JP5763098B2 - 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物 - Google Patents
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Description
Principles of Internal Medicine,17th Ed.,McGraw Hill,New York,pages 1741−1830(これは、参照により、その全体が本明細書に組込まれる)の中で、腎損傷について詳細に論じられている。腎臓の疾患および/または損傷は、急性的または慢性的であり得る。急性および慢性の腎臓疾患については、以下のように記載されている(Current
Medical Diagnosis&Treatment 2008,47th Ed,McGraw Hill,New York,pages 785−815、これらは、参照によりその全体が本明細書に組込まれる)。「急性腎不全は、数時間から数日にわたる、腎機能の悪化であり、血液中に(尿素窒素などの)窒素性廃棄物およびクレアチニンの滞留をもたらす。これらの物質の滞留は、高窒素血症と呼ばれる。慢性腎不全(慢性腎臓疾患)は、数か月から数年にわたる異常な腎機能の喪失に起因する。」
Manual,17th ed.,Chapter
222である(これは、参照によりその全体が本明細書に組込まれる)。
and Shlipak,Curr Opin Nephrol Hypertens 14:265−270,2005およびChertow et al,J Am Soc Nephrol
16:3365−3370,2005に概説されており、その中でまとめられている参考文献と共に、これらは、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。これらの刊行物中に記載されているように、腎機能の急速な悪化(AKI)およびの死亡リスクの増加ならびに他の有害な結果は、血清クレアチニンの微増と関連することが今や知られている。これらの増加は、相対(パーセント)値または名目上の値として決定され得る。損傷前の値の20%ほどの少ない血清クレアチニンの相対的増加は、腎機能の急速な悪化(AKI)および健康上のリスクの増加を示すことが報告されたが、AKIおよび健康上のリスクの増加を定義するための、より一般な報告値は、少なくとも25%の相対的増加である。0.3mg/dL、0.2mg/dLまたはさらに0.1mg/dLほどの少ない名目上の増加は、腎機能の悪化および死亡リスクの増加を示すことが報告された。血清クレアチニンをこれらの閾値まで上昇させるために、例えば、2日、3日、7日、または患者が病院または集中治療室にいる時間として定義される可変期間におよぶ様々な期間を用いて、AKIを定義してきた。これらの研究は、腎機能の悪化またはAKIに対して血清クレアチニン上昇の特定の閾値(または上昇の期間)はなく、むしろ血清クレアチニンの上昇の規模の増加と共にリスクの連続的な増加があることを示している。
15:1597−1605,2004、参照によりその全体が本明細書に組込まれる)は、血清クレアチニンの増加および減少の両方を調べた。心臓手術後、血清クレアチニンが−0.1〜−0.3mg/dLに少し低下した患者は、死亡率が最も低かった。血清クレアチニンがより大きく低下した(−0.4mg/dL以上)または血清クレアチニンが増加した患者は、死亡率が高かった。これらの研究結果から、(手術後48時間以内のわずかなクレアチニン変化によって検出されるような)腎機能の非常にわずかな変化が、患者の予後に深刻な影響をもたらすと結論づけられる。臨床試験および診療において血清クレアチニンを用いてAKIを定義するための統一された分類システムのコンセンサスを得るために、Bellomo
et al.,Crit Care.8(4):R204−12,2004(これは、参照によりその全体が本明細書に組込まれる)は、AKI患者を層別化するための以下の分類を提議している:
「リスク」:ベースラインから1.5倍の血清クレアチニンの増加、または6時間の間の、0.5ml/体重kg/時間より少ない尿の産生;
「損傷」:ベースラインから2.0倍の血清クレアチニンの増加、または12時間の間の、0.5ml/体重kg/時間より少ない尿の産生;
「不全」:ベースラインから3.0倍の血清クレアチニンの増加もしくは355μmol/lを超えるクレアチニン(44を超える上昇)、または24時間の間の、0.3ml/kg/hrを下回る尿排出量または少なくとも12時間の間、無尿;
かつ2つの臨床予後を含む:
「喪失」:4週間を超える腎置換療法の永続的な必要性:
「ESRD」:末期の腎疾患−3ヶ月を超える透析の必要性:
「ステージI」:0.3mg/dL以上(≧26.4μmol/L以上)の血清クレアチニンの増加もしくはベースラインから150%(1.5倍)以上の増加、または6時間以上の間の、1時間あたり0.5mL/kgより少ない尿排出量;
「ステージII」:ベースラインから200%(2倍)を超える血清クレアチニンの増加、または12時間以上の間の、1時間あたり0.5mL/kgより少ない尿排出量;
「ステージIII」:ベースラインから300%(3倍)を超える血清クレアチニンの増加、または少なくとも44μmol/Lの急激な増加を伴う354μmol/L以上の血清クレアチニン、または24時間の間の、1時間あたり0.3mL/kgより少ない尿排出量、もしくは12時間の間、無尿。
Intl.68:2274−80,2005)のリスクスコア)、糸球体濾過量、推定糸球体濾過量、尿生産率、血清もしくは血漿のクレアチニン濃度、尿クレアチニン濃度、ナトリウムの分画排泄率、尿ナトリウム濃度、血清もしくは血漿のクレアチニンに対する尿クレアチニンの比、尿比重、尿浸透圧、血漿の尿素窒素に対する尿の尿素窒素の比、クレアチニンに対する血漿BUNの比、尿ナトリウム/(尿クレアチニン/血漿クレアチニン)として計算される腎不全の指標、血清または血漿の好中球ゼラチナーゼ(NGAL)濃度、尿のNGAL濃度、血清もしくは血漿のシスタチンC濃度、血清もしくは血漿の心臓トロポニン濃度、血清もしくは血漿のBNP濃度、血清もしくは血漿のNTproBNP濃度、および血清もしくは血漿のproBNP濃度からなる群から選択される、対象について測定される1つ以上の変数と、アッセイ結果(複数可)とを組み合わせてもよい。1種類以上の腎臓損傷マーカーのアッセイ結果(複数可)と組み合わせてもよい腎機能の他の尺度は、本明細書の以下に、およびHarrison’s
Principles of Internal Medicine,17th Ed.,McGraw Hill,New York,pages 1741−1830、ならびにCurrent Medical Diagnosis&Treatment 2008,47th Ed,McGraw Hill,New York,pages 785−815(これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる)に記載されている。
「AKI」と同義である。
一般に、イムノアッセイは、所望のバイオマーカーを含むまたは含むと思われる試料と、このバイオマーカーと特異的に結合する少なくとも1種類の抗体とを接触させるステップを含む。その後、この試料中のポリペプチドとこの抗体が結合することにより形成される複合体の存在または量を示すシグナルが発生する。その後、このシグナルは、この試料中のバイオマーカーの存在または量と関連する。バイオマーカーの検出および解析のための多数の方法および装置が当業者に周知である。例えば、米国特許第6,143,576号、同第6,113,855号、同第6,019,944号、同第5,985,579号、同第5,947,124号、同第5,939,272号、同第5,922,615号、同第5,885,527号、同第5,851,776号、同第5,824,799号、同第5,679,526号、同第5,525,524号、および同第5,480,792号明細書、ならびにThe
Immunoassay Handbook,David Wild,ed.Stockton Press,New York,1994を参照されたい。これらの各々は、全ての表、図および特許請求の範囲を含めて、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
本明細書で使用する「抗体」という用語は、抗原またはエピトープと特異的に結合することができる免疫グロブリン遺伝子もしくは複数の免疫グロブリン遺伝子、もしくはその断片に由来する、それらを手本にするまたはそれらによって実質的にコードされるペプチドもしくはポリペプチドを表す。例えば、Fundamental
Immunology,3rd Edition,W.E.Paul,ed.,Raven Press,N.Y.(1993);Wilson(1994;J.Immunol.Methods 175:267−273;Yarmush(1992)J.Biochem.Biophys.Methods
25:85−97を参照されたい。抗体という用語は,抗原に結合する能力を保有する抗原結合部分、すなわち「抗原結合部位」(例えば、断片、サブシーケンス、相補性決定領域(CDR))を含み、(i)VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる一価の断片であるFab断片;(ii)ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって結合される2つのFab断片からなる二価の断片であるF(ab’)2断片;(iii)VHおよびCH1ドメインからなるFd断片;(iv)抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなるFv断片;(v)VHドメインからなるdAb断片(Ward
et al.,(1989) Nature 341:544−546)ならびに(vi)単離された相補性決定領域(CDR)を含む。一本鎖抗体も、参照により「抗体」という用語に含まれる。
et al.,J.Proteomics 73:649−66,2010;DiGiusto et al.,ChemBioChem 7:535−44,2006;Miyakawa et al.,RNA 14:1154−63,2008;Charlton et al.,Biochemistry 36:3018−26,1997;Gold et al.,Nature Precedings:hdl:10101/npre.2010.4538.1,2010に記載されている。
bound)(r)を測定することによって、平衡状態で決定することができる。スキャッチャード方程式:r/c=K(n−r)(式中、r=平衡状態における結合リガンドのモル/受容体のモル;c=平衡状態における遊離リガンド濃度;K=平衡結合定数;およびn=1つの受容体分子あたりのリガンド結合部位の数)を用いて、これらのデータをグラフにする。グラフ解析により、r/cをY軸上にプロットするのに対して、rをX軸上にプロットし、このようにして、スキャッチャードプロットを作成する。スキャッチャード解析による抗体親和性測定法は当業で周知である。例えば、van
Erp et al.,J.Immunoassay 12:425−43,1991;Nelson and Griswold,Comput.Methods Programs Biomed.27:65−8,1988を参照されたい。
et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA
87,6378−82,1990;Devlin et al.,Science 249,404−6,1990,Scott and Smith,Science 249,386−88,1990;およびLadnerらの米国特許第5,571,698号明細書を参照されたい。ファージディスプレイ法の基本概念は、スクリーニングされるポリペプチドをコードするDNAとこのポリペプチドとの間の物理的結合の確立である。この物理的結合は、このポリペプチドをコードするファージゲノムを封入するカプシドの一部としてポリペプチドを提示するファージ粒子によってもたらされる。ポリペプチドとそれらの遺伝物質との間の物理的結合の確立は、異なるポリペプチドを有する非常に多数のファージの同時マススクリーニングを可能にする。標的に対する親和性を有するポリペプチドを提示するファージはこの標的に結合し、これらのファージを、この標的に対する親和性スクリーニングによって濃縮する。これらのファージから提示されるポリペプチドの同一性を、それらのそれぞれのゲノムから決定することができる。その後、これらの方法を用いて、所望の標的に対する結合親和性を有するとして同定されるポリペプチドを、常法により、大量に合成することができる。例えば、米国特許第6,057,098号明細書を参照されたい。これは、全ての表、図および特許請求の範囲を含めて、その全体が本明細書に組込まれる。
バイオマーカーの使用に関して本明細書で使用する「相関する」という用語は、患者におけるバイオマーカー(複数可)の存在または量を、ある病気を患っていると知られている、もしくはある病気を患うリスクのあることが知られているヒト、またはある病気にかかっていないことが知られているヒトにおけるその存在または量とを比較することを表す。多くの場合、これは、バイオマーカー濃度の形式のアッセイ結果と、疾患の発生もしくは不発生またはある将来的な予後の可能性を示すと選択される所定の閾値とを比較する形式をとる。
Care Med.29:1043−51,2003に記載のように取得してもよく、これらを用いて、所定のバイオマーカーの有効性を決定してもよい。これらの尺度には、感度および特異度、予測値、尤度比、診断オッズ比、およびROC曲線面積が含まれる。ROCプロットの曲線下の面積(「AUC」)は、分類指標が、ランダムに選択される陰性の場合よりも、ランダムに選択される陽性の場合を高く位置づける可能性に等しい。ROC曲線下の面積は、2つのグループが連続データである場合を考慮する、2つのグループ間において得られるスコア間の中央値の違いについて検定をするマン・ホイットニーU検定、またはランクのウィルコクソン検定と同等であると考えられ得る。
Fetuin−A)(P02765)、脂肪酸結合タンパク質、心臓(FABP3、P05413)、脂肪酸結合タンパク質、肝臓(P07148)、フェリチン(軽鎖、P02793;重鎖、P02794)、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(P09467)、GRO−α(CXCL1、(P09341)、成長ホルモン(P01241)、肝細胞増殖因子(P14210)、インスリン様成長ホルモンI(P01343)、免疫グロブリンG、免疫グルブリン軽鎖(κおよびλ)、インターフェロンγ(P01308)、リゾチーム(P61626)、インターロイキン−1α(P01583)、インターロイキン−2(P60568)、インターロイキン−4(P60568)、インターロイキン−9(P15248)、インターロイキン−12p40(P29460)、インターロイキン−13(P35225)、インターロイキン−16(Q14005)、L1細胞接着分子(P32004)、乳酸脱水素酵素(P00338)、ロイシンアミノペプチダーゼ(P28838)、メプリンA−αサブユニット(Q16819)、メプリンA−βサブユニット(Q16820)、ミッドカイン(P21741)、MIP2−α(CXCL2、P19875)、MMP−2(P08253)、MMP−9(P14780)、ネトリン−1(O95631)、中性エンドペプチダーゼ(P08473)、オステオポンチン(P10451)、腎乳頭抗原1(RPA1)、腎乳頭抗原2(RPA2)、レチノール結合タンパク質(P09455)、リボヌクレアーゼ、S100カルシウム結合タンパク質A6(P06703)、血清アミロイドP成分(P02743)、ナトリウム/水素交換アイソフォーム(NHE3、P48764)、スペルミジン/スペルミンN1−アセチルトランスフェラーゼ(P21673)、TGF−β1(P01137)、トラスフェリン(P02787)、トレフォイル因子3(TFF3、Q07654)、Toll様タンパク質4(O00206)、総タンパク質、尿細管間質性腎炎抗原(Q9UJW2)、ウロモジュリン(タム−ホースフォールタンパク質、P07911)。
ATP分解酵素の8サブユニット(P03928)、γ−グルタミルトランスフェラーゼ(P19440)、GSTa(α−グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、P08263)、GSTpi(グルタチオン−S−トランスフェラーゼP、GSTクラス−pi、P09211)、IGFBP−1(P08833)、IGFBP−2(P18065)、IGFBP−6(P24592)、内在性膜タンパク質1(Itm1、P46977)、インターロイキン−6(P05231)、インターロイキン−8(P10145)、インターロイキン−18(Q14116)、IP−10(10kDaのインターフェロン−γ−誘導タンパク質、P02778)、IRPR(IFRD1、O00458)、イソバレリル−CoA脱水素酵素(IVD、P26440)、I−TAC/CXCL11(O14625)、ケラチン19(P08727)、Kim−1(A型肝炎ウイルス細胞受容体1、O43656)、L−アルギニン:グリシンアミジノトランスフェラーゼ(P50440)、レプチン(P41159)、リポカリン2(NGAL、P80188)、C−Cモチーフケモカイン2(P13500)、MIG(γ−インターフェロン誘導モノカインQ07325)、MIP−1a(P10147)、MIP−3a(P78556)、MIP−1β(P13236)、MIP−1d(Q16663)、NAG(N−アセチル−β−D−グルコサミニダーゼ、P54802)、有機イオン輸送体(OCT2、O15244)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11B(O14788)、P8タンパク質(O60356)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1(PAI−1、P05121)、ProANP(1−98)(P01160)、タンパク質ホスファターゼ1−β(PPI−β、P62140)、Rab
GDI−β(P50395)、腎カリクレイン(Q86U61)、内在性膜タンパク質のRT1.B−1(α)鎖(Q5Y7A8)、可溶性腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1A(sTNFR−I、P19438)、可溶性腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1B(sTNFR−II、P20333)、メタロプロテアーゼ3の組織阻害剤(TIMP−3、P35625)、uPAR(Q03405)を、本発明の腎臓損傷マーカーアッセイの結果(複数可)と組み合わせてもよい。
297:1801−9,2007),GoldsteinとChawla(Clin.J.Am.Soc.Nephrol.5:943−49,2010)、またはChawlaら(Kidney
Intl.68:2274−80,2005));他の臨床的測定(尿の全タンパク質測定、糸球体濾過量、推定糸球体濾過量、尿生産率、血清もしくは血漿のクレアチニン濃度、腎乳頭抗原1(RPA1)測定、腎乳頭抗原2(RPA2)測定、尿クレアチニン濃度、ナトリウムの分画排泄率、尿ナトリウム濃度、血清もしくは血漿のクレアチニンに対する尿クレアチニンの比、尿比重、尿浸透圧、血漿の尿素窒素に対する尿の尿素窒素の比、クレアチニンに対する血漿BUNの比、および/または尿ナトリウム/(尿クレアチニン/血漿クレアチニン))として計算される腎不全の指標が含まれる。腎臓損傷マーカーアッセイの結果(複数可)と組み合わせてもよい腎機能の他の尺度は、本明細書の以下に、およびHarrison’s
Principles of Internal Medicine,17th Ed.,McGraw Hill,New York,pages 1741−1830,ならびにCurrent Medical Diagnosis&Treatment
2008,47th Ed,McGraw Hill,New York,pages 785−815に記載されている。これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
上記のように、本明細書で使用する「急性腎(または腎臓)損傷」および「急性腎(または腎臓)不全」という用語を、ベースラインの値からの血清クレアチニンの変化に関して、ある程度定義する。ARFのほとんどの定義は、血清クレアチニンおよび、多くの場合、尿排出量の使用を含む共通事項を有する。この比較において使用する腎機能の利用できるベースラインを測定することなく、腎機能障害を有する患者が存在し得る。かかる事象において、最初に、患者が正常なGFRを有すると想定することにより、ベースラインの血清クレアチニンの値を推定することができる。糸球体濾過量(GFR)は、単位時間あたりの腎(腎臓)糸球体毛細血管からボーマン嚢に濾過される液体の体積である。血液中に安定したレベルで存在し、腎臓によって自由に濾過されるが、再吸収または分泌のいずれも起こらない任意の化学物質を測定することにより、糸球体濾過量(GFR)を計算することができる。典型的には、GFRをml/分の単位で表す。
et al.,Nephrol.Dial.Transplant.23:1203−1210,2008は、患者の平均体重を70kgと想定し、以下に基づくRIFLE分類を患者に割り当てる:<35mL/h(リスク)、<21mL/h(損傷)または<4mL/h(不全)。
一度診断が確立すると、腎置換療法の開始、腎臓に損傷をあたえると知られる化合物送達の取りやめ、腎臓移植、腎臓に損傷をあたえることが知られる処置の遅延または回避、改良された利尿薬の投与、目標指向の治療の開始などのその診断に適合する治療計画を、臨床医は容易に選択することができる。当業者は、本明細書記載の診断法に関して論じられる多数の疾患の適切な治療を知っている。例えば、Merck
Manual of Diagnosis and Therapy,17th Ed.Merck Research Laboratories,Whitehouse
Station,NJ,1999を参照されたい。さらに、本明細書記載の方法および組成物は予後の情報を提供するので、本発明のマーカーを用いて、治療経過を監視することが可能である。例えば、予後の状態の改善または悪化は、特定の治療が有効であるかまたは有効ではないかを示し得る。
実施例1
造影剤腎症試料の収集
この資料収集研究の目的は、血管内への造影剤の投入前後の、患者の血漿および尿の試料ならびに臨床データを収集することである。ヨウ素造影剤の血管内投与を含むX線検査/血管造影検査を行う約250人の成人を登録する。この研究に登録するためには、それぞれの患者は以下の試験対象患者基準の全てを満たさなければならず、かつ以下の試験対象除外基準のいずれも満たしてはいけない:
試験対象患者基準
18歳以上の男性および女性であること;
造影剤の血管内投与を含む(CTスキャンまたは冠状動脈インターベンションなどの)X線検査/血管造影検査を行うこと;
造影剤投与後少なくとも48時間の間は入院することが期待されること;
研究の参加について書面によるインフォームド・コンセントを提出すること、かつ全ての研究手順に従うことができ、かつその意思があること。
試験対象除外基準
腎移植者であること;
造影の手順に先立って、急に腎機能が悪化すること;
(緊急のまたは習慣的に)透析をすでに受けているか、または登録時に透析の切迫した必要性があること;
造影剤投与後48時間以内に、(例えば、心肺バイパスを含む)大手術、またはさらなる腎損傷のかなりのリスクを有する造影剤による追加の画像診断手順を行うことが期待されること;
試験前30日以内に実験的治療を伴う介入的臨床研究に参加すること;
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または肝炎ウイルスによる感染が判明していること。
Medical,Inc.,San Diego,CAに輸送する。この研究の尿試料を凍結させ、Astute Medical,Incに輸送する。
心臓外科試料の収集
この資料収集研究の目的は、心臓血管手術(腎臓機能に潜在的に損傷を与えると知られる手術)を受ける前後の、患者の血漿および尿の試料ならびに臨床データを収集することである。かかる手術を受ける約900人の成人を登録する。この研究に登録するためには、それぞれの患者は以下の試験対象患者基準の全てを満たさなければならず、かつ以下の試験対象除外基準のいずれも満たしてはいけない:
試験対象患者基準
18歳以上の男性および女性であること;
心臓血管手術を行うこと;
腎置換リスクスコアのToronto/Ottawa Predictive Risk Index(Wijeysundera
et al.,JAMA 297:1801−9,2007)が少なくとも2であること;および
研究の参加について書面によるインフォームド・コンセントを提出すること、かつ全ての研究手順に従うことができ、かつその意思があること。
試験対象除外基準
妊娠が判明していること;
腎移植の前歴があること;
登録に先立って、急に腎機能が悪化すること(例えば、RIFLE分類のいずれかのカテゴリー);
(緊急のまたは習慣的に)透析をすでに受けているか、または登録時に透析の切迫した必要性があること:
AKIのための薬剤注入もしくは治療的介入を伴う心臓手術後7日以内に、別の臨床研究にすぐに登録するか、または別の臨床研究に登録することが期待されること;
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または肝炎ウイルスによる感染が判明していること。
Medical,Inc.,San Diego,CAに輸送する。この研究の尿試料を凍結させ、Astute Medical,Incに輸送する。
急性疾患の対象の試料の収集
この研究の目的は、急性疾患の患者の試料を収集することである。少なくとも48時間の間、ICUにいることが期待される約900人の成人を登録する。この研究に登録するためには、それぞれの患者は以下の試験対象患者基準の全てを満たさなければならず、かつ以下の試験対象除外基準のいずれも満たしてはいけない:
試験対象患者基準
18歳以上の男性および女性であること;
研究集団1:以下の少なくとも1つを有する約300人の患者:
ショック状態(90mmHg未満のSBPおよび /または60mmHgを超えるMAPを維持するために昇圧剤のサポートの必要性および/または少なくとも40mmHgのSBPの文書化された急降下);ならびに
敗血症;
研究集団2:以下の少なくとも1つを有する約300人の患者:
登録の24時間以内に医師向けコンピューター受注システム(CPOE)で注文したIV構成物質;
登録の24時間以内の造影剤の曝露;
急性非代償性心不全を伴う腹圧の増加;ならびに
登録後48時間の間のICU入院およびICUに入院する可能性の主な理由として重症外傷;
研究集団3:約300人の患者
急性腎損傷(例えば、敗血症、低血圧症/ショック状態(ショック=90mmHg未満の収縮期のBPおよび/もしくは60mmHgを超えるMAPを維持するために昇圧剤のサポートの必要性および/もしくは40mmHgを超えるSBPの文書化された急降下)、大外傷、大出血、または大手術)のリスクファクターが判明することで救急処置の環境(ICUまたはED)を経て入院することが期待されること;
試験対象除外基準
妊娠が判明していること;
施設居住者;
腎移植の前歴があること;
登録に先立って、腎機能の急激な悪化が判明していること(例えば、RIFLE判定基準のいずれかのカテゴリー);
登録前5日以内に(緊急のまたは習慣的に)透析を受けたか、または登録時に透析の切迫した必要性があること:
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または肝炎ウイルスによる感染が判明していること;
上記の試験対象患者基準の90mmHg未満のSBPのみを満たし、主治医または研究責任者の意見にショックを受けないこと。
Medical,Inc.,San Diego,CAに輸送する。この研究の尿試料を凍結させ、Astute Medical,Incに輸送する。
外見上健康そうである提供者および慢性疾患患者の試料
慢性または急性疾患が判明していない提供者(「外見上健康そうである提供者」)のヒトの尿試料を2社(Golden West
Biologicals,Inc.,27625 Commerce
Center Dr.,Temecula,CA 92590およびVirginia
Medical Research,Inc.,915 First
Colonial Rd.,Virginia Beach,VA 23454)から購入した。これらの尿試料を輸送し、−20℃より低い温度で凍結保存した。これらの会社が、性別、人種(白人/黒人)、喫煙状態および年齢を含む個々の提供者の人口学的情報を提供した。
Medical Research,Inc.,915 First
Colonial Rd.,Virginia Beach,VA 23454から購入した。これらの尿試料を輸送し、−20℃より低い温度で凍結保存した。この会社が、年齢、性別、人種(白人/黒人)、喫煙状態およびアルコールの使用、身長、体重、慢性疾患診断(複数可)、現在の投薬ならびに既往手術を有する個々の提供者についての症例報告を提供した。
患者の腎臓の状態を評価するための腎臓損傷マーカー
集中治療室(ICU)(上記の実施例3)の患者を以下の分析において用いた。それぞれの患者をRIFLE判定基準によって決定するように、登録後10日以内に達した最高ステージに従って、損傷なし(0)、損傷のリスク(R)、損傷(I)、および不全(F)のように腎臓状態によって分類した。EDTA抗凝固処理血液試料(10mL)および尿試料(25〜30mL)を登録時、造影剤投与後4(±0.5)および8(±1)(該当する場合)、登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間の時点、その後、対象が入院している間毎日、最高で7日〜14日にそれぞれの患者から収集した。結合タンパク質アグリカンに基づく結合アッセイであるヒアルロン酸を除いて、マーカーを、収集した尿試料および血液試料の血漿成分において、市販のアッセイ試薬を用いて、標準的な免疫測定法によりそれぞれ測定した。
Recipes The Art of Scientific Computing,Third Edition,Cambridge University Press,2007)を用いて実行した。それぞれのパラメータの初期点は0である。
under a receiver operating characteristic (ROC) curve.Radiology(1982)143:29−36に記載されているように計算した。p値を、両側Z検定を用いて計算し、以下の表1〜12にp<0.05の場合は「−」、p≧0.05の場合は「+」として報告する。表1〜12に報告する全てのパネルを計算すると、「対照」と比較して「疾患」の値は増加する。
A:コホート1(RIFLEステージ0を超えて進行しなかった患者)から収集した尿試料、およびコホート2においてステージR、IまたはFに達する0、24時間、および48時間前の時点で対象から収集した尿試料におけるマーカーレベルの比較。
B:コホート1(RIFLEステージ0またはRを超えて進行しなかった患者)から収集した尿試料、およびコホート2においてステージIまたはFに達する0、24時間、および48時間前の時点で対象から収集した尿試料におけるマーカーレベルの比較。
C:コホート1(RIFLEステージ0、R、またはIを超えて進行しなかった患者)から収集した尿試料、およびコホート2(RIFLEステージFに進行する対象)において対象がRIFLEステージIに達する0、24時間、および48時間前の時点で収集した尿試料におけるマーカーレベルの比較。
D:コホート1(RIFLEステージ0を超えて進行しなかった患者)から収集した尿試料における最高マーカーレベルならびに登録時からステージFに達する0時間、24時間、および48時間前の間にコホート2の対象から収集した尿試料における最大値の比較。
E:コホート1(48時間以内にRIFLEステージ0またはRを超えて進行しなかった患者)から収集した登録尿試料およびコホート2(48時間以内にRIFLEステージIまたはFに達する対象)から収集した登録尿試料におけるマーカーレベルの比較。すでにRIFLEステージIまたはFにいる患者の登録試料は、コホート2に含めた。
集中治療室(ICU)の患者を以下の試験で登録した。それぞれの患者をRIFLE判定基準によって決定するように、登録後48時間以内に達した最高ステージに従って、損傷なし(0)、損傷のリスク(R)、損傷(I)、および不全(F)のように腎臓状態によって分類した。EDTA抗凝固処理血液試料(10mL)および尿試料(25〜30mL)を、この試験中の登録時にそれぞれの患者から収集した。収集した尿試料および血液試料の血漿成分中のマーカーを、市販のアッセイ試薬を用いて、標準的な免疫測定法によりそれぞれ測定した。
Claims (30)
- 複数のアッセイ結果を提供するために、対象から取得した体液試料において、ヒアルロン酸、免疫グロブリンA、免疫グロブリンG1、免疫グロブリンG2、および腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11Bからなる群から選択される1つ以上の腎臓損傷マーカーを検出するように構成された複数のアッセイ法を行うこと、および
前記アッセイ結果と前記対象の腎臓の状態とを相関させること、を含み、
前記相関ステップが、前記アッセイ結果に基づいて、将来的な急性腎不全(ARF)の可能性を前記対象に割り当てることを含む、前記対象の将来的な急性腎不全(ARF)の可能性を評価する方法。 - 前記相関ステップが、前記アッセイ結果と、前記対象の腎臓の状態のリスク層化、診断、病期分類、予後診断、分類および監視のうちの1つ以上とを相関させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記アッセイ結果が、
ヒアルロン酸の測定濃度、
免疫グロブリンAの測定濃度、
免疫グロブリンG1の測定濃度、
免疫グロブリンG2の測定濃度、
腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11Bの測定濃度、
のうちの少なくとも2、3、4、または5つを含む、請求項1または2に記載の方法。 - 前記将来的な急性腎不全(ARF)が、前記対象が患う腎損傷と関連する臨床予後を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記将来的な急性腎不全(ARF)の可能性とは、前記体液試料を前記対象から取得する時点から30日、21日、14日、7日、5日、96時間、72時間、48時間、36時間、24時間、および12時間からなる群から選択される期間内に急性腎不全(ARF)が生じ得るということである、請求項1に記載の方法。
- 前記アッセイ結果が、前記アッセイ結果を単一複合の結果に変換する関数を用いて組み合わされる請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 腎前性、腎内性、または腎後性のARFに対する1つ以上の既知のリスクファクターが前記対象において以前から存在することに基づいて腎臓の状態を評価するために前記対象が選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 鬱血性心不全、子癇前症、子癇、真性糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、タンパク尿、腎不全、正常範囲を下回る糸球体濾過、肝硬変、正常範囲を上回る血清クレアチニン、動脈瘤、鬱血性心不全、子癇前症、子癇、真性糖尿病、冠動脈疾患、タンパク尿、腎不全、慢性肺疾患、急性肺損傷、HIV感染、体液量減少、低血圧、ショック、敗血症、腎機能への損傷、腎機能の低下、ARFのうちの1つ以上の現在の診断に基づいて前記対象が選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 大規模な血管手術、冠動脈バイパス、もしくは他の心臓手術を経験するもしくは経験したことに基づいて前記対象が選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上の腎毒性薬物への以前の暴露もしくは今後予測される暴露に基づいて前記対象が選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上のリスクスコアに基づいて、前記対象が選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記相関ステップが、前記アッセイ結果(複数可)に基づいて、ARFを患っている対象において腎機能が改善しているか、または悪化しているか否かを評価することを含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記将来的な急性腎不全(ARF)が、前記体液試料を取得する時点から72時間以内、48時間以内、24時間以内、または12時間以内に起こる急性腎不全(ARF)である、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、RIFLEステージ0におり、かつ前記相関ステップが、72時間、48時間、24時間、もしくは12時間以内に前記対象はRIFLEステージR、IまたはFに達するであろうという可能性を割り当てることを含むか、
前記対象がRIFLEステージ0またはRにおり、かつ前記相関ステップが、72時間、48時間、24時間、もしくは12時間以内に前記対象はRIFLEステージIまたはFに達するであろうという可能性を割り当てることを含むか、または、
前記対象がRIFLEステージRにおり、かつ前記相関ステップが、72時間、48時間、24時間、もしくは12時間以内に前記対象はRIFLEステージIまたはFに達するであろうという可能性を割り当てることを含む、
請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。 - 前記対象がRIFLEステージ0、R、またはIにおり、前記相関ステップが、72時間、48時間、24時間、もしくは12時間以内に前記対象はRIFLEステージFに達するであろうという可能性を割り当てることを含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の尿排出量が、前記体液試料が取得される時点に先立つ12時間にわたって、少なくとも0.5ml/kg/時である、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、(i)前記体液試料が取得される時点の前に決定されるベースライン値から2倍以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがなく、かつ(ii)尿排出量が、前記体液試料が取得される時点に先立つ12時間にわたって、少なくとも0.5ml/kg/時である、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、前記体液試料が取得される時点の前に決定されるベースライン値から3倍以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがない、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の尿排出量が、前記体液試料が取得される時点に先立つ24時間にわたって少なくとも0.3ml/kg/時であるか、もしくは前記体液試料が取得される時点に先立つ12時間にわたって無尿ではない、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、(i)前記体液試料が取得される時点の前に決定されるベースライン値から3倍以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがなく、かつ(ii)尿排出量が、前記体液試料が取得される時点に先立つ24時間にわたって少なくとも0.3ml/kg/時であるか、もしくは前記体液試料が取得される時点に先立つ12時間にわたって無尿ではない、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記相関ステップが、72時間以内、48時間以内、24時間以内、または12時間以内に前記対象は(i)2倍以上の血清クレアチニンの増加を経験するか、(ii)尿排出量が12時間にわたって0.5ml/kg/時未満であるという可能性のうちの1つ以上を割り当てることを含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記体液試料が尿試料であり、
前記方法が、ヒアルロン酸と免疫グロブリンA、ヒアルロン酸と好中球エラスターゼ、ヒアルロン酸とインスリン様成長因子結合タンパク質7、ヒアルロン酸とα−1抗トリプシン、ヒアルロン酸と血清アミロイドP成分、インスリン様成長因子結合タンパク質7と免疫グロブリンA、メタロプロテアーゼ阻害剤2とヒアルロン酸、ヒアルロン酸とインターロイキン−11、β−2−糖タンパク質1とヒアルロン酸、メタロプロテアーゼ阻害剤2と免疫グロブリンA、好中球エラスターゼと腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11B、β−2−糖タンパク質1とヒアルロン酸とα−1抗トリプシン、ヒアルロン酸と好中球エラスターゼとインスリン様成長因子結合タンパク質7、ヒアルロン酸と好中球エラスターゼとα−1抗トリプシン、インスリン様成長因子結合タンパク質7と免疫グロブリンAとα−1抗トリプシン、ヒアルロン酸とインスリン様成長因子結合タンパク質7とα−1抗トリプシン、ヒアルロン酸と免疫グロブリンAとα−1抗トリプシン、ヒアルロン酸と好中球エラスターゼと肝細胞増殖因子、ヒアルロン酸と血清アミロイドP成分とα−1抗トリプシン、好中球エラスターゼと腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11Bとα−1抗トリプシン、ヒアルロン酸と好中球エラスターゼとカテプシンD、ヒアルロン酸とインスリン様成長因子結合タンパク質7とβ−2−糖タンパク質1、ヒアルロン酸と好中球エラスターゼと血清アミロイドP成分、ヒアルロン酸と好中球エラスターゼとメタロプロテアーゼ阻害剤2、またはヒアルロン酸とインスリン様成長因子結合タンパク質7とメタロプロテアーゼ阻害剤2を検出するアッセイを行うことを含む、請求項1から21のいずれか1項に記載の方法。 - 前記相関ステップが、前記アッセイ結果を組み合わせて単一複合値を提供することを含み、その中で、前記アッセイ結果を組み合わせるために用いられる関数が、ヒアルロン酸×免疫グロブリンA、ヒアルロン酸×好中球エラスターゼ、ヒアルロン酸×インスリン様成長因子結合タンパク質7、ヒアルロン酸/α−1抗トリプシン、ヒアルロン酸×血清アミロイドP成分、インスリン様成長因子結合タンパク質7×免疫グロブリンA、メタロプロテアーゼ阻害剤2×ヒアルロン酸、ヒアルロン酸×インターロイキン−11、β−2−糖タンパク質1×ヒアルロン酸、メタロプロテアーゼ阻害剤2×免疫グロブリンA、β−2−糖タンパク質1×ヒアルロン酸/α−1抗トリプシン、ヒアルロン酸×好中球エラスターゼ×インスリン様成長因子結合タンパク質7、ヒアルロン酸×好中球エラスターゼ/α−1抗トリプシン、インスリン様成長因子結合タンパク質7×免疫グロブリンA/α−1抗トリプシン、ヒアルロン酸×インスリン様成長因子結合タンパク質7/α−1抗トリプシン、ヒアルロン酸×免疫グロブリンA/α−1抗トリプシン、ヒアルロン酸×好中球エラスターゼ×肝細胞増殖因子、ヒアルロン酸×血清アミロイドP成分/α−1抗トリプシン、好中球エラスターゼ×腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11B/α−1抗トリプシン、ヒアルロン酸×好中球エラスターゼ×カテプシンD、ヒアルロン酸×インスリン様成長因子結合タンパク質7×β−2−糖タンパク質1、ヒアルロン酸×好中球エラスターゼ×血清アミロイドP成分、ヒアルロン酸×好中球エラスターゼ×メタロプロテアーゼ阻害剤2、ヒアルロン酸×インスリン様成長因子結合タンパク質7×メタロプロテアーゼ阻害剤2、好中球エラスターゼ×腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11Bからなる群から選択される、請求項1から21のいずれか1項に記載の方法。
- 将来的な急性腎損傷(ARF)の可能性の評価のためのヒアルロン酸、免疫グロブリンA、免疫グロブリンG1、免疫グロブリンG2、および腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11Bからなる群から選択される複数のバイオマーカーの使用。
- ヒアルロン酸、免疫グロブリンA、免疫グロブリンG1、免疫グロブリンG2、および腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11Bからなる群から選択される複数の腎臓損傷マーカーを検出するように構成された複数のアッセイを行うための試薬を含む将来的な急性腎損傷(ARF)の評価のためのキット。
- 前記試薬が複数の結合試薬を含み、その各々が前記腎臓損傷マーカーの1つに特異的に結合し、前記複数の結合試薬が単一アッセイ装置中に含まれる、請求項25に記載のキット。
- 前記複数のアッセイの少なくとも1つがサンドイッチ結合アッセイとして構成される、請求項25に記載のキット。
- 前記複数のアッセイの少なくとも1つが競合結合アッセイとして構成される、請求項25に記載のキット。
- 前記複数のアッセイが、ヒアルロン酸、免疫グロブリンA、免疫グロブリンG1、免疫グロブリンG2、または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11Bのうちの1、2または3つ以上を検出するアッセイを含む、請求項25に記載のキット。
- 前記複数のアッセイが、ヒアルロン酸と免疫グロブリンA、ヒアルロン酸と好中球エラスターゼ、ヒアルロン酸とインスリン様成長因子結合タンパク質7、ヒアルロン酸とα−1抗トリプシン、ヒアルロン酸と血清アミロイドP成分、インスリン様成長因子結合タンパク質7と免疫グロブリンA、メタロプロテアーゼ阻害剤2とヒアルロン酸、ヒアルロン酸とインターロイキン−11、β−2−糖タンパク質1とヒアルロン酸、メタロプロテアーゼ阻害剤2と免疫グロブリンA、好中球エラスターゼと腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11B、β−2−糖タンパク質1とヒアルロン酸とα−1抗トリプシン、ヒアルロン酸と好中球エラスターゼとインスリン様成長因子結合タンパク質7、ヒアルロン酸と好中球エラスターゼとα−1抗トリプシン、インスリン様成長因子結合タンパク質7と免疫グロブリンAとα−1抗トリプシン、ヒアルロン酸とインスリン様成長因子結合タンパク質7とα−1抗トリプシン、ヒアルロン酸と免疫グロブリンAとα−1抗トリプシン、ヒアルロン酸と好中球エラスターゼと肝細胞増殖因子、ヒアルロン酸と血清アミロイドP成分とα−1抗トリプシン、好中球エラスターゼと腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11Bとα−1抗トリプシン、ヒアルロン酸と好中球エラスターゼとカテプシンD、ヒアルロン酸とインスリン様成長因子結合タンパク質7とβ−2−糖タンパク質1、ヒアルロン酸と好中球エラスターゼと血清アミロイドP成分、ヒアルロン酸と好中球エラスターゼとメタロプロテアーゼ阻害剤2、またはヒアルロン酸とインスリン様成長因子結合タンパク質7とメタロプロテアーゼ阻害剤2を検出するアッセイを含む
請求項25に記載のキット。
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