JP2020008495A - 粒子分別装置 - Google Patents

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Abstract

【課題】省スペース化を可能とする。【解決手段】特定の上面に沿って形成された幹線（１４）、を含む流路（４）と、誘電泳動により、不要微粒子（１）と目的微粒子（２）とを、特定の上面と略垂直な方向に分別する偏向用電極対（９および１９）とを備えている。【選択図】図１

Description

本発明は、粒子分別装置に関する。
従来、液体中の粒子を分別する粒子分別装置が知られている。細胞および生体分子等の粒子の分別装置の具体例として、当該粒子を含む液体を流路に流し、当該粒子を誘電泳動により分別するものが知られている。
例えば、特許文献１および非特許文献１のそれぞれには、誘電泳動力により、流路を流れる液体中の粒子の移動方向を水平面内で偏向させる技術が開示されている。ここで、水平面とは、流路の幹線に沿った面である。この技術は、例えば、癌の診断のためのリキッドバイオプシーとして、血液中を流れる細胞から癌細胞を分離および捕捉し、さらに捕捉された癌細胞の遺伝子解析を行う等の用途で開発が行われている。
図６、図７、および図８を用いて、従来技術に係る粒子分別装置の一例について説明する。図６は、従来技術に係る粒子分別装置３００の、平面図およびＡ−Ａ´断面図である。図７は、図６に示した粒子分別装置３００に、不要微粒子（粒子）２０１および目的微粒子（粒子）２０２を含む液体２０３を流路２０４の流入口２０５から流し込んだ状態を示す、平面図およびＡ−Ａ´断面図である。なお、各図においては、図示対象の粒子分別装置の特徴的な構成の図示の妨げになる部材について、適宜図示を省略している。
図６に示すように、従来技術に係る粒子分別装置３００は、ＣＭＯＳ（Complementary Metal Oxide Semiconductor：相補型金属酸化膜半導体）集積回路チップ２０６を備えており、流路２０４が形成されている。ＣＭＯＳ集積回路チップ２０６は、フォトダイオード２０７および２０８、偏向用電極対２０９、ならびに捕捉用電極対２１０および２１１を有している。流路２０４は、ジメチルポリシロキサン（ＰＤＭＳ）等によって、ＣＭＯＳ集積回路チップ２０６の上に形成されている。
偏向用電極対２０９は、流入口２０５から流れてくる液体２０３の主たる進行方向と斜交するように形成されている２枚の平行電極２１２および２１３を有している。平行電極２１２と平行電極２１３とは、１対の電極対を構成している。偏向用電極対２０９は、平行電極２１２と平行電極２１３との間に交流電圧を印加して、液体２０３に含まれる不要微粒子２０１に対して正の誘電泳動力が働くように制御されている。
目的微粒子２０２には、蛍光分子によるマーカーが付けられている。このため、フォトダイオード２０７および２０８のそれぞれは、液体２０３中を流れる目的微粒子２０２が自身の上を通ると、蛍光を検出する。目的微粒子２０２がフォトダイオード２０７および２０８の上を順次通過すると、フォトダイオード２０７および２０８のそれぞれが信号を出力する。そして、フォトダイオード２０７の出力信号とフォトダイオード２０８の出力信号との時間間隔により、目的微粒子２０２の移動速度を推定することができる。ひいては、目的微粒子２０２が偏向用電極対２０９上に到達する時刻を推定することができる。
目的微粒子２０２が偏向用電極対２０９上に到達する推定時刻に、偏向用電極対２０９に印加されている交流電圧をオフにすることで、目的微粒子２０２に対しては誘電泳動力が働かず、目的微粒子２０２の流動方向は偏向させられることがない。従って、目的微粒子２０２は、流路２０４の幹線２１４を流れる。
幹線２１４における後述する支線２１５との分岐部分の下流には、捕捉用電極対２１０および２１１が設けられている。捕捉用電極対２１０および２１１のそれぞれは、目的微粒子２０２を捕捉する。捕捉用電極対２１０および２１１のそれぞれが捕捉した目的微粒子２０２を用いて解析を行うことにより、個々の目的微粒子２０２の解析を行うことが可能となる。
マーカーが付いていない不要微粒子２０１が偏向用電極対２０９上を通るとき、不要微粒子２０１に対して正の誘電泳動力が働く。このため、不要微粒子２０１は、平行電極２１２と平行電極２１３との間に引き寄せられ、これにより不要微粒子２０１の移動方向は、結果として平行電極２１２および平行電極２１３の長手方向と略平行な方向に変化する。不要微粒子２０１は、偏向用電極対２０９上を通過すると、流れる方向が変わり、幹線２１４から分岐した流路２０４の支線２１５を流れる。
幹線２１４の終点付近および支線２１５の終点付近には、それぞれ、排出口２１６および２１７が形成されている。流路２０４を流れる液体２０３は、排出口２１６および２１７のそれぞれから排出される。
なお、粒子分別装置３００は、粒子を分別するための分別システム２１８を備えている構成であると解釈することができる。
図８は、粒子分別装置３００の変形例である、粒子分別装置３０１の平面図である。粒子分別装置３０１は、３組の分別システム２１８を備えている。粒子分別装置３０１は、３組の分別システム２１８を備えているため、粒子分別装置３００に比べて、不要微粒子２０１と目的微粒子２０２との分別を短時間で行うことが可能である。
米国特許公開２０１７／０１２８９４１号公報（２０１７年５月１１日公開）
Kim, U.; Qian, J.; Kenrick, S.A.; Daugherty, P.S.; Soh, H.T. "Multitarget dielectrophoresis activated cell sorter." Anal. Chem. 2008, 80, 8656-8661.
分別システム２１８において、幹線２１４と支線２１５とは同一の水平面に沿って形成されている。このため、粒子分別装置３００および３０１のそれぞれは、当該水平面に沿った面積が大きい。従って、粒子分別装置３００および３０１のいずれかを設置するために広いスペースを確保しなければならないという問題が発生する。
本発明の一態様は、省スペース化を可能とする粒子分別装置を実現することを目的とする。
上記の課題を解決するために、本発明の一態様に係る粒子分別装置は、特定の上面に沿って形成された幹線、を含む流路と、誘電泳動により、第１粒子と第２粒子とを、上記上面と略垂直な方向に分別する分別用電極とを備えていることを特徴としている。
本発明の一態様によれば、省スペース化が可能である。
本発明の実施の形態１に係る粒子分別装置の、平面図およびＡ−Ａ´断面図である。 本発明の実施の形態２に係る粒子分別装置の平面図である。 本発明の実施の形態３に係る粒子分別装置の平面図である。 本発明の実施の形態４に係る粒子分別装置の、平面図およびＡ−Ａ´断面図である。 本発明の実施の形態５に係る粒子分別装置の平面図である。 従来技術に係る粒子分別装置の、平面図およびＡ−Ａ´断面図である。 図６に示した粒子分別装置に、粒子を含む液体を流路の流入口から流し込んだ状態を示す、平面図およびＡ−Ａ´断面図である。 図６に示した粒子分別装置の変形例の平面図である。
〔実施の形態１〕
図１は、本実施の形態に係る粒子分別装置１００の、平面図およびＡ−Ａ´断面図である。具体的に、図１においては、粒子分別装置１００に、不要微粒子１および目的微粒子２を含む液体３を流路４の流入口５から流し込んだ状態を示している。典型的には、不要微粒子１は解析対象でない粒子であり、目的微粒子２は解析対象の粒子である。ここで、不要微粒子１および目的微粒子２のうち一方が、本発明に係る第１粒子に対応し、不要微粒子１および目的微粒子２のうち他方が、本発明に係る第２粒子に対応する。
粒子分別装置１００は、ＣＭＯＳ集積回路チップ（集積回路）６を備えており、流路４が形成されている。ＣＭＯＳ集積回路チップ６は、フォトダイオード７および８、偏向用電極対（分別用電極）９および１９、捕捉用電極対（捕捉用電極）１０および１１、ならびに制御部２０を有している。各フォトダイオード７および８の一例として、ＳＰＡＤ（Single Photon Avalanche Diode）が挙げられる。
流路４としては、幹線１４と、幹線１４から分岐した支線１５とが形成されている。ここで、本発明に係る特定の上面は、図１の平面図に対応する平面に平行と定義され、幹線１４は、当該特定の上面に沿って形成されていると定義される。支線１５は、粒子分別装置１００のＡ−Ａ´断面視において、幹線１４の上に形成されている。この場合、支線１５は、幹線１４に対して、当該特定の上面と略垂直な方向に配置されていると言える。また、流路４は、ジメチルポリシロキサン等によって形成されており、ＣＭＯＳ集積回路チップ６に対して、当該特定の上面と略垂直な方向に配置されていると言える。
偏向用電極対９は、流路４の流入口５から流れてくる液体３の主たる進行方向、すなわち図１の各図中左から右へと向かう方向に沿って形成されている、２枚の平行電極１２および１３を有している。平行電極１２と平行電極１３とは、１対の電極対を構成している。偏向用電極対９は、平行電極１２と平行電極１３との間に交流電圧を印加して、液体３に含まれる目的微粒子２に対して正の誘電泳動力が働くように制御されている。目的微粒子２に対して正の誘電泳動力が働くことにより、目的微粒子２は、偏向用電極対９に引き寄せられることとなる。
偏向用電極対１９は、流路４の流入口５から流れてくる液体３の主たる進行方向に沿って形成されている、２枚の平行電極２１および２２を有している。平行電極２１と平行電極２２とは、１対の電極対を構成している。偏向用電極対１９は、平行電極２１と平行電極２２との間に交流電圧を印加して、液体３に含まれる不要微粒子１に対して負の誘電泳動力が働くように制御されている。不要微粒子１に対して負の誘電泳動力が働くことにより、不要微粒子１は、偏向用電極対１９から遠ざけられることとなる。
制御部２０は、フォトダイオード７および８の各々の出力信号を参照して、目的微粒子２が偏向用電極対９の上を通過するタイミングを特定し、当該タイミングの特定結果に基づいて、偏向用電極対９を駆動させる期間を制御する構成である。また、制御部２０は、フォトダイオード７および８の各々の出力信号を参照して、目的微粒子２が偏向用電極対１９の上を通過するタイミングを特定し、当該タイミングの特定結果に基づいて、偏向用電極対１９を駆動させる期間を制御する構成である。
目的微粒子２には、蛍光分子によるマーカーが付けられている。このため、フォトダイオード７および８のそれぞれは、液体３中を流れる目的微粒子２が自身の上を通ると、蛍光を検出（受光）する。換言すれば、この蛍光は、不要微粒子１と目的微粒子２とを区別するための光である。目的微粒子２がフォトダイオード７および８の上を順次通過すると、フォトダイオード７および８のそれぞれが信号を出力する。制御部２０は、フォトダイオード７の出力信号およびフォトダイオード８の出力信号を受信する。そして、制御部２０は、フォトダイオード７の出力信号とフォトダイオード８の出力信号との時間間隔により、目的微粒子２の移動速度を推定する。ひいては、制御部２０は、目的微粒子２が偏向用電極対９上に到達する時刻（タイミング）、および目的微粒子２が偏向用電極対１９上に到達する時刻（タイミング）を推定する。
目的微粒子２が偏向用電極対９上に到達する推定時刻に、制御部２０は、偏向用電極対９を駆動させる。具体的に、制御部２０は、当該推定時刻に、偏向用電極対９に印加すべき交流電圧をオンにする。これにより、目的微粒子２に対して正の誘電泳動力が働き、目的微粒子２が液体３中で上昇することを防ぐことができる。従って、流路４における偏向用電極対９および１９に対する下流にて、目的微粒子２は、幹線１４を流れる。
幹線１４における支線１５との分岐部分の下流には、捕捉用電極対１０および１１が設けられている。捕捉用電極対１０および１１のそれぞれは、不要微粒子１に対して分別された目的微粒子２を、誘電泳動により捕捉する。捕捉用電極対１０および１１のそれぞれが捕捉した目的微粒子２を用いて解析を行うことにより、個々の目的微粒子２の解析を行うことが可能となる。具体的に、捕捉用電極対１０および１１は、目的微粒子２に対して正の誘電泳動力が働くように制御されているため、目的微粒子２を引き寄せる。そして、目的微粒子２は、捕捉用電極対１０または１１に捕捉される。
なお、捕捉用電極対１０および１１のそれぞれを駆動させるタイミングは、制御部２０によって制御することができる。この場合、制御部２０は、偏向用電極対９と同様の要領で、捕捉用電極対１０および１１のそれぞれを駆動させる期間を制御すればよい。つまり、制御部２０は、フォトダイオード７および８の各々の出力信号を参照して、目的微粒子２が捕捉用電極対１０および１１のそれぞれの上を通過するタイミングを特定し、当該タイミングの特定結果に基づいて、捕捉用電極対１０および１１のそれぞれを駆動させる期間を制御すればよい。また、捕捉用電極対１０および１１が目的微粒子２を確実に捕捉することができるよう、捕捉用電極対１０および１１のそれぞれが目的微粒子２に対して働かせる正の誘電泳動力は、十分大きい必要がある。このため、捕捉用電極対１０および１１のそれぞれに印加される交流電圧は、十分大きい必要がある。
目的微粒子２が偏向用電極対１９上に到達する推定時刻以外の時刻に、制御部２０は、偏向用電極対１９を駆動させる。具体的に、制御部２０は、当該推定時刻以外の時刻に、偏向用電極対１９に印加すべき交流電圧をオンにする。これにより、不要微粒子１に対して負の誘電泳動力が働き、不要微粒子１を液体３中で上昇させることができる。従って、流路４における偏向用電極対９および１９に対する下流にて、不要微粒子１は、幹線１４の上に形成された（幹線１４に対して、上記特定の上面と略垂直な方向に配置された）支線１５を流れる。
ところで、図１の平面図が粒子分別装置１００の上面を示している場合、粒子分別装置１００においては、不要微粒子１を、重力に逆らって、目的微粒子２に対して分別させる必要がある。不要微粒子１の比重が１．０６程度、液体３の比重が１である場合を例に考えると、誘電泳動力が働いていない状態において、液体３内の不要微粒子１は沈むことになる。このような不要微粒子１が沈む力に抗して不要微粒子１を液体３中で上昇させるために、偏向用電極対１９における平行電極２１と平行電極２２との間隔は、１０μｍ以下であることが好ましい。これにより、不要微粒子１を液体３中で上昇させ、支線１５に導くために十分な負の誘電泳動力を、容易に発生させることができる。
幹線１４の終点付近および支線１５の終点付近には、それぞれ、排出口１６および１７が形成されている。流路４を流れる液体３は、排出口１６および１７のそれぞれから排出される。
なお、粒子分別装置１００は、粒子を分別するための分別システム１８を備えている構成であると解釈することができる。分別システム１８は、上記特定の上面に沿って形成された幹線１４、を含む流路４と、誘電泳動により、不要微粒子１と目的微粒子２とを、当該特定の上面と略垂直な方向に分別する偏向用電極対９および１９とを備えている。
上記の構成によれば、分別システム１８において、幹線１４と支線１５とは同一の上記特定の上面（水平面に対応）に対して互いに垂直となるように形成されている。このため、粒子分別装置１００は、当該特定の上面に沿った面積が小さい。このように、粒子分別装置１００は、省スペース化が実現されたものである。
粒子分別装置１００は、偏向用電極対９および１９を有しているＣＭＯＳ集積回路チップ６を備えており、流路４は、ＣＭＯＳ集積回路チップ６に対して、上記特定の上面と略垂直な方向に配置されている。これにより、上記特定の上面に沿った面積をより小さくすることができるため、さらなる省スペース化が可能となる。
粒子分別装置１００は、複数のフォトダイオード７および８の各々の出力信号を参照して、目的微粒子２が偏向用電極対９および１９のそれぞれの上を通過するタイミングを特定し、当該タイミングの特定結果に基づいて、偏向用電極対９および１９のそれぞれを駆動させる期間を制御する制御部２０を備えている。これにより、目的微粒子２の位置に応じて、偏向用電極対９および１９のそれぞれを駆動させる期間を適切に制御することができる。
偏向用電極対９の機能と、偏向用電極対１９の機能とが反転していてもよい。すなわち、偏向用電極対９が不要微粒子１に対して負の誘電泳動力を働かせ、偏向用電極対１９が目的微粒子２に対して正の誘電泳動力を働かせてもよい。そして、それを実現するために、制御部２０の構成は適宜変更可能である。
また、偏向用電極対９の機能と、偏向用電極対１９の機能とのいずれかを用いなくても、不要微粒子１を支線１５に導くと共に目的微粒子２を幹線１４に導く分別が可能である場合、これらの機能のいずれかが省略されてもよい。
〔実施の形態２〕
以下、説明の便宜上、先に説明した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を省略する場合がある。
図２は、本実施の形態に係る粒子分別装置１０１の平面図である。
粒子分別装置１０１は、６組の分別システム１８を備えている。６組の分別システム１８の各々は、上記特定の上面に略沿って配置されている。
粒子分別装置１０１は、６組の分別システム１８を備えているため、粒子分別装置１００に比べて、不要微粒子１と目的微粒子２との分別を短時間で行うことが可能である。
〔実施の形態３〕
図３は、本実施の形態に係る粒子分別装置１０２の平面図である。
粒子分別装置１０２の構成と、粒子分別装置１０１の構成との相違点は、以下のとおりである。すなわち、粒子分別装置１０２は、６組の分別システム１８の流入口５が共通化されている。粒子分別装置１０２においては、１つの流入口５から、６組の分別システム１８のそれぞれの流路４へ液体３を流し込むことが可能である。
粒子分別装置１０２によれば、６組の分別システム１８の流入口５が共通化されているため、粒子分別装置１０１に比べて、流路４へ液体３を流し込むための装置（図示しない）の構成を簡単にすることができる。なぜなら、各分別システム１８の流路４へ同時に液体３を流し込む場合、粒子分別装置１０１に関しては６つの注液機構（例：ノズル）（図示しない）が必要であるが、粒子分別装置１０２に関しては１つの注液機構があれば十分であるためである。
〔実施の形態４〕
図４は、本実施の形態に係る粒子分別装置１０３の、平面図およびＡ−Ａ´断面図である。
粒子分別装置１０３は、粒子分別装置１００の構成に加え、フォトダイオード２３および２４を備えている。各フォトダイオード２３および２４の一例として、ＳＰＡＤが挙げられる。フォトダイオード２３は、捕捉用電極対１０の下に設けられており、捕捉用電極対１０が目的微粒子２を捕捉したとき、この目的微粒子２に付けられたマーカーが発する蛍光を検出（受光）する。フォトダイオード２４は、捕捉用電極対１１の下に設けられており、捕捉用電極対１１が目的微粒子２を捕捉したとき、この目的微粒子２に付けられたマーカーが発する蛍光を検出（受光）する。
粒子分別装置１０３によれば、蛍光顕微鏡等の装置を用いることなく、目的微粒子２の蛍光解析を行うことができる。
〔実施の形態５〕
図５は、本実施の形態に係る粒子分別装置１０４の平面図である。
粒子分別装置１０４の構成と、粒子分別装置１０１の構成との相違点は、以下のとおりである。すなわち、粒子分別装置１０４は、６組の分別システム１８の流入口５が共通化されている。また、粒子分別装置１０４は、６組の分別システム１８の流路４が共通化されている。また、粒子分別装置１０４は、６組の分別システム１８の排出口１６が共通化されている。さらに、粒子分別装置１０４は、６組の分別システム１８の排出口１７が共通化されている。
粒子分別装置１０４によれば、共通化された流路４は幅が広い。このため、粒子分別装置１０４は、粒子分別装置１０１に比べて、流路４が詰まる虞を低減することができるため、長寿命化を図ることができる。
〔まとめ〕
本発明の態様１に係る粒子分別装置１００は、特定の上面に沿って形成された幹線１４、を含む流路４と、誘電泳動により、第１粒子と第２粒子（不要微粒子１と目的微粒子２）とを、上記上面と略垂直な方向に分別する分別用電極（偏向用電極対９および１９）とを備えている。
上記の構成によれば、幹線と幹線から分岐した支線とは同一の上記特定の上面（水平面に対応）に対して互いに垂直となるように形成される。このため、上記粒子分別装置は、当該特定の上面に沿った面積が小さい。このように、上記粒子分別装置は、省スペース化が実現されたものである。
本発明の態様２に係る粒子分別装置は、上記態様１において、上記分別用電極を有している集積回路（ＣＭＯＳ集積回路チップ６）を備えており、上記流路は、上記集積回路に対して、上記上面と略垂直な方向に配置されている。
上記の構成によれば、上記特定の上面に沿った面積をより小さくすることができるため、さらなる省スペース化が可能となる。
本発明の態様３に係る粒子分別装置は、上記態様１または２において、上記流路および上記分別用電極を１組とした分別システム１８を複数組有しており、複数組の上記分別システムは、上記上面に略沿って配置されている。
上記の構成によれば、第１粒子と第２粒子との分別を短時間で行うことが可能である。
本発明の態様４に係る粒子分別装置は、上記態様１から３のいずれかにおいて、上記第１粒子と上記第２粒子とを区別するための光を受光する、複数のフォトダイオード７および８を備えている。
上記の構成によれば、第１粒子または第２粒子に付けられたマーカーが発する蛍光を検出（受光）することができる。
本発明の態様５に係る粒子分別装置は、上記態様４において、上記複数のフォトダイオードの各々の出力信号を参照して、上記第１粒子および上記第２粒子のいずれか一方が上記分別用電極の上を通過するタイミングを特定し、当該タイミングの特定結果に基づいて、上記分別用電極を駆動させる期間を制御する制御部２０を備えている。
上記の構成によれば、第１粒子または第２粒子の位置に応じて、分別用電極を駆動させる期間を適切に制御することができる。
本発明の態様６に係る粒子分別装置は、上記態様１から５のいずれかにおいて、上記第１粒子および上記第２粒子の一方に対して分別された上記第１粒子および上記第２粒子の他方を、誘電泳動により捕捉する捕捉用電極（捕捉用電極対１０および１１）を備えている。
上記の構成によれば、第１粒子および第２粒子の他方について、捕捉用電極が捕捉した粒子を用いて解析を行うことにより、個々の粒子の解析を行うことが可能となる。
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。さらに、各実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を組み合わせることにより、新しい技術的特徴を形成することができる。
１ 不要微粒子（第１粒子および第２粒子の一方）
２ 目的微粒子（第１粒子および第２粒子の他方）
３ 液体
４ 流路
５ 流入口
６ ＣＭＯＳ集積回路チップ（集積回路）
７、８ フォトダイオード
９ 偏向用電極対（分別用電極）
１０、１１ 捕捉用電極対（捕捉用電極）
１２、１３ 平行電極
１４ 幹線
１５ 支線
１６、１７ 排出口
１８ 分別システム
１９ 偏向用電極対（分別用電極）
２０ 制御部
２１、２２ 平行電極
２３、２４ フォトダイオード
１００〜１０４ 粒子分別装置

Claims (6)

  1. 特定の上面に沿って形成された幹線、を含む流路と、
    誘電泳動により、第１粒子と第２粒子とを、上記上面と略垂直な方向に分別する分別用電極とを備えていることを特徴とする粒子分別装置。
  2. 上記分別用電極を有している集積回路を備えており、
    上記流路は、上記集積回路に対して、上記上面と略垂直な方向に配置されていることを特徴とする請求項１に記載の粒子分別装置。
  3. 上記流路および上記分別用電極を１組とした分別システムを複数組有しており、
    複数組の上記分別システムは、上記上面に略沿って配置されていることを特徴とする請求項１または２に記載の粒子分別装置。
  4. 上記第１粒子と上記第２粒子とを区別するための光を受光する、複数のフォトダイオードを備えていることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の粒子分別装置。
  5. 上記複数のフォトダイオードの各々の出力信号を参照して、上記第１粒子および上記第２粒子のいずれか一方が上記分別用電極の上を通過するタイミングを特定し、当該タイミングの特定結果に基づいて、上記分別用電極を駆動させる期間を制御する制御部を備えていることを特徴とする請求項４に記載の粒子分別装置。
  6. 上記第１粒子および上記第２粒子の一方に対して分別された上記第１粒子および上記第２粒子の他方を、誘電泳動により捕捉する捕捉用電極を備えていることを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の粒子分別装置。
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