JP3040182B2 - イミダゾピリダジン誘導体、その用途及び製造法 - Google Patents

イミダゾピリダジン誘導体、その用途及び製造法

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JP3040182B2
JP3040182B2 JP03034818A JP3481891A JP3040182B2 JP 3040182 B2 JP3040182 B2 JP 3040182B2 JP 03034818 A JP03034818 A JP 03034818A JP 3481891 A JP3481891 A JP 3481891A JP 3040182 B2 JP3040182 B2 JP 3040182B2
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halogen
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昭夫 三宅
康子 芦田
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は新規なイミダゾピリダ
ジン誘導体、その用途及び製造法に関する。
【０００２】この発明のイミダゾピリダジン誘導体は、
抗アレルギー作用、抗炎症作用及び抗ＰＡＦ（血小板活
性化因子）作用を有し、気管支痙攣や気管支収縮を抑制
することにより抗喘息剤として有用である。
【０００３】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】イミダゾ
［1,2−ｂ］ピリダジン化合物が抗血栓および心臓血管
系作用特に強心作用を示すことが、特開昭61-152684号
に開示されている。しかし、抗アレルギー作用、抗炎症
及び抗ＰＡＦ作用を示すイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジ
ン化合物は報告されていない。一方、多種類の抗喘息剤
が市販されているが、今日なお効果的な抗喘息剤の開発
が望まれている。
【０００４】本発明者らは、イミダゾ［1,2−ｂ］ピリ
ダジンの６位の化学修飾について鋭意研究を行った結
果、今迄、イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン化合物にお
いて報告されていない抗アレルギー、抗炎症及び抗ＰＡ
Ｆ作用を示す新規なイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン化
合物を見出した。更にこれらは、気管支痙攣と気管支収
縮を抑制することから抗喘息剤として有用であることも
分かり本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この発明によれば、一般
式（Ｉ）：
【０００６】
【化８】 で表わされるイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン化合物ま
たはその塩が提供される。
【０００７】さらに上記化合物の製造法及びそれらを含
有する医薬組成物が提供される。一般式（Ｉ）の化合物
が不斉炭素を含有する場合、光学活性化合物及びラセミ
体混合物もこの発明に含まれる。
【０００８】本明細書中で用いた用語“低級アルキル
基”とは、炭素原子１〜６個を含有し、直鎖状もしくは
分枝状のアルキル基を意味する。その具体例としては、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｉ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル等が用いられる。
【０００９】用語“シクロアルキル基”は、炭素原子３
〜６個を含有するシクロアルキル基を意味する。その具
体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等が用いられる。
【００１０】置換基を有していてもよい低級アルキル基
の置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、モノ低級アル
キルアミノ（たとえばメチルアミノ、エチルアミノ等の
炭素数１〜４のアルキルアミノ等）、低級アルコキシ
（たとえばメトキシ、エトキシ等の炭素数１〜４のアル
コキシ等）、ハロゲン等から選ばれた１ないし４個が用
いられる。置換基を有していてもよいフエニル基の置換
基としては、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミ
ノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−
Ｃ1-4アルキルアミノ等）、低級アルコキシ（たとえば
メトキシ、エトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ
等）、ハロゲン等から選ばれた１ないし５個が用いられ
る。
【００１１】ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素が用いられる。
【００１２】Ｒ2とＲ3が、それらの結合する窒素原子と
ともに複素環を形成した場合、その複素環は、少なくと
も１個の窒素原子と、任意に酸素原子及び／または硫黄
原子を含有する４〜７員環を意味する。通常５〜６員環
が好ましい。５〜６員環の具体例としては、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ホモピペラ
ジノ等が用いられる。これらの５〜６員環は、低級アル
キル基及びフエニル基上の置換基として、上に例示され
BR>たもので１ないし５個置換されていてもよい。
【００１３】Ｒ1の好ましい例は、例えば水素原子等で
ある。Ｒ2及びＲ3の好ましい例は、例えば水素原子等で
ある。Ｘの好ましい例は、酸素原子または硫黄原子であ
る。ｍ1及びｍ2の好ましい例は、たとえば１〜３であ
る。
【００１４】
【化９】 に関しては、置換基を有していてもよい２価の３〜７員
の同素環または複素環基であって、同素環基には、単環
式の飽和または不飽和のＣ3-7の炭化水素基を、また複
素環基には、環の構成原子として少なくとも１個の酸素
原子、硫黄原子又は窒素原子を含有する３〜７員の複素
環基が含まれる。これらの基は、環構成の１つの炭素原
子に結合する２つの水素原子又は環構成の２つの炭素原
子に結合するそれぞれ１つの水素原子を除去した２価の
基が形成されていてもよい。
【００１５】同素環基の例としては、たとえばシクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジ
エン、ベンゼン等のＣ3-7単環式炭化水素の１又は２個
の原子より２個の水素原子を除去して得られる２価の基
であり、具体的には
【００１６】
【化１０】 等が用いられる。
【００１７】複素環基の例としては、たとえばオキセタ
ン、テトラヒドロフラン、フラン、ジヒドロチオフェ
ン、テトラヒドロチオフェン、チオフェン、アセチジ
ン、テトラヒドロピロール、ピロール、テトラヒドロピ
ラン、ピラン、チオピラン、テトラヒドロピリジン、ピ
リジン、チアゾール、イミダゾール、ピリミジン等の
Ｓ，Ｎ，Ｏを１〜４個含有する３〜７員の飽和又は不飽
和複素環の１又は２個の原子より２個の水素原子を除去
して得られる２価の基であり、具体的には
【００１８】
【化１１】 等が用いられる。
【００１９】上記の同素環又は複素基における置換基と
しては、置換基を有していてもよい低級アルキル基、ア
ミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基（たとえばメトキシ、エト
キシ等のＣ1-4アルコキシ基等）及びハロゲン原子（Ｃ
ｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ）から選ばれた１〜５個が用いられ
る。ここで、置換基を有していてもよい低級アルキル基
とは、Ｒ1での対応する例示のものが含まれる。置換ア
ミノ基としては、たとえばメチルアミノ，エチルアミ
ノ，プロピルアミノ等のモノ−Ｃ1-4アルキルアミノ，
ジメチルアミノ，ジエチルアミノ等のジ−Ｃ1-4アルキ
ルアミノ，ピロリジノ，モルホリノ，ピペラジノ等の５
〜７員環状アミノ等が用いられる。置換アミドとしては
アセトアミド，プロピオアミド，ブチルアミド等のＣ
1-4アシルアミドが用いられる。
【００２０】化合物（Ｉ）またはその塩の好ましい例と
しては、たとえば式
【００２１】
【化１２】 で表わされる化合物又はその塩あるいは式
【００２２】
【化１３】 で表わされる化合物又はその塩等がある。
【００２３】この発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、
Ａ）一般式（II）：
【００２４】
【化１４】 （式中、各記号は一般式（Ｉ）での定義と同じ）の化合
物またはその塩と一般式（III）：
【００２５】
【化１５】 （式中、各記号は一般式（Ｉ）の定義と同じ、但しＹは
反応性基を意味する）の化合物またはその塩とを反応さ
せることにより得られる。
【００２６】式（III）のＹにおける反応性基として
は、たとえばハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ
6-10アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ）、Ｃ1-4アル
キルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ）
などが用いられる。また、本反応は塩基の存在下に縮合
させて行うのがよく、この様な塩基としては、たとえば
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカ
リ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
などのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどの水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどの炭酸塩等が用いられる。
【００２７】本反応は、メタノール、エタノールのよう
なアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類などの
不活性溶媒中で行われる。反応温度は、10〜200℃、好
ましくは50〜100℃で、反応時間は、30分から24時間、
好ましくは１〜６時間である。反応生成物は、公知の手
段、たとえば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、
再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製する
ことができる。
【００２８】更に、この発明の化合物（Ｉ）またはその
塩は、Ｂ）一般式（IV）：
【００２９】
【化１６】 （式中、Ｒ1、ｎは一般式（Ｉ）での定義と同じ、Ｚは
反応性基を意味する）の化合物またはその塩と、一般式
（Ｖ）：
【００３０】
【化１７】 （式中、各記号は一般式（Ｉ）での定義と同じ）の化合
物またはその塩とを反応させることにより得ることがで
きる。
【００３１】本反応は塩基の存在下縮合させることによ
り有利に進行させることができる。
【００３２】式（IV）のＺにおける反応性基、縮合反応
に用いられる塩基は、たとえば上記の方法Ａ）で述べた
ものと同一のもの等がそれぞれ適用できる。
【００３３】本反応は、メタノール、エタノールのよう
なアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類などの
不活性溶媒中で行うのがよい。反応温度は、10〜200
℃、好ましくは50〜150℃である。反応は、30分から24
時間、好ましくは１〜10時間行われる。反応生成物は、
公知の手段、たとえば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩
析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単
離精製することができる。
【００３４】更に、化合物（Ｉ）またはその塩は、Ｃ）
一般式（VI）：
【００３５】
【化１８】 （式中、各記号は一般式（Ｉ）における定義と同じ、但
しＷはハロゲン原子を意味する）の化合物またはその塩
と、一般式（VII）：
【００３６】
【化１９】 （式中、Ｒ2とＲ3は一般式（Ｉ）における定義と同じ）
で表わされるアミンまたはその塩とを反応させることに
より得ることができる。
【００３７】本反応は、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン炭
化水素、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスル
ホキシド等スルホキシド類等の不活性溶媒中で行うのが
よい。反応温度は、−20〜100℃、好ましくは−10〜50
℃である。反応は、30分から５時間、好ましくは１〜３
時間行なう。反応生成物は、公知の手段、たとえば溶媒
抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマト
グラフィーなどによって単離精製することができる。
【００３８】次に上記の反応によって得られる化合物
（Ｉ）は、所望ならば常法に従って、その塩に変換する
ことができる。
【００３９】この発明の化合物（Ｉ）の塩としては、通
常の生理学的に許容される塩が適しており、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、メタンスルホン
酸、ｐ−トリルスルホン酸、フマール酸、乳酸、クエン
酸、酒石酸などの有機酸との塩が用いられる。
【００４０】なお、化合物（Ｉ）を製造するのに用いる
原料化合物(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及び(VII)の
塩としても上記（Ｉ）で述べたような塩が用いられる。
【００４１】上記の化合物（Ｉ）の製造法において用い
られる原料化合物中、化合物（II）は、たとえば下記の
参考例１に記載の方法あるいはそれに準じた方法等によ
り合成できる。化合物（III）は、たとえばケミッシェ
ベリヒテ（Chem.Ber.), 91巻、2130頁(1958年)、ジャ
ーナル オブ オルガニック ケミストリー（J.Org.Ch
em.) 52巻、2162頁(1987)、特開昭62-48687号等に記載
の方法あるいはそれに準じた方法または参考例２に記載
の方法あるいはそれに準じた方法により合成できる。
【００４２】化合物（IV）は、たとえばテトラヘドロン
（Tetrahedron）24, 239, 1968年に記載の方法またはそ
れに準じた方法により合成できる。
【００４３】一般式（Ｖ）で示される化合物は、たとえ
ば一般式（III）の化合物の反応性基Ｙを公知の方法に
よりメルカプト基あるいは水酸基に変換すること等によ
り合成される。更にＸ＝Ｏの化合物（Ｖ）の場合には、
たとえば文献公知（J. Org. Chem., 24 1839, 1960年）
の出発原料（VIII）から次の反応式で示す方法またはそ
れに準じた方法によっても合成される。
【００４４】
【化２０】 （式中、各記号は前記の定義と同じ、Ａｃはアセチル基
を示す。）化合物（VI）は、たとえば化合物（II）又は
その塩と式
【００４５】
【化２１】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表わされる
化合物とを反応させるか、あるいは化合物（ＩＶ）また
はその塩と式
【００４６】
【化２２】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表わされる
化合物とを反応させる等により合成することができる。
【００４７】更に、この発明の化合物（Ｉ）またはその
生理学的に許容される塩を人等の哺乳動物に対して安全
な抗喘息剤として使用する場合、その投与量は、年令、
体重、症状、投与経路、投与回数等により異なるが、１
日当り0.1〜100mg／Kg、好ましくは１〜50mg／Kgを１日
２〜３回に分割して投与するのがよい。投与経路は経
口、非経口のいずれでもよい。
【００４８】この発明の化合物（Ｉ）は原末のままでも
よいが、通常製剤用担体と共に調製された形で投与され
る。その具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、吸入剤等が用いら
れる。これらの製剤は常法に従って調製される。経口用
製剤担体としては、デンプン、マンニット、結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤
分野において常用されている物質が用いられる。注射用
担体としては、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、
輸液剤等か用いられる。その他製剤一般に用いられる添
加剤を適宜添加することもできる。
【００４９】
【実施例】参考例１ ６−メルカプトイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダ
ジンの製造 ６−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン13.5g、28W/
W％ナトリウムメトキシドメタノール溶液17.5g及びチオ
酢酸7.0gをメタノール70mlに溶かした。この溶液を封管
中150℃で６時間加熱した。室温（15℃）まで冷却した
のち、有機溶媒を留去した。残留物をクロロホルム50ml
で３回洗った。不溶物をクロロホルム−メタノール
（1：1）50mlで６回抽出した。抽出液を合わせ有機溶媒
を留去し、析出する結晶を濾取すると、6−メルカプト
イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン3.7gが得られた。 元素分析：Ｃ6Ｈ5Ｎ3Ｓとして 理論値(％)：Ｃ，47.11；Ｈ，3.43；Ｎ，27.47 実測値(％)：Ｃ，46.97；Ｈ，3.25；Ｎ，27.25
【００５０】参考例２ 3−ヒドロキシ−2,2−ペンタメチレン−1−
プロパンスルホンアミド a) 3−ブロモ−2,2−ペンタメチレン−1−プロパノール
4.6gとチオシアン酸カリウム4.55gをジメチルホルムア
ミド15mlに溶かし、110℃で16時間、ついで130℃で２時
間加熱攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチル（10
0ml×２）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン−酢酸エチル（3：1）で溶出した。該当画分を集
め、濃縮すると3−ヒドロキシ−2.2−ペンタメチレン−
1−プロパンチオシアネートが無色油状物として2.6g得
られた。ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.47(10H,s), 1.65(1H,t,J=
4Hz), 3.18(2H,s), 3.58(2H,d,J=4Hz).
【００５１】 b) 3−ヒドロキシ−2,2−ペンタメチレン−1−プロパン
チオシアネート1.5gを無水酢酸1.53mlに溶かし、ピリジ
ン1.31mlを加えて室温で２時間反応させた。減圧下で濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル（６：１）で溶出した。該当
画分を集め濃縮すると3−アセトキシ−2,2−ペンタメチ
レン−1−プロパンチオシアネートが無色油状物として
1.7g得られた。ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.49(10H,s), 2.09(3
H,s), 3.14(2H,s), 4.05(2H,s).
【００５２】 c) 3−アセトキシ−2,2−ペンタメチレン−1−プロパン
チオシアネート6.8gを酢酸30mlに溶かし、水30mlを加え
て室温攪拌下で塩素ガスを３時間通じた。減圧下で濃縮
し、残渣に氷水100mlを加えてジクロロメタン200mlで抽
出した。抽出液を水洗、乾燥後減圧下で濃縮後、残渣を
ジクロロメタン50mlで溶かし、アンモニアガスを１時間
通じた。反応液を氷水100mlに加え、有機層を分取、水
層をジクロロメタン（50ml×５）で抽出した。抽出液は
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減
圧下で濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出し
た。該当画分を集め濃縮すると3−アセトキシ−2,2−ペ
ンタメチレン−1−プロパンスルホンアミドが無色油状
物として5.0g得られた。ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.3-1.8(10
H,m), 2.09(3H,s), 3.33(2H,s), 4.25(2H,s), 4.98(2H,
s).
【００５３】 d) 3−アセトキシ−2,2−ペンタメチレン−1−プロパン
スルホンアミド5.0gをメタノール20mlに溶かし、１Ｎ−
ナトリウムメトキシドメタノール溶液24mlを加えて室温
（15℃）で１時間攪拌後、酢酸1.38mlを加えて減圧下で
濃縮した。残渣に少量の水を加えて酢酸エチル−ＴＨＦ
（１：１）で３回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去すると3−ヒドロキ
シ−2,2−ペンタメチレン−1−プロパンスルホンアミド
が4.6g得られた。ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.3-1.7(10H,m),
3.33(2H,s), 3.72(2H,s), 5.38(2H,br).
【００５４】参考例３ 3−ヒドロキシ−2,2−テトラメチレン−1−
プロパンスルホンアミド 3−ブロモ−2,2−テトラメチレン−1−プロパノールを
出発原料とし、参考例２に記載の方法に準じて合成する
と標記化合物が得られた。ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.68(8H,
s), 2.48(1H,brs), 3.30(2H,s), 3.59(2H,s), 6.00(2H,
s).
【００５５】参考例４ 3−ヒドロキシ−2,2−トリメチレン−1−プ
ロパンスルホンアミド 3−ブロモ−2,2−トリメチレン−1−プロパノールを出
発原料とし、参考例２に記載の方法に準じて合成すると
標記化合物が得られた。ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.8-2.2(6H,
m), 3.45(2H,s), 3.90(2H,s), 5.00(2H,s).
【００５６】参考例５ 3−ヒドロキシ−2,2−ジメチレン−1−プロ
パンスルホンアミド 3−ブロモ−2,2−ジメチレン−1−プロパノールを出発
原料として、参考例２に記載の方法に準じて合成すると
標記化合物が得られた。ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.6-0.9(4H,
m), 3.20(1H,brs), 3.26(2H,s), 3.62(2H,s,J=4.4Hz).
【００５７】参考例６ 3−ヒドロキシ−2,2−（2−オキサトリメチ
レン）−1−プロパンスルホンアミド 3−ブロモ−2,2−（2−オキサトリメチレン）−1−プロ
パノールを出発原料として、参考例２に記載の方法に準
じて合成すると標記化合物が得られた。ＮＭＲ(CDCl3)
δ：3.64(2H,s), 4.10(2H,d,J=5.6Hz), 4.27(1H,t,J=5.
6Hz), 4.47(2H,d,J=6.4Hz), 4.66(2H,d,J=6.4Hz), 6.3
(2H,s).
【００５８】参考例７ 3−ヒドロキシ−2,2−（3−オキサペンタメ
チレン）−1−プロパンスルホンアミド 3−ブロモ−2,2−（3−オキサペンタメチレン）−1−プ
ロパノールを出発原料として、参考例２に記載の方法に
準じて合成すると標記化合物が得られた。ＮＭＲ(CDC
l3)δ：1.5-1.9(4H,m), 3.38(2H,s), 3.6-3.8(4H,m),
3.85(2H,s), 4.83(2H,bs).
【００５９】参考例８ 3−ブロモ−2,2−トリメチレン−1−プロパ
ンスルホンアミドa) 3−ヒドロキシ−2,2−トリメチレ
ン−1−プロパンチオシアネート8.3gとト リフェニルホスフィン15gを1,2−ジクロロエタン100ml
に溶かし、氷冷下でかきまぜた。Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミド10.1gを少量ずつ加えた。室温で1.5時間かきまぜ、
さらに60℃で１時間反応させた。減圧下で濃縮後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン−酢酸エチル（９：１）で溶出し、該当画分を集め濃
縮すると3−ブロモ−2,2−トリメチレン−1−プロパン
チオシアネートが油状物として10g得られた。 ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.8-2.2(6H,m), 3.31(2H,s), 3.71(2
H,s).
【００６０】 b) 3−ブロモ−2,2−トリメチレン−1−プロパンチオシ
アネート10gを酢酸40mlにとかし、水80mlを加えて室温
攪拌下で塩素ガスを３時間通じた。反応液に水100mlを
加えジクロロメタン50mlで３回抽出した。抽出液を水
洗、乾燥後減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン100m
lに溶かし、アンモニアガスを40分間通じた。反応液を
氷水100mlに加え、ジクロロメタン150mlで抽出した。抽
出液を水洗、乾燥後減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−
酢酸エチル（９：１）で溶出した。該当画分を集め濃縮
すると標記化合物が油状物として6.25g得られた。ＮＭ
Ｒ(CDCl3)：1.8-2.4(6H,m), 3.54(2H,s), 3.91(2H,s),
3.54(2H,s).
【００６１】参考例９ （4−ヒドロキシメチルシクロヘキサン−1−
イル）メタンスルホンアミド （4−ブロモメチルシクロヘキサン−1−イル）メタノー
ルを出発原料として、参考例２に記載の方法に準じて合
成すると標記化合物が得られた。 ｍｐ 146−149℃ 元素分析：Ｃ8Ｈ17ＮＯ3Ｓ 理論値：Ｃ，46.35；Ｈ，8.27；Ｎ，6.76 実測値：Ｃ，46.10；Ｈ，8.42；Ｎ，6.46
【００６２】実施例１ 6−［(2,2−ペンタメチレン−3−スルファモイルプロピ
ル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジンの製造 1−ヒドロキシ−2,2−ペンタメチレン−3−プロパンス
ルホンアミド1.25gをジメチルアセトアミド50mlに溶か
し、水素化ナトリウム（60％油性）0.48gと6−クロロイ
ミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン1.08gを加えて窒素気流中
70℃で７時間加熱攪拌した。冷却減圧下で溶媒を留去
し、残渣に氷水を加えて、1N−塩酸でpH4.0とし、つい
で酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２：１）の混合溶
媒（100ml×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−酢酸エチル−メタノール（５：５：
１）で溶出し、該当画分を集めて濃縮すると標記化合物
が0.32g得られた。 ｍｐ 246−248℃ 元素分析：Ｃ14Ｈ20Ｎ4Ｏ3Ｓ 理論値：Ｃ，51.83；Ｈ，6.21；Ｎ，17.27 実測値：Ｃ，51.76；Ｈ，6.26；Ｎ，17.25
【００６３】実施例２ 6−［(2,2−テトラメチレン−3−スルファモイルプロピ
ル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン 1−ヒドロキシ−2,2−テトラメチレン−3−プロパンス
ルホンアミド1.94gと水素化ナトリウム0.8g及び6−クロ
ロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン1.69gを実施例１に記
載の方法に準じて操作することにより、標記化合物が無
色針状晶として2.02g得られた。 ｍｐ 186−188℃ 元素分析：Ｃ13Ｈ18Ｎ4Ｏ3Ｓ 理論値：Ｃ，50.31；Ｈ，5.85；Ｎ，18.05 実測値：Ｃ，50.52；Ｈ，5.97；Ｎ，17.99
【００６４】実施例３ 6−［(2,2−トリメチレン−3−スルファモイルプロピ
ル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン 1−ヒドロキシ−2,2−トリメチレン−3−プロパンスル
ホンアミド1.44gと水素化ナトリウム0.64g及び6−クロ
ロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン1.39gを実施例１に記
載の方法に準じて操作することにより、標記化合物が無
色針状晶として1.38g得られた。 ｍｐ 238−241℃ 元素分析：Ｃ12Ｈ16Ｎ4Ｏ3Ｓ 理論値：Ｃ，48.64；Ｈ，5.44；Ｎ，18.91 実測値：Ｃ，48.64；Ｈ，5.55；Ｎ，18.75
【００６５】実施例４ 6−［(2,2−ジメチレン−3−スルファモイルプロピル）
オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン 1−ヒドロキシ−2,2−ジメチレン−3−プロパンスルホ
ンアミド1.39gと水素化ナトリウム0.67g及び6−クロロ
イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン1.62gを実施例１に記載
の方法に準じて操作することにより、標記化合物が無色
針状晶として1.74g得られた。 ｍｐ 195−197℃ 元素分析：Ｃ11Ｈ14Ｎ4Ｏ3Ｓ 理論値：Ｃ，46.80；Ｈ，5.00；Ｎ，19.84 実測値：Ｃ，46.69；Ｈ，5.01；Ｎ，19.79
【００６６】実施例５ 6−［(2,2−ペンタメチレン−3−スルファモイルプロピ
ル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン 塩酸塩 実施例１で得られた 6−［(2,2−ペンタメチレン−3−
スルファモイルプロピル）オキシ］イミダゾ［1,2−
ｂ］ピリダジン0.38gをエタノール15mlに懸濁し、1N−
塩酸1.2mlを加えて濃縮後、残渣をエタノール10mlより
再結晶すると標記化合物が無色針状晶として0.4g得られ
た。 ｍｐ 242−244℃ 元素分析：Ｃ14Ｈ20Ｎ4Ｏ3Ｓ・ＨＣｌ 理論値：Ｃ，46.60；Ｈ，5.87；Ｎ，15.53 実測値：Ｃ，46.79；Ｈ，5.92；Ｎ，15.52 実施例５に記載の方法に準じて操作することにより、実
施例６〜８の化合物が得られた。
【００６７】実施例６ 6−［(2,2−テトラメチレン−3−スルファモイルプロピ
ル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン 塩酸塩 ｍｐ 194−197℃ 元素分析：Ｃ13Ｈ18Ｎ4Ｏ3Ｓ・ＨＣｌ・3/2Ｈ2Ｏ 理論値：Ｃ，41.77；Ｈ，5.93；Ｎ，14.99 実測値：Ｃ，41.51；Ｈ，5.63；Ｎ，14.99
【００６８】実施例７ 6−［(2,2−トリメチレン−3−スルファモイルプロピ
ル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン 塩酸塩 ｍｐ 215−218℃ 元素分析：Ｃ12Ｈ16Ｎ4Ｏ3Ｓ・ＨＣｌ 理論値：Ｃ，43.31；Ｈ，5.15；Ｎ，16.84 実測値：Ｃ，43.50；Ｈ，5.31；Ｎ，16.59
【００６９】実施例８ 6−［(2,2−ジメチレン−3−スルファモイルプロピル）
オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン 塩酸塩 ｍｐ 198−200℃ 元素分析：Ｃ11Ｈ14Ｎ4Ｏ3Ｓ・ＨＣｌ 理論値：Ｃ，41.45；Ｈ，4.74；Ｎ，17.58 実測値：Ｃ，41.65；Ｈ，4.78；Ｎ，17.33
【００７０】実施例９ 6−［(2,2−（2−オキサトリメチレン) −3−スルファ
モイルプロピル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダ
ジン 1−ヒドロキシ−［2,2−（オキサトリメチレン) −3−
プロピルスルホンアミドと6−クロロイミダゾ［1,2−
ｂ］ピリダジンを実施例１に記載の方法に準じて操作す
ることにより、標記化合物が得られた。 ｍｐ 253−255℃ 元素分析：Ｃ11Ｈ14Ｎ4Ｏ3Ｓ 理論値：Ｃ，44.29；Ｈ，4.73；Ｎ，18.78 実測値：Ｃ，44.52；Ｈ，4.80；Ｎ，18.68
【００７１】実施例１０ 6−［(2,2−（2−オキサトリメチレン) −3−スルファ
モイルプロピル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダ
ジン 塩酸塩 実施例９で得られた化合物から、実施例５と同様の方法
により、標記化合物を得た。 ｍｐ 140−144℃ 元素分析：Ｃ11Ｈ14Ｎ4Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ 理論値：Ｃ，39.39；Ｈ，4.81；Ｎ，16.12 実測値：Ｃ，39.52；Ｈ，4.78；Ｎ，15.98
【００７２】実施例１１ 6−［(2,2−(3−オキサペンタメチレン）−3−スルファ
モイルプロピル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダ
ジン 3−ヒドロキシ−2,2−（3−オキサペンタメチレン）−1
−スルホンアミド10.5gと水素化ナトリウム0.4g及び6−
クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン0.85ｇを実施例
１に記載の方法に準じて操作することにより、標記化合
物が無色針状晶として0.97g得られた。 ｍｐ 233−235℃ 元素分析：Ｃ13Ｈ18Ｎ4Ｏ4Ｓ 理論値：Ｃ，47.84；Ｈ，5.56；Ｎ，17.17 実測値：Ｃ，47.78；Ｈ，5.57；Ｎ，17.03
【００７３】実施例１２ 6−［(2,2−(3−オキサペンタメチレン）−3−スルファ
モイルプロピル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダ
ジン塩酸塩 実施例５と同様の方法を行うことにより、実施例１１で
得られた化合物から標記化合物を得た。 ｍｐ 225−228℃ 元素分析：Ｃ13Ｈ18Ｎ4Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ 理論値：Ｃ，43.03；Ｈ，5.28；Ｎ，15.44 実測値：Ｃ，43.20；Ｈ，5.58；Ｎ，15.11
【００７４】実施例１３ 6−［(2,2−トリメチレン−3−スルファモイルプロピ
ル）チオ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン 3−ブロモ−2,2−トリメチレン−1−プロパンスルホン
アミド1.6gをメタノール20mlに溶かし、２Ｎ−硫化水素
カリウムエタノール溶液14mlを加え窒素気流中2.5時間
還流した。冷後反応液に１Ｎ−ナトリウムメトキシドメ
タノール溶液７mlと6−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリ
ダジン1.08gを加え、窒素気流中で2.5時間還流した。反
応液を減圧下で濃縮後残渣を氷水10mlに溶かし１Ｎ−塩
酸でpH6.0としたのち、酢酸エチル50mlで２回抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥後減圧下で濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタ
ン：酢酸エチル：メタノール（10：10：１）で溶出し
た。該当画分を集め濃縮すると標記化合物が無色針状晶
として1.56g得られた。 ｍｐ 161−164℃ 元素分析：Ｃ12Ｈ16Ｎ4Ｏ2Ｓ2 理論値：Ｃ，46.13；Ｈ，5.16；Ｎ，17.93 実測値：Ｃ，46.38；Ｈ，5.24；Ｎ，17.85
【００７５】実施例１４ 6−［(2,2−トリメチレン−3−スルファモイルプロピ
ル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン塩酸塩 実
施例５と同様の方法を行うことにより、実施例１３で得
られた化合物から標記化合物を得た。 ｍｐ 188−191℃ 元素分析：Ｃ12Ｈ16Ｎ4Ｏ2Ｓ2・ＨＣｌ・0.3Ｃ2Ｈ5ＯＨ 理論値：Ｃ，41.73；Ｈ，5.23；Ｎ，15.50 実測値：Ｃ，41.97；Ｈ，5.15；Ｎ，15.50
【００７６】実施例１５ 6−［(2,2−トリメチレン−3−スルファモイルプロピ
ル）チオ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン 6−メルカプトイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン1.5g，１
Ｎ−ナトリウムメトキシドメタノール溶液10mlおよび3
−ブロモ−2,2−トリメチレン−1−プロパンスルホンア
ミド2.4gのメタノール50ml溶液を２時間還流した。反応
液を減圧下で濃縮し、残渣を氷水10mlに懸濁後１Ｎ−塩
酸でpH6.0とした後、酢酸エチル50mlで３回抽出した。
抽出液を水洗、乾燥後減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：
酢酸エチル：メタノール（10：10：１）で溶出した。該
当画分を集め濃縮すると実施例１３と同一の標記化合物
2.3gが得られた。
【００７７】実施例１６ 6−［(4−スルファモイルメチルシクロヘキサン−1−イ
ル）メチルオキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン塩
酸塩 （4−ヒドロキシメチルシクロヘキサン−1−イル）メタ
ンスルホンアミド0.58g、水素化ナトリウム0.23g及び6
−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン0.43gのジメチ
ルホルムアミド溶液を85〜90℃で３時間攪拌した。反応
液を減圧下で濃縮し、残渣を水20mlに溶かし、１Ｎ塩酸
でpH7.0にした。析出した結晶をろ取し、エタノールと
エチルエーテルの混合液から再結晶すると標記化合物0.
44gが得られた。 ｍｐ 191−194℃ 元素分析：Ｃ14Ｈ20Ｎ4Ｏ3Ｓ 理論値：Ｃ，51.83；Ｈ，6.21；Ｎ，17.27 実測値：Ｃ，51.87；Ｈ，6.50；Ｎ，16.87
【００７８】実施例１７ 6−［(2,2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−2−アザ
トリメチレン）−3−スルファモイルプロピル）オキ
シ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン 4−ヒドロキシ−2,
2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−2−アザトリメチ
レン）−1−プロパノール0.48g及び6−クロロイミダゾ
［1,2−ｂ］ピリダジン0.26gを実施例１に記載の方法に
準じて操作することにより、標記化合物が無色結晶とし
て得られた。ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.62(2H,s), 3.8-4.3(4
H,m), 4.62(2H,s), 5.05(1H,s), 5.13(1H,s), 6.80(1H,
d,J=9.8Hz), 7.10(2H,s), 7.3-7.6(5H,m), 7.61(1H,s),
8.01(1H,d,J=9.8Hz), 8.07(1H,s).
【００７９】実施例１８ 6−［(2,2−（2−アザトリメチレン）−3−スルファモ
イルプロピル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジ
ン 6−［(2,2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−2−ア
ザトリメチレン）−3−スルファモイルプロピル）オキ
シ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン塩酸塩0.36gをメタ
ノール20mlに懸濁させ、１Ｎ−塩酸1.7mlと10％パラジ
ウム炭素100mgを加え40〜50℃で接触還元を行った。触
媒をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物をメタノールとエ
チルエーテルの混合液から再結晶すると標記化合物が無
色針状晶として0.24g得られた。 ｍｐ 180−183℃ 元素分析：Ｃ11Ｈ15Ｎ5Ｏ3Ｓ・2ＨＣｌ・1/2Ｈ2Ｏ・Ｃ
Ｈ3ＯＨ 理論値：Ｃ，34.89；Ｈ，5.09；Ｎ，17.69 実測値：Ｃ，34.92；Ｈ，5.07；Ｎ，17.56
【００８０】実施例１９ 3−メチル−6−［(2,2−ペンタメチレン−3−スルファ
モイルプロピル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダ
ジン 1−ヒドロキシ−2,2−ペンタメチレン−3−プロパンス
ルホンアミド及び6−クロロ−3−メチルイミダゾ［1,2
−ｂ］ピリダジンを実施例１に記載の方法に準じて操作
することにより、標記化合物が無色結晶として得られ
た。 ｍｐ 244℃ 元素分析：Ｃ13Ｈ22Ｎ4Ｏ3Ｓ 理論値：Ｃ，53.24；Ｈ，6.55；Ｎ，16.56 実測値：Ｃ，53.17；Ｈ，6.47；Ｎ，16.57
【００８１】実施例２０ 3−クロロ−6−［(2,2−ペンタメチレン−3−スルファ
モイルプロピル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダ
ジン 1−ヒドロキシ−2,2−ペンタメチレン−3−プロパンス
ルホンアミド及び6−ジクロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリ
ダジンを実施例１に記載の方法に準じて操作することに
より、標記化合物が無色結晶として得られた。 ｍｐ 244℃ 元素分析：Ｃ14Ｈ19Ｎ4Ｏ3ＳＣｌ 理論値：Ｃ，46.86；Ｈ，5.34；Ｎ，15.61 実測値：Ｃ，46.54；Ｈ，5.25；Ｎ，15.43
【００８２】 製剤例 (a) コート錠 実施例１の化合物 10.0mg 乳糖 60.0mg コーンスターチ 35.0mg ゼラチン 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 実施例１で得られた化合物と乳糖およびコーンスターチ
の混合物を10％ゼラチン水溶液を用い、１mmメッシュの
篩を通して顆粒化し、40℃で乾燥し、再び篩過した。か
くして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムを混合
し、圧縮した。得られた中心錠を常法により、蔗糖、二
酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸液による
糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤
をミツロウで艶出した。
【００８３】 (b) 錠剤 実施例１の化合物 10.0mg 乳糖 70.0mg コーンスターチ 50.0mg 可溶性デンプン 7.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 140.0mg 実施例１で得られた化合物とステアリン酸マグネシウム
を可溶性デンプンの水溶液で顆粒化し、顆粒を乾燥し、
乳糖およびコーンスターチと混合した。混合物を圧縮し
て錠剤とした。
【００８４】 (c) 注射用溶液 実施例１の化合物 5.0mg 食塩 20.0mg 蒸留水 全量2mlとする 実施例１で得られた化合物および賦形剤を蒸留水に溶解
させ、水を加えて所定の濃度とした。溶液を濾過し、無
菌条件下に２mlのアンプルに充填した。アンプルを滅菌
し、密封した。１アンプル中の実施例１の化合物含有量
は５mgであった。
【００８５】この発明の代表化合物についての薬理試験
の結果を示す。血小板活性化因子（ＰＡＦ）惹起モルモ
ット気道狭窄反応に対する作用 ［方法］ 雄性Hartley系モルモット（体重約500g）を使用した。
ＰＡＦ１μg／Kg静脈内投与によるモルモットの気道狭
窄反応はKonzett-Roessler法に従って測定した。モルモ
ットをウレタン（1.5g／Kg，静注）麻酔下で背位固定後
気管切開し、カニューレを介して人工呼吸器に連結し
た。また、気管カニューレの側枝をトランスデューサ
（7020型,Ugobasile）に連結した。１回送気量３〜７m
l、送気回数70回／分、肺への負荷圧10cmＨ2Ｏとし、オ
ーバーフローする空気量をトランスデューサを介してレ
クチグラフ（Recte-Hori-8s,三栄測器）に記録した。ガ
ラミン（１mg／Kg, 静注）処置後、生理食塩液に溶解し
たＰＡＦ１μg／Kgを頸静脈カニューレを介して投与し
惹起する気道狭窄反応を15分間記録した。薬物は10mg／
Kgを５％アラビアゴム液に懸濁し、ＰＡＦ投与の１時間
前に経口投与した。
【００８６】結果は、下記の通りである。
【００８７】
【表１】
【００８８】この表より本発明の目的化合物（Ｉ）が優
れた気道狭窄抑制作用を有しており、抗喘息剤として優
れた物質であることがわかる。
【００８９】
【発明の効果】本発明は、優れた性質を有する全く新し
いタイプの抗喘息剤を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 で表わされるイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン化合物ま
    たはその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、ヒドロキシ、アミノ、モノＣ1-4
    アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ及びハロゲンからな
    る群から選ばれた１ないし４個の置換基を有していても
    よい直鎖状もしくは分枝状のＣ1-6アルキル基またはハ
    ロゲン原子を、 Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立して、（i）水素原子、（i
    i）ヒドロキシ、アミノ、モノＣ1-4アルキルアミノ、Ｃ
    1-4アルコキシ及びハロゲンからなる群から選ばれた１
    ないし４個の置換基を有していてもよい直鎖状もしくは
    分枝状のＣ1-6アルキル基、（iii）Ｃ3-6シクロアルキ
    ル基、（iv）アミノ、モノＣ1-4アルキルアミノ、ジＣ
    1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ及びハロゲンから
    なる群からなる群から選ばれた１ないし５個の置換基を
    有していてもよいフェニル基を、またはＲ2とＲ3は、そ
    れらの結合する隣接窒素原子とともに、少なくとも１個
    の窒素原子と、任意に酸素原子及び／又は硫黄原子を含
    有する５〜６員の複素環を形成してもよく、この複素環
    は、ヒドロキシ、アミノ、モノＣ1-4アルキルアミノ、
    ジＣ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ及びハロゲン
    からなる群から選ばれた１ないし５個の置換基を有して
    いてもよく、 【化２】 （１）ヒドロキシ、アミノ、モノＣ1-4アルキルアミ
    ノ、Ｃ1-4アルコキシ及びハロゲンからなる群から選ば
    れた１ないし４個の置換基を有していてもよい直鎖状も
    しくは分枝状のＣ1-6アルキル基、（２）アミノ、
    （３）モノもしくはジＣ1-4アルキルアミノ、（４）ピ
    ロリジノ、モルホリノもしくはピペラジノ、（５）ヒド
    ロキシ、（６）Ｃ1-4アルコキシ及び（７）ハロゲンか
    らなる群から選ばれた１ないし５個の置換基を有してい
    てもよい２価の３〜７員の飽和もしくは不飽和の同素環
    または複素環基（複素環基は硫黄、窒素及び酸素からな
    る群から選ばれた１ないし４個のヘテロ原子を有する）
    を示す請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 【請求項３】 一般式（Ｉa）： 【化３】 で表わされる請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. 【請求項４】 一般式（Ｉb）： 【化４】 で表わされる請求項１に記載の化合物またはその塩。
  5. 【請求項５】 一般式（II）： 【化５】 （式中、各記号は請求項１での定義と同じ）で表わされ
    る化合物またはその塩と、一般式（III）： 【化６】 （式中、各記号は請求項１での定義と同じ、但し、Ｙは
    反応性基を意味する）で表わされる化合物またはその塩
    とを反応させて、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合
    物またはその塩を得ることを特徴とするイミダゾピリダ
    ジン誘導体の製造法。
  6. 【請求項６】 一般式（IV）： 【化７】 （式中、Ｒ1、ｎは請求項１での定義と同じ、Ｚは反応
    性基を意味する）で表わされる化合物またはその塩と、
    一般式（Ｖ）： 【化８】 （式中、各記号は請求項１での定義と同じ）で表わされ
    る化合物またはその塩とを反応させて、請求項１に記載
    の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を得ることを特徴
    とするイミダゾピリダジン誘導体の製造法。
  7. 【請求項７】 一般式（VI）： 【化９】 （式中、各記号は請求項１での定義と同じ、但し、Ｗは
    ハロゲン原子を意味する）で表わされる化合物またはそ
    の塩と、一般式（VII）： 【化１０】 （式中、Ｒ2とＲ3は請求項１での定義と同じ）のアミン
    またはその塩を反応させて、請求項１に記載の一般式
    （Ｉ）の化合物またはその塩を得ることを特徴とするイ
    ミダゾピリダジン誘導体の製造法。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合
    物またはその塩を含有することを特徴とする抗喘息剤。
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