JP2651912B2 - イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 - Google Patents
イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、イミダゾール誘導体及びその塩、それらの
製造法、それらの薬剤としての使用に関する。
製造法、それらの薬剤としての使用に関する。
本発明の特徴の一つによれば、次式Ｉ 〔ここで、 R1は式 （ここでＲは水素原子又はC1-5アルキル基を表わす）の
基を表わし、又は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′（ここでＲ′は水素
原子、C1-5アルキル若しくはヒドロキシアルキル基又は
C6-10アリール基（このアリール基はそれ自体ハロゲン
原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオルメチル
基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のうちから選ばれる
１個以上の置換基で置換されていてよい）を表わす）の
基を表わし、 ＡはC1-5アルキル基を表わし、ＢとＧはそれらの結合し
ている炭素原子とともにカルボニル又はチオカルボニル
基を表わしかつＤはC1-5アルキル基又はフエニル基（こ
のフエニル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、トリフルオルメチル基、C1-5アルキル及びア
ルコキシ基のうちから選ばれる１個以上の置換基で置換
されていてよい）を表わすか、或るいは ＡとＢは一緒になつて一つの結合を表わし、ＧはC1-5
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
イニル又はアルキルスルホニル基を表わしかつＤはC1-5
アルキル基又はフエニル基（このフエニル基はそれ自体
ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオル
メチル基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のうちから選
ばれる１個以上の置換基によつて置換されていてよい）
を表わすか、或るいは ＡとＢは一緒になつて一つの結合を表わしかつＧとＤ
は一緒になつて次式 （ここでＸはC1-5アルコキシ又はアルキルチオ基を表わ
し、Ｙ及びＹ′は同一又は異なつていてよく、それぞれ
水素原子又はC1-5アルキル基を表わす） の基を表わし、 Ｅは水素又はハロゲン原子を表わす。
基を表わし、又は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′（ここでＲ′は水素
原子、C1-5アルキル若しくはヒドロキシアルキル基又は
C6-10アリール基（このアリール基はそれ自体ハロゲン
原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオルメチル
基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のうちから選ばれる
１個以上の置換基で置換されていてよい）を表わす）の
基を表わし、 ＡはC1-5アルキル基を表わし、ＢとＧはそれらの結合し
ている炭素原子とともにカルボニル又はチオカルボニル
基を表わしかつＤはC1-5アルキル基又はフエニル基（こ
のフエニル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、トリフルオルメチル基、C1-5アルキル及びア
ルコキシ基のうちから選ばれる１個以上の置換基で置換
されていてよい）を表わすか、或るいは ＡとＢは一緒になつて一つの結合を表わし、ＧはC1-5
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
イニル又はアルキルスルホニル基を表わしかつＤはC1-5
アルキル基又はフエニル基（このフエニル基はそれ自体
ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオル
メチル基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のうちから選
ばれる１個以上の置換基によつて置換されていてよい）
を表わすか、或るいは ＡとＢは一緒になつて一つの結合を表わしかつＧとＤ
は一緒になつて次式 （ここでＸはC1-5アルコキシ又はアルキルチオ基を表わ
し、Ｙ及びＹ′は同一又は異なつていてよく、それぞれ
水素原子又はC1-5アルキル基を表わす） の基を表わし、 Ｅは水素又はハロゲン原子を表わす。
ただし、ＡとＢが一緒になつて一つの結合を表わしか
つＧとＤが一緒になつて次式 （ここでＸ、Ｙ及びＹ′は前記の通りである） の基を表わすときに、R1が式 （Ｒは前記の通りである）の基を表わす場合にはＥは水
素原子を表わし得ないものとする〕 の化合物並びにその酸付加塩が提供される。
つＧとＤが一緒になつて次式 （ここでＸ、Ｙ及びＹ′は前記の通りである） の基を表わすときに、R1が式 （Ｒは前記の通りである）の基を表わす場合にはＥは水
素原子を表わし得ないものとする〕 の化合物並びにその酸付加塩が提供される。
上記の式Ｉの化合物において、ＡとＢが一緒になつて
一つの結合を表わしかつＧとＤが一緒になつて次式 の基を表わす場合には、得られる一般式Ｉの化合物は二
つの可能な構造式、即ち、それぞれ のいずれかを有することがわかる。
一つの結合を表わしかつＧとＤが一緒になつて次式 の基を表わす場合には、得られる一般式Ｉの化合物は二
つの可能な構造式、即ち、それぞれ のいずれかを有することがわかる。
用語「C1-5アルキル基」とは、本明細書で用いるとき
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはイソプロピ
ル基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブチル若しくはペ
ンチル基をいう。
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはイソプロピ
ル基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブチル若しくはペ
ンチル基をいう。
用語「C1-5ヒドロキシアルキル基」とは、ここではヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−ｎ−
プロピル若しくはヒドロキシイソプロピル基、又は直鎖
状若しくは分岐鎖状のヒドロキシブチル若しくはヒドロ
キシペンチル基をいう。
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−ｎ−
プロピル若しくはヒドロキシイソプロピル基、又は直鎖
状若しくは分岐鎖状のヒドロキシブチル若しくはヒドロ
キシペンチル基をいう。
用語「C6-10アリール基」とは、ここでは、フエニル
又はナフチル基を含み、それらのいずれも上述のように
置換されていてよい。
又はナフチル基を含み、それらのいずれも上述のように
置換されていてよい。
用語「C1-5アルコキシ基」とは、ここでは、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ若しくはイソプロポキシ
基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブトキシ若しくはペ
ンチルオキシ基をいう。
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ若しくはイソプロポキシ
基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブトキシ若しくはペ
ンチルオキシ基をいう。
用語「C1-5アルキルチオ基」とは、ここでは、メチル
チオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ若しくはイソプロ
ピルチオ基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブチルチオ
若しくはペンチルチオ基をいう。
チオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ若しくはイソプロ
ピルチオ基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブチルチオ
若しくはペンチルチオ基をいう。
用語「C1-5アルキルスルフイニル基」とは、メチルス
ルフイニル、エチルスルフイニル、ｎ−プロピルスルフ
イニル若しくはイソプロピルスルフイニル基、又は直鎖
状若しくは分岐鎖状のブチルスルフイニル若しくはペン
チルスルフイニル基をいう。
ルフイニル、エチルスルフイニル、ｎ−プロピルスルフ
イニル若しくはイソプロピルスルフイニル基、又は直鎖
状若しくは分岐鎖状のブチルスルフイニル若しくはペン
チルスルフイニル基をいう。
用語「C1-5アルキルスルホニル基」とは、ここでは、
メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルス
ルホニル若しくはイソプロピルスルホニル基、又は直鎖
状若しくは分岐鎖状のブチルスルホニル若しくはペンチ
ルスルホニル基をいう。
メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルス
ルホニル若しくはイソプロピルスルホニル基、又は直鎖
状若しくは分岐鎖状のブチルスルホニル若しくはペンチ
ルスルホニル基をいう。
前記の塩は、製薬用としては、生理学上許容できる酸
付加塩であるが、その他の塩類も例えば式Ｉの化合物並
びにそれらの生理学上許容できる酸付加塩の製造に使用
できることが認められる。表現「酸付加塩」とは、ここ
では、無機又は有機酸で形成される塩を含む。好適な酸
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、
硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、
マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、
しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタンス
ルホン酸のようなアルカンスルホン酸及びベンゼンスル
ホン酸のようなアリールスルホン酸を含む。
付加塩であるが、その他の塩類も例えば式Ｉの化合物並
びにそれらの生理学上許容できる酸付加塩の製造に使用
できることが認められる。表現「酸付加塩」とは、ここ
では、無機又は有機酸で形成される塩を含む。好適な酸
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、
硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、
マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、
しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタンス
ルホン酸のようなアルカンスルホン酸及びベンゼンスル
ホン酸のようなアリールスルホン酸を含む。
本発明による好ましい化合物としては、R1が式 （Ｒは上で記載の通りである）の基を表わしかつＥがハ
ロゲン原子を表わす式Ｉの化合物並びにその酸付加塩が
あげられ、さらにR1が式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′（Ｒ′は上で記
載の通りである）の基を表わしかつＥがハロゲン原子を
表わす式Ｉの化合物並びにその酸付加塩があげられる。
ロゲン原子を表わす式Ｉの化合物並びにその酸付加塩が
あげられ、さらにR1が式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′（Ｒ′は上で記
載の通りである）の基を表わしかつＥがハロゲン原子を
表わす式Ｉの化合物並びにその酸付加塩があげられる。
また好ましいのは、ＡとＢが一緒になつて一つの結合
を表わしかつＧとＤが一緒になつて次式 （ここでXaはメトキシ又はメチルチオ基を表わし、Ya及
びＹ′ａは同一又は異なつていてよく、それぞれ水素原
子又はメチル若しくはエチル基を表わす） の基を表わしかつＥがハロゲン原子を表わす式Ｉの化合
物並びにその酸付加塩があげられる。
を表わしかつＧとＤが一緒になつて次式 （ここでXaはメトキシ又はメチルチオ基を表わし、Ya及
びＹ′ａは同一又は異なつていてよく、それぞれ水素原
子又はメチル若しくはエチル基を表わす） の基を表わしかつＥがハロゲン原子を表わす式Ｉの化合
物並びにその酸付加塩があげられる。
本発明の好ましい化合物の例は、ＡとＢが一緒になつ
て一つの結合を表わし、ＧがC1-5アルキルチオ基を表わ
しかつＤが置換されていてよいフエニル基を表わす式Ｉ
の化合物並びにその酸付加塩を含む。
て一つの結合を表わし、ＧがC1-5アルキルチオ基を表わ
しかつＤが置換されていてよいフエニル基を表わす式Ｉ
の化合物並びにその酸付加塩を含む。
本発明の特に好ましい化合物としては、下記のものが
あげられる。
あげられる。
１−（３−ブロム−６−エチル−５−メチル−７−メ
チルチオイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）
−２−メチル−２−プロペン−１−オン、 １−〔５−ブロム−１−（４−エチルフエニル）−２
−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２−メチル−
２−プロペン−１−オン、 １−〔５−ブロム−１−（４−メトキシフエニル）−
２−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２−プロペ
ン−１−オン、 １−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキシ−５−
メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−
２−プロペン−１−オン、 １−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキシ−５−
メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−
３−フエニル−２−プロペン−１−オン、 これらの化合物の酸付加塩。
チルチオイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）
−２−メチル−２−プロペン−１−オン、 １−〔５−ブロム−１−（４−エチルフエニル）−２
−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２−メチル−
２−プロペン−１−オン、 １−〔５−ブロム−１−（４−メトキシフエニル）−
２−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２−プロペ
ン−１−オン、 １−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキシ−５−
メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−
２−プロペン−１−オン、 １−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキシ−５−
メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−
３−フエニル−２−プロペン−１−オン、 これらの化合物の酸付加塩。
本発明による新規な化合物は、例えば下記の方法によ
つて製造することができる。
つて製造することができる。
（Ａ） Ｅが水素原子を表わす本発明の化合物を製造す
るためには、次式IV （ここで、R1、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＤは上で記載の通りであ
る） の適当な化合物を適当な酸化剤（例えば二酸化マンガ
ン）を用いて酸化し、次いで所望ならば、得られた式Ｉ
の化合物を塩形成することからなる。
るためには、次式IV （ここで、R1、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＤは上で記載の通りであ
る） の適当な化合物を適当な酸化剤（例えば二酸化マンガ
ン）を用いて酸化し、次いで所望ならば、得られた式Ｉ
の化合物を塩形成することからなる。
上記の反応は、例えばクロロホルムのような有機溶媒
の存在下に反応混合物の還流温度で具合よく行われる。
の存在下に反応混合物の還流温度で具合よく行われる。
式IVの化合物は、例えば、次式II （ここで、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＤは上で記載の通りである） の適当な化合物を適当なR1 カルボアニオン源、例え
ば、次式III R1−MgBr （III） （ここで、R1は上で記載の通りである） のグリニヤー試薬又は次式IIIA R1−Li （IIIA） （ここでR1は上で記載の通りである） のアルキルリチウムで処理することによつて製造するこ
とができる。
ば、次式III R1−MgBr （III） （ここで、R1は上で記載の通りである） のグリニヤー試薬又は次式IIIA R1−Li （IIIA） （ここでR1は上で記載の通りである） のアルキルリチウムで処理することによつて製造するこ
とができる。
上記の反応は、例えばテトラヒドロフランのような不
活性有機溶媒の存在下に具合よく行われる。
活性有機溶媒の存在下に具合よく行われる。
（Ｂ） Ｅがハロゲン原子を表わす本発明のある種の化
合物、即ち次式IB 〔ここで、 Ｒ′１は式 （Ｒは上で記載の通りである） の基を表わすか又は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′（Ｒ′は上で記載
の通りである）の基を表わし、 Ａ′はC1-5アルキル基を表わし、Ｂ′とＧ′はそれら
が結合している炭素原子とともにカルボニル又はチオカ
ルボニル基を表わしかつＤ′はC1-5アルキル基又はフエ
ニル基（このフエニル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒド
ロキシ、カルボキシ、トリフルオルメチル基、C1-5アル
キル及びアルコキシ基のうちから選ばれる１個以上の置
換基で置換されていてよい）を表わすか、或るいは Ａ′とＢ′は一緒になつて一つの結合を表わし、Ｇ′
はC1-5アルキル又はアルキルチオ基を表わしかつＤ′は
C1-5アルキル基又は置換されていてよいフエニル基（こ
のフエニル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、トリフルオルメチル基、C1-5アルキル及びア
ルコキシ基のうちから選ばれる１個以上の置換基で置換
されていてよい）を表わすか、或るいは Ａ′とＢ′は一緒になつて一つの結合を表わしかつ
Ｇ′とＤ′は一緒になつて （ここで、Ｘ、Ｙ及びＹ′は上で記載の通りである）の
基を表わし、 Ha1はハロゲン原子を表わす〕 の化合物並びにその酸付加塩を製造するためには、次式
IA （ここで、Ｒ′１、Ａ′、Ｂ′、Ｇ′及びＤ′は前記の
通りである） の化合物をＮ−ハロスクシンイミドと反応させ、次いで
所望ならば得られた一般式IBの化合物を塩形成すること
からなる。
合物、即ち次式IB 〔ここで、 Ｒ′１は式 （Ｒは上で記載の通りである） の基を表わすか又は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′（Ｒ′は上で記載
の通りである）の基を表わし、 Ａ′はC1-5アルキル基を表わし、Ｂ′とＧ′はそれら
が結合している炭素原子とともにカルボニル又はチオカ
ルボニル基を表わしかつＤ′はC1-5アルキル基又はフエ
ニル基（このフエニル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒド
ロキシ、カルボキシ、トリフルオルメチル基、C1-5アル
キル及びアルコキシ基のうちから選ばれる１個以上の置
換基で置換されていてよい）を表わすか、或るいは Ａ′とＢ′は一緒になつて一つの結合を表わし、Ｇ′
はC1-5アルキル又はアルキルチオ基を表わしかつＤ′は
C1-5アルキル基又は置換されていてよいフエニル基（こ
のフエニル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、トリフルオルメチル基、C1-5アルキル及びア
ルコキシ基のうちから選ばれる１個以上の置換基で置換
されていてよい）を表わすか、或るいは Ａ′とＢ′は一緒になつて一つの結合を表わしかつ
Ｇ′とＤ′は一緒になつて （ここで、Ｘ、Ｙ及びＹ′は上で記載の通りである）の
基を表わし、 Ha1はハロゲン原子を表わす〕 の化合物並びにその酸付加塩を製造するためには、次式
IA （ここで、Ｒ′１、Ａ′、Ｂ′、Ｇ′及びＤ′は前記の
通りである） の化合物をＮ−ハロスクシンイミドと反応させ、次いで
所望ならば得られた一般式IBの化合物を塩形成すること
からなる。
上記の反応は、例えば、クロロホルム又は四塩化炭素
のような有機溶媒の存在下に有利に行われる。
のような有機溶媒の存在下に有利に行われる。
前記の式IAのある種の化合物は本発明に従う化合物で
あつて、前記の方法Ａによつて製造でき、残りの式IAの
化合物は類似の方法によつて製造できることがわかる。
あつて、前記の方法Ａによつて製造でき、残りの式IAの
化合物は類似の方法によつて製造できることがわかる。
（Ｃ） ＡとＢが一緒になつて一つの結合を表わしかつ
ＧがC1-5アルキルスルフイニル又はアルキルスルホニル
基を表わす本発明の化合物、即ち、次式ID （ここで、R1、Ｄ及びＥは上で記載の通りであり、Alk
はC1-5アルキル基を表わし、ｎは１又は２である） の化合物並びにその酸付加塩を製造するためには、次式
IC （ここで、R1、Ｄ及びＥは上で記載の通りであり、Alk
は前記の通りであり、ｎ′は０又は１である）の適当な
化合物を適当な酸化剤（例えばメタ過よう素酸ナトリウ
ム）を用いて酸化し、次いで所望ならば得られた式IDの
化合物を塩形成することからなる。
ＧがC1-5アルキルスルフイニル又はアルキルスルホニル
基を表わす本発明の化合物、即ち、次式ID （ここで、R1、Ｄ及びＥは上で記載の通りであり、Alk
はC1-5アルキル基を表わし、ｎは１又は２である） の化合物並びにその酸付加塩を製造するためには、次式
IC （ここで、R1、Ｄ及びＥは上で記載の通りであり、Alk
は前記の通りであり、ｎ′は０又は１である）の適当な
化合物を適当な酸化剤（例えばメタ過よう素酸ナトリウ
ム）を用いて酸化し、次いで所望ならば得られた式IDの
化合物を塩形成することからなる。
この反応は、例えば、低級アルカノール（例えばメタ
ノール）の水溶液のような適当な有機溶媒の存在下に適
当な温度（例えば50℃）で具合よく行われる。
ノール）の水溶液のような適当な有機溶媒の存在下に適
当な温度（例えば50℃）で具合よく行われる。
ｎが１である式IDの化合物（即ち、アルキルスルフイ
ニル誘導体）を製造するためには、反応は、ｎ′が０で
ある式ICの対応化合物を１当量の酸化剤で処理すること
に限定されることがわかる。しかし、ｎが２である式ID
の化合物（即ち、アルキルスルホニル誘導体）は、原則
として、上記の別法の一つによつて製造することができ
る。しかして、後者の酸化は、ｎ′が０である式ICの対
応化合物を２当量以上の酸化剤により処理することによ
つて又はｎ′が１である式ICの対応化合物を１当量以上
の酸化剤により処理することによつて行うことができ
る。
ニル誘導体）を製造するためには、反応は、ｎ′が０で
ある式ICの対応化合物を１当量の酸化剤で処理すること
に限定されることがわかる。しかし、ｎが２である式ID
の化合物（即ち、アルキルスルホニル誘導体）は、原則
として、上記の別法の一つによつて製造することができ
る。しかして、後者の酸化は、ｎ′が０である式ICの対
応化合物を２当量以上の酸化剤により処理することによ
つて又はｎ′が１である式ICの対応化合物を１当量以上
の酸化剤により処理することによつて行うことができ
る。
（Ｄ） R1及びＤの少なくとも一つがヒドロキシ基を含
有する本発明の式Ｉの化合物を製造するためには、次式
Ｖ （ここで、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＥは上で記載した通りであ
り、Ｄ″はＤについて記載したようなものであるか又は
本発明の所望化合物のＤが遊離のヒドロキシル基を含有
する場合には保護されたヒドロキシ基を含有するＤの先
駆体であり、Ｒ″１はR1について記載したようなもので
あるか又は本発明の所望化合物のR1が遊離のヒドロキシ
基を含有する場合には保護されたヒドロキシ基を含有す
るR1の先駆体である。ただし、Ｄ″及びＲ″１の少なく
とも一つはそれぞれ保護されたヒドロキシ基を含有する
Ｄ又はR1の先駆体でなければならない）の適当な化合物
の脱保護を行うことからなる。
有する本発明の式Ｉの化合物を製造するためには、次式
Ｖ （ここで、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＥは上で記載した通りであ
り、Ｄ″はＤについて記載したようなものであるか又は
本発明の所望化合物のＤが遊離のヒドロキシル基を含有
する場合には保護されたヒドロキシ基を含有するＤの先
駆体であり、Ｒ″１はR1について記載したようなもので
あるか又は本発明の所望化合物のR1が遊離のヒドロキシ
基を含有する場合には保護されたヒドロキシ基を含有す
るR1の先駆体である。ただし、Ｄ″及びＲ″１の少なく
とも一つはそれぞれ保護されたヒドロキシ基を含有する
Ｄ又はR1の先駆体でなければならない）の適当な化合物
の脱保護を行うことからなる。
式Ｖの化合物は、R1及び（又は）Ｄに相当する基が保
護されたヒドロキシル基を含有する適当な出発物質を用
いて前記の方法（Ａ）〜（Ｃ）に記載した方法と類似の
方法によつて製造することができる。
護されたヒドロキシル基を含有する適当な出発物質を用
いて前記の方法（Ａ）〜（Ｃ）に記載した方法と類似の
方法によつて製造することができる。
前記の説明から明らかなように、本発明に従う化合物
のある種のものは、遊離のヒドロキシ基を含有し、した
がつて、その化合物の製造中においては遊離のヒドロキ
シ基を保護することが必要であり又は望ましい。そのよ
うな状況では、保護基は合成期間を通じて適所に留ま
り、そしてその最終工程として慣用の方法（例えば加水
分解）により除去される。
のある種のものは、遊離のヒドロキシ基を含有し、した
がつて、その化合物の製造中においては遊離のヒドロキ
シ基を保護することが必要であり又は望ましい。そのよ
うな状況では、保護基は合成期間を通じて適所に留ま
り、そしてその最終工程として慣用の方法（例えば加水
分解）により除去される。
例えば、Ｒ′がC1-5ヒドロキシアルキル基を表わす場
合には、用いられる保護基は、脂肪族ヒドロキシ基の保
護に慣用されるタイプのものが好ましい。典型的な例は
テトラヒドロピラニル基であるが、その他の好適な保護
基も当業者には明らかである。しかして、この場合に
は、基R1のＲ′部分が適当に保護されたC1-5ヒドロキシ
アルキル基を表わす式III又はIIIAの化合物が用いら
れ、そして式IIの適当な化合物と反応せしめられる。こ
のようにして得られた式IVの保護された誘導体は、前述
の方法（Ａ）〜（Ｃ）の一つ以上に従つて、適宜に用い
ることができ、ヒドロキシ置換基上の保護基は一連の合
成における残り工程のために保持され、その除去は合成
の最終工程で行われる。このような方法を以下に示す例
22及び23に記載する。
合には、用いられる保護基は、脂肪族ヒドロキシ基の保
護に慣用されるタイプのものが好ましい。典型的な例は
テトラヒドロピラニル基であるが、その他の好適な保護
基も当業者には明らかである。しかして、この場合に
は、基R1のＲ′部分が適当に保護されたC1-5ヒドロキシ
アルキル基を表わす式III又はIIIAの化合物が用いら
れ、そして式IIの適当な化合物と反応せしめられる。こ
のようにして得られた式IVの保護された誘導体は、前述
の方法（Ａ）〜（Ｃ）の一つ以上に従つて、適宜に用い
ることができ、ヒドロキシ置換基上の保護基は一連の合
成における残り工程のために保持され、その除去は合成
の最終工程で行われる。このような方法を以下に示す例
22及び23に記載する。
同様にＲ′がヒドロキシ置換C6-10アリール基を表わ
し及び（又は）ヒドロキシ置換フエニル基を表わす場合
には、用いられる保護基は、芳香族ヒドロキシ基の保護
に慣用されているタイプのものが好ましい。その典型的
な例はベンジル基であるが、前記のようにその他の好適
な保護基は当業者には明らかである。また、一連の合成
において中間体として係つてくる式IVの保護された誘導
体も前述の方法（Ａ）〜（Ｃ）の一つ以上に従つて適宜
に用いることができる。前述のように、ヒドロキシ置換
基上の保護基は一連の合成における残りの工程のために
保持され、その除去は合成の最終工程で行われる。その
ような方法は以下の例14に記載する。
し及び（又は）ヒドロキシ置換フエニル基を表わす場合
には、用いられる保護基は、芳香族ヒドロキシ基の保護
に慣用されているタイプのものが好ましい。その典型的
な例はベンジル基であるが、前記のようにその他の好適
な保護基は当業者には明らかである。また、一連の合成
において中間体として係つてくる式IVの保護された誘導
体も前述の方法（Ａ）〜（Ｃ）の一つ以上に従つて適宜
に用いることができる。前述のように、ヒドロキシ置換
基上の保護基は一連の合成における残りの工程のために
保持され、その除去は合成の最終工程で行われる。その
ような方法は以下の例14に記載する。
本発明による方法から得られる式Ｉの化合物は塩基性
であり、したがつて、所望ならば無機又は有機酸によ
り、例えば塩基としての化合物を化学量論的量の対応酸
の適当な溶媒溶液で反応させるような慣用の方法によつ
てその酸付加塩、特に生理学上許容できる酸付加塩に変
換することができる。このような塩は、遊離塩基自体を
中間で単離する必要もなく反応混合物中のその場所で製
造することができる。これとは逆に、得られた式Ｉの化
合物の酸付加塩は所望ならば次いで式Ｉの化合物に又は
さらに他の酸付加塩に変換することができる。
であり、したがつて、所望ならば無機又は有機酸によ
り、例えば塩基としての化合物を化学量論的量の対応酸
の適当な溶媒溶液で反応させるような慣用の方法によつ
てその酸付加塩、特に生理学上許容できる酸付加塩に変
換することができる。このような塩は、遊離塩基自体を
中間で単離する必要もなく反応混合物中のその場所で製
造することができる。これとは逆に、得られた式Ｉの化
合物の酸付加塩は所望ならば次いで式Ｉの化合物に又は
さらに他の酸付加塩に変換することができる。
本発明の化合物は、非常に有益な薬理学的性質を持つ
ている。特に、それらは抗炎症作用を有し、特に、アラ
キドン酸放出、その結果としてのエイコサノイド生合成
を制限することによつて炎症／免疫細胞機能を緩和させ
る能力の点で抗炎症作用を持つていることがわかつた。
したがつて、式Ｉの新規化合物並びにその生理学上許容
できる酸付加塩は、その抗炎症作用の故に薬剤として使
用するのに好適なものである。
ている。特に、それらは抗炎症作用を有し、特に、アラ
キドン酸放出、その結果としてのエイコサノイド生合成
を制限することによつて炎症／免疫細胞機能を緩和させ
る能力の点で抗炎症作用を持つていることがわかつた。
したがつて、式Ｉの新規化合物並びにその生理学上許容
できる酸付加塩は、その抗炎症作用の故に薬剤として使
用するのに好適なものである。
したがつて、本発明は、治療に使用するための式Ｉの
化合物並びにその生理学的に許容できる酸付加塩を提供
する。
化合物並びにその生理学的に許容できる酸付加塩を提供
する。
これに関して好ましいのは、R1が式 （Ｒは上で記載の通りである）の基を表わしかつＥがハ
ロゲン原子を表わす式Ｉの化合物並びにその生理学上許
容できる酸付加塩である。
ロゲン原子を表わす式Ｉの化合物並びにその生理学上許
容できる酸付加塩である。
また、これに関して好ましいのは、R1が式−Ｃ≡Ｃ−
Ｒ′（Ｒ′は上で記載の通りである）の基を表わしかつ
Ｅがハロゲン原子を表わす式Ｉの化合物並びにその生理
学上許容できる酸付加塩である。
Ｒ′（Ｒ′は上で記載の通りである）の基を表わしかつ
Ｅがハロゲン原子を表わす式Ｉの化合物並びにその生理
学上許容できる酸付加塩である。
これに関して好ましいのは、 ＡとＢが一緒になつて一つの結合を表わしかつＧとＤ
が一緒になつて次式 （ここでXaはメトキシ又はメチルチオ基を表わし、Ya及
びＹ′ａは同一又は異なつていてよく、それぞれ水素原
子又はメチル若しくはエチル基を表わす） の基を表わしかつＥがハロゲン原子を表わす式Ｉの化合
物並びにその生理学上許容できる酸付加塩、さらに、 ＡとＢが一緒になつて一つの結合を表わし、ＧがC1-5
アルキルチオ基を表わしかつＤが置換されてよいフエニ
ル基を表わす式Ｉの化合物並びにその生理学上許容でき
る酸付加塩である。
が一緒になつて次式 （ここでXaはメトキシ又はメチルチオ基を表わし、Ya及
びＹ′ａは同一又は異なつていてよく、それぞれ水素原
子又はメチル若しくはエチル基を表わす） の基を表わしかつＥがハロゲン原子を表わす式Ｉの化合
物並びにその生理学上許容できる酸付加塩、さらに、 ＡとＢが一緒になつて一つの結合を表わし、ＧがC1-5
アルキルチオ基を表わしかつＤが置換されてよいフエニ
ル基を表わす式Ｉの化合物並びにその生理学上許容でき
る酸付加塩である。
また、これに関して特に好ましいのは、下記の化合物
である。
である。
１−（３−ブロム−６−エチル−５−メチル−７−メ
チルチオイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）
−２−メチル−２−プロペン−１−オン、 １−〔５−ブロム−１−（４−エチルフエニル）−２
−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２−メチル−
２−プロペン−１−オン、 １−〔５−ブロム−１−（４−メトキシフエニル）−
２−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２−プロペ
ン−１−オン、 １−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキシ−５−
メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−
２−プロペン−１−オン、 １−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキシ−５−
メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−
３−フエニル−２−プロピン−１−オン、 これらの化合物の生理学上許容できる酸付加塩。
チルチオイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）
−２−メチル−２−プロペン−１−オン、 １−〔５−ブロム−１−（４−エチルフエニル）−２
−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２−メチル−
２−プロペン−１−オン、 １−〔５−ブロム−１−（４−メトキシフエニル）−
２−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２−プロペ
ン−１−オン、 １−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキシ−５−
メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−
２−プロペン−１−オン、 １−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキシ−５−
メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−
３−フエニル−２−プロピン−１−オン、 これらの化合物の生理学上許容できる酸付加塩。
このような化合物は、例えば各種の炎症性の及び免疫
学上の障害（例えばリユウマチ様関節炎、骨関節炎、乾
癬）の治療に使用することができる。
学上の障害（例えばリユウマチ様関節炎、骨関節炎、乾
癬）の治療に使用することができる。
本発明のさらに他の特色によれば、前記の式Ｉの化合
物又はその生理学上許容できる酸付加塩を活性成分とし
て含有し、そして１種以上の製薬用担体又は賦形剤を併
用した製薬組成物が提供される。
物又はその生理学上許容できる酸付加塩を活性成分とし
て含有し、そして１種以上の製薬用担体又は賦形剤を併
用した製薬組成物が提供される。
製剤として投与するためには、式Ｉの化合物並びにそ
の生理学上許容できる酸付加塩は、要すれば他の活性成
分と併用して、経口又は非経口的投与を行うため医薬に
慣用されている組成物に配合することができる。製薬組
成物は固体でも液状でもよく、製薬業で慣用されている
担体及び賦形剤を使用する。好ましい製剤としては、例
えば錠剤（例えば無味の又は糖衣錠剤）、カプセル（ゼ
ラチンカプセルを含む）、粉末、坐薬、エアロゾール、
注射用調合剤であつて、慣用の方法で製造される。
の生理学上許容できる酸付加塩は、要すれば他の活性成
分と併用して、経口又は非経口的投与を行うため医薬に
慣用されている組成物に配合することができる。製薬組
成物は固体でも液状でもよく、製薬業で慣用されている
担体及び賦形剤を使用する。好ましい製剤としては、例
えば錠剤（例えば無味の又は糖衣錠剤）、カプセル（ゼ
ラチンカプセルを含む）、粉末、坐薬、エアロゾール、
注射用調合剤であつて、慣用の方法で製造される。
活性成分は、製薬組成物に慣用されている賦形剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性
ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘
導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及
び（又は）保存剤と併用できる。
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性
ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘
導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及
び（又は）保存剤と併用できる。
製薬組成物は、好ましくは、各単位が一定量の活性成
分を供給するようにされた薬用量単位として処方するこ
とができる。１日当りの総薬用量は、用いる化合物に左
右されるが、一般には成人に経口投与するには0.1〜200
mgの範囲内であつてよい。しかしながら、この薬用量
は、また治療する対象、投与経路及び患者によつても変
る。
分を供給するようにされた薬用量単位として処方するこ
とができる。１日当りの総薬用量は、用いる化合物に左
右されるが、一般には成人に経口投与するには0.1〜200
mgの範囲内であつてよい。しかしながら、この薬用量
は、また治療する対象、投与経路及び患者によつても変
る。
さらに、本発明の他の特色によれば、前記の式Ｉの化
合物又はその生理学上許容できる酸付加塩の有効量を患
者に投与することからなる炎症性の及び（又は）免疫学
上の障害を受けた患者又は受け易い者の治療方法が提供
される。
合物又はその生理学上許容できる酸付加塩の有効量を患
者に投与することからなる炎症性の及び（又は）免疫学
上の障害を受けた患者又は受け易い者の治療方法が提供
される。
式IIのイミダゾール−４−カルボキサアルデヒドは、
Helv.Chim.Acta.1960、43、1787及びTetrahedron.196
3、19、1883に記載の方法を修正することによつて製造
することができる。そのような製造例は製造Ａとして以
下に示す。
Helv.Chim.Acta.1960、43、1787及びTetrahedron.196
3、19、1883に記載の方法を修正することによつて製造
することができる。そのような製造例は製造Ａとして以
下に示す。
式IIのイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−カルボ
キサアルデヒドは、例えば、英国特許公告第2,128,989
号に記載のような方法で又はこれに類似の方法で製造す
ることができ、またＡ′とＢ′が一緒になつて一つの結
合を表わし、Ｇ′とＤ′が一緒になつて次式 （ここで、Ｘ、Ｙ及びＹ′は上で記載の通りである）の
基を表わしかつＲ′１が式 （ここでＲは上で記載の通りである）を表わす式IAの化
合物も同様に製造できる。このものはそれ自体本発明の
化合物ではないが、式IBの各化合物の有用な中間体であ
る（前述の方法（Ｂ）を参照）。そのような製造例は以
下に示す製造Ｈに記載する。
キサアルデヒドは、例えば、英国特許公告第2,128,989
号に記載のような方法で又はこれに類似の方法で製造す
ることができ、またＡ′とＢ′が一緒になつて一つの結
合を表わし、Ｇ′とＤ′が一緒になつて次式 （ここで、Ｘ、Ｙ及びＹ′は上で記載の通りである）の
基を表わしかつＲ′１が式 （ここでＲは上で記載の通りである）を表わす式IAの化
合物も同様に製造できる。このものはそれ自体本発明の
化合物ではないが、式IBの各化合物の有用な中間体であ
る（前述の方法（Ｂ）を参照）。そのような製造例は以
下に示す製造Ｈに記載する。
式IIのイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−２−カルボキ
サアルデヒドは、英国特許公告第2,128,989号に記載の
方法の変法を用いて、対応するイミダゾ〔1,2−ａ〕ピ
リジン−２−カルボン酸エステル（このエステルはJ.Or
g.Chem.1965、30、2403に詳述された方法によつて製造
することができる）から具合よく製造できる。
サアルデヒドは、英国特許公告第2,128,989号に記載の
方法の変法を用いて、対応するイミダゾ〔1,2−ａ〕ピ
リジン−２−カルボン酸エステル（このエステルはJ.Or
g.Chem.1965、30、2403に詳述された方法によつて製造
することができる）から具合よく製造できる。
製造A:1−（４−メトキシフエニル）−２−メチルチオ
イミダゾール−４−カルボキサアルデヒド 工程（ａ） グルコース（18g）、ｐ−メトキシアニリン（12.3
g）、水（36ml）及び酢酸（1ml）の混合物を水蒸気浴で
15分間加熱し、その後透明溶液が生じた。これにイソチ
オシアン酸アンモニウム（7.5g）と酢酸（6g）を加え、
溶液を水蒸気浴で２時間加熱し、その後固化が起つた。
固体を熱水で溶解し、過し、メタノール中で１時間か
きまぜ、過し、エーテルで洗い、乾燥して中間体
（１）を得た。mp＝215〜216℃ （Tetrahedron,1963、16、1883;mp＝215〜216℃）。
イミダゾール−４−カルボキサアルデヒド 工程（ａ） グルコース（18g）、ｐ−メトキシアニリン（12.3
g）、水（36ml）及び酢酸（1ml）の混合物を水蒸気浴で
15分間加熱し、その後透明溶液が生じた。これにイソチ
オシアン酸アンモニウム（7.5g）と酢酸（6g）を加え、
溶液を水蒸気浴で２時間加熱し、その後固化が起つた。
固体を熱水で溶解し、過し、メタノール中で１時間か
きまぜ、過し、エーテルで洗い、乾燥して中間体
（１）を得た。mp＝215〜216℃ （Tetrahedron,1963、16、1883;mp＝215〜216℃）。
工程（ｂ） 中間体（１）（10.5g）、ヨードメタン（5.0g）及び
炭酸カリウム（5.0g）の混合物をジメチルホルムアミド
（50ml）中で１時間かきまぜ、次いで水で薄めて中間体
（２）（7.6g、69％）を褐色固体として晶出させたが、
これを次の工程に直接用いた。
炭酸カリウム（5.0g）の混合物をジメチルホルムアミド
（50ml）中で１時間かきまぜ、次いで水で薄めて中間体
（２）（7.6g、69％）を褐色固体として晶出させたが、
これを次の工程に直接用いた。
工程（ｃ） 中間体（２）（7.6g）とメタ過よう素酸ナトリウム
（16.0g）の混合物をメタノール水溶液（10％、100ml）
中で１時間かきまぜた。得られた溶液を減圧下に濃縮
し、水で薄めてアルデヒド（３）（2.7g、49％）を無色
結晶（メタノールから）として晶出させた。mp＝118〜1
20℃。
（16.0g）の混合物をメタノール水溶液（10％、100ml）
中で１時間かきまぜた。得られた溶液を減圧下に濃縮
し、水で薄めてアルデヒド（３）（2.7g、49％）を無色
結晶（メタノールから）として晶出させた。mp＝118〜1
20℃。
製造Ｂ〜Ｅ 化合物Ｂ〜Ｅを上記と同様にして製造した。
製造Ｆ及びＧ 化合物Ｆは英国特許公告第2,128,989号に記載のよう
に製造し、化合物Ｇはこれと類似の方法により製造し
た。
に製造し、化合物Ｇはこれと類似の方法により製造し
た。
製造H:1−（６−エチル−５−メチル−７−メチルチオ
イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−２−メ
チル−２−プロペン−１−オン（方法Ａ） 工程（ａ） 臭化２−プロペニルマグネシウム（7.17ミリモル）を
乾燥テトラヒドロフラン（50ml）に溶解してなる溶液に
６−エチル−５−メチル−７−メチルチオイミダゾ〔1,
2−ａ〕ピリミジン−２−カルボキサミド（1.2g、4.78
ミリモル）を窒素雰囲気下に加え、この混合物を室温で
３時間かきまぜた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶
液で急冷し、クロロホルムで抽出した（３×50ml）。有
機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下に除去した。残
留油状物をフラツシユクロマトグラフイー（シリカ25
g、ジクロルメタン：酢酸エチル1:0、これは徐々に0:1
に変えた）によつて精製して２−メチル−２−プロペン
−１−オール（1.17g、84％）を無色結晶として得た。m
p＝116〜118℃。
イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−２−メ
チル−２−プロペン−１−オン（方法Ａ） 工程（ａ） 臭化２−プロペニルマグネシウム（7.17ミリモル）を
乾燥テトラヒドロフラン（50ml）に溶解してなる溶液に
６−エチル−５−メチル−７−メチルチオイミダゾ〔1,
2−ａ〕ピリミジン−２−カルボキサミド（1.2g、4.78
ミリモル）を窒素雰囲気下に加え、この混合物を室温で
３時間かきまぜた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶
液で急冷し、クロロホルムで抽出した（３×50ml）。有
機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下に除去した。残
留油状物をフラツシユクロマトグラフイー（シリカ25
g、ジクロルメタン：酢酸エチル1:0、これは徐々に0:1
に変えた）によつて精製して２−メチル−２−プロペン
−１−オール（1.17g、84％）を無色結晶として得た。m
p＝116〜118℃。
νmax（K Br）:3160、2960、2920、 2870及び1610cm-1。
工程（ｂ） ２−メチル−２−プロペン−１−オール（1.4g、4.78
ミリモル）をクロロホルム（200ml）に溶解してなる溶
液を二酸化マンガン（5g）とともに２時間加熱還流し、
次いでセライトを通して熱過した。溶媒を減圧下に除
去して所望化合物（1.25g、90％）を黄色結晶（酢酸エ
チルから）として得た。mp＝136〜137℃。
ミリモル）をクロロホルム（200ml）に溶解してなる溶
液を二酸化マンガン（5g）とともに２時間加熱還流し、
次いでセライトを通して熱過した。溶媒を減圧下に除
去して所望化合物（1.25g、90％）を黄色結晶（酢酸エ
チルから）として得た。mp＝136〜137℃。
製造Ｊ及びＫ 化合物Ｊ及びＫを上記と同じようにして製造した。式
IIの出発化合物の収率、融点及び分析データを表Ａ及び
Ｂに示す。
IIの出発化合物の収率、融点及び分析データを表Ａ及び
Ｂに示す。
式IAの中間体の収率、融点及び分析データを表Ｃに示
す。
す。
下記の実施例は本発明を例示するための目的でのみ示
す。
す。
例1:1−（３−ブロム−６−エチル−５−メチル−７−
メチルチオイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イ
ル）−２−メチル−２−プロペン−１−オン（方法Ｂ） １−（６−エチル−５−メチル−７−メチルチオイミ
ダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−２−メチル
−２−プロペン−１−オン（1.0g、3.63ミリモル）をク
ロロホルム（50ml）に溶解してなる溶液をＮ−ブロムス
クシンイミド（0.71g、4.0ミリモル）で処理した。室温
で20分後に溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラツシ
ユクロマトグラフイー（シリカ25g、ジクロルメタン）
により精製して所望化合物1.1g、87％）を淡黄色結晶と
して得た。mp＝87〜89℃。
メチルチオイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イ
ル）−２−メチル−２−プロペン−１−オン（方法Ｂ） １−（６−エチル−５−メチル−７−メチルチオイミ
ダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−２−メチル
−２−プロペン−１−オン（1.0g、3.63ミリモル）をク
ロロホルム（50ml）に溶解してなる溶液をＮ−ブロムス
クシンイミド（0.71g、4.0ミリモル）で処理した。室温
で20分後に溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラツシ
ユクロマトグラフイー（シリカ25g、ジクロルメタン）
により精製して所望化合物1.1g、87％）を淡黄色結晶と
して得た。mp＝87〜89℃。
例２〜13 製造Ｈに記載の方法（方法Ａ）又は例１に記載の方法
（方法Ｂ）と類似の方法を用いるが、ただしそれぞれ式
II又はIAの対応化合物より出発して例２〜13の化合物を
製造した。
（方法Ｂ）と類似の方法を用いるが、ただしそれぞれ式
II又はIAの対応化合物より出発して例２〜13の化合物を
製造した。
例14:〔５−ブロム−１−（４−ヒドロキシフエニル）
−２−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２−メチ
ル−２−プロペン−１−オン 工程（ａ）:1−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
メチルチオイミダゾール−４−カルボキサアルデヒド 製造Ａに記載の方法と類似の方法によりｐ−ベンジル
オキシアニリンから製造した。
−２−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２−メチ
ル−２−プロペン−１−オン 工程（ａ）:1−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
メチルチオイミダゾール−４−カルボキサアルデヒド 製造Ａに記載の方法と類似の方法によりｐ−ベンジル
オキシアニリンから製造した。
工程（ｂ）：〔１−（４−ベンジルオキシフエニル）−
２−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２−メチル
−２−プロペン−１−オン 製造Ｈに記載の方法（方法Ａ）と類似の方法によつて
工程（ａ）の化合物から製造した。
２−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２−メチル
−２−プロペン−１−オン 製造Ｈに記載の方法（方法Ａ）と類似の方法によつて
工程（ａ）の化合物から製造した。
工程（ｃ）：〔１−（４−ベンジルオキシフエニル）−
５−ブロム−２−メチルチオイミダゾール−４−イル〕
−２−メチル−２−プロペン−１−オン 例１に記載の方法（方法Ｂ）と類似の方法によつて工
程（ｂ）の化合物から製造した。
５−ブロム−２−メチルチオイミダゾール−４−イル〕
−２−メチル−２−プロペン−１−オン 例１に記載の方法（方法Ｂ）と類似の方法によつて工
程（ｂ）の化合物から製造した。
工程（ｄ）：〔５−ブロム−１−（４−ヒドロキシフエ
ニル）−２−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２
−メチル−２−プロペン−１−オン 〔１−（４−ベンジルオキシフエニル）−５−ブロム
−２−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２−メチ
ル−２−プロペン−１−オン（2.7g、6.1ミリモル）を
トリフルオル酢酸（25ml）中で30℃で24時間加熱した。
トリフルオル酢酸を30℃で減圧下に除去し、次いで冷水
を加えると油状物が付着した。これをエーテルで抽出
し、シリカでフラツシユクロマトグラフイー（石油エー
テル中５％の酢酸エチル）することによつて精製して標
記化合物（1.9g、88％）を淡黄色結晶として得た。mp＝
159〜161℃。
ニル）−２−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２
−メチル−２−プロペン−１−オン 〔１−（４−ベンジルオキシフエニル）−５−ブロム
−２−メチルチオイミダゾール−４−イル〕−２−メチ
ル−２−プロペン−１−オン（2.7g、6.1ミリモル）を
トリフルオル酢酸（25ml）中で30℃で24時間加熱した。
トリフルオル酢酸を30℃で減圧下に除去し、次いで冷水
を加えると油状物が付着した。これをエーテルで抽出
し、シリカでフラツシユクロマトグラフイー（石油エー
テル中５％の酢酸エチル）することによつて精製して標
記化合物（1.9g、88％）を淡黄色結晶として得た。mp＝
159〜161℃。
例15 例１に記載の方法（方法Ｂ）と類似の方法を用いる
が、ただし、式IAの対応化合物から出発することによつ
て例15の化合物を製造した。
が、ただし、式IAの対応化合物から出発することによつ
て例15の化合物を製造した。
例16:〔５−クロル−１−（４−エチルフエニル）−２
−（２−プロピルスルフイニル）イミダゾール−４−イ
ル〕−２−メチル−２−プロペン−１−オン（方法Ｃ） 〔５−クロル−１−（４−エチルフエニル）−２−
（２−プロピルチオ）イミダゾール−４−イル〕−２−
メチル−２−プロペン−１−オン（3.0g、8.6ミリモ
ル）とメタ過よう素酸ナトリウム（2.3g、11ミリモル）
の混合物をメタノール水溶液（90％、30ml）中で50℃で
３時間加熱し、冷却し、水に注入した。ジクロルメタン
で抽出して油状物を得、これをシリカでフラツシユクロ
マトグラフイー（石油エーテル中20％の酢酸エチル）す
ることにより精製して所期化合物（1.3g、41％）をクリ
ーム色結晶として得た。mp＝83〜84℃。
−（２−プロピルスルフイニル）イミダゾール−４−イ
ル〕−２−メチル−２−プロペン−１−オン（方法Ｃ） 〔５−クロル−１−（４−エチルフエニル）−２−
（２−プロピルチオ）イミダゾール−４−イル〕−２−
メチル−２−プロペン−１−オン（3.0g、8.6ミリモ
ル）とメタ過よう素酸ナトリウム（2.3g、11ミリモル）
の混合物をメタノール水溶液（90％、30ml）中で50℃で
３時間加熱し、冷却し、水に注入した。ジクロルメタン
で抽出して油状物を得、これをシリカでフラツシユクロ
マトグラフイー（石油エーテル中20％の酢酸エチル）す
ることにより精製して所期化合物（1.3g、41％）をクリ
ーム色結晶として得た。mp＝83〜84℃。
例17 例16に記載の方法（方法Ｃ）と類似の方法を用いる
が、ただし式ICの対応化合物より出発して例17の化合物
を製造した。
が、ただし式ICの対応化合物より出発して例17の化合物
を製造した。
例18〜21 製造Ｈに記載の方法（方法Ａ）又は例１に記載の方法
（方法Ｂ）と類似の方法を用いるが、ただし、それぞれ
式II又はIAの対応化合物より出発して、例18〜21の化合
物を製造した。
（方法Ｂ）と類似の方法を用いるが、ただし、それぞれ
式II又はIAの対応化合物より出発して、例18〜21の化合
物を製造した。
例22:1−（６−エチル−７−メトキシ−５−メチルイミ
ダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロ
キシ−２−ブチン−１−オン 工程（ａ）:1−（６−エチル−７−メトキシ−５−メチ
ルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−４−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチル
−１−オン 製造Ｈに記載の方法（方法Ａ）と類似の方法によつ
て、６−エチル−７−メトキシ−５−メチルイミダゾ
〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−カルボキシアルデヒドと
３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−プ
ロピニルマグネシウムブロミド（後者の化合物はJ.Che
m.Soc.,1950、3646に記載のようにして得た）より出発
して製造した。
ダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロ
キシ−２−ブチン−１−オン 工程（ａ）:1−（６−エチル−７−メトキシ−５−メチ
ルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−４−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチル
−１−オン 製造Ｈに記載の方法（方法Ａ）と類似の方法によつ
て、６−エチル−７−メトキシ−５−メチルイミダゾ
〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−カルボキシアルデヒドと
３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−プ
ロピニルマグネシウムブロミド（後者の化合物はJ.Che
m.Soc.,1950、3646に記載のようにして得た）より出発
して製造した。
工程（ｂ）:1−（６−エチル−７−メトキシ−５−メチ
ルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−４−
ヒドロキシ−２−ブチン−１−オン 以下の例23の工程（Ｃ）に記載の方法と類似の方法に
よつて、前記工程（ａ）の化合物から製造した。
ルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−４−
ヒドロキシ−２−ブチン−１−オン 以下の例23の工程（Ｃ）に記載の方法と類似の方法に
よつて、前記工程（ａ）の化合物から製造した。
例23:1−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキシ−５
−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）
−４−ヒドロキシ−２−ブチン−１−オン 工程（ａ）:1−（６−エチル−７−メトキシ−５−メチ
ルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−４−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチン
−１−オン 例22の工程（ａ）に記載のように製造した。
−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）
−４−ヒドロキシ−２−ブチン−１−オン 工程（ａ）:1−（６−エチル−７−メトキシ−５−メチ
ルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−４−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチン
−１−オン 例22の工程（ａ）に記載のように製造した。
工程（ｂ）:1−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキ
シ−５−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−
イル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−２−ブチン−１−オン 例１に記載の方法（方法Ｂ）と類似の方法によつて工
程（Ｂ）の化合物から製造した。
シ−５−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−
イル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−２−ブチン−１−オン 例１に記載の方法（方法Ｂ）と類似の方法によつて工
程（Ｂ）の化合物から製造した。
工程（Ｃ）:1−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキ
シ−５−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−
イル）−４−ヒドロキシ−２−ブチン−１−オン １−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキシ−５−
メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−
４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブ
チン−１−オン（5.0g、11.5ミリモル）をメタノール
（100ml）と2N塩酸（35ml）との混合物に溶解してなる
溶液を室温に30分間放置し、次いで重炭酸ナトリウム水
溶液で中和した。クロロホルムで抽出して油状物を得、
これをシリカでクロマトグラフイー（クロロホルム：エ
ーテル：メタノール100:0:0を徐々に0:95:5に変える）
して標記化合物（1.3g、32％）を灰白色結晶として得
た。mp＝212〜213℃（分解）。
シ−５−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−
イル）−４−ヒドロキシ−２−ブチン−１−オン １−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキシ−５−
メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）−
４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブ
チン−１−オン（5.0g、11.5ミリモル）をメタノール
（100ml）と2N塩酸（35ml）との混合物に溶解してなる
溶液を室温に30分間放置し、次いで重炭酸ナトリウム水
溶液で中和した。クロロホルムで抽出して油状物を得、
これをシリカでクロマトグラフイー（クロロホルム：エ
ーテル：メタノール100:0:0を徐々に0:95:5に変える）
して標記化合物（1.3g、32％）を灰白色結晶として得
た。mp＝212〜213℃（分解）。
例24〜28 製造Ｈに記載の方法（方法Ａ）又は例１に記載の方法
（方法Ｂ）と類似の方法を用いるが、ただし、式II又は
IAの対応化合物から出発して、例24〜28の化合物を製造
した。
（方法Ｂ）と類似の方法を用いるが、ただし、式II又は
IAの対応化合物から出発して、例24〜28の化合物を製造
した。
式Ｉの化合物の収率、融点及び分析データを表１〜４
に示す。
に示す。
例29 下記の処方に従う錠剤を調製した。
例１の化合物 ……20mg 賦形剤 ……１錠100mgとするに十分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム） 例30 下記の処方に従う錠剤を調製した。
アリン酸マグネシウム） 例30 下記の処方に従う錠剤を調製した。
例７の化合物 ……20mg 賦形剤 ……１錠を100mgとするに十分な量 （賦形剤：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン
酸マグネシウム） 生物学的活性 〔14C〕−アラキドン酸で予め標識付けしたラツトの
腹膜好中球からの遊離アラキドン酸のイオノホーレ刺激
による放出の抑止をアーンフエルト−ローン及びアリゴ
ニ−マルテリの方法（Biochemical Pharmacol.,1982、3
1、2619）の修正法を用いて研究した。下記の結果は、
上澄液中への放射性標識付き物質の放出を、対照例と比
較して、50％まで抑止するのに要した被検化合物の濃度
（μＭ）を示す（IC50−μＭ）。
酸マグネシウム） 生物学的活性 〔14C〕−アラキドン酸で予め標識付けしたラツトの
腹膜好中球からの遊離アラキドン酸のイオノホーレ刺激
による放出の抑止をアーンフエルト−ローン及びアリゴ
ニ−マルテリの方法（Biochemical Pharmacol.,1982、3
1、2619）の修正法を用いて研究した。下記の結果は、
上澄液中への放射性標識付き物質の放出を、対照例と比
較して、50％まで抑止するのに要した被検化合物の濃度
（μＭ）を示す（IC50−μＭ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/84 Ｃ０７Ｄ 233/84 471/04 １０８ 471/04 １０８Ａ 487/04 １４４ 487/04 １４４
Claims (17)
- 【請求項１】次式Ｉ ［ここで、 R1は式 （ここでＲは水素原子又はC1-5アルキル基を表わす）の
基を表わし、又は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′（ここでＲ′は水素
原子、C1-5アルキル若しくはヒドロキシアルキル基又は
C6-10アリール基（このアリール基はそれ自体ハロゲン
原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオルメチル
基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のうちから選ばれる
１個以上の置換基で置換されていてよい）を表わす）の
基を表わし、 ＡはC1-5アルキル基を表わし、ＢとＧはそれらの結合し
ている炭素原子とともにカルボニル又はチオカルボニル
基を表わすかつＤはC1-5アルキル基又はフェニル基（こ
のフェニル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、トリフルオルメチル基、C1-5アルキル及びア
ルコキシ基のうちから選ばれる１個以上の置換基で置換
されていてよい）を表わすか、或るいは ＡとＢは一緒になって一つの結合を表わし、ＧはC1-5ア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィ
ニル又はアルキルスルホニル基を表わしかつＤはC1-5ア
ルキル基又はフェニル基（このフェニル基はそれ自体ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオルメ
チル基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のうちから選ば
れる１個以上の置換基によって置換されていてよい）を
表わすか、或るいは ＡとＢは一緒になって一つの結合を表わしかつＧとＤは
一緒になって次式 （ここでＸはC1-5アルコキシ又はアルキルチオ基を表わ
し、Ｙ及びＹ′は同一又は異なっていてよく、それぞれ
水素原子又はC1-5アルキル基を表わす） の基を表わし、 Ｅは水素又はハロゲン原子を表わす。 ただし、ＡとＢが一緒になって一つの結合を表わしか
つＧとＤが一緒になって次式 （ここでＸ、Ｙ及びＹ′は前記の通りである） の基を表わすときに、R1が式 （Ｒは前記の通りである）の基を表わす場合には、Ｅは
水素原子を表わし得ないものとする］ の化合物並びにその酸付加塩。 - 【請求項２】R1が式 （Ｒは特許請求の範囲第１項に記載の通りである）の基
又は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′（Ｒ′は特許請求の範囲第に１項
記載の通りである）の基を表わしかつＥがハロゲン原子
を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】ＡとＢが一緒になって一つの結合を表わし
かつＧとＤが一緒になって次式 （ここでXaはメトキシ又はメチルチオ基を表わし、Ya及
びＹ′ａは同一又は異なっていてよく、それぞれ水素原
子又はメチル若しくはエチル基を表わす） の基を表わしかつＥがハロゲン原子を表わす特許請求の
範囲第１又は２項記載の化合物。 - 【請求項４】ＡとＢが一緒になって一つの結合を表わ
し、ＧがC1-5アルキルチオ基を表わしかつＤがフェニル
基（このフェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ、カル
ボキシ、トリフルオルメチル基、C1-5アルキル及びアル
コキシ基のうちから選ばれる１個以上の置換基で置換さ
れていてよい）を表わす特許請求の範囲第１又は２項記
載の化合物。 - 【請求項５】１−（３−ブロム−６−エチル−５−メチ
ル−７−メチルチオイミダゾ［1,2−ａ］ピリミジン−
２−イル）−２−メチル−２−プロペン−１−オン、 １−［５−ブロム−１−（４−エチルフェニル）−２−
メチルチオイミダゾール−４−イル］−２−メチル−２
−プロペン−１−オン、 １−［５−ブロム−１−（４−メトキシフェニル）−２
−メチルチオイミダゾール−４−イル］−２−プロペン
−１−オン、 １−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキシ−５−メ
チルイミダゾ［1,2−ａ］ピリミジン−２−イル）−２
−プロペン−１−オン、 １−（３−ブロム−６−エチル−７−メトキシ−５−メ
チルイミダゾ［1,2−ａ］ピリミジン−２−イル）−３
−フェニル−２−プロペン−１−オン、 これらの化合物の酸付加塩 のうちから選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - 【請求項６】式Ｉの化合物の生理学上許容できる酸付加
塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物の酸付加
塩。 - 【請求項７】次式Ｉ ［ここで、 R1は式 （ここでＲは水素原子又はC1-5アルキル基を表わす）の
基を表わし、又は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′（ここでＲ′は水素
原子、C1-5アルキル若しくはヒドロキシアルキル基又は
C6-10アリール基（このアリール基はそれ自体ハロゲン
原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオルメチル
基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のうちから選ばれる
１個以上の置換基で置換されていてよい）を表わす）の
基を表わし、 ＡはC1-5アルキル基を表わし、ＢとＧはそれらの結合し
ている炭素原子とともにカルボニル又はチオカルボニル
基を表わしかつＤはC1-5アルキル基又はフェニル基（こ
のフェニル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、トリフルオルメチル基、C1-5アルキル及びア
ルコキシ基のうちから選ばれる１個以上の置換基で置換
されていてよい）を表わすか、或るいは ＡとＢは一緒になって一つの結合を表わし、ＧはC1-5ア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィ
ニル又はアルキルスルホニル基を表わしかつＤはC1-5ア
ルキル基又はフェニル基（このフェニル基はそれ自体ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオルメ
チル基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のうちから選ば
れる１個以上の置換基によって置換されていてよい）を
表わすか、或るいは ＡとＢは一緒になって一つの結合を表わしかつＧとＤは
一緒になって次式 （ここでＸはC1-5アルコキシ又はアルキルチオ基を表わ
し、Ｙ及びＹ′は同一又は異なっていてよく、それぞれ
水素原子又はC1-5アルキル基を表わす） の基を表わす。 ただし、ＡとＢが一緒になって一つの結合を表わしかつ
ＧとＤが一緒になって次式 （ここでＸ、Ｙ及びＹ′は前記の通りである） の基を表わすときに、R1が式 （Ｒは前記の通りである）の基を表わす場合には、Ｅは
水素原子を表わし得ないものとする］ の化合物並びにその酸付加塩を製造する方法であって、
次式IV （ここで、R1、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＤは上で記載した通りで
ある） の適当な化合物を酸化し、所望ならば、得られた式Ｉの
化合物をその酸付加塩に変換することからなる前記式Ｉ
の化合物の製造法。 - 【請求項８】式IVの化合物を二酸化マンガンで酸化する
ことからなる特許請求の範囲第７項記載の製造法。 - 【請求項９】式IVの化合物が次式II （ここで、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＤは上で記載した通りであ
る）の適当な化合物を適当なR1 カルボアニオン源で処
理することからなる特許請求の範囲第７又は８項記載の
製造法。 - 【請求項１０】R1 カルボアニオン源が次式III R1−MgBr （III） （ここで、R1は上で記載した通りである） のグリニヤー試薬又は次式IIIA R1−Li （IIIA） （ここで、R1は上で記載した通りである） のアルキルリチウムによって供給される特許請求の範囲
第９項記載の製造法。 - 【請求項１１】次式IB ［ここで、 Ｒ′１は式 （ここでＲは水素原子又はC1-5アルキル基を表わす）の
基を表わし、又は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′（ここでＲ′は水素
原子、C1-5アルキル若しくはヒドロキシアルキル基又は
C6-10アリール基（このアリール基はそれ自体ハロゲン
原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオルメチル
基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のうちから選ばれる
１個以上の置換基で置換されていてよい）を表わす）の
基を表わし、 Ａ′はC1-5アルキル基を表わし、Ｂ′とＧ′はそれらが
結合している炭素原子とともにカルボニル又はチオカル
ボニル基を表わしかつＤ′はC1-5アルキル基又はフェニ
ル基（このフェニル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロ
キシ、カルボキシ、トリフルオルメチル基、C1-5アルキ
ル及びアルコキシ基のうちから選ばれる１個以上の置換
基で置換されていてよい）を表わすか、或るいは Ａ′とＢ′は一緒になって一つの結合を表わし、Ｇ′は
C1-5アルキル又はアルキルチオ基を表わしかつＤ′はC
1-5アルキル基又は置換されていてよいフェニル基（こ
のフェニル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、トリフルオルメチル基、C1-5アルキル及びア
ルコキシ基のうちから選ばれる１個以上の置換基で置換
されていてよい）を表わすか、或るいは Ａ′とＢ′は一緒になって一つの結合を表わしかつＧ′
とＤ′は一緒になって （ここでＸはC1-5アルコキシ又はアルキルチオ基を表わ
し、Ｙ及びＹ′は同一又は異なっていてよく、それぞれ
水素原子又はC1-5アルキル基を表わす） の基を表わし、 Ha1はハロゲン原子を表わす］ の化合物並びにその酸付加塩を製造する方法であって、
次式IA （ここで、Ｒ′１、Ａ′、Ｂ′、Ｇ′及びＤ′は前記の
通りである） の化合物をＮ−ハロスクシンイミドと反応させ、所望な
らば、得られた式Ｉの化合物をその酸付加塩に変換する
ことからなる式IBの化合物の製造法。 - 【請求項１２】次式ID （ここで、 R1は式 （ここでＲは水素原子又はC1-5アルキル基を表わす）の
基を表わし、又は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′（ここでＲ′は水素
原子、C1-5アルキル若しくはヒドロキシアルキル基又は
C6-10アリール基（このアリール基はそれ自体ハロゲン
原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオルメチル
基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のうちから選ばれる
１個以上の置換基で置換されていてよい）を表わす）の
基を表わし、 ＤはC1-5アルキル基又はフェニル基（このフェニル基は
それ自体ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリ
フルオルメチル基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のう
ちから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてよ
い）を表わし、 Ｅは水素又はハロゲン原子を表わし、 AlkはC1-5アルキル基を表わし、 ｎは１又は２である） の化合物並びにその酸付加塩を製造する方法であって、
次式IC （ここで、R1、Ｄ及びＥは上で記載した通りであり、Al
kは前記の通りであり、ｎ′は０又は１である） の適当な化合物を酸化し、所望ならば、得られた式Ｉの
化合物をその酸付加塩に変換することからなる式IDの化
合物の製造法。 - 【請求項１３】用いる酸化剤がメタ過よう素酸ナトリウ
ムである特許請求の範囲第12項記載の製造法。 - 【請求項１４】次式Ｉ ［ここで、 R1は式 （ここでＲは水素原子又はC1-5アルキル基を表わす）の
基を表わし、又は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′（ここでＲ′は水素
原子、C1-5アルキル若しくはヒドロキシアルキル基又は
C6-10アリール基（このアリール基はそれ自体ハロゲン
原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオルメチル
基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のうちから選ばれる
１個以上の置換基で置換されていてよい）を表わす）の
基を表わし、 ＡはC1-5アルキル基を表わし、ＢとＧはそれらの結合し
ている炭素原子とともにカルボニル又はチオカルボニル
基を表わしかつＤはC1-5アルキル基又はフェニル基（こ
のフェニル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、トリフルオルメチル基、C1-5アルキル及びア
ルコキシ基のうちから選ばれる１個以上の置換基で置換
されていてよい）を表わすか、或るいは ＡとＢは一緒になって一つの結合を表わし、ＧはC1-5ア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィ
ニル又はアルキルスルホニル基を表わしかつＤはC1-5ア
ルキル基又はフェニル基（このフェニル基はそれ自体ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオルメ
チル基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のうちから選ば
れる１個以上の置換基によって置換されていてよい）を
表わすか、或るいは ＡとＢは一緒になって一つの結合を表わしかつＧとＤは
一緒になって次式 （ここでＸはC1-5アルコキシ又はアルキルチオ基を表わ
し、Ｙ及びＹ′は同一又は異なっていてよく、それぞれ
水素原子又はC1-5アルキル基を表わす） の基を表わし、 Ｅは水素又はハロゲン原子を表わす。 ただし、R1及びＤの少なくとも一つがヒドロキシ基を含
有するものとし、さらにＡとＢが一緒になって一つの結
合を表わしかつＧとＤが一緒になって次式 （ここでＸ、Ｙ及びＹ′は前記の通りである）の基を表
わすときに、R1が式 （Ｒは前記の通りである）の基を表わす場合にはＥは水
素原子を表わし得ないものとする］ の化合物を製造する方法であって、次式Ｖ （ここで、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＥは上で記載した通りであ
り、Ｄ″はＤについて記載したようなものであるか、又
は所望化合物のＤが遊離のヒドロキシル基を含有する場
合には保護されたヒドロキシ基を含有するＤの先駆体で
あり、Ｒ″１はR1について記載したようなものであるか
又は所望化合物のR1が遊離のヒドロキシ基を含有する場
合には保護されたヒドロキシ基を含有するR1の先駆体で
ある。ただし、Ｄ″及びＲ″１の少なくとも一つはそれ
ぞれ保護されたヒドロキシ基を含有するＤ又はR1の先駆
体でなければならない） の適当な化合物の脱保護を行うことからなる前記式Ｉの
化合物の製造法。 - 【請求項１５】活性成分として、次式Ｉ ［ここで、 R1は式 （ここでＲは水素原子又はC1-5アルキル基を表わす）の
基を表わし、又は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′（ここでＲ′は水素
原子、C1-5アルキル若しくはヒドロキシアルキル基又は
C6-10アリール基（このアリール基はそれ自体ハロゲン
原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオルメチル
基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のうちから選ばれる
１個以上の置換基で置換されていてよい）を表わす）の
基を表わし、 ＡはC1-5アルキル基を表わし、ＢとＧはそれらの結合し
ている炭素原子とともにカルボニル又はチオカルボニル
基を表わしかつＤはC1-5アルキル基又はフェニル基（こ
のフェニル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、トリフルオルメチル基、C1-5アルキル及びア
ルコキシ基のうちから選ばれる１個以上の置換基で置換
されていてよい）を表わすか、或るいは ＡとＢは一緒になって一つの結合を表わし、ＧはC1-5ア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィ
ニル又はアルキルスルホニル基を表わしかつＤはC1-5ア
ルキル基又はフェニル基（このフェニル基はそれ自体ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオルメ
チル基、C1-5アルキル及びアルコキシ基のうちから選ば
れる１個以上の置換基によって置換されていてよい）を
表わすか、或るいは ＡとＢは一緒になって一つの結合を表わしかつＧとＤは
一緒になって次式 （ここでＸはC1-5アルコキシ又はアルキルチオ基を表わ
し、Ｙ及びＹ′は同一又は異なっていてよく、それぞれ
水素原子又はC1-5アルキル基を表わす） の基を表わし、 Ｅは水素又はハロゲン原子を表わす。 ただし、ＡとＢが一緒になって一つの結合を表わしかつ
ＧとＤが一緒になって次式 （ここでＸ、Ｙ及びＹ′は前記の通りである）の基を表
わすときに、R1が式 （Ｒは前記の通りである）の基を表わす場合には、Ｅは
水素原子を表わし得ないものとする］ の式Ｉの化合物又はその生理学上許容できる塩の少なく
とも１種を含有し、さらに製薬用賦形剤を含有する、炎
症性疾患又は免疫障害の治療用製薬組成物。 - 【請求項１６】薬用量単位で製剤化された特許請求の範
囲第15項記載の組成物。 - 【請求項１７】各薬用量単位が0.1〜200mgの活性成分を
含有する特許請求の範囲第16項記載の組成物。
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|---|---|---|---|
| GB86-20060 | 1986-08-18 | ||
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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-
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- 1987-07-30 EP EP87401777A patent/EP0261004B1/fr not_active Expired - Lifetime
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- 1989-11-09 US US07/435,078 patent/US5063229A/en not_active Expired - Fee Related
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