JP5701213B2 - 新規なドーパミンｄ３受容体リガンド、その調製及び使用 - Google Patents

Description

本発明は、ドーパミンＤ３受容体（Ｄ３Ｒ）の調節活性を有する式Ｉの新規のピペラジン誘導体、この立体異性体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、それを調製する方法、パーキンソン病、統合失調症、薬物嗜癖及び薬物回帰などの中枢神経系障害に関係する疾患の予防又は治療におけるその使用、並びに腎保護及び免疫調節のためのその使用、又はＤ３Ｒの機能及びＤ３Ｒの機能障害に関係する疾患を研究するためのツールとしての使用、及びそのような化合物を含む医薬組成物に関する。

ドーパミン（ＤＡ）は、中枢神経系において重要な神経媒介物質である。脳内のＤＡ神経の不均衡は、統合失調症、パーキンソン病、薬物嗜癖及び薬物回帰、注意欠陥又は性機能障害をもたらす可能性がある。

１９９０年に、ＳｏｋｏｌｏｆｆらはドーパミンＤ３受容体（Ｄ３Ｒ）を発見し、これが、Ｄ２Ｒと比較して５０％のアミノ酸配列相同性を有することを見出し、さらにドーパミン受容体の具体的な類別を特定した。Ｄ３Ｒは、側坐核、カエハ島、嗅結節などの脳辺縁領域に選択的に分布する。最近のいくつかの研究報告は、Ｄ３Ｒが、統合失調症、パーキンソン病、薬物依存（又は薬物嗜癖）、ストレスの任意の形態、不安及び睡眠障害などの多くの神経症に密接に関係していることを示している。加えて、Ｄ３Ｒは、腎機能及び免疫調節などの生理機能に関係している。

Ｄ３Ｒの生理機能、並びにその中枢疾患、腎機能障害及び免疫学的疾患との相関性の究明において、Ｄ３Ｒリガンドの研究もまた、薬物研究の活発な分野である。Ｄ３Ｒリガンドは、この選択性に従ってＤ３Ｒ優先的リガンド（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｌｉｇａｎｄ）及びＤ３Ｒ選択的リガンド、又はＤ３Ｒアゴニスト、Ｄ３Ｒ部分アゴニスト及びＤ３Ｒアンタゴニストに分類できる。

現在、比較的高い親和性と選択性を有するＤ３Ｒリガンドは、多くの技術報告書に開示されている。これらの化学構造により、現在のＤ３Ｒリガンドとしては、主に、２−アミノインダン（ＷＯ９５／０４７１３）、２−アミノテトラヒドロナフタレン（ＥＰ−Ａ２８６５１６）、テトラヒドロイソキノリン（ＷＯ９７／４３２６２、ＷＯ９８／０６６９９、ＵＳ６４６５４８５Ｂ１）、ベンゾアゼピン（ＣＮ０１８２１９８５．３）、ジヒドロインドリン（ＵＳ６５２１６３８Ｂ１）、アリールピペラジン誘導体（ＦＲ２８７８５２４）、複素環アミド（ＥＰ１７４９５２９）、スルホンアミド（ＵＳ２００７０５４９１８）、ベンゾチオフェン（ＷＯ９５／１０５１３）、イソオキサゾール誘導体（ＵＳ６６７３８００Ｂ２）、置換イミダゾール（ＵＳ６３５８９５５Ｂ１）、トリアゾール（ＵＳ６６０２８６７Ｂ１、ＷＯ２００７０２２９３６）、ピリミジニルピペラジン誘導体（ＣＡ２５７４８２７）などが挙げられる。概して、アリールホルムアミド、アリールホルムアミド基を有するバイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、並びに１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン及びこれらの類似体の群があり、この中ではアリールホルムアミドの群が最大の群であり、アリールは、様々な種類のものとすることができ、アミノ部分は、主に、ピペラジン又はテトラヒドロイソキノリンとすることができ、アミノは、４つのメチレン基又は同等な結合鎖を介してアリールホルムアミドと結合することができる（ＹＡＮＧ Ｒｉｆａｎｇ、ＹＵＮ Ｌｉｕｈｏｎｇ、「ドーパミンＤ３受容体の選択性リガンド研究の進歩（Ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｉｇａｎｄｓ）」、Ｐｒｏｇｅｓｓｅｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ５、ＰＥＮＧ Ｓｉｘｕｎ編、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｅｉｊｉｎｇ、２００７年、９０〜１０８頁）。

いくつかのＤ３Ｒ選択性リガンドは、対応する動物モデル及び臨床試験におけるターゲットとして、Ｄ３Ｒを用いて新規の薬物を開発するための潜在的価値を示す。例えば、プラミペキソール（Ａ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ、２００６年、１１３：１）、ＦＡＵＣ３２９（Ｆ Ｂｏｅｃｋｌｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｍａｃｏｌ、２００３年、６６（６）：１０２５）及びＢＰ８９７（ＵＳ５８７２１１９）では、パーキンソン病のマカクモデルにおいて優れた神経防護作用が開示され、Ｄ３Ｒ優先的リガンドである、Ｓ３３１３８、Ａ４３７２０３（Ｔ Ｄｕｂｕｆｆｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、１９９９年、９（１４）：２０５９；ＪＦ Ｊｏｙｃｅ、ＭＪ Ｍｉｌｌａｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ ＴｏＤａｙ、２００５年、１０：９１７）は、統合失調症の治療のための第二相臨床試験に入り、ＢＰ８９７（ＣＡ Ｈｅｉｄｂｒｅｄｅｒ．Ｃｕｒｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｖ、２００５年、１：４５）、ＳＢ２７７０１１Ａ（ＣＡ Ｈｅｉｄｂｒｅｄｅｒら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖ、２００５年、４９（１）：７７）及びＮＧＢ２９０４（Ｐ Ｇｒｕｎｄｔら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、２００５年、４８（１３）：９１７）は、薬物嗜癖のメカニズムの研究、並びに薬物嗜癖及び薬物回帰の治療に対する薬物の開発において多くの注目を引き付けており、その中で、ＢＰ８９７が喫煙抑制物質として現在第二相臨床試験中である。他の報告では、Ｄ３Ｒアゴニストが男性性機能障害の予防に使用できることに言及している（ＷＯ２００３／０５１３７０、Ｊ Ｂｒａｇｇら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、２００７年、１７：６６９１）。

最近の研究は、Ｄ３Ｒ優先的リガンドは、Ｄ２Ｒリガンドが有する中毒作用及び副作用を示さず、薬物乱用及び薬物回帰の予防により効果的であることを示している（Ｚ−Ｘ Ｘｉら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００７年、５３：７７１）。

現在のところ、臨床用途に向けたドーパミンＤ３受容体リガンドとしての新規化合物を研究する必要が、引き続きある。

本発明の発明者らは、研究によって、Ｄ３Ｒの調節機能を有する式Ｉの化合物を発見し、この化合物が、統合失調症、パーキンソン病、薬物依存（又は薬物嗜癖）及び薬物回帰、種々の心的緊張、不安、睡眠障害及び男性性機能障害の予防又は治療、並びに腎保護及び免疫調節に使用することができることを見出した。何人かの研究者らは、式Ｉの化合物がＤ３Ｒを調節する機能を有していることを示している。さらなる合成及び研究は、適切な無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基により形成した本発明の誘導体の薬学的に許容される塩もまた、Ｄ３Ｒの調節機能を有することを示している。本発明は、上記の知見に基づいて完成される。

本発明の第１の態様は、Ｄ３Ｒの調節機能を有する式Ｉ

の化合物、又はその互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関し、
式中、
Ｌは、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、又はｃｉｓ−若しくはｔｒａｎｓ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２、又はｔｒａｎｓ−シクロヘキサニル−４−エチルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ、独立してＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールオキシ、置換アリールオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ_５〜Ｃ_１０アリール）アミノ、ジ−（置換アリール）アミノ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）カルボニルオキシ、Ｃ_６〜１０アリールカルボニルオキシ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）アミド、Ｃ_６〜１０アリールアミド、カルボキシル、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビルオキシ）カルボニル、Ｃ_６〜１０アリールオキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ_１〜１０ヒドロカルビルカルバモイル、又はＣ_６〜１０アリールカルバモイルであり、式中、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合芳香環であり、置換基を有する各基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、モノ、ジ若しくはトリハロゲン置換Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）カルボニルオキシ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）アミド、Ｃ_６〜１０アリールカルボニルオキシ又はＣ_６〜１０アリールアミドから独立して選択され、又はＲ^１及びＲ^３は、一緒に結合して５、６若しくは７員環を形成し、
ＸはＯ又はＳであり、Ｙ及びＺは同一である又は異なり、各々はＣＨ又はＮであり、
カルボニルは、ベンゾオキサゾリン−２−オン又はベンゾチアゾリン−２−オンの４、５、６又は７位にあり得る。

具体的には、本発明の第１の態様により、式Ｉ

の化合物若しくはその互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物が提供され、
式中、
Ｌは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、ｃｉｓ−若しくはｔｒａｎｓ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２、又はｔｒａｎｓ−シクロヘキシル−４−エチルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールオキシ、置換Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ_５〜Ｃ_１０アリール）アミノ、ジ−（置換Ｃ_５〜Ｃ_１０アリール）アミノ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）カルボニルオキシ、Ｃ_６〜１０アリールカルボニルオキシ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）アミド、Ｃ_６〜１０アリールアミド、カルボキシル、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビルオキシ）カルボニル、Ｃ_６〜１０アリールオキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ_１〜１０ヒドロカルビルカルバモイル、又はＣ_６〜１０アリールカルバモイルであり、式中、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合芳香環であり、置換基を有する各基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、モノ、ジ若しくはトリハロゲン置換Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）カルボニルオキシ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）アミド、Ｃ_６〜１０アリールカルボニルオキシ又はＣ_６〜１０アリールアミドから独立して選択され、又はＲ^１及びＲ^３は、一緒に結合して５、６又は７員環を形成し、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｙ及びＺは同一である又は異なり、各々はＣ又はＮであり、
カルボニルは、ベンゾオキサゾリン−２−オン又はベンゾチアゾリン−２−オンの４、５、６又は７位にあり得る。

Ｌは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、ｃｉｓ−若しくはｔｒａｎｓ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、又はｔｒａｎｓ−シクロヘキシル−４−エチルである、本発明の第１の態様の任意の１項目による式Ｉの化合物、又はその互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。本発明の第１の態様の１つの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、又はｃｉｓ−若しくはｔｒａｎｓ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−である。本発明の第１の態様の１つの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。本発明の第１の態様の１つの実施形態において、Ｌは、ｃｉｓ−又はｔｒａｎｓ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−である。

Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ、独立してＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールオキシ、置換Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ_５〜Ｃ_１０アリール）アミノ、ジ−（置換Ｃ_５〜Ｃ_１０アリール）アミノ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）カルボニルオキシ、Ｃ_６〜１０アリールカルボニルオキシ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）アミド、Ｃ_６〜１０アリールアミド、カルボキシル、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビルオキシ）カルボニル、Ｃ_６〜１０アリールオキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ_１〜１０ヒドロカルビルカルバモイル、又はＣ_６〜１０アリールカルバモイルであり、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合芳香環であり、置換基を有する各基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、モノ、ジ若しくはトリハロゲン置換Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）カルボニルオキシ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）アミド、Ｃ_６〜１０アリールカルボニルオキシ、又はＣ_６〜１０アリールアミドから独立して選択される、本発明の第１の態様の任意の１項目による式Ｉの化合物、又はその互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。本発明の第１の態様の１つの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシであり、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合芳香環であり、置換基を有する各基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、モノ、ジ又はトリハロゲン置換Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）カルボニルオキシ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）アミド、Ｃ_６〜１０アリールカルボニルオキシ又はＣ_６〜１０アリールアミドから独立して選択される。本発明の第１の態様の１つの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシである。本発明の第１の態様の１つの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルオキシである。本発明の第１の態様の１つの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メチルオキシ又はエチルオキシである。

ＸはＯ又はＳである、本発明の第１の態様の任意の１項目による式Ｉの化合物、又はその互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。本発明の第１の態様の１つの実施形態において、ＸはＯである。本発明の第１の態様の１つの実施形態において、ＸはＳである。

Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＣ又はＮである、本発明の第１の態様の任意の１項目による式Ｉの化合物、又はその互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。本発明の第１の態様の１つの実施形態において、ＹはＣである。本発明の第１の態様の１つの実施形態において、ＺはＣである。本発明の第１の態様の１つの実施形態において、Ｙ及びＺの両方がＣである。

本発明の第１の態様の任意の１項目による式Ｉの化合物は、
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ｃｉｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−５−カルボキサミド；又は
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−５−カルボキサミド、
又はこれらの互変異性体、これらのラセミ体若しくは光学異性体、これらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物から選択される。

本発明の第２の態様は、統合失調症、パーキンソン病、薬物依存（又は薬物嗜癖）及び薬物回帰、ストレスの任意の形態、不安、睡眠障害及び男性性機能障害の予防又は治療のため、並びに腎保護及び免疫調節のため、又はＤ３Ｒの機能の研究若しくはＤ３Ｒの機能障害に関係する疾患を研究するツールとしての医薬品の製造における、本発明の第１の態様の任意の１項目による式Ｉの化合物、又はその互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用に関する。

本発明の第３の態様により、ドーパミンＤ３受容体の調節活性を有する医薬品の製造における、本発明の第１の態様の任意の１項目による式Ｉの化合物、又はその互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。

本発明の第４の態様により、本発明の第１の態様の任意の１項目による式Ｉの化合物、又はその互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体又は添加剤を含む、医薬組成物が提供される。この態様により、本発明により、統合失調症、パーキンソン病、薬物依存（又は薬物嗜癖）及び薬物回帰、ストレスの任意の形態、不安、睡眠障害及び男性性機能障害の予防又は治療のため、並びに腎保護及び免疫調節のため、又はＤ３Ｒの機能若しくはＤ３Ｒの機能障害に関係する疾患の研究のためのツールとしての医薬品の製造における、医薬組成物の使用がさらに提供される。

本発明の第５の態様により、第１の態様の任意の１項目による式Ｉの化合物、又はその互変異性体、そのラセミ体若しくは立体異性体、その薬学的に許容される塩の予防及び／又は治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、統合失調症、パーキンソン病、薬物依存（又は薬物嗜癖）及び薬物回帰、ストレスの任意の形態、不安、睡眠障害及び男性性機能障害、並びに腎機能障害及び免疫不全などの、Ｄ３Ｒの機能障害に関係する疾患の予防又は治療方法が提供される。

本発明の第６の態様により、以下のステップ
ａ）式ＩＩ

のカルボン酸化合物を、式ＩＩａ

の塩化アシル化合物に変換するステップと、
ｂ）適当な塩基の存在下で、ステップａ）で得られた式ＩＩａの塩化アシル化合物を式ＩＩＩ

のアミン化合物と反応させ、式Ｉ

の化合物を得るステップと
を含む、本発明の第１の態様の任意の１項目による式Ｉの化合物、又はその互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を調製する方法が提供される（式中、記号の定義は、本発明の第１の態様の任意の１項目による式Ｉの化合物に与えたものと同じである）。

本発明の第６の態様の方法により、式ＩＩのカルボン酸化合物が、式ＩＶ

のカルボン酸化合物を、ＣｌＣＯ_２Ｒによって表される化合物と反応させることにより得られる（式中、記号の定義は、本発明の第１の態様の任意の１項目による式Ｉの化合物に与えたものと同じである）。

本発明の第６の態様の方法により、（ヒドラジン水和物などの）適当な作用剤の存在下で、式Ｖ

の化合物を反応させることにより、式ＩＩＩのアミン化合物が得られる（式中、記号の定義は、本発明の第１の態様の任意の１項目による式Ｉの化合物に与えたものと同じである）。

本発明において引用された全ての文書は、参照により本明細書に組み込まれ、これらの文書で表現された意味が本発明と異なる場合、本発明における語句が優先されるものとする。

加えて、本発明で使用された用語及び語句は、当業者によく知られた一般的な意味を有している。それにもかかわらず、言及した用語及び語句が、これらの一般的な意味とは異なる場合、本発明において、これらの用語及び語句をより詳細な方法でさらに説明し、表現することが望ましく、本発明で表現された意味が優先されるものとする。

本発明において、使用される用語「ハロゲン」、「ハロ」、「Ｈａｌ」又は「ハロゲノ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。

本発明において、使用される用語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、当技術分野でよく知られた一般的な意味を有しており、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、プロペニル、プロピニルなどの直鎖又は分枝のヒドロカルビル基であり、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」はまた、集合的に「ヒドロカルビル」又は「脂肪族ヒドロカルビル」と呼ぶこともできる。

本文で使用される用語「置換又は非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、指定された炭素原子数を有する置換又は非置換アルキルを示し、この例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが挙げられる。

式Ｉの化合物におけるＹ及びＺの場合、これらを独立してＣ又はＮとすることができる。当業者は、本明細書におけるＹ及びＺは、６員環の原子価必要条件を満たすべきであることを理解するはずである。例えば、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が全て水素の場合、Ｙ及びＺが炭素であるなら、この６員環は、ベンゼン環を形成し、その結果Ｙ又はＺは−ＣＨ−原子団であり、Ｙが窒素で、Ｚが炭素の場合、この６員環はピリジン環を形成し、その結果Ｙは−Ｎ−原子団、Ｚは−ＣＨ−原子団である。別の例では、Ｙが窒素で、Ｚが炭素の場合、Ｒ^１がハロゲンであるなら、Ｒ^２及びＲ^３は水素であり、ハロゲンはＺに結合して−ＣＣｌ−原子団を形成することができる。

本発明の第１の態様によると、式Ｉの化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルバモイル又はフェニルオキシであり、
Ｌは、好ましくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−又はｔｒａｎｓ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−であり、
Ｘは好ましくはＯ又はＳであり、Ｙ及びＺはそれぞれ好ましくはＣＨ又はＮである。

本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ好ましくは、５−クロロ−２−メチル、２，３−ジクロロ又は２−メチルオキシであり、
Ｌは、好ましくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、又はｔｒａｎｓ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−であり、
Ｘは好ましくはＯであり、Ｙ及びＺはそれぞれ好ましくはＮである。

本発明による式Ｉの化合物は、好ましくは以下の例の化合物である。

本発明の好ましい実施形態において、化合物は、Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド及びＮ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミドである。

本発明の教示により、本発明の式Ｉの化合物を、当技術分野で既知の方法及び技術によって合成することができる。

式Ｉの化合物を調製する方法の１つの実施形態では、化合物は、対応するカルボン酸ＩＩを塩化アシルに変換し、次に、脱酸剤の存在下で対応するアミンＩＩＩと反応させることにより、又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下で、対応するカルボン酸ＩＩと対応するアミンＩＩＩの混合物を、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）などの縮合剤を用いて直接脱水素することにより調製され、カルボン酸ＩＩは、脱酸剤の存在下での、アミノ及びヒドロキシル又はメルカプトが隣接して置換したカルボン酸ＩＶと、クロロギ酸エステルとの間の熱環化反応により得られ、アミンＩＩＩは、対応するフタルイミドＶとヒドラジン水和物を反応させることにより調製され、

カルボン酸ＩＶは、対応するヒドロキシ安息香酸をニトロ化し、分離して、ニトロ及びヒドロキシが隣接して置換した安息香酸を得、次に還元して、ヒドロキシ及びアミノが隣接して置換した安息香酸（ＩＶ）を得ることにより調製するか、又は対応するクロロ安息香酸をニトロ化し、分離して、クロロ及びニトロが隣接して置換した安息香酸を得、次に還元し、硫化ナトリウムで置換して、アミノ及びメルカプトが隣接して置換した安息香酸（ＩＶ）を形成することにより調製するか（Ｔａｄａｙｕｋｉ Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９７４年、９４：８９１〜８９７頁）、又はアミノベンゾニトリル若しくはアミノ安息香酸を、チオシアノ安息香酸に変換し、環化して２−アミノベンゾチアゾールを形成し、次に塩基の存在下で加水分解して、アミノ及びメルカプトが隣接して置換した安息香酸（ＩＶ）を形成することにより調製し、一方、フタルイミドＶは、対応するハロゲン化物又は活性エステルＶＩを対応するアリールピペラジンと反応させることにより調製し、ハロゲン化物又は活性エステルＶＩは、フタルイミドのカリウム塩を、対応する二塩化物又は活性エステルと反応させて合成することができる。

本発明の式Ｉの化合物を合成する方法において、使用される全ての原料は、従来技術に従って、又は従来技術における文書内にある既知の方法により調製できるか、又は商業的に入手可能である。上記の反応図式で使用する中間生成物、原料、試薬及び反応条件は、全て当業者によって変更することができる。加えて、当業者はまた、本発明の第２の態様の方法に従って、本発明で列挙しない式Ｉの他の化合物も合成することができる。

本発明によると、用語「Ｄ３Ｒの機能障害に関係する疾患」は、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用（又は薬物嗜癖）及び薬物回帰、ストレスの任意の形態、不安、睡眠障害及び男性性機能障害、並びにこれによって惹起される腎機能又は免疫機能の障害などの、ドーパミンＤ３受容体の機能障害が直接的又は間接的な原因となる疾患を表す。

本発明によると、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩又は塩基により形成された塩とすることができる。酸付加塩の例は、これらだけに限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩、又はこれらだけに限定されないが、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、グリコン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル塩、メシル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩などの有機塩とすることができ、式Ｉの化合物と塩基で形成される塩の例は、これらだけに限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、これらだけに限定されないが、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、これらだけに限定されないが、ジエタノールアミン塩及びコリン塩などの有機アルカリ塩、又はこれらだけに限定されないが、アルキルフェニルアミンの塩などのキラルなアルカリ塩とすることができる。

本発明の化合物の溶媒和物は、水和物とすることができ、又はエタノールなどのアルコールのような他の結晶溶媒を含むことができる。

本発明によると、式Ｉの化合物はｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を有することができる。本発明は、これらのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体及びこれらの混合物に関する。所望する場合、単一の立体異性体を、混合物の従来の分割により、又は立体選択的な合成により調製することができる。可動水素原子がある場合、本発明の式Ｉの化合物を、その互変異性体とすることもできる。

本発明によると、式Ｉの化合物又は立体異性体は、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用（又は薬物嗜癖）及び薬物回帰、ストレスの任意の形態、不安、睡眠障害及び男性性機能障害などのＤ３の機能障害が関係する疾患、並びにこれによって惹起される腎機能及び免疫機能の障害の予防又は治療のための医薬品の製造に使用することができる。医薬品は、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに対して適用できる。

本発明は、また、活性成分として、式Ｉの少なくとも１つの化合物又は薬学的に許容される塩及び／又はこの立体異性体の有効量と、従来の薬学的に許容される添加剤又は補助剤とを含む医薬組成物にも関する。通常、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩を、０．１〜９０ｗｔ％含む。医薬組成物は、当技術分野で既知の方法により調製できる。所望する場合、ヒト用途に適する投与形態又は剤形を、式Ｉの化合物及び／又はその立体異性体を、１つ又は複数の固体若しくは液体の薬学的に許容される添加剤及び／又は補助剤と組み合わせて、調製することができる。

本発明による式Ｉの化合物又はそれを含む医薬組成物は、腸管投与、又は経口投与、筋肉注射、皮下注射、経鼻投与、口腔粘膜投与、経皮投与、腹腔内投与若しくは直腸投与などの腸管外投与を介して、単位剤形で投与することができる。剤形は、錠剤、カプセル剤、ドロップ剤（ｄｒｏｐ ｐｉｌｌ）、エーロゾル剤、丸薬、粉剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、リポソーム剤、経皮剤、バッカル錠、坐薬、注射用凍結乾燥粉末の通常の製剤とすることができ、持続放出製剤、制御放出製剤及び種々の超微細粉の投与システムとすることができる。錠剤を単位剤形として得るために、当技術分野で既知の種々の担体を使用することができる。担体の例は、デンプン、デキストリン、硫酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、スクロース、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムなどの希釈剤及び吸収剤、水、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、でんぷん糊、デキストリン、シロップ、ハチミツ、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン糊、カルボキシメチルセルロースナトリウム、シェラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの湿潤剤及び結合剤、乾燥デンプン、アルジネート、カンテン末、ラミナリン、炭酸水素ナトリウム及びクエン酸、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロースなどの崩壊剤、スクロース、トリステアリン、ココアバター、水素化油などの粉末化抑制剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、第４級アンモニウム塩、ドデシル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、タルク粉末、シリカ、コーンスターチ、ステアレート、ホウ酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどの潤滑剤である。錠剤は、さらに、糖衣錠、フィルムコート錠、腸溶性錠剤などのコーティング錠、又は二層錠若しくは多層錠を形成できる。丸剤を単位剤形として得るために、当技術分野で既知の種々の担体を使用できる。これらの担体の例は、グルコース、ラクトース、デンプン、ココアバター、水素化植物油、ポリビニルピロリドン、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、カオリン、タルク粉末などの希釈剤及び吸収剤、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、エタノール、ハチミツ、液糖、ライスペースト又は練った小麦粉などの結合剤、カンテン末、乾燥デンプン、アルジネート、ドデシル硫酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロースなどの崩壊剤とすることができる。坐剤を剤形として得るために、当技術分野で既知の種々の担体を使用できる。これらの担体の例は、ポリエチレングリコール、レシチン、ココアバター、脂肪アルコール、脂肪アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセリドとすることができる。カプセル剤を剤形として得るためには、式Ｉの化合物又はこの立体異性体の有効量を上記の種々の担体と混合し、得られた混合物を、硬ゼラチンカプセル又は軟カプセルに充填する。式Ｉの化合物又はこの立体異性体の有効量を水媒体に懸濁して懸濁液を形成し、硬カプセルに充填して、マイクロカプセルを形成する又は注射剤を形成することもできる。液剤、乳剤、注射用凍結乾燥粉末及び懸濁剤などの注射製剤を単位剤形として得るために、水、エタノール、ポリエチレングリコール、１，３−プロパンジオール、エトキシ化イソオクタデカノール、多酸化（ｍｕｌｔｉ−ｏｘｉｄｉｚｅｄ）イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルなどの当技術分野における従来の希釈剤を使用することができる。加えて、等張性注射液を得るために、塩化ナトリウム、グルコース又はグリセロールの適当な量を注射製剤に加えることができる。さらに、他の従来の溶媒、バッファー、ｐＨ調整剤もまた加えることができる。

さらに、所望する場合、着色剤、保存剤、香味剤、修正剤（ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔ）、甘味剤などの他の原料を、またこれらの医薬製剤に加えることもできる。

本発明による式Ｉの化合物又は立体異性体の用量は、予防又は治療される疾患の性質及び重症度、患者若しくは動物の性別、年齢、体重、及び個々の反応、使用される特定の化合物、投与経路及び頻度などの多くの因子に依存する。用量は、単回投与量形態又は２、３若しくは４回形態などの複数回投与量形態とすることができる。

本発明において、用語「組成物」は、指定成分の指定量を含む生成物、及び指定量の様々な指定成分を組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を表す。

本発明の医薬組成物中の様々な活性成分の実際の投与レベルは、結果として得られる活性成分の量が、特定の患者、剤形及び投与様式において所望の治療反応につながり得るように変更することができる。投与レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される疾患の重症度、並びに患者の容態及び過去の病歴により決定しなければならない。しかし、当技術分野における従来の方法は、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するレベルよりも低いレベルから、所望の治療効果を達成するための十分なレベルに、徐々に増加させることである。

前述の又は他の治療及び／又は予防において、治療及び／又は予防有効量にある本発明の化合物は、純粋化合物の形態で、又は薬学的に許容されるエステル若しくはこのプレドラッグ（ｐｒｅｄｒｕｇ）（これらが存在する場合）の形態で使用することができる。或いは、化合物は、化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を介して投与することができる。用語「治療及び／又は予防有効量」にある本発明の化合物は、化合物が、予防上及び／又は治療上の有効性／危険性の合理的な比を達成するために、十分な量にあることを意味する。当然のことながら、本発明の化合物又は組成物の１日当たりの総量は、信頼できる医療上の決定の範囲内で医師により決定されなければならない。任意の特定の患者に関して、特定の治療量を、治療される疾患及びこの重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事、投与時間及び経路、及び使用される特定の化合物の排出率、特定の化合物と組み合わせて又は同時に投与される薬物（単数又は複数）、並びに医学分野でよく知られた同様な因子を含む、様々な因子に基づいて決定されなければならない。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するレベルよりも低いレベルから、所望の治療効果を達成するための十分なレベルに徐々に増加させることは、当技術分野では一般的な方法である。一般に、哺乳類、特にヒトに対する式Ｉの化合物の用量は、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重などの、１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重とすることができる。

本発明による化合物は、本発明で言及した様々な疾患及び障害の有効的な予防及び／又は治療に使用することができる。

実施例の化合物１のＤ３Ｒ放射性リガンドに対する競合−共同曲線を示す図である。 実施例の化合物１のＤ２Ｒ放射性リガンドに対する競合−共同曲線を示す図である。 実施例の化合物１の、^３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合Ｄ３Ｒの活性に対する作用を示す図であり、ここで「ｂａｓａｌ」は基準を表す。 実施例の化合物１の、キンピロールで活性化された^３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合Ｄ３Ｒの活性に対する作用を示す図であり、ここで「ｂａｓａｌ」は基準を表す。 実施例の化合物１（Ｙ−ＱＡ１４）の、ラットにおけるモルヒネによって引き起こされた条件付け場所嗜好性に対する作用を示す図である（生理食塩水群と比較したもの、＊＊Ｐ＜０．００５；モルヒネ群と比較したもの、＃Ｐ＜０．０２；相加平均±ＳＤ；ｎ＝１０；及び縦軸の「試験区画における浪費時間（ｓｅｃ）」は、試験のインターバルゾーンにおける浪費時間（ｓ）を表す）。

本発明は、以下の実施例によりさらに説明されるが、これらの実施例は本発明を制限することを意図するものではない。

（例１）
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド（化合物１、又はＹ−ＱＡ１４とも言及される）の調製
（１）ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボン酸：７．８ｇ（０．０５ｍｏｌ）の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸を計量し、撹拌下で８．５ｇ（０．０８ｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムが溶解した４５ｍＬの水溶液に加えた。混合物を４５℃の油浴中で加熱し、７．１ｇのクロロギ酸メチルを滴下した。添加後、０．５時間撹拌下で反応を行わせ、次に、温度を８０℃に上昇させ反応を一晩中維持させた。翌日、氷水浴中で冷却しながら、ｐＨ２〜３に酸性化し、固形物をろ過して除去し、少量の冷水で洗浄し乾燥すると、ｍｐが３２９〜３３１℃の薄茶色の粉末状固形物７．５ｇ（８３．３％）が得られた。

（２）ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボニルクロライド：０．５ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）のベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボン酸を計量し、３０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解し、室温で０．６７ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを滴下した。添加後、１０滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒として加え、反応を、約１００℃に加熱し撹拌しながら３時間還流下で行い、溶媒を回収し、直ぐに使用するために１５ｍｌの無水アセトン中に移し溶解した。

（３）Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド：９３．６ｇ（０．４３ｍｏｌ）の１，４−ジブロモブタンを計量し、３８０ｍＬのアセトンに加えた。混合物に、７２．５ｇ（０．３９ｍｏｌ）のフタルイミドカリウム塩及び２．１ｇのヨウ化テトラブチルアンモニウムを撹拌下で加え、１８時間還流させ、冷却し、ろ過して固形物を除去し、アセトンで洗浄した。全アセトン溶液を合わせて、減圧下で、溶媒を回収し、反応混合物が熱い間に、結晶化のために石油エーテルを加えた。固形物をろ過して除去し、石油エーテルで洗浄し乾燥すると、ｍｐが７５〜７８℃の生成物４８．０ｇ（４３．６％）が得られた。母液を濃縮して結晶を沈殿させ氷浴中で冷却すると、ｍｐが７３〜７６℃の固形物５．５ｇ（５．０％）が得られた。

（４）Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝フタルイミド：７．０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）のＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドを計量し、３０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。混合物に、撹拌下で４．２ｇ（０．０２ｍｏｌ）の５−クロロ−２−メチルフェニル−ピペラジンを加え、添加後に５．０５ｇ（０．０５ｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下し、加熱して還流し１６時間反応させた。反応が終了した後に、減圧下で反応を溶媒の回収に付し、水で洗浄し、酢酸エチルで３回抽出した。全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥し溶媒を回収すると、白色の粘性の生成物が得られ、塩酸−エーテルで塩化すると、ｍｐが２８０〜２８２℃の白色の固形生成物７．５５ｇ（７８．０％）が得られた。

（５）４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ブチルアミン：７．５０ｇ（０．０１５ｍｏｌ）のＮ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝フタルイミド塩酸塩を、６０ｍｌの無水エタノールに溶解した。混合物に、１．８２ｇ（０．０３０ｍｏｌ）のヒドラジン水和物溶液（含有量：８５％）を加え、約７０℃に加熱し、４時間撹拌しながら還流下で反応させた。反応が完了した後、減圧下でエタノールを回収し、残留した固形生成物に１５ｍｌ（４０％）の水酸化カリウム溶液を撹拌下で加えて溶解した。溶液を３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥し溶媒を回収すると、淡黄色の油性生成物３．８３ｇ（８８．２％）が得られた。

（６）Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド：０．７３ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）の４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ブチルアミンを計量し、１．１ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを溶解させた３０ｍＬのアセトン溶液に撹拌下で加えた。混合物に、ステップ（２）においてアセトン中で新たに調製したベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボニルクロライド（２．８０ｍｍｏｌと表示される）の溶液を加え、室温で一晩撹拌し、翌日減圧下でろ過し、アセトンで十分に洗浄した。ろ液を集め、アセトンを回収し、水で洗浄し、ジクロロメタンで３回抽出した。全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタンを回収し、カラムクロマトグラフィーで精製し、塩酸エチル−エーテルで塩化すると、ｍｐが３２９〜３３１℃の白色の固形生成物０．８９ｇ（７８．１％）が得られた。

（例２）
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミド（化合物２）の調製
（１）ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボン酸：例１の方法に従って、４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸及びクロロギ酸メチルを、脱酸剤としての炭酸ナトリウムの存在下で環化のために加熱した。収率は８４．６％で、ｍｐは３１２〜３１６℃であった。

（２）Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミドの調製：例１の方法に従って、ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボン酸を使用してベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボニルクロライドを調製し、次にこれを４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチルアミンと反応させ、脱酸剤としての炭酸ナトリウムの存在下でアシル化させると生成物が得られた。収率は８１．２％で、ｍｐは２０５〜２０９℃であった。

（例３）
Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド（化合物３）の調製
（１）４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチルアミン：請求項１の方法に従って、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド及び２−メチルオキシフェニル−ピペラジンを反応に使用して、Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝フタルイミドを生成し、次にこれをヒドラジン水和物と反応させた。収率は、８４．３％であった。塩酸塩のｍｐは、１７３〜１７５℃であった。

（２）Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−べンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド：例１の方法に従って、ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボニルクロライド及び４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチルアミンを、脱酸剤としての炭酸ナトリウムの存在下でアシル化させると生成物が得られた。収率は７９．２％で、ｍｐは２０８〜２１２℃であった。

（例４）
Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミド（化合物４）の調製
例３の方法に従って、４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチルアミン及びベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボニルクロライドを、脱酸剤としての炭酸ナトリウムの存在下でアシル化させると生成物が得られた。収率は７１．２％で、ｍｐは１７５〜１７７℃であった。

（例５）
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミド（化合物５）の調製
（１）ｔｒａｎｓ−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−２−ブテン−１−アミン：例１の方法に従って、フタルイミドカリウム塩を、ｔｒａｎｓ−１−４−ジヒドロ−２−ブテンと反応させると、ｍｐが１０８〜１１０℃のＮ−（ｔｒａｎｓ−４−クロロ−２−ブテン−１−イル）フタルイミドが得られ、次にこれを５−クロロ−２−メチルフェニルピペラジンと反応させると、Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝フタルイミドが得られ、次にこれをヒドラジン水和物と反応させると生成物が得られた。収率は８９．３％で、塩酸塩のｍｐは１４０〜１４２℃であった。

（２）Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミド：例２の方法に従って、ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボニルクロライド及びｔｒａｎｓ−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−２−ブテン−１−アミンを、脱酸剤としての炭酸ナトリウムの存在下でアシル化させると生成物が得られた。収率は８８．６％で、ｍｐは２５０〜２５２℃であった。

（例６）
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ｃｉｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド（化合物６）の調製
（１）Ｃｉｓ−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−２−ブテン−１−アミン：例５の方法に従って、フタルイミドカリウム塩を、ｃｉｓ−１，４−ジヒドロ−２−ブテンと反応させると、Ｎ−（ｃｉｓ−４−クロロ−２−ブテン−１−イル）フタルイミドが得られ、次にこれを５−クロロ−２−メチルフェニルピペラジンと反応させると、Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ｃｉｓ−２−ブテン−１−イル｝フタルイミドが得られ、次にこれをヒドラジン水和物と反応させた。収率は８５．７％で、塩酸塩のｍｐは１２７〜１２９℃であった。

（２）Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ｃｉｓ−２−ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド：例５の方法に従って、ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボニルクロライド及びｃｉｓ−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−２−ブテニル−１−アミンを、脱酸剤としての炭酸ナトリウムの存在下でアシル化させると生成物が得られた。収率は８６．３％で、ｍｐは２５１〜２５３℃であった。

（例７）
Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド（化合物７）の調製
（１）Ｔｒａｎｓ−４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−２−ブテン−１−イル−アミン：例５の方法に従って、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−クロロ−２−ブテン−１−イル）フタルイミドを１−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジンと反応させると、Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝フタルイミドが得られ、次にこれをヒドラジン水和物と反応させた。収率は８５．６％で、塩酸塩のｍｐは１７８〜１８０℃であった。

（２）Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド：例１の方法に従って、ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボニルクロライド及びｔｒａｎｓ−４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−２−ブテン−１−アミンを、脱酸剤としての炭酸ナトリウムの存在下でアシル化させると生成物が得られた。収率は８５．６％で、ｍｐは２０８〜２１２℃であった。

（例８）
Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミド（化合物８）の調製
例７の方法に従って、ｔｒａｎｓ−４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−２−ブテン−１−イル−アミン及びベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボニルクロライドを炭酸ナトリウムの存在下でアシル化させると生成物が得られた。収率は８７．５％で、ｍｐは２００〜２０２℃であった。

（例９）
Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボキサミド（化合物９）の調製
（１）４−アミノ−３−チオシアノ−ベンゾニトリル：１０．０ｇ（０．０８ｍｏｌ）のｐ−アミノベンゾニトリル、１３．０ｇ（０．１７ｍｏｌ）のチオシアン酸アンモニウムを、１００ｍｌの氷酢酸に溶解し、氷酢酸溶液を滴下し、氷水浴中で冷却しながら４ｍＬを溶解した。添加後、反応を撹拌下で３時間行わせ、室温で３０分間継続させた。反応が終了した後、反応混合物に水を加え、沈殿を促進させ、一晩静置し、ろ過し沈殿物を集め少量の水で洗浄し、完全に乾燥すると、ｍｐが１６８〜１７０℃の橙黄色の固形生成物が１３．２ｇ（８９．７％）得られた。

（２）２−アミノ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸：１３．０ｇ（０．０７ｍｏｌ）の４−アミノ−３−チオシアノ−ベンゾニトリルを計量し、１２０ｍｌの水に溶解し、均一に撹拌し、６０ｍｌの濃塩酸を加え、約１００℃で６時間、還流及び撹拌下で反応させた。反応後、反応混合物を静置し、ろ過すると沈殿固形物が得られ、乾燥するとｍｐが２８０〜２８２℃の淡黄色の固形生成物が８．５ｇ（５９．０％）得られた。

（３）４−アミノ−３−チオ−安息香酸：２５．０ｇの水酸化カリウムを計量し、５０ｍｌの水に溶解し、僅かに冷却し、窒素ガス保護下で８．３ｇ（０．０４ｍｏｌ）の２−アミノ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−ギ酸を加え、２４時間還流及び撹拌下で反応させ、反応が終了した後、氷浴で冷却し、酸性化のために塩酸を加え、静置し、ろ過するとｍｐが２８０〜２８４℃の白色の固形生成物が５．２ｇ（６７．９％）得られた。

（４）ベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボン酸：５．０ｇ（０．０３ｍｏｌ）の４−アミノ−３−メルカプト−安息香酸を計量し、撹拌しながら５．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムが溶解した４０ｍＬの水溶液に加え、窒素ガス保護下で４５℃の油浴中で加熱し、４．３ｇ（０．０４ｍｏｌ）のクロロギ酸メチルを滴下し、添加後、０．５時間撹拌下で反応させ、次に一晩反応させるために８０℃に加熱した。翌日、氷水浴下でｐＨ２〜３に酸性化し、ろ過によって固形物を得て、少量の冷水で洗浄し、乾燥すると、ｍｐが３２２〜３２８℃の白色の粉末状固形物が４．８ｇ（８２．２％）得られた。

（５）Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボキサミド：例３の方法に従って、ベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボン酸を使用してベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボニルクロライドを調製し、次にこれを４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチルアミンと反応させ、脱酸剤としての炭酸ナトリウムの存在下でアシル化させた。収率は８１．０％で、ｍｐは１５４〜１５９℃であった。

（例１０）
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ブチル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボキサミド（化合物１０）の調製
例１の方法に従って、４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチルアミン及びベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボニルクロライドを、脱酸剤としての炭酸ナトリウムの存在下でアシル化させると生成物が得られた。収率は７９．６％で、ｍｐは２１６〜２２０℃であった。

（例１１）
Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボキサミド（化合物１１）の調製
例７の方法に従って、ｔｒａｎｓ−４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−２−ブテニルアミンを、炭酸ナトリウムの存在下で、アシル化のためにベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボニルクロライドと反応させると生成物が得られた。収率は８０．７％で、ｍｐは１６０〜１６４℃であった。

（例１２）
Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−５−カルボキサミド（化合物１２）の調製
（１）３−アミノ−４−メルカプト安息香酸：１００ｇ（０．５３ｍｏｌ）の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸を４００ｍＬの水に懸濁させ、１バッチとして、３００ｇ（１．２５ｍｏｌ）の硫酸ナトリウムを溶解させた３００ｍＬの水溶液に加え、反応液を７時間撹拌及び還流下で反応させ、冷却し、酢酸でｐＨ７．５に中和し、活性炭素で脱色し、ろ過し、再び酢酸でｐＨ４．５に酸性化し、ろ過によって固形物を得て、水で洗浄し、メタノール−水で結晶化させるとｍｐが１８５℃（ｄｅｃ．）の黄色の固形物が６２．５ｇ（６２．５％）得られた。

（２）ベンゾチアゾリン−２−オン−５−カルボン酸：ベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボン酸を調製する方法を参照して合成した。収率は７８．５％で、ｍｐは＞３２０℃であった。

（３）Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−５−カルボキサミド：２．７０ｇ（０．０１０ｍｏｌ）の４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチルアミンを、６０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、撹拌下で２．００ｇ（０．０１０ｍｏｌ）のベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボン酸を加え、追加の１５ｍＬのアセトンを加え、次に１．３８ｇ（０．０１０ｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び２．２５ｇ（０．０１１ｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミドを加え、追加の３ｍＬの無水メタノールを加え、一晩撹拌下で反応させた。翌日、反応混合物をろ過して固形物を除去し、ジクロロメタンで洗浄し、有機層を合わせ、追加の４ｍＬのエタノールを加え、水を加え、層別化し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、最大極性を有する画分が得られ、これを濃縮すると粘性の生成物が得られ、これを塩酸−エチルエーテルで塩化すると、ｍｐが１３５〜１３８℃の目標生成物が３．５０ｇ（７３．４％）得られた。

（例１３）
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ブチル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−５−カルボキサミド（化合物１３）の調製
例１２の方法に従って、合成における４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチルアミンに替えて、４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチルアミンを使用した。収率は７８．５％で、ｍｐは１３０〜１３３℃であった。

本発明を、さらに、以下の生物活性試験によって説明する。

生物学的作用実験１：目標化合物の、ドーパミンＤ３及びＤ２受容体（Ｄ２Ｒ）の放射性リガンドに対する結合の実験
実験材料：安定的に形質移入されたＣＨＯ−Ｄ３Ｒ細胞系及びＣＨＯ−Ｄ２Ｒ細胞系、^３Ｈ−スピペロンは、ＧＥ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、ハロペリドール、キンピロールは、Ｓｉｇｍａ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、^３５Ｓ−ＧＴＰγＳは、ＰＥ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、ＧＴＰ−γＳ、ＧＤＰ、トリス、ＥＤＴＡ−Ｎａ_２、ＥＧＴＡ、ＨＥＰＥＳ、ＰＭＳＦ、ＰＰＯ及びＰＯＰＯＰは、Ｓｉｇｍａ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＫＨ_２ＰＯ_４、ＣａＣｌ_２、グルコース、ＭｇＳＯ_４、ＭｇＣｌ_２及びＣａＣｌ_２は、分析的に純粋なものをＢｅｉｊｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、ジオキサン、ナフタレン及びエチレングリコールは、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、ＧＦ／Ｃのろ紙は、Ｗｈａｔｍａｎ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、化合物は、上記の方法により得られた。

実験ステップ：化合物を別々に計量し、細胞が９０％の融合度に達したとき、細胞を消化し、４℃において２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を廃棄し、５ｍＭのトリス、５ｍＭのＥＤＴＡ．２Ｎａ及び５ｍＭのＥＧＴＡ溶解物（ｐＨ７．４）中で沈殿を行わせ、３０分間氷上に静置し、４℃の氷浴下で５〜１０回注射針（４＃針、０．４５×１３ｍｍの使い捨て注射器）に通過させ、４００００ｇで２０分間遠心分離した。上清を廃棄し、沈殿物を再び氷冷した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）バッファー溶液に懸濁させ、５〜１０回注射針に通過させ、４℃において４００００ｇで２０分間遠心分離した。タンパク質濃度は、クマシーブリリアントブルーＧ−２５０の方法で測定した。反応系への添加のために氷浴を用いた。使用した反応バッファー溶液は、１．５ｍＭのＣａＣｌ_２、４ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＫＣｌ及び１２０ｍＭのＮａＣｌを含む、５０ｍＭのトリス−ＨＣＩ（ｐＨ７．４）バッファー溶液であった。０．１５〜４．８ｎＭ濃度の放射性リガンド、^３Ｈ−スピペロン、２５〜３０μｇ／チューブの膜タンパク質を使用し、非特異的結合用のチューブには、さらに１０μＭのハロペリドールを含め、種々の他の化合物の最終濃度は、１μＭ又は５０ｎＭとし、全反応容量は、０．２ｍＬで、反応は、２５℃の水浴中で６０分間行い、減圧下でろ過し、１ｍＬのシンチレーション液を充填し、ｃｐｍは、翌日に測定した。結果を、表１及び表２に示した。

本発明の他の例の化合物もまた、表１及び表２の本発明の例の化合物と同様な実験結果であった。

生物学的作用実験２：化合物１（Ｙ−ＱＡ１４）のＤ３Ｒ及びＤ２Ｒに対する、競合的阻害定数Ｋｉの実験
実験方法及びステップは、生物学的作用実験１のものと同一であり、試験化合物Ｙ−ＱＡ１４の濃度は、１０^−１６から１０倍ずつ増大させ１０^−１６〜１０^−５Ｍとし、実験には１２の濃度を含め、得られたデータは、ＯｒｉｇｉｎＰｒｏ７．０ソフトウェアの競合的阻害の曲線解析で処理し、Ｋｉ値を計算した。

結果を図１及び図２に示した。これらの結果は、化合物１（Ｙ−ＱＡ１４）がＤ３Ｒにおいて２つの結合部位を有しており、このＫｉ値は、別々に、Ｋｉ_Ｈ＝０．０５２±０．００３ｐＭ、Ｋｉ_Ｌ＝２．０３±０．４ｎＭであり、一方、化合物１は、Ｄ２Ｒにおいては結合部位が１つだけであり、Ｋｉは１３４．５±１０．２ｎＭであることを示している。比較により、化合物１は、Ｄ３Ｒ及びＤ２Ｒに対してそれぞれ１０^６倍と６６倍の選択性があることが見てとれ、高親和性の結合部位に対するこの値は、当技術分野における高選択性のＤ３Ｒ化合物よりも約１０００倍高い。

生物学的作用実験３：化合物１（Ｙ−ＱＡ１４）の内因活性に関する試験
実験方法：膜タンパク質を、氷水浴の下で反応系に加えた。反応バッファーは、３ｍＭのＭｇＣｌ_２、１００ｍＭのＮａＣｌ及び１０μＭのＧＤＰを含む、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）バッファーとした。放射性リガンド^３５Ｓ−ＧＴＰγＳは０．１７ｎＭのものとし、膜タンパク質は４０〜４５μｇ／チューブであり、刺激薬は、タンパク質と共に３０℃で３０分間（^３５Ｓ−ＧＴＰγＳを加えず）プレインキュベートし、次に、^３５Ｓ−ＧＴＰγＳを加え、３０℃で３０分間インキュベートした。非特異的結合のチューブには、さらに４０μＭのＧＴＰγＳを含めた。総反応容量は０．５ｍＬであり、反応は氷水浴を用いて停止させた。反応液は、減圧下でＷｈａｔｍａｎ−ＧＦ／Ｃのろ紙でろ過し、５ｍＭのＭｇＣｌ_２及び５０ｍＭのＮａＣｌを含有する冷バッファー溶液、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で５回洗浄した。ろ紙を乾燥し、１．５ｍＬのＥｐチューブに設置し、１ｍＬのシンチレーション液を加え、シンチレーション板に設置し、β液体シンチレーションカウンターを用いて放射線の強度を記録した（ｃｐｍ）。特異的結合量＝総結合量−非特異的結合量とし、各結合部位に対して複数のチューブを使用した。データは、ＯｒｉｇｉｎＰｒｏ７．０ソフトウェアのＬｏｇｉｓｔｉｃ ｆｏｒｍｌａで分析した。結果を図３及び図４に示す。結果は、^３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合試験において、Ｙ−ＱＡ１４単独では、Ｄ３Ｒ結合Ｇタンパク質を活性化することができないが、Ｄ３Ｒアゴニストの興奮活性（ａｇｉｔａｔｉｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を濃度依存式に阻害することができることを示している。

生物学的作用実験４：ラットにおけるモルヒネによって引き起こされた条件付け場所嗜好性に対する化合物１（Ｙ−ＱＡ１４）の影響
実験メカニズム：条件付け場所嗜好性（ＣＰＰ）試験は、薬物の精神的依存性を評価するために、現在当技術分野で用いられている古典的な試験モデルであり、試験動物（ラット、マウス）を条件付け場所嗜好性試験箱の白の表示エリアに置き、精神的依存性のある薬物としてモルヒネを投与し、次に、黒のエリア、白のエリア及びグレーエリア間の小さな扉を通って自由に移動する、条件付け場所嗜好性試験箱の黒と白の表示エリア内の動物の行動を観察する。動物が投与エリアに居るときはいつでも、黒又は白のエリアに対する場所嗜好性を形成するために動物に薬物を報酬として与え、この度合いは、薬物の精神的依存性に関係する。

実験材料：動物：ウィスター系ラット、雄、体重１８０〜２２０ｇ；試薬：モルヒネ塩酸塩（Ｑｉｎｇｈａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ）；化合物Ｙ−ＱＡ１４は、発明者が合成した。
計器：ラット用の条件付け場所嗜好性計器
薬物の調製：
モルヒネ：１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇのモルヒネをｌｍＬの再蒸留水に溶解する；
Ｙ−ＱＡ１４：１．０ｍｇ／ｋｇは、ＤＭＳＯに０．１ｍｇのＹ−ＱＡ１４を溶解し、次に、再蒸留水に加えて１ｍＬにする；５．０ｍｇ／ｋｇは、ＤＭＳＯに０．５ｍｇのＹ−ＱＡ１４を溶解し、次に、再蒸留水に加えて１ｍＬにする；１０．０ｍｇ／ｋｇは、ＤＭＳＯに１ｍｇのＹ−ＱＡ１４を溶解し、次に、再蒸留水に加えて１ｍＬにする。
実験ステップ：試験前の段階、訓練段階及び試験段階の３段階を含み、完了に向けて連続１３日間施行する。

１）試験前のセッション
１日目から３日目には、２つの箱の間にある羽目板を引き抜き、ラットを中央の箱に置き、ラットを３つの箱内で１５分間自由に走らせ、黒い箱及び白い箱に対する自然な選好性を決定するために、２つの箱の各々内の動物の滞留時間を測定した。動物にはより短い滞留時間であった箱を薬物箱として用いたが、白い箱がいつも薬物箱であり、一方、長い滞留時間であった箱は、嗜好性のある箱であり非薬物箱として用いた。

２）訓練のセッション
４日目から１２日目には、動物達が箱間を自由に移動できないように、羽目板をはめ込んだ。試験は、８：３０ａｍから１４：３０ａｍの間、毎日実施した。動物らを、１日１回、連続７日間生理食塩水と薬物を用いて別々に訓練した。３つのＹ−ＱＡ１４投与群の動物らは、様々な用量のＹ−ＱＡ１４を腹部に投与し、２０分後モルヒネ１０ｍｇ／ｋｇを皮下に注射し、次に直ちに白い箱（薬物箱）に４５分間置くか、又は生理食塩水を皮下注射し、次に直ちに黒い箱（非薬物箱）に４５分間置き、これを１日１回循環させた。溶媒群の動物らは、生理食塩水を腹部に投与し、３０分後溶媒を皮下注射し、次に直ちに白い箱に置き、生理食塩水を皮下注射し、次に直ちに黒い箱（非薬物箱）に４５分間置き、これを１日１回循環させた。

３）試験セッション
１３日目に、２つの箱の間の羽目板を引き抜き、マウスを真ん中の箱に置き、１５分間３つの箱内を自由に走らせ、白い箱（薬物箱）内のマウスの滞留時間をコンピュータ−によって記録した。

５つの群を実験に用いた：（１）溶媒＋生理食塩水；（２）モルヒネ＋溶媒；（３）モルヒネ＋Ｙ−ＱＡ１４の１．０ｍｇ／ｋｇ；（４）モルヒネ＋Ｙ−ＱＡ１４の５．０ｍｇ／ｋｇ；（５）モルヒネ＋Ｙ−ＱＡ１４の１０．０ｍｇ／ｋｇ。

実験結果：様々な群のマウスの薬物箱内の滞留時間を比較した。データは、単一因子の多重分散分析によって統計的に解析した。結果を図５に示した。結果は、マウスにおけるモルヒネによって引き起こされた条件付け場所嗜好性の試験では、Ｙ−ＱＡ１４の２つの用量レベル、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇは、モルヒネによって引き起こされた条件付け場所嗜好性の発生を有意に抑制できることを示している。

生物学的作用実験５：精神疾患に対する化合物１（Ｙ−ＱＡ１４）の観察
実験目的：中心的なドーパミンの機能及び挙動を表す、２つの薬理学的試験法を用い、典型的な抗精神病薬のハロペリドールを対照として使用し、抗精神病薬としてのＹ−ＱＡ１４の潜在的な使用可能性を事前に検討した。

実験材料：動物：昆明マウス、雄、体重２０〜３０ｇ；試薬：アンフェタミン（ＳＩＧＭＡ）；アポモルヒネ（ＳＩＧＭＡ）；ハロペリドール（ｔｈｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、ｔｈｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；化合物Ｙ−ＱＡ１４は、本発明者が合成した。
薬物の調製：アンフェタミンは、蒸留水で調製した；アポモルヒネ及びハロペリドールは、０．５Ｎ塩酸に溶解し５％ＤＭＳＯ水溶液を加えて調製した；Ｙ−ＱＡ１４は、ＤＭＳＯに溶解し、水で希釈した。

実験方法：
１）アポモルヒネのマウスよじのぼり試験
マウスに、ドーパミンアゴニストとしてアポモルヒネ２ｍｇ／ｋｇを皮下注射し、金網製の金属ケージ内に置くと、５分後マウスに明らかなよじのぼり行動が起こり、ケージの壁をよじのぼり、連続して２０秒間以上の間地面に肢を接触させずにぶらさがった動物らを陽性動物とし、この行動は、注射したモデル動物で１５〜３０分後にピークに達した。抗精神病薬、ハロペリドール及びＹ−ＱＡ１４を、アポモルヒネ投与の３０分前に腹腔内に投与した。各群においてアポモルヒネ投与の１５分後及び３０分後に測定した陽性動物のよじのぼり率を記録し、比較して、最も高い群を計算に用いた（参照：Ｍｏｏｒｅ ＮＡら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９７年、５８（Ｓｕｐｐｌ １０）：３７〜４４頁）。

２）アンフェタミンマウスにおける活動亢進試験
６ｍｇ／ｋｇでアンフェタミンを皮下注射したマウスは、１５分後に自発活動の増大を示し、各々を１つの箱にして赤外線型の自発活動測定器（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に置き、１０分間の活動数を記録した。抗精神病薬及びＹ−ＱＡ１４を、アンフェタミン投与の１５分前に腹腔内注射した。これらの群の平均自発活動数を記録し、比較した（参照：Ｍｏｏｒｅ ＮＡら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９７年、５８（Ｓｕｐｐｌ １０）：３７〜４４頁）。

実験結果
１）アポモルヒネマウスのよじのぼり試験
アポモルヒネの２ｍｇ／ｋｇ、ｓｃでは、８７％の動物によじのぼり行動の出現を引き起こし、ハロペリドール０．１ｍｇ／ｋｇで抑制された後は、２５％の動物だけによじのぼり行動が現われ、ハロペリドール０．２ｍｇ／ｋｇで抑制された後は、よじのぼり行動を見せた動物は、さらに１２．５％に減少した。表３に示すように、Ｙ−ＱＡ１４の２０ｍｇ／ｋｇでの腹腔内注射では有意な抑制効果が示されず、３０ｍｇ／ｋｇでは一部の抑制が示され、他方、４０ｍｇ／ｋｇでは有意な抑制が示され、よじのぼり行動を見せた動物はいなかった。

２）アンフェタミンマウスの活動亢進試験
アンフェタミンの６ｍｇ／ｋｇ、ｓｃでは、自発活動をする動物の数を２倍以上増加させ、ハロペリドール０．１ｍｇ／ｋｇでは、有意な抑制作用が示され、自発活動をする動物の数が１２％まで減少し、ハロペリドール０．２ｍｇ／ｋｇでは、より有意な抑制作用が示され、自発活動をする動物の数は僅かに６％であり、これは、健常動物の自発活動数より少なかった。２０及び３０ｍｇ／ｋｇ Ｙ−ＱＡ１４では、自発活動をする動物の数はモデル動物の約７５％であり、４０ｍｇ／ｋｇ群ではその数はモデル動物の６０％であり、全て有意な抑制を示した（表４参照）。

これらの実験結果により、Ｙ−ＱＡ１４は、マウスにおいて、アポモルヒネによって引き起こされたよじのぼり行動を有意に抑制できることが分かり、マウスにおいて、アンフェタミンによって引き起こされた活動亢進を有意に抑制できることが分かり、これらは、Ｙ−ＱＡ１４は、精神疾患に対して潜在的な治療効果があることを示している。

上記の生物学的実験２〜５において、本発明の他の実施例の化合物もまた、化合物Ｙ−ＱＡ１４の結果と本質的に同様な実験結果を示した。

Claims (11)

1. 式Ｉ
   
   ［式中、Ｌは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、ｃｉｓ−若しくはｔｒａｎｓ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−又はｔｒａｎｓ−シクロヘキシル−４−エチルであり、
   Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールオキシ、置換Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ_５〜Ｃ_１０アリール）アミノ、ジ−（置換Ｃ_５〜Ｃ_１０アリール）アミノ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）カルボニルオキシ、Ｃ_６〜１０アリールカルボニルオキシ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）アミド、Ｃ_６〜１０アリールアミド、カルボキシル、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビルオキシ）カルボニル、Ｃ_６〜１０アリールオキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ_１〜１０ヒドロカルビルカルバモイル、又はＣ_６〜１０アリールカルバモイルであり、式中、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合芳香環であり、置換基を有する各基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、モノ、ジ又はトリハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）カルボニルオキシ、（Ｃ_１〜１０ヒドロカルビル）アミド、Ｃ_６〜１０アリールカルボニルオキシ又はＣ_６〜１０アリールアミドから独立して選択され、
   ＸはＯ又はＳであり、
   同一である又は異なるＹ及びＺは、それぞれＣ又はＮであり、
   カルボニルは、ベンゾオキサゾリン−２−オン又はベンゾチアゾリン−２−オン環の４、５、６又は７位に存在し得る］
   の化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、光学異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
2. Ｌが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、又はｃｉｓ−若しくはｔｒａｎｓ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、光学異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
3. Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、光学異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
4. Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メチルオキシ又はエチルオキシである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、光学異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
5. ＸがＯである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、光学異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
6. Ｙ及びＺの両方がＣである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、光学異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
7. Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド；
   Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミド；
   Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド；
   Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミド；
   Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミド；
   Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］−ｃｉｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド；
   Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−５−カルボキサミド；
   Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾオキサゾリン−２−オン−６−カルボキサミド；
   Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボキサミド；
   Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボキサミド；
   Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］−ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−イル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−６−カルボキサミド；
   Ｎ−｛４−［４−（２−メチルオキシフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−５−カルボキサミド；又は
   Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝−ベンゾチアゾリン−２−オン−５−カルボキサミド、
   から選択される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、光学異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
8. 請求項１から７までのいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、光学異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、ドーパミンＤ３受容体の機能障害に関係する疾患の予防又は治療のための医薬品。
9. 請求項１から７までのいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、光学異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、統合失調症、パーキンソン病、薬物依存、又は薬物嗜癖、任意の形態のストレス、不安、睡眠障害及び男性性機能障害予防又は治療のため、並びに腎保護及び免疫調節のための医薬品。
10. 請求項１から７までのいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体若しくは添加剤とを含む、ドーパミンＤ３受容体を調節するための医薬組成物。
11. 次のステップ、
    ａ）式ＩＩ
    
    のカルボン酸化合物を、式ＩＩａ
    
    の塩化アシル化合物に変換するステップと、
    ｂ）適当な塩基の存在下で、ステップａ）で得られた式ＩＩａの塩化アシル化合物を、式ＩＩＩ
    
    のアミン化合物を反応させて、式Ｉ
    
    の化合物を得るステップと
    を含み、式中、それぞれの記号の定義は、請求項１から７までのいずれか一項に記載のものと同じである、請求項１から７までのいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、光学異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を調製する方法。