JP2024100975A - Pharmaceutical composition containing dihydropyridinone derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式（Ｉ）：
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、式（Ｉ）で示される化合物等という。）を含有する医薬組成物に関する。さらに詳しくは、高分子を含有する医薬組成物に関する。
The present invention relates to a compound of formula (I):
The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound represented by formula (I), a pharma- ceutical acceptable salt thereof, or a solvate thereof (hereinafter referred to as a compound represented by formula (I), etc.). More particularly, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a polymer.
特許文献１及び２に、式（Ｉ）で示される化合物等がモノアシルグリセロール アシルトランスフェラーゼ２（monoacylglycerol acyltransferase2、以下ＭＧＡＴ２とも称する）阻害作用を有し、肥満症等の疾患および障害の治療に有用であることが記載されている。
ＭＧＡＴはＭＧＡＴ１、ＭＧＡＴ２、およびＭＧＡＴ３の３種類のアイソフォームが同定されている。このうち、ＭＧＡＴ２およびＭＧＡＴ３は小腸で高発現しており、小腸における脂肪吸収に関与していると考えられている。
野生型マウスによる実験により、高脂肪食負荷により小腸におけるＭＧＡＴ２の発現が亢進し、ＭＧＡＴ活性が上昇したことが報告されている（非特許文献１)。さらに、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスにおいて、高脂肪食負荷による体重増加の抑制、インスリン抵抗性惹起の抑制、血中コレステロール上昇の抑制、脂肪肝形成などの抑制、エネルギー消費の亢進が確認されている（非特許文献２)。
Three types of MGAT isoforms, MGAT1, MGAT2, and MGAT3, have been identified. Of these, MGAT2 and MGAT3 are highly expressed in the small intestine and are thought to be involved in fat absorption in the small intestine.
It has been reported in experiments using wild-type mice that high-fat diet loading enhances MGAT2 expression in the small intestine and increases MGAT activity (Non-Patent
また、特許文献３には、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶が記載されている。
Furthermore,
また、特許文献４には、ヒドロキシピロピルセルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、D－マンニトール、ステアリン酸マグネシウムを添加剤として含有し、塩酸セフカペンピボキシルを有効成分として含有する製剤が開示されている。
しかし、いずれの引用文献においても、本発明の製剤は開示されていない。
Furthermore, Patent Document 4 discloses a preparation which contains hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, D-mannitol, and magnesium stearate as additives, and contains cefcapene pivoxil hydrochloride as an active ingredient.
However, none of the cited documents discloses the formulation of the present invention.
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を提供することにある。 The object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing a compound represented by formula (I) etc.
本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を製造するにあたり、高分子を用いることで、式（Ｉ）で示される化合物等の溶解濃度が優れた医薬組成物を製造できることを見出し、本発明である式（Ｉ）で示される化合物等及び高分子を含有する医薬組成物を完成させた。
また、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物等が酸性、中性及び弱アルカリ性条件下において不安定であることを見出し、式（Ｉ）で示される化合物等を含有するカプセル剤を完成させた。
The present inventors have found that the use of a polymer in producing a pharmaceutical composition containing the compound represented by formula (I) etc. makes it possible to produce a pharmaceutical composition having an excellent dissolution concentration of the compound represented by formula (I) etc., and have completed the pharmaceutical composition of the present invention containing the compound represented by formula (I) etc. and a polymer.
The present inventors have also found that the compound represented by formula (I) is unstable under acidic, neutral and weakly alkaline conditions, and have completed a capsule preparation containing the compound represented by formula (I).
本発明者らは、以下に示す、式（Ｉ）で示される化合物等および高分子を含有する医薬組成物を見出した。
また、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物等および高分子を含有するカプセル剤を見出した。
（１）式（Ｉ）：
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、および高分子を含有する医薬組成物。
（２）高分子がセルロース系高分子、ビニル系高分子、アクリル酸系高分子およびポリエーテル系高分子からなる群から選択される１以上である、上記（１）記載の医薬組成物。
（３）高分子がセルロース系高分子またはビニル系高分子である、上記（２）記載の医薬組成物。
（４）高分子がセルロース系高分子であり、セルロース系高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、酢酸フタル酸セルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびフマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物からなる群から選択される１以上である、上記（３）記載の医薬組成物。
（５）セルロース系高分子がヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、上記（４）記載の医薬組成物。
（６）高分子がビニル系高分子であり、ビニル系高分子がポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、フマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマーおよびポリビニルアルコールコポリマーからなる群から選択される１以上である、上記（３）記載の医薬組成物。
（７）ビニル系高分子がポリビニルピロリドンである、上記（６）記載の医薬組成物。
（８）高分子が、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物及び高分子からなる平錠に水1μLを垂らした時の接触角が８５度以下となる高分子である、上記（１）記載の医薬組成物。
（９）平錠が、５０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、および１０ｍｇの高分子からなり、直径が７．５ｍｍである錠剤である、上記（８）記載の医薬組成物。
（１０）さらに賦形剤、崩壊剤および滑沢剤を含む、上記（１）～（９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）D-マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む、上記（１０）記載の医薬組成物。
（１２）式（Ｉ）で示される化合物の水和物を含む、上記（１）～（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３）カプセル剤である、上記（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）式（Ｉ）：
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するカプセル剤。
（１５）０．１N塩酸水溶液において３７℃、パドル５０ｒｐｍで５分間溶出試験を実施した際に、式（ＩＩ）：
で示される化合物が検出されない、上記（１４）記載のカプセル剤。
（１６）カプセル基剤が腸溶性基剤以外のカプセル基剤である、上記（１４）または（１５）記載のカプセル剤。
（１７）カプセル基剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、上記（１４）～（１６）のいずれかに記載のカプセル剤。
The present inventors have discovered a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I) and a polymer, as shown below.
The present inventors have also discovered a capsule preparation containing the compound represented by formula (I) and a polymer.
(1) Formula (I):
A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula: Figure US081206333-20120323-C00002 its pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, and a polymer.
(2) The pharmaceutical composition according to (1) above, wherein the polymer is one or more selected from the group consisting of cellulose-based polymers, vinyl-based polymers, acrylic acid-based polymers and polyether-based polymers.
(3) The pharmaceutical composition according to (2) above, wherein the polymer is a cellulose-based polymer or a vinyl-based polymer.
(4) The pharmaceutical composition according to (3) above, wherein the polymer is a cellulose-based polymer, and the cellulose-based polymer is one or more selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methylcellulose, carboxymethylethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxyethyl methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, carmellose sodium, carmellose calcium, cellulose acetate phthalate, methylhydroxyethyl cellulose, ethyl cellulose, crystalline cellulose, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose-carmellose sodium, carmellose, powdered cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and a mixture of fumaric acid, stearic acid, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, and hydroxypropyl methylcellulose.
(5) The pharmaceutical composition according to (4) above, wherein the cellulose polymer is hydroxypropyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose.
(6) The pharmaceutical composition according to (3) above, wherein the polymer is a vinyl polymer, and the vinyl polymer is one or more selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpolypyrrolidone, polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, a mixture of fumaric acid, stearic acid, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, and hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, crospovidone, carboxyvinyl polymer, and polyvinyl alcohol copolymer.
(7) The pharmaceutical composition according to (6) above, wherein the vinyl polymer is polyvinylpyrrolidone.
(8) The pharmaceutical composition according to (1) above, wherein the polymer is a polymer that exhibits a contact angle of 85 degrees or less when 1 μL of water is dropped onto a flat tablet consisting of the compound represented by formula (I), a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and the polymer.
(9) The pharmaceutical composition according to the above (8), wherein the flat tablet is a tablet comprising 50 mg of the compound represented by formula (I), a pharma- ceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and 10 mg of the polymer, and has a diameter of 7.5 mm.
(10) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (9) above, further comprising an excipient, a disintegrant and a lubricant.
(11) The pharmaceutical composition according to (10) above, which comprises D-mannitol, low-substituted hydroxypropylcellulose and magnesium stearate.
(12) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (11) above, which comprises a hydrate of the compound represented by formula (I).
(13) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (12) above, which is in the form of a capsule.
(14) Formula (I):
A capsule comprising a compound represented by the formula (I): or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof.
(15) When a dissolution test was carried out in a 0.1 N hydrochloric acid aqueous solution at 37° C. for 5 minutes with a paddle at 50 rpm, the compound represented by formula (II):
The capsule formulation according to the above (14), in which the compound represented by the following formula (13) is not detected.
(16) The capsule according to (14) or (15) above, wherein the capsule base is a capsule base other than an enteric base.
(17) The capsule according to any one of (14) to (16) above, wherein the capsule base is hydroxypropylmethylcellulose.
本発明により、式（Ｉ）で示される化合物等の溶解濃度が優れた、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物が提供される。また、本発明により、優れた溶出性を有し、安定性の高い医薬組成物として、カプセル剤が提供される。 The present invention provides a pharmaceutical composition containing a compound represented by formula (I) and the like, which has an excellent dissolution concentration of the compound represented by formula (I) and the like. The present invention also provides a capsule formulation as a pharmaceutical composition having excellent dissolution properties and high stability.
以下に本発明を詳細に説明する。 The present invention is described in detail below.
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物に関する。
本発明の一つの態様は、式（Ｉ）で示される化合物等および高分子を含有する医薬組成物である。特に好ましくは、高分子として水溶性高分子を含有する医薬組成物である。
また、本発明の一つの態様は、セルロース系高分子、ビニル系高分子、アクリル酸系高分子およびポリエーテル系高分子からなる群から選択される１以上の高分子を含有する、上記の医薬組成物である。特に好ましくは水溶性セルロース系高分子または水溶性ビニル系高分子が好ましい。
The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound represented by formula (I) and the like.
One embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition containing a compound represented by formula (I) etc. and a polymer. Particularly preferred is a pharmaceutical composition containing a water-soluble polymer as the polymer.
Another aspect of the present invention is the pharmaceutical composition described above, which contains one or more polymers selected from the group consisting of cellulose-based polymers, vinyl-based polymers, acrylic acid-based polymers, and polyether-based polymers. Particularly preferred are water-soluble cellulose-based polymers and water-soluble vinyl-based polymers.
セルロース系高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下ヒプロメロースとも称する）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、酢酸フタル酸セルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびフマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物からなる群から選択される１以上が好ましい。水溶性セルロース系高分子が好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウムが好ましい。特に、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、さらにヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
ビニル系高分子としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、フマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマーおよびポリビニルアルコールコポリマーからなる群から選択される１以上が好ましい。水溶性ビニル系高分子が好ましく、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコールコポリマーが好ましい。特に、ポリビニルピロリドンが好ましい。
アクリル酸系高分子としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メタクリル酸コポリマー、２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルアクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１以上が好ましい。水溶性アクリル酸系高分子が好ましく、メタクリル酸コポリマー、２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルアクリレートコポリマーＥが好ましい。特に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーが好ましい。
ポリエーテル系高分子としては、ポリエチレングリコール、プロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロック共重合体が好ましい。水溶性ポリエーテル系高分子が好ましく、ポリエチレングリコール、プロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロック共重合体が好ましい。
高分子は、医薬組成物の全体の重量に対して、０．５～４０重量％用いることができる。好ましくは、０．５～３０重量％である。特に好ましくは、０．５～１０重量％である。さらには、０．５～５重量％である。なお、医薬組成物がカプセルの場合はカプセルを除いて、カプセルに充てんする医薬組成物の全重量に対して０．５～４０重量％用いることができる。好ましくは、０．５～３０重量％である。特に好ましくは、０．５～１０重量％である。さらには、０．５～５重量％である。
The cellulose-based polymer is preferably one or more selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (hereinafter also referred to as hypromellose), hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methylcellulose, carboxymethylethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxyethyl methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, carmellose sodium, carmellose calcium, cellulose acetate phthalate, methylhydroxyethyl cellulose, ethylcellulose, crystalline cellulose, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose-carmellose sodium, carmellose, powdered cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and a mixture of fumaric acid, stearic acid, polyvinyl acetal diethylamino acetate, and hydroxypropyl methylcellulose. Water-soluble cellulose-based polymers are preferred, and hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, hydroxyethyl methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, and crystalline cellulose-carmellose sodium are preferred. Hydroxypropyl cellulose or hydroxypropyl methylcellulose is particularly preferred, and hydroxypropyl cellulose is even more preferred.
The vinyl polymer is preferably one or more selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpolypyrrolidone, polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, fumaric acid-stearyl acid-polyvinyl acetal diethylaminoacetate-hydroxypropyl methylcellulose mixture, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, crospovidone, carboxyvinyl polymer, and polyvinyl alcohol copolymer. Water-soluble vinyl polymers are preferred, and polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, carboxyvinyl polymer, and polyvinyl alcohol copolymer are preferred. Polyvinylpyrrolidone is particularly preferred.
The acrylic acid-based polymer is preferably one or more selected from the group consisting of aminoalkyl methacrylate copolymer, ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer dispersion, methacrylic acid copolymer, 2-methyl-5-vinylpyridine methylacrylate-methacrylic acid copolymer, dry methacrylic acid copolymer, dimethylaminoethyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer, polyvinyl acetal diethylamino acetate, and aminoalkyl acrylate copolymer E. A water-soluble acrylic acid-based polymer is preferable, and methacrylic acid copolymer, 2-methyl-5-vinylpyridine methylacrylate-methacrylic acid copolymer, dimethylaminoethyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer, polyvinyl acetal diethylamino acetate, and aminoalkyl acrylate copolymer E are preferable. In particular, aminoalkyl methacrylate copolymer is preferable.
As the polyether polymer, polyethylene glycol and propylene oxide-ethylene oxide block copolymer are preferred. As the water-soluble polyether polymer, polyethylene glycol and propylene oxide-ethylene oxide block copolymer are preferred.
The polymer can be used in an amount of 0.5 to 40% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition. Preferably, it is 0.5 to 30% by weight. Particularly preferably, it is 0.5 to 10% by weight. Furthermore, it is 0.5 to 5% by weight. When the pharmaceutical composition is a capsule, the polymer can be used in an amount of 0.5 to 40% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition to be filled in the capsule, excluding the capsule. Preferably, it is 0.5 to 30% by weight. Particularly preferably, it is 0.5 to 10% by weight. Furthermore, it is 0.5 to 5% by weight.
本発明の別の態様として、高分子として、式（Ｉ）で示される化合物等及び高分子からなる平錠に水1μLを垂らした時の接触角が８５度以下となる高分子を含有する医薬組成物が挙げられる。平錠に使用する式（Ｉ）で示される化合物等としては、式（Ｉ）で示される化合物の水和物を使用することができる。
接触角の測定は、試験例２の濡れ性評価記載の方法に従って実施することができる。従って、当業者であれば、本発明の医薬組成物において使用する高分子を選択することができる。すなわち、当業者であれば、式（Ｉ）で示される化合物等及び高分子からなる平錠に水1μLを垂らした時の接触角が８５度以下となる高分子を選択することができる。そのような高分子としては、たとえば、水溶性セルロース系高分子、水溶性ビニル系高分子等が挙げられる。
ヒドロキシプロピルセルロースの場合、接触角は７７～８２度であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの場合、接触角は８０～８５度であり、ポリビニルピロリドンの場合、接触角は７７～８２度である。
上記接触角が８５度以下となる高分子を用いた場合、実施例１に記載するように、特に良好な溶解濃度を示した。
Another embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition containing a polymer such as a compound represented by formula (I) and a polymer such that the contact angle when 1 μL of water is dropped onto a flat tablet made of the polymer is 85 degrees or less. As the compound represented by formula (I) used in the flat tablet, a hydrate of the compound represented by formula (I) can be used.
The contact angle can be measured according to the method described in the wettability evaluation in Test Example 2. Therefore, a person skilled in the art can select a polymer to be used in the pharmaceutical composition of the present invention. That is, a person skilled in the art can select a polymer that has a contact angle of 85 degrees or less when 1 μL of water is dropped onto a flat tablet consisting of the compound represented by formula (I) and a polymer. Examples of such polymers include water-soluble cellulose polymers and water-soluble vinyl polymers.
In the case of hydroxypropyl cellulose, the contact angle is 77-82 degrees, in the case of hydroxypropyl methylcellulose, the contact angle is 80-85 degrees, and in the case of polyvinylpyrrolidone, the contact angle is 77-82 degrees.
When a polymer having a contact angle of 85 degrees or less was used, as described in Example 1, a particularly good dissolution concentration was observed.
式（Ｉ）で示される化合物等及び高分子からなる平錠としては、５０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物等、および１０ｍｇの高分子からなる平錠を用いることができる。錠剤の直径は特に限定されるものではないが、７．５ｍｍの直径の平錠を用いることができる。
平錠とは、錠剤の上下面がフラットな錠剤のことを示す。接触角については、静止液体の自由表面が固体壁に接する場所で液面と固体面とのなす角(液の内部にある角をとる)をいい、化学辞典に記載されている。
As a flat tablet consisting of the compound represented by formula (I) and a polymer, a flat tablet consisting of 50 mg of the compound represented by formula (I) and 10 mg of the polymer can be used. The diameter of the tablet is not particularly limited, but a flat tablet having a diameter of 7.5 mm can be used.
A flat tablet is a tablet with flat top and bottom surfaces. The contact angle is the angle between the liquid surface and the solid surface at the point where the free surface of the stationary liquid comes into contact with the solid wall (the angle inside the liquid), and is described in the chemical dictionary.
本発明の医薬組成物は、さらに賦形剤、崩壊剤および滑沢剤を含有していてもよい。
賦形剤としてはマンニトール、微結晶セルロース、結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン、バイレショデンプン等を用いることができる。特に、マンニトール（たとえば、Ｄ－マンニトール）、結晶セルロース、微結晶セルロースが好ましい。さらに好ましくは、Ｄ-マンニトールである。
崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、粉末セルロース、部分アルファー化デンプン、バレイショデンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、デンプン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンであり、さらに好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、サラシミツロウ、ダイズ硬化油、ミツロウ、セタノール、ラウリル酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（マクロゴール）等が挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルであり、さらには好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
本発明の医薬組成物が賦形剤、崩壊剤および滑沢剤を含む場合、当業者が通常有する知識や経験に従って、適宜配合量を選択することができる。
The pharmaceutical composition of the present invention may further contain an excipient, a disintegrant and a lubricant.
Examples of excipients that can be used include mannitol, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, lactose, corn starch, and virion starch. In particular, mannitol (for example, D-mannitol), crystalline cellulose, and microcrystalline cellulose are preferred. More preferred is D-mannitol.
Examples of disintegrants include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, crystalline cellulose, powdered cellulose, partially pregelatinized starch, potato starch, corn starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl starch, low-substituted sodium carboxymethyl starch, sodium starch glycolate, pregelatinized starch, starch, crospovidone, polyvinyl alcohol, etc. Preferred are low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium and crospovidone, and more preferred is low-substituted hydroxypropyl cellulose.
Examples of lubricants include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, stearyl alcohol, polyoxyl 40 stearate, sodium stearyl fumarate, talc, light anhydrous silicic acid, hydrated silicon dioxide, magnesium carbonate, precipitated calcium carbonate, dried aluminum hydroxide gel, magnesium aluminometasilicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, magnesium oxide, magnesium sulfate, glycerin fatty acid ester, hardened oil, white beeswax, soybean hardened oil, beeswax, cetanol, sodium laurate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol (macrogol), etc. Preferred are magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and sucrose fatty acid ester, and more preferred is magnesium stearate.
When the pharmaceutical composition of the present invention contains an excipient, a disintegrant and a lubricant, the amounts of these can be appropriately selected according to the knowledge and experience that a person skilled in the art normally possesses.
本発明の医薬組成物は、賦形剤、崩壊剤および滑沢剤以外の製薬分野において使用される添加剤を用いることができる。たとえば、結合剤、流動化剤、香料、矯味剤等を含有することができる。
結合剤としては、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を用いることができる。特に、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク等を用いることができる。特に、軽質無水ケイ酸が好ましい。
香料としては、具体的にはオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が好ましい。
矯味剤としては具体的には、アスパルテーム、スクラロース、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸およびその塩、無水クエン酸が好ましい。
本発明の医薬組成物が結合剤、流動化剤、香料、矯味剤等を含む場合、当業者が通常有する知識や経験に従って、適宜配合量を選択することができる。
The pharmaceutical composition of the present invention may contain additives used in the pharmaceutical field other than excipients, disintegrants and lubricants, such as binders, flow agents, flavorings, and taste masking agents.
Examples of binders that can be used include polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, and low-substituted hydroxypropyl cellulose. Hydroxypropyl cellulose is particularly preferred.
As the fluidizing agent, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, magnesium aluminometasilicate, talc, etc. can be used. In particular, light anhydrous silicic acid is preferred.
Specific preferred flavorings include orange essence, orange oil, caramel, camphor, cinnamon oil, spearmint oil, strawberry essence, chocolate essence, cherry flavor, spruce oil, pine oil, peppermint oil, vanilla flavor, bitter essence, fruit flavor, peppermint essence, mixed flavor, mint flavor, menthol, lemon powder, lemon oil, and rose oil.
Specific preferred flavoring agents include aspartame, sucralose, glycine, sodium chloride, magnesium chloride, hydrochloric acid, dilute hydrochloric acid, citric acid and its salts, and anhydrous citric acid.
When the pharmaceutical composition of the present invention contains a binder, a fluidizing agent, a flavoring, a taste-correcting agent, etc., the amounts of these can be appropriately selected according to the knowledge and experience that a person skilled in the art normally possesses.
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、特に限定するものではないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フマル酸塩等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、ジオキサン和物等が挙げられる。好ましくは、水和物であり、さらには０．２５水和物が好ましい。水和物の製法については特許文献３に記載されている。
式（Ｉ）で示される化合物等としては、式（Ｉ）で示される化合物の水和物が好ましく、さらには式（Ｉ）で示される化合物の０．２５水和物が好ましい。
本発明の医薬組成物において、式（Ｉ）で示される化合物等は、１～５０ｍｇ含まれていてもよく、好ましくは３～３０ｍｇ含まれていてもよい。特に好ましくは、３ｍｇ、１０ｍｇまたは３０ｍｇである。
Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by formula (I) include, but are not limited to, hydrochloride, sulfate, nitrate, fumarate and the like.
The solvates of the compound represented by formula (I) or its pharma- ceutically acceptable salts include hydrates, ethanolates, dioxaneates, etc. Hydrates are preferred, and 0.25 hydrates are more preferred. A method for producing hydrates is described in
As the compound represented by formula (I), etc., a hydrate of the compound represented by formula (I) is preferred, and a 0.25 hydrate of the compound represented by formula (I) is more preferred.
In the pharmaceutical composition of the present invention, the compound represented by formula (I) may be contained in an amount of 1 to 50 mg, preferably 3 to 30 mg, and particularly preferably 3 mg, 10 mg, or 30 mg.
本発明の医薬組成物としては固形製剤が望ましく、固形製剤としてはカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤等が挙げられる。特に、カプセル剤が好ましい。
カプセル剤の場合、カプセル剤のサイズとしては、０００～５号カプセルが好ましい。さらに好ましくは、２～４号カプセルが好ましい。特に好ましくは、２号カプセルまたは４号カプセルが好ましい。
The pharmaceutical composition of the present invention is preferably a solid preparation, and examples of the solid preparation include capsules, tablets, powders, granules, pills, etc. Capsules are particularly preferred.
In the case of capsules, the size of the capsule is preferably capsule size 000 to 5. More preferably,
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で示される化合物等を含有するカプセル剤である。
０．１Ｎ塩酸水溶液（たとえば、５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸水溶液）において３７℃、パドル５０ｒｐｍで５分間溶出試験を実施した際に、式（ＩＩ）で示される化合物が検出されないカプセル剤があげられる。
好ましくは、１０分間溶出試験を実施した際に、式（ＩＩ）で示される化合物が検出されないカプセル剤があげられる。さらに好ましくは、１５分間溶出試験を実施した際に式（ＩＩ）で示される化合物が検出されないカプセル剤があげられる。
式（ＩＩ）の測定は、試験例３記載の方法に従って実施することができる。
Another embodiment of the present invention is a capsule formulation containing the compound represented by formula (I) and the like.
The capsules include those in which the compound represented by formula (II) is not detected when a dissolution test is carried out in a 0.1 N aqueous hydrochloric acid solution (for example, 50 mL of a 0.1 N aqueous hydrochloric acid solution) at 37° C. with a paddle at 50 rpm for 5 minutes.
Preferably, the capsule formulation is one in which the compound represented by formula (II) is not detected when a 10-minute dissolution test is carried out, and more preferably, the capsule formulation is one in which the compound represented by formula (II) is not detected when a 15-minute dissolution test is carried out.
The measurement of formula (II) can be carried out according to the method described in Test Example 3.
カプセル剤に使用するカプセル基剤としては、ヒプロメロース、ゼラチン、プルラン、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。好ましくは、ヒプロメロース、ゼラチンであり、特に好ましくは、ヒプロメロースである。
また、カプセル剤に使用するカプセル基剤としては、腸溶性基剤以外のカプセル基剤を用いることができる。たとえば、ヒプロメロース、ゼラチン、プルラン等が挙げられる。好ましくは、ヒプロメロース、ゼラチンであり、特に好ましくは、ヒプロメロースである。
Examples of capsule bases used in capsules include hypromellose, gelatin, pullulan, carboxymethylethylcellulose, etc. Preferred are hypromellose and gelatin, and particularly preferred is hypromellose.
In addition, the capsule base used in the capsule preparation may be a capsule base other than the enteric base. For example, hypromellose, gelatin, pullulan, etc. are included. Hypromellose and gelatin are preferred, and hypromellose is particularly preferred.
本発明の医薬組成物の全重量は、特に限定するものではないが、４０～２５０ｍｇであり、より好ましくは８８～２１０ｍｇであり、特に好ましくは、８８ｍｇまたは２１０ｍｇである。
本発明のカプセル剤の全重量は、特に限定するものではないが、４０～２５０ｍｇであり、より好ましくは８８～２１０ｍｇであり、特に好ましくは、８８ｍｇまたは２１０ｍｇである。
The total weight of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but is 40 to 250 mg, more preferably 88 to 210 mg, and particularly preferably 88 mg or 210 mg.
The total weight of the capsule of the present invention is not particularly limited, but is 40 to 250 mg, more preferably 88 to 210 mg, and particularly preferably 88 mg or 210 mg.
本発明の医薬組成物がカプセル剤の場合、特に制限されないが、以下のように製造することができる。具体的には、式（Ｉ）で示される化合物等、高分子、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を混合して混合末を製造し、当該混合末をカプセルに充填することにより、カプセル剤を製造することができる。
本発明の医薬組成物が顆粒剤の場合、特に制限されないが、以下のように製造することができる。具体的には、上記のように混合末を製造し、当該混合末を造粒する。造粒工程は、好ましくは水、結合剤を含有する水や溶媒を添加して造粒する湿式造粒法や水を使用しない乾式造粒法や溶融造粒法を用いることで顆粒を製造することができる。
本発明の医薬組成物が錠剤の場合、特に制限されないが、例えば、上記のように顆粒を製造し、当該顆粒を打錠機で打錠することにより、錠剤を製造することができる。また、上記のように混合末を製造し、当該混合末を打錠機で打錠することによっても、錠剤を製造することができる。また、式（Ｉ）で示される化合物等、高分子等の添加剤を混合して混合末を製造し、当該混合末を造粒し、崩壊剤、滑沢剤等を混合し、当該混合物を打錠機で打錠することにより、錠剤を製造することもできる。
本発明の医薬組成物が散剤、丸剤等の場合、当業者が通常有する知識や経験に従って、製造することができる。
When the pharmaceutical composition of the present invention is a capsule, it can be produced as follows, although there is no particular limitation: Specifically, the compound represented by formula (I) and additives such as polymers, excipients, disintegrants, lubricants, etc. are mixed to produce a mixed powder, and the mixed powder is filled into a capsule to produce the capsule.
When the pharmaceutical composition of the present invention is a granule, it can be produced as follows, although there is no particular limitation. Specifically, a mixed powder is produced as described above, and the mixed powder is granulated. The granulation step can be preferably carried out by a wet granulation method in which granulation is carried out by adding water, water containing a binder, or a solvent, or a dry granulation method or melt granulation method which does not use water.
When the pharmaceutical composition of the present invention is a tablet, it is not particularly limited, but for example, granules are produced as described above, and the granules are compressed by a tablet press to produce tablets. Also, mixed powders are produced as described above, and the mixed powders are compressed by a tablet press to produce tablets. Also, mixed powders are produced by mixing additives such as the compound represented by formula (I) and polymers, granulating the mixed powders, mixing disintegrants, lubricants, and the like, and compressing the mixture by a tablet press to produce tablets.
When the pharmaceutical composition of the present invention is in the form of powder, pills, etc., it can be manufactured according to the knowledge and experience generally possessed by those skilled in the art.
本発明の医薬組成物は、上記の顆粒剤や錠剤を製造後、当該顆粒剤や錠剤を被覆層で被覆することがある。顆粒剤に被覆層を形成する際、流動層造粒コーティング機、流動層転動コーティング機等を用いることができる。錠剤に被覆層を形成する際、パンコーティング機、通気式コーティング機等を用いることができる。コーティング機の中で、顆粒剤や錠剤を流動させながら、この顆粒剤や錠剤に当該コーティング液を噴霧、乾燥し、被覆層を形成する。 After producing the above-mentioned granules or tablets, the pharmaceutical composition of the present invention may be coated with a coating layer on the granules or tablets. When forming a coating layer on the granules, a fluidized bed granulation coating machine, a fluidized bed rolling coating machine, or the like may be used. When forming a coating layer on the tablets, a pan coating machine, an aeration coating machine, or the like may be used. While the granules or tablets are fluidized in the coating machine, the coating liquid is sprayed onto the granules or tablets, and then dried to form a coating layer.
本発明の医薬組成物は、経口で投与することができる。特に限定するものではないが、式（Ｉ）で示される化合物として、３～３０ｍｇ／日投与することができる。特に好ましくは、３、１０、３０mg／日投与することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally. Although not particularly limited, the compound represented by formula (I) can be administered at 3 to 30 mg/day. It is particularly preferred to administer 3, 10, or 30 mg/day.
本発明の医薬組成物は、特許文献１～３記載の用途に用いることができる。例えば、高脂肪食負荷による体重増加の抑制、インスリン抵抗性惹起の抑制、血中コレステロール上昇の抑制、脂肪肝形成などの抑制、エネルギー消費の亢進または治療に用いることができる。本発明の医薬品組成物により、肥満症等を改善することができる。
The pharmaceutical composition of the present invention can be used for the applications described in
以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。式（Ｉ）で示される化合物については、Ｄ５０が２．７４μｍ、Ｄ９０が８．３４μｍである粒子径の化合物、Ｄ５０が３．２９μｍ、Ｄ９０が１０．９４μｍである粒子径の化合物を使用し、純度（定量値）はそれぞれ９９．４％，９９．６％である化合物を使用した。Ｄ５０が３．２９μｍ、Ｄ９０が１０．９４μｍである粒子径の化合物を測定方法：１に示す液体クロマトグラフ法により、注入量２μLで測定した際のクロマトグラムを図１に示す。式（I）で示される化合物は純度（ｐa％）９９．４％で保持時間１２．８００分に検出された。 The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited to these examples. For the compound represented by formula (I), a compound with particle sizes of D50 2.74 μm and D90 8.34 μm and a compound with particle sizes of D50 3.29 μm and D90 10.94 μm were used, with purities (quantitative values) of 99.4% and 99.6%, respectively. The chromatogram of the compound with particle sizes of D50 3.29 μm and D90 10.94 μm measured with an injection volume of 2 μL by the liquid chromatography method shown in Measurement Method: 1 is shown in Figure 1. The compound represented by formula (I) was detected with a purity (p a %) of 99.4% at a retention time of 12,800 minutes.
測定方法：１
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長２６７ｎｍ）
・カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３．０×１００ｍｍ、１．９μｍ・カラム温度：６０℃付近の一定温度
・移動相Ａ：薄めたギ酸（１→１０００）、移動相Ｂ：アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を、以下のように変えて濃度勾配制御した。
Detector: ultraviolet spectrophotometer (measurement wavelength 267 nm)
Column: YMC-Triart C18 ExRS, 3.0 x 100 mm, 1.9 μm Column temperature: constant temperature around 60 ° C.
Mobile phase A: diluted formic acid (1→1000), mobile phase B: acetonitrile Mobile phase delivery: The mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B was changed as follows to control the concentration gradient.
（試験例１）溶解濃度評価
式（Ｉ）で示される化合物３０ｍｇおよび実施例１～４に示す水溶性高分子それぞれ３００ｍｇを遠沈管に添加し、ｐH６．８リン酸緩衝液３０ｍLを加え、恒温振とう機にて３７℃、１００ｒｐｍで振とうした。２時間振とう後、検体を０．４５μｍフィルターでろ過し、ろ液中の式（Ｉ）で示される化合物の濃度を測定方法：２に示す液体クロマトグラフ法により注入量１０μLで測定した。なお、参考例１は高分子を添加せず、式（Ｉ）で示される化合物３０ｍｇのみを用いて同様の試験を実施した。
高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）、ヒプロメロース（信越化学工業社製）、ポリビニルアルコール（Ｍｅｒｃｋ社製）、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製）を使用した。
As the polymers, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.), hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polyvinyl alcohol (manufactured by Merck), and polyvinylpyrrolidone (manufactured by BASF) were used.
測定方法：２
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長２６７ｎｍ）
・カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３．０×１００ｍｍ、１．９μｍ
・カラム温度：６０℃付近の一定温度
・移動相Ａ：薄めたギ酸（１→１０００）、移動相Ｂ：アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を３：２となるように濃度勾配制御した。
Measurement method: 2
Detector: ultraviolet spectrophotometer (measurement wavelength 267 nm)
Column: YMC-Triart C18 ExRS, 3.0 x 100 mm, 1.9 μm
Column temperature: constant temperature around 60°C
Mobile phase A: Dilute formic acid (1→1000), Mobile phase B: Acetonitrile
Delivery of mobile phase: The mixture ratio of mobile phase A and mobile phase B was controlled to be 3:2 by concentration gradient control.
（結果）式（Ｉ）で示される化合物の溶解濃度試験結果を以下の表に示す。その結果、式（Ｉ）で示される化合物は、高分子を添加することで溶解濃度が大幅に向上した。
（試験例２）濡れ性評価
式（Ｉ）で示される化合物５０ｍｇおよび実施例５～７に示す水溶性高分子各１０ｍｇをそれぞれ混合した後、静的圧縮機で直径７．５ｍｍ、打錠圧５ｋNの条件で圧縮成形した平錠を得た。得られた各平錠の表面に水１μLの液滴を落とし、このときの接触角を自動接触角計 DMo-601（協和界面科学株式会社）を用いて測定した。繰り返し測定を４回または５回実施し、その平均を算出した。なお、参考例２は高分子を添加せず、式（Ｉ）で示される化合物５０ｍｇのみを用いて平錠を調整し、同様の試験を実施した。
高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）、ヒプロメロース（信越化学工業社製）、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製）、を使用した。
(Test Example 2) Evaluation of wettability 50 mg of the compound represented by formula (I) and 10 mg of each of the water-soluble polymers shown in Examples 5 to 7 were mixed, and then compressed and molded using a static compressor under conditions of a diameter of 7.5 mm and a tableting pressure of 5 kN to obtain flat tablets. A drop of 1 μL of water was dropped onto the surface of each of the obtained flat tablets, and the contact angle at this time was measured using an automatic contact angle meter DMo-601 (Kyowa Interface Science Co., Ltd.). Repeated measurements were performed four or five times, and the average was calculated. In Reference Example 2, no polymer was added, and flat tablets were prepared using only 50 mg of the compound represented by formula (I), and the same test was performed.
As the polymers, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.), hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), and polyvinylpyrrolidone (manufactured by BASF Corporation) were used.
（結果）式（Ｉ）で示される化合物および実施例５～７で示す高分子で成形した平錠における接触角及び参考例２の平錠における接触角を以下の表に示す。その結果、式（Ｉ）で示される化合物は、高分子を添加することで接触角が小さくなり、濡れ性が向上していることがわかった。
（試験例３）不純物の抑制効果確認試験
式（Ｉ）で示される化合物３０ｍｇをヒプロメロースカプセル、またはゼラチンカプセルに充てんし、カプセル剤を得た（実施例８、実施例９）。これを３７℃に加温した０．１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍLに添加し、５０ｒｐｍにて溶出試験を実施した。５分後、１０分後、１５分後、２０分後、に３ｍL抜き取り、０．４５μｍのフィルターでろ過後にｐH９．７の炭酸緩衝液を用いて２倍希釈したものを試験液とした。注入量１０μLとし、測定方法：１の条件で類縁物質試験を実施し、式（ＩＩ）で示される化合物量を測定した。なお、参考例３、参考例４、参考例５及び参考例６は、式（Ｉ）で示される化合物３０ｍｇのみを用い、ｐHが異なる試験液を用いて同様の試験を実施した。各経過時間で抜き取った試験液はｐH約６．５となるように適切な液で２倍希釈したものを試験液とした。類縁物質量は、ＨＰＬＣチャートのクロマトグラムのピーク面積の合計を１００％とし、その量に対する割合（％）を算出した。
(Test Example 3) Impurity Inhibition Effect Confirmation Test 30 mg of the compound represented by formula (I) was filled into a hypromellose capsule or gelatin capsule to obtain a capsule (Example 8, Example 9). This was added to 50 mL of 0.1N HCl heated to 37°C, and a dissolution test was carried out at 50 rpm. After 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, and 20 minutes, 3 mL was taken out, filtered through a 0.45 μm filter, and then diluted 2-fold with a carbonate buffer solution of pH 9.7 to obtain a test solution. The injection amount was 10 μL, and a related substance test was carried out under the conditions of measurement method: 1, and the amount of the compound represented by formula (II) was measured. In addition, in Reference Example 3, Reference Example 4, Reference Example 5, and Reference Example 6, the same test was carried out using only 30 mg of the compound represented by formula (I) and test solutions with different pH values. The test solution taken at each time point was diluted 2-fold with an appropriate solution to a pH of about 6.5 to prepare the test solution. The amount of related substances was calculated as a percentage of the total peak area of the chromatogram on the HPLC chart, which was taken as 100%.
（結果）式（Ｉ）で示される化合物をカプセルに充てんし、０．１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍLで溶出試験を実施した際の式（ＩＩ）で示される化合物の量及び参考例３～６の結果を表５に示す。その結果、式（Ｉ）で示される化合物のみで溶出試験を実施した場合（参考例３～６）には、式（ＩＩ）で示される化合物が検出されるのに対して、ヒプロメロースカプセルに式（Ｉ）で示される化合物を充てん（実施例８）して、同様の溶出試験を実施した場合には式（ＩＩ）で示される化合物が検出されてないことが分かった。またゼラチンカプセルに式（Ｉ）で示される化合物を充てん（実施例９）して、同様の溶出試験を実施した場合には式（ＩＩ）で示される化合物が試験開始から１５分まで検出されなかった。
（カプセル剤の製造方法）
式（Ｉ）で示される化合物を含有するカプセル剤を製造した。表６に、１カプセルあたりの処方を示す。式（Ｉ）で示される化合物、Ｄ－マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）、およびステアリン酸マグネシウム（SpecGx LLC社製）を混合し、３０メッシュふるいで篩過、再混合することで混合末を得た。得られた混合末を表６記載のサイズのカプセルに充てんすることで、カプセル剤を製造した。
Capsules containing the compound represented by formula (I) were produced. Table 6 shows the formulation per capsule. The compound represented by formula (I), D-mannitol (Roquette), low-substituted hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd.), and magnesium stearate (SpecGx LLC) were mixed, sieved through a 30 mesh sieve, and remixed to obtain a mixed powder. The obtained mixed powder was filled into a capsule of the size shown in Table 6 to produce a capsule.
（試験例４）溶出試験
実施例１０～１２および参考例４のカプセル剤について、溶出試験を実施した。試験液にpH６．８リン酸緩衝液 ９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。試験にはシンカーを使用した。カプセル剤１個をとり、試験を開始し、５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分後にそれぞれ溶出液５ｍＬを正確にとり、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試験溶液とした。別に式（Ｉ）で示される化合物１１．１ｍｇを精密に量り、アセトニトリルに溶かし、正確に１０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、pH６．８リン酸緩衝液を加えて１００ｍＬとし、標準溶液とした。試験溶液及び標準溶液５μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積を測定した。
試験条件
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６７ｍｍ）
・カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３．０×１００ｍｍ、１．９μｍ
・カラム温度：６０℃付近の一定温度
・移動相Ａ：薄めたギ酸（１→１０００）、移動相Ｂ：アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を３：２となるように濃度勾配制御した。
(Test Example 4) Dissolution Test The capsules of Examples 10 to 12 and Reference Example 4 were subjected to a dissolution test. 900 mL of pH 6.8 phosphate buffer was used as the test solution, and the test was performed at 50 revolutions per minute by the paddle method. A sinker was used for the test. One capsule was taken, and the test was started. 5, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 minutes later, 5 mL of the dissolution solution was accurately taken, filtered through a membrane filter with a pore size of 0.45 μm, the first 3 mL of the filtrate was removed, and the next filtrate was used as the test solution. Separately, 11.1 mg of the compound represented by formula (I) was precisely weighed, dissolved in acetonitrile, and made exactly 10 mL. 1 mL of this solution was precisely weighed, and pH 6.8 phosphate buffer was added to make 100 mL, which was used as the standard solution. 5 μL each of the test solution and standard solution was precisely taken, and the test was performed by liquid chromatography under the following conditions, and the peak area of each compound represented by formula (I) was measured.
Test conditions/detector: ultraviolet absorption photometer (measurement wavelength: 267 mm)
Column: YMC-Triart C18 ExRS, 3.0 x 100 mm, 1.9 μm
Column temperature: constant temperature around 60°C Mobile phase A: diluted formic acid (1→1000), mobile phase B: acetonitrile Mobile phase delivery: The concentration gradient was controlled so that the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B was 3:2.
上記試験の結果として、実施例１１と参考例４の結果を図２に示した。実施例１１のカプセル剤は速やかな溶出挙動を示した。なお、実施例１０及び１２も、実施例１１と同様に速やかな溶出挙動を示した。 As the results of the above test, the results of Example 11 and Reference Example 4 are shown in Figure 2. The capsule preparation of Example 11 showed a rapid dissolution behavior. In addition, Examples 10 and 12 also showed a rapid dissolution behavior similar to Example 11.
本発明のジヒドロピリジノン誘導体を含有する医薬組成物は優れた溶解濃度を有し、優れた溶出性及び安定性を示すため、肥満症等の疾患および障害の治療に有用である。 The pharmaceutical composition containing the dihydropyridinone derivative of the present invention has an excellent solubility concentration and exhibits excellent dissolution properties and stability, and is therefore useful for treating diseases and disorders such as obesity.
Claims (17)
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、および高分子を含有する医薬組成物。 Formula (I):
A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula: Figure US081206333-20120323-C00002 its pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, and a polymer.
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するカプセル剤。 Formula (I):
A capsule comprising a compound represented by the formula (I): or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof.
で示される化合物が検出されない、請求項１４記載のカプセル剤。 When a dissolution test was carried out in a 0.1 N hydrochloric acid aqueous solution at 37° C. for 5 minutes with a paddle at 50 rpm, the compound represented by formula (II):
The capsule according to claim 14, wherein the compound represented by the formula:
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