JP5301469B2 - Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのインドール及びインドリンシクロプロピルアミド誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、プロスタグランジンＥに媒介される疾患を治療する化合物及び方法及びその特定の医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤ及びアヘン剤と構造的に異なり、Ｅタイププロスタグランジンの疼痛及び炎症性効果のアンタゴニストである。

３つの総論が、プロスタノイド受容体の特性及び治療的な関連性並びに最も一般的に使用される選択的アゴニスト及びアンタゴニストを記述している：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，及びＶｅｌｏ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ及びＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７；及び、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，２００２，６９，５５７−５７３。

すなわち、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニスト、又はアンタゴニストは、どのプロスタグランジンＥ受容体サブタイプが考慮されるかによって、従来の非ステロイド性抗炎症薬剤に類似する抗炎症、解熱、及び鎮痛作用を有し、さらに、血管ホメオスタシス、再生、消化管の機能及び骨代謝に効果を有する。これらの化合物は、やみくもにシクロオキシゲナーゼを阻害するＮＳＡＩＤが有するメカニズムベースの副作用のいくつかを引き起こす能力を低減させ得る。特に、本化合物は、胃腸毒性の可能性を低減し、腎臓への副作用の可能性を低減し、出血時間における効果を低減し、アスピリン感受性のぜんそく患者におけるぜんそく発作を引き起こす能力を減少させると確信される。

Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２００２，１１０，６５１−６５８）において、研究により、マウスへのコラーゲン抗体の注入により引き起こされる慢性炎症が、主としてＰＧＥ２受容体のＥＰ４サブタイプを介して媒介されることが示唆されている。国際特許出願公開第ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、及び欧州特許出願公開第７５２４２１号（１９９７年１月８日）は、プロスタグランジンが媒介する疾患の治療に有用な化合物を開示する。

本発明は、ＰＧＥ２受容体のＥＰ４サブタイプのアンタゴニストである新規化合物に関する。本化合物は、したがって、急性及び慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、及び癌等の、ＥＰ４受容体により媒介される疾患及び状態の治療に有用であろうものである。

発明の要旨
本発明は、急性及び慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、及び癌等の、ＥＰ４受容体により媒介される疾患及び状態の治療に有用なＥＰ４受容体アンタゴニストとしてのインドール及びインドリンシクロプロピルアミド誘導体に関する。医薬組成物及び用途も含む。

発明の詳細な記載
本発明は、
式Ｉ：

［式中、

は、二重結合であってもよく；
Ｘは、−ＣＯＯＨ又はテトラゾリルであり；
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルコキシ、及びアセチルからなる群より選択される］
で示される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の属を包含する。

該属の中で、本発明は、
式Ｉａ：

［式中、置換基Ｒ^１及びＲ^２は、上記の通り定義される］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩の亜属を包含する。

該亜属の中で、本発明は、
式Ｉｂ：

［式中、置換基Ｒ^１及びＲ^２は、上記の通り定義される］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩のクラスを包含する。

該クラスの中で、本発明は、
式Ｉｃ：

［式中、置換基Ｒ^１及びＲ^２は、上記の通り定義される］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩のサブクラスを包含する。

本発明はまた、以下：

から選択される化合物、又は上記化合物の任意の薬学的に許容され得る塩を包含する。本発明の１実施態様において、本発明は、上述の化合物の任意のもののジエチルアミン、ナトリウム、カリウム、及びＬ−リジン塩を包含する。

本発明はまた、１種又はそれ以上の生理学的に許容され得る担体又は賦形剤と混合した、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を包含する。

本発明はまた、ヒト又は動物医薬において使用するための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容され得るその誘導体を包含する。

本発明はまた、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用により媒介される症状を罹患するヒト又は動物対象を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を該対象に投与することを含む方法を包含する。

本発明はまた、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用により媒介される症状を治療するための治療薬製造のための、式Ｉの化合物の使用を包含する。

本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における、急性又は慢性疼痛、偏頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、痛風、滑液包炎、強直性脊椎炎、原発性月経困難症、癌、又はアテローム性動脈硬化症の治療方法を包含する。

略語
以下の略語は示される意味を有する：

定義
「アルキル」、並びに、アルコキシ、アルカノイル等の接頭語「ａｌｋ」を有するその他の基は、直鎖状若しくは分岐又はそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等を含む。

「フルオロアルキル」は、上記に定義されるようなアルキルであって、１又はそれより多い水素原子がフッ素原子により置換されているものを意味する。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状若しくは分岐又はそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等を含む。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状若しくは分岐又はそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等を含む。

「シクロアルキル」は、各々３〜１０炭素原子を有する単環式又は二環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの「縮合アナログ」は、アリール又はヘテロアリール基へと縮合した単環式の環を意味し、結合点は非芳香族部分においてである。シクロアルキル及びその縮合アナログの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等を含む。

「アルコキシ」は、示された数の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ_１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。

「シクロアルコキシ」は、シクロプロピルオキシ等の、酸素原子と結合した上記のように定義されるシクロアルキルを意味する。

「フルオロアルコキシ」は、１又はそれより多い水素原子がフッ素原子により置換されている上記のように定義されるアルコキシを意味する。

「アリール」は、炭素原子のみを含む単環式又は二環式の芳香環を意味する。アリールの「縮合アナログ」は、シクロアルキル又は単環式のへテロシクリル基へと縮合したアリール基を意味し、結合点は芳香族部分においてである。アリール及びその縮合アナログの例は、フェニル、ナフチル、インダリル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等を含む。

「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、各環が５〜６原子を含む単環式又は二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの「縮合アナログ」は、単環式のシクロアルキル又は単環式のへテロシクリル基へと縮合したヘテロアリール基を意味し、結合点は芳香族部分においてである。ヘテロアリールの例は、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等を含む。

「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、芳香族ではなく、各環が３〜１０原子を含み、結合点が炭素又は窒素であり得る、単環式又は二環式の飽和環又は部分的不飽和単環式の環を意味する。ヘテロシクリルの「縮合アナログ」は、アリール又はヘテロアリール基へと縮合した単環式のへテロ環を意味し、結合点は非芳香族部分においてである。ヘテロシクリル及びその縮合アナログの例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル等を含む。この用語はまた、窒素又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）を介して結合された２−又は４−ピリドン等の、非芳香性の部分的不飽和単環式の環を含む。

「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含む。

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１又はそれより多い不斉中心を含み、それ故に、ラセミ化合物及びラセミ混合物、シングルエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個別のジアステレオマーを生じ得る。本発明は、式Ｉの化合物におけるかかる異性体のあらゆる形態を包含することを意味する。

本明細書中に記載の化合物のあるものは、オレフィン性二重結合を含み、特に別の記載がない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。

本明細書中に記載の化合物のあるものは、互変異性体と称されるような、異なる水素の結合点を有してもよい。かかる例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトン及びそのエノール型であり得る。個別の互変異性体並びにそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。

式Ｉの化合物を、例えば、ＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物等の好適な溶媒から分別結晶により、ジアステレオマー性の対をなすエナンチオマーへと分離してもよい。得られたエナンチオマーの対は、すなわち、例えば、分割剤として分離光学活性アミンを用いることにより、又はキラルＨＰＬＣカラム等の従来の手段によって、個々の立体異性体へと分離してもよい。

或いは、一般式Ｉで示す化合物の任意のエナンチオマーを、既知の立体配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を用い、立体特異的に合成することによって得てもよい。

塩類
用語「薬学的に許容され得る塩」は、無機若しくは有機塩基、又は、無機若しくは有機塩酸を含む薬学的に許容され得る非毒性の塩基又は酸から調整される塩をいう。無機塩基由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン塩、第１マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基由来の塩は、第１級アミン、第２級、及び第３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及びアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩基性イオン交換樹脂を含む。

本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機及び有機酸を含む薬学的に許容され得る非毒性の酸から調整され得る。かかる酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。

本明細書中で用いられるとき、式Ｉの化合物に対する言及は薬学的に許容され得る塩類をも含むことを意味することが理解されるであろう。

有用性
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体のアンタゴニストであり、したがって、ＥＰ４受容体が媒介する疾患の治療に有用である。

ＥＰ４受容体へと結合するそれらの能力という観点から、本発明の化合物は、以下の疾患の治療に有用である。すなわち、本発明の化合物は、鎮痛薬として有用である。例えば、それらは、疾患の変形特性及び関節構造の維持を含む慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎）；筋骨格系疼痛；腰痛及び首の痛み；捻挫及び筋違い；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌及び線維筋痛を伴う疼痛；偏頭痛を伴う疼痛；インフルエンザ又は通常の風邪等のその他のウィルス性感染を伴う疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良等の機能性腸疾患、非心臓性胸痛、及び過敏性腸症候群等を伴う疼痛；心筋虚血を伴う疼痛；手術後疼痛；頭痛；歯痛；及び月経困難症の治療に有用である。

本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療に有用である。神経因性疼痛症候群は、神経損傷に続いて発生し得るものであり、引き起こされた疼痛は、最初の損傷が癒えた後も数ヶ月、数年間続く場合がある。神経損傷は、末梢神経、背根、脊髄、又は脳中の特定の領域に起こり得る。神経因性疼痛症候群は、伝統的にそれらを（２５）誘発した疾患又は事象により分類される。神経因性疼痛症候群は、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症の疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；及び身体外傷、切断、癌、毒又は慢性炎症状態に起因する痛みを含む。これらの状態は治療が困難であり、いくつかの薬剤が限定的な有効性を有することが知られてはいても、完全な疼痛の制御はほとんど達成されない。神経因性疼痛の症状は非常に多様なものからなり、しばしば、自発性の電撃及び穿刺痛、又は持続的な、灼けつくような痛みと表現される。さらに、「しびれ（ピンズ・アンド・ニードルズ）」等の、正常な非疼痛性知覚（知覚異常及び感覚異常）、（３５）接触に対する感受性増加（知覚過敏）、無害な刺激に続く痛みの知覚（動的異痛症、静的異痛症、又は熱的異痛症）、有害刺激に対する感受性増大（熱性、寒冷、機械的痛覚過敏症）、刺激除去後の持続的疼痛知覚（痛覚異常過敏）、又は選択的感覚経路の欠如又は欠損（痛覚鈍麻）。

本発明の化合物はまた、皮膚の状態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬等）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎等の眼疾患、及び眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎）によるもの；肺疾患（例えば、ぜんそく、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、トリ愛好家病、農夫肺、ＣＯＲＤ）；胃腸系障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、胃食道逆流症）；臓器移植；血管性疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス（ｓｏｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、及びシェーグレン症候群等の、炎症性成分によるその他の状態の治療等の炎症の治療にも有用である。

本発明の化合物はまた、自己免疫疾患、免疫不全症又は臓器移植等の免疫疾患の治療に有用である。本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏を増加するのに有効である。

本発明の化合物はまた、血小板機能異常の疾患（例えば、閉塞性血管性疾患）の治療に有用である。

本発明の化合物はまた、利尿作用を有する薬剤の調製に有用である。

本発明の化合物はまた、インポテンツ又は勃起不全の治療に有用である。

本発明の化合物はまた、骨粗しょう症（特に閉経後骨粗しょう症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨溶解、骨への転移を伴う又は伴わない悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症、結石症（特に尿路結石症）、固形癌、痛風、及び強直性脊椎炎、腱炎及び滑液包炎等の異常な骨代謝又は再吸収により特徴付けられる骨疾患の治療に有用である。さらなる態様において本発明の化合物は、骨再吸収の阻害及び／又は骨生成の促進に有用であり得る。

本発明の化合物はまた、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２インヒビターの血流力学的な副作用を緩和するために有用である。

本発明の化合物はまた、高血圧又は心筋の虚血；機能性又は器質性静脈不全；静脈瘤治療；痔核；及び動脈圧の顕著な低下に伴うショック状態（例えば敗血症性ショック）等の心臓血管疾患の治療に有用である。

本発明の化合物はまた、認知症、特に変性性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病及びクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；並びに頭蓋内占拠性病変を伴う認知症；トラウマ；感染及び関連する状態（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；無酸素症及びビタミン欠乏；及び加齢に伴う軽度認識障害、特に加齢による記憶障害等の神経変性病及び神経変性の治療に有用である。式Ｉの化合物はまた、神経防護作用の治療、及び、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷等に次いで起こる神経変性の治療に有用である。

本発明の化合物はまた、耳鳴りの治療に有用である。

本発明の化合物はまた、依存症の阻止又は依存の低減、又は依存症を引き起こす薬剤に対する耐性又は逆耐性の阻止又は低減において有用である。依存症を引き起こす薬剤の例は、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激薬（例えば、コカイン）、及びニコチンを含む。

本発明の化合物はまた、１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、及びサルコイドーシスの治療に有用である。

本発明の化合物はまた、腎機能障害（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸機能障害（下痢）、及び結腸癌の治療に有用である。

本発明の化合物はまた、かかる治療又は予防の必要がある対象における新生物形成の治療又は予防に有用である。用語「治療」は、新生物の増殖、拡大又は転移、の部分的又は全体的な阻害、並びに、新生細胞の部分的又は全体的な破壊を含む。用語「予防」は、リスク状態にある個体における、新生物の完全な臨床的に明確な段階の開始、又は、新生物の前臨床的に明確な段階の開始のいずれかを予防することを含む。また、この定義で包含されるのは、癌細胞への開始の予防、前癌状態の細胞が癌細胞へと進行することを阻止又は逆方向に向けることである。これには、新生物が進行するリスク状態にある対象の予防的処置を含む。治療の目的に関する用語「対象」は、公知の新生物の任意の１つを保有する任意のヒト又は哺乳動物対象を含み、好ましくはヒト対象である。予防の方法については、対象は任意のヒト又は動物対象であり、好ましくは、新生物を有するリスク状態にあるヒト対象である。対象は、発癌物質に曝すことによりリスク状態にあってもよく、遺伝子的に新生物等を有しやすくなっているなどでもよい。

用語「新生物」は、良性及び癌性の腫瘍（ｔｕｍｏｒ、ｇｒｏｗｔｈ）及びポリープの両方を含む。すなわち、本発明の化合物は、扁平上皮細胞乳頭腫、基底細胞腫瘍、移行上皮性乳頭腫、腺腫、ガストリン産生腫瘍、胆管細胞癌、肝細胞腺腫、尿細管腺腫、好酸性顆粒細胞腫、グロムス腫瘍、メラノサイト母斑、線維腫、粘液腫、脂肪腫、平滑筋腫、横紋筋腫、良性奇形腫、血管腫、骨腫、軟骨腫及び髄膜腫を含む良性腫瘍、腫瘍及びポリープの治療又は予防するために有用である。本発明の化合物はまた、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、移行上皮癌、腺癌、悪性ガストリン産生腫瘍、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性奇形腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、骨肉腫（ｏｓｔｒｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、悪性髄膜腫、非ホジキンリンパ、ホジキンリンパ腫及び白血病を含む癌性の腫瘍、腫瘍及びポリープの治療又は予防のために有用である。本明細書における目的のために、「新生物」は、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来の新生物（上皮腫瘍）、基底細胞癌、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌及び胃癌、結腸癌、直腸癌等の胃腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌及び皮膚癌、扁平細胞及び基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、及び、体内の至るところに存在する上皮性細胞、間葉性細胞又は血液細胞に影響を及ぼすその他の公知の癌を含む。本発明の化合物は、上述の癌の治療又は予防のために有用である。本発明の化合物は、以下の細胞タイプ：扁平上皮、基底細胞、移行上皮、腺上皮、Ｇ細胞、胆管上皮、肝細胞、チューブリン上皮、メラノサイト、線維性結合組織、心臓骨格、脂肪組織、平滑筋、骨格筋、生殖細胞、血管、リンパ管、骨、軟骨、髄膜、リンパ球様細胞、及び造血性細胞の良性及び癌性の腫瘍、腫瘍及びポリープの治療又は予防のために有用である。本化合物を、家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）を含む腺腫性ポリープを有する対象の治療に用いてもよい。さらに、本化合物を、ＦＡＰのリスク状態にある患者におけるポリープの形成を予防するために用いることができる。好ましくは、本発明の化合物は、以下：結腸直腸、食道胃、胸部、頭部及び頚部、皮膚、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、膀胱、子宮内膜、子宮頚部、前立腺、甲状腺、及び脳の癌の治療又は予防のために有用である。

そうでない形で別途明記されない限り、治療に関する言及は、確立された症候群の治療及び予防的処置の両方を含むことが理解されるべきである。

投与量範囲
式Ｉの化合物の予防的又は治療的投与量の程度は、もちろん、治療されるべき状態の特性及び深刻さ、及び、用いられる式Ｉの化合物とその投与経路によって異なる。投与量はまた、個別の患者の年齢、体重、及び応答によって異なるものとなるだろう。通常、１日の投与量範囲は、単回又は分けて投与する場合で、哺乳動物の体重ｋｇあたり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは、ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、最も好ましくは、ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇである。一方、ある場合においては、これらの限度を超える投与量を用いることが必要となり得る。

静脈注射のための組成物を用いる場合の使用については、好適な投与量範囲は、１日あたり、体重ｋｇあたりで、式Ｉの化合物を約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ）である。

経口組成物を用いる場合は、好適な投与量範囲は、例えば、１日あたり、体重ｋｇあたりで、式Ｉ又はＩａの化合物を約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、ｋｇあたり、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。

舌下投与のための組成物を用いる場合の使用については、好適な投与量範囲は、１日あたり、体重ｋｇあたりで、式Ｉの化合物を０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ〜約５ｍｇ）である。

医薬組成物
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物において、用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分（薬学的に許容され得る賦形剤）を含む生成物、並びに、２又はそれより多くの成分の組み合わせ、錯化又は凝集から、或いは、１又はそれより多くの成分の分離から、或いは、１又はそれより多くの成分の異なるタイプの反応又は相互作用から、直接的又は間接的に生じる、任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、付加的な活性成分、及び、薬学的に許容され得る賦形剤を混合することにより作られる任意の組成物を包含する。

任意の好適な投与経路は、哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の効果的な投与量を提供するために用いられる。例えば、経口、舌下、直腸的、局所的、非経口的、眼内、経肺、経鼻等が用いられ得る。投与形態は、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等を含む。

本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含み、また、薬学的に許容され得る担体及び所望によりその他の治療成分を含む。用語「薬学的に許容され得る塩」は、無機塩基若しくは酸、及び有機塩基若しくは酸を含む薬学的に許容され得る非毒性の塩基又は酸から調整される塩をいう。

任意の所定の場合において最も好適な経路は、治療されるべき状態の特性及び深刻さ、及び、活性成分の特性により決まるであろうけれども、本組成物は、経口、舌下、直腸的、局所的、非経口的（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼内（眼への）、経肺（エアロゾル吸入）又は鼻への投与に好適な組成物を含む。それらは、簡便には単位投与形態で与えられてもよく、製薬分野における任意の良く知られた方法により調製してもよい。

吸入による投与のためには、本発明の化合物は、簡便にはエアロゾルスプレーの形態で加圧容器又はネブライザーから供給される。化合物は、処方され得る粉末として供給され、粉末組成物は、吸入粉末吸入装置の助けにより吸入してもよい。吸入のための好ましい送達系は、フルオロカーボン又は炭化水素等の好適な推進ガス中の式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として処方され得る定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）のエアロゾル、及び、付加的な賦形剤を伴って、或いは伴わずに式Ｉの化合物の乾燥粉末として処方され得るドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）のエアロゾルである。

好適な式Ｉの化合物の局所的な処方は、経皮的な装置、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等を含む。

実践的な用途において、式Ｉの化合物は、従来の医薬配合技術に従って活性成分と医薬的担体とを密に混合させることで組み合わせてもよい。担体は、例えば、経口又は非経口（静脈的なものを含む）等の、投与に関し所望される調製物の形態に応じて多様な形態をとってもよい。経口的な投与形態のための組成物調製においては、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液等の経口液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、保存料、着色剤等の任意の通常的な医薬的な媒体を用いることができ；又は、液体調製物よりも固体の経口調製物が好まれるため、例えば、粉末、カプセル、及び錠剤等の経口的固体調製物の場合には、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を用いることができる。それらの投与のしやすさにより、錠剤及びカプセルは最も都合のよい経口投与単位の形態であり、そこでは固体の医薬担体が明確に用いられる。所望により、錠剤は、標準的な水系又は非水系の技術によってコーティングしてもよい。

上述の通常的な投与形態に加えて、式Ｉの化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第３，６３０，２００号、及び同第４，００８，７１９号に記載されるような放出制御手段及び／又は送達デバイスにより投与してもよい。

経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、粉末若しくは顆粒として、又は水性溶液、非水性溶液、水中油エマルジョン若しくは油中水エマルジョン中の溶液若しくは懸濁液として予め所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤又は錠剤等の別々の単位として提供され得る。かかる組成物は、製薬学における任意の方法を用いて調製し得るが、全ての方法は、活性成分と１又はそれ以上の成分を構成する担体とを合わせる工程を含む。通常、組成物は、活性成分を液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ密に混合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の体裁に整えることにより調製される。例えば、錠剤は、所望により１又はそれより多い副成分を伴う圧縮又は成型により調製される。圧縮された錠剤は、好適な装置中で圧縮することにより調製してもよく、活性成分は、粉末又は顆粒等の流動性の高い形態で、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、又は分散剤と混合される。成型された錠剤は、不活性な液状の希釈剤を用いて湿らせた粉末化された化合物の混合物を、好適な装置中で成型することにより調製され得る。所望により、各錠剤は約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含み、各カシェ剤又はカプセルは約１〜約５００ｍｇの活性成分を含む。

併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は状態の治療／予防／抑制又は緩和に用いられる別の薬剤と組み合わせて使用してもよい。かかるその他の薬剤は、通常そのために用いられる経路及び量で、式Ｉの化合物と同時期に、又は順次投与してもよい。式Ｉの化合物が１又はそれより多いその他の薬剤と共に同時期に用いられる場合、かかるその他の薬剤を式Ｉの化合物に加えて含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１又はそれより多いその他の活性成分とも含むものを含む。別々に投与するか、又は同じ医薬組成物中のいずれかで式Ｉの化合物と併せてもよいその他の活性成分の例は、限定されるものではないが：セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、又はパレコキシブ等のＣＯＸ−２阻害剤；５−リポシキゲナーゼ阻害剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、又はイブプロフェン等のＮＳＡＩＤ；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサート等のＤＭＡＲＤ；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ラモトリジン等のナトリウムチャンネルブロッカー；グリシン受容体アンタゴニスト等のＮＭＤＡ受容体モジュレーター；ガバペンチン及び関連化合物；アミトリプチリン等の三環系抗うつ薬；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファキシン等のモノアミン作動性取込み阻害剤；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン若しくはリザトリプタン等のトリプタン類等の５ＨＴアゴニスト；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニスト；及びＥＰ３アンタゴニストを含む。化合物をその他の治療剤と組み合わせて用いる場合には、化合物を任意の好都合な経路により、順次又は同時に投与してもよい。

本発明はすなわち、さらなる側面において、さらなる治療剤又は薬剤とあわせた式Ｉの化合物又は薬学的に許容され得るそれらの誘導体を含む組み合わせを提供する。

上記に関する組み合わせは、簡便には、医薬的処方物の形態で用いるために提供され、すなわち、薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を伴う、上記に定義されるような組み合わせを含む医薬的処方物は、本発明のさらなる側面を構成する。かかる組み合わせにおける個々の成分は、別々の、又はあわせた医薬的処方物として、順次又は同時に投与してもよい。

第２の活性成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、各成分の効果的な投与量に依存して変化し得る。通常、効果的な投与量が用いられるであろう。すなわち、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの化合物の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。式Ｉの化合物及びその他の活性成分との組み合わせも、通常は上述の範囲内であるが、場合によっては、各活性成分の効果的な投与量を使用する必要がある。

生物学的活性を測定するためのアッセイ
式Ｉの化合物を、それらのｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏのプロスタノイドアンタゴニスト又はアゴニスト活性及びそれらの選択性を調べるために、以下のアッセイを用いて試験してもよい。試験されるプロスタグランジン受容体活性は、ＤＰ、ＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_３、ＥＰ_４、ＦＰ、ＩＰ、及びＴＰである。

ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞株中のプロスタノイド受容体の安定的な発現
全長コード配列に相当するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡｓは、哺乳動物の発現ベクター中の適切な部位へとサブクローンされ、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞へとトランスフェクトされる。個別のｃＤＮＡｓを発現するＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を選択下に増殖させ、クローニングリング法を用いて、２〜３週間後に個別のコロニーが単離され、次いで、クローン細胞株へと拡大する。

プロスタノイド受容体結合アッセイ
受容体結合アッセイに用いるために、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培地中で維持し、回収して、プロテアーゼインヒビター存在下で細胞を溶菌後、分画遠心により膜を調整した。プロスタノイド受容体結合アッセイ（ＤＰ１、ＤＰ２（ＣＲＴＨ２）、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３−ＩＩＩ、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ、及びＴＰ）は、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２．５−３０ｍＭの二価陽イオン及び適当な放射性リガンドを含む１０ｍＭ ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ、ＦＰ及びＴＰ）又は１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰ及びＩＰ）中で行う。合成化合物を、ジメチルスルホキシド中に添加し、インキュベーションの間中、１％（ｖ／ｖ）に一定に保った。反応は膜たんぱく質の添加により開始する。１０μＭの相当する非放射性のプロスタノイドの存在下で、非特異的な結合を調べる。インキュベーションは、室温又は３０℃にて６０〜１２０分間行い、迅速な濾過により終了される。合計の結合から非特異的な結合を差し引くことにより、特異的な結合を計算する。各リガンド濃度における残りの特異的結合を計算し、Ｓ字状の濃度−応答曲線を作成するためのリガンド濃度の関数として表す。化合物の結合親和性を、式Ｋｉ＝ＩｎＰｔ／１＋［ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ］／Ｋｄ（ここでＫｄは放射性リガンドに対する平衡解離定数であり：受容体相互作用及びＩｎＰｔは、量応答性曲線の変曲点である。）から平衡阻害定数（Ｋｉ）を計算することによって求める。

ＥＰ４受容体に関する上述の結合アッセイにおいて、実施例１〜６の化合物は、５００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示した。

プロスタノイド受容体アゴニスト及びアンタゴニストアッセイ
受容体リガンドがアゴニスト又はアンタゴニストのいずれであるかを調べるために、ＨＥＫ−２９３（ｅｂｎａ）−ｈＥＰ４細胞中の細胞内ｃＡＭＰの蓄積の刺激を測定する全細胞セカンドメッセンジャーアッセイを行う。細胞を回収し、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４を含むＨＢＳＳ中に再懸濁する。インキュベーション溶液には、０．５ｍＭのＩＢＭＸ（ホスホジエステラーゼインヒビター、Ｂｉｏｍｏｌより入手可能）を含む。サンプルを、３７℃にて１０分間インキュベートする。反応を終了させ、次いでｃＡＭＰレベルを測定する。リガンドをジメチルスルホキシド中に添加し、インキュベーションの間中、１％（ｖ／ｖ；アゴニスト）又は２％（ｖ／ｖ；アンタゴニスト）に一定に保った。アゴニストについて、セカンドメッセンジャー応答は、リガンド濃度の関数として表し、ＥＣ_５０値及びＰＧＥ２標準と比較した最大応答を計算した。アンタゴニストについては、アゴニスト応答を阻害するリガンドの能力を、そのＥＣ_７０に相当する濃度でのＰＧＥ２アゴニスト存在下での投与量応答曲線を作成することにより調べる。ＩＣ_５０値は、ＰＧＥ２により引き起こされる活性の５０％を阻害するのに必要とされるリガンドの濃度として計算される。

ＥＰ４受容体アンタゴニストアッセイにおいて、実施例１〜６の化合物は、５００ｎＭ以下のＥＣ_５０を示した。

ラット足浮腫アッセイ
方法は、Ｃｈａｎら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７４：１５３１−１５３７，１９９５）により記載されたものと同様である。

ラットにおいてカラギーナンにより引き起こされる急性炎症性痛覚過敏症
方法は、Ｂｏｙｃｅら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３３：１６０９−１６１１，１９９４）により記載されたものと同様である。

ラットにおけるアジュバント誘導性関節炎
メスＬｅｗｉｓラット（体重１４６〜１７０ｇまで）を計量し、耳に標識し、各群内での体重が均等になるように群（関節炎が引き起こされない陰性対照群、ビヒクル対照群、インドメタシンを１日あたり総量１ｍｇ／ｋｇ投与した陽性対照群及び試験化合物を１日あたり総量０．００１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ投与した４つの群）に分ける。６つの群の１０匹ずつのラットの後足に、０．１ｍＬの軽油（アジュバント）中に０．５ｍｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍを含ませて注射し、陰性対照の１０匹のラットにはアジュバントを注射しなかった。体重、反対側の肢の体積（水銀置換プレチスモグラフィーにより調べる）、及びＸ線写真側面像（ケタミン及びキシラジン麻酔により得る）を、アジュバント注射前（−１日目）及び注射後１７日から２１日目に調べ、第一の足の体積を、アジュバント注射前（−１日目）及び注射後４日及び１７日から２１日目に調べる。ラットは、Ｘ線写真及びアジュバントの注射のために、０．０３〜０．１ｍＬのケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを筋肉内注射することにより、麻酔する。Ｘ線写真は、両後足のものを、Ｆａｘｉｔｒｏｎ（４５ｋＶｐ、３０秒）及びＫｏｄａｋ Ｘ−ＯＭＡＴ ＴＬフィルムを用いて、０日目及び１７〜２１日目に撮影し、自動現像機で現像する。Ｘ線写真を、実験上の処置を知らされていない観察者による柔軟組織及び硬組織における変化により評価する。以下のＸ線写真上の変化を、重篤性に従って数値的に段階付けする：柔軟組織体積の増加（０−４）、関節スペースの縮小又は拡大（０−５）、軟骨の減少（０−３）、骨膜反応（０−４）、骨溶解（０−４）、不全脱臼（０−３）、及び変形性関節変形（０−３）。各Ｘ線写真上の変化に関する重篤性の数値段階を確立するために、具体的な基準を確立する。足あたりの最大となり得るスコアは２６であった。合計一日用量０．１、０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇ／日の試験化合物、合計一日用量１ｍｇ／ｋｇ／日のインドメタシン、又はビヒクル（０．５％ｍｅｔｈｏｃｅｌ、滅菌水中）を、アジュバントの注射後から１７日から２１日間継続して、１日２回、経口投与する。化合物は毎週調製し、使用まで暗所で冷蔵し、投与直前ボルテックスで混合する。

合成方法

実施例１
カリウム＝４−［１−（｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロピル］ベンゾアート

工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−７−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル＝インドリン−１−カルボキシラート（２５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（２２．９ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）を５６７ｍｌのエーテルに添加した。溶液を−７８℃に冷却し、ｃ−ヘキサン中のｓ−ＢｕＬｉ（１．２当量、１．４Ｍ）を滴下添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＣＯ_２ガスをこの混合物中に５分間吹き込み、浴を取り除いた。１０分間の撹拌後、混合物を１ＮのＨＣｌにて反応停止し、ＲＴへと温め、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去し、固体を１：１エーテル／ヘキサンを用いて粉砕した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）

工程２：メチル＝４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾアート

メチル＝４−シアノベンゾアート（２．６ｋｇ、１６．１ｍｏｌ）を、トルエン４０Ｌ中に−２５℃にて溶解し、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）_４（４．７３Ｌ、１６．１ｍｏｌ）を５分間にわたり添加し、次いでＥｔＭｇＢｒ（１０．５Ｌの３．０７ＭのＴＨＦ溶液、３２．３ｍｏｌ）を２時間にわたり添加した。３０分間おいた後に、ＢＦ_３．ＯＥｔ_２（４．１Ｌ、３２ｍｏｌ）を４０分間にわたり添加し、混合物をさらに４０分間おいた。４０Ｌの３Ｎ ＨＣｌを添加することにより、反応を停止した。層を分離し、水層をトルエン１３Ｌにて洗浄した。水層を次いで、２−ＭｅＴＨＦ（２×２６Ｌ、及び２×１３Ｌ）にて抽出した。あわせた２−ＭｅＴＨＦ層を３ＮのＮａＯＨにて洗浄し、層分離に先立ち、ＮａＯＨ層のｐＨを９へと調整した。有機層を１３Ｌの飽和食塩水にて洗浄した。収率＝４３％。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．００（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，２Ｈ），１．１０（ｔ，２Ｈ）．

工程３：メチル＝４−｛１−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝ベンゾアート

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−７−カルボン酸（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７５ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、及びメチル＝４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾアート（２６２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．６ｍｌ）へと添加した。溶液を氷浴中で冷却し、ＤＩＰＥＡ（６９５μｌ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴにて２時間後、混合物をＮａＨＣＯ_３（１／２飽和）溶液へと注ぎ、ＥｔＯＡｃにて３回洗浄した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥させた。溶媒を除去し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、粗混合物を精製した。標準的な手順で１：１ＴＦＡ／ＤＣＭを用い、Ｂｏｃ基を除去した。

工程４：メチル＝４−［１−（｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロピル］ベンゾアート

メチル＝４−｛１−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝ベンゾアート（１１０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．３ｍｌ）中に溶解した。３，４−ジクロロベンジルクロリド（１３６μｌ、０．９８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７１μｌ、０．９８１ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩの結晶を添加した。混合物を７０℃にて２時間撹拌した。溶媒を除去した。シリカゲル上で精製を行った。

工程５：カリウム＝４−［１−（｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロピル］ベンゾアート

メチル＝４−［１−（｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロピル］ベンゾアート（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５４ｍｌ）中に溶解した。２Ｍ ＫＯＨ（０．０７５ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），１．１０（２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ＋ＥＳＩ（４８０．８）
実施例２
１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝インドリン−７−カルボキサミド

工程１：４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾニトリル

テレフタロニトリル（５００ｍｇ、３９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１０ｍｌ中に溶解した。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（１．１ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ中の３Ｍのエチルマグネシウムブロミド溶液（２．３ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を、この溶液に添加した。混合物を４５分間ＲＴにおき、ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（８９０μｌ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を次いでさらに２時間ＲＴにおいた。ＮＨ_４Ｃｌ及び３Ｎ ＨＣｌにより、反応を停止した。層を分離し、水層をエーテルにて洗浄した。水層を次いで１０Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ９−１０）を用いて塩基性化した。ＥｔＯＡｃを添加し、二相性の混合物を濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。あわせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。収率＝１５％。

工程２：Ｎ−［１−（４−シアノフェニル）シクロプロピル］インドリン−７−カルボキサミド

実施例１の工程３記載のものと同様の手順。

工程３：Ｎ−［１−（４−シアノフェニル）シクロプロピル］−１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−７−カルボキサミド

実施例１の工程４記載のものと同様の手順。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），．３．３０（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）

工程４：１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝インドリン−７−カルボキサミド

Ｎ−［１−（４−シアノフェニル）シクロプロピル］−１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−７−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及アジドトリブチルスズ（２２２μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を、トルエン１ｍｌ中で一晩還流した。酢酸３５０μｌを添加し、得られた固体を濾過してトルエンにて洗浄した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．２５（２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），１．２０（２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（５０３．０）
実施例３
４−｛１−［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸

工程１：メチル＝１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート

メチル＝１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（４７．８ｇ、２７３ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８１ｇ、３４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．３Ｌ）中に０℃にて溶解した。６０％（ｗ／ｗ）のＮａＨ（１２ｇ、３００ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。氷浴を除去し、混合物を０℃にて３時間、次いで一晩、ＲＴにて撹拌した。反応混合物を３ＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）にて反応停止し、水層をエーテル１Ｌにて３回抽出した。有機層をあわせ、水及び飽和食塩水にて洗浄した、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより化合物を精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ）

工程２：１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸

メチル＝１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１１．７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を、１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ３５０ｍｌ、及び２Ｎ ＫＯＨ１７５ｍｌ（１０当量、３５１ｍｍｏｌ）中に溶解した。混合物をＲＴにて１８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。２Ｎ ＨＣｌを添加し（ｐＨ＝３）、水層をＤＣＭにて３回抽出した。あわせた有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ_４にて乾燥させて、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ）

工程３：メチル＝４−｛１−［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝ベンゾアート

メチル＝１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（３０．８ｇ、９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８．６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、及びメチル＝４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾアート（２４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４８３ｍｌ）へと添加した。溶液を氷浴中で冷却し、ＤＩＰＥＡ（５０．６ｍｌ、２９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩ＲＴにおき、ＥｔＯＡｃ５００ｍｌを添加した。混合物を次いで、２ＬのＮａＨＣＯ_３（１／２飽和）へと注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭにて２回以上洗浄した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥させた。溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）

工程４：４−｛１−［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸

メチル＝４−｛１−［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝ベンゾアート（２７ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５４９ｍｌ、メタノール５４９ｍｌ、及び２ＭのＫＯＨ溶液２４９ｍｌ中に溶解した。混合物を５０℃で２時間加熱した。ＲＴにさました後、水２００ｍｌを添加し、有機溶媒を除去した。３ＮのＨＣｌを用いて溶液をｐＨ１〜１．５に酸性化し、得られた固体を濾過して水で洗浄した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８０（ｂｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，３Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（４７７．４）

実施例３はまた、ジエチルアミン、ナトリウム、カリウム、及びＬ−リジン塩として合成した。実施例３のジエチルアミン塩を製造するための手順を以下の実施例３Ａに概説する。別の塩類も、当業者により容易に製造し得る。
実施例３Ａ
Ｎ−エチルエタンアミニウム＝４−｛１−［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝ベンゾアート

４−｛１−［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸（１３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をエタノール１４６ｍｌ中に溶解した。ジエチルアミン（３．４ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した（観察される沈殿の形成）。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２６０ｍｌを添加し、及び混合物を１時間おいた。濾過により固体を回収し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルにて洗浄し、８５℃にて２４時間、真空下で乾燥させた。^１Ｈ ＮＭＲδアセトン−ｄ６：８．３０（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．４５−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．００（２Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），５．８０（２Ｈ，ｓ），２．６０（４Ｈ，ｑ），１．２５−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．０５（８Ｈ，ｍ）
実施例４
カリウム＝４−｛１−［（｛５−フルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝ベンゾアート

工程１：７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール

２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を窒素下で無水ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中に溶解した。反応液を−４５℃まで冷却し、ビニルマグネシウムブロミド（３当量、１Ｍ）を添加し、混合物を３０分間、この温度で撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）及び１ＮのＨＣｌにて反応を停止した。水層を次いでエーテルにて３回抽出した。あわせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ）

工程２：７−ブロモ−５−フルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール

７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（９００ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。この混合物を−１０℃に冷却し、ＮａＨ（１８５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を５分間にわたり徐々に添加した。混合物を１時間この温度にて撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（１／２飽和）及び１ＮのＨＣｌにて反応停止した。混合物を水希釈し、水層をエーテルにて３回抽出した。あわせた有機層を水３回、飽和食塩水１回で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ）

工程３：５−フルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸

７−ブロモ−５−フルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）中に溶解し、この溶液を脱気し、次いで窒素下で−１００℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．１５当量、２．５Ｍ）を滴下添加し、反応液を５分間この温度にて撹拌した。ＣＯ_２ガスをこの混合物中に５分間吹き込み、浴を取り除いた。１０分間の撹拌後、混合物を１ＮのＨＣｌにて反応停止し、ＲＴへと温め、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。あわせた有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２（ｂｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｍ，２Ｈ）

工程４：メチル＝４−｛１−［（｛５−フルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝ベンゾアート

５−フルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２１８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及び１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］シクロプロパンアミニウムメタン＝スルホナート（３７４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、次いでヒューニッヒ塩基（０．３４ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩おいた。混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ_３（１／２飽和）とともに分液漏斗に移した。有機層を食塩水（１／２飽和）で４回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下で溶媒を蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）

工程５：カリウム＝４−｛１−［（｛５−フルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝ベンゾアート

メチル＝４−｛１−［（｛５−フルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝ベンゾアート（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）及び０．５ｍｌの２Ｎ ＫＯＨ中に溶解した。次いで、反応混合物を１８ｈ、室温にて撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。２ＮのＨＣｌを加え（ｐＨ＝３まで）、水層をＤＣＭにて３回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水を用いて洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をメタノール１ｍｌ中に溶解し、１当量のＫＯＨ（０．０６５ｍｌの２Ｎ ＫＯＨ）を添加し、メタノールを次いで減圧下で蒸発させた。得られた固体を水に可溶化し、溶液を凍結乾燥した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｓ，２Ｈ），０．８０（ｓ，２Ｈ）

Claims (6)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   

   

   は、二重結合であり；
   Ｘは、−ＣＯＯＨ又はテトラゾリルであり；
   Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルコキシ、及びアセチルからなる群より選択される］
   で示される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
2. 式Ｉａ：
   

   

   ［式中、置換基Ｒ^１及びＲ^２は、上記の通り定義される］
   で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
3. 式Ｉｂ：
   

   

   ［式中、置換基Ｒ^１及びＲ^２は、上記の通り定義される］
   で示される請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
4. 式Ｉｃ：
   

   

   ［式中、置換基Ｒ^１及びＲ^２は、上記の通り定義される］
   で示される請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
5. 以下：
   

   

   から選択される請求項１に記載の化合物、又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容され得る塩。
6. 請求項５に記載の化合物のジエチルアミン、ナトリウム、カリウム、又はＬ−リジン塩。