JP2018530653A - 多官能性ポリアニオン性シクロデキストリンデンドリマー - Google Patents
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Abstract
本出願は、そのシクロデキストリン環構造に結合した少なくとも１つのアニオン性残基と少なくとも１つの非イオン性残基とを含んでなる下式の多官能性シクロデキストリンデンドリマーならびにそれらの製造方法を提供する。本明細書に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマーは、薬物送達のために使用することができる。
Description
本出願は、シクロデキストリンの分野に関する。より具体的には、本出願は、標的および非標的薬物送達のための多官能性ポリアニオン性シクロデキストリンデンドリマーのライブラリーのワンポット合成に関する。
シクロデキストリン（ＣＤ）は、疎水性の空洞を有する、非毒性の水溶性Ｄ−グルコース系大員環化合物のクラスである。ＣＤは、典型的には、グルコース単位の数によって異なる。一般的なメンバーには、空洞サイズの増大とともに、α−ＣＤ（６グルコース単位）、β−ＣＤ（７グルコース単位）およびγ−ＣＤ（８グルコース単位）が含まれる。様々な空洞サイズにより、広範囲の用途において、特に、薬物送達モデルにおいて有用性は高まる。例えば、ＣＤを使用して、薬物が空洞内に含まれて運ばれる「包接錯体」を形成することができる。これは、薬物の水溶性、化学的安定性、および特定の薬物副作用（望ましくない味など）の除去を向上させるための医薬賦形剤として使用することができる。ＣＤはまた、人工酵素、遺伝子送達ビヒクル、センサーおよび新規超分子集合体の設計において、化粧品および食品の添加物産業で関心を集めている。
ＣＤは、天然であってよくまたは、その一次面および／もしくは二次面のいずれかもしくは両方において化学修飾されていてよい。典型的には、包接錯体は、天然のＣＤよりも水溶性が低いことが多い。ＣＤの化学修飾は、ＣＤの物理化学的特性を変化させ得る。例えば、β−ＣＤの一次面にp−トルエンスルホニル（トシル）基を付加すると、その分子は室温において水にほぼ不溶となるが、ＯＨ−６位およびＯＨ−２位にメチル基を付加すると、水溶性は著しく増大する。また、分子の毒性も変化し得る。従って、ＣＤ分子の修飾は、いくつかの利点をもたらす可能性がある。
リンカーを介してシクロデキストリンに荷電官能基を付加することにより、その水溶性が効果的に改善されることは知られている。典型的な例は、β−シクロデキストリンにスルホブチルエーテル基を付加して、薬物処方物における使用のためのシクロデキストリン誘導体（ＳＢＥＢＣＤ）のライブラリーを作製することである。
しかしながら、同じ電荷の存在のために、荷電基は互いに反発する。これは、リンカーが他のものに到達することを妨げ、包接効率を低下させる可能性がある。
加えて、現在市販されているＳＢＥＢＣＤ誘導体は、求電子試薬として１，４−ブタンスルトンと反応させるために、塩基性条件で部分的に脱プロトン化されたβ−シクロデキストリン(beta-cylcdextrin)を求核試薬として使用して調製される。これにより、β−シクロデキストリンの一次面および二次面の両方にランダムに分布したスルホブチルエーテル残基を有する一連のＳＢＥＢＣＤ誘導体が形成される。
従って、荷電基および非荷電基の両方を含むハイブリッド分子を得るために、荷電基および非荷電基の両方をシクロデキストリンに含めることがより望ましい。そのような分子は、ゲスト分子との水溶性および結合親和性が改善されることが期待されるが、それは、荷電アームのリンカーとともに、非荷電基は荷電基に反発せず、そのため、それらは包接されるゲスト分子とも効率的に相互作用することができるためである。
加えて、生物活性のある炭水化物、ビオチン、葉酸などのターゲッティング基は、非イオン性基に化学的に結合して、レクチン、ストレプトアビジン、葉酸受容体などの生物学的受容体に対するターゲッティング能力を有するシクロデキストリン誘導体を生成することができる。
さらに、総ての置換基をシクロデキストリンの１面のみに置くなど、よりよく定義された形状を有するシクロデキストリン誘導体を生成するために、化学的性質の改善が望まれる。これにより、包接されたゲスト（薬物）分子と相互作用する際に、導入された基の間での協同効果を最大にすることができる化学的に修飾されたシクロデキストリンホストの新世代が創出される。
この背景情報は、本発明に関連する可能性があると本出願人が考える公知の情報を作成する目的で提供される。前述の情報のいずれかが本発明に対する先行技術を構成することを必ずしも意図するものではなく、解釈すべきでもない。
本発明の目的は、増強された薬物送達機能を提供するために、多官能性シクロデキストリンデンドリマーを提供することである。
本発明の態様によれば、以下の構造の多官能性シクロデキストリンデンドリマーが提供される：
［式中、
Ｘ（−）は１以上の負電荷部分であり、
Ｙ（＋）は１以上のカウンターカチオンであり、
Ｘ２は１以上の中性部分であり、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ１以上のリンカーであり、
Ｇ１およびＧ２はそれぞれ結合であるかまたは１以上の架橋基であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、１以上の置換基であり、かつ、同じであっても異なっていてもよく、かつ
ｐ１およびｐ２のそれぞれは少なくとも１であり、かつ、ｐ１＋ｐ２＝６、７、または８であり；
ここで、ｐ１＞１の場合、Ｇ１、Ｌ１、Ｘ（−）、Ｙ（＋）のそれぞれは、それぞれ、他のＧ１、Ｌ１、Ｘ（−）、Ｙ（＋）と同じであっても異なっていてもよく；かつ
ここで、ｐ２＞１の場合、各Ｇ２、Ｌ２、Ｘ２は、それぞれ、他のＧ２、Ｌ２、Ｘ２と同じであっても異なっていてもよい］。
Ｘ（−）は１以上の負電荷部分であり、
Ｙ（＋）は１以上のカウンターカチオンであり、
Ｘ２は１以上の中性部分であり、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ１以上のリンカーであり、
Ｇ１およびＧ２はそれぞれ結合であるかまたは１以上の架橋基であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、１以上の置換基であり、かつ、同じであっても異なっていてもよく、かつ
ｐ１およびｐ２のそれぞれは少なくとも１であり、かつ、ｐ１＋ｐ２＝６、７、または８であり；
ここで、ｐ１＞１の場合、Ｇ１、Ｌ１、Ｘ（−）、Ｙ（＋）のそれぞれは、それぞれ、他のＧ１、Ｌ１、Ｘ（−）、Ｙ（＋）と同じであっても異なっていてもよく；かつ
ここで、ｐ２＞１の場合、各Ｇ２、Ｌ２、Ｘ２は、それぞれ、他のＧ２、Ｌ２、Ｘ２と同じであっても異なっていてもよい］。
ある特定の実施態様では、Ｙ（＋）はＮａ＋、または任意の好適なカウンターカチオンであり；Ｘ（−）は−ＣＯ２ −もしくは−ＳＯ３ −またはＰＯ３ ２−であり；Ｇ１および／またはＧ２は−Ｓ−であり；Ｌ１および／またはＬ２は−（ＣＨ２）ｋ−（ここで、ｋは１〜１１、場合により１〜６である）であり；
あるいは、Ｌ１および／またはＬ２は
（ここで、ｑは０〜２０であり、かつ、ｎは１〜５であり、場合により１〜１１である）であり；
あるいは、Ｌ１および／またはＬ２は
（ここで、ｌは０〜２０である）であり；かつ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１８アルキル、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ１８アシルである。
あるいは、Ｌ１および／またはＬ２は
あるいは、Ｌ１および／またはＬ２は
前記リンカーは、ＰＥＧ鎖（テトラエチレングリコール）から誘導され得るが、Ｃ２〜１２の長さのアルキル基（エチル〜ドデシル）などの任意の非ＰＥＧ鎖またはＰＥＧとアルキル基の組合せであり得、ここで、該アルキル基は、修飾されていてもまたは修飾されていなくてもよい。
ある特定の実施態様では、Ｘ２はターゲッティング官能基、例えば、ビオチン、葉酸などである。Ｘ２はまた、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ２、−ＣＯ２ＮＲ２、−ＣＮなど（ここで、ＲはＨまたはアルキル基、典型的には、Ｃ１−Ｃ４アルキルである）の任意の非ターゲッティング極性または非極性基であり得；Ｘ２はまた、Ｎ−アセチル−ラクトサミン、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｌ−フコース、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸などの単純な炭水化物または任意の天然もしくは合成オリゴ糖、例えば、ラクトースなどであり得る。
ある特定のターゲッティング実施態様では、前記多官能性シクロデキストリンデンドリマーは：
［ここで、ｐ１＋ｐ２は６（α−ＣＤ）、７（β−ＣＤ）または８（γ−ＣＤ）のいずれかであり得る］である。従って、ｐ１＋ｐ２は：ａ）６（ここで、ｐ１およびｐ２は１〜５、またはより典型的には、２〜４である）；ｂ）７（ここで、ｐ１およびｐ２は１〜６、またはより典型的には、２〜５である）；またはｃ）８（ここで、ｐ１およびｐ２は１〜７、またはより典型的には、２〜６である）であり得る。
この実施態様では、ラクトース間の前記リンカーは、ＰＥＧ鎖（テトラエチレングリコール）から誘導されるが、Ｃ２〜１２の長さのアルキル基（エチル〜ドデシル）などの任意の非ＰＥＧ鎖またはＰＥＧとアルキル基の組合せであり得る。
他の実施態様では、前記多官能性シクロデキストリンデンドリマーは：
［ここで、ｐ１＋ｐ２は６（α−ＣＤ）、７（β−ＣＤ）または８（γ−ＣＤ）のいずれかであり得る］である。従って、ｐ１＋ｐ２は：ａ）６（ここで、ｐ１およびｐ２は１〜５、またはより典型的には、２〜４である）；ｂ）７（ここで、ｐ１およびｐ２は１〜６、またはより典型的には、２〜５である）；またはｃ）８（ここで、ｐ１およびｐ２は１〜７、またはより典型的には、２〜６である）であり得る。
ある特定の非ターゲッティング実施態様では、前記多官能性シクロデキストリンデンドリマーは：
［ここで、ｐ１＋ｐ２は６（α−ＣＤ）、７（β−ＣＤ）または８（γ−ＣＤ）のいずれかであり得る］である。従って、ｐ１＋ｐ２は：ａ）６（ここで、ｐ１およびｐ２は１〜５、またはより典型的には、２〜４である）；ｂ）７（ここで、ｐ１およびｐ２は１〜６、またはより典型的には、２〜５である）；またはｃ）８（ここで、ｐ１およびｐ２は１〜７、またはより典型的には、２〜６である）であり得る。
本出願の多官能性化合物は、薬物送達を容易にするために、その中に同じまたは異なる官能基を有し得る。
本出願はまた、本明細書に記載される多官能性シクロデキストリンデンドリマーを合成する方法であって：
ａ）ハロゲンなどの脱離基を有するｐｅｒ−６−置換シクロデキストリンを提供すること；
ｂ）ａ）のシクロデキストリン誘導体を第１の残基および第２の残基と反応させること；および
ｃ）該第１および／または第２の残基が、本明細書に記載される１以上のリンカー基、１以上の架橋基および１以上の官能基を含んでなる化合物を得ること
を含んでなる方法を提供する。
ａ）ハロゲンなどの脱離基を有するｐｅｒ−６−置換シクロデキストリンを提供すること；
ｂ）ａ）のシクロデキストリン誘導体を第１の残基および第２の残基と反応させること；および
ｃ）該第１および／または第２の残基が、本明細書に記載される１以上のリンカー基、１以上の架橋基および１以上の官能基を含んでなる化合物を得ること
を含んでなる方法を提供する。
本出願はまた、被験体への薬物送達の方法であって、本明細書に記載される多官能性シクロデキストリンデンドリマーを前記薬物と一緒に前記被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。加えて、本明細書に記載される多官能性シクロデキストリンデンドリマーをさらなる化合物、例えば、薬物などと一緒に含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明、ならびにその他の態様およびさらなる特徴をより良く理解するために、添付図面と併せて使用される以下の説明を参照する。
特に断りのない限り、本明細書において使用される総ての技術用語および科学用語は、本発明の属する技術分野における当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」および「その(the)」は、文脈上明白に他の意味に解釈すべき場合を除いて、複数の指示語を包含する。
本明細書において使用される用語「含んでなる」は、それに続くリストが非網羅的でありかつ、任意の他の追加の好適な項目、例えば、必要に応じて、１以上のさらなる特徴、構成要素および／または成分を包含するまたはしない可能性があることを意味すると理解されるであろう。
本明細書において使用される場合、用語「脂肪族」とは、直線状、分岐状または環状、飽和または不飽和の非芳香族炭化水素を意味する。脂肪族炭化水素の例としては、アルキル基が挙げられる。
本明細書において使用される場合、用語「アルキル」とは、非置換であるかまたは１以上の置換基で置換されていてもよい直線状、分岐状または環状、飽和または不飽和の炭化水素基を意味する。飽和の直鎖または分枝鎖アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２ メチル ２−プロピル、１ ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２ メチル−３−ブチル、２，２ ジメチル １−プロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−１−ペンチル、３ メチル−１−ペンチル、４ メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４ メチル ２ ペンチル、２，２ ジメチル １ ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチルおよび２−エチル−１−ブチル、１−ヘプチルおよび１−オクチルが挙げられる。本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は環状アルキル、またはシクロアルキル基を包含する。本明細書において使用される用語「シクロアルキル」とは、少なくとも３つの炭素原子を含有する非芳香族、飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素環系を意味する。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。鎖長の延長を助けるために、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、またはアミン、アミド、アンモニウム、エステル、フェニル、１，２，３−トリアゾールなどのような化学官能基を、アルキル基に組み込むことができる。
本明細書において使用される場合、用語「置換された」とは、１以上の置換基を有する構造を意味する。置換基は、親分子実体に結合した１以上の水素原子と置き換わったとみなすことができる原子または結合した原子の群である。置換基の例としては、脂肪族基、ハロゲン、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸エステル、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、第３級アミノ、第３級アシルアミノ、第３級アミド、イミノ、アルキルチオ、アリールチオ、スルホナト、スルファモイル、第３級スルホンアミド、ニトリル、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、芳香族および複素芳香族部分、エーテル、エステル、ホウ素含有部分、第３級ホスフィン、ならびにケイ素含有部分が挙げられる。
本明細書において使用される場合、用語「親水性」とは、水と混和しかつ／もしくは水によって溶解される傾向があるか、または水分子と選択的に相互作用する分子または分子内の化学物質もしくは置換基の物理的性質を意味する。親水基には極性基が包含され得る。対照的に、本明細書において使用される場合、用語「疎水性」とは、水と混和せずかつ／もしくは水に溶解しない傾向がある、または水分子を選択的にはじくする分子または分子内の化学物質もしくは置換基の物理的性質を意味する。
本明細書において使用される場合、用語「両親媒性」とは、親水性および疎水性の両方を有する分子または化学物質の物理的性質を意味する。
本明細書において使用される場合、用語「アニオン性」とは、負電荷分子または負電荷を付与するその一部を意味する。
本明細書において使用される場合、「賦形剤」とは、医薬組成物中の薬物または他の活性物質のビヒクルまたは媒体として働く不活性物質を意味する。
本明細書に記載される本発明のより良い理解を得るために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は例示目的のものに過ぎないことを理解されたい。従って、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
ある特定の実施態様では、本出願は、図１に示すような天然のＣＤに基づいて、修飾されたシクロデキストリン（ＣＤ）を提供する。
本明細書に記載される修飾されたＣＤは多官能性ＣＤライブラリーの一部を形成する。ＣＤライブラリーは、ＣＤ環構造のモノマーに結合した少なくとも１つのアニオン性残基と、第２の残基とを有する修飾されたＣＤを含んでなる。本明細書において使用される場合、「残基」とは、１以上の負電荷部分を表すＸ（−）、または１以上の中性部分を表すＸ２のいずれかを、Ｌ１および／またはＬ２（このそれぞれは１以上のリンカーを表す）、ならびにＧ１および／またはＧ２（このそれぞれは結合を表すかまたは１以上の架橋基である）と一緒に含んでなる複合体を記載することを意図する。従って、残基は、アニオン性である（すなわち、Ｘ（−）−Ｌ１−Ｇ１を含んでなる）かまたは非イオン性であり得る（すなわち、Ｘ２−Ｌ２−Ｇ２を含んでなる）。任意の所与の多官能性ＣＤ化合物では、アニオン性残基および非イオン性残基のそれぞれ少なくとも１つが存在するならば、アニオン性または非イオン性残基の任意の組合せが存在し得る。
多官能性ＣＤのライブラリーは、ｐ＝１〜７のアニオン性残基、および８−ｐの非イオン性残基（８つのモノマーを有するγ−ＣＤの場合）；ｐ＝１〜６のアニオン性残基および７−ｐの非イオン性残基（７つのモノマーを有するβ−ＣＤの場合）；ならびに／またはｐ＝１〜５のアニオン性残基および６−ｐの非イオン性残基（６つのモノマーを有するα−ＣＤの場合）を有する任意の数の化合物を含むことができる。従って、アニオン性残基および非イオン性残基の任意の組合せを有する、様々なサイズのＣＤ化合物の任意の組合せが存在し得る。ライブラリー内の様々なＣＤに機能的特徴の任意の組合せが存在し得るため、これは、本出願における修飾されたＣＤの「多官能性」態様に寄与する。
図２は、本出願に関するポリアニオン性多官能性ＣＤデンドリマーの例を示す。構造Ａは、アニオン性残基（左）および「ターゲッティング官能性」残基（右）を有する修飾されたＣＤを示す。ターゲッティング官能基には、限定されるものではないが、ビオチン、葉酸、ラクトースなどが含まれ得る。構造Ｂは、アニオン性残基（左）および「非ターゲッティング官能性」残基（右）を有する修飾されたＣＤを示す。非ターゲッティング官能基には、限定されるものではないが、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ２、−ＣＯ２ＮＲ２、−ＣＮなど（ここで、ＲはＨまたは典型的には１〜２つの炭素を含有するアルキル基である）を含む、非イオン性官能基が含まれ得る。
図３は、ＣＤの二官能性ライブラリーの例、スルホネート残基およびラクトース残基を含むβ−ＣＤ（ｍ＝８）を示す。
実施例１：薬物送達のための二官能性ポリアニオン性シクロデキストリンデンドリマーのライブラリーのワンポット合成
ある特定の実施態様では、二官能性ポリアニオン性シクロデキストリンデンドリマーのライブラリーを作製することができる。ライブラリーは、アニオン性残基および非イオン性残基の混合物を含むことができる。この例では、化合物は、アニオン性残基または非イオン性残基（「ターゲッティング官能基」）のいずれかを含む基を含む。本明細書で使用される「多官能性」は、二官能性ＣＤを含むことができる（すなわち、２つの機能を有する）が、２つ以上の官能基を有するものも含み得る。
ある特定の実施態様では、二官能性ポリアニオン性シクロデキストリンデンドリマーのライブラリーを作製することができる。ライブラリーは、アニオン性残基および非イオン性残基の混合物を含むことができる。この例では、化合物は、アニオン性残基または非イオン性残基（「ターゲッティング官能基」）のいずれかを含む基を含む。本明細書で使用される「多官能性」は、二官能性ＣＤを含むことができる（すなわち、２つの機能を有する）が、２つ以上の官能基を有するものも含み得る。
図４は、スルホネート残基およびラクトース残基を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーの例示的なワンポット合成を示す。典型的には、同じ共役官能基を有する２種類以上の試薬を含むライブラリーを異なる比率で予混合し；それらの試薬に所望のアニオン性官能基および所望のターゲッティング官能基を予め取り付ける。次いで、試薬混合物をＣＤ基質と共役させ、所望の多官能性ライブラリーを得る。本実施例では、化合物４、５、６、７および８は、それぞれ、１、２、３、４および５つのラクトース残基を含み、それらは得られ、生成されたＣＤホストは、合計８つの残基（８つのデキストリンモノマーを有するγ−ＣＤの場合）の補数のアニオン性残基および／または非イオン性残基いずれかを含む。従って、ｐ＝１のアニオン性残基を含む化合物の場合、対応する８−ｐの（すなわち、７つの）非イオン性（例えば、ラクトース）残基を有することになる。
図５は、化合物４〜８を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＮＭＲスペクトルを示す。
図６は、化合物４〜８を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳスペクトルを示す。
図７は、化合物４〜５を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳ特性評価を提供する。
図８は、化合物６〜８を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳ特性評価を示す。
現在の方法の成功および一般的適用性は、ビオチン官能基と、アニオン性残基としてのスルホネートまたはカルボキシレートのいずれかとを含む他のターゲッティング二官能性ライブラリーの合成によっても実証される。
図３２は、アニオン性スルホジエチレングリコール（ＳｕｌｆｏＤｉＰＥＧ）基およびターゲッティングビオチン残基の両方を有する化合物４２〜４７を含むターゲッティング二官能性ライブラリーの選択の例を示す。
図３３は、化合物４２〜４７を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーの例示的なワンポット合成を示す。
図３４は、化合物４２〜４７を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳスペクトルを示す。
図３５および３６は、化合物４２〜４７を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳ特性評価を示す。
図４１は、アニオン性カルボキシジエチレングリコール（ＣａｒｂｏｘｙＤｉＰＥＧ）残基およびターゲッティングビオチン残基の両方を有する化合物５７〜６２を含むターゲッティング二官能性ライブラリーの選択の例を示す。
図４２は、化合物５７〜６２を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーの例示的な合成を示す。
図４３は、化合物５７〜６２を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳスペクトルを示す。
図４４および４５は、化合物５７〜６２を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳ特性評価を示す。
実施例２：アニオン性官能基および非ターゲッティング官能基を含む二官能性シクロデキストリンライブラリー
本実施例では、ＣＤ化合物はアニオン性残基および非ターゲッティング残基を含む。
本実施例では、ＣＤ化合物はアニオン性残基および非ターゲッティング残基を含む。
図９は、アニオン性基（例えば、スルホネート）および非ターゲッティング基（例えば、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ）を含む二官能性化合物の選択の例を示す。上記のターゲッティング／アニオン性二官能性ライブラリーと同様に、本実施例におけるＣＤは、合計８つの残基（８つのデキストリンモノマーを有するγ−ＣＤの場合）の補数のアニオン性残基および／または非イオン性残基いずれかを含む。従って、ｐ＝１のアニオン性残基を含む化合物の場合、対応する８−ｐの（すなわち、７つの）非ターゲッティング（例えば、ＰＥＧ）残基を有することになる。
化合物１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８は、それぞれ、７、６、５、４、３、２および１つのスルホネート残基を含む。
図１０は、スルホブチル基および非ターゲッティングＰＥＧ基を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーの例示的な合成を示す。
図１１は、化合物１２〜１８を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図１２は、化合物１２〜１８を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳスペクトルを示す。
図１３は、化合物１２〜１５を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳ特性評価を示す。
図１４は、化合物１６〜１８を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳ特性評価を示す。
図１５は、アニオン性スルホジエチレングリコール（ＳｕｌｆｏＤｉＰＥＧ）基および非ターゲッティングジエチレングリコール基の両方を有する化合物１９〜２５を含む非ターゲッティング二官能性ライブラリーの別の例を示す。
図１６は、化合物１９〜２５を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーの例示的な合成を示す。
図１７は、化合物１９〜２５を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳスペクトルを示す。
図１８および１９は、化合物１９〜２５を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳ特性評価を示す。
図２０は、アニオン性スルホジエチレングリコール（ＳｕｌｆｏＤｉＰＥＧ）基および非ターゲッティングヒドロキシプロピル基の両方を有する化合物２７〜３３を含む非ターゲッティング二官能性ライブラリーの選択の第３の例を示す。
図２１は、化合物２７〜３３を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーの例示的な合成を示す。
図２２は、化合物２７〜３３を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図２３は、化合物２７〜３３を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳスペクトルを示す。
図２４および２５は、化合物２７〜３３を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳ特性評価を示す。
図３７は、アニオン性カルボキシジエチレングリコール（ＣａｒｂｏｘｙＤｉＰＥＧ）残基および非ターゲッティングジエチレングリコール残基の両方を有する化合物４９〜５５を含む非ターゲッティング二官能性ライブラリーの選択の第４の例を示す。
図３８は、化合物４９〜５５を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーの例示的な合成を示す。
図３９は、化合物４９〜５５を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳスペクトルを示す。
図４０は、化合物４９〜５５を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳ特性評価を示す。
実施例３：異なるリンカーを介したアニオン性官能基を含む二官能性シクロデキストリンライブラリー
本実施例では、ＣＤ化合物は、アニオン性非ターゲッティング残基を含むがそれらは異なるリンカーを介してＣＤコアに結合している。
本実施例では、ＣＤ化合物は、アニオン性非ターゲッティング残基を含むがそれらは異なるリンカーを介してＣＤコアに結合している。
図２６は、アニオン性スルホジエチレングリコール（ＳｕｌｆｏＤｉＰＥＧ）基およびアニオン性スルホブチル基の両方を有する化合物３５〜４１を含む非ターゲッティング二官能性ライブラリーの選択の例を示す。２つの異なるリンカー（ＰＥＧおよびブチル）はワンポット合成方法を用いて同じシクロデキストリンスキャフォールドに導入される。本実施例におけるＣＤはいずれかのアニオン性残基の合計を含むが、リンカーはテトラメチレン（ブチル）基およびジエチレングリコール基の混合物からなる。従って、ｐ＝１のブチル基を含む化合物の場合、対応する８−ｐの（すなわち、７つの）ジエチレングリコール基を有するであろう。２種類のリンカーは異なる疎水性を有し、これは、水ならびに包接されるゲスト分子との相互作用に影響を及ぼし得る。
図２７は、化合物３５〜４１を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーの例示的な合成を示す。
図２８は、化合物３５〜４１を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図２９は、化合物３５〜４１を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳスペクトルを示す。
図３０および３１は、化合物３５〜４１を含むγ−ＣＤ（ｍ＝８）の二官能性ライブラリーのＥＳＩ ＨＲＭＳ特性評価を示す。
実施例４：市販の医薬品を用いたターゲッティングおよび非ターゲッティング二官能性ライブラリーの包接研究
図４６は、ＥＳＩ質量分析による市販の医薬品を用いた包接研究の結果を示す。見て取れるように、合成された二官能性シクロデキストリンライブラリーは、異なる親和性を有する市販の医薬品と効果的に結合することができる。これらの実施例で使用した市販の医薬品は、臭化ロクロニウムであるが、任意の有機／無機化合物であり得る。ターゲッティングおよび非ターゲッティングＣＤ化合物の両方が、市販の医薬品と結合することが示されている。結合研究のために選択したライブラリーの例は、化合物４〜８、１２〜１８、１９〜２５および２７〜３３それぞれを含むものである。臭化ロクロニウムに関する、ＥＳＩ質量分析により測定した解離定数（Ｋｄ）は、ＣＤ中に存在する官能基に応じて変化する。
図４６は、ＥＳＩ質量分析による市販の医薬品を用いた包接研究の結果を示す。見て取れるように、合成された二官能性シクロデキストリンライブラリーは、異なる親和性を有する市販の医薬品と効果的に結合することができる。これらの実施例で使用した市販の医薬品は、臭化ロクロニウムであるが、任意の有機／無機化合物であり得る。ターゲッティングおよび非ターゲッティングＣＤ化合物の両方が、市販の医薬品と結合することが示されている。結合研究のために選択したライブラリーの例は、化合物４〜８、１２〜１８、１９〜２５および２７〜３３それぞれを含むものである。臭化ロクロニウムに関する、ＥＳＩ質量分析により測定した解離定数（Ｋｄ）は、ＣＤ中に存在する官能基に応じて変化する。
図４７は、塩酸ドキソルビシンとの結合の別の例を示す。選択したライブラリーは、ビオチン（化合物５７〜６２）を含むターゲッティング能力を有するものである。塩酸ドキソルビシンに関する、ＥＳＩ質量分析により測定した解離定数（Ｋｄ）は、薬物処方物の適用範囲に入る。
本明細書で言及される総ての刊行物、特許および特許出願は、本発明が関係する当業者の技術水準を示しており、個々の刊行物、特許または特許出願が引用することにより一部とされることが具体的かつ個々に示されたのと同程度に引用することにより本明細書の一部とされる。
このように本発明を説明したが、それを多くの点で変更し得ることは明らかであろう。そのような変形は、本発明の趣旨および範囲からの逸脱と見なされるべきではなく、当業者に明らかであるようなそのような総ての変更は、以下の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
Claims (28)
- 以下の構造の多官能性シクロデキストリンデンドリマー：
Ｘ（−）は１以上の負電荷部分であり、
Ｙ（＋）は１以上のカウンターカチオンであり、
Ｘ２は１以上の中性部分であり、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ１以上のリンカーであり、
Ｇ１およびＧ２はそれぞれ結合であるかまたは１以上の架橋基であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、１以上の置換基であり、かつ、同じであっても異なってもよく、
ｐ１およびｐ２のそれぞれは少なくとも１であり、かつ、ｐ１＋ｐ２＝６、７、または８であり；
ここで、ｐ１＞１の場合、Ｇ１、Ｌ１、Ｘ（−）、Ｙ（＋）のそれぞれは、それぞれ、他のＧ１、Ｌ１、Ｘ（−）、Ｙ（＋）と同じであっても異なっていてもよく；
ここで、ｐ２＞１の場合、各Ｇ２、Ｌ２、Ｘ２は、それぞれ、他のＧ２、Ｌ２、Ｘ２と同じであっても異なっていてもよい］。 - Ｙ（＋）がＮａ＋である、請求項１に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。
- Ｘ（−）が−ＣＯ２ −、−ＳＯ３ −、または−ＰＯ３ ２−である、請求項１または２に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。
- Ｇ１および／またはＧ２が−Ｓ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。
- Ｌ１および／またはＬ２が：
ａ）−（ＣＨ２）ｋ−、（ここで、ｋは１〜１１、場合により１〜６である）；
ｂ）
ｃ）
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。 - Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１８アルキル、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ１８アシルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。
- Ｘ２がターゲッティング官能基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。
- 前記ターゲッティング官能基が、ビオチン、葉酸、ラクトース、Ｎ−アセチル−ラクトサミン、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｌ−フコース、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸などである、請求項７に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。
- Ｘ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ２、−ＣＯ２ＮＲ２、−ＣＮなど（ここで、Ｒは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキル基である）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。
- 以下のもの：
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。 - ｐ１＋ｐ２が６であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜５、好ましくは２〜４である、請求項１０に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。
- ｐ１＋ｐ２が７であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜６、好ましくは２〜５である、請求項１０に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。
- ｐ１＋ｐ２が８であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜７、好ましくは２〜６である、請求項１０に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。
- 以下のもの：
ｐ１＋ｐ２は：
ａ）６であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜５、好ましくは２〜４であり；
ｂ）７であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜６、好ましくは２〜５であり；または
ｃ）８であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜７、好ましくは２〜６である］
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。 - 以下のもの：
ｐ１＋ｐ２は：
ａ）６であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜５、好ましくは２〜４であり；
ｂ）７であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜６、好ましくは２〜５であり；または
ｃ）８であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜７、好ましくは２〜６である］
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。 - 以下のもの：
ｐ１＋ｐ２は：
ａ）６であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜５、好ましくは２〜４であり；
ｂ）７であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜６、好ましくは２〜５であり；または
ｃ）８であり、ここで、ｐ１は１〜７、好ましくは２〜６である］
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。 - 以下のもの：
ｐ１＋ｐ２は：
ａ）６であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜５、好ましくは２〜４であり；
ｂ）７であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜６、好ましくは２〜５であり；または
ｃ）８であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜７、好ましくは２〜６である］
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。 - 以下のもの：
ｐ１＋ｐ２は：
ａ）６であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜５、好ましくは２〜４であり；
ｂ）７であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜６、好ましくは２〜５であり；または
ｃ）８であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜７、好ましくは２〜６である］
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。 - 以下のもの：
ｐ１＋ｐ２は：
ａ）６であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜５、好ましくは２〜４であり；
ｂ）７であり、ここで、ｐ１およびｐ２は１〜６、好ましくは２〜５であり；または
ｃ）８であり、ここで、ｐ１は１〜７、好ましくは２〜６である］
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマー。 - 実質的に本明細書に記載され、かつ図面に示される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を合成する方法。
- 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマーを合成する方法であって：
ａ）６位に脱離基を有するｐｅｒ−６−置換シクロデキストリンを提供すること；
ｂ）ａ）のｐｅｒ−６−置換シクロデキストリンを第１の残基および第２の残基と反応させること；
ｃ）該第１および／または第２の残基が１以上のリンカー基、１以上の架橋基および１以上の官能基を含む化合物を得ること
を含んでなる、方法。 - 前記１以上の架橋基が−Ｓ−である、請求項２１に記載の方法。
- 前記１以上のリンカー基が、
ａ）−（ＣＨ２）ｋ−、（ここで、ｋは１〜１１、場合により１〜６である）；
ｂ）
ｃ）
である、請求項２１または２２に記載の方法。 - 前記第１の残基上の前記１以上の官能基が、−ＣＯ２ −または−ＳＯ３ −または−ＰＯ３ ２−である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第２の残基上の前記１以上の官能基が、ビオチン、葉酸、ラクトース、Ｎ−アセチル−ラクトサミン、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｌ−フコース、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸など、または−ＯＨ、−ＮＲ２、−ＣＯ２ＮＲ２など（ここで、ＲはＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキル基である）である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体への薬物送達の方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマーを前記薬物と一緒に前記被験体に投与することを含んでなる、方法。
- 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の多官能性シクロデキストリンデンドリマーを、さらなる化合物と一緒に含んでなる、医薬組成物。
- 前記さらなる化合物が薬物である、請求項２７に記載の組成物。
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