JP2508949B2 - Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶及びその製造法 - Google Patents

Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶及びその製造法

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−（トランス−４−
イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニ
ルアラニンのＨ型結晶及びその製造法に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】下記、化１で示されるＮ−（トランス−
４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フ
ェニルアラニンは特開昭６３−５４３２１号に記載され
た、血糖降下作用を有し、糖尿病薬として有用な化合物
である。この公報によると該化合物はメタノール−水よ
り結晶化され、その融点は１２９−１３０℃と確認され
ている（以下、本結晶をＢ型結晶と称する。）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らが公知のＮ
−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボ
ニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶について各種
検討を行なったところ、機械的な粉砕により結晶の転移
が起こり、このＢ型結晶は結晶としては不安定であるこ
とがわかった。一般に結晶性の化合物においては、その
結晶の純度も重要な品質のひとつであり、特に医薬品の
場合、他の結晶形の混入は不純物のひとつとして扱われ
ることもあり、不安定な結晶を医薬品として用いること
は好ましくない。したがって、Ｎ−（トランス−４−イ
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンについても安定な結晶が求められていた。
【０００５】本発明の目的は、Ｎ−（トランス−４−イ
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンの安定な結晶及びその製造法を提供することで
ある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｎ−（ト
ランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）
−Ｄ−フェニルアラニンの結晶について鋭意研究を重ね
た結果、公知の結晶とは異なる、新規で安定な結晶（以
下、本結晶をＨ型結晶と称する。）を見いだし、この知
見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００７】即ち、本発明は、Ｎ−（トランス−４−イ
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンのＨ型結晶及びＮ−（トランス−４−イソプロ
ピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニ
ンを溶媒中、１０℃以上で処理することを特徴とするＨ
型結晶の製造法に関する。
【０００８】本発明のＮ−（トランス−４−イソプロピ
ルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン
のＨ型結晶の物性は次の通りである。 （ａ）融点：１３６〜１４２℃。 （ｂ）粉末Ｘ線回折ピーク：８．１°、１３．１°、１
９．６°、１９．９°（２θ）。 （ｃ）赤外線吸収スペクトルの波数（ＫＢｒ法）：１７
１４、１６４９、１５４２、１２１４（ｃｍ-1）。
【０００９】粉末Ｘ線回折パターンを図１に、赤外線吸
収スペクトル（ＫＢｒ法）を図２に示す。また、粉末Ｘ
線回折の主なピークを表１に示す。
【００１０】
【表１】
【００１１】公知のＮ−（トランス−４−イソプロピル
シクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの
Ｂ型結晶の物性は次の通りである。 （ａ）融点：１２８〜１３１℃。 （ｂ）粉末Ｘ線回折パターン：図３に示す。 （ｃ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）：図４に示
す。
【００１２】本発明のＮ−（トランス−４−イソプロピ
ルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン
のＨ型結晶は、Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシク
ロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを溶媒
中で１０℃以上で処理することにより製造することがで
きる。
【００１３】原料のＮ−（トランス−４−イソプロピル
シクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンと
しては、その反応混合物、Ｂ型結晶、溶媒和物、不定形
粉末などが挙げられるが、特に限定されるものではな
い。
【００１４】溶媒和物としては水和物、メタノール和
物、エタノール和物などが挙げられ、不定形粉末として
は、例えば前記の溶媒和物が乾燥などにより結晶形を消
失したようなものが挙げられる。
【００１５】Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロ
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＨ型結
晶は、溶液よりの結晶化または懸濁による結晶転移によ
り得ることができる。
【００１６】Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロ
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの溶解及
び結晶化は通常の方法で行えばよく、例えば、原料を溶
媒または混合溶媒に溶解し、溶媒に対する溶解度の差を
利用することができる。
【００１７】このような方法の例としては、Ｎ−（トラ
ンス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−
Ｄ−フェニルアラニンに対して高い溶解性を示す溶媒に
溶解後、難溶性を示す溶媒と混合する方法が挙げられ
る。高い溶解性を示す溶媒の例としては、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があげられ、
難溶性を示す溶媒の例としては、水、ヘキサン、ジエチ
ルエーテル等があげられる。この場合の混合順序や混合
速度には、特に制限はない。
【００１８】また、適当な溶媒に加熱溶解後冷却する方
法も用いることもできる。この場合、用いられる溶媒と
しては、酢酸メチルや酢酸エチル等のエステル類、トル
エン、アセトニトリルなどに加え、上記のＮ−（トラン
ス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ
−フェニルアラニンに対して高い溶解性を示す溶媒と難
溶性を示す溶媒との混合溶媒を用いてもよい。結晶の析
出を促進するため、必要に応じＮ−（トランス−４−イ
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンのＨ型結晶を種晶として加えることもできる。
【００１９】Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロ
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを溶解す
る濃度は０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量
％である。
【００２０】結晶化は、１０℃以上から用いられた溶媒
の沸点以下で行なわれる。温度を１０℃未満にするとＨ
型結晶が溶媒和物等に転移し、所望のＨ型結晶が得られ
ない。通常、晶析は２０℃から６０℃で行なわれる。
【００２１】析出した結晶は、溶液中から濾過、遠心分
離などによって溶媒と分離した後乾燥する。乾燥温度
は、通常２０℃から１２０℃である。
【００２２】Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロ
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＨ型結
晶は上記方法に加え、溶媒に完全には溶解することな
く、懸濁し結晶転移することにより得ることも可能であ
る。
【００２３】この場合使用される溶媒としては、前記の
溶媒または混合溶媒から選ぶことができるが、懸濁する
温度でのＮ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキ
シルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの溶解度が２
％以下、好ましくは１％以下になるように選択、調製す
ることが好ましい。溶解度が２％を超える溶媒を用いた
場合、Ｈ型結晶の収率が低下し実用的ではない。
【００２４】Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロ
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを懸濁す
る濃度は懸濁液に対し０．５〜３０重量％、好ましくは
１〜１５重量％である。３０％を超えると懸濁液のスラ
リー性が悪くなり懸濁が困難になり、０．５％未満では
容積効率が著しく悪い。
【００２５】懸濁は、１０℃以上から用いられた溶媒の
沸点以下で行なわれる。温度を１０℃未満にするとＨ型
結晶が溶媒和物等に転移し、所望のＨ型結晶が得られな
い。通常、懸濁は２０℃から７０℃で行なわれる。
【００２６】懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、その
他の条件により必ずしも一定しないが、通常１０分から
４８時間の間を選択する。懸濁液中にＨ型結晶を種晶と
して加えることにより時間を短縮することも可能であ
る。転移の終点は懸濁液より一部結晶を濾取し、この結
晶の粉末Ｘ線回折パターンまたは赤外線吸収スペクトル
などを測定することにより確認することができる。
【００２７】以上のようにして得られたＨ型結晶は、分
散液中から濾過、遠心分離などによって溶媒と分離す
る。分離を行う際は必要に応じて冷却してもよいが、そ
の冷却温度は１０℃以上でなければならない。分離した
結晶は乾燥に付し、乾燥温度は通常２０℃から１２０℃
である。
【００２８】
【発明の効果】本発明のＮ−（トランス−４−イソプロ
ピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニ
ンのＨ型結晶は安定な結晶であるため、取り扱い性の良
い、極めて有用な医薬品を提供することができる。
【００２９】
【実施例】次に、実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。
【００３０】製造例１ Ｎ−（トランス−４−イソプロ
ピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニ
ンの合成 Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンは、特開昭６３−５４
３２１号の実施例３１に記載されている方法を用いて１
００ｇ得た。本品はＢ型結晶であった。
【００３１】製造例２ Ｎ−（トランス−４−イソプロ
ピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニ
ンの水和物の調製 Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶２０ｇをエ
タノール３００ｍｌ及び水２００ｍｌを加え、３０℃に
て溶解した後、攪拌しながら５℃まで徐々に冷却した。
析出した結晶を濾取し、得られた結晶を減圧下に４０℃
で２時間乾燥し、結晶１３．９ｇを得た。
【００３２】実施例１ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン５ｇにアセトン２０ｍ
ｌを加え溶解し、予め２５℃に保温しておいたアセトン
４０ｍｌと水６０ｍｌの混合液中に撹拌しながら滴下し
た。１０℃まで冷却し析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶を減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶４．５ｇを
得た。融点１３８−１４１℃。この結晶の粉末Ｘ線回折
パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定したとこ
ろ、Ｈ型結晶であった。
【００３３】実施例２ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン４ｇにエタノール５０
ｍｌ及び水５０ｍｌを加え、４５℃にて溶解した後、撹
拌しながら徐々に冷却した。液温が３７℃に達したとこ
ろで実施例１の方法で製造したＮ−（トランス−４−イ
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンのＨ型結晶０．１ｇを種晶として加え、さらに
２５℃に達するまで冷却を続けた。析出した結晶を濾取
し、得られた結晶を減圧下に６０℃で一夜乾燥し、結晶
２．５ｇを得た。融点１３８−１４１℃。この結晶の粉
末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定
したところ、Ｈ型結晶であった。
【００３４】実施例３ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン０．５ｇにアセトニト
リル２ｍｌを加え、６８℃にて撹拌溶解した後、２５℃
まで冷却し析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減
圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶０．４８ｇを得た。融
点１３８−１４１℃。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン
および赤外線吸収スペクトルを測定したところ、Ｈ型結
晶であった。
【００３５】比較例１ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン５ｇにアセトン２０ｍ
ｌを加え溶解し、予め２５℃に保温しておいたアセトン
４０ｍｌと水６０ｍｌの混合液中に撹拌しながら滴下し
た。５℃まで冷却し析出した結晶を濾取した。得られた
結晶を減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶４．６ｇを得
た。融点１２８−１３１℃。この結晶の粉末Ｘ線回折パ
ターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定したところ、
Ｂ型結晶であった。
【００３６】比較例２ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン５ｇにエタノール６０
ｍｌ及び水４０ｍｌを加え、３０℃にて溶解した後、攪
拌しながら５℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾
取し、得られた結晶を減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結
晶３．３ｇを得た。融点１２８℃−１３１℃。この結晶
の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを
測定したところ、Ｂ型結晶であった。
【００３７】比較例３ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン５ｇにメタノール７０
ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、４０℃にて溶解した後、撹
拌しながら５℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾
取し、得られた結晶を減圧下９０℃で一夜乾燥し、結晶
３．５ｇを得た。融点１２８−１３１℃。この結晶の粉
末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定
したところ、Ｂ型結晶であった。
【００３８】実施例４ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶３ｇを水３
００ｍｌに分散させ後、３０℃にて１日攪拌懸濁した。
結晶を濾取し、減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶２．
９ｇを得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤
外線吸収スペクトルを測定したところＨ型結晶であっ
た。
【００３９】実施例５ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶４ｇをアセ
トン４０ｍｌと水６０ｍｌの混合溶媒中に分散させた
後、２０℃で一夜攪拌懸濁した。結晶を濾取し、減圧下
に９０℃で一夜乾燥し、結晶３．６ｇを得た。この結晶
の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを
測定したところＨ型結晶であった。
【００４０】実施例６ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの水和物４．２ｇをエ
タノール３０ｍｌと水７０ｍｌの混合溶媒中に分散させ
た後、４５℃で一夜攪拌懸濁した。結晶を濾取し、減圧
下に９０℃で一夜乾燥し、結晶３．８ｇを得た。この結
晶の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトル
を測定したところＨ型結晶であった。
【００４１】実施例７ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの水和物４．２ｇをエ
タノール３０ｍｌと水７０ｍｌの混合溶媒中に分散させ
た後、実施例３で得たＨ型結晶４０ｍｇを添加し４５℃
で１時間攪拌懸濁した。結晶を濾取し、減圧下に９０℃
で一夜乾燥し、結晶３．９ｇを得た。この結晶の粉末Ｘ
線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定した
ところＨ型結晶であった。
【００４２】実施例８ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶５ｇをイソ
プロパノール２５ｍｌと水７５ｍｌの混合溶媒中に分散
させた後、５０℃で１０時間攪拌懸濁した。結晶を濾取
し、減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶４．４ｇを得
た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収
スペクトルを測定したところＨ型結晶であった。
【００４３】比較例４ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶４ｇをアセ
トン４０ｍｌと水６０ｍｌの混合溶媒中に分散させた
後、５℃で一夜攪拌懸濁した。結晶を濾取し、減圧下に
９０℃で一夜乾燥し、結晶３．８ｇを得た。この結晶の
粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測
定したところＢ型結晶であった。
【００４４】試験例 結晶の機械的粉砕に対する安定性を調べるため、Ｂ型結
晶、Ｈ型結晶をそれぞれスピードミルにより粉砕を行
い、粉砕の前後で示差走査熱量分析（ＤＳＣ）を測定し
た。結果を図５、図６に示す。図５−ａ、図５−ｂはそ
れぞれ粉砕前のＨ型結晶、Ｂ型結晶のＤＳＣを、図６−
ａ、図６−ｂはそれぞれ粉砕後のＨ型結晶、Ｂ型結晶の
ＤＳＣである。Ｂ型結晶は粉砕によりＤＳＣに変化が見
られたが、Ｈ型結晶には変化なかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｈ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】Ｈ型結晶の赤外線吸収スペクトルを示す。
【図３】Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】Ｂ型結晶の赤外線吸収スペクトルを示す。
【図５】ａはＨ型結晶の、ｂはＢ型結晶のＤＳＣチャー
トを示す。
【図６】ａはＨ型結晶の、ｂはＢ型結晶の粉砕品のＤＳ
Ｃチャートを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 入江 康夫 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味 の素株式会社 中央研究所内 (72)発明者 高橋 里次 三重県四日市市大字日永1730番地 味の 素株式会社東海工場内

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の物性を少なくとも一つ有するＮ−
    （トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニ
    ル）−Ｄ−フェニルアラニンのＨ型結晶。 （ａ）融点：１３６〜１４２℃ （ｂ）粉末Ｘ線回折ピーク：８．１゜，１３．１゜，１
    ９．６゜，１９．９゜（２θ） （ｃ）赤外線吸収スペクトルの波数：１７１４，１６４
    ９，１５４２，１２１４（ｃｍ-1）
  2. 【請求項２】Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロ
    ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンをメタノ
    ール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセ
    トニトリルから選ばれる少なくとも一種と水の混合溶媒
    に溶解した後、１０〜６０℃で結晶化させることを特徴
    とする請求項１記載のＨ型結晶の製造法。
  3. 【請求項３】Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロ
    ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンをメタノ
    ール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセ
    トニトリルから選ばれる少なくとも一種と水の混合溶媒
    に懸濁し、１０〜７０℃でＨ型へ結晶転移させることを
    特徴とする請求項１記載のＨ型結晶の製造法。
JP4202686A 1991-07-30 1992-07-29 Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶及びその製造法 Expired - Lifetime JP2508949B2 (ja)

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