JP5988305B2 - 光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法に関し、ベンゾイル酢酸エステル類のα位臭素化において、一方の光学異性体（鏡像異性体）をより多く製造し、光学活性なα−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を効率的に製造する方法に関する。光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類は、医薬、農薬、機能材料の合成中間体として有用な化合物である。
ベンゾイル酢酸エステル類を臭素化剤と反応させて、α位が臭素化された光学不活性なα−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を製造する方法は良く知られている。例えば、臭素化剤にＮａＢｒ／Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を用いる方法（非特許文献１）、ＮＨ４Ｂｒ／Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を用いる方法（非特許文献２）、Ｎ−ブロモサッカリン／Ｍｇ（ＣｌＯ４）２を用いる方法（非特許文献３）、Ｏ２／ＡｌＢｒ３／ＮＨ４ＶＯ３を用いる方法（非特許文献４）、Ｂｒ２を用いる方法（非特許文献５）、２，２−ジブロモジメドンを用いる方法（非特許文献６）、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いる方法（非特許文献７）、Ｎ−ブロモスクシンイミド／Ｍｇ（ＣｌＯ４）２を用いる方法（非特許文献８）、ブロモジメチルスルホニウムブロミドを用いる方法（非特許文献９）などが知られており、これらの臭素化剤を用いてベンゾイル酢酸エステル類のα位を臭素化することで、対応する臭素化体がラセミ体として高収率で得られる。
一方の光学異性体（鏡像異性体）をより多く含む光学活性化合物に対するニーズは高く、ベンゾイル酢酸エステル類のα位臭素化に関しても、不斉反応への展開が図られている。
上記非特許文献６には、光学活性Ｄ−アミノ酸およびピリジンジカルボン酸の存在下、２，２−ジブロモジメドンを用いて、光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を高いエナンチオマー過剰率で合成する方法が報告されている。この方法では、自然界に多く存在する安価なＬ−アミノ酸ではなく、非天然アミノ酸である高価なＤ−アミノ酸を使用しており工業的製法とは言えない。臭素化剤として用いられる２,２−ジブロモジメドンは市販品を入手するのが困難であるため、ジメドンとＮ−ブロモスクシンイミドから調製する必要がある。ベンゾイル酢酸エステル類のα位臭素化に必要なＮ−ブロモスクシンイミドの当量は、通常、基質であるベンゾイル酢酸エステル類に対して１当量であるが、この方法では２，２−ジブロモジメドンを調製するためにＮ−ブロモスクシンイミドを２当量使用する必要があり経済的でなく実用的手法とは言えない。
不斉金属錯体触媒を用いる方法は、汎用性の高い金属塩および入手容易な不斉配位子を用いることができるため工業的観点から望ましい手法である。ベンゾイル酢酸エステル類のα位不斉ハロゲン化において、不斉フッ素化あるいは不斉塩素化に関する報告例は多く、例えば、特許文献１には高いエナンチオ選択性で目的とする光学活性なフッ素化体を合成する方法が報告されている。しかし、不斉金属錯体触媒を用いるベンゾイル酢酸エステルのα位不斉臭素化については、非常に例が少なくかつ困難である。
不斉金属錯体触媒を用いて光学活性α−ブロモ−β−ケトエステル類を製造する従来技術として、不斉金属錯体触媒の存在下でβ−ケトエステル類とＮ−ブロモスクシンイミドを反応させる方法が知られている（非特許文献１０および非特許文献１１）。これらの方法では、β位がアルキル基である基質を用いた場合においてはエナンチオマー過剰率が高いが、β位がフェニル基であるベンゾイル酢酸エステル類を用いた場合には、エナンチオマー過剰率が非常に低い問題が挙げられる。
不斉金属錯体触媒を用いて光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を製造する従来技術として、非特許文献１０にはキラルな銅触媒共存下でＮ−ブロモスクシンイミドを用いた例が報告されているが、この方法で得られる光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類のエナンチオマー過剰率は４１％ｅｅと非常に低く、また非特許文献１１にはキラルなチタン触媒共存下でＮ−ブロモスクシンイミドを用いた例が報告されているが、エナンチオマー過剰率は僅かに３〜８％ｅｅであり、高いエナンチオ選択性で光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を製造する方法の開発が望まれている。
Green Chemistry, 14(4), 1125-1131 (2012)
Tetrahedron Letters, 53(2), 191-195 (2012)
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ChemMedChem, 5(9),1476-1488 (2010)
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The Journal of Organic Chemistry, 67(21), 7429-7431 (2002)
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Helvetica Chimica Acta,83(9), 2425-2435 (2000)
本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、その目的は従来技術では満足できなかった光学活性なα−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法を提供することにある。即ち、不斉金属錯体触媒を用いて高いエナンチオ選択性で光学活性なα−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を製造することができる方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、不斉ニッケル錯体触媒および合成ゼオライトの存在下、ベンゾイル酢酸エステル類と臭素化剤を反応させることにより、高いエナンチオ選択性で光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を製造可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、ニッケル塩と光学活性ビスオキサゾリン配位子とからなる不斉ニッケル錯体触媒および合成ゼオライトの存在下、下記一般式（１）
すなわち本発明は、ニッケル塩と光学活性ビスオキサゾリン配位子とからなる不斉ニッケル錯体触媒および合成ゼオライトの存在下、下記一般式（１）
［式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表す。］
で示されるベンゾイル酢酸エステル類を臭素化剤と反応させて、下記一般式（２）
で示されるベンゾイル酢酸エステル類を臭素化剤と反応させて、下記一般式（２）
［式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、＊印は不斉炭素原子を表す。］
で示される光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を得ることを特徴とする光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法に関するものである。
で示される光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を得ることを特徴とする光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法に関するものである。
本発明の製造方法によれば、上記一般式（２）で示される光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を高エナンチオ選択的に製造することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、上記一般式（１）で示されるベンゾイル酢酸エステル類としては、特に限定するものではないが、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジル、２−ベンゾイルブタン酸メチル、２−ベンゾイルブタン酸エチル、２−ベンゾイルブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイルブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイルブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイルブタン酸イソブチル、２−ベンゾイルブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイルブタン酸フェニル、２−ベンゾイルブタン酸ベンジル、２−ベンゾイルペンタン酸メチル、２−ベンゾイルペンタン酸エチル、２−ベンゾイルペンタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイルペンタン酸イソプロピル、２−ベンゾイルペンタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイルペンタン酸イソブチル、２−ベンゾイルペンタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイルペンタン酸フェニル、２−ベンゾイルペンタン酸ベンジル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸メチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸エチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸フェニル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸ベンジル、２−ベンゾイルヘキサン酸メチル、２−ベンゾイルヘキサン酸エチル、２−ベンゾイルヘキサン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイルヘキサン酸イソプロピル、２−ベンゾイルヘキサン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイルヘキサン酸イソブチル、２−ベンゾイルヘキサン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイルヘキサン酸フェニル、２−ベンゾイルヘキサン酸ベンジル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸メチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸エチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸フェニル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸ベンジル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸メチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸エチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸フェニル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸ベンジル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸メチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸エチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｎ−プロピル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸イソプロピル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｎ−ブチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸イソブチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｔ−ブチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸フェニル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ベンジル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジルなどが挙げられる。
本発明において、上記一般式（１）で示されるベンゾイル酢酸エステル類としては、特に限定するものではないが、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジル、２−ベンゾイルブタン酸メチル、２−ベンゾイルブタン酸エチル、２−ベンゾイルブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイルブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイルブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイルブタン酸イソブチル、２−ベンゾイルブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイルブタン酸フェニル、２−ベンゾイルブタン酸ベンジル、２−ベンゾイルペンタン酸メチル、２−ベンゾイルペンタン酸エチル、２−ベンゾイルペンタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイルペンタン酸イソプロピル、２−ベンゾイルペンタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイルペンタン酸イソブチル、２−ベンゾイルペンタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイルペンタン酸フェニル、２−ベンゾイルペンタン酸ベンジル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸メチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸エチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸フェニル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸ベンジル、２−ベンゾイルヘキサン酸メチル、２−ベンゾイルヘキサン酸エチル、２−ベンゾイルヘキサン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイルヘキサン酸イソプロピル、２−ベンゾイルヘキサン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイルヘキサン酸イソブチル、２−ベンゾイルヘキサン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイルヘキサン酸フェニル、２−ベンゾイルヘキサン酸ベンジル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸メチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸エチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸フェニル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸ベンジル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸メチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸エチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸フェニル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸ベンジル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸メチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸エチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｎ−プロピル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸イソプロピル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｎ−ブチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸イソブチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｔ−ブチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸フェニル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ベンジル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジルなどが挙げられる。
本発明において、不斉ニッケル錯体触媒は、ニッケル塩と光学活性ビスオキサゾリン配位子とから調製することができる。
本発明において、ニッケル塩としては、特に限定するものではないが、過塩素酸ニッケル、臭化ニッケル、塩化ニッケル、酢酸ニッケル等が挙げられ、過塩素酸ニッケルが好ましい。
本発明において、ニッケル塩の使用量は、通常、反応に用いられるベンゾイル酢酸エステル類に対して０．０１〜１００モル％であるが、好ましくは０．０５〜５０モル％、さらに好ましくは０．１〜１０モル％である。
本発明において、光学活性ビスオキサゾリン配位子としては、特に限定するものではないが、４，６−ジベンゾフランジイル−２，２’−ビス（４−フェニルオキサゾリン）、２，２−ビス（４−イソプロピルオキサゾリン）プロパン、２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン）、２，２’−メチレンビス（４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン）、２，２’−イソプロピリデンビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）、２，２’−イソプロピリデンビス（４−ベンジル−２−オキサゾリン）、２，２’−メチレンビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）、２，２’−ビス（４−ベンジル−２−オキサゾリン）、２，２’−メチレンビス（４、５−ジフェニル−２−オキサゾリン）、２，２’−メチレンビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）、２，６−ビス（イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン、２，６−ビス（４−フェニル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジンなどが挙げられ、４，６−ジベンゾフランジイル−２，２’−ビス（４−フェニルオキサゾリン）が好ましい。
本発明において、光学活性ビスオキサゾリン配位子の使用量は、通常、反応に用いられるニッケル塩１モルに対して０．１モル以上であって上限は特に制限されないが、好ましくは１モル以上であり、過剰に使用した場合は経済的でなく、さらに好ましくは１モル〜５００モルである。
不斉ニッケル錯体触媒の調製は、ニッケル塩と光学活性ビスオキサゾリン配位子とをあらかじめ混合して調製してもよく、あるいは、反応系にニッケル塩と光学活性ビスオキサゾリン配位子とを同時にもしくは別々に仕込んでもよい。
本発明においては、ニッケル塩と光学活性ビスオキサゾリン配位子とから調製される不斉ニッケル錯体触媒および合成ゼオライトの存在下、一般式（１）で示されるベンゾイル酢酸エステル類を臭素化剤と反応させることが必須である。
本発明において、合成ゼオライトとしては、特に限定するものではないが、例えばモレキュラーシーブ３Ａ、モレキュラーシーブ４Ａ、モレキュラーシーブ５Ａ、モレキュラーシーブ１３Ｘなどが挙げられ、好ましくはモレキュラーシーブ３Ａ、モレキュラーシーブ４Ａである。
本発明において、合成ゼオライトの使用量としては、反応に用いられるベンゾイル酢酸エステル類に対してあらゆる量比で使用可能であるが、過剰に使用した場合は経済的でなく、反応系内の撹拌混合が悪くなる。特に限定するものではないが、合成ゼオライトの使用量としては、ベンゾイル酢酸エステル類に対して、通常、重量比で０．１〜５０倍量である。
本発明において臭素化剤としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインが挙げられ、Ｎ−ブロモスクシンイミドが好ましい。
本発明において臭素化剤の使用量としては、特に限定するものではないが、過少に使用した場合には臭素化体の収量が低くなるために、通常、反応に用いられるベンゾイル酢酸エステル類に対して０．１〜１０当量であり、好ましくは１〜５当量である。
本発明において、有機溶媒としては、特に限定するものではないが、酢酸エチルなどのエステル溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル溶媒、アセトニトリルなどのニトリル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン溶媒が挙げられ、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。有機溶媒は、単独あるいは２種以上混合して用いることができる。
本発明において基質濃度としては、特に限定するものではないが、有機溶媒に対して、通常、０．１〜５０重量％である。
本発明において、反応温度としては、基質の種類及び有機溶媒の種類の違いにより異なるため、特に限定するものではないが、通常、−７８〜１００℃の範囲で実施可能であり、多くの反応においては−２０〜５０℃で実施するのが好ましい。反応温度が−２０℃より低い場合には反応時間が長くなることがあり、一方反応温度が５０℃より高い場合にはエナンチオマー過剰率が低下することがある。
生成した光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類は、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離精製することができる。
このようにして得られる一般式（２）で表される光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の具体例としては、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸メチル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸エチル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸フェニル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸ベンジル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸メチル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸エチル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸フェニル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸ベンジル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸メチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸エチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸フェニル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸ベンジル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸メチル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸エチル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸イソブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸フェニル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸ベンジル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸メチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸エチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸フェニル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸ベンジル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸メチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸エチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸フェニル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸ベンジル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸メチル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸エチル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｎ−プロピル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸イソプロピル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｎ−ブチル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸イソブチル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｔ−ブチル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸フェニル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ベンジル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジルなどの光学活性体が挙げられる。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
（１Ｈ−ＮＭＲの測定）
日本電子株式会社製、ＪＮＭ−ＧＳＸ５００を使用した。
（エナンチオマー過剰率の決定）
ダイセル化学株式会社のキラルカラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（登録商標）を装着した高速液体クロマトグラフィーで行った。
（１Ｈ−ＮＭＲの測定）
日本電子株式会社製、ＪＮＭ−ＧＳＸ５００を使用した。
（エナンチオマー過剰率の決定）
ダイセル化学株式会社のキラルカラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（登録商標）を装着した高速液体クロマトグラフィーで行った。
実施例１
（下記化学構造式で表される、光学活性２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチルの製造）
（下記化学構造式で表される、光学活性２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチルの製造）
枝付きナスフラスコにモレキュラーシーブ４Ａ（ＭＳ４Ａ） １００ｍｇを入れ、真空下で１４０℃、２４時間加熱乾燥した後に冷却し、過塩素酸ニッケル六水和物 １．０ｍｇ（０．００２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ）−４，６−ジベンゾフランジイル−２，２’−ビス（４−フェニルオキサゾリン）[（Ｒ，Ｒ）−ＤＢＦＯＸ−Ｐｈ] ２０ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、真空下、室温で２時間乾燥させた。窒素置換後、乾燥ジクロロメタン １ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル ４１．４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ×２回）に溶かして加え、室温で０．５時間撹拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ） ４２．７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２０時間撹拌した。０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液 ５ｍＬを加えてジクロロメタン（５ｍＬ×４回）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下で溶媒を留去して淡黄色固体を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１，ｖ／ｖ）で精製することにより、目的の２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル ２２．３ｍｇ（収率３９％）を無色油状物質として得た。分析の結果、エナンチオマー過剰率は７６％ｅｅ（Ｒ）であった。結果を表１中に示した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７−４．２２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．００（２Ｈ，ｍ）
高速液体クロマトグラフィー：溶離液 ヘキサン／２−プロパノール＝２４９／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流量 ０．５ｍｌ／ｍｉｎ、温度 ４０℃、保持時間 ２９．０ｍｉｎ（Ｒ）、３１．２ｍｉｎ（Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７−４．２２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．００（２Ｈ，ｍ）
高速液体クロマトグラフィー：溶離液 ヘキサン／２−プロパノール＝２４９／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流量 ０．５ｍｌ／ｍｉｎ、温度 ４０℃、保持時間 ２９．０ｍｉｎ（Ｒ）、３１．２ｍｉｎ（Ｓ）
実施例２〜３
（実施例１と同じ目的化合物である、光学活性２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチルの製造）
実施例１と同じ反応装置を用い、表１中に示した条件下で反応を行った。結果を表１中に示した。なお、表１中に記載のない条件については、実施例１と同じ条件で行った。
なお、実施例３では、モレキュラーシーブ３Ａ（ＭＳ３Ａ）を用いた。
（実施例１と同じ目的化合物である、光学活性２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチルの製造）
実施例１と同じ反応装置を用い、表１中に示した条件下で反応を行った。結果を表１中に示した。なお、表１中に記載のない条件については、実施例１と同じ条件で行った。
なお、実施例３では、モレキュラーシーブ３Ａ（ＭＳ３Ａ）を用いた。
比較例１〜６
（実施例１と同じ目的化合物である、光学活性２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチルの製造）
実施例１と同じ反応装置を用い、表２中に示した条件下反応を行った。結果を表２中に示した。なお、表２中に記載のない条件については、実施例１と同じ条件で行った。
（実施例１と同じ目的化合物である、光学活性２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチルの製造）
実施例１と同じ反応装置を用い、表２中に示した条件下反応を行った。結果を表２中に示した。なお、表２中に記載のない条件については、実施例１と同じ条件で行った。
１）Ｃｕ（ＯＴｆ）２：トリフルオロメタンスルホン酸銅（II）
２）（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ：（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
２）（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ：（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
本発明により得られる光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類は、医薬、農薬、機能材料中間体として非常に有用である。
Claims (7)
- ニッケル塩と光学活性ビスオキサゾリン配位子とからなる不斉ニッケル錯体触媒および合成ゼオライトの存在下、下記一般式（１）
で示されるベンゾイル酢酸エステル類を臭素化剤と反応させて、下記一般式（２）
で示される光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を得ることを特徴とする光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法。 - Ｒ１およびＲ２が各々独立して炭素数１〜１２のアルキル基である請求項１記載の光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法。
- Ｒ１がメチル基、Ｒ２がエチル基である請求項１記載の光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法。
- ニッケル塩が過塩素酸ニッケルである請求項１〜３のいずれかに記載の光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法。
- 光学活性ビスオキサゾリン配位子が光学活性４，６−ジベンゾフランジイル−２，２’−ビス（４−フェニルオキサゾリン）である請求項１〜３のいずれかに記載の光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法。
- 合成ゼオライトがモレキュラーシーブ４Ａである請求項１〜３のいずれかに記載の光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法。
- 臭素化剤がＮ−ブロモスクシンイミドである請求項１〜３のいずれかに記載の光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法。
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