JP5748737B2 - エトラビリンとニコチンアミドの共結晶 - Google Patents

エトラビリンとニコチンアミドの共結晶 Download PDF

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Description

本発明は、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）とニコチンアミドの共結晶、その調製およびＨＩＶ感染の処置における使用に関する。
発明の背景
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因として一般に認識されているヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置には依然として大きな医学的課題が存在する。現在利用できるＨＩＶ阻害剤にはヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合阻害剤ならびにさらに最近ではＣＣＲ５およびインテグラーゼ阻害剤がある。
現在の標準的手当は、異なる活性プロファイルを持つ数種の抗ＨＩＶ剤の併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）に基づく。この組み合わせに使用されるＨＩＶ剤の１クラスはＮＮＲＴＩのクラスであり、この多くが現在市販されている一方で、他のクラスは開発の様々な段階にある。市販されているＮＮＲＴＩは、化合物４−［［６−アミノ−５−ブロモ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリルであり、エトラビリンまたはＴＭＣ１２５とも呼ばれる。使用する国が増える中で、エトラビリンは商用名“Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（商標）”で市販されている。この化合物は野生型ＨＩＶに対して明白な活性を示すだけでなく、多くの突然変異したＨＩＶ株に対しても活性を示す。エトラビリンのその薬理学的活性、ならびにそれを調製するための多くの手順が特許文献１に記載された。
エトラビリンは水溶性媒質に大変不溶性であり、したがって大変低いバイオアベイラビリティという欠点を持つ。従来の製剤は血漿レベルがゼロかまたは大変低かった。特許文献２および特許文献３は、この化合物の水溶性ポリマー中の固体分散物が、特に噴霧乾燥により調製された粉末状態の場合に改善されたバイオアベイラビリティを提供することを開示する。Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（商標）は、ＨＰＭＣ中に噴霧乾燥により得られたＴＭＣ１２５の固体分散物を含む錠剤として入手することができる。エトラビリンの現在の投薬処方は、２００ｍｇを１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）であり、それぞれが１００ｍｇを含有する２錠の錠剤として一度に、好ましくは朝に２錠、および１日の終わりに２錠投与される。これらの投薬要件およびエトラビリンが比較的大量の水溶性ポリマー中に分散されているという事実から、この薬剤の剤形は必然的に寸法が大きい。これが所謂「錠剤負荷量（ｐｉｌｌ−ｂｕｒｄｅｎ）」に貢献し、この用語は薬剤摂取に伴うすべての不都合、例えば頻繁な毎日の投薬、特別な投与要件、例えば食事前または後、大きな剤形、またはこれら因子の組み合わせといったそこここに現れる。大きな剤形は子供や老人といった飲み込むことが困難な患者には問題となる。頻繁な投薬および特別な投与要件は、薬剤の摂取を忘れず、そして正しい時期に摂取するという重い負担を患者に負わせることになる。これらのすべての因子は患者が全用量の薬剤を摂取しなくなる危険性の要因となり、これにより処方された投薬計画に従わなくなる。これは処置の効果を下げると共に、投与された薬剤に対してウイルスが耐性となることを導く可能性もある。高い錠剤負荷量に伴う問題は、患者が抗ＨＩＶ療法のような多数の異なる種類の薬剤の組み合わせを摂取しなければならない場合に増幅される。
溶解性がよくない活性剤のバイオアベイラビリティを改善するための１つの方法は、活性剤を無定形に転換することよる。一般的に薬剤の結晶度が高いほどそのバイオアベイラ
ビリティは低い。しかし無定形は調製が難しく、しかも熱力学的により安定な結晶形に素早く転換する。活性剤は固体の分散マトリックス中に取り込まれることにより安定化でき、このマトリックスは薬剤の場合、一般に水溶性ポリマーである。安定な固体分散物を得るためには比較的大量のマトリックス材料が必要となるので、結果として大容量の剤形が生じる。
結晶状態の薬剤物質は、比較的容易な単離、結晶化工程中の不純物の除去により、ならびに結晶固体が一般に提供する物理化学的安定性により好ましい。これらの利点は、結晶状態の不利な特徴、例えばよくない溶解性、吸湿性、溶解速度および他の関連する性能特性により相殺されることが多い。
共結晶状態での薬剤物質の供給は、薬剤物質の物理化学的特性を修飾または制御するための別の取り組みを提供することができる。この取り組みは付随する問題がある無定形状態への転換、または塩形への転換に対する選択肢を提供することができ、これらは多くの場合、望ましい物理化学的特性を提供しない。また共結晶化は製造中に薬剤物質を単離または精製するために使用することができる。
製薬学的共結晶は、薬剤物質を同じ結晶構造中に存在する追加分子と一緒に含む結晶分子複合体である。追加の分子または客分子（ｇｕｅｓｔ）は、共結晶形成物と文献に説明されてきた。このように共結晶は、薬剤物質および共結晶形成物が三次元的反復構造中に配置された多成分結晶と見ることができ、ここで水素結合、パイ−スタッキングおよびファンデルワールス相互作用のような非共有および非イオン対相互作用が薬剤物質と共結晶形成物との間に存在する。共結晶形成物は、薬剤物質単独と比べて異なる物理化学的特性を示し、それらには融点、化学的反応性、見かけの溶解性、溶解速度、光学的および機械的特性、蒸気圧および密度を含む。これらの特性は、薬剤物質および対応する最終的な剤形を処置し、および／または製造する能力に直接的効果を有し、ならびに薬剤製品の安定性、溶解およびバイオアベイラビリティにも効果を有する。このように共結晶は薬剤物質の品質、安全性および効力に影響を与えることができる。
共結晶の形成および共結晶形の特性は、薬剤物質および共結晶形成物の既知の特性に基づき予想することはできない。
薬剤物質の共結晶形は、例えば粉末Ｘ線回折、顕微鏡、熱解析（例えば示差走査熱量測定、熱重量分析および高温顕微鏡観察）、分光法（例えば赤外線（ＩＲ）および近赤外線（ＮＩＲ）、ラマン、固相核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ））、および特に単結晶Ｘ線回折を含む多くの方法により特性決定することができる。
ここで今、エトラビリンとニコチンアミドが、エトラビリン単独に比べて改善された特性を示す共結晶を形成することが分かった。この共結晶は、インビトロの実験でエトラビリンの改善された溶解プロファイルを表す。特に固体分散物からエトラビリン有効成分の水性媒体（刺激した胃流体）中での溶解速度が上昇そして長期化し（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ）、より高濃度の薬剤を生じる。これはより高い血漿レベルおよびエトラビリン有効成分のより迅速な開始を生じることができる。これによりさらに小型の剤形が可能となり、これは次いで錠剤負荷量に付随する問題を克服するために役立つ。
国際公開第００／２７８２５号パンフレット 国際公開第０１／２３３６２号パンフレット 国際公開第０１／２２９３８号パンフレット
発明の説明
本発明はエトラビリンとニコチンアミドとの共結晶、ならびにその調製または製造に関する。該共結晶は、その物理化学的特性、例えばこれから実施例の章で記載する特性により特徴付けられる。この共結晶は、１：１（モル）比で存在する。
本発明の共結晶は、技術的に既知のエトラビリンに基づく製品に比べて有利な特性を提供する薬剤製品の配合および開発に使用することができる。これらの薬剤製品は、有効成分が望ましい固有の特性を有する、より低エネルギー状態の結晶形で存在するので、現在市販されているエトラビリン形態とは異なる。共結晶はより良い流動特性を有し、調製が容易で、より良い物理的安定性を表し、そして現在の無定形薬剤製品に匹敵する溶解プロファイルを有する。
また本発明は、エトラビリン／ニコチンアミド共結晶を調製する方法に関する。この方法では、エトラビリンおよびニコチンアミドを溶媒に溶解し、所望により完全に溶解させるために混合物を温めることによる。両成分は同じ溶媒中で一緒にまたは別々に、あるいは異なる溶媒中で別々に溶解することができる。両成分が別々に溶解される場合、この二溶液を混合する。使用できる溶媒は、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、または双極性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＭＡを含んでなる。共結晶の沈殿は、エトラビリンおよびニコチンアミドの溶液の冷却で起こり、これは例えばより高温溶液を室温に放冷し、所望により例えば不活性ガス流の導入により溶媒を蒸発させる。一つの態様では、エトラビリンを溶媒に溶解し、ここにニコチンアミドを加える。全体を例えば約６０℃に、完全な溶解が観察されるまで温める。溶液を放冷して室温に戻すと、共結晶が沈殿する。蒸発を介する溶媒の除去を行って収率を上げることができる。形成された共結晶は濾取することができ、そして場合により洗浄し、そして乾燥する。
さらに別の観点では、１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶および担体を含んでなる製薬学的製剤が提供され、この担体は１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなることができる。１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶は、これから特定する抗−ＨＩＶ有効量で存在する。賦形剤には表面活性剤、可溶化剤、崩壊剤、例えば微晶質セルロース、澱粉、グリコール酸ナトリウム澱粉および架橋化カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋化ＰＶＰ、顔料、香料、充填剤、潤滑剤、造粒剤、保存剤、増粘剤、緩衝剤およびｐＨ調整剤を含む。一般的な表面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０（商標）、ビタミンＥ ＴＰＧＳおよびポリソルベート、例えばＴｗｅｅｎ２０（商標）を含む。一般的なｐＨ調整剤は酸、例えばクエン酸またはコハク酸、塩基または緩衝剤である。製剤は特に固体状態であるが、分散物の状態でもよい。製薬学的製剤は、好ましくは固体の単位剤形、例えば錠剤、カプセル、小袋、丸薬、粉剤小包、座薬等に変換される。この製薬学的製剤は、約３０％〜約９０％、または約５０％〜約８０％、または約６０％〜約７５％のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶、および約７０％〜約１０％、または約５０％〜約２０％、または約４０％〜約２５％の担体を含むことができ、ここで各百分率は重量／重量（ｗ／ｗ）である。
さらなる観点では、本発明は薬剤、特にＨＩＶ感染またはＨＩＶ感染に関連する状態を処置する薬剤として使用するための本発明のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶（１もしくは複数）に関する。あるいは本発明はＨＩＶを阻害するための、すなわちＨＩＶに感染した患者を処置するための薬剤を製造するための本発明によるエトラビリン／ニコチンアミド共結晶（１もしくは複数）の使用に関する。さらなる観点では、ＨＩＶに感染した患者のＨＩＶを抑制する方法、すなわちＨＩＶに感染しているか、またはＨＩＶ感染に伴
う状態に罹っている患者の処置法が提供され、この方法は抗−ＨＩＶに有効な量のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶（１もしくは複数）を投与することを含んでなる。この文脈での抗−ＨＩＶに有効な量とは、ウイルス負荷量を減少する量を指す。
用語「抗−ＨＩＶに有効な量」とは、ＨＩＶのウイルス負荷量（特定容量の血清中のウイルスＲＮＡのコピー数として表される）の減少、またはＣＤ４カウントの増加、または両方をもたらすエトラビリンの量を指す。好ましくはウイルス負荷量は、できるかぎり低レベル、例えば約２００コピー／ｍｌ未満、特に約１００コピー／ｍｌ未満、より特別には５０コピー／ｍｌ未満、可能ならばウイルス検出限界未満まで減少させるべきである。１、２またはさらに３桁の規模でのウイルス負荷量の減少（例えば約１０から約１０２、またはさらに約１０３のような桁での減少）が処置の効力を示す。抗−ＨＩＶ処置の効果を測る別のパラメーターはＣＤ４カウントであり、これは正常な成人では５００から１５００細胞／μｌの範囲である。低下したＣＤ４カウントはＨＩＶ感染を示しており、そして一旦約２００細胞／μｌ未満になると、ＡＩＤＳが発症する恐れがある。ＣＤ４カウントの増加、例えば約５０、１００、２００以上の細胞／μｌの増加も抗−ＨＩＶ処置の効力を示している。特にＣＤ４カウントは約２００細胞／μｌより高いレベル、または約３５０細胞／μｌより高いレベルまで増加すべきである。ウイルス負荷量またはＣＤ４カウント、あるいはそれら双方をＨＩＶ感染の程度を診断するために使用することができる。
ＨＩＶ感染に関連する状態には、インフルエンザまたは感染の初期段階で起こる急性ＨＩＶ感染とも呼ばれる単核細胞症様の病気があり、中でも最も多い症状には、発熱、リンパ節症、咽頭炎、発疹、筋肉痛、倦怠感、口および食道潰瘍が含まれ、そしてまたそれほど多くはないが頭痛、悪心および吐き気、腫張した肝臓／脾臓、体重減少、ツグミ口瘡、および神経学的症状も含むことができる。ＣＤ４＋Ｔ細胞数が２００細胞／μＬの臨界レベル未満に下がった時、細胞型免疫は失われ、そして種々の日和見細菌による感染が現れる。最初の症状には穏やかな、または説明できない体重減少、再発性の気道感染（例えば静脈洞炎、気管支炎、中耳炎、咽頭炎）、前立腺炎、皮膚発疹および口腔潰瘍を含むことが多い。多くは口腔カンジダ種およびヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する耐性が早い段階で失われ、これにより口腔カンジダ症（ツグミ）および結核に対する感受性が増す。後に潜在的ヘルペスウイルスの再活性化が単純ヘルペス発疹、帯状疱疹、エプスタイン−バーウイルス誘導型Ｂ細胞リンパ腫、またはカポジ肉腫の再発を悪化させる恐れがある。真菌ニューモシスチス ジロヴェチ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）により引き起こされる肺炎が一般的で、そしてしばしば致命的である。ＡＩＤＳの最終段階では、サイトメガロウイルス（別のヘルペスウイルス）またはマイコバクテリウム アビウム コンプレックスによる感染がより顕著である。
本発明の共結晶（１もしくは複数）は、約２５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、または約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの範囲、特に約５００ｍｇ、例えば５１２ｍｇの量で毎日投与することができ、各量はエトラビリン／ニコチンアミドの共結晶（１もしくは複数）の量を指す。これらの量は１日１回、または好適ならば１日２回、投与することができる。
エトラビリンの溶解（または溶媒化）プロファイルは、特定の成分が本発明のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶（１もしくは複数）に加えられた場合に改善され得ることが分かった。これらの溶解改善成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビニルピロリドンとビニルアセテートのコポリマー（ＰＶＰｃｏＶＡ）、およびニコチンアミドから選択され、それらの混合物も含む。このようにさらなる観点では、本発明は本発明による１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶、お
よび上記の１もしくは複数の溶解改善成分を含んでなる製薬学的組み合わせ物に関する。一つの態様では、このような組み合わせ物中の１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶と該溶解改善成分との間の重量／重量（ｗ／ｗ）比が、約４：１〜約１：２、または約２：１〜約１：２の範囲である。特定の態様では、該比率は約１：１である。該組み合わせ物は約７５％〜約２５％、または約６６％〜約３３％、または約５０％のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶（１もしくは複数）、そして約７５％〜約２５％、または約６６％〜約３３％、または約５０％の１もしくは複数の溶解改善成分を含むことができ、ここで各百分率は重量／重量（ｗ／ｗ）である。
上記組み合わせ物またはそれらから誘導される組成物に使用するためのＨＰＭＣは、好ましくはそれを水溶性にするために十分なヒドロキシプロピルおよびメトキシ基を含む。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度および約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般に水溶性である。メトキシ置換度とは、セルロース分子中の無水グルコース単位あたりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピルモル置換とは、セルロース分子中の各無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。ヒドロキシプロピルメチルセルロースはヒプロメロースの米国一般名である。本発明の組み合わせ物に使用できるＨＰＭＣの種類は、ヒプロメロース ２９１０またはヒプロメロース ２２０８である。４桁の数字「２９１０」または「２２０８」において、最初の２つの数字はメトキシ基の大体の百分率を示し、そして第３および第４番目の数字はヒドロキシプロポキシル基の大体の百分率を示す。ＨＰＭＣは２０℃で２（重量／容量）％の水溶液の時、約１〜約１００ｍＰａ．ｓ、約１〜約５０ｍＰａ．ｓ、約３〜約２０ｍＰａ．ｓ、約３〜約１５ｍＰａ．ｓの見掛粘度を有することができる。好適なＨＰＭＣにはヒプロメロース２９１０ ５ｍＰａ．ｓおよびヒプロメロース２９１０ １５ｍＰａ．ｓがある。１５ｍＰａ．ｓ（または１５Ｃｐｓ）または５ｍＰａ．ｓ（または５Ｃｐｓ）は、２０℃で２％のポリマー水溶液の見掛粘度を示す値である。使用できる市販のＨＰＭＣの等級は、ヒプロメロース２９１０Ｅ３（２．４〜３．６ｍＰａ．ｓからの２％粘度）、ヒプロメロース２９１０Ｅ５（４〜６ｍＰａ．ｓからの２％粘度）、ヒプロメロース２９１０Ｅ６（５〜７ｍＰａ．ｓからの２％粘度）、およびヒプロメロース２９１０Ｅ１５（１２〜１８ｍＰａ．ｓからの２％粘度）である。これらの等級は例えばＤｏｗ ＣｈｅｍｉｃａｌからＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）の商用名で入手可能である。同じ見掛粘度を有するヒプロメロース２２０８を使用することもできる。
使用することができるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）はポビドンとして知られており、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）という商用名で販売されている。それらは約３０ｋＤ〜約３６０ｋＤの範囲の分子量を有する。例はＰＶＰ Ｋ１２（ＢＡＳＦ、ＭＷ２０００−３０００）、ＰＶＰ Ｋ１７（ＢＡＳＦ、ＭＷ＝７０００−１１０００）、ＰＶＰ Ｋ２５（ＢＡＳＦ、ＭＷ＝２８０００−３４０００）、ＰＶＰ Ｋ２９−３２、ＰＶＰ Ｋ３０（ＢＡＳＦ、ＭＷ＝４４０００−５４０００）、およびＰＶＰ Ｋ９０（ＢＡＳＦ、ＭＷ＝１，０００，０００−１，５００，０００）である。
使用できるビニルピロリドンとビニルアセテートのコポリマーには、ビニルアセテートに対するビニルピロリドンのモノマーの分子比が約１．２、またはビニルアセテートに対するビニルピロリドンのモノマーの質量比が約３：２であるコポリマーを含む。そのようなコポリマーは市販されており、そしてコポビドンまたはコポリビドンとして知られており、ＰＶＰｃｏＶＡ（例えばＰＶＰｃｏ ＶＡ６４）とも呼ばれ、商用名Ｋｏｌｉｍａ（商標）またはＫｏｌｌｉｄｏｎ（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４（商標））として販売されている。これらポリマーの平均分子量は、約４５〜約７０ｋＤの範囲であることができる。平均分子量に関連するＫ−値は、約２５〜約３５の範囲であることができ、特にＫ値は約２８であることができる。
ヒプロメロースアセテートとも呼ばれるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）は、メチル、ヒドロキシプロピル、およびフタリル基をそのセルロース骨格に含むセルロースである。それらは通常、５〜１０％のヒドロキシプロピル含量、１８〜２４％のメトキシ含量、および２１〜３５％のフタリル含量を有し、平均分子量が２０，０００−２００，０００、特に８０，０００−１３０，０００の範囲である。数種のヒプロメロースフタレートが市販されており、例えば商用名ＨＰ５０で知られている製品は６−１０％のヒドロキシプロピル含量、２０−２４％のメトキシ含量、２１−２７％のフタリル含量、約８４，０００ダルトンの分子量を有し、そして商用名ＨＰ５５で知られている製品は、ヒドロキシプロピル含量、メトキシ含量、およびフタリル含量がそれぞれ５−９％、１８−２２％および２７−３５％、および７８，０００ダルトンの分子量を有し、双方とも日本の東京のＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から入手可能である。さらに別の種類はＨＰ−５５Ｓであり、ＨＰ５５と同様のヒドロキシプロピル、メトキシおよびフタリル含量を有するが、より高粘度である。
一つの態様は、本発明による１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでなる組み合わせ物に関する。特にＨＰＭＣはＨＰＭＣ２９１０ Ｅ５ ｍＰａ．ｓまたはＨＰＭＣ２９１０ Ｅ１５ ｍＰａ．ｓである。別の態様は、１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶およびＰＶＰを含んでなる組み合わせ物；または１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶およびＰＶＰおよびＨＰＭＣを含んでなる組み合わせ物；または１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶、ＰＶＰおよびニコチンアミドを含んでなる組み合わせ物；または１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶およびニコチンアミドを含んでなる組み合わせ物；または１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶、ニコチンアミド、およびＰＶＰ、ＨＰＭＣおよびＰＶＰｃｏＶＡから選択される１、２もしくは３種の成分を含んでなる組み合わせ物に関し、ここでこれらの成分は例えばＨＰＭＣ２９１０ Ｅ５またはＥ１５のような本明細書に挙げた任意の具体的な成分でよい。溶解改善成分（１もしくは複数）に対する１もしくは複数の共結晶の重量／重量比は上に特定した比であることができ、そして例えば約１：１である。組み合わせ物の例は、例えば特に約１：１の比の１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶、およびＨＰＭＣ、ＰＶＰおよびニコチンアミドから選択される成分；または約１：１の比の１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶およびＨＰＭＣ、特にＨＰＭＣ Ｅ５ ｍＰａ．ｓもしくはＨＰＭＣ Ｅ１５ ｍＰａ．ｓ；または約１：１の比の１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶およびＰＶＰ；または特に約１：１：１／２の比、もしくは約１：２：１の比の１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶、ＰＶＰおよびＨＰＭＣ；または特に約１：１：１：１／２の比の１もしくは複数のエトラビリン／ニコチンアミド共結晶、ニコチンアミド、ＰＶＰおよびＨＰＭＣである。
本発明の組み合わせ物は、さらに賦形剤を加えずそのまま投与することができる。それらはカプセル、例えば硬質ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルに充填することができる。
さらなる観点では、本発明は本明細書に定義する組み合わせ物および担体を含んでなる製薬学的組成物を提供し、この担体は上に挙げた１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでよい。一つの態様では、該製薬学的組成物は、約３０〜約９０％、または約５０％〜約８０％、または約６０％〜約７５％の該組み合わせ物、および約７０％〜約１０％、または約５０％〜約２０％、または約４０％〜約２５％の担体を含んでなり、ここで各百分率は重量／重量（ｗ／ｗ）である。好適であるのは、固体組成物である。これらの組成物は好ましくは錠剤またはカプセル、例えば硬質ゼラチンもしくはＨＰＭＣカプセルのような固体の単位剤形に転換される。
本発明の組成物は、現在市販されてい１：３重量／重量比のエトラビリンおよびＨＰＭＣの噴霧乾燥した固体分散物であるエトラビリン製剤よりも小型で、調製し易い。結果として実践的理由から、ＨＰＭＣの存在で必要とされる２００ｍｇ用量を１つの剤形に配合することができず、むしろ１００ｍｇの剤形として配合され、これにより２錠の摂取が必要となる。本発明の共結晶（１もしくは複数）は、許容され得る寸法の２００ｍｇ剤形に配合することができる。
本明細書で数値に関連して使用する用語「約」とは、数値の文脈においてその通常の意味を有する。必要な場合には、用語「約」は数値±１０％、または±５％、または±２％、または±１％に置き換えてもよい。
本明細書に引用するすべての文献は、参照により全部編入する。単数形は複数形を含み、また逆に複数形は単数形を含む。例えば用語「共結晶」には「共結晶（複数）」を含み、そして用語「共結晶（複数）」は「共結晶」を含む。
実施例２における粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの特徴的ピークを示す。 実施例２における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析の結果を示す。 実施例２における熱重量分析の結果を示す。 実施例２における結晶構造中の共結晶の空間配置および分子のパッキング状態を表す。 実施例２における結晶構造中の共結晶の空間配置および分子のパッキング状態を表す。 ＴＭＣ１２５とニコチンアミドの結晶構造中で観察される共結晶の一次水素結合の相互作用を示す。 実施例３における共結晶に関する溶解実験の結果を示す。
実施例
ＴＭＣ１２５．ニコチンアミド共結晶の調製
ＴＭＣ１２５（１０．０ｇ）の遊離塩基を、クロロホルム（９００ｍＬ）中のニコチンアミド（３．０ｇ）に溶解した。この混合物を穏やかに６０℃で１分間加熱して残る固体を溶解した。一旦完全な溶解が観察されたら、溶液を放冷して室温に戻し、その間に溶液から共結晶が沈殿した。一旦室温で平衡化したら、Ｎ２ガスをフラスコに穏やかに吹き込み、溶液の容量を１００ｍｌに減らした。生成物は室温で真空濾過により集め、そして乾燥した。
ＴＭＣ１２５．ニコチンアミド共結晶Ｃ ２６ Ｈ ２１ ＢｒＮ ８ Ｏ ２ の特性決定
Figure 0005748737
ＰＸＲＤパターンは図１に表す特徴的ピークを有する。ピークは２−シータの角度で見ることができる。特徴的ピークは以下の２−シータ角度に位置するものである：１０．１９、１１．３０、１２．４０、１４．５２、１７．０６、１８．４３、２０．４５、２４．０４。
ＤＳＣ分析の結果を図２に表す。この分析に関して、集めた０．８４４ｍｇのサンプルを、カバー付きのアルミニウムＤＳＣクリンプパンの上に置いた。加熱中、５０ｍｌ／分で窒素パージガスを使用した。ＤＳＣ自記温度記録の結果（図６）は、サンプルの融解に相当する１８５．１８℃で吸熱反応を表す。ＴＧＡ分析の結果も図６に示す。この分析に関して、集めた８．０４０ｍｇのサンプルを白金ＴＧＡパンの上に置いた。ＴＧＡの結果（図３）は、２２．５０％の重量損失が１００℃〜２１０℃で始まったことを示した。これは１モル当量のニコチンアミドが融解し、そしてサンプルから漏出したことに相当する。
およそ０．０９ｍｍ ｘ ０．２１ｍｍ ｘ ０．３８ｍｍの寸法のＣ２６Ｈ２１ＢｒＮ８Ｏ２の透明板をＸ線結晶学分析に使用した。Ｘ線強度データは１００（２）Ｋで、黒鉛モノクロメーターおよびＭｏＫαファイン−フォーカス密封管（λ＝０．７１０７３Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ ＫＡＰＰＡ ＡＰＥＸ−ＩＩ ＣＣＤ（商標）面積検出システムを１．５ｋＷの出力（５０ｋＶ、３０ｍＡ）で操作して測定した。検出器は結晶から４．０ｃｍ離して配置した。
全部で１３８４フレームを、ωおよびφで０．５゜の走査幅および２０秒／フレームの露光時間で集めた。全データ収集時間は８時間であった。フレームはＢｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴ（商標）ソフトウェアパッケージで、ナローフレイム積分法を使用して積分した。単斜晶格子（Ｍｏｎｏｃｌｉｎｉｃ ｃｅｌｌ）を使用したデータの積分では、３６．８９゜（０．５９４Å分解）の最大θ角度に対して全部で４０１７３の反射を生じ、その中の１１３３１が独立しており（多重度３．５０）、完全性＝８８．０％、Ｒｉｎｔ＝３．５６％、Ｒｓｉｇ＝４．６６％）、そして８３２８（７３．５％）が２シグマ（Ｉ）σ（Ｆ２）より大きかった。ａ＝８．１７２０（４）Å、ｂ＝９．０１２５（４）Å、ｃ＝３４．７０７２（１４）Å、α＝９０゜、β＝９４．９１８（３）゜、γ＝９０゜、容量＝２５４６．８（２）Å３の最終的な格子定数（ｃｅｌｌ ｃｏｎｓｔａｎｔ）は、４．７１２゜＜２θ＜７１．２０７゜で２０σ（Ｉ）より上の７１６１反射のＸＹＺ重心の精密化に基づく。データの分析ではデータ収集中に無視できる崩壊（ｄｅｃａｙ）が示された。データはマルチスキャン技術（ＳＡＤＡＢＳ）を使用して吸収効果について補正された。最小対最大の見掛け透過比は、０．６６３であった。算出された最小および最大透過係数（結晶サイズに基づく）は０．５７２１および０．８６２７であった。
この構造を溶解し、そしてＢｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬ（商標）（バージョン６．１
）ソフトウェアパッケージを使用して、空間群Ｐ２（１）／ｃを使用し、式単位Ｃ２６Ｈ２１ＢｒＮ８Ｏ２についてＺ＝４を用いて精密化した。Ｆ２について４１８の変数を用いた最終的な異方性完全行列最小二乗法精密化は、観察されたデータについてＲ１＝４．８４％で、そしてすべてのデータについてｗＲ２＝１０．７０％で収束した。適合度は１．０５３であった。最終的な相違（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）電子密度合成での最大ピークは１．２８３ｅ−／Å３であり、そして最大ホールは−１．４０７ｅ−／Å３（０．０８５ｅ−／Å３のＲＭＳ偏差）であった。この最終モデルに基づき、計算された密度は１．４５４ｇ／ｃｍ３およびＦ（０００）、１１３６ｅ−であった。
図４〜５は結晶構造中の共結晶の空間配置および分子パッキングを表す。
Figure 0005748737
Figure 0005748737
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ＴＭＣ１２５／ニコチンアミド共結晶を用いた溶解実験
この溶解実験は、共結晶とＴＭＣ１２５遊離塩基との間で、そのままの、およびＨＰＭＣ Ｅ５ Ｃｐｓと混合した両方について差異を見ることに焦点をあてた。
薬量は：
Ａ：１００ｍｇの共結晶：１００ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ Ｃｐｓ（粉末ブレンド）
Ｂ：１００ｍｇの共結晶（粉末）
Ｃ：７８ｍｇの遊離塩基：１００ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ Ｃｐｓ（粉末ブレンド）
Ｄ：７８ｍｇの遊離塩基（粉末）
粉末を２０ｍＬのバイアルに分配し、そして１％ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリル ポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含む２０ｍＬの１０ｍＭ ＨＣｌを各バイアルに加えた。各バイアルは、撹拌棒を介して５００ｒｐｍで３７℃で撹拌し、そして５００μＬのアリコートを５、１０、２０、４０および６０分で取り、０．４５μｍのナイロンフィルターを通して遠心により濾過し、そして溶質を半分に希釈し、そしてＴＭＣ１２５の濃度についてＨＰＬＣにより分析した。
結果を以下の表に列挙する。
Figure 0005748737
組成物
ＴＭＣ１２５とニコチンアミドの共結晶 ２５６ｍｇ
珪化微晶質セルロース ２２５．２８ｍｇ
クロスポビドンＫ６４ ９．８５ｍｇ
ステアリン酸Ｍｇ １．１５ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（商標） １９．１６ｍｇ

ＴＭＣ１２５とニコチンアミドの共結晶 ２５６ｍｇ
ＨＰＭＣ ２９１０ Ｅ５ ２５６ｍｇ
珪化微晶質セルロース ２２５．２８ｍｇ
クロスポビドンＫ６４ ９．８５ｍｇ
ステアリン酸Ｍｇ １．１５ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（商標） １９．１６ｍｇ

ＴＭＣ１２５とニコチンアミドの共結晶 ２５６ｍｇ
ＨＰＭＣ ２９１０ Ｅ５ １２８ｍｇ
ニコチンアミド ２５６ｍｇ
珪化微晶質セルロース ２２５．２８ｍｇ
クロスポビドンＫ６４ ９．８５ｍｇ
ステアリン酸Ｍｇ １．１５ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（商標） １９．１６ｍｇ

ＴＭＣ１２５とニコチンアミドの共結晶 ２５６ｍｇ
ＨＰＭＣ ２９１０ Ｅ５ １２８ｍｇ
ニコチンアミド ２５６ｍｇ
ＰＶＰ ２５６ｍｇ
珪化微晶質セルロース ２２５．２８ｍｇ
クロスポビドンＫ６４ ９．８５ｍｇ
ステアリン酸Ｍｇ １．１５ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（商標） １９．１６ｍｇ

上に挙げた成分を混合し、そして標準的方法を使用して錠剤に加工する。

Claims (15)

  1. エトラビリンとニコチンアミドの共結晶。
  2. エトラビリンとニコチンアミドが１：１のモル比で存在する請求項１に記載の共結晶。
  3. エトラビリンおよびニコチンアミドを溶媒に溶解し、所望により完全に溶解するために混合物を温め；蒸発により溶媒を除去して結晶化を誘導し；そして混合物を室温に放冷し、ここで共結晶を沈殿させることを含んでなる請求項１または２に記載の共結晶の調製方法。
  4. エトラビリンを溶媒に溶解し、ここでニコチンアミドを加え；完全に溶解するまで全体を温め；混合物を室温に放冷すると同時に、溶媒を不活性ガス流による蒸発により除去し；形成された共結晶を濾取し、そして場合により洗浄し、そして乾燥する、請求項３に記載の方法。
  5. 溶媒がハロゲン化炭化水素または極性の非プロトン性溶媒である請求項３に記載の方法。
  6. 溶媒がクロロホルムである請求項５に記載の方法。
  7. 溶媒が不活性ガス流の導入により除去される請求項３または４に記載の方法。
  8. 請求項１または２に記載のエトラビリンとニコチンアミドの共結晶の抗−ＨＩＶに有効な量および担体を含んでなる製薬学的組成物。
  9. さらに、ヒドロキシプロピル メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビニルピロリドンとビニルアセテートのコポリマー（ＰＶＰｃｏＶＡ）およびニコチンアミド、ならびにその混合物から選択される１もしくは複数の溶解改善成分を含んでなる請求項8に記載の製薬学的組成物。
  10. エトラビリンとニコチンアミドの共結晶および１もしく複数の溶解改善成分の総量との間の重量／重量比が１：１である請求項９に記載の製薬学的組成物。
  11. １もしくは複数の溶解改善成分が、ＨＰＭＣ、ＰＶＰおよびニコチンアミドから選択される請求項９または１０に記載の製薬学的組成物。
  12. 請求項１または２に記載のエトラビリンとニコチンアミドとの共結晶、および溶解改善成分ＰＶＰ、ニコチンアミドおよびＨＰＭＣを１：１：１：１／２の重量／重量比で含んでなる請求項９ないし１１のいずれかに記載の製薬学的組成物。
  13. ＨＰＭＣがＨＰＭＣ２９１０ Ｅ５である請求項９ないし１２のいずれかに記載の製薬学的組成物。
  14. 薬剤として使用するための請求項１または２に記載の共結晶。
  15. ＨＩＶ−阻害薬として使用するための請求項１または２に記載の共結晶。
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