JP2021509897A

JP2021509897A - Ｃｓｆ−１ｒ阻害剤としての複素環式化合物及びその使用

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Publication number: JP2021509897A
Application number: JP2020536965A
Authority: JP
Inventors: ウェンユアンチエン; チュンタオヤン; コアンハイシュイ; チエリー; チエンリー; シューホイチェン
Original assignee: メッドシャインディスカバリーインコーポレイテッド
Priority date: 2018-01-03
Filing date: 2019-01-03
Publication date: 2021-04-08
Also published as: WO2019134662A1; US20210107894A1; EP3738961A4; EP3738961B1; EP3738961A1; US11384065B2; CN111556869A

Abstract

本発明は、イソインドリノン誘導体の一つのクラス、およびその新規コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）の阻害剤に関連する疾患を治療するための医薬の調製における使用に関する。具体的には、式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩又は立体異性体に関する。

Description

本発明は、下記の優先権を主張する。
ＣＮ２０１８１０００５３２６．１、出願日２０１８年０１月０３日

本発明は、イソインドリノン誘導体の一つのクラス、およびその新規コロニー刺激因子−１受容体（ｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ１ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＳＦ−１Ｒ）阻害剤に関連する疾患を治療するための医薬の調製における使用に関する。具体的には、式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩又は立体異性体に関する。

コロニー刺激因子１（ＣＳＦ−１Ｒ、マクロファージコロニー刺激因子、Ｍ−ＣＳＦとも呼ばれる。）は、骨髄前駆細胞、単球、マクロファージ、およびマクロファージから分化した破骨細胞および樹状細胞などの成長を制御することに、重要な成長因子である。その生物学的効果を発揮するために、その唯一の細胞表面受容体であるＣＳＦ−１Ｒと結合する必要がある。ＣＳＦ−１Ｒは、癌原遺伝子ｃ−ＦＭＳによってコードされるため、ｃ−ＦＭＳとも呼ばれる。また、受容体チロシンキナーゼとして、ＣＳＦ−１ＲとＣＳＦ−１とは、細胞外ドメインで結合し、ＣＳＦ−１Ｒの二量体化を誘導して、さらに、細胞内のＣＳＦ−１Ｒキナーゼ領域での自己リン酸化を引き起こす。リン酸化が起こると、ＣＳＦ−１Ｒは複数の細胞質シグナル伝達分子のドッキングサイトとして機能し、最終的に一連のシグナル伝達カスケード反応を引き起こす。例えば、ＣＳＦ−１Ｒの６９７番目のチロシン残基のリン酸化作用は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路を活性化できる一方、その７２１番目のチロシン残基のリン酸化作用は、ＰＩ３ＫおよびＰＬＣγシグナル経路を引き起こす。

多くの腫瘍細胞は、成長の過程においてＣＳＦ−１のような成長因子を分泌することができ、後者はマクロファージ（腫瘍関連マクロファージ、ＴＡＭ）を動員して腫瘍領域に入ことができる。腫瘍細胞と同様に、マクロファージは、ＣＳＦ−１を分泌することもできる。これら成長因子の参加は、腫瘍での複雑な微小環境形成を促進して、腫瘍細胞が自身の免疫機能に対する免疫耐性の獲得に寄与し、そして体内の腫瘍細胞の増殖、浸潤、および転移を促進する。ＣＳＦ−１Ｒを阻害することにより、破骨細胞、樹状細胞、およびマクロファージ病変によって引き起こされる自己免疫/感染症、癌及び骨関連疾患などの疾患を治療することに有利になる場合がある。

最近の研究に示されるように、ＣＳＦ−１Ｒの阻害剤は、さまざまな方法で疾患治療の分野で使用でき、単独で、又は抗血管新生、Ｔ細胞の養子移入、放射線療法、化学療法、免疫チェックポイント療法などのさまざまな抗癌治療と組み合わせて使用できる。多くの市販薬、例えば、イマチニブ、ダサチニブ、スニチニブなどにはＣＳＦ−１Ｒ阻害活性があるが、選択的ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤まだ市販されていない。Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎより開発され、第一三共株式会社に買収されたＰｌｅｘｉｄｋｏｎｉｎｉｂ（ＰＬＸ−３３９７）は、ＣＳＦ−１Ｒとｃ−Ｋｉｔの二重阻害剤として、現在臨床第ＩＩＩ相にあり、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）などのさまざまな癌の治療に使用されている。アレイ社のＡＲＲＹ−３８２およびノバルティス社のＢＬＺ−９４５は、より選択性を有するＣＳＦ−１Ｒ阻害剤として、現在臨床第ＩＩ相にある。

特許ＵＳ２００５０２６９７６は、対照化合物を開示しおり、その主な標的は、腫瘍癌を治療するために使用されるＫＤＲであり、その構造は以下の通りである。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩又は立体異性体を提供する。

ただし、
Ｔは、−Ｎ−および−ＣＨ−から選ばれ；
Ｒ₁は、Ｎ（Ｒ₄）（Ｒ₅）から選ばれ；
Ｒ₂は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮから選ばれるか、又はそれぞれ独立に任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ_1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ₃は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよびＣ_3-7シクロアルキル−Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよびＣ_3-7シクロアルキル−Ｏ−は、任意に１、２、又は３個のＲで置換された；
Ｒ₄、Ｒ₅は、それぞれ独立にＨ、Ｃ_1-3アルキルおよびＣ_1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、前記Ｃ_1-3アルキルおよびＣ_1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ₂およびＯＨから選ばれる任意に１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｌは、−ＮＨ−および−ＮＨＣＨ₂−から選ばれ；
環Ａは、フェニル、５−６員のヘテロアリールおよび６員のヘテロシクレニルから選ばれ；
ｎは、０、１、２から選ばれ；
ｍは、１、２、３から選ばれ；
各Ｒは、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6ヘテロアルキルから選ばれ、前記Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6ヘテロアルキルは、任意に１、２、又は３個のＲ’で置換され；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮおよびＭｅから選ばれ；
前記Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、５−６員ヘテロアリール基および６員ヘテロシクレニル基は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ又は−ＮＨ−から独立に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ _1-3アルキルおよびＣ _1-3アルコキシから選ばれ、前記Ｃ _1-3アルキルおよびＣ _1-3ヘテロアルキル基は、任意に１、２又は３個のＲ’で置換さ、他の変数は本発明で定義されているとおりである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、

から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、

は、任意に１、２、又は３個のＲ’で置換され、他の変数は本発明において定義されるとおりである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、Ｅｔ、

から選ばれ、他の変数は本発明において定義されるとおりである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ₂は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＭｅおよびＥｔから選ばれ、前記ＭｅおよびＥｔは、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ₂はＭｅから選ばれ、他の変数は本発明において定義されるとおりである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ₃は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、シクロプロピルおよびシクロプロピル−Ｏ−は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ₃は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｍｅ、

から選ばれ、前記Ｍｅ、

は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、他の変数は本発明において定義されるとおりである。

から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ₄、Ｒ₅は、それぞれ独立にＨ、Ｍｅ、Ｅｔおよび

本発明の一部の形態において、上記Ｒ₁は、ＮＨ₂、

本発明の一部の形態において、上記環Ａは、フェニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジン−２（１Ｈ）オンおよびピリジルから選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

ただし、
Ｔは−Ｎ−および−ＣＨ−から選ばれ；
Ｒ₁は、Ｎ（Ｒ₄）（Ｒ₅）から選ばれ；
Ｒ₂は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮから選ばれるか、又は独立に任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ_1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ₃は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよびＣ_3-7シクロアルキル−Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよびＣ_3-7シクロアルキル−Ｏ−は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され；
Ｒ₄、Ｒ₅は、それぞれ独立にＨ、Ｃ_1-3アルキルおよびＣ_1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、前記Ｃ_1-3アルキルおよびＣ_1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ₂およびＯＨから選ばれる任意に１、２又は３個の置換基で置換された；
Ｌは、−ＮＨ−および−ＮＨＣＨ₂−から選ばれ；
環Ａは、フェニル、５〜６員のヘテロアリールから選ばれ；
ｎは、０、１、２から選ばれ；
ｍは、１、２、３から選ばれ；
各Ｒは、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6ヘテロアルキルから選ばれ、前記Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6ヘテロアルキルは、任意に１、２、又は３個のＲ’で置換された；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮおよびＭｅから選ばれ；
前記Ｃ_1-6ヘテロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は、それぞれ独立に−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ又は−ＮＨ−から選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ _1-3アルキルおよびＣ _1-3アルコキシから選ばれ、前記Ｃ _1-3アルキルおよびＣ _1-3ヘテロアルキル基は、任意に１、２又は３個のＲ’で置換され、他の変数は本発明において定義されているとおりである。

から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、

は、任意に１、２又は３個のＲ’で置換され、他の変数は本発明において定義されているとおりである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ₃は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、シクロプロピルおよびシクロプロピル−Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、シクロプロピル、およびシクロプロピル−Ｏ−は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、他の変数は本発明において定義されるとおりである。

から選ばれ、前記Ｍｅ、

本発明の一部の形態において、上記Ｒ₄、Ｒ₅は、それぞれ独立にＨ、Ｍｅ、Ｅｔ及び

本発明の一部の形態において、上記Ｒ₁は、ＮＨ₂、

本発明の一部の形態において、上記環Ａは、フェニルおよびピリジルから選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

また、本発明の一部の形態は、上記変数の任意の組み合わせからなるものである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、

から選ばれる。
ただし、
Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、本発明において定義されたとおりである。

また、本発明は、以下の式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、有効成分として治療有効量の上記化合物又はその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた、新規コロニー刺激因子−１受容体の阻害剤に関連する医薬の調製における、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩又は上記組成物の使用を提供する。

本発明の一部の形態において、上記新規コロニー刺激因子−１受容体の阻害剤に関連する医薬は、腫瘍および自己免疫類疾患を治療するための薬物である。
定義と説明

特に説明しない限り、本願明細書で使用される以下の用語および連語は、以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本願明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指する。本願明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

塩形態に加えて、本発明により提供される化合物は、プロドラッグ形態でも存在する。本願明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を変換する。さらに、プロドラッグは、インビボ環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得た。

本発明の特定の化合物は、水和形態を含む非溶媒和形態又は溶媒和形態で存在し得た。一般的に言えば、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。ほかのキラル炭素原子は、アルキルなどの置換基に存在してもよい。これらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲に含まれる。

特に説明しない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指する。
特に説明しない限り、「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないということによって引き起こされる。
特に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」は、分子が２つ以上のキラル中心を有し、分子間の関係が非鏡像関係である立体異性体を指する。

特に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（+）」は右旋性、「（Ｌ）」又は「（−）」は左旋性、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミ体を意味する。
特に説明しない限り、くさび形の実線キー

およびくさび形の破線キー

を用いて、ステレオセンターの絶対配置を示し、直線の実線キー

および直線の破線キー

を用いて、ステレオセンターの相対配置を示す。波線

を用いて、くさび形の実線キー

又はくさび形の破線キー

を示すか、波線

を用いて直線の実線キー

と直線の破線キー

を示す。

本発明の化合物は、特異的に存在し得た。特に説明しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、室温で、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、迅速に互いに変換できることを意味する。互変異性体が可能な場合（例えば、溶液中など）、互変異性体の化学平衡を達成できる。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）には、ケト−エノール異性化やイミン−エンアミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅｔａｕｔｏｍｅｒ）には、結合形成電子のいくつかの再結合による相互変換が含まれる。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２,４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンの２つの互変異性体間の相互変換である。

特に説明しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」という用語は、異性体又はエナンチオマーの１つの含有量が１００％未満であり、異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９.５％以上、又は９９.６％以上、又は９９.７％以上、又は９９.８％以上、又は以上９９.９％である。

特に説明しない限り、「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対パーセンテージの間の差を指する。たとえば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％の場合、異性体又はエナンチオマーの過剰（ｅｅ値）は８０％である。

光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の従来の技術により調製することができる。本発明の化合物のエナンチオマーが望まれる場合、キラル合成又はキラル助剤による誘導体化によって調製することができ、その場合、得られるジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を開裂して、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）又は酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、ジアステレオマーの塩は適切な光学活性酸又は塩基で形成され、その後、当技術分野で既知の従来の方法によりジアステレオマーが分離され、純粋なエナンチオマーが回収される。さらに、通常、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを使用して行われ、必要に応じて化学的誘導体化法（アミンからのカルバメートの形成など）と組み合わせる。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（³Ｈ）、ヨウ素−１２５（¹²⁵Ｉ）又はＣ−１４（¹⁴Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。別の例として、水素を重水素に置き換えて重水素化薬物を形成することができる。重水素と炭素によって形成される結合は、通常の水素と炭素によって形成される結合よりも強力であった。非重水素化薬物と比較すると、重水素化薬物は毒性の副作用が少なく、薬物の安定性が向上し、有効性を強化し、薬物の生物学的半減期を延長するという利点などがある。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主又は患者に毒・副作用がない任意の製剤又は担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野又は局部薬物分野の技術者に周知である。

「賦形剤」という用語は一般に、有効な医薬組成物を配制するのに必要な担体、希釈剤および/又は溶媒を指す。

薬物又は薬学的活性剤について、用語「有効量」又は「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物又は薬剤の充分な使用量を指する。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指する。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。

「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」という用語とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患又は病症を治療することができる。

「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合およびその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、特別に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０−２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）₀−は、当該連結基が単結合であることを意味する。

そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。

置換基が空いている場合は、置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ−ＸにおいてＸが空いている場合は、実際にはＡであることを意味する。置換基が環の複数の原子に接続できる場合、置換基は環の任意の原子に結合できる。たとえば、構造単位

は、置換基Ｒがシクロヘキシル又はシクロヘキサジエンの任意の位置で置換され得ることを意味する。また、挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、

における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよい。前記連結基、置換基および／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。

特別に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）₂−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂ Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。

特別に定義しない限り、「環」は置換又は無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表する。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環又は橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５−７員環」とは環状に並ぶ５−７個の原子を表する。特別に定義しない限り、当該環は任意に１−３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５−７員環」はたとえフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５−７員ヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。

特別に定義しない限り、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子又はヘテロ原子団を含有する単環又は二環又は三環で、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３又は４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本明細書で定義されるほかの置換基である）。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素又は窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環又は二環あるいは７、８、９又は１０の二環ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３又は４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本明細書で定義されるほかの置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。注意すべきのは、芳香族ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下であることである。橋架け環もヘテロ環の定義に含まれる。一つ又は複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が２つの隣接しない炭素原子又は窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。

複素環化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ,６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。

特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのもの又はほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、一価不飽和又は多価不飽和のもの（たとえばアルケニル基、ルキニル基、アリール基）でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、２価又は多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ₁−Ｃ₁₂は１−１２個の炭素原子を表し、Ｃ_1-12はＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉、Ｃ₁₀、Ｃ₁₁およびＣ₁₂から、Ｃ_3-12はＣ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉、Ｃ₁₀、Ｃ₁₁およびＣ₁₂から選ばれる）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６−１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、一価不飽和又は多価不飽和のものでもよく、２価又は多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有し、実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのもの又はもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのもの又はもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子又はヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指する。実例は、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ₃及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₃を含むが、これらに限定されない多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＯＣＨ₃が挙げられる。

特別に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」又はその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのもの又はほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表する。また、ヘテロ炭化水素基又はヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフリルインドール−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジニル基および２−ピペラジル基を含む。

特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば−ＣＨ₂Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ₃）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。

特別に定義しない限り、用語「アルケニル基」は鎖の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。

特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つ又は複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。

特別に定義しない限り、「シクロアルケニルアルキル」又は「シクロアルケニルアルキル」は、シクロアルケニルで置換されたアルキルを指す。

特別に定義しない限り、「シクロアルキニル」又は「シクロアルキニルアルキル」は、シクロアルキニルで置換されたアルキルを指す。

特別に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」そのもの又はもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表する。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。特別に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。

「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、特別に定義しない限り、Ｃ_1-6アルコキシ基は、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅およびＣ₆のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよく、単環又は多環（たとえば_1-3個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１−４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４− オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３ −イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基および６−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。

特別に定義しない限り、「５−６員のヘテロシクレニル」という用語とは、それ自体、又は他の用語と組み合わせて、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む５−６個の環原子からなる部分不飽和環状基を意味する。ここで、１、２、３、又は４個の環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立に選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。その中、窒素原子は、任意に四級化されてもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。ここで、単環式および二環式系を含み、二環式系はスピロ環、平行環および架橋環を含み、この系のいずれの環も非芳香族である。また、「５−６員のヘテロシクレニル基」について、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルケニル基と分子の残りの部分との連結箇所を占めていてもよい。「５−６員のヘテロシクロアルケニル基」には、５員および６員のヘテロシクロアルケニル基などが含まれる。５−６員のヘテロシクロアルケニルの例には、

が含まれるが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記ように定義されるアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。

用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指する。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指する。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指する。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ−ブトキシカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ₃はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ₂Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣ_l2は塩化チオニルを、ＣＳ₂は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ₄ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを、ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルを、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂は１，１'−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドを、ＸＰｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスホニウム−２’，４'，６'−トリイソプロピルビフェニルを、ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムを、ＮａＢＨ₃ＣＮはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ＥＧＴＡはエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸を、ＡＣＮはアセトニトリルを、ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンを、Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを表する。

化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ＜登録商標＞ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

本発明の化合物は、有意なＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害効果を有し、その透過性および代謝安定性は有意に改善される。

以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。

中間体Ｉ

合成スキーム：

工程１：化合物Ｉ−Ｂの合成
化合物Ｉ−ＡのＨ₂ＳＯ₄（５ｍＬ）溶液にＮＢＳ（７５６．７５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を０℃で３時間撹拌した。反応液をゆっくりと水に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、生成物Ｉ−Ｂを得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｔ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）２.３９（ｓ，３Ｈ）
工程２：化合物I−Ｃの合成
化合物I−Ｂ（６．２ｇ，２５.１０ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（５.３６ｇ，３０.１１ｍｍｏｌ）をＣＣｌ₄（６０ｍＬ）に溶解し、ＡＩＢＮ（８２４.１６ｍｇ，５.０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素置換を３回行い、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、生成物Ｉ−Ｃを得た。
工程３：化合物Ｉ−Ｄの合成
化合物Ｉ−Ｃ（０．０４ｇ、１２２．７２μｍｏｌ）をアンモニア水（０．５ｍＬ、２８％純度）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、２５℃で０．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、濾過し、水で洗浄し、固体を収集して生成物Ｉ−Ｄを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ２２９.８[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程４：化合物Iの合成
化合物Ｉ−Ｄ（０.１ｇ，４３４.７２μｍｏｌ）をメチルアミン（４５.００ｍｇ，４３４.７２μｍｏｌ，５ｍＬ、３０−３４％純度）溶液に溶解し、反応液を１００℃で１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗生成物を１０ｍＬのアセトニトリルと水（１：１）の混合溶媒で洗浄し、ろ過して生成物Ｉを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ２４０.８[Ｍ＋Ｈ]⁺

中間体ＩＩ

合成スキーム：

工程１：化合物ＩＩ−Ｂの合成
化合物ＩＩ−Ａ（３.００ｇ，１６.０４ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルバルデヒド（２.６０ｇ，１４.８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９２.００ｍＬ）に溶解した。反応系に、トリフルオロ酢酸（６.９１ｍｇ，６０.６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（６.７５ｇ，５８.０７ｍｍｏｌ）を加え、９３℃で４時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を炭酸カリウムの水溶液に入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝８/１−２/１）により精製して、ＩＩ−Ｂを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ３４６.１[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程２：化合物ＩＩの合成
窒素雰囲気下で、化合物ＩＩ−Ｂ（３００.００ｍｇ，８６６.６８μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７０.１１ｍｇ，１.７３ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（bis(pinacolato)diboron）（３３０.１３ｍｇ，１.３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３１.７１ｍｇ，４３.３３μｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（５.００ｍＬ）の溶液に加え、窒素雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌し、水（４ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、ＩＩを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ３９４.１[Ｍ＋Ｈ]⁺

中間体III

合成スキーム：

工程１：化合物ＩＩＩ−Ｂの合成
化合物ＩＩＩ−Ａ（５００.００ｍｇ，３.０８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０.００ｍＬ）に入れ、ＮＢＳ（５４８.１８ｍｇ，３.０８ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２８℃で１時間攪拌した後、反応液をろ過し、沈殿した固体を収集し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄して、最終的にＩＩＩ−Ｂを得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d₆） δ ｐｐｍ１１.１０（ｂｒ s，１Ｈ）７.５１（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）６.９０（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）６.５６（ｂｒ s，２Ｈ）
工程２：化合物ＩＩＩ−Ｃの合成
化合物ＩＩＩ−Ｂ（４６０.００ｍｇ，１.９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５.００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却してから、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ，９.５５ｍＬ）を反応系に加え、温度を−７８℃に維持した。次に２８℃までゆっくりと加熱し、１.５時間撹拌した後、氷水浴に水（２０ｍＬ）を加え、セライトで濾過して不溶性物質を除去し、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物ＩＩＩ−Ｃを得た。粗生成物はそのまま次の反応に供した。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d₆） δ ｐｐｍ８.６６（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）６.５９（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）６.２３（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）６.１７（ｓ，２Ｈ）５.６５（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）
工程３：化合物ＩＩＩの合成
化合物ＩＩＩ−Ｃ（１７０.００ｍｇ，６９９.４２μｍｏｌ）をニトロメタン（７.００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（７９７.４７ｍｇ，６.９９ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（１６２.６６ｍｇ，１.４０ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２８℃で２時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下で除去して、生成物IIIを得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d₆） δ ｐｐｍ８.３８（ｓ，１Ｈ）７.３３（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）６.５６（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）６.１９（ｓ，２Ｈ）４.１４（ｓ，２Ｈ）

中間体ＩＶ

合成スキーム：

工程：化合物ＩＶの合成
化合物Ｉ−Ｄ（５００ｍｇ，２.１７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（６６２.３５ｍｇ，２.６１ｍｍｏｌ，１.２ｅｑ）、酢酸カリウム（６３９.９６ｍｇ，６.５２ｍｍｏｌ，３ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２１.９１ｍｇ，４３４.７２μｍｏｌ，１４０.９３μL，０.２ｅｑ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素で３回置き換えてから、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１９９.０４ｍｇ，２１７.３６μｍｏｌ，０.１ｅｑ）を加え、反応系を窒素保護下で９０℃で３.５時間撹拌した。反応液に水２０ｍＬを加え、ＤＣＭ４０ｍＬ（２０ｍＬ * ２）で抽出した後、飽和食塩水３０ｍＬ（３０ｍＬ * １）で洗浄し、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＴＨＦ／ＤＣＭ＝０−３０％）により精製して、化合物ＩＶを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ２７８.０[Ｍ＋Ｈ]⁺

実施例１：化合物１

合成スキーム：

工程１：化合物１−Bの合成
水素ナトリウム（５２.８５ｍｇ，１.３２ｍｍｏｌ，６０％純度）をIII（３００.００ｍｇ，１.３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０.００ｍＬ）に０℃で加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。次に、Ｂｏｃ₂Ｏ（２８８.３６ｍｇ，１.３２ｍｍｏｌ）を加え、０℃でさらに１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。分取カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＴＨＦ＝１：１）により精製して、化合物１−Ｂを得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d₆） δ ｐｐｍ７.４１（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）６.５９（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）６.４９（ｓ，２Ｈ）４.４５ − ４.５５（m，２Ｈ）１.４９（ｓ，９Ｈ）
工程２：化合物１−Ｃの合成
化合物１−Ｂ（１００.００ｍｇ，３０５.６５μｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１０.００ｍＬ）に、ホルムアルデヒド（２４８.０７ｍｇ，３.０６ｍｍｏｌ，３７％純度）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６.０４ｍｇ，１.５３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応液を２０℃で１２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。分取カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：テトラヒドロフラン＝２：１）により精製して、化合物１−Ｃを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ３５５.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程３：化合物１−Ｄの合成
化合物１−Ｃ（５０.００ｍｇ，１４０.７５μｍｏｌ）、ＩＩ（５５.３５ｍｇ，１４０.７５μｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（２５.７８ｍｇ，２８.１５μｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２６.８４ｍｇ，５６.３０μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８９.６３ｍｇ，４２２.２５μｍｏｌ）をジオキサン（５.００ｍＬ）と水（５００μL）の溶液に加え、窒素で３回脱気し、浄化し、混合系を窒素雰囲気下、８５℃で１４時間攪拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより分離して、化合物１−Ｄを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ５４２.３ [M + H]⁺
工程４：化合物１の合成
化合物１−Ｄ（２０.００ｍｇ，３６.９３μｍｏｌ）を塩酸/酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、２０℃で１０分間撹拌し、濃縮して化合物１を得た。
ＭＳｍ/ｚ: ４４２.１ [M + H]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−d₄） δ ｐｐｍ８.８１（ｓ，１Ｈ）８.１３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）８.００ − ７.８５（ｍ，３Ｈ）７.７５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）７.１５（ｓ，１Ｈ）５.４９（ｓ，１Ｈ）４.８４（ｂｒｓ，２Ｈ）４.４１（ｓ，２Ｈ）３.４５（ｓ，６Ｈ）２.２２（ｓ，３Ｈ）

実施例２：化合物２

合成スキーム：

工程１：化合物２の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１の化合物１−Ｄの方法と同様に化合物２を調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ４１４.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d₆） δ ｐｐｍ８.７４（ｓ，１Ｈ）８.１２（ｓ，１Ｈ）８.００（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）７.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）７.７５（ｓ，１Ｈ）７.１７（ｂｒｔ，Ｊ＝５.６５Ｈｚ，１Ｈ）６.９９（ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ，１Ｈ）６.５９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）６.４８（ｓ，１Ｈ）６.０９（ｓ，２Ｈ）４.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝５.７７Ｈｚ，２Ｈ）４.０１（ｓ，２Ｈ）１.９８（ｓ，３Ｈ）

実施例３：化合物３

合成スキーム：

工程１：化合物３−Ａの合成
化合物１−Ｂ（１００.００ｍｇ，３０５.６５μｍｏｌ，１.００ｅｑ）と塩化アセチル（３５.９９ｍｇ，４５８.４９μｍｏｌ，３２.７２μL，３.００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０.００ｍＬ）に溶解し、反応液を７０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、生成物３−Ａを得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d₆） δ ｐｐｍ１０.０１（ｓ，１Ｈ）８.２５（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）７.８２（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）４.６３（ｓ，２Ｈ）２.１８（ｓ，３Ｈ）１.５２（ｓ，９Ｈ）
工程２：化合物３−Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１の化合物１−Ｄの方法と同様に化合物３−Ｂを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ５５６.１ [M + H]⁺
工程３：化合物３の合成
化合物３−Ｂ（４０.００ｍｇ，７２.００μｍｏｌ）を塩酸/酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、２０℃で１０分間撹拌した。濃縮後、粗生成物を得、水酸化ナトリウム（１０％）を加えてｐＨ＝９に調整し、分取ＴＬＣ（石油エーテル/酢酸エチル、０/１）で粗生成物を単離し、化合物３を得た。
ＭＳｍ/ｚ: ４５６.０ [M + H]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，METHANOL−d₄） δ ｐｐｍ８.７０（ｓ，１Ｈ）８.４０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）８.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）７.７７（ｔ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，２Ｈ）７.３６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）６.５６（ｓ，１H ）４.６９（ｓ，２Ｈ）４.２１（ｓ，２Ｈ）２.１９（ｓ，３Ｈ）２.０６（ｓ，３Ｈ）

実施例４：化合物４

合成スキーム：

工程１：化合物４の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１の化合物１−Ｄの方法と同様に化合物４を調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ４２８.２[Ｍ＋Ｈ]
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−d₄） δ ｐｐｍ８.７２（ｓ，１Ｈ）８.０４（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）７.７９（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）７.７４（ｓ，１Ｈ）７.１９（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）６.６６（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）６.５６（ｓ，１Ｈ）４.６９（ｓ，２Ｈ）４.１１（ｓ，２Ｈ）２.９５（ｓ，３Ｈ）２.１５（ｓ，３Ｈ）

実施例５：化合物５

合成スキーム：

工程１：化合物５−Ｂの合成
化合物５−Ａ（４６０ｍｇ，２.６１ｍｍｏｌ，２６９.０１μL）とシクロプロパノール（２２７.７１ｍｇ，３.９２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，３.９２ｍＬ）を氷水浴にゆっくりと滴下した。次に混合物を２８℃で４時間撹拌した。それを酢酸エチルおよび石油エーテル（２０ｍｌ，v/v＝１; １）で抽出し、水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、次に飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝１：０−４０：１）で精製して、化合物５−Ｂを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ２１３.９[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d₆） δ ｐｐｍ８.３１（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）７.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.７８，２.５１Ｈｚ，１Ｈ）６.８７（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）４.１６（ｔｔ，Ｊ＝６.２１，３.０７Ｈｚ，１Ｈ）０.７３ − ０.７９（ｍ，２Ｈ）０.６４ − ０.６９（ｍ，２Ｈ）
工程２：化合物５−Ｃの合成
化合物５−Ｂ（１７０ｍｇ，７９４.１７μｍｏｌ）、５−ブロモ−４−メチル−２−アミノピリジン（１４８.５４ｍｇ，７９４.１７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７６.２７ｍｇ，２.３８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９１.９０ｍｇ，１５８.８３ μｍｏｌ）と酢酸パラジウム（１７.８３ｍｇ，７９.４２μｍｏｌ）を無水１,４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、窒素保護下で１００℃で１５時間反応させた。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（展開溶媒：石油エーテル/酢酸エチル＝４：１）により精製して、化合物５−Ｃを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ３１９.８[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程３：化合物５−Ｄの合成
化合物５−Ｃ（２００ｍｇ，６２４.６４μｍｏｌ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（２３７.９３ｍｇ，９３６.９６μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５３.２６ｍｇ，１.５６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１７.５２ｍｇ，６２.４６μｍｏｌ）を無水１,４−ジオキサン（８ｍＬ）環に溶解し、攪拌して、窒素で３回置き換えてから、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（２８.６０ｍｇ，３１.２３μｍｏｌ）を窒素下で加え、９０℃で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル２０mlで希釈した後、セライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/テトラヒドロフラン＝１０：１−６：１）で精製して、化合物５−Ｄを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ３６８.２[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程４：化合物５の合成
化合物５−Ｄ（９９ｍｇ，２６９.５７μｍｏｌ）、化合物Ｉ（５４.１６ｍｇ，２２４.６４μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（１４３.０５ｍｇ，６７３.９３μｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２１.４２ｍｇ，４４.９３μｍｏｌ）を無水１,４−ジオキサン（２ｍｌ）と水（０.２ｍｌ）に溶解し、窒素で３回置換し、次にＰｄ₂（ｄｂａ）₃（２０.５７ｍｇ，２２.４６μｍｏｌ）を加え、マイクロ波下で１１０℃で１０分間反応させた。反応液を酢酸エチル２０ｍｌで希釈した後、セライトでろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性、アセトニトリル、水）により精製して、化合物５を得た。
ＭＳｍ/ｚ: ４０２.２[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d₆） δ ｐｐｍ８.９３（ｓ，１Ｈ）８.４１（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）８.２３（ｓ，１Ｈ）８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.９２，２.８９Ｈｚ，１Ｈ）７.９２（ｓ，１Ｈ）７.１７（ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ，１Ｈ）６.８２（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）６.６７ − ６.７２（ｍ，２Ｈ）６.５６ − ６.６１（ｍ，１Ｈ）４.１３（ｔｔ，Ｊ＝６.１２，３.０４Ｈｚ，１Ｈ）４.０７（ｓ，２Ｈ）２.８７（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，３Ｈ）２.０６（ｓ，３Ｈ）０.７２ − ０.７５（ｍ，２Ｈ）０.６４（ｂｒｓ，２Ｈ）

実施例６：化合物６

合成スキーム：

工程１：化合物６−Ｂの合成
化合物６−Ａ（（５００ｍｇ，２.５４ｍｍｏｌ）、１,２−ジブロモエタン（９５３.４６ｍｇ，５.０８ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（８１８.０６ｍｇ，２.５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。その後、反応系に水酸化ナトリウム水溶液（５０％）１２.５ｍｌを加え、１９℃で２時間攪拌した後、反応液に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物６−Ｂを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ２２２.８[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程２：化合物６−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物６−Ｃを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３２９.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程３：化合物６−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｄの方法と同様に化合物６−Ｄを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３７７.１[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程４：化合物６の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物６を調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ４１１.１[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d₆） δ ｐｐｍ９.３０（ｓ，１Ｈ）８.７４（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）８.２３ − ８.２７（ｍ，２Ｈ）７.９９（ｓ，１Ｈ）７.４５（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）７.１９（ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ，１Ｈ）６.７８（ｓ，１Ｈ）６.７１（ｂｒｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）６.６０（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）４.０８（ｓ，２Ｈ）２.８７（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，３Ｈ）２.０８（ｓ，３Ｈ）１.７０ − １.７４（ｍ，２Ｈ）１.５９ − １.６３（ｍ，２Ｈ）

実施例７：化合物７

合成スキーム：

工程１：化合物７−Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物７−Ｂを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３０７.８[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程２：化合物７−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Dの方法と同様に化合物７−Ｃを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３５６.２[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程３：化合物７の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物７を調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３９０.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d₆） δ ｐｐｍ８.８７（ｓ，１Ｈ），８.３８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ），８.０１（dｄ，Ｊ＝３.０，９.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），７.１７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），６.７７ − ６.６５（ｍ，３Ｈ），６.５９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），４.０７（ｓ，２Ｈ），２.８７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，３Ｈ），２.０５（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例８：化合物８

合成スキーム：

工程１：化合物８−Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物８−Ｂを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３２９.８[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ｐｐｍ８.２３ − ８.１８（ｍ，２Ｈ），７.９０（ｄｄ，Ｊ＝２.８，８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｔ，Ｊ＝７３.２Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），６.５８（ｓ，１Ｈ）６.３４（ｂｒｓ，１Ｈ），２.３３（ｓ，３Ｈ）
工程２：化合物８−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｄの方法と同様に化合物８−Ｃを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３７８.２[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程３：化合物８の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物８を調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ４１２.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄） δ ｐｐｍ８.４４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.１５（ｄｄ，Ｊ＝２.４，８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.９４ − ７.８２（ｍ，１Ｈ），７.６１ − ７.３６（ｍ，１Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），６.７６（ｓ，１Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｓ，２Ｈ），２.９７（ｓ，３Ｈ），２.１３（ｓ，３Ｈ）

実施例９：化合物９

合成スキーム：

工程１：化合物９−Ａの合成
化合物２−フルオロ−５ブロモピリジン（２００ｍｇ，１.１４ｍｍｏｌ）、化合物ＩＩ−Ａ（２１２.５６ｍｇ，１.１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１.１１ｇ，３.４１ｍｍｏｌ）、４,５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（１３１.５１ｍｇ，２２７.２９μｍｏｌ）を無水１,４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、攪拌し、窒素で３回置き換えた後、酢酸パラジウム（２５.５１ｍｇ，１１３.６５μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、１００℃で１２時間攪拌後、反応液に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝７：１−４：１）により精製して、化合物９−Ａを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ２８１.９[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程２：化合物９−Ｂの合成
化合物９−Ａ（１００ｍｇ、３５４．４７μｍｏｌ）をジメチルアミン（１０ｍｌ、３３％）の水溶液に溶解し、１３０℃で管を密封し、１２時間攪拌した。５ｍｌの水を加え、ろ過して排水し、粗生成物を得た。粗生成物を３ｍｌの水で洗浄し、濾過し、乾燥させて、化合物９−Ｂを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ３０６.９[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程３：化合物９−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｄの方法と同様に化合物９−Ｃを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３５４.９[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程４：化合物９の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物９を調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３８９.１[Ｍ＋Ｈ]+
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄） δｐｐｍ８.２２（ｓ，１Ｈ），８.０９（ｂｒｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９６（ｓ，１Ｈ），７.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４９ − ７.４０（ｍ，２Ｈ），７.２６（ｓ，１Ｈ），４.３８（ｂｒｓ，２Ｈ），３.４０（ｓ，６Ｈ），３.１７（ｓ，３Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ）

実施例１０：化合物１０

合成スキーム：

工程１：化合物１０−Ｂの合成
化合物１０−Ａ（５００ｍｇ，２.５１ｍｍｏｌ）、１−１（４６９.８３ｍｇ，２.５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２.４６ｇ，７.５４ｍｍｏｌ，３ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２９０.６９ｍｇ，５０２.３９μｍｏｌ）を無水ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、窒素で３回置換した後、酢酸パラジウム（５６.４０ｍｇ，２５１.２０μｍｏｌ）を加え、反応液を窒素保護下、１００℃で５時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、ＥＡ（４０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＴＨＦ／ＰＥ＝０−５０％）で精製して、化合物１０−Ｂを得た。
ＭＳｍ/ｚ：３０４.８[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程２：化合物１０−Ｃの合成
化合物１０−Ｂ（３００ｍｇ，９８３.０５μｍｏｌ）、１−２（２７２.４０ｍｇ，９８３.０５μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（６２６.０２ｍｇ，２.９５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（９３.７３ｍｇ，１９６.６１μｍｏｌ）を無水ジオキソ（１５ｍｌ）と水（１.５ｍｌ）に溶解し、窒素で３回置換した後、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（９０.０２ｍｇ，９８.３１μｍｏｌ）を加え、反応物を窒素保護下で１００℃で３時間撹拌し、反応液を減圧し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ：ＴＨＦ（ＮＨ₃・Ｈ₂Ｏ、１％）＝４：１−１：１で精製して、化合物１０−Ｃを得た。
ＭＳｍ/ｚ：３７６.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程３：化合物１０の合成
化合物１０−Ｃ（３２３ｍｇ，８６０.４２μｍｏｌ，１ｅｑ）をメチルアミンのエタノール溶液（５.５２ｍｇ，５３.２８μｍｏｌ，５ｍＬ、３０％純度）に溶解し、反応物を１００℃で１２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄した後、アセトニトリル（４ｍＬ）で洗浄し、得られた化合物を酢酸エチル（５ｍＬ）に加え、その中にＨＣｌ/ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）系を滴下し、１６℃で攪拌した。２０分後、反応液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリル（４ｍｌ）で洗浄して、化合物１０を得た。
ＭＳｍ/ｚ：３８６.９[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ｐｐｍ９.７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８.９７（ｓ，２Ｈ），８.２７（ｓ，１Ｈ），７.９９（ｓ，１Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），６.６０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），４.０８（ｓ，２Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），２.２２ − ２.１７（ｍ，１Ｈ），２.１１（ｓ，３Ｈ），１.０５ − ０.９５（ｍ，４Ｈ）

実施例１１：化合物１１

合成スキーム：

工程１：化合物１１−Ｂの合成
シクロプロピルボロン酸（１ｇ，１１.６４ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）とトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、ＩＩ−Ａ（３.３２ｇ，１３.９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１.３８ｇ，３４.９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素で３回置換した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂−ＤＣＭ（９５０.７２ｍｇ，１.１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、１２０℃で３時間攪拌し、反応液を分散させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出して、有機相を収集した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、石油エーテル/酢酸エチル＝１：１）で分離、精製して、化合物１１−Ｂを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ２００.８[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ｐｐｍ７.４７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），２.１１（ｔｔ，Ｊ＝５.２，８.０Ｈｚ，１Ｈ），１.２１ − １.１３（ｍ，４Ｈ）
工程２：化合物１１−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物１１−Ｃを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３０４.８[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程３：化合物１１−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１１−Ｄを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３７６.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程４：化合物１１の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１１−Ｄを調製した。
化合物１１−Ｄ（１２０ｍｇ，３１９.６６μｍｏｌ）をメチルアミン/エタノール溶液（３３.０９ｍｇ，３１９.６６μｍｏｌ，１５ｍＬ、純度３０％）に溶解し、１００℃でタンク内で１２時間反応させた後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を調製し、分離して［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］、化合物１１を得た。
ＭＳｍ/ｚ: ３８７.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄） δ ｐｐｍ８.３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７.９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７.７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｂｒｓ，１Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），４.２３（ｓ，２Ｈ），３.０４（ｓ，３Ｈ），２.６６（ｓ，１Ｈ），２.３２（ｂｒｓ，３Ｈ），１.２８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），１.１８（ｂｒｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例１２：化合物１２

合成スキーム：

工程１：化合物１２−Ｂの合成
化合物１２−Ａ（２ｇ，８.４１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８６６.６３ｍｇ，１０.０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８.２２ｇ，２５.２２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（９０ｍＬ）と水（９ｍＬ）に溶解し、窒素で３回置換した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（６１５.１９ｍｇ，８４０.７６μｍｏｌ）を加え、反応物を窒素保護下で１００℃で４時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、ＥＡ（４０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝６０／１）により精製して、化合物１２−Ｂを得た。
ＭＳｍ/ｚ: １９８.８[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程２：化合物１２−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物１２−Ｃを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３０４.９[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程３：化合物１２−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１２−Ｄを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３７６.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程４：化合物１２の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１０の化合物１０の方法と同様に化合物１２を調製した。
ＭＳｍ/ｚ : ３８７.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄） δ ｐｐｍ８.４１（ｓ，１Ｈ），８.３７（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ），８.１３（ｓ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｓ，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），４.２５（ｓ，２Ｈ），３.０２（ｓ，３Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ），２.２５ − ２.１８（ｍ，１Ｈ），１.１１ − １.０１（ｍ，４Ｈ）

実施例１３：化合物１３

合成スキーム：

工程１：化合物１３−Ｂの合成
１３−Ａ（１ｇ，５.１７ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）、水（６ｍＬ）に溶解し、それにシクロプロピルボロン酸（５３.８９ｍｇ，６.２０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２８９.９６ｍｇ，１.０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３.２９ｇ，１５.５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＮ₂で３回置き換えた後、酢酸パラジウム（１１６.０７ｍｇ，５１６.９９μｍｏｌ）を加え、反応物をＮ₂で保護し、１００℃で１２時間撹拌した後、反応液をセライトで濾過した。濾液を減圧下で回転蒸発させた後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物１３−Ｂを得た。
ＭＳｍ/ｚ: １５４.８ [Ｍ＋Ｈ]⁺
工程２：化合物１３−Ｃの合成
ＩＩ−Ａ（５４２.０１ｍｇ，２.９０ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、１３−Ｂ（５６０ｍｇ，３.６２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（４５１.１０ｍｇ，７２４.４７ μｍｏｌ，０.２ｅｑ）、炭酸セシウム（３.５４ｇ，１０.８７ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加え、反応をＮ₂で３回置き換えた後、酢酸パラジウム（８１.３２ｍｇ，３６２.２３μｍｏｌ，０.１ｅｑ）を加え、反応物をＮ₂保護下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をセライトで濾過した後、濾液にＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３−Ｃを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ３０４.８ [Ｍ＋Ｈ]⁺
工程３：化合物１３−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１３−Ｄを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３７６.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程４：化合物１３の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１０の化合物１０の方法と同様に化合物１３を調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３８７.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ｐｐｍ１２.１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８.５９（ｓ，２Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），８.２８（ｓ，１Ｈ），７.６１（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｓ，２Ｈ），２.８９（ｓ，３Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ），２.０４（ｄｔ，Ｊ＝４.３，８.８Ｈｚ，１Ｈ），１.０９ − １.０３（ｍ，２Ｈ），０.８９ − ０.８４（ｍ，２Ｈ）。

実施例１４：化合物１４

合成スキーム：

工程１：化合物１４−Ａの合成
２,５−ジブロモピリジン（１５ｇ，６３.３２ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）に溶解し、その中にシクロプロピルボロン酸（１６.３２ｇ，１８９.９６ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（４０.３２ｇ，１８９.９６ｍｍｏｌ）を加え、反応をＮ₂で３回置き換えた後、その中にトリシクロヘキシルホスフィン（３.５５ｇ，１２.６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（１.４２ｇ，６.３３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ₂保護下で反応させ、１００℃で４時間撹拌した。その後、Ｈ₂Ｏ（４００ｍＬ）を反応液に加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、分離し、Ｈ₂Ｏ（４００ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ過し、減圧濃縮して、濃縮物を得た。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１−８：１）により精製して、１４−Ａを得た。
ＭＳｍ/ｚ: １９７.８[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程２：化合物１４−Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物１４−Ｂを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３０３.９[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ｐｐｍ８.２５（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｓ，１Ｈ），７.３５ − ７.２８（ｍ，２Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），１.９１ − １.８１（ｍ，１Ｈ），１.００ − ０.９２（m，２Ｈ），０.７０ − ０.６２（ｍ，２Ｈ）
工程３：化合物１４−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１４−Ｃを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３７５.１[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程４：化合物１４の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１１の方法と同様に化合物１４を調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３８６.１[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ＝１２.８６ − １２.７１（ｍ，１Ｈ），８.３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８.２１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.１９（ｓ，１Ｈ），７.７７（ｄｄ，Ｊ＝２.１，８.９Ｈｚ，１Ｈ），７.５０ − ７.４５（ｍ，１Ｈ），７.４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１１（ｓ，２Ｈ），２.８９（ｓ，３Ｈ），２.２４（ｓ，３Ｈ），２.０８ − ２.０１（m，１Ｈ），１.０６ − ０.９９（ｍ，２Ｈ），０.７７ − ０.７２（ｍ，２Ｈ）

実施例１５：化合物１５

合成スキーム：

工程１：化合物１５−Ａの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１４の化合物１４−Ａの方法と同様に化合物１５−Ａを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: １９７.８[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程２：化合物１５−Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物１５−Ｂを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３０３.９[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程３：化合物１５−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１５−Ｃを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３７５.１[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程４：化合物１５の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１１の方法と同様に化合物１５を調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３８６.１[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ｐｐｍ１０.７９（ｂｒｓ，１Ｈ），９.２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８.４７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８.０８（ｓ，１Ｈ），７.５９（ｂｒｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.０６（ｂｒｓ，１Ｈ），６.６４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｓ，２Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），２.４９ − ２.４２（ｍ，１Ｈ），２.１２（ｓ，３Ｈ），１.２８（ｂｒｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），１.１４（ｂｒｓ，２Ｈ）

実施例１６：化合物１６

合成スキーム：

工程１：化合物１６−Ｂの合成
窒素保護下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に水素ナトリウム（５１８.６７ｍｇ，１２.９７ｍｍｏｌ，純度６０％）を加え、０℃でシクロプロパノール（３７６.５８ｍｇ，６.４８ｍｍｏｌ）を加え、反応を１７℃で０.５時間攪拌した後、０℃で１６−Ａ（７６５ｍｇ，４.３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、１７℃で２時間攪拌した。０℃で、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液ＰＥ：ＥＡ＝８０：１−１０：１）により精製して、化合物１６−Ｂを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ２１４.７[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程２：化合物１６−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物１６−Ｃを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３２０.７[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程３：化合物１６−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１６−Ｄを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３９２.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程４：化合物１６の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１１と同様の方法で化合物１６を調製した。
ＭＳｍ/ｚ：４０３.１[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄） δ ｐｐｍ８.７２（ｓ，２Ｈ），７.８１（ｓ，１Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｓ，１Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），４.４３（ｔｔ，Ｊ＝３.２，６.１Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），３.０２（ｓ，３Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ），０.８９ − ０.８１（ｍ，４Ｈ）

実施例１７：化合物１７

合成スキーム：

工程１：化合物１７−Ｂの合成
１７−Ａ（２g，１１.４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、臭化シクロプロピル（４.１７g、３４.４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１.２４g、３４.４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１.９１g、１１.４９ｍｍｏｌ）を加え、反応をＮ₂保護下で、１４０℃で２０時点攪拌した後、反応液に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（溶離液、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物１７−Ｂを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ２１３.８ [Ｍ＋Ｈ]
工程２：化合物１７−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物１７−Ｃを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３１９.９ [Ｍ＋Ｈ]
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−d） δ ｐｐｍ８.２３（ｓ，１Ｈ）８.１０（ｄ，Ｊ＝２.７６Ｈｚ，１Ｈ）７.３８ − ７.４４（ｍ，２Ｈ）７.３１ − ７.３７（ｍ，１Ｈ）７.１０ − ７.２１（ｍ，１Ｈ）３.７２ − ３.８０（ｍ，１Ｈ）２.３７（ｓ，３Ｈ）０.７９（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，４Ｈ）
工程３：化合物１７−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１７−Ｄを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３９１.０ [Ｍ＋Ｈ]
工程４：化合物１７の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１１と同じ様式で化合物１７を調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ４０２.１[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄） δ ｐｐｍ８.２７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ），８.１３（ｓ，１Ｈ），７.７７（ｄｄ，Ｊ＝２.８，９.３Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２７（ｓ，１Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ），６.９４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），４.２６（ｓ，２Ｈ），３.９６（ｔｄ，Ｊ＝３.０，５.７Ｈｚ，１Ｈ），３.０４（ｓ，３Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），０.９３ − ０.８６（ｍ，２Ｈ），０.８２ − ０.７７（ｍ，２Ｈ）

実施例１８：化合物１８

合成スキーム：

工程１：化合物１８−Ｂの合成
１８−Ａ（２００ｍｇ，１.１５ｍｍｏｌ）をピリジンフッ化水素酸溶液（５ｍＬ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（７９.３１ｍｇ，１.１５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。０℃で１.５時間撹拌した後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液をｐＨ＝８に調整し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、分離し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧濃縮して濃縮物を得た。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−８：１）により精製し、減圧下での回転蒸発により、化合物１８−Ｂを得た。
ＭＳｍ/ｚ : １７６.８[Ｍ＋Ｈ]⁺ 。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ｐｐｍ７.７７（ｄｄ，Ｊ＝６.５，９.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１４（ｄｄ，Ｊ＝２.０，９.０Ｈｚ，１Ｈ）
工程２：化合物１８−Ｃの合成
水素ナトリウム（１１３.００ｍｇ，２.８３ｍｍｏｌ）を３つ口フラスコに加え、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したシクロプロパノール（２４.６１ｍｇ，４２３.７９μｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃で０.５時間攪拌した後、１８−Ｂ（５０ｍｇ，２４５.８０μｍｏｌ）を加え、窒素保護下で、攪拌し、３０℃で１時間反応させ、気泡が出なくなるまで０℃で塩化アンモニウム溶液を加え、粗生成物をＨ₂Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、乾燥剤をろ過し、減圧濃縮して濃縮物を得た。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１−５：１）により精製して、減圧濃縮１８−Ｃを得た。
ＭＳｍ/ｚ : ２１４.８[Ｍ＋Ｈ]⁺ 。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ｐｐｍ７.４９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），４.４７（ｔｔ，Ｊ＝３.０，６.２Ｈｚ，１Ｈ），０.９２ − ０.８５（ｍ，２Ｈ），０.８５ − ０.７８（ｍ，２Ｈ）
工程３：化合物１８−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物１８−Ｄを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３２０.８ [Ｍ＋Ｈ] ⁺
工程４：化合物１８−Ｅの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１８−Ｅを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３９２.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程５：化合物１８の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１１の方法と同様に化合物１８を調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ４０３.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ｐｐｍ８.３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８.２９（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ），７.５９ − ７.５１（ｍ，２Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），６.６６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），４.４４ − ４.１８（ｍ，１Ｈ），４.１２（ｓ，２Ｈ），２.８９（ｓ，３Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ），０.８９ − ０.８３（ｍ，２Ｈ），０.８２ − ０.７８（ｍ，２Ｈ）

実施例１９：化合物１９

合成スキーム：

工程１：化合物１９−Ｂの合成
ＮａＨ（３３.９０ｍｇ，８４７.５８μｍｏｌ，６０％純度）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、シクロプロパノール（２４.６１ｍｇ，４２３.７９μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を２５℃で３０分間撹拌した後、温度を０℃に下げ、１９−Ａ（５０ｍｇ，２８２.５３μｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１.５時間撹拌した後、０℃で飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を滴下して、反応をクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過し、減圧濃縮により粗生成物を得、粗生成物を分取ＴＬＣ（展開剤：石油エーテル/酢酸エチル＝１０/１）で精製して１９−Ｂを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ２１４.５ [Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ８.２７（ｓ，１Ｈ）８.０３（ｓ，１Ｈ）４.２５（ｔｔ，Ｊ＝６.０５，３.１１Ｈｚ，１Ｈ）０.７８ − ０.９１（ｍ，４Ｈ）
工程２：化合物１９−Ｃの合成
１９−Ｂ（５０ｍｇ，２３２.５１μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、これに２−アミノ−４−メチル−５−ブロモピリジン（３９.１４ｍｇ，２０９.２６μｍｏｌ）、４,５−ビスジフェニルホスフィノ−９,９−ジメチルキサンテン（５３.８１ｍｇ，９３.００μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２７.２７ｍｇ，６９７.５２μｍｏｌ）を加えた。反応をＮ₂で３回置き換えた後、酢酸パラジウム（１０.４４ｍｇ，４６.５０μｍｏｌ）を加え、Ｎ₂保護下、反応を９０℃で１２時間撹拌した後、反応液をセライトで濾過し、水（５０ｍＬ）を濾液に加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取ＴＬＣ（展開剤、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物１９−Ｃを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ３２０.７ [Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ８.５５（ｄ，Ｊ＝１.２５Ｈｚ，１Ｈ）８.１９（ｓ，１Ｈ）７.８５（ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，１Ｈ）７.１５（ｓ，１Ｈ）４.０５ − ４.１６（ｍ，１Ｈ）２.３０（ｓ，３Ｈ）０.７０ − ０.７８（ｍ，４Ｈ）
工程３：化合物１９−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１９−Ｄを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３９２.０[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程４：化合物１９の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１１の方法と同様に化合物１９を調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ４０３.１[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，METHANOL−d₄） δ ｐｐｍ８.２６（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），８.１５（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｓ，１Ｈ），７.４１ − ７.３５（ｍ，２Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），４.３２（ｔｔ，Ｊ＝３.０，６.１Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），３.０１（ｓ，３Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），０.９２ − ０.８４（ｍ，２Ｈ），０.８３ − ０.７６（ｍ，２Ｈ）

実施例２０：化合物２０

合成スキーム：

工程１：化合物２０−Ｂの合成
化合物２０−Ａ（２ｇ，１１.４９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１.９７ｇ，２２.９９ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸銅（２.０９ｇ，１１.４９ｍｍｏｌ）、ピリジン（９０９.２２ｍｇ，１１.４９ｍｍｏｌ，９２７.７８μL）および炭酸ナトリウム（３.０５ｇ，２８.７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を７０℃で１２時間攪拌した後、混合系をセライトでろ過し、ろ液を集め、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、石油エーテル/酢酸エチル＝１：０−１：１）により分離し、精製して、化合物２０−Ｂを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ２１３.８[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程２：化合物２０−Ｃの合成
化合物２０−Ｂ（５００ｍｇ，２.３４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−ピリジン（６５５.３２ｍｇ，３.５０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２７０.３１ｍｇ，４６７.１６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２.２８ｇ，７.０１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（７８.６６ｍｇ，３５０.３７μｍｏｌ）を加え、反応系を窒素雰囲気下９０℃で５時間攪拌し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン＝１：１−ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により分離し、精製して、化合物２０−Ｃを得た。
ＭＳｍ/ｚ: ３１９.９[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程３：化合物２０−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物２０−Ｄを調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ３９１.１[Ｍ＋Ｈ]⁺
工程４：化合物２０の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１１の方法と同様に化合物２０を調製した。
ＭＳｍ/ｚ: ４０２.１[Ｍ＋Ｈ]⁺
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄） δ ｐｐｍ８.１９（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｓ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｓ，１Ｈ），７.０３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），４.１９（ｓ，２Ｈ），３.５８ − ３.５０（ｍ，１Ｈ），３.０２（ｓ，３Ｈ），２.２５（ｓ，３Ｈ），１.２７ − １.２０（ｍ，２Ｈ），１.１６ − １.０７（ｍ，２Ｈ）。

実験例１：本発明の化合物のインビトロでのＣＳＦ−１Ｒ酵素阻害活性
本発明の実験用化合物はすべて本願発明者より作ったものであり、それらの構造式は各化合物の調製例に示されているとおりである。実験テストは米国のＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎで行われ、また実験結果は同社から提供された。
実験試薬：
基本的な反応バッファー：２０ｍＭヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ｐＨ７.５）、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭＥＧＴＡ、０.０２％Ｂｒｉｊ３５、０.０２ mg /ｍＬウシ血清アルブミン、０.１ｍＭＮａ₃ＶＯ₄、２ｍＭＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。
必要な補因子は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ反応に別途に添加された。
酵素：ＣＳＦ−１Ｒ濃度２.５ｎＭ
化合物の前処理：
試験用化合物を１００％ＤＭＳＯで特定の濃度の溶液に調製し、インテリジェントなピペッティングアシスタントＩｎｔｅｇｒａＶｉａｆｌｏＡｓｓｉｓｔを介してＤＭＳＯで段階希釈を行った。
実験手順：
１.新しい基本的な反応バッファーを準備する。
２.上記反応バッファーに必要なすべての補因子を添加する。
３. ＣＳＦ−１Ｒキナーゼを上記マトリックス溶液に加え、軽く振る。
４.音響技術（Ｅｃｈｏ５５０、ナノリットル範囲）を利用して、化合物のＤＭＳＯ溶液を上記キナーゼ反応混合物に加え、室温で２０分間インキュベートする。
５. ³³Ｐ−ＡＴＰ（比放射能、１０Ｃｉ/Ｌ）を上記キナーゼ反応混合物に加えて、反応を刺激する。
６.室温で２時間インキュベートする。
７.フィルター結合法によるキナーゼ活性を検出する。
８. キナーゼ活性は試験サンプルに残っているキナーゼを溶媒（ＤＭＳＯ）群と比較して得られるが、ＩＣ₅₀値と曲線は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）を利用して得られる。測定結果を表１に示す。

実験結論：本発明の化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼに対して有意な阻害効果を有する。

実験例２：マウスおよびラットの薬物動態試験（ＰＫ）
実験目的：
本実験は、静脈内注射および経口投与後の雄Ｃ５７ＢＬ/６ＪマウスおよびＳＤラットの血漿中の被験物質の薬物動態を研究することを目的とする。
実験方法：
動物をランダムに２つのグループに分け、各グループにオス２匹である。化合物を特定の製剤に製剤化され、静脈内製剤は透明な溶液であり、経口製剤は透明又は均質な懸濁液であった。
動物について、投与後５、１５、３０分、１、２、４、６および８時間に、頸静脈穿刺又は伏在静脈から全血サンプルを収集した。全血サンプルを抗凝固剤を含む遠心チューブに入れ、３０００ｇで１５分間４℃で遠心分離し、上澄みの血漿を取り、ドライアイスで早速凍結し、ＬＣ−ＭＳ/ＭＳ分析になるまで−７０±１０℃で冷蔵庫に保存した。
データ処理：
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ^TMバージョン６.３.０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアを利用して、非コンパートメントモデルに基づいて化合物の血漿中薬物濃度データを処理した。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）とピーク時間（Ｔｍａｘ）および定量化可能な終了時間は、血中濃度−時間グラフから直接読み取られた。
対数線形台形法により次の薬物動態パラメータを計算する：血漿クリアランス（ＣＬ）、分布容積（Ｖｄ）、消失半減期（Ｔ_1/2）、投与後０時点から終了時点までの体内での薬物の平均滞留時間（ＭＲＴ_0-last）、投与後０時点から無限時間までの薬物の体内での平均滞留時間（ＭＲＴ_0- _inf）、投与後０時点から終了時点まで時間−血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ_0-last）、投与後０時点から無限時間まで時間−血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ_0-inf）とバイオアベイラビリティ（Ｆ）、Ｃ₀は初期濃度である。

結論：本発明の化合物は、ラットの薬物動態学的薬物濃度曝露、半減期および生物学的利用能を有意に増加させることができる。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

Claims

式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。

[ただし、
Ｔは、−Ｎ−および−ＣＨ−から選ばれ；
Ｒ₁は、Ｎ（Ｒ₄）（Ｒ₅）から選ばれ；
Ｒ₂は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮから選ばれるか、又はそれぞれ独立に任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ_1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ₃は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよびＣ_3-7シクロアルキル−Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよびＣ_3-7シクロアルキル−Ｏ−は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され；
Ｒ₄、Ｒ₅は、それぞれ独立にＨ、Ｃ_1-3アルキルおよびＣ_1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、前記Ｃ_1-3アルキルおよびＣ_1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ₂およびＯＨから選ばれる任意に１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｌは、−ＮＨ−および−ＮＨＣＨ₂−から選ばれ；
環Ａは、フェニル、５−６員のヘテロアリールおよび６員のヘテロシクロアルケニルから選ばれ；
ｎは、０、１及び２から選ばれ；
ｍは、１、２及び３から選ばれ；
各Ｒは、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6ヘテロアルキルから選ばれ、前記Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6ヘテロアルキルは、任意に１、２、又は３個のＲ’で置換され；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮおよびＭｅから選ばれ；
前記Ｃ_1-6ヘテロアルキル、５−６員ヘテロアリールおよび６員ヘテロシクロアルケニルは、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ又は−ＮＨ−から独立に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。]
前記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ _1-3アルキルおよびＣ_1-3アルコキシから選ばれ、前記Ｃ_1-3アルキルおよびＣ_1-3ヘテロアルキルは、任意に１、２又は３個のＲ’で置換された、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、

から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、

は、任意に１、２、又は３個のＲ’で置換された、請求項２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、Ｅｔ、

から選ばれる、請求項３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ₂は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＭｅおよびＥｔから選ばれ、前記ＭｅおよびＥｔは、任意に１、２、又は３個のＲで置換された、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ₂はＭｅから選ばれる、請求項５に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ₃は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、シクロプロピル、およびシクロプロピル−Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、シクロプロピルおよびシクロプロピル−Ｏ−は、任意に１、２、又は３個のＲで置換された、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ₃は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｍｅ、

から選ばれ、前記Ｍｅ、

は、任意に１、２、又は３個のＲで置換された、請求項７に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ₃は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｍｅ、

から選ばれる、請求項８に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ₄、Ｒ₅は、それぞれ独立にＨ、Ｍｅ、Ｅｔおよび

から選ばれる、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ₁は、ＮＨ₂、

から選ばれる、請求項１０に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記環Ａは、フェニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジン−２（１Ｈ）オンおよびピリジルから選ばれる、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記構造単位

は、

から選ばれる、請求項１２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記構造単位

は、

から選ばれる、請求項１又は１３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記構造単位

は、

から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記構造単位

は、

から選ばれる、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記構造単位

は、

から選ばれる、請求項１又は１１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記構造単位

は、

から選ばれる、請求項１又は６に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
以下の式から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。

[ただし、
Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、請求項１〜１１のいずれか1項に定義されたとおりである。]
以下の式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
有効成分として治療有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
新規コロニー刺激因子−１受容体の阻害剤に関連する医薬の調製における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
前記新規コロニー刺激因子−１受容体の阻害剤に関連する医薬は、腫瘍および自己免疫類疾患を治療するための薬物であることを特徴とする、請求項２２に記載の使用。