JP2017537939A - 抗がん活性を有する６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン誘導体とｅｇｆｒインヒビターとの組み合わせ - Google Patents

Abstract

３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物のＮ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドとの組み合わせにおける医薬組成物。

Description

本発明は、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドと組み合わせての、抗がん活性を有する化合物、すなわち３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物を含む、がん疾患のための医薬組成物に関する。

本発明には、有益な特性を有する新規な医薬組成物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出すという目的があった。

また、本発明の目標は、固形腫瘍がん、リンパ系または血液系のがんを含むが、これらに限定されない、腫瘍性悪性腫瘍の予防および処置のための新しい組成物である。

本発明による医薬組成物およびその薬学的に許容し得る塩および／または溶媒和物は、良好に耐容性でありながら、非常に有益な薬理学的特性を有することが見出された。

最も選択的な標的治療は、患者の中毒性の高い亜集団においてのみ有効な単一薬剤として適用される場合である。選択的標的療法を他の標的薬剤と組み合わせることにより、抗がん効果が、クロストーク経路を妨害し、異なる腫瘍特異的経路を並行して阻止し、または進行のリスクを予防または低減するために同じ腫瘍特異的経路を異なるレベルで阻害することにより、強化され得る。

先行技術
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルは、ＷＯ２００９／００６９５９ Ａ１に記載されている。
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物はＷＯ２００９／００７０７４ Ａ１に記載されている。
Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミド
は、ＥＧＦＲインヒビターであり、ＷＯ２０１２／０６１２９９に記載されている。
当該化合物は、がんなどの過剰増殖性疾患の処置に有用である。

本発明は、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドと組み合わせての、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物の医薬組成物に関する。

また、本発明は、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドと組み合わせの、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の医薬組成物に関する。

また、本発明は、頭、首、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖臓器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置のための使用のために、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドと組み合わせての、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物の医薬組成物に関する。

さらに、本発明は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）から選択されるがんの処置のための、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］ −ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のＮ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル− ピリジニウム−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドと組み合わせての使用に関する。

さらに、本発明は、がんの処置のための使用のための３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物に関し、当該医薬は、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロパ−２−エンアミドとの組み合わせで使用される。

また、本発明は、がんの処置のための医薬の製造のための３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の使用に関し、ここで、該医薬は、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドと組み合わせて使用される。

さらに、本発明は、がんの処置のための医薬の製造のための３−（１−｛３−［５−（１−メチルメチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の使用に関し、該医薬は、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドとの組み合わせで使用される。

さらに、本発明は、結腸直腸、肺、乳房、腎臓、および神経膠芽細胞腫から選択されるがんの処置のための医薬の製造のための３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の使用に関し、該医薬は、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドとの組み合わせで使用される。

さらに、本発明は、肺がんの処置のための医薬の製造のための３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の使用に関し、該医薬は、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドと組み合わせて使用される。

また、本発明は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）の群から選択されるがんの処置のための医薬の製造のための３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルの塩酸塩水和物の使用に関し、ここで、該医薬は、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドと組み合わせて使用される。

また、本発明は上述の使用に関し、ここで、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物あるいは、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物が、週あたり２５０ｍｇ〜１２５００ｍｇの量において、好ましくは、週あたり８００ｍｇ〜８０００ｍｇの量において、特に好ましくは、週あたり５００ｍｇ〜２０００ｍｇの量において患者に投与される。

本発明によれば、治療的に活性な組成物は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物、ならびにＮ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドを含むパッケージを、単一のパッケージ中または別個の容器中において含む、医薬キットの手段によって提供されてもよい。

これらの組み合わせを用いた治療は、任意に、放射線を用いたさらなる処置を含んでもよい。本発明は、さらに、放射線療法の前の、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物の投与開始を含む新規治療形態に関する。

放射線療法の前の、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物の投与開始を含む、この新規治療形態において、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物が、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドの投与前および／または投与中、好ましくは、少なくとも処置計画の重要な部分の間に投与されることが好ましい特徴である。この状況において、本発明によれば、放射線または放射線療法は、好ましくは、がん併用治療剤として理解されなければならない。

本発明はまた、これらの化合物の光学活性体（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。
本発明はまた、塩酸塩の一水和物または二水和物などの化合物の塩の溶媒和物に関する。

化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互引力により形成する化合物への不活性溶媒分子の付加を意味するものと解釈される。溶媒和物は、一水和物または二水和物またはアルコラートなどである。

「有効量」という表現は、例えば研究者または医師によって探求されるかまたは所望される、組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を引き起こす医薬または医薬活性成分の量を表す。
さらに、「治療的有効量」という表現は、この量を受けていない対応する対象と比較して、以下の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の改善された処置、治癒、予防または排除または、疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減、を有する量を表す。
「治療的有効量」という表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。

薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得る、これらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基である。本発明の該化合物のアルミニウム塩も同様に含有される。

本発明のある化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および類似物などの他の鉱酸およびこれらの対応する塩、ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩および類似物などの他の有機酸およびこれらの対応する塩で処理することにより、酸付加塩を生成することができる。

したがって、該化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、制限を表すものではない。

さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは制限を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、化合物の塩には、第一級、第二級および第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類をも含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは制限を表すことを意図しない。

塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物を、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物などの剤、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ_１０〜Ｃ_１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物の両方を、かかる塩を用いて調製することができる。

好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは制限を表すことを意図しない。

特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。

塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、極性溶媒への溶解性などのいくつかの物理的特性の点で、それらの対応する塩形態と異なるが、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。

述べたように、該化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類などの金属またはアミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、極性溶媒への溶解性などのいくつかの物理的特性の点で、それらの対応する塩形態と異なるが、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。

本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含有する場合には、本発明は、多重塩(multiple salt)をも包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは制限を表すことを意図しない。

上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を活性成分に初めて提供することができ、さらに、この活性成分の薬力学へ、身体における治療的有効性に関して、正の影響を有することができる。

本発明はさらに、少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。

医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができ、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、一日用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応するフラクションである。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。

医薬処方物を、如何なる所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。かかる処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と組み合わせることにより、製造することができる。

経口投与のために適合された医薬処方物を、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンなどの、別個の単位として投与することができる。

したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物など、例えばデンプンまたはマンニトールなどと混合することにより、調製する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。

カプセルを、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。

さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作られた甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうおよび類似物が含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび類似物が含まれる。崩壊剤には、制限されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムおよび類似物が含まれる。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。

散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。散剤混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいに通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化し、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。

経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などを、所定量が予め特定された量の該化合物を含むように、投与単位の形態で調製することができる。シロップを、該化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、該化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類など、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリンなど、または他の人工甘味料および類似物を、同様に加えることができる。

経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるような方法で、例えばポリマー、ろうおよび類似物中の粒子状材料をコーティングするかまたは包埋することなどにより、調製することができる。

該化合物およびこれらの塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層の小胞、大きい単層の小胞、および多層の小胞などの形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などから形成することができる。

該化合物およびこれらの塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクロナール抗体を用いて送達することができる。該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合させてもよい。

経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。

局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。

目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。

目への局所的適用のために適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。

口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。

直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗粉を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含有する容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。

吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生することができる。

膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。

非経口投与のために適合された医薬処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、これにより処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含み得るもの、が含まれる。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与することができ、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水、を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵することができる。処方により調製される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。

言うまでもなく、上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の薬剤を含んでもよいので、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。

化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与方法を含む数々の要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の日用量が同一であるようにすることができる。これらの塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が上述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。

このタイプの組み合わせ処置は、処置の個別成分の同時、連続的または別個の調剤を活用して達成することができる。このタイプの組み合わせ製品は、本発明による化合物を用いる。
本明細書で定義した抗がん処置は、単独療法として適用してもよく、または、本発明の組成物に加えて、従来の外科手術または放射線療法を伴ってもよい。

本明細書で用いられる「処置」は、疾患または障害を発症する危険性のある対象において、障害または疾患に関連する症状の全体的または部分的な軽減、または減速、またはこれらの症状のさらなる進行または悪化の停止、または疾患もしくは障害の予防もしくは予防法を意味する。

化合物に関連する用語「有効量」は、本明細書において開示されるがんなどの疾患を発症する危険性のある対象において、障害または疾患に関連する症状の、全体的または部分的に軽減、または減速、またはこれらの症状のさらなる進行または悪化の停止、または疾患もしくは障害の予防もしくは予防法を提供することができる量を意味することができる。

用語「治療的に有効」または「治療的有効量」は、哺乳動物における疾患または障害を処置するのに有効な薬物の量を指す。がんの場合、薬物の治療的有効量は、がん細胞の数を減少させ得、腫瘍サイズを小さくし得、末梢臓器へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度の減速および好ましくは停止させ）得、腫瘍転移を阻害し（ある程度の減速および好ましくは停止させ）得、腫瘍増殖をある程度阻害し得、および／または１または２以上のがんに関連する症状をある程度緩和し得る。薬物が現存するがん細胞の増殖を妨げ得るおよび／または死滅させ得る程度に、それは細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。がん治療のために、有効性は、例えば、疾患が進行するまでの時間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または応答速度（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。

好ましくは、化合物は、週に１回、好ましくは点滴として静脈内に投与する。好ましくは、初期用量は体表面積ｍ^２当たり１００〜１０００ｍｇであり、特に好ましくは、体表面積ｍ^２当たり２００〜６００ｍｇの間である。その後の用量は、体表面積ｍ^２当たり５０〜６００ｍｇであり、特に好ましくは、体表面積ｍ^２当たり１００〜４００ｍｇの間である。

特に好ましくは、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドは、１日に２回錠剤で経口投与され、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物は、１日１回、錠剤で経口投与される。
より好ましくは、２つの化合物は同時に経口投与される。

好ましくは、３Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドは、１日に１回または２回、１回の投与につき３００〜９００ｍｇの量で、より好ましくは１回の投与につき４００〜８００ｍｇの量で患者に投与される。

使用
本化合物は、免疫調節およびストレス応答キナーゼ誘導性疾患の処置において、哺乳動物、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。これらの疾患は、限定されないが、固形腫瘍がん、リンパ系または血液系のがんを含む腫瘍性悪性腫瘍、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病理学的血管新生（または血管形成）、神経変性疾患（アルツハイマー病、脱髄、主要な障害、多発性硬化症および類似物）、関節炎、乾癬、狼瘡、または他の自己免疫疾患のような免疫関連障害ならびに慢性感染症を含む。

本発明は、がんの予防または処置のための医薬の調製のための化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用を包含する。処置に好ましいがんは、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。がんの好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、神経膠芽腫、黒色腫および乳癌である。がんの好ましい形態のさらなる群は、限定されないが、子宮頸がん、神経芽細胞腫、精巣がん、マクログロブリン血症および肉腫を含む。

本発明は、具体的には、腫瘍性悪性腫瘍（固形腫瘍がん、リンパ系または血液系のがんおよび類似物）、神経変性疾患、関節炎、乾癬、狼瘡、多発性硬化症または他の自己免疫疾患のような免疫関連疾患ならびに慢性感染症の処置のために使用するための化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

特別に好適なものは、疾患が腫瘍性悪性腫瘍である疾患の処置のための使用である。

腫瘍性悪性腫瘍は、好ましくは、肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および／または喉頭の腫瘍の群から選択される。

腫瘍性悪性腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。

好適なものは、さらに、血液および免疫系の腫瘍性悪性腫瘍の処置のための使用であり、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。

化合物が処置または予防に有用である代表的ながんは、限定されないが、頭、首、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣、または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含む。

さらに、本発明は、具体的には、がんの処置および／または予防のために使用するための化合物に関し、ここで処置されるべきがんは固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である。

さらに、本発明は、具体的には、がんの処置および／または予防のために使用するための化合物に関し、ここで腫瘍は急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する。

さらに、本発明は、具体的には、がんの処置および／または予防のために使用するための化合物に関し、ここで固形腫瘍は、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胎児組織腫瘍を含む生殖細胞および／または肺の腫瘍の群に由来し、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群に由来する。

開示された化合物は、抗がん剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される場合、用語「抗がん剤」は、がんを有する患者にがんを処置する目的で投与される任意の剤に関する。

３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を第３世代のＥＧＦＲインヒビター、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドと組み合わせて、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−(トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドの有効性がＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍの状態にかかわらず、肺癌モデルにおいて改善することができると言う証明。ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異体モデルにおける３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物／Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドの組合せの評価が、さらにＮ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−フェニル］プロプ−２−エンアミドと比較してばかりでなく、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン（３，５−ジフルオロ−ピリミジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−４−イル］−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物と比較しても強化された活性を示した。単剤療法と比較して動物の有意な体重減少または死亡の欠如によって示されるように、毒性の増加なしに、併用群における強化された有効性が観察された。

３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物およびＮ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドのヒトＮＳＣＬＣ ＨＣＣ８２７−ＧＲ−Ｔ７９０Ｍ異種移植片モデルにおける組合せ：

背景：ヒトＮＳＣＬＣ ＨＣＣ８２７−ＧＲ−Ｔ７９０Ｍは、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ耐性突然変異の外因性発現であるＥＧＦＲ ｄｅｌ １９突然変異体およびｃ−Ｍｅｔ増幅肺異種の移植片モデルである。このモデルは、ｃ−Ｍｅｔ増幅およびＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異による獲得された耐性のために、ＥＧＦＲ阻害剤エルロチニブおよびアファチニブに対して耐性である。

方法：メスＮＣｒヌードマウス（７週齢）をヒトＨＣＣ８２７−ＧＲ−Ｔ７９０Ｍ腫瘍細胞で皮下注射し、腫瘍が樹立した後に処置群へ分けた（１群に１０匹）。夫々の群に、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物（１００ｍｇ／ｋｇ）またはＮ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミド（１００ｍｇ／ｋｇ）を単剤療法で、または併用群の腫瘍体積平均が３００ｍｍ^３に達するまで、または３２日間まで毎日経口投与する。％での腫瘍体積の中央値（ＴＶ）の変化を、１４日目に計算し、ビヒクル群を終了させ、２方向−ＲＭ ＡＮＯＶＡで統計解析を行った。

結果：３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物およびＮ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドの下で、単独治療処置の腫瘍が進行し、腫瘍体積の中央値はそれぞれ２０５％（ｐ＜０．０１）および８１％（ｐ＜０．０００１）であった。最良の単剤Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ーピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロパ−２−エンアミドと比較して、両試薬併用の統計的に重要な強化された抗がん活性は、全てのマウスにおいて完全な腫瘍退縮（中央値のＴＶ変化は−８７％、ｐ＜０．０００１）を生じた。３２日までの長期併用療法の後、触診できない腫瘍が８匹のマウスのうち５匹で観察された。（腫瘍の進行：ＴＶの変化の中央値＞７３％；腫瘍の停滞／退行：ＴＶの中央値の変化＜７３％；完全な腫瘍退縮：触診できない腫瘍または腫瘍容積が開始体積と比較して２０ｍｍ^３未満）。単独治療および併用処置は耐容性が良好であった。
結果を図１に示す。

３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物およびＮ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドのヒトＤＦＣＩ０８１患者由来のＮＳＣＬＣ異種移植（ＰＤＸ）モデルにおける組合せ：

背景：ヒトＤＦＣＩ０８１ ＮＳＣＬＣ異種移植片は、ＥＧＦＲ ｄｅｌ １９変異体およびｃ−Ｍｅｔ増幅肺腫瘍であり、活性化されたｃ−Ｍｅｔ経路に起因するＥＧＦＲインヒビター エルロチニブおよびアファチニブに対して耐性である。

方法：メスＮＣｒヌードマウス（７週齢）にヒトＤＦＣＩ０８１腫瘍細胞を皮下注射し、および腫瘍が樹立した後、処置群へ分けた（１群に１０匹）。夫々の群に、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物（１００ｍｇ／ｋｇ）またはＮ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミド（１００ｍｇ／ｋｇ）を単独または組み合わせて１８日間まで毎日経口投与した。％における中央腫瘍容積（ＴＶ）の変化を計算し、統計的解析を双方向ＲＭ ＡＮＯＶＡで行った。

結果：３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物は強い抗腫瘍活性を示し、腫瘍退縮を生じた（ＴＶ変化−１００％、ｐ＜０．０００１）。全てのマウスにおいて、完全な腫瘍退縮は１５日目に観察された。Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドでの処置の下、腫瘍の進行は７００％（ｎｓ）の腫瘍体積の中央値の変化をもたらした。両方の薬剤の組み合わせは、最良の単一薬剤の３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］―ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物と比較して、組合せ群における完全な腫瘍応答は、１１日目の早期の全てのマウスにおいて誘導されている（腫瘍進行：ＴＶ変化の中央値＞７３％；腫瘍静止／回帰：中央値のＴＶ変化＜７３％；完全な腫瘍退縮：触診不能な腫瘍または腫瘍容積が開始腫瘍容積と比較して２０ｍｍ^３未満。）単独療法および併用療法は耐容性が良好であった。結果を図２に示す。

Claims (9)

1. ３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物のＮ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドとの組み合わせにおける医薬組成物。
2. ３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のＮ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドとの組み合わせにおける請求項１に記載の医薬組成物。
3. 頭、首、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖臓器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置のための使用のための、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物のＮ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドとの組み合わせにおける医薬組成物。
4. ３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のＮ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドとの組合せにおける、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）の群から選択されるがんの処置の使用のための請求項３に記載する医薬組成物。
5. がんの処置のための医薬の製造のための３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物の使用であって、ここで、該医薬が、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドとの組み合わせにおいて用いられる、前記使用。
6. がんの処置のための医薬の製造のための３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の請求項５に記載の使用であって、ここで、該医薬が、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドとの組み合わせにおいて用いられる、前記使用。
7. 結腸直腸、肺、乳房、腎臓および神経膠芽腫の群から選択されるがんの処置のための医薬の製造のための３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の請求項５または６に記載の使用であって、ここで、該医薬が、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドとの組み合わせにおいて用いられる、前記使用。
8. 小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）の群から選択されるがんの処置のための医薬の製造のための３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の請求項５〜７のいずれか一項に記載の使用であって、ここで、該医薬が、Ｎ−［３−［［２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エンアミドとの組み合わせにおいて用いられる、前記使用。
9. ３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物
   あるいは
   ３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物
   が、週あたり２５０ｍｇ〜１２５００ｍｇの量において患者に投与される、請求項５〜８のいずれか一項に記載の使用。