中のｐＨにおける」腸溶性被覆の溶解度の全ての決定は、パドル速度１００ｒｐｍで２時間０．１Ｎ塩酸に組成物を第１曝露する最初の処理レジームの後であって、パドル速度１００ｒｐｍで１時間ｐＨ５．５のリン酸バッファーに曝露した後に行われる。
第２の実施形態において、投薬要素の腸溶性被覆の溶解度は、投薬要素をパドル速度１００ｒｐｍで２時間０．１Ｎ塩酸に組成物を第１曝露する最初の処理レジームの下で処理した後に、パドル速度１００ｒｐｍで１時間ｐＨ５．５のリン酸バッファーに曝露すること、及び腸溶性被覆された投薬要素の中のメサラミンの少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８５％が放出されるｐＨを決定することによって、本発明においては測定される。本第２の実施形態においては、「水性リン酸バッファー中のｐＨにおける」腸溶性被覆の溶解度の全ての決定は、パドル速度１００ｒｐｍで２時間０．１Ｎ塩酸に組成物を第１曝露する最初の処理レジームの後であって、パドル速度１００ｒｐｍで１時間ｐＨ５．５のリン酸バッファーに曝露した後に行われる。そして、測定される溶解度の目的のために、本発明の１つの実施形態において、組成物中の各投薬要素、例えば第１の投薬要素と第２の投薬要素は、別々に試験される。別々の試験は、すなわち、０．１Ｎ塩酸とｐＨ５．５リン酸バッファーへの曝露の後、異なるｐＨを有する異なるリン酸バッファーを使用する。本第２の実施形態において、試験は３つのステージ、すなわち、０．１Ｎ塩酸、ｐＨ５．５リン酸バッファー及び選択されたｐＨのリン酸バッファー（例えば、ｐＨ６．０、６．１、６．２、若しくは６．３）を含む。本発明のさらに別の実施形態において、４つの連続するステージのセットを通して一度に全ての投薬要素に対する試験を導入することにより溶解度は決定されてもよい。４つの連続するステージは、すなわち、０．１Ｎ塩酸（２時間）、５．５ｐＨリン酸バッファー（１時間）、第１の選択されたｐＨリン酸バッファー（１時間）及び第２の選択されたｐＨリン酸バッファー（１時間）への連続する曝露である。第２の選択されたリン酸バッファーは常に第１の選択されたｐＨバッファーより高いｐＨであり、例えばそれぞれはｐＨ７．０及びｐＨ６．０である。好ましい実施形態において、水性リン酸バッファー中およそ６．０のｐＨでのメサラミン放出（少なくとも７５％）に基づき第１の腸溶性被覆は可溶性であることが決定され、及び水性リン酸バッファー中およそ６．６のｐＨでのメサラミン放出（少なくとも７５％）に基づき第２の腸溶性被覆は可溶性であることが決定される。第２の好ましい実施形態において、水性リン酸バッファー中およそ６．０のｐＨでのメサラミン放出（少なくとも７５％）に基づき第１の腸溶性被覆は可溶性であることが決定され、及び水性リン酸バッファー中およそ７．０のｐＨでのメサラミン放出（少なくとも７５％）に基づき第２の腸溶性被覆は可溶性であることが決定される。
第２の実施形態において、水性リン酸バッファー中およそ６．０のｐＨで６０分の間で、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、少なくとも１つの第１の投薬要素は、組成物中のメサラミンのおよそ３０重量％からおよそ６０重量％の量のメサラミンを放出し、及び水性リン酸バッファー中およそ６．６のｐＨで６０分の間で、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、少なくとも１つの第２の投薬要素は、組成物中のメサラミンの少なくともおよそ４０重量％からおよそ７０重量％の量のメサラミンを放出する。本第２の実施形態においては、「水性リン酸バッファー中のｐＨにおける」腸溶性被覆の溶解度の全ての決定は、パドル速度１００ｒｐｍで２時間０．１Ｎ塩酸に組成物を第１曝露する最初の処理レジームの後であって、パドル速度１００ｒｐｍで１時間ｐＨ５．５のリン酸バッファーに曝露した後に行われる。少なくとも第１と第２の投薬要素の腸溶性被覆（例えば第１と第２の腸溶性被覆）は、異なる。異なるとは、厚さにおいて異なり、この厚さが所定のｐＨでの異なる放出時間を供すること、又は腸溶性被覆は異なる溶解度を有する異なる腸溶性組成物であってもよいことを意味する。異なる溶解度とは、例えば、水性リン酸バッファー中、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、所定のｐＨで７０％放出するまでの時間である。
本発明の１つの実施形態において、第２の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨは、第１の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨよりも０．４〜０．８高い。本発明の別の実施形態において、第２の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨは、第１の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨよりも０．５〜０．６高い。本発明のさらに別の実施形態において、第２の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨは、第１の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨよりも０．９〜１．１、好ましくは１．０、高い。
本発明の実施形態は、低減した送達変動性を伴う結腸へのメサラミンの送達のためのメサラミン医薬組成物に向けられる。組成物は少なくとも１つの第１の投薬単位と、少なくとも１つの第２の投薬単位を備える。必要に応じて組成物は例えば３、４等の複数の異なる投薬要素を備えてもよく、それぞれの投薬要素はメサラミン及び異なる腸溶性被覆を含み、すなわち、これら複数の腸溶性被覆は、６０分で少なくともメサラミンの７０％、好ましくは少なくとも８５％が、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用して腸溶性被覆により放出される水性バッファー溶液中のｐＨにより定義される異なる溶解度を有している。
少なくとも１つの第１の投薬要素は一般的に、組成物中の総メサラミンの３０〜７０重量％を含み、及び少なくとも１つの第２の投薬要素は一般的に、組成物中の総メサラミンの３０〜７０重量％を含有する。別の実施形態において、少なくとも１つの第１の投薬要素は一般的に、組成物中の総メサラミンのおよそ５０重量％を含み、及び少なくとも１つの第２の投薬要素は一般的に、組成物中の総メサラミンのおよそ５０重量％を含有する。
結腸へのメサラミンの送達は、潰瘍性大腸炎及びＩＢＤなどの結腸に関連する疾患を治療する場合に非常に重要である。消化管内の個人のｐＨのばらつきにより、剤型が開くこと及びメサラミンを開放することに失敗するような、医薬組成物の腸溶性被覆が溶解することに失敗した場合には、個人は疾患を有効に治療するために必要なメサラミンの送達を受け取らないであろう。本発明の発明者は、異なる溶解プロファイルを有する少なくとも２つの投薬要素を有する組成物を提供することによって、腸溶性被覆されたメサラミン医薬組成物送達の失敗の問題を最小化することが可能であることを発見した。
少なくとも２つの投薬要素のための異なる溶解プロファイルを達成する１つの方法は、投薬要素のそれぞれについての腸溶性被覆を変化させることである。これは、厚さ又は腸溶性被覆の他の特性若しくは特徴を変更することにより、又はさらに好ましくは組成において異なる腸溶性被覆を提供することにより、なされてもよい。
本発明の１つの実施形態において、メサラミン医薬組成物は２つの投薬要素を備え、すなわち第１と第２の投薬要素は、それぞれ第１と第２の腸溶性被覆を有する。本発明の医薬組成物において、複数の第１の投薬要素と第２の投薬要素が存在してもよいことは明らかであるはずであり、例えば、カプセルは２つの第１の投薬要素と２つの第２の投薬単位、又は３つの第１の投薬単位と３つの第２の投薬単位を含んでもよい。それぞれの少なくとも１つが存在する限り、第１と第２の投薬単位は同じ数存在するという要求はない。前述のように、本発明の医薬組成物は所望の２つ以上の異なる投薬要素を含んでもよい。本発明において使用される投薬要素は一般に、腸溶性被覆により包囲される、メサラミンと任意の所望の医薬的に許容可能な賦形剤とを含む。好ましくはこれらの投薬要素は、本発明の医薬組成物の送達のためにカプセルの中に配置されるが、好ましくは胃の中で可溶性である接着剤を用いて、サンドイッチ状にされている少なくとも２つの投薬要素を含む錠剤を送達することもまた可能である。
本発明の１つの実施形態において、第１の投薬要素の第１の腸溶性被覆と第２の投薬要素の第２の腸溶性被覆は、それぞれ独立して単一の（ｓｉｎｇｌｅ）腸溶性ポリマーの単一の腸溶性被覆であってよく、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）、若しくはポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ）である。又は本発明の１つの実施形態において、第１の投薬要素の第１の腸溶性被覆と第２の投薬要素の第２の腸溶性被覆は、独立して腸溶性ポリマーの組み合わせ若しくは異なる腸溶性ポリマーの層の組み合わせでさえも、含んでもよい。本発明のいくつかの実施形態において、第１の投薬要素の第１の腸溶性被覆はポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）と、ポリ（（メタクリル酸、メチルメタクリレート））１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ）との混合であってもよく、及び第２の投薬要素の第２の腸溶性被覆はポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２とポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１とからなるグループから選択されてもよい。本発明の好ましい実施形態において、第２の投薬要素の第２の腸溶性被覆はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓである。本発明のさらに別の実施形態において、第１の投薬要素の第１の腸溶性被覆はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５の混合物であり、及び第２の投薬要素の第２の腸溶性被覆はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５である。本発明の別の好ましい実施形態において、第１の投薬要素の第１の腸溶性被覆はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５を備える。別の実施形態において、第１の投薬要素の第１の腸溶性被覆は、ポリ（メタクリル酸‐コ‐メチルメタクリレート）１：２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）又はポリ（メタクリル酸‐コ‐メチルメタクリレート）１：１（１：１）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ−５５若しくは１００ ５５）のような、前述のメタクリレートコポリマーの１つとのポリ（メタクリル酸‐コ‐エチルアクリレート）１：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ−５５若しくは１００ ５５）の混合物を備える。当業者は、腸溶性ポリマーは腸溶性被覆を形成するために単独で使用され、若しくは組み合わせて使用されてもよいことを認識するであろう。このような典型的な腸溶性ポリマーはＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能であり、そして例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ−５５とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００−５５（それぞれはｐＨ５．５より上の溶解特性が報告される）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５（それぞれはｐＨ６．０より上での溶解特性が報告される）、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ（それぞれはｐＨ７．０より上での溶解特性が報告される）を、含む。前述のポリマーの１つ以上、若しくは当該技術分野で公知の他の腸溶性ポリマーの組み合わせは、本発明によって要求される所望のｐＨで溶解する腸溶性被覆を作るようにされてもよい。
本発明の実施形態において、メサラミン医薬組成物は２つの投薬要素を備え、そして第１の投薬要素 の第１の腸溶性被覆の混合重量比は９：１から１：９である。本発明の好ましい実施形態では、第１の投薬要素の第１の腸溶性被覆の混合重量比は６：４から４：６、さらに好ましくは５：５である。
本発明の実施形態において、メサラミン医薬組成物は異なる種類の腸溶性被覆を備える複数の錠剤を有するカプセルを含む。本発明の好ましい実施形態において、メサラミン医薬組成物は少なくとも２つの異なる種類の腸溶性被覆を備える複数の錠剤を有するカプセルを含む。
本発明の別の実施形態において、メサラミン医薬組成物は異なる種類の腸溶性被覆を備える複数の小型錠剤を有するカプセルを含む。本発明の好ましい実施形態において、組成物は少なくとも２つの異なる種類の腸溶性被覆を備える複数の小型錠剤を有するカプセルを含む。本発明の別の実施形態において、小型錠剤はおよそ２．０〜およそ１０．０ｍｍの直径を有し、さらに好ましくは、およそ４．０〜およそ６．０ｍｍである。本発明の別の実施形態において、小型錠剤はおよそ６．０ｍｍの直径を有する。本発明の投薬要素を保持するために使用されるカプセルは、投薬要素を保持するための適切な容量にサイジングされることのみを必要とする。市販のサイズ０ｅｌ（ヨーロッパ）、サイズ０又はサイズＡＡｅｌのカプセルが所望される場合に使用されてもよい。
本発明の第１の実施形態において、水性リン酸バッファー中およそ６．６のｐＨで６０分の間で、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、第１の投薬要素は、組成物中のメサラミンの総量のおよそ３０重量％からおよそ６０重量％、好ましくはおよそ３５重量％からおよそ５５重量％、さらに好ましくはおよそ４０重量％からおよそ５０重量％を放出する。第２の投薬要素は、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、水性リン酸バッファー中およそ７．２のｐＨである間に、組成物中の残りのメサラミンを放出する。すなわち、前述の条件下で、６０分間およそｐＨ６．６の水性リン酸バッファーに、その後６０分間およそｐＨ７．２の水性リン酸バッファーにインビトロに組成物が曝露された後は、組成物中の総メサラミンの少なくとも９５％は放出される。
本発明の第１の実施形態において、第２の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨは、第１の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨよりも０．４〜０．８高い。本発明のさらに別の実施形態において、第２の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨは、第１の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨよりも０．５〜０．６高い。本発明の好ましい実施形態において、組成物は異なる腸溶性被覆を有する２つの投薬要素を備え、そしてパドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、第１の投薬要素は水性リン酸バッファー中およそ６．６のｐＨで組成物から第１のメサラミンドースのおよそ８５％からおよそ１００％までを放出し、及び第２の投薬要素は、水性リン酸バッファー中およそ７．２のｐＨで組成物から第２のメサラミンドースのおよそ８５％からおよそ１００％までを放出する。
本発明の第２の実施形態において、水性リン酸バッファー中およそ６．０のｐＨで６０分の間で、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、第１の投薬要素は、組成物中のメサラミンの総量のおよそ３０重量％からおよそ６０重量％、好ましくはおよそ３５重量％からおよそ５５重量％、さらに好ましくはおよそ４０重量％からおよそ５０重量％を放出する。第２の投薬要素は、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、水性リン酸バッファー中およそ６．６のｐＨである間に、組成物中の残りのメサラミンを放出する。すなわち、前述の条件下で、６０分間およそｐＨ６．０の水性リン酸バッファーに、その後６０分間およそｐＨ６．６の水性リン酸バッファーにインビトロに組成物が曝露された後は、組成物中の総メサラミンの少なくとも９５％は放出される。
本発明の第２の実施形態において、第２の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨは、第１の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨよりも０．４〜０．８高い。本発明のさらに別の実施形態において、第２の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨは、第１の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨよりも０．５〜０．６高い。本発明の好ましい実施形態において、組成物は異なる腸溶性被覆を有する２つの投薬要素を備え、そしてパドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、第１の投薬要素は水性リン酸バッファー中およそ６．０のｐＨで組成物から第１のメサラミンドースのおよそ８５％からおよそ１００％までを放出し、及び第２の投薬要素は、水性リン酸バッファー中およそ６．６のｐＨで組成物から第２のメサラミンドースのおよそ８５％からおよそ１００％までを放出する。
本発明の別の実施形態において、水性リン酸バッファー中、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、およそ６．０のｐＨで６０分の間で、第１の投薬要素は、組成物中のメサラミンの総量のおよそ３０重量％からおよそ６０重量％、好ましくはおよそ３５重量％からおよそ５５重量％、さらに好ましくはおよそ４０重量％からおよそ５０重量％を放出する。第２の投薬要素は、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、水性リン酸バッファー中およそ７．０のｐＨである間に、組成物中の残りのメサラミンを放出する。すなわち、前述の条件下で、６０分間およそｐＨ６．０の水性リン酸バッファーに、その後６０分間およそｐＨ７．０の水性リン酸バッファーにインビトロに組成物が曝露された後は、組成物中の総メサラミンの少なくとも９５％は放出される。
本発明の第２の実施形態において、第２の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨは、第１の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨよりも０．９〜１．１高い。本発明のさらに別の実施形態において、第２の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨは、第１の腸溶性被覆が可溶性であるｐＨよりも１．０高い。本発明の好ましい実施形態において、組成物は異なる腸溶性被覆を有する２つの投薬要素を備え、そしてパドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、第１の投薬要素は水性リン酸バッファー中およそ６．０のｐＨで組成物から第１のメサラミンドースのおよそ８５％からおよそ１００％までを放出し、及び第２の投薬要素は、水性リン酸バッファー中およそ７．０のｐＨで組成物から第２のメサラミンドースのおよそ８５％からおよそ１００％までを放出する。
様々なメサラミン医薬組成物の薬物放出速度又は溶解速度は、直接分光測光によるＵＳＰ溶解装置ＩＩに従って決定されてもよい。監視（放出された薬物の量の定量）は、薬物物質最大吸光度と非吸収波長との間の差異を検出するＵＳ／ＶＩＳ−検出器を用いて達成されてもよい。一貫性のために、パドル機器２はパドル速度１００ｒｐｍで使用されるべきである。
以下の実施例において記載され及び試験されたサンプルは、容器ごとに１つのカプセルであった。各カプセルはメサラミン１００ｍｇの４つの錠剤を含んだ。以下に記載される試験（ＵＳＰ）において使用される溶解溶媒は、下記の表１に示されるように、０．１Ｎ塩酸を２時間、その後ｐＨ６．０に上昇され１時間、その後ｐＨ６．６に上昇され１時間、その後ｐＨ７．２に上昇され１時間であった。
溶液の温度は３７℃±０．５℃に維持された。溶解は、１ｈ、２ｈ、２．２５ｈ、２．５０ｈ、２．７５ｈ、３ｈ、３．２５ｈ、３．５０ｈ、３．７５ｈ、４ｈ、４．２５ｈ、４．５０ｈ、５ｈにおいて測定された。酸ステージ及びステージ１には「メサラミン遅延放出錠剤」のためのＵＳＰモノグラフの方法（ＵＳＰ２９−ＮＦ２４ １３５５頁）を用いて溶解が測定され、ステージ１の後、ステージ２及びステージ３には本明細書に記載される試験が行われた。
本発明の特定の実施形態が、以下の実施例を参照することによって実証されるであろう。これらの実施例は本発明の例示により開示されており、本発明の範囲を限定するようないかなる方法においても解釈されるべきではないことを理解するべきである。
＜実施例＞
本発明のメサラミン医薬調合物の放出又は溶解プロファイルを検討するために、メサラミン１００ｍｇ小型錠剤は以下に記載されるように調製された。まずメサラミン錠剤コアは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５若しくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５及び可塑剤を有する薄い有機系のプレアイソレーション層により保護された。次に、機能的被覆層が適用された。この層はまた有機系の層であり、及び滑剤としてタルク、色素として酸化鉄赤と酸化鉄黄、可塑剤としてセバシン酸ジブチル、及び膜形成品質を向上させるための水を含んだ。トリガーｐＨは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５の異なる混合物を用いて調整された。メサラミン１００ｍｇ小型錠剤の調合物は表２‐５に記載される。
本発明のメサラミン医薬調合物の放出又は溶解プロファイルを検討するために、メサラミン１００ｍｇ小型錠剤は以下に記載されるように調製された。まずメサラミン錠剤コアは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５若しくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５及び可塑剤を有する薄い有機系のプレアイソレーション層により保護された。次に、機能的被覆層が適用された。この層はまた有機系の層であり、及び滑剤としてタルク、色素として酸化鉄赤と酸化鉄黄、可塑剤としてセバシン酸ジブチル、及び膜形成品質を向上させるための水を含んだ。トリガーｐＨは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５の異なる混合物を用いて調整された。メサラミン１００ｍｇ小型錠剤の調合物は表２‐５に記載される。
カプセル調合物はそして、ＨＰＭＣカプセル（サイズ０ｅｌ若しくはサイズ０）内に４つの被覆されたメサラミン１００ｍｇ小型錠剤を詰めることにより調整された。ｐＨ選択的プロファイル（すなわち、選択的ｐＨにおいて放出を示すｐＨ溶解プロファイル）を観察するため、異なる調合物とそして異なるトリガーｐＨ値を有する錠剤が選ばれた。表６は、試験された様々なカプセル及びそれらカプセルのトリガーｐＨを記載する。溶解方法は、前述の段落００２６−００２８において記載されたとおりであった。
表６において記載される調合物の溶解プロファイルは、図１−４にそれぞれ示される。図１−４に示されるように、溶解プロファイルは第１のバッファーステージｐＨ６．０における腸溶性の特性と抵抗性を示した。ｐＨ選択的プロファイルは図１−４において明確に理解されることができる。図１−４に示されるように、各カプセルにおいて、低いトリガーｐＨ（実施例４＿６ｍｇ／ｃｍ２、実施例３＿６ｍｇ／ｃｍ２、実施例３＿５ｍｇ／ｃｍ２、実施例２＿５ｍｇ／ｃｍ２）である調合物を有する２つの錠剤は、リン酸バッファーｐＨ６．６において、各カプセルの低いトリガー錠剤から少なくとも７０％の薬物放出（溶解された総薬物の３５％）を示した。図１−４にまた示されるように、各カプセルにおいて、高いトリガーｐＨである調合物（実施例１＿６ｍｇ／ｃｍ２）を有する残りの２つの錠剤は、リン酸バッファーｐＨ７．２において、放出を示す。
本発明は、本発明の特定の実施形態を参照して前述において説明をしてきたが、本明細書に開示される本発明の概念から逸脱することなく、多くの変更、修正及び変更がなされ得ることは明らかである。従って、添付の特許請求の幅広い範囲と趣旨の中に入るすべてのこのような変更、修正及び変更を包含することが意図されている。本明細書において引用した全ての特許出願、特許及びその他の刊行物は、その全体が参考として組み込まれる。
Claims (31)
- 低減した送達変動性を伴う結腸へのメサラミンの送達のためのメサラミン医薬組成物であって、
前記組成物は（ｉ）第１のメサラミンドースと第１の腸溶性被覆とを含む少なくとも１つの第１の投薬要素と、（ｉｉ）第２のメサラミンドースと第２の腸溶性被覆とを含む少なくとも１つの第２の投薬要素と、を含むカプセルを備え、
前記第１の腸溶性被覆は水性リン酸バッファー中でおよそ６．４からおよそ６．８の第１のｐＨにおいて可溶性であり、且つ前記第２の腸溶性被覆は前記第１の腸溶性被覆より０．２から１単位ｐＨが高い第２のｐＨにおいて水性リン酸バッファー中で可溶性であり、
水性リン酸バッファー中の前記第１と第２の腸溶性被覆の溶解度は、パドル速度１００ｒｐｍで２時間０．１Ｎ塩酸における前記組成物の最初の曝露の後であって、パドル速度１００ｒｐｍで１時間ｐＨ６．０のリン酸バッファーに曝露した後に決定され、
前記第１の投薬要素の前記第１の腸溶性被覆、及び前記第２の投薬要素の前記第２の腸溶性被覆は、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を用いた場合に６０分後に前記メサラミンの少なくとも７０％が前記投薬要素から放出されるように、水性リン酸バッファー中で前記第１及び第２のｐＨのそれぞれにおいて可溶性であり、
前記第１の投薬要素をまとめたものは前記組成物中の総メサラミンのおよそ５０重量％を含み、前記第２の投薬要素をまとめたものは前記組成物中の総メサラミンのおよそ５０重量％を含む
ことを特徴とする、メサラミン医薬組成物。 - 前記少なくとも１つの第１の投薬要素は、水性リン酸バッファー中およそ６．６のｐＨで６０分の間で、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、前記組成物中の総メサラミンの少なくともおよそ３０重量％からおよそ５０重量％を放出し、及び、
前記少なくとも１つの第２の投薬要素は、水性リン酸バッファー中およそ７．２のｐＨで６０分の間で、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、前記組成物中の総メサラミンの少なくともおよそ４０重量％からおよそ５０重量％を放出することを特徴とする、請求項１に記載のメサラミン医薬組成物。 - 前記第１の投薬要素は、およそ６．６のｐＨで６０分の間で、前記組成物中のおよそ４０重量％からおよそ５０重量％を放出することを特徴とする、請求項２に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第２の腸溶性被覆が可溶性である第２のｐＨは、前記第１の腸溶性被覆が可溶性である第１のｐＨより０．４から０．８高いことを特徴とする、請求項１に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第２の腸溶性被覆が可溶性である第２のｐＨは、前記第１の腸溶性被覆が可溶性である第１のｐＨより０．５から０．６高いことを特徴とする、請求項１に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記カプセルは、２つの第１の投薬要素と２つの第２の投薬要素とを含むことを特徴とする、請求項２に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第１の投薬要素の前記腸溶性被覆は、前記第２の投薬要素の前記腸溶性被覆と異なることを特徴とする、請求項６に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第１の腸溶性被覆は、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２と、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１との混合であり、及び
前記第２の腸溶性被覆はポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２とポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１とからなるグループから選択される
ことを特徴とする、請求項７に記載のメサラミン医薬組成物。 - 前記第１の腸溶性被覆の混合重量比は９：１から１：９であることを特徴とする、請求項８に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第１の腸溶性被覆の前記混合重量比は６：４から４：６であることを特徴とする、請求項９に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第１の腸溶性被覆の前記混合重量比はおよそ５：５であることを特徴とする、請求項１０に記載のメサラミン医薬組成物。
- 低減した送達変動性を伴う結腸へのメサラミンの送達のためのメサラミン医薬組成物であって、
前記組成物は（ｉ）第１のメサラミンドースと第１の腸溶性被覆とを含む少なくとも１つの第１の投薬要素と、（ｉｉ）第２のメサラミンドースと第２の腸溶性被覆とを含む少なくとも１つの第２の投薬要素と、を含むカプセルを備え、
前記第１の腸溶性被覆は水性リン酸バッファー中でおよそ５．９からおよそ６．４未満の第１のｐＨにおいて可溶性であり、且つ前記第２の腸溶性被覆は前記第１の腸溶性被覆より０．２から１．３単位ｐＨが高い第２のｐＨにおいて水性リン酸バッファー中で可溶性であり、
水性リン酸バッファー中の前記第１と第２の腸溶性被覆の溶解度は、パドル速度１００ｒｐｍで２時間０．１Ｎ塩酸における前記組成物の最初の曝露の後であって、パドル速度１００ｒｐｍで１時間ｐＨ５．５のリン酸バッファーに曝露した後に決定され、
前記第１の投薬要素の前記第１の腸溶性被覆、及び前記第２の投薬要素の前記第２の腸溶性被覆は、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を用いた場合に６０分後に前記メサラミンの少なくとも７０％が前記投薬要素から放出されるように、水性リン酸バッファー中で前記第１及び第２のｐＨのそれぞれにおいて可溶性であり、
前記第１の投薬要素をまとめたものは前記組成物中の総メサラミンのおよそ５０重量％を含み、前記第２の投薬要素をまとめたものは前記組成物中の総メサラミンのおよそ５０重量％を含む
ことを特徴とする、メサラミン医薬組成物。 - 前記少なくとも１つの第１の投薬要素は、水性リン酸バッファー中およそ６．０のｐＨで６０分の間で、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、前記組成物中の総メサラミンの少なくともおよそ３０重量％からおよそ５０重量％を放出し、及び、
前記少なくとも１つの第２の投薬要素は、水性リン酸バッファー中およそ６．６のｐＨで６０分の間で、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、前記組成物中の総メサラミンの少なくともおよそ４０重量％からおよそ５０重量％を放出することを特徴とする、請求項１２に記載のメサラミン医薬組成物。 - 前記第１の投薬要素は、およそ６．０のｐＨで６０分の間で、前記組成物中のおよそ４０重量％からおよそ５０重量％を放出することを特徴とする、請求項１３に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第２の腸溶性被覆が可溶性である第２のｐＨは、前記第１の腸溶性被覆が可溶性である第１のｐＨより０．４から０．８高いことを特徴とする、請求項１３に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第２の腸溶性被覆が可溶性である第２のｐＨは、前記第１の腸溶性被覆が可溶性である第１のｐＨより０．５から０．６高いことを特徴とする、請求項１３に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記カプセルは、２つの第１の投薬要素と２つの第２の投薬要素とを含むことを特徴とする、請求項１３に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第１の投薬要素の前記腸溶性被覆は、前記第２の投薬要素の前記腸溶性被覆と異なることを特徴とする、請求項１７に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第１の腸溶性被覆は、ポリ（メタクリル酸、コ‐エチルアクリレート）１：１と、ポリ（メタクリル酸、コ‐メチルメタクリレート）１：１との混合であり、及び
前記第２の腸溶性被覆はポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２とポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１とからなるグループから選択される
ことを特徴とする、請求項１８に記載のメサラミン医薬組成物。 - 前記第１の腸溶性被覆の混合重量比は９：１から１：９であることを特徴とする、請求項１９に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第１の腸溶性被覆の前記混合重量比は６：４から４：６であることを特徴とする、請求項２０に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第１の腸溶性被覆の前記混合重量比はおよそ５：５であることを特徴とする、請求項２１に記載のメサラミン医薬組成物。
- 低減した送達変動性を伴う結腸へのメサラミンの送達のためのメサラミン医薬組成物であって、
前記組成物は（ｉ）第１のメサラミンドースと第１の腸溶性被覆とを含む少なくとも１つの第１の投薬要素と、（ｉｉ）第２のメサラミンドースと第２の腸溶性被覆とを含む少なくとも１つの第２の投薬要素と、を含むカプセルを備え、
前記第１の腸溶性被覆は水性リン酸バッファー中でおよそ６．０からおよそ６．４未満の第１のｐＨにおいて可溶性であり、且つ前記第２の腸溶性被覆は前記第１の腸溶性被覆より０．９から１．１単位ｐＨが高い第２のｐＨにおいて水性リン酸バッファー中で可溶性であり、
水性リン酸バッファー中の前記第１と第２の腸溶性被覆の溶解度は、パドル速度１００ｒｐｍで２時間０．１Ｎ塩酸における前記組成物の最初の曝露の後であって、パドル速度１００ｒｐｍで１時間ｐＨ５．５のリン酸バッファーに曝露した後に決定され、
前記第１の投薬要素の前記第１の腸溶性被覆、及び前記第２の投薬要素の前記第２の腸溶性被覆は、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を用いた場合に６０分後に前記メサラミンの少なくとも７０％が前記投薬要素から放出されるように、水性リン酸バッファー中で前記第１及び第２のｐＨのそれぞれにおいて可溶性であり、
前記第１の投薬要素をまとめたものは前記組成物中の総メサラミンのおよそ５０重量％を含み、前記第２の投薬要素をまとめたものは前記組成物中の総メサラミンのおよそ５０重量％を含む
ことを特徴とする、メサラミン医薬組成物。 - 前記少なくとも１つの第１の投薬要素は、水性リン酸バッファー中およそ６．０のｐＨで６０分の間で、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、前記組成物中の総メサラミンの少なくともおよそ３０重量％からおよそ５０重量％を放出し、及び、
前記少なくとも１つの第２の投薬要素は、水性リン酸バッファー中およそ７．０のｐＨで６０分の間で、パドル速度１００ｒｐｍのパドル機器２を使用した場合に、前記組成物中の総メサラミンの少なくともおよそ４０重量％からおよそ５０重量％を放出することを特徴とする、請求項２３記載のメサラミン医薬組成物。 - 前記第１の投薬要素は、およそ６．０のｐＨで６０分の間で、前記組成物中のおよそ４０重量％からおよそ５０重量％を放出することを特徴とする、請求項２４に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記カプセルは、２つの第１の投薬要素と２つの第２の投薬要素とを含むことを特徴とする、請求項２４に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第１の投薬要素の前記腸溶性被覆は、前記第２の投薬要素の前記腸溶性被覆と異なることを特徴とする、請求項２６に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第１の腸溶性被覆は、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）２：１と、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１との混合であり、及び
前記第２の腸溶性被覆はポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２とポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１とからなるグループから選択される
ことを特徴とする、請求項２７に記載のメサラミン医薬組成物。 - 前記第１の腸溶性被覆の混合重量比は９：１から１：９であることを特徴とする、請求項２８に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第１の腸溶性被覆の前記混合重量比は６：４から４：６であることを特徴とする、請求項２９に記載のメサラミン医薬組成物。
- 前記第１の腸溶性被覆の前記混合重量比はおよそ５：５であることを特徴とする、請求項３０に記載のメサラミン医薬組成物。
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