JP2011515401A - オーロラキナーゼモジュレーターおよび使用方法 - Google Patents

オーロラキナーゼモジュレーターおよび使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、オーロラキナーゼタンパク質の活性を調節することが可能であって、それによって、オーロラキナーゼの活性に関連する様々な病状および状態に作用する、一般式（Ｉ）
Figure 2011515401

を有する化合物（ここで、Ａ１−５および７−８、Ｄ’、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６−８、ｎおよびｏは、本明細書で定義される。）および合成中間体に関する。例えば、前記化合物は、細胞周期および細胞増殖の過程に作用して、癌および癌関連疾患を治療することが可能である。本発明は、前記化合物を含めた医薬組成物、およびオーロラキナーゼの活性に関連する病状を治療する方法も含む。

Description

本出願は、２００８年３月２０日に出願した米国特許仮出願第６１／０７０，３３３号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）の利益を主張するものである。
本発明は、医薬品の分野に関し、より詳細には、オーロラキナーゼを調節するのに有用な化合物および組成物、ならびに細胞増殖を管理し、癌を治療するための使用および方法を対象とする。
癌は、人類を苦しめる最も広まった疾患の１つであり、世界的に主要な死因である。過去２０年間にわたって、多くの様々なタイプの癌の１つまたは複数に対する有効な治療または治癒法を見出す試みの中で、多くのグループが多大な量の時間、労力および財源をつぎ込んできた。しかし、現在のところ、利用可能な癌治療および療法のうち、なんらかのかなりの程度の成功を示すものは少数のみである。
癌は、制御されていない細胞増殖で特徴付けられることが多い。細胞周期を通して増殖の進行を制御する、細胞経路に関与する１つまたは複数の遺伝子に対する損傷は、典型的には細胞増殖の正常な制御の喪失を引き起こす。これらの遺伝子は、様々なタンパク質をコードし、これは、タンパク質のリン酸化を含めた事象のカスケードに関与して、細胞周期進行および細胞増殖をもたらす。特に、細胞周期カスケードおよびタンパク質のリン酸化において役割を果たす様々なキナーゼタンパク質が同定されている。
細胞周期および、したがって、細胞増殖において役割を果たすことが判明したタンパク質の１つのクラスには、オーロラキナーゼファミリーのタンパク質がある。オーロラキナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼファミリーのタンパク質の酵素であり、これは、細胞周期の有糸分裂期の間にタンパク質のリン酸化において重要な役割を果たす。オーロラキナーゼファミリーの３種の知られているメンバー、オーロラＡ、オーロラＢおよびオーロラＣ（それぞれ、一般的にオーロラ２、オーロラ１、およびオーロラ３とも称される。）が存在する。
哺乳動物の細胞周期における各オーロラキナーゼメンバーの具体的機能が研究されてきた。オーロラ−Ａは、間期の間中心体に局在し、中心体の成熟にとっておよび紡錘体形成の間に分離を維持するために重要である。オーロラ−Ｂは、細胞周期のＧ２期において、中期まで動原体に局在化し、後期の後に中央体に移動する。オーロラ−Ｃは、減数分裂においてのみ機能すると考えられていたが、より最近になって、より密接にオーロラ−Ｂに関係しており、有糸分裂においていくつかの重複する機能および類似の局在化パターンを示すことが見出された。各オーロラキナーゼは、高度に保存された触媒ドメインおよび変動的なサイズの極めて短いＮ−末端ドメインを含む、共通の構造を共有していることは明らかである（Ｒ．Ｇｉｅｔ ａｎｄ Ｃ．Ｐｒｉｇｅｎｔ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．、１１２：３５９１−３６０１（１９９９）参照）。
オーロラキナーゼは、癌の治療に対する有望な標的であるようである。オーロラキナーゼは、結腸、乳房、肺、膵臓、前立腺、膀胱、頭部、頸部、子宮頸部、および卵巣の癌を含む、様々なタイプの癌において過剰発現される。オーロラ−Ａ遺伝子は、乳房、結腸、卵巣、肝臓、胃および膵臓の腫瘍のサブセットで見られるアンプリコンの一部である。オーロラ−Ｂも大部分の主要な腫瘍タイプにおいて過剰発現されることが判明している。げっ歯類の線維芽細胞中のオーロラ−Ｂの過剰発現は、形質転換を誘導し、オーロラ−Ｂが発がん性であることを示唆している。より最近では、オーロラ−ＢのｍＲＮＡ発現が、ヒト乳癌における染色体不安定性と関連付けられている（Ｙ．Ｍｉｙｏｓｈｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、９２：３７０−３７３（２００１））。
さらに、いくつかのグループ（ｐａｒｔｉｅｓ）による１種または複数のオーロラキナーゼの阻害が、いくつかの腫瘍細胞系において細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘発することが示されている。特に、オーロラの阻害は、細胞周期を停止させ、アポトーシスを介してプログラム細胞死を促進することが見出されている。したがって、オーロラキナーゼタンパク質の阻害薬を見出すことに強い関心が存在している。
したがって、オーロラキナーゼの阻害は、新規な抗癌薬の開発のための有望なアプローチとみなされてきた。例えば、ＷＯ ０４／０３９７７４には、オーロラキナーゼの阻害を介して癌を治療するためのアザ−キナゾリノンが記載されており、ＷＯ ０４／０３７８１４には、オーロラ−２キナーゼの阻害を介して癌を治療するためのインダゾリノンが記載されており、ＷＯ ０４／０１６６１２には、オーロラキナーゼの阻害を介して癌を治療するための２，６，９−置換プリン誘導体が記載されており、ＷＯ ０４／０００８３３には、オーロラ媒介疾患を治療するのに有用な３および４置換ピリミジン化合物が記載されており、ＷＯ ０４／０９２６０７には、オーロラキナーゼのアゴニストまたはアンタゴニストとしての化合物をスクリーニング、設計および評価するのに有用な結晶が記載されており、米国特許第６，９１９，３３８号およびＷＯ ０３／０５５４９１のそれぞれには、オーロラ−２キナーゼの阻害薬として置換キナゾリン誘導体が記載されている。
国際公開第０４／０３９７７４号 国際公開第０４／０３７８１４号 国際公開第０４／０１６６１２号 国際公開第０４／０００８３３号 国際公開第０４／０９２６０７号 米国特許第６，９１９，３３８号明細書 国際公開第０３／０５５４９１号
Ｒ．Ｇｉｅｔ ａｎｄ Ｃ．Ｐｒｉｇｅｎｔ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．、１１２：３５９１−３６０１（１９９９） Ｙ．Ｍｉｙｏｓｈｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、９２：３７０−３７３（２００１）
本発明は、１種または複数のオーロラキナーゼ酵素を調節し、癌を含む、オーロラキナーゼ媒介の状態および／または疾患を治療するのに有用な新規なクラスの化合物を提供する。
本発明の一実施形態において、薬学的に許容されるその塩を含む化合物は、一般に、式Ｉ
Figure 2011515401
 （式中、Ａ１−５および７−８、Ｄ’、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６−８、ｎおよびｏは、本明細書で定義される。）によって定義される。
別の実施形態において、本発明は、構造が上記式Ｉと類似している、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−ＢおよびＩＩＩの化合物を提供する。本発明は、式Ｉ−ＩＩＩの化合物およびこのような方法において有用な中間体を作製する方法も提供する。
本発明によって提供される化合物は、オーロラキナーゼ調節活性、特に阻害活性を有する。この目的のために、本発明は、癌の治療的、予防的、急性的または慢性的処置のための医薬組成物（本明細書では「薬物」とも称される。）の調製および製造における、これらの化合物（遊離の塩基としてまたは薬学的に許容されるこの塩の形態として）の使用をさらに提供する。したがって、本発明の化合物は、抗癌薬物およびオーロラキナーゼ活性の阻害を介して障害を減弱または予防するための薬物を製造するのに有用である。例えば、一実施形態において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−ＢまたはＩＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の一実施形態において、癌および炎症を含めた、オーロラキナーゼおよび関連した障害を治療するのに有用な化合物は、式Ｉ
Figure 2011515401
 またはこれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容される塩の形態［式中、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｄ’は、Ａ２およびＡ３の一方が、独立にＮであり、Ａ２およびＡ３の他方がＣであり、Ａ４およびＡ５のそれぞれが、独立に、ＮまたはＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり、但し、Ａ４およびＡ５の両方は、独立にＮではなく；
Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＣＲ４Ｒ４−であり、ここで、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ７およびＡ８のそれぞれは、独立に、ＮまたはＣＲ５であり、但し、Ａ７およびＡ８の少なくとも１つはＮであり；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式、６−１２員二環式、もしくは７−１４員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ９の１−５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立にＲ９であり；
代替的には、Ｒ６またはＲ８のいずれかは、独立に、Ｒ７およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の５員または６員環を形成し、前記環は、独立に、Ｒ９の１−４個の置換基で場合によって置換されており；
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１Ｏ、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｏ、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式もしくは６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式もしくは６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
ｎは、０、１または２であり；
ｏは、０、１または２であり、
但し、前記化合物は、４−フェニル−Ｎ−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−オキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンではない。］で定義される。
本発明は、４−フェニル−Ｎ−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−オキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの化合物、または薬学的に許容されるこの塩を含まないことは注目に値する。
別の実施形態において、式Ｉは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、
Ａ１が、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｌ１が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−であり；
Ｌ２が−ＮＲ４−であり；
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の５員または６員環を形成し、前記環は、Ｒ９の１−４個の置換基で独立に場合によって置換されている化合物を含む。
本発明の別の実施形態において、オーロラキナーゼならびに癌および炎症を含む関連した障害を治療するのに有用な化合物、および薬学的に許容されるこれらの塩は、一般に式ＩＩによって定義される
Figure 2011515401
 ［式中、
Ａ１がＮである場合、Ｄ’は、Ａ２がＣであり、Ａ３がＮであり、Ａ４およびＡ５のそれぞれが、独立にＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり、または
Ａ１がＣＲ２である場合、Ｄ’は、Ａ２がＮであり、Ａ３がＣであり、Ａ４がＮであり、Ａ５がＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり；
Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ４−であり；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式、６−１２員二環式、もしくは７−１４員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ９の１−５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式または６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立にＲ９であり；
代替的には、Ｒ７およびＲ８は、独立に、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の５員または６員環を形成し、前記環は、独立に、Ｒ９の１−４個の置換基で場合によって置換されており；
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式もしくは６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式もしくは６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｏは、０、１または２である。］。
別の実施形態において、本発明の化合物には、式ＩＩＩの化合物
Figure 2011515401
 または薬学的に許容されるこれらの塩［式中、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｄ’は、Ａ２およびＡ３の一方が、独立にＮであり、Ａ２およびＡ３の他方がＣであり、Ａ４およびＡ５のそれぞれが、独立に、ＮまたはＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり、但し、Ａ４およびＡ５の両方は、独立にＮではない；
Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＣＲ４Ｒ４−であり；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式、６−１２員二環式、もしくは７−１４員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ９の１−５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式または６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式もしくは６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式もしくは６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｏは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２である。］を含む。
したがって、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩのＤ’環は、少なくとも１個から最大三（３）個までの窒素原子を含むヘテロ芳香環である。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ａ１がＮである化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ａ１がＣＲ２である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ａ１がＣＲ２である化合物（ここで、Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンのいずれかである。）を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｄ’が、
Figure 2011515401
 ［式中、Ｒ１およびｎは、上記式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで定義された通りである。］である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｄ’が、
Figure 2011515401
 ［式中、Ｒ１およびｎは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで定義された通りである。］である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｄ’が、
Figure 2011515401
 ［式中、Ｒ１およびｎは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで定義された通りである。］である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｄ’が、
Figure 2011515401
 ［式中、Ｒ１およびｎは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで定義された通りである。］である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｄ’が、
Figure 2011515401
 ［式中、Ｒ１およびｎは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで定義された通りである。］である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｄ’が、
Figure 2011515401
 ［式中、Ｒ１およびｎは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで定義された通りである。］である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｄ’が、
Figure 2011515401
 ［式中、Ｒ１およびｎは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで定義された通りである。］である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ａ１がＮである場合、Ｄ’は、Ａ２がＣであり、Ａ３がＮであり、Ａ４およびＡ５のそれぞれが、独立にＣＲ１である縮合ヘテロアリール環である、またはＡ１がＣＲ２である場合、Ｄ’は、Ａ２がＮであり、Ａ３がＣであり、Ａ４がＮであり、Ａ５がＣＲ１である縮合ヘテロアリール環である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ａ１がＮである場合、Ｄ’は、Ａ２がＣであり、Ａ３がＮであり、Ａ４およびＡ５のそれぞれが、独立にＣＲ１である縮合ヘテロアリール環である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ａ１がＣＲ２である場合、Ｄ’は、Ａ２がＮであり、Ａ３がＣであり、Ａ４がＮであり、Ａ５がＣＲ１である縮合ヘテロアリール環である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ａ７がＮであり、Ａ８がＣＲ５である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ａ８がＮであり、Ａ７がＣＲ５である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ａ７およびＡ８のそれぞれがＮである化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ１が−Ｏ−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ１が−ＮＲ４−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ１が−ＮＨ−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ１が−Ｓ−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ１が−Ｓ（Ｏ）−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ１が−ＳＯ２−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ１が−ＣＲ４Ｒ４−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ２が−Ｏ−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ２が−ＮＲ４−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ２が−ＮＨ−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ２が−Ｓ−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ２が−Ｓ（Ｏ）−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ２が−ＳＯ２−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌ２が−ＣＲ４Ｒ４−である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、各Ｒ１が、独立に、ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９または−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、各Ｒ１が、独立に、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式、６−１２員二環式、または７−１４員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここでＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ９の１−５個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、各Ｒ１が、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式、６−１２員二環式、もしくは７−１４員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ９の１−５個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、各Ｒ１が、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれは、独立に、Ｒ９の１−５個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、各Ｒ１が、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、ここで、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシルのそれぞれは、独立に、Ｒ９の１−５個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、各Ｒ１が、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−アルキルである化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、メトキシル、エトキシル、シクロプロピルまたはアセチルである化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩには、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−アルキルである化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、各Ｒ３が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、メトキシル、エトキシル、シクロプロピルまたはアセチルである化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、各Ｒ３が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシル、エトキシル、シクロプロピル、アミノメチルまたはアセチルである化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、各Ｒ４が、独立に、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチルまたはＣ１−６−アルキルである化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、各Ｒ４が、独立に、ＨまたはＣ１−６−アルキルである化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、各Ｒ４が、独立に、Ｈまたはメチルである化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、各Ｒ４が、独立に、Ｈである化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ６が、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式または６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、
これらのそれぞれは、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ６が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル（ｄｉｏｘｏｚｉｎｙｌ）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはピラニルであり、これらのそれぞれは、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ６が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ジオキソジニル（ｄｉｏｘｏｚｉｎｙｌ）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、これらのそれぞれは、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ７およびＲ８のそれぞれが、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である化合物を含む。
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ７またはＲ８のいずれかが、独立に、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式または６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ８が、Ｒ７およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の５員または６員環を形成し、前記環は、独立に、Ｒ９の１−４個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ８が、Ｒ７およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、独立に、Ｒ９の１−４個の置換基で場合によって置換されたフェニル環を形成している化合物を含む。
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ６が、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式または６−１２員二環式の環系であり、前記環系が、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の５員または６員環を形成し、前記環は、独立に、Ｒ９の１−４個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ａ１がＮであり、Ｄ’が、Ａ２がＣであり、Ａ３がＮであり、Ａ４およびＡ５のそれぞれが、独立にＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり；
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれは、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の５員または６員環を形成し、前記環は、独立に、Ｒ９の１−４個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ａ１がＣＲ２であり、Ｄ’が、Ａ２がＮであり、Ａ３がＣであり、Ａ４がＮであり、Ａ５がＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり；
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれは、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立に、Ｒ９の１−４個の置換基で場合によって置換されたフェニル環を形成している化合物を含む。
別の実施形態において、式ＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ａ１がＮであり、Ｄ’が、Ａ２がＣであり、Ａ３がＮであり、Ａ４およびＡ５のそれぞれが、独立に、ＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり；
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれは、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
別の実施形態において、式ＩＩＩは、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、
Ａ１がＣＲ２であり、Ｄ’が、Ａ２がＮであり、Ａ３がＣであり、Ａ４がＮであり、Ａ５がＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり；
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
さらに別の実施形態において、本発明は、一般に式ＩＶ−Ａによって定義される化合物、
Figure 2011515401
 またはこれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ
［式中、
Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−（ここで、Ｒ４はＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルコキシル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮまたはＣ１−６−アルキルである。）であり；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式、６−１２員二環式、もしくは７−１４員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環が、独立に、Ｒ９の１−５個の置換基で場合によって置換されており；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ６は、それぞれが、独立に、Ｒ９の１−５個の置換基で場合によって置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはピラニル、またはベンジルもしくはフェニルであり；
各Ｒ９は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０−アルキル、ＣＯＯＣ１−１０−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−１０−アルキル、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０−アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｏは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２である。］
を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、一般に式ＩＶ−Ｂによって定義される化合物、
Figure 2011515401
 またはこれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ
［式中、
Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−（ここで、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルコキシル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮまたはＣ１−６−アルキルである。）であり；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式、６−１２員二環式、もしくは７−１４員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ９の１−５個の置換基で場合によって置換されており；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ６は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれは、独立に、Ｒ９、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
各Ｒ９は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０−アルキル、ＣＯＯＣ１−１０−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−１０−アルキル、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０−アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｏは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２である。］
を提供する。
式Ｉの化合物に関して上文で説明され、定義された、様々な元素、化学的部分またはＲ基もしくはＬ基に対する多くの様々な実施形態はまた、当業者であれば分かることであるが、適切な場合には式ＩＩ、ＩＩＩならびにＩＶ−ＡおよびＩＶ−Ｂの化合物に適用してもよい。
さらに別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ−ＡおよびＩＶ−Ｂは、その例が実施例において本明細書に記載された、例示的な化合物およびこれらの誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および薬学的に許容される塩の形態、これらに関連する中間体を含む。一実施形態において、本発明は、以下の４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（５−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（４−メチル−２−チエニル）−Ｎ−（４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルチオ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（４−メチル−２−チエニル）−Ｎ−（４−（ピロロ［２，１ −ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルチオ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（２−（２−プロペン−１−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）スルファニル）フェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（２−（（２−（メチルオキシ）エチル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（２−（（２−（メチルオキシ）エチル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（２−（（２−（メチルオキシ）エチル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
７−（（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）チオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−オール；
Ｎ−（４−（（５−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）チオ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；および
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（５−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）チオ）フェニル）−１−フタラジンアミンから選択される化合物、および薬学的に許容されるこれらの塩の形態を提供する。
定義
以下の定義は、本明細書に記載の本発明の範囲を理解するのにさらに役立つものである。
本明細書で使用される場合、「癌」および「癌性の」という用語は、制御されていない細胞増殖で典型的には特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を表しまたは説明する。癌の例には、限定することなく、細胞癌、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病が含まれる。このような癌のより特定の例には、扁平上皮細胞癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、ならびに頭部および頸部癌が含まれる。本明細書で使用される場合の「癌」という用語は、疾患の任意の１つの特定の形態に限定されないが、本発明の方法は、哺乳動物におけるオーロラキナーゼ（複数可）の制御されていないレベルに伴って起こることが見出されている癌に対して特に有効であると考えられる。
本明細書で使用される場合の「治療する」、「治療している」および「治療」という用語は、限定することなく治癒的療法、予防的療法（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）、および予防的療法（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）を含む療法を表す。予防的処置は、一般に、個体における障害全体の発症を防止するまたは障害の前臨床的に認められる段階の発症を遅延させることである。
本明細書で使用される場合の「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコを含む、哺乳動物として分類される任意の哺乳動物を表す。本発明の一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
「薬学的に許容される誘導体」は、オーロラキナーゼを阻害する能力で特徴付けられる、任意の塩（「薬学的に許容される塩」とも称される。）、本発明の化合物のリン酸塩またはエステルなどの任意のプロドラッグ、または患者に投与すると本発明の化合物、もしくはこの代謝産物もしくは残基を（直接または間接的に）もたらすことが可能な任意のその他の化合物を表す。
「治療的に有効な」という語句は、代替の療法に典型的に伴う有害な副作用を回避しながら、各薬剤それ自体の治療の間の、障害の重症度および発生頻度の改良の目標を達成する、各薬剤の量を定量化することを意図する。
「環」および「環系」という用語は、明確に表記された原子数を含む、１つまたは複数の環、複数の環の場合は典型的には一緒に縮合された環を表し、前記原子は、炭素でありまたは、示された場合は窒素、酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子である。環それ自体、およびこの上の任意の置換基は、安定な化合物を形成することを可能にする任意の原子で結合され得る。「非芳香族」環または環系という用語は、二環式または三環式における、少なくとも１つの環（しかし、必ずしもすべてとは限らない。）は完全に不飽和ではないという事実を表す。
「脱離基」は、一般に、求核試薬によって置換可能である基を表す。このような脱離基は当技術分野で知られている。脱離基の例には、限定するものではないが、ハライド（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート）、スルフィド（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が含まれる。求核試薬は、脱離基の結合点で分子を攻撃することが可能で、脱離基の置換を引き起こす種である。求核試薬は当技術分野で知られている。求核基の例には、限定するものではないが、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン性種（例えば、アルコキシド、アミド、カルボアニオン）等が含まれる。
「Ｈ」という用語は、１個の水素原子を表す。この基は、例えば、酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成し得る。
「アルキル」という用語が、単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内のいずれかで使用される場合、アルキルは、αからβ個の炭素原子を好ましくは有する直鎖または分枝の基を包含する。例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を含むアルキルである。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が含まれる。示された場合は、アルキル基は、様々な置換基で場合によって置換されていてもよいことが本明細書では企図される。
単独でまたは組合せにおける、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、２個以上の炭素原子を有する直鎖または分枝の基を包含する。アルケニル基の例には、限定することなく、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。「アルケニル」という用語は、当業者であれば分かることであるが、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、代替的には、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。アルケニル基は、示された場合は、様々な置換基で場合によって置換されていてもよいということが本明細書では企図される。
単独でまたは組合せにおける、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２個以上の炭素原子を有する直鎖または分枝の基を表す。アルキニル基の例には、限定することなく、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニル等が含まれる。アルキニル基は、示された場合は、様々な置換基で場合によって置換されていてもよいということが本明細書では企図される。
単独でまたは組合せにおける、「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
単独でまたは組合せにおける、「ハロアルキル」という用語は、任意の１個または複数のアルキルの炭素原子が、上記で定義されたハロで置換されている基を包含する。例えば、この用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびペルハロアルキルなどのポリハロアルキル基を含む。モノハロアルキル基は、例えば、基中にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有してもよい。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有してもよい。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。本明細書で使用される場合の「ペルフルオロアルキル」は、すべての水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキル基を表す。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。
単独でまたは組合せにおける、「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個または複数の炭素原子を有し、この任意のものが１つまたは複数のヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎖または分枝のアルキル基を包含する。このような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
単独でまたは組合せにおける、「アルコキシ」という用語は、αからβ個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれが有する直鎖または分枝のオキシ含有基を包含する。例えば、Ｃ１−１０−アルコキシ基は、直鎖または分枝の様式で配置され、酸素原子に結合した１から１０個の炭素原子を有するアルコキシドを示す。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシ基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１個または複数のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基を提供してもよい。このような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
本明細書で使用される場合の「部分的にまたは完全に飽和な」という用語は、当業者であれば分かることであるが、原子−原子二重結合または三重結合を有さない（完全に飽和）、または構造部分が環状の場合、前記環が完全に不飽和ではないように配置された（非芳香族）、１個または複数の原子−原子二重結合または三重結合を有する、本質的に直鎖、分枝または環状の部分を表す。
本明細書で使用される場合の「完全に不飽和な」という用語は、当業者であれば分かることであるが、その構造が、本質的に芳香族であるような様式に配置された二重結合または三重結合を有する部分を表す。
単独でまたは組合せにおける「アリール」という用語は、１つ、２つまたはさらに３つの環を含み、このような環が縮合の様式で一緒に結合していてもよい炭素環式芳香族部分を意味する。したがって、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、およびインダニルなどの芳香族基を包含する。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノ等の１種または複数の置換基を有してもよい。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールであるベンゾジオキソリル置換基を形成する。本明細書で使用される場合のアリールは、完全に不飽和な環を意味する。
単独でまたは組合せにおける「複素環」または「複素環基」という用語は、飽和、部分的に飽和および部分的に不飽和のヘテロ原子含有環基（ここで、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択し得る。）を包含する。この用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環は含まない。前記「複素環」は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの１つまたは複数の置換基を有してもよい。
飽和複素環基の例には、１から４個の窒素原子を含む飽和の３から６員複素単環基［例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む飽和の３から６員複素単環基［例えばモルホリニル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む飽和の３から６員複素単環基［例えば、チアゾリジニル］が含まれる。部分的に飽和（または部分的に不飽和）なヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが含まれる。
単独でまたは組合せにおける、「ヘテロアリール」基という用語は、完全に不飽和なヘテロ原子含有環基（ここで、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択し得る。）を包含する。ヘテロアリール基の例には、１から４個の窒素原子を含む不飽和の５から６員複素単環基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；１個の酸素原子を含む不飽和の５から６員複素単環基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル等；１個の硫黄原子を含む不飽和５から６員の複素単環基、例えば、２−チエニル、３−チエニル等；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和の５から６員複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和の５から６員複素単環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が含まれる。
「複素環」および「ヘテロアリール」という用語はまた、アリール基と縮合した（ｆｕｓｅｄ）／縮合した（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）基、１から５個の窒素原子を含む不飽和の縮合した複素環基またはヘテロアリール基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和の縮合した複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和の縮合した複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに１から２個の酸素または硫黄原子を含む飽和、部分的に不飽和および不飽和の縮合した複素環基［例えばベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］を包含する。複素環基の例には、５から１０員の縮合基または非縮合基が含まれる。ヘテロアリール基の他の例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、およびピラジニルが含まれる。ヘテロアリール基のその他の例には、硫黄、窒素および酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニル基がある。
非窒素含有ヘテロアリールの例には、限定することなく、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル等が含まれる。
部分的におよび完全に飽和のヘテロシクリルの例には、限定することなく、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ｌλ‘−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリル等が含まれる。
「スルホニル」という用語は、単独で使用されようとまたはアルキルスルホニルなどの他の用語と組み合わせて使用されようと、それぞれ二価の−ＳＯ２−基を表す。
「カルボニル」という用語は、単独で使用されようとまたは「アミノカルボニル」などの他の用語と組み合わせて使用されようと、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。
「Ｃ１−１０アルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した、１から１０個の炭素原子の直鎖または分枝のアルキル基を含む基を包含する。「アルキルチオ」の一例はメチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
「アミノアルキル」および「ジアミノアルキル」という用語は、それぞれ、「Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−Ｃ１−１０ジアルキルアミノ」（ここで、アミノ基は、独立に、それぞれ１つのアルキル基および２つのアルキル基で置換されている。）を包含する。アルキルアミノ基の例には、窒素原子に結合した、１から６個の炭素原子の１つまたは２つのアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基が含まれる。適したアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等などのモノまたはジアルキルアミノであってもよい。
「シクロアルキル」という用語は飽和炭素環式基を含む。シクロアルキル基の例には、シクロペンチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルを含む化合物などのＣ３−Ｃ６環が含まれる。
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物を含む、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。シクロアルケニル基の例には、限定することなく、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルを含む化合物などのＣ３−Ｃ６環が含まれる。
「含む」という用語は、指示された要素（複数可）を含むが、その他の要素は排除せずに、範囲が限定されていないことを意味する。
「式Ｉ」、「式ＩＩ」、「式ＩＩＩ」および「式ＩＶ」という用語は、任意の下位式を含む。例えば、「式ＩＶ」には、式ＩＶ−ＡおよびＩＶ−Ｂの両方が含まれる。
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を調製する方法を含む。
式Ｉ−ＩＶの化合物のファミリーは、これらの薬学的に許容される塩も含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するおよび遊離の酸または遊離の塩基の付加塩を形成するのに一般に使用される塩を包含する。塩の性質は、これが薬学的に許容される限り重大な意味は持たない。式Ｉ−ＩＶの化合物の薬学的に許容される適した酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製してもよい。このような無機酸の例には、限定することなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が含まれる。有機酸の例には、限定することなく、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸のクラスが含まれ、これらの例には、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸がある。
式Ｉ−ＩＶの化合物の薬学的に許容される適した塩基付加塩には、限定することなく、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される塩などの金属塩、またはカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの環状アミンを含む、一級、二級、三級アミンおよび置換アミンを含む有機塩から作製される塩が含まれる。本明細書で企図されるすべての塩は、例えば、適した酸または塩基を式Ｉ−ＩＶの化合物と反応させることによって、対応する化合物から従来の手段によって調製し得る。同じ分子中に塩基性基および酸性基が存在する場合、式Ｉ−ＩＶの化合物はまた内部塩を形成し得る。
一般的な合成手順
本発明の化合物は、以下のスキーム１−８の手順に従って合成することができ、ここで、置換基は、さらに示された場合以外は、上記の式Ｉ−ＩＶに関して定義された通りである。下記に説明する合成方法は、単に例示的なものであり、当業者なら分かることであるが、本発明の化合物は代替の経路によって合成してもよい。
本明細書全体にわたり使用される以下の略語のリストは、以下のものを表す。
ＡＣＮ、ＡｃＣＮ、ＭｅＣＮ−アセトニトリル
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
Ｃｓ２ＣＯ３−炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３−クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ−ジクロロメタン、塩化メチレン
ＤＩＢＡＬ−ジイソブチルアルミニウムハイドライド
ＤＩＥＡ、（ｉＰｒ２Ｎｅｔ）−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ−ジメトキシエタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ｄｐｐａ−ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＢＳ−ウシ胎児血清
ｇ、ｇｍ−グラム
ｈ、ｈｒ−時間
ＨＢｒ−臭化水素酸
ＨＣｌ−塩酸
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｈ２−水素
Ｈ２Ｏ２−過酸化水素
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ−高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ、ＩｐＯＨ−イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム
ＭＣＰＢＡ−ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ−メタノール
Ｎ２−窒素
ＮａＨＣＯ３−炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ−塩化アンモニウム
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３−トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ−リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ−炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウム（０）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２−パラジウムジ−シアノフェニルジクロライド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＰｙＢｏｐ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ、ｒｔ−室温
ＲＢＦ−丸底フラスコ
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１’−ビナフチル
ＴＢＴＵ−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
Figure 2011515401
 式Ｉ−ＩＶの化合物７（ここで、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＮＨである。）は、スキーム１に概説的に説明された方法に従って調製することができる。示されたように、ヒドロキシエチルアクリレートとアミノ−ピラゾール１との塩基を用いた反応により、ヒドロキシル−ピラゾロピリミジン２（式中、それぞれ、Ａ１はＣＨであり、Ｄ’環の、Ａ３はＣであり、Ａ２およびＡ４は、それぞれＮであり、Ａ５はＣＲ１である。）が得られる。化合物２のヒドロキシ基を、示されたように、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）によるなどの従来の知られている方法の下、対応するクロライド中間体３を形成するクロライドなどの、使用に適した基に官能化または変換し得る。クロロ−ピラゾロ−ピリミジン中間体３（Ｒ１＝Ｈ）を調製するその他の方法（複数可）は、Ｓｅｎｇａ、Ｋ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１、２４、６１０−６１３に記載されているものである。次いで、化合物３のクロライドを、示されたように、セシウム塩基を含む適した塩基の使用などの塩基性の条件下、チオール４（ここで、Ｌ１は硫黄であり、Ｌ２はＮＨである。Ｌ１がＯである類似の中間体を調製するためにフェノールも使用し得ることに注目されたい。）などの適切に求核性のアニリン種と反応させることができる。次いで、得られた中間体５を適切な条件下、クロライド物質６と反応させて、所望の化合物７を得てもよい。
チオール４は、適切な条件下、一般に化合物３のクロライドを置換するのに十分に求核性である。化合物４はまた、当業者であれば分かることであるが、アルコール、一級もしくは二級アミンまたは求核炭素種（これらのすべては図示していない。）であって、化合物５への変換を起こさせ得る。化合物４上のアミン基は、当業者であれば分かることであるが、必要に応じて保護されていてもまたは保護されていないままにしてもよい。化合物５を得るのに適した塩基は、限定することなく、適した溶媒中の炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３等の炭酸塩の塩基を含み、これらの特性は、出発材料の溶解度、極性、および当技術分野で容易に分かるその他の要素により一般に決まる。アミン５を保護された場合は一般に先ず脱保護し、次いで、適した溶媒または溶媒の組合せ中、限定することなく、塩基性の条件、酸性の条件および加熱された条件を含む適切な条件下で、場合によって置換されているクロロピリジン、クロロ−ピリダジン（ここで、Ａ８はＮである。）、クロロ−フタラジン（ここで、Ｒ７およびＲ８は、一緒になってフェニル環を形成する。）等と反応させて、式１−ＩＶの化合物７を得ることができる。このような反応の代表的な例を以下にさらに説明する。
Figure 2011515401
 式Ｉ−ＩＶの化合物１４（式中、Ｌ１はＯであり、Ｌ２はＮＨである。）は、スキーム２に概説的に説明された方法に従って調製することができる。示されたように、２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルを１Ｈ−ピロロ−アミン８と反応させて、閉環したエチルエステル置換−オキソ−ピロロ−ピリダジン９（式中、それぞれ、Ａ１はＣＨであり、Ｄ’環の、Ａ３はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ４およびＡ５は、それぞれがＣＲ１である。）を得ることができる。示されたように、化合物９のエステル基は、加水分解され、脱カルボキシル化されまたはさもなければ、塩化ナトリウム水溶液などの通常の条件下で脱離されて、対応するケトン中間体１０を形成し得る。化合物１０のアリール化を、示されたように、ＤＡＢＣＯなどの適した塩基およびフルオロ−ニトロ−ベンゼン１１などの対応する活性化アリール基で実施することができる。得られた中間体１２のニトロ基を先ず、示されたように、水素化などの通常の条件および適切な触媒の存在下、対応するアミノ中間体１３に還元し得る。次いで適切な条件下で、対応するアミン１３をクロライド６と反応して、所望の化合物１４を得ることができる。
このような反応の代表的な例を以下にさらに説明する。適切な変換方法は、当業者には知られており、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版（１９９２）（この開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）に概説的に説明されている。
Figure 2011515401
 式Ｉ−ＩＶの化合物２０（式中、Ｌ１は、ＳまたはＯであり、Ｌ２はＮＨである。）は、スキーム３に概説的に説明された方法に従って調製することができる。示されたように、カルボキサルデヒド−ピロール１５のアルデヒド基およびアミノ基を、それぞれ、ＫＯＨおよびヒドロキシルアミン−スルホン酸と反応させて、対応するシアノ−１−アミノピロール中間体１６を得ることができる。化合物１６のシアノ基およびアミノ基を塩基で、続いて酢酸ナトリウムの存在下、ギ酸で処理することによって、それぞれ加水分解し、ホルミル化して、中間体１７がもたらされ得る。中間体１８の閉環は、１７をナトリウムメトキシドと反応させることによって実施することができる。オキシ臭化リンで臭素化することによって得られた化合物１８のブロマイドを従来の条件下でチオールまたはアルコール４と反応させて、中間体１９を得ることができる。次いで、得られたアニリン中間体１９を適切な条件下でヘテロアリールクロライド６と反応させて、所望の化合物２０を得ることができる。
Figure 2011515401
 式Ｉ−ＩＶの化合物２８（式中、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＮＨである。）は、スキーム４に概説的に説明された方法に従って調製することができる。示されたように、無水フタル酸をヒドロキシル−アミノ−ピラゾール２１と反応させて、アミン基を保護し、中間体２２を提供することができる。２２のヒドロキシル基は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕタイプの反応で置換されて、示されたようにアリルエーテル２３を提供することができる。中間体２３を塩基性の条件下でヒドロキシエチルアクリレート、または示されたように対応するナトリウム塩と反応させて、ヒドロキシル−ピラゾロ−ピリミジン２４（式中、それぞれ、Ａ１はＣＨであり、Ｄ’環の、Ａ３はＣであり、Ａ２およびＡ４は、それぞれＮであり、Ａ５はＣＲ１である。）を得ることができる。上記のスキーム１で説明したように、化合物２４のヒドロキシ基を、示されたように、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）によるなどの従来の知られている方法の下、クロライドなどの使用に適した基に官能化または変換して、対応するクロライド中間体２５を形成し得る。次いで、化合物２５のクロライドを、示されたように、セシウム塩基を含む適した塩基の使用などの塩基性の条件下、チオール４（ここで、Ｌ１は硫黄であり、Ｌ２はＮＨである。Ｌ１がＯである類似の中間体を調製するためにフェノールも使用し得ることに注目されたい。）などの適切に求核性の種と反応させることができる。次いで、得られたアニリン中間体２６を適切な条件下、クロライド６と反応させて、所望のエーテルで保護された化合物２７を得てもよい。次いで、エーテル２７を従来の条件下で脱保護して、対応するアルコール２８をもたらすことができ、次いで、これを官能化させて、Ｒ１基に結合した所望のエーテルを調製することができる。
Figure 2011515401
 式Ｉ−ＩＶの化合物２８Ａ（式中、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＮＨである。）は、スキーム５に概説的に説明された方法に従って調製することができる。示されたように、２−ヒドロキシルエチル−メチルエーテルをヒドロキシル−アミノ−ピラゾール２１−Ａと反応させて、ヒドロキシル基を官能化し、中間体２２−Ａをもたらすことができる。中間体２２−Ａを塩基性の条件下でヒドロキシエチルアクリレートと、または、示されたように対応するナトリウム塩と反応させて、ヒドロキシル−ピラゾロ−ピリミジン２４−Ａ（式中、それぞれ、Ａ１はＣＨであり、Ｄ’環の、Ａ３はＣであり、Ａ２およびＡ４は、それぞれＮであり、Ａ５はＣＲ１である。）を得ることができる。上記のスキーム１で説明したように、化合物２４−Ａのヒドロキシ基を、示されたように、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）によるなどの従来の知られている方法の下、クロライドなどの使用に適した基に官能化または変換して、対応するクロライド中間体２５−Ａを形成し得る。次いで、化合物２５−Ａのクロライドは、示されたように、セシウム塩基を含む適した塩基の使用などの塩基性の条件下、チオール４（ここで、Ｌ１は硫黄であり、Ｌ２はＮＨである。Ｌ１がＯである類似の中間体を調製するためにフェノールも使用し得ることに注目されたい。）などの適切に求核性の種と反応させることができる。次いで、得られたアニリン中間体２６−Ａを適切な条件下、クロライド６と反応させて、所望のエーテル化合物２７−Ａを得てもよい。
Figure 2011515401
 式Ｉ−ＩＶの化合物３４（式中、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＮＨである。）は、スキーム６に概説的に説明された方法に従って調製することができる。示されたように、メチルクロロ−ピロールカルボキシレート２９を適した溶媒中で、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、ジニトロフェニルヒドロキシルアミンと反応させて、アミノピロール３０を得ることができる。アミノ−ピロール３０をホルムアミド（この場合は、溶媒としても使用することができる。）と反応させて閉環させて、中間体３１を提供することができる。化合物３１をスキーム１に示されたＰＯＣｌ３などの従来の条件下で、対応するクロライド３２に変換することができる。さらに、スキーム１に示したように、クロライド３２を、示されたように適したチオール４と反応させ、置換されて、カップリングされた付加物３３をもたらし得る。次いで、得られたアニリン中間体３３を適切な条件下でクロライド６と反応させて、所望の化合物３４を得ることができる。次いで、クロライド３４を従来の条件下で適切な求核種と反応させて、対応する所望のＲ１置換のピロロ−トリアジンを提供することができる（図示せず）。
Figure 2011515401
 化合物３７は、化合物３５（式中、Ｌ１は、本明細書で定義された通りである。）をＳｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＳｏｎａｇａｓｈｉｒａタイプの反応におけるいずれかの試薬３６で、各反応にそれぞれ適切な条件下で処理することによって作製することができる。このような反応は、Ｒ６が芳香族基の場合良好に作用する。各反応方法は、当技術分野で知られており、当業者には通常理解されている。このような反応の例は、以下にさらに詳述されている。さらに、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ反応のための方法は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３、４２、５９９３−５９９６に見出すことができる。スキーム７の方法は、所望のＲ６基を化合物３７の合成の最終段階とすることができる。当業者なら分かることであるが、本方法におけるＲ１、Ｒ７およびＲ８を、化合物３７を形成するための適切な反応法および／または条件下で妨害または反応しない基に制限するように注意を払わなければならない。
Figure 2011515401
 化合物４０は、ブロモ置換化合物３８と、求核性基または化合物４０を調製するのに適したその他の基で適切に置換された所望のＲ１基との間の単一反応によって調製し得る。このような変換は、当業者であれば分かることであるが、様々な異なる方法を用いて実施し得る。例えば、所望のアミノ−Ｒ１基は、適切な条件下、適したパラジウム種および適したＲ１−ハライド、Ｒ１−アミンまたはその他の所望のＲ１−試薬の存在下でブロマイド３８を処理することによって、Ｄ’環上の適切な位置に取り付けることができる。例えば、トルエン中で、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたはビカーボネートなどの弱塩基の存在下、アリールボロネートとのＰｄ（０）を介在したカップリングの使用が関与する改良Ｓｕｚｕｋｉ条件はまた、化合物４０をもたらし得る。化合物４０はまた、当技術分野で知られているように、対応するスタンナンまたはジンケートを用いて調製し得る。代替的には、当業者であれば分かることであるが、所望のＲ１基を従来の方法（図示せず）を用いて、Ｄ’環上に取り付けてもよい。
以下に説明する実施例は、所望の式Ｉ−ＩＶの化合物、中間体および様々な出発材料および／またはこれらの構成単位を合成または調製する例示的な方法を表す。これらの方法は単に代表例であり、その他の従来の、知られているまたは開発された代替方法も使用し得ることを理解するべきである。また、例示的な化合物は単に、実例の目的のためのみのものであり、どのような形でも本発明の範囲を限定するものとは解釈されないことを理解するべきである。
分析方法
別の指示がなければ、すべてのＨＰＬＣ分析は、約１．５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で、３０℃で作動される、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ；部品番号８８３９７５−９０６）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｍｏｄｅｌ １１００システムにより実施した。移動相は、５％から１００％ＡｃＣＮの１１分の勾配を用いる、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を使用した。続いて、勾配を５％ＡｃＣＮに２分間戻し、約２．５分間再平衡化（フラッシュ）した。
ＬＣ−ＭＳ法
試料を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ｍｏｄｅｌ−１１００ ＬＣ−ＭＳＤシステムにより３０℃で走行させた。流量は一定であり、約０．７５ｍＬ／ｍｉｎから約１．０ｍＬ／ｍｉｎの範囲であった。
移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＯＡｃ）と溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を、１０％から９０％の溶媒Ｂの勾配に対して９分の時間使用した。勾配に続いて、１０％溶媒Ｂに０．５分間戻し、１０％溶媒Ｂのカラムの再平衡化（フラッシュ）を２．５分間行った。
分取ＨＰＬＣ法
示された場合は、対象とする化合物を３０×５０ｍｍカラムを備えたＧｉｌｓｏｎ ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを用いて、４０ｍＬ／ｍｉｎで逆相ＨＰＬＣを介して精製した。移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物を、１０％から９５％溶媒Ｂの勾配を１５分間使用した。勾配に続いて、１０％ＡｃＣＮに２分間戻す。
プロトンＮＭＲスペクトル
別の指示がなければ、すべての１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ系列のＭｅｒｃｕｒｙ ３００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ計測器で実施した。このように特性決定された場合、すべての実測されたプロトンを、示された適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはその他の内部標準からの低磁場への百万分率（ｐｐｍ）として報告した。
実施例１
Figure 2011515401
 ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成（方法Ａによる）
ステップ１：ナトリウム３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オレート
ＲＴの、水素化ナトリウム、６０％（１．０７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）とｉＰｒ２Ｏ（４０ｍＬ）の混合物に、酢酸エチル（２．３６ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。内部温度を４０℃に調整した。５分後、ギ酸エチル（３．８７ｍｌ、４８．１ｍｍｏｌ）を、内部温度が４２℃を超えて上昇しないように滴下で添加した。添加完了後、溶液をＲＴで１６ｈｒ撹拌した。混合物をアルゴン下でろ過し、固体をヘキサンですすいだ。得られた白色固体、ナトリウム（Ｚ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オレートをさらに精製せずに次に用いた。
ステップ２：２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４１５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびナトリウム（Ｚ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オレート（０．７９１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）中混合物を、再シール可能なチューブ中で８０℃まで加熱した。１６ｈｒ後、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を最小量の温水中に溶解し、冷却しながら（０℃）１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約１までトリチュレート（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）した。得られた固体をろ過し、水で洗浄して、２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールをオフホワイトの固体として得て、さらに精製せずに次に用いた。Ｍ＋Ｈ＋実測値＝１７６．２。
ステップ３：７−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
再シール可能なチューブ中の２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（０．４００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（４．２６ｍｌ、４５．７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃まで加熱した。４ｈｒ後、溶液をＲＴまで冷却し、氷上に緩徐に注いだ。混合物を２Ｎ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相の溶液をシリカゲルのプラグを通過させ、真空中で濃縮して、７−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを茶色のオイルとして得て、さらに精製せずに次に用いた。ＭＳ：実測値Ｍ＋Ｈ＋＝１９４．１。
ステップ４：４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）ベンゼンアミン
ＲＴの、炭酸セシウム（０．６０６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゼンチオール（１１６ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、７−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１８０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱した。２ｈｒ後、混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し水およびブラインで洗浄した。有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去して、４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）ベンゼンアミンを得て、さらに精製せずに次に用いた。ＭＳ：実測値Ｍ＋Ｈ＋＝２８３．１。
ステップ５：４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミン
４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）ベンゼンアミン（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−（４−クロロフェニル）フタラジン（９７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（２ｍＬ）中混合物を充填した再シール可能なチューブを、１００℃まで加熱した。３ｈｒ後、混合物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去した。残渣を２０−９０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ：実測値Ｍ＋Ｈ＋＝５２１．２。
実施例２
Figure 2011515401
 ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−フタラジンアミンの合成（方法Ｂによる）
ステップ１：エチル４−オキソ−１，４―ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート
２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１．８２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−１−アミン（５７５ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を１２５℃で２時間加熱した。ジフェニルエーテルを添加し、混合物を２２０℃で２時間加熱し、エタノールを蒸留除去させた。次いで、混合物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル４−オキソ−１，４ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：実測値Ｍ＋Ｈ＋＝１６１。
ステップ２：ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
エチル４−オキソ−１，４ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（４１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（２００ｍｇ）、水（１ｍＬ）、およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を１５０℃で３時間加熱した。真空中で溶媒を濃縮し、残渣を０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン４（１Ｈ）−オンをもたらした。ＭＳ：実測値Ｍ＋Ｈ＋＝１３５。
ステップ３：４−（４−ニトロフェノキシ）Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、８２０μｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１７４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（１８４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）中で混合し、８０℃で７２時間加熱した。混合物を濃縮し、１００％ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製して、４−（４−ニトロフェノキシ）Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンを得た。
ステップ４：４−（Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン
ＲＴの、４−（４−ニトロフェノキシ）Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、３９２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、１０％炭素担持パラジウム（４２ｍｇ）を添加した。１８ｈｒ後、混合物をろ過し、濃縮して、粗製４−（Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミンを得て、さらに精製せずに次に用いた。ＭＳ：実測値Ｍ＋Ｈ＋＝２２６。
ステップ５：４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン
表題化合物を実施例１、ステップ５に記載されたものと類似の方法によって、４−（Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミンから調製した。
実施例３
Figure 2011515401
 ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−フタラジンアミンの合成（方法Ｃによる）
ステップ１：１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（１２．５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（５２．０ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を水（４００ｍＬ）中で混合し、ＲＴで１ｈｒ撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、水酸化カリウム（１４７．０ｇ、２．６２ｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）中溶液を１ｈｒにわたり添加した。０℃で１８ｈｒ後、混合物をろ過した。固体を水で洗浄し、ろ液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回収した固体と合わせ、真空中で濃縮した。固体を０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを得た。ＭＳ：実測値Ｍ＋Ｈ＋＝１０８。
ステップ２：１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．２６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液をＲＴで６時間撹拌した。次いで、得られた混合物を０℃まで冷却し、ろ過した。回収した固体を冷水で、洗液が中性のｐＨになるまで洗浄し、０−１００％のＣＨ２Ｃｌ２中９０／１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを得た。
ステップ３：１−ホルムアミド−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．００ｇ、８．０ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（１．６０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ギ酸（１１．０ｍｌ、２８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。真空中で過剰なギ酸を除去した後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、１−ホルムアミド−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを得て、さらに精製せずに次に用いた。
ステップ４：ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ナトリウムメトキシド（５．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、１−ホルムアミド−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流した。ＲＴまで冷却した後、塩基を１当量のジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）で中和した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中０−４０％のＭｅＯＨを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得た。
ステップ５：４−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン
ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびオキシ臭化リン（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で３０分間加熱した。得られた半固体を冷却し、激しく撹拌しながら氷水と緩徐に混合した。混合物を飽和炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の４−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンを得て、さらに精製せずに次に用いた。
ステップ６：４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロロ［２，１−ｆ］「１，２，４」トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン
表題化合物を実施例１、ステップ４および５に記載されたものと類似の方法によって、４−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンから調製した。
実施例４
Figure 2011515401
 Ｎ−（４−（２−（アリルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）フェニル）−４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−アミンの合成（方法Ｄによる）
ステップ１：２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＲＴの、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１０．００ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、フタル酸無水物（１４．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（６９．３ｍｌ、１．２１ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流加熱した。４日後、混合物を真空中で濃縮してスラリーを得て、これを０℃まで冷却し、ろ過した。この固体をＥｔ２Ｏですすぎ、真空中で乾燥させて、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色固体として得て、さらに精製せずに次に用いた。ＭＳ：実測値Ｍ＋Ｈ＋＝２３０．２。
ステップ２Ａ：５−（アリルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
ＲＴの、トリフェニルホスフィン（２．７５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（０．７１，４ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）および２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．０００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＡＤ（２．０４ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。１８ｈｒ後、溶液を真空中で濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、４０−７０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−（アリルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを淡黄色固体として得た。ＭＨ＋＝２７０．１。
ステップ２Ｂ：ＲＴの、２−（５−（アリルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．６８４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、無水ヒドラジン（０．３１９ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で１８ｈｒ加熱した後、０℃まで冷却した。得られた沈殿をろ過によって除去した。ろ液を真空中で濃縮して、粗製５−（アリルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを得て、さらに精製せずに次に用いた。ＭＳ：実測値Ｍ＋Ｈ＋＝１４７．２。
ステップ３−７：Ｎ−（４−（２−（アリルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）フェニル）−４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−アミン
表題化合物を実施例１、ステップ２−６に記載された類似の方法で調製した。
実施例５
Figure 2011515401
 ７−（４−（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェニルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−オールの合成（方法Ｄによる）
Ｎ−（４−（２−（アリルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）フェニル）−４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−アミン（０．１１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例４）およびギ酸アンモニウム（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中混合物に、１０％炭素担持パラジウム（４４ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中スラリーを添加した。混合物を６５℃まで加熱した。８ｈｒ後、混合物をＲＴまで冷却し、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮し、１％ＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中５−１５％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−（４−（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェニルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−オールを淡黄色固体として得た。ＭＳ：実測値Ｍ＋Ｈ＋＝４９７．０。
実施例６
Figure 2011515401
 ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成（方法Ｅによる）
ステップ１：５−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
ＲＴの、２−メトキシエタノール（０．６６４ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール（１．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＣ６Ｈ６（５０ｍＬ）中混合物にシアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン（２．０３ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を圧力容器中で９０℃まで加熱した。１６ｈｒ後、溶媒を真空中で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲル上に吸着させた後、１％ＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中２−１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを黄色の油として得た。ＭＨ＋＝１５８．２。
ステップ２−７：４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（２−（（２−（メチルオキシ）エチル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ）フェニル）−１−フタラジンアミン
表題化合物、４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミンを実施例１に記載されたものと類似の方法によって調製した。
実施例７
Figure 2011515401
 ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（５−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成（方法Ｆによる）
ステップ１：メチル１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩
０℃の、メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．５０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（０．８１６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（３．７４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１ｈｒ撹拌した後、ＲＴまで温めた。１８ｈｒ後、混合物を１０％ＮａＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥させ、１０−３０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗製の茶色の油を得た。この油をＥｔ２Ｏに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。得られたオフホワイトの沈殿をろ過によって回収して、メチル１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩を得た。
ステップ２：５−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］リアジン−４（３Ｈ）−オン
メチル１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩（２．００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１１．３ｍｌ、２８４ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波放射線に１７０℃で４５分間曝露した。ＲＴまで冷却すると溶液は凝固した。このスラリーをＥｔＯＡｃで希釈し、すべての固体が溶解するまで加熱した。冷却し、真空中で濃縮すると、５−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンが溶液からオフホワイトの固体として結晶化した。ＭＳ：実測値Ｍ＋Ｈ＋＝１７０．１。
ステップ３−７：４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（５−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミン
表題化合物を実施例１に記載されたものと類似の方法によって調製した。ＭＳデータは表１に提供されている。
実施例８
Figure 2011515401
 ４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノールの合成
４−アミノフェノール（４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フタラジン（１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）と、ＴＦＡ（２９μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物をシールしたチューブ中の２−ブタノール（３ｍＬ）中、９０℃で一晩加熱した。翌日、ＬＣ／ＭＳにより、反応の完了が示された。反応を冷却し、ＤＣＭで希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機層を回収した。水層を１Ｎ ＨＣｌで中和し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノールを固体の茶色の物質として得た。ＭＳ：実測値Ｍ＋Ｈ＋＝３３６．２。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏに対する計算値：３３５．４。
実施例９
Figure 2011515401
 ４−（４−（４−メトキシフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノール塩酸塩の合成
４−アミノフェノール（３４０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）フタラジン（８３７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、およびｓｅｃ−ブタノール（１２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を再シール可能なチューブ中で混合し、１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視し、完了したとき、橙色の反応をジエチルエーテルで冷却希釈した。得られた沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、固体を真空中で乾燥させて、４−（４−（４−メトキシフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１．１７ｇ、収率１００％）が橙色固体としてもたらされた。ＭＳ：実測値Ｍ＋Ｈ＋＝３４４．０。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏに対する計算値：３４３．１３。
実施例１０
Figure 2011515401
 １−クロロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジンの合成
１，４−ジクロロフタラジン（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸（９９９ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（７２１ｍｇ、９８５μｍｏｌ）をシールしたチューブ中に添加した。このチューブをアルゴンでパージした。次いで、炭酸ナトリウム（水中２．０Ｍ）（７．７４ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３５．２ｍｌ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。チューブをシールし、ＲＴで５分間撹拌し、１１０℃で予備加熱した油浴中に入れた。１ｈ後、ＬＣ−ＭＳにより、生成物および副生成物（二重カップリング）、およびＳＭジクロロフタラジンが示された。反応をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃの助けによりセライトのパッドを通してろ過し、濃縮し、カラム上に加えた。生成物を、トップスポットを除去するためにＨｅｘを用い、次いで生成物を回収するために８０：２０のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物、１−クロロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジンが黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳにより、生成物は、少量のＳＭジクロロフタラジンおよび二重カップリング副生成物で汚染されていることが示された。ＭＳ ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ２Ｓに対する計算値：２６０．１２。
実施例１１
Figure 2011515401
 １−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フタラジンの合成
ステップ１：２−（ジメチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
表題化合物を以下の論文：（ａ）Ｄｅｎｉａｕ，Ｅ．；Ｅｎｄｅｒｓ．Ｄ．；Ｃｏｕｔｕｒｅ，Ａ．；Ｇｒａｎｄｃｌａｕｄｏｎ，Ｐ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３、１４、２２５３。（ｂ）Ｓａｉｔｏ，Ｙ．；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｋｉｋｕｇａｗａ，Ｙ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００１、２２１。（ｃ）Ｄｅｎｉａｕ，Ｅ．；Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０００、４１、２３４７に記載された方法に従って調製した。
ＲＢＦ中のイソベンゾフラン−１，３−ジオン（５．００ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（２．９ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）中溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。ディーンスターク装置および凝縮器をＲＢＦに取り付けた。混合物を還流した。４ｈ後、ＬＣＭＳにより、大部分は生成物であることが示された。反応をＲＴまで冷却した。減圧下でトルエンを除去し、粗製物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。淡黄色固体が得られた。１ＨＮＭＲにより、大部分は生成物、２−（ジメチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオンであることが示された。ＭＳ Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に対する計算値：［Ｍ］＋＝１９０。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１。
ステップ２：２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン
乾燥ＲＢＦ中に、２−ブロモ−６−メチルピリジン（６６μｌ、５８１μｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２１１μｌ、５８１μｍｏｌ）を添加した。反応をアルゴンでパージし、−７８℃まで冷却した。シリンジを介してＢｕＬｉ（２４４μｌ、６１０μｍｏｌ）を添加した。３０分後、このアニオンを、−７８℃の冷浴にあらかじめ２分間入れた２−（ジメチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（１６６ｍｇ、８７２μｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液２ｍＬ中にカニューレで注入した（この出発材料は、低温で溶液から沈殿した。）。−７８℃で１５分後、温度を−３０℃まで加温した。１ｈ後、ＬＣＭＳにより、１．５３５分で大部分が生成物であることが示された。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで緩徐にクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油を得た。生成物を８５：１５のＣＨ２Ｃｌ２：（９０：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製した。粘性の黄色の油が得られた。１ＨＮＭＲにより、大部分は生成物、２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オンであることが示された。ＭＳ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に対する計算値：［Ｍ］＋＝２８３。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４。
ステップ３：４−（６−メチルピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
表題化合物をＳａｉｔｏ，Ｙ．；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｋｉｋｕｇａｗａ，Ｙ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００１、２、２２１に記載された方法に従って調製した。２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（３．１８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１１．０ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン（５．３０ｍｌ、１６８ｍｍｏｌ）を、還流凝縮器付きのＲＢＦ中に添加した。窒素バルーンを凝縮器の上方に取り付けた。反応を一晩還流した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応をＲＴまで冷却した。溶液からオフホワイトの固体が沈殿した。水を添加し、混合物を０℃まで冷却した。水の助けで固体をろ過して分け、真空下で乾燥させた。白色固体が得られた。この固体のＬＣＭＳは、生成物、４−（６−メチルピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを示した。ＭＳ Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏに対する計算値：［Ｍ］＋＝２３７。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８。
ステップ４：１−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フタラジン
撹拌子および還流凝縮器を備えた乾燥したＲＢＦに、４−（６−メチルピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（７８０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１０．７ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を充填した。これを還流下で１８ｈ撹拌した。過剰なＰＯＣｌ３を真空下、トルエンの助けにより除去した。残渣を０℃まで冷却し、冷６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝９まで塩基性化した。時折、氷を加えて、加水分解を防止するために混合物を冷たく保った。撹拌（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）、撹拌（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）および超音波処理により、最終的には塩基性ｐＨの固体物質がもたらされた。固体をろ過し、十分な量の水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体を得た。ＭＳ Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３に対する計算値：［Ｍ］＋＝２５５。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６。
実施例１２
Figure 2011515401
 １−クロロ−４−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フタラジンの合成
再封鎖可能な耐圧びんに１，４−ジクロロフタラジン（１２５８ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、デカヒドロイソキノリン（５８８μｌ、３．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ、０．２Ｍ）を充填した。反応を８０℃で１６ｈｒ撹拌し、次いでＲＴまで冷却し、５ｍＬのＤＭＳＯで希釈した。この溶液をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（１０％から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１−クロロ−４−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フタラジンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１。Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３に対する計算値：３０１．８。
実施例１３
Figure 2011515401
 ３−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−エチルピリダジンの合成
ステップ１：４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−２−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸
ＲＢＦに２−オキソブタン酸（２．５０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）および３．２ｍＬの水を充填し、混合物を０℃まで冷却した。酸を２０％ＫＯＨ水溶液の緩徐な添加によって中和した。３’−クロロアセトフェノン（３．７９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、続いてＫＯＨ（２．２０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中１．３Ｍ溶液を添加した。反応混合物を０℃で４８ｈｒ撹拌した。混合物を濃Ｈ２ＳＯ４の滴下による添加でｐＨ２に合わせた。ＭｅＯＨを真空中で除去し、水２５ｍＬを加えた。セライトを通して不均一な混合物をろ過し、フィルターケークを水およびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液の層を分離し、水性部分を追加のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、約２５ｍＬの容量まで濃縮した。混合物が濁るようになるまでヘキサンを添加し、静置すると白色結晶性固体が形成された。母液をデカンテーションし、固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−２−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸が白色結晶性固体としもたらされた。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＯ４に対する計算値：２５６．６９。
ステップ２：６−（３−クロロフェニル）−４−エチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ＲＢＦに４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−２−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸（２．７８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．５１０ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）および１１ｍＬのｎ−ＢｕＯＨを充填した。還流凝縮器付きディーンスターク装置を取り付け、混合物を窒素下、１３０℃で１５ｈ加熱した。冷却すると、沈殿が形成され、これをろ過し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させた。６−（３−クロロフェニル）−４−エチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンが、白色固体として単離された。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏに対する計算値：２３４．６８。
ステップ３：３−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−エチルピリダジン
ＲＢＦに６−（３−クロロフェニル）−４−エチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．５０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（６．０ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を充填した。混合物にヒューニッヒ塩基（１．２ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した（わずかに発熱性）。フラスコに還流凝縮器および窒素注入口を取り付け、混合物を１１０℃で３ｈ加熱した。冷却後、反応混合物を氷上に注いだ。６Ｎ ＮａＯＨをｐＨ９まで滴下で添加し、同時に、漸次氷を加えることによって混合物を冷しておいた。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、３−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−エチルピリダジンがモモ色固体としてもたらされた。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ］＋。Ｃ１２Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２に対する計算値：２５３．１３。
実施例１４
Figure 2011515401
 ４−（４−ブロモイソキノリン−１−イルアミノ）フェノール塩酸塩の合成
４−アミノフェノール（２２５ｍｇ、２０６２μｍｏｌ）と４−ブロモ−１−クロロイソキノリン（５００ｍｇ、２０６２μｍｏｌ）の混合物を、シールしたチューブ中で、ｓｅｃ−ブタノール（１５ｍＬ）中、１００℃で２時間加熱した。ＴＦＡ（４７７μｌ、６１８６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌させておいた。ＬＣＭＳ分析により、４−（４−ブロモイソキノリン−１−イルアミノ）フェノール塩酸塩への変換が示された。暗赤色の反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルを添加した。得られた沈殿をろ過し、ジエチルエーテル洗浄し、固体を真空中で乾燥させて、４−（４−ブロモイソキノリン−１−イルアミノ）フェノール塩酸塩が紫色固体としてもたらされた。
実施例１５
Figure 2011515401
 ４−（４−フェニルイソキノリン−１−イルアミノ）フェノールの合成
４−（４−ブロモイソキノリン−１−イルアミノ）フェノール（５７８ｍｇ、１８３４μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３３５ｍｇ、２７５１μｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１２ｍｇ、１８３μｍｏｌ）のトルエン（１０４８０μｌ、１８３４μｍｏｌ）およびエタノール（２６２０μｌ、１８３４μｍｏｌ）中溶液に、水中の（２Ｍ）炭酸ナトリウム（６２８１μｌ、１２５６３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視し、これは、４−（４−フェニルイソキノリン−１−イルアミノ）フェノールへの変換を示した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ０−５０％）によって精製して、４−（４−フェニルイソキノリン−１−イルアミノ）フェノールを得た。
実施例１６
Figure 2011515401
 ３−クロロ−４−イソプロピル−６−フェニルピリダジンの合成
ＲＢＦに３−クロロ−４−エチル−６−フェニルピリダジン（２５０ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）および５．７ｍＬのＴＨＦを充填し、混合物を窒素下−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン（０．６８６ｍＬ、１．３７２ｍｍｏｌ）中２．０Ｍ溶液を添加し、混合物を−７８℃で５分間、続いてＲＴで１ｈ撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却し戻し、（使用の前に塩基性アルミナのプラグを通過させた）ヨウ化メチル（１９５ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応をこの温度で５分間、続いてＲＴで０．５ｈ撹拌した。水でクエンチした後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、層を分離した。水性部分を追加のＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、３−クロロ−４−イソプロピル−６−フェニルピリダジンが無色の油（これは、静置下で結晶化した。）としてもたらされた。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃｌ３Ｈ１３ＣｌＮ２に対する計算値：２３２．７１。
実施例１７−１９
Figure 2011515401
 実施例１７−１９の調製のために、クロロ−ピラゾロ−ピリミジン中間体を、Ｓｅｎｇａ、Ｋ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４、６１０−６１３に記載されたものと類似の手順によって調製した。
実施例１７は、Ｌ１＝Ｏであり、ＲはＨである上記の化合物である。
実施例１８は、Ｌ１＝Ｓであり、ＲはＨである上記の化合物である。
実施例１９は、Ｌ１＝Ｓであり、ＲはＣｌである上記の化合物である。
以下の表Ｉに開示されている実施例は、本発明のさらなる代表例である。この実施例は、表Ｉに示された方法（これらは、概して、スキーム１−６の方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦならびに本明細書の実施例１−７に関連する）によって作製された。このＭＳデータは、実施例に対して観測されたＭ＋Ｈ＋イオン値である。生物学的データを表Ｉに例示された化合物に対して提供する。空欄は、データが入手不可能であることを示す。
Figure 2011515401
Figure 2011515401
Figure 2011515401
本発明は、式Ｉ−ＩＶの化合物を作製する方法をさらに提供する。例えば、一実施形態において、式Ｉの化合物を作製するために、式Ａの化合物
Figure 2011515401
 を式Ｂの化合物
Figure 2011515401
 ［式中、式Ａの化合物のＡ８およびＲ６−８ならびに式Ｂの化合物のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｌ１、Ｒ１、Ａ３およびｎおよびｏは、本明細書で定義された通りである。］と反応させるステップを含む、式１の化合物を作製する方法を提供する。この方法は、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を作製するためにも使用し得る。
上記の実施例は、式Ｉ−ＩＶの化合物を合成する方法を提供するが、このような化合物を調製するために、他の方法も使用し得る。本明細書に記載の手順において、このステップを代替の順序で実施してもよく、必要に応じて、追加の保護／脱保護ステップを先行させるまたは後に続けてもよい。
保護基の使用を含む方法を使用してもよい。特に、１種または複数の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基が、本発明の化合物を調製する際、保護されるまたはその必要がある。なぜなら、これらは、特定の反応または化学的変換に加わることが意図されていないからであり、様々な知られている従来の保護基を使用してもよい。例えば、複数の反応中心、キラル中心および反応試薬および／または反応条件に潜在的に感受性の高いその他の部位を有する、ペプチド、核酸、これらの誘導体および糖を含む天然および合成化合物の合成に典型的に使用される保護基を使用してもよい。
保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびこれらの除去反応（一般的に「脱保護」と称される。）は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７３）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、第３巻、編集者Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ、第４版、１５／１巻、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）、Ｈ．Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ、Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｐｒｏｔｅｉｎｅ（Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ（１９８２）、およびＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｕｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）などの標準的な参考図書に記載されている。
この手順は、不活性溶媒、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３等）、触媒、上記の塩の形態などの追加の試薬を含む適切な反応条件をさらに使用し得る。中間体は、精製してまたは精製せずに単離するまたはインサイチュで続行してもよい。精製方法は当技術分野で知られており、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液体相およびガス相等）、抽出、蒸留、トリチュレーション、逆相ＨＰＬＣ等を含み、これらの多くは、上記実施例で使用された。温度、期間・日数、圧力、および雰囲気（不活性ガス、周囲の）などの反応条件は、当技術分野で知られており、反応に関して必要に応じて調整し得る。
本明細書に記載のすべての合成手順は、溶媒または希釈剤の非存在下または存在下（通常）で実施することができる。当業者であれば分かることであるが、溶媒は、出発材料および使用されるその他の試薬に対して不活性であるべきであり、これらを溶解することが可能であるべきである。溶媒は、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的には、例えばＨ＋形態のカチオン交換体の非存在下または存在下で、反応物を部分的にまたは全体として可溶化することが可能であるべきである。反応の進行または速度を可能にするおよび／またはこれらに影響を及ぼす溶媒の能力は、一般に、溶媒（複数可）のタイプおよび特性、温度、圧力、アルゴンまたは窒素下の不活性雰囲気中などの雰囲気の条件、および濃度を含む反応条件、ならびに反応物それ自体に依存する。
本発明の化合物を合成するために反応を実施するのに適した溶媒には、限定することなく、水；低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、ＥｔＯＡｃを含むエステル；脂肪族エーテル、例えば、Ｅｔ２Ｏおよびエチレングリコールジメチルエーテルまたは環状エーテル、例えばＴＨＦを含むエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンを含む液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−およびｔ−ブタノールを含むアルコール；ＣＨ３ＣＮを含むニトリル；ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３およびＣＣｌ４を含むハロゲン化炭化水素；ＤＭＦを含む酸アミド；ＤＭＳＯを含むスルホキシド；複素環窒素塩基、例えばピリジンを含む塩基；低級アルカンカルボン酸、例えばＡｃＯＨを含むカルボン酸；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４等を含む無機酸；低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸を含むカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタン等を含む、環状、直鎖、または分枝炭化水素、ならびに純粋に有機溶媒の組合せ、または水含有溶媒の組合せ、例えば水溶液などのこれらの溶媒の混合物が含まれる。これらの溶媒および溶媒混合物はまた、反応を「後処理する」、および反応を処理するおよび／またはクロマトグラフィーにおけるなどの反応生成物（複数可）を単離するのに使用し得る。
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の塩の形態をさらに含む。塩形成性基を有する本発明の化合物の塩は、従来の方法または当業者には知られている方法で調製され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、酸または適したアニオン交換試薬で処理することによって得てもよい。２種の酸分子（例えばジハロゲン化物）を化合物当たり１種の酸分子を有する塩（例えばモノハロゲン化物）に変換され得る；これは、溶融物まで加熱することによって、または例えば、固体として高真空下、高温、例えば５０℃から１７０℃で加熱することによって実施し得て、化合物の分子当たり酸の１分子が追い出される。
酸塩は、例えば、塩を適した塩基性薬剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的には、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離の塩基化合物に通常変換することができる。適切な酸および塩基付加塩は、本明細書の定義の節にさらに説明されている。
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物のプロドラッグをさらに包含する。例えば、ホスフェート基は、アルコール基またはアミン基のプロドラッグ誘導体であり得て、またはエステルは、カルボン酸官能基のプロドラッグであり得る。ホスフェート基は、化合物のインビボにおけるバイオアベイラビリティおよび／またはその他の薬物動態学的または薬力学的特性を改良するために、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの所望の化合物中に取り込まれてもよい。
本発明は、最終的に所望の化合物を得る前に、記載された合成手順から生成された構造を含む「中間体」化合物（単離されているかどうかにかかわらない。）をさらに包含する。一時的な出発材料からのステップを実施することにより生じた構造、任意の段階で記載された方法（複数可）からの分岐により生じた構造、および反応条件下で出発材料を形成する構造はすべて、本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性誘導体もしくは塩の形態の出発材料を用いて生成された、または本発明による方法によって得られた化合物によって生成された構造、および本発明の化合物をインサイチュで処理することから生じた構造もまた、本発明の範囲内である。
本発明の出発材料は、知られた市販されているものである、または当技術分野で知られている方法と類似したもしくはその方法により合成することができる。多くの出発材料は知られている方法に従って調製し得て、特に実施例に記載された方法を用いて調製することができる。出発材料を合成する際、必要な場合、官能基を適切な保護基で保護し得る。保護基、これらの導入および除去は、上に記載されている。
本発明の化合物は、一般に、１個または複数の不斉炭素原子を有することができ、それによって光学異性体の形態でおよびこれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することが可能である。光学異性体は、従来の方法に従って、例えば、光学活性な酸または塩基で処理することによるジアステレオ異性体塩の形成によって、ラセミ混合物の分割によって得ることができる。適した酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸があり、次いで、結晶化によってジアステレオ異性体の混合物が分離され、続いてこれらの塩から光学活性な塩基が遊離される。光学異性体を分離する異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムを使用するものである。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化された形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートなどのキラル試薬と反応させることによる共有結合ジアステレオ異性体分子を合成するものである。合成したジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離し、次いで加水分解して、エナンチオマーとして純粋な化合物を供給することができる。本発明の光学活性化合物は、同様に、光学活性な出発材料を用いて得ることができる。これらの異性体は、遊離の酸、遊離の塩基、エステルまたは塩の形態であってもよい。
本発明の化合物はまた、複数の互変異性の形態で表されてもよい。本発明は、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性の形態を明らかに含む。
これら化合物はまた、ｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−またはＥ−もしくはＺ−の二重結合異性体の形態で存在してもよい。このような化合物のすべてのこのような異性体の形態は、本発明に明らかに包含される。本明細書に記載の化合物のすべての結晶形態は、本発明に明らかに包含される。
環部分（例えば、フェニル、チエニル等）上の置換基は、特定の原子に結合されて、置換基はその原子に固定されるものとしてもよく、または置換基は特定の原子に結合されずに引き寄せられて、置換基は、Ｈ（水素）以外の原子ですでに置換されていない任意の利用可能な原子に結合されるものとしてもよい。
本発明は、同位体標識化合物も含み、これらの化合物は、１つまたは複数の原子が、天然で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実以外は、本明細書に列挙されたものと同じである。本発明の化合物中に取り込まれ得る同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。
前述の同位体および／またはその他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれるものは、薬物分布アッセイおよび／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識、即ち３Ｈ、および炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、これらの調製および検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、即ち２Ｈ、などのより重い同位体で置換することにより、より大きな代謝安定性、例えばより長いインビボでの半減期またはより低い供与必要量から生じるある種の治療上の利点を得ることができ、したがって、状況によっては好ましい可能性がある。本発明の同位体標識化合物は、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに置換することによって一般に調製することができる。
上に記載され、本明細書に記載の阻害薬化合物を合成するのに有用な、合成の化学変換、および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版（２００１）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）；Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ、Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｈｅ Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、（１９９７）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編集、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されたものなどが含まれる。
生物学的評価
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を強化するために、適切な官能性を付加することによって修飾され得る。このような修飾は、当技術分野で知られており、生体コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的浸透を増大させる、経口利用能を増大させる、注射による投与を可能にするために溶解度を増大させる、代謝を変化させるものおよび排泄速度を変化させるものが含まれる。例として、本発明の化合物は、細胞壁などの疎水性の膜を通る化合物の通過を高めるために疎水性基または「脂肪性」部分を取り込むように修飾され得る。
本発明の化合物（式Ｉ−ＩＶ）の薬理学的特性は、構造変化と共に変わるが、一般に、式Ｉ−ＩＶの化合物が有している活性は、インビトロおよびインビボの両方で示され得る。以下に例示した薬理学的アッセイを本発明による化合物で実施してきた。手短に言えば、本発明の代表的な化合物は、オーロラキナーゼの活性を選択的にまたは非選択的に阻害することが見出された。この活性は、本明細書に記載のように、癌を含む細胞増殖性障害の予防および治療におけるこれらの化合物の有用性を立証する。
オーロラキナーゼＨＴＲＦアッセイ
オーロラＡ−ＴＰＸ２−均一系時間分割蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイ
オーロラ−Ａ ＨＴＲＦアッセイは、ビオチン化ペプチドＰＬＫをリン酸化するＡＴＰの存在下オーロラ−Ａを用いて開始される。この反応を約１２０分間インキュベートする。反応をクエンチするために検出試薬を添加する。これらの薬剤は、酵素をすっかり希釈し、ＥＤＴＡの存在により金属をキレート化することによって反応を停止させる。添加の後、アッセイを一晩インキュベートして、検出試薬を平衡化させる。
オーロラＡ ＨＴＲＦアッセイは、最終容量約４１μＬに対して、１００％ＤＭＳＯ中の化合物１μＬ、ＡＴＰおよびビオチン化ＰＬＫ ２０μＬ、およびオーロラＡ−ＴＰＸ２ ＫＤ ＧＳＴ２０μＬを含む。ＰＬＫの最終濃度は約１μＭである。ＡＴＰの最終濃度は、約１μＭ（Ｋｍ（ａｐｐ）＝１μＭ＋／−０．１）であり、オーロラＡの最終濃度は約５ｎＭである。緩衝液の条件は以下の通りである：６０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ。
検出試薬１６０μＬを用いてアッセイをクエンチし、停止させる。検出試薬は以下の通りである：５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０からできている緩衝液。読取りの前に、この緩衝液に、０．０００５ｍｇ／ｍＬのアッセイ中最終濃度のステプタビジン・アロフィコシアニン（Ｓｔｅｐｔａｖｉｄｉｎ ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（ＳＡ−ＡＰＣ）、および０．０２ｎＭの最終濃度のＥｕ標識された抗リン酸化ＰＬＫ Ａｂ（Ｅｕ−抗ＰＬＫ）を添加した。
アッセイプレートをＤｉｓｃｏｖｅｒｙまたはＲｕｂｙＳｔａｒのいずれかで読み取る。ｅｕ−抗ＰＬＫは３２０ｎｍで励起され、６１５ｎｍで発光して、ＳＡ−ＡＰＣを励起し、これが６５５ｎｍで発光する。６１５ｎｍでの遊離のＥｕ−抗ＰＬＫに対する６５５ｎｍでのＳＡ−ＡＰＣ（ペプチドのリン酸化のために、Ｅｕ−抗ＰＬＫへの近接により励起される。）の比は、基質のリン酸化を与える。
本明細書に記載の多数の例を試験し、活性化合物であることを見出した。表Ｉは、関連した生物学的データを含み、以下の活性判断基準を用いて解釈し得る。
「＋」は、＞２．５μＭの活性（ＩＣ５０）を表し、
「＋＋」は、２．５μＭ−５００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表し、
「＋＋＋」は、５００−１００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表し、
「＋＋＋＋」は、１００ｎＭ未満の活性（ＩＣ５０）を表す。
選択された実施例１−７および１７−２９は、オーロラキナーゼＡ ＨＴＲＦアッセイにおいて優れた効力を示した。
オーロラＢ−均一系時間分割蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイ
オーロラＢ ＨＴＲＦアッセイは、ビオチン化ペプチドヒストンＨ３をリン酸化するＡＴＰの存在下オーロラＢを用いて開始される。この反応を約９０分間インキュベートする。検出試薬を添加することによって反応をクエンチし、試薬は、酵素をすっかり希釈し、ＥＤＴＡの存在により金属をキレート化することによって反応を停止させる。添加の後、アッセイを約６０分間インキュベートして、検出試薬を平衡化させる。
オーロラＢ ＨＴＲＦアッセイは、最終容量４１μＬに対して、１００％ＤＭＳＯ中の化合物１μＬ、ＡＴＰおよびビオチン化ヒストンＨ３ ２０μＬ、およびオーロラＢ ＦＬ Ｈｉｓ２０μＬを含む。ヒストンＨ３の最終濃度は０．１μＭである。ＡＴＰの最終濃度は、２３μＭ（Ｋｍ（ａｐｐ）＝２３μＭ＋／−２．６）であり、オーロラＢの最終濃度は４００ｐＭである。緩衝液の条件は以下の通りである：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ、０．５ｍＭ ＭｎＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ。
検出試薬１６０μＬを用いてアッセイをクエンチし、停止させる。検出試薬は以下の通りである：５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０からできている緩衝液。読取りの前に、この緩衝液に、０．００１ｍｇ／ｍＬのアッセイ中最終濃度のステプタビジン・アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）、および０．０６４ｎＭの最終濃度のＥｕ標識された抗リン酸化ヒストンＨ３ Ａｂ（Ｅｕ−抗ＨｉｓＨ３）を添加した。
アッセイプレートをＤｉｓｃｏｖｅｒｙまたはＲｕｂｙＳｔａｒのいずれかで読み取る。ｅｕ−抗ＨｉｓＨ３は３２０ｎｍで励起され、６１５ｎｍで発光して、ＳＡ−ＡＰＣを励起し、これが６５５ｎｍで発光する。６１５ｎｍでの遊離のＥｕ−抗ＨｉｓＨ３に対する６５５ｎｍでのＳＡ−ＡＰＣ（ペプチドのリン酸化のために、Ｅｕ−抗ＨｉｓＨ３への近接により励起される。）の比は、基質のリン酸化を与える。
本明細書に記載の多数の例を試験し、活性化合物であることを見出した。表Ｉは、関連した生物学的データを含み、以下の活性判断基準を用いて解釈し得る。
「＋」は、＞２．５μＭの活性（ＩＣ５０）を表し、
「＋＋」は、２．５μＭ−５００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表し、
「＋＋＋」は、５００−１００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表し、
「＋＋＋＋」は、１００ｎＭ未満の活性（ＩＣ５０）を表す。
選択された実施例１−７および１７−２９は、オーロラキナーゼＢ ＨＴＲＦアッセイにおいて優れた効力を示した。
オーロラキナーゼ細胞ベースアッセイ
ＨｅＬａ細胞２４ｈｒ倍数性アッセイプロトコル
このアッセイの目的は、選択された個々の化合物が、細胞分裂の失敗を介して、細胞中にデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）含量（倍数性）を誘発する能力を評価することである。細胞周期分析は、所定の細胞のＤＮＡ含量（倍数性）の状態を評価するための迅速で効率的な方法である。培地（ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）１００μｌ中のＨｅＬａ細胞（１×１０４ＨｅＬａ細胞／ウェル）を９６ウェルプレート（Ｐａｃｋａｒｄ Ｖｉｅｗ）中に播種し、５％ＣＯ２雰囲気中に保持して３７℃で２４ｈｒ培養した。翌日、細胞を阻害薬化合物（１０ｐｔ．０．００２４−１．２５μｍｏｌ／Ｌの範囲の用量）で２４ｈｒ処理した。化合物をＤＭＳＯ（０．２５％最終濃度）中に段階希釈した。核染色に備えて、細胞を固定し（３．７％ホルムアルデヒドおよび１％グルタルアルデヒド）、透過処理した（１％ＢＳＡおよび２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含む１×ＰＢＳ。）。ウェルプレートを０．５μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｅｓｔ ３３３４２核染色試薬（１０ｍｇ／ｍｌの原液、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＣＡ、カタログ番号Ｈ３５７０）を用いて、暗所で、ＲＴで４５ｍｉｎ間染色した。核染色試薬を吸引によって除去し、細胞を洗浄緩衝液で洗浄した。細胞のＤＮＡ倍数性データを収集するために、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅバイオアプリケーションを用いた、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙ Ｓｃａｎ Ｖｔｉプレートリーダーを使用した。Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ ５．１ｃａソフトウエアを用いて「有効細胞数／ウェル」、「４Ｎ細胞の％」および「＞４Ｎ細胞の％」のそれぞれの数値を計算し、ＸＬＦｉｔソフトウエアを用いて用量曲線を作製した。ＸＬＦｉｔを用いて、最終ＥＣ５０ＩＰおよびＥＣ５０移行値（ｔｒａｎｓｉｔ ｖａｌｕｅｓ）、ならびに最大および最小を各曲線について計算した。本明細書に記載の実施例の多くを試験し、活性化合物であることを見出した。表Ｉは、２４ｈ細胞倍数性アッセイの内容における関連した生物学的データを含み、以下の活性判断基準を用いて解釈し得る。
「＋」は、＞２．５μＭの活性（ＩＣ５０）を表し、
「＋＋」は、２．５μＭ−５００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表し、
「＋＋＋」は、５００−１００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表し、
「＋＋＋＋」は、１００ｎＭ未満の活性（ＩＣ５０）を表す。
選択された実施例１−７および１７−２９は、この細胞ベースアッセイにおいて優れた効力を示した。
適応症
本発明の化合物は、一般にオーロラキナーゼ調節活性、特に阻害活性を有する。本発明の一実施形態において、式Ｉ−ＩＶの化合物の有効用量を対象に投与することを含む、対象中のオーロラキナーゼ酵素を調節する方法を提供する。したがって、本発明の化合物は、制御されていない細胞増殖および異常な細胞周期制御を含む細胞の増殖障害を治療するために使用し得る。本化合物は、限定することなく、非腫瘍を有する組織および転移性組織を含む正常組織中の細胞の過剰増殖に関連する障害を治療するのにも有用である。例えば、１つの使用は、正常な毛胞を化学療法により誘発される脱毛症から保護することであってもよい。
さらに、本発明の化合物は、限定するものではないが、癌およびその他のオーロラキナーゼ媒介疾患または障害の予防または治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、限定することなく、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平上皮細胞癌を含む。）の癌を含む細胞癌；リンパ系の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーケットリンパ腫を含む）；骨髄系の造血性腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、およびその他の肉腫、例えば軟部組織および骨を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む）；ならびにその他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性癌およびカポジ肉腫を含む）などの、様々な固形のおよび血液学的由来の腫瘍の治療に有用である。
本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病およびリンパを含む腫造血性悪性腫瘍、腫瘍誘発性の胸腔または心膜の浸出液、および悪性腹水などの癌関連適応症の治療にも有用である。
本発明の化合物は、血小板数を増大させて、巨核球成熟速度を増大させ得るので、化学療法誘発性血小板減少症を治療するためにも使用し得る。
本化合物は、角膜移植片拒絶、眼球の血管新生、外傷または感染症に続く血管新生を含む網膜の血管新生、糖尿病性網膜症、水晶体後方線維増殖症および血管新生緑内障；網膜虚血；硝子体出血などの眼科の状態；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；乳児性血管腫、上咽頭の血管線維腫および無血管性骨壊死を含む血管腫などの病理学的であるが、非悪性の状態；および子宮内膜症などの雌性生殖系の障害の治療にも有用である。本化合物は、浮腫、および血管透過性亢進の状態の治療にも有用である。
本発明の化合物は、外傷、放射線照射、脳卒中、子宮内膜症、卵巣過刺激症候群、全身性ループス、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血症、ライム病、類天疱瘡、パジェット病、過粘稠度症候群、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、および炎症性リウマチまたはリウマチ性疾患に続いて、単純ヘルペス、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫感染症およびトキソプラズマ症などのウイルス感染症において、望ましくない血管新生、浮腫、または間質細胞腫が起こる状態の治療にも有用である。本化合物は、皮下脂肪の低下および肥満症の治療にも有用である。
本発明の化合物は、網膜症および黄斑変性症に加えて、眼球浮腫および黄斑浮腫、眼球の新生血管疾患、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイールズ病などの眼球の状態の治療にも有用である。
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、動脈硬化症、血管閉塞および頸動脈閉塞性疾患などの心血管の状態の治療にも有用である。
血管新生に影響を及ぼすキナーゼを調節する能力に基づいて、本発明の化合物は、増殖性疾患治療および療法にも有用である。特に、これらの化合物は、様々な炎症性リウマチ疾患、特に、関節リウマチ、若年性関節炎もしくは関節症性乾癬を含む慢性多発性関節炎；腫瘍随伴症候群もしくは腫瘍誘発性炎症性疾患、混濁した浸出液、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症もしくは混合型膠原病などの膠原病；感染後関節炎（身体の罹患部に、もしくは罹患部中に生きた病原性生物を認めることができない場合）、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；血管炎、サルコイドーシス、もしくは関節症；またはさらにこれらの任意の組合せなどの、炎症性リウマチまたはリウマチ性疾患、特に、運動器官における症状の治療に使用することができる。
本発明の化合物は、限定することなく、乳房腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、膵臓腫瘍、脳腫瘍、卵巣腫瘍、胆嚢腫瘍、食道腫瘍、子宮頸癌、胃腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍またはこれらの組合せ；悪性腹水；造血性癌および甲状腺過形成などの過剰増殖性障害（特に、グレーブス病）；および嚢胞（例えば、卵巣間質の血管過多、多嚢胞性卵巣症候群に特徴的な（スタイン−レーヴェンタール症候群））を含む固形腫瘍に対する活性薬として使用することもできる。なぜなら、このような疾患は、増殖および／または転移のために血管細胞の増殖が必要だからである。
本発明の化合物は、火傷、慢性肺疾患、脳卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣の過刺激症候群、脳腫瘍随伴性脳浮腫、高い高度、外傷または低酸素症により誘発された脳浮腫または肺浮腫、眼球浮腫および黄斑浮腫、腹水、および血管の透過性亢進、浸出液、滲出液、タンパク質の血管外漏出、または浮腫が、疾患の症状であるその他の疾患に対する活性薬として使用することもできる。本化合物は、タンパク質の血管外漏出が、フィブリンおよび細胞外基質の沈着を引き起こして、間質の増殖を促進する障害（例えば、線維症、肝硬変および手根管症候群）を治療するのにも有用である。
これらの化合物は、ヒトの治療に有用である他に、哺乳動物、げっ歯類等を含む、伴侶動物、珍しい動物および家畜の獣医学治療にも有用である。例えば、ウマ、イヌ、およびネコを含む動物を本発明によって提供される化合物で治療してもよい。
製剤
さらに本発明の範囲内に包含されるものは、無毒性の、薬学的に許容される１種または複数の担体および／または賦形剤および／またはアジュバント（本明細書では、総称して「担体」物質と称される。）および、必要に応じてその他の活性成分と合わせて、式Ｉ−ＩＩＩの活性化合物を含むあるクラスの医薬組成物（薬物とも称される。）である。本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよびその他の哺乳動物を含む患者への投与用の医薬を製造するために、製薬の従来の方法に従って加工し得る。
本発明の化合物は、任意の適切な経路で、好ましくは、このような経路に適合された医薬組成物の形態で、意図する治療に有効な用量で対象に投与し得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口、経粘膜、局所的、直腸内、吸入スプレーなどで経肺的に、または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入技術を含む非経口的に、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む投薬単位製剤で投与し得る。
経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であり得る。医薬組成物は、活性成分の特定の量を含む投薬単位の形態で好ましくは作製される。このような投薬単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、典型的には約１から５００ｍｇの活性成分の量を含み得る。ヒトまたはその他の哺乳動物に対する適切な１日量は、患者の状態およびその他の因子に応じて広範に変化し得るが、今度は、常套手順の方法および慣行を用いて決定することができる。
投入される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物で病態を治療するための投与レジメンは、年齢、体重、性および対象の病状、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与の経路および頻度、および使用される特定の化合物を含む様々な要因により決まる。したがって、供与レジメンは、広範に変化し得るが、標準的な方法を用いて常套手順で決定することができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重、有利には約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間、より有利には約０．０１および約３０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が、適切であり得る。１日量は、１日当たり１回から４回の供与量で投与することが可能である。
治療の目的では、本発明の活性化合物は、通常、示された投与経路に適した１種または複数のアジュバントまたは「添加剤」と組み合わされる。用量当たりで投与される場合、本化合物は、最終製剤を形成するために、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され得る。例えば、活性化合物（複数可）および賦形剤（複数可）は、好都合な投与のために、知られており、認められている方法によって錠剤化またはカプセル化され得る。適した製剤の例には、限定することなく、丸剤、錠剤、軟および硬シェルゲルカプセル剤、トローチ剤、経口可溶性形態およびこれらの遅延放出または徐放性製剤が含まれる。特に、カプセルまたは錠剤製剤は、活性化合物（複数可）との分散体として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１種または複数の徐放剤を含んでもよい。
メラノーマおよびその他の皮膚の状態の場合、好ましくは、本発明の化合物の局所用製剤を罹患領域に１日当たり２回から４回塗布し得る。
局所投与に適した製剤には、皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体の製剤（例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、懸濁剤等）および眼、耳、または鼻に投与するのに適した点滴薬が含まれる。本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、１日当たり１回から４回、好ましくは１回または２回投与される、０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与では、活性成分は、製剤の０．００１％から１０％（重量／重量）、例えば、１重量％から２重量％を含んでもよいが、製剤の最大１０％（重量／重量）であるが、好ましくは５％（重量／重量）以下、より好ましくは０．１重量％から１重量％を含んでもよい。
軟膏剤で調合する場合、活性成分をパラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用し得る。代替的には、活性成分を水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に調合してもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％（重量／重量）のプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物などの多価アルコールを含んでいてもよい。局所用製剤は、活性成分を皮膚またはその他の罹患領域を通して吸収または浸透を促進させる化合物を望ましくは含み得る。このような皮膚の浸透促進剤の例には、ＤＭＳＯおよび関連類似体が含まれる。
本発明の化合物は、経皮デバイスによって投与することもできる。好ましくは、経皮投与は、貯留層および多孔質膜タイプまたは固体マトリックスの種類のいずれかのパッチ剤を用いて実施される。いずれの場合も、活性薬は、貯留層またはマイクロカプセル剤から膜を通して、レシピエントの皮膚または粘膜と接触している活性薬透過性の粘着剤中に継続的に送達される。活性薬が皮膚を通して吸収される場合、活性薬の制御された所定の流量がレシピエントに投与される。マイクロカプセル剤の場合、カプセル化剤も膜として機能し得る。
本発明の乳剤の油相は、知られている方法で知られている成分から構成されてもよい。前記相は単に乳化剤を含み得るが、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性の乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を含むことが好ましい。同時に、安定剤（複数可）を含むまたは含まない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを作り、前記ワックスは、油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤および乳剤安定剤には、単独でまたはワックスもしくは当技術分野で周知のその他の材料と共に、例えば、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが含まれる。
医薬エマルジョン製剤に使用される可能性が高い大部分の油中の活性化合物の溶解度は非常に低いので、製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧品特性を達成することに基づいている。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブまたはその他の容器からの漏れを回避するために適切なコンシステンシーを有する、非油様、非汚染性および洗い落し可能な製品であるべきである。ジイソアジペート、イソセチルステアレート、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステルまたは分枝鎖エステルのブレンドが使用され得る。これらは、所要の特性に応じて、単独でまたは組合せて使用してもよい。代替的には、白色軟質パラフィンおよび／または流動パラフィンまたはその他の鉱油などの高融点脂質を使用することができる。
眼への局所投与に適した製剤には、活性成分が適切な担体、特に、活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁された点眼薬も含まれる。この活性成分は、好ましくは０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％（重量／重量）の濃度でこのような製剤中に存在する。
非経口投与のための製剤は、水性または非水性の等張性無菌注射用溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤に使用するために挙げられた１種または複数の担体または希釈剤を用いて、または他の適切な分散化剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて、無菌の粉末または顆粒から調製され得る。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および／または様々な緩衝液に溶解され得る。その他のアジュバントおよび投与の方法は、医薬技術の分野でよく広く知られている。活性成分は、生理食塩水、デキストロース、もしくは水を含む適した担体を有する、またはシクロデキストリン（即ち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（即ち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化（即ち、Ｔｗｅｅｎ８０）を有する組成物としての注射によっても投与され得る。
無菌の注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液として、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液または懸濁剤であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として通常使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物の製剤に用途を見出している。
肺投与では、医薬組成物は、エアロゾル剤の形態でまたは乾燥粉末エアロゾル剤を含む吸入器で投与され得る。
薬物の直腸内投与のための坐薬は、通常の温度では固体であるが、直腸内温度では液体であり、直腸中で溶融し、薬物を放出する、カカオバターおよびポリエチレングリコールなどの適した非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作にかけられ得、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の従来のアジュバントを含んでもよい。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングを用いてさらに調製することができる。このような組成物は、湿潤剤、甘味料、香味料および芳香剤などのアジュバントも含んでもよい。
併用
本発明の化合物は、唯一の活性医薬品として投薬または投与することができるが、これらは、本発明の１種または複数の化合物と組み合わせてまたは他の薬剤と共に使用することもできる。組合せとして投与される場合、治療薬は、同時にもしくは逐次投与される別個の組成物として調合することができ、または治療薬は、単一組成物として与えることができる。
本発明の化合物および別の医薬品の使用で定義される、「同時療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（または「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｔｈｅｒａｐｙ）」）という語句は、薬物の組合せの有利な効果を提供するレジメンにおいて、逐次の各薬剤の投与を含むものとし、およびこれらの活性薬の一定の比を有する単一カプセル中、または各薬剤のための複数の、別個のカプセル中などで実質的に同時のこれらの薬剤の投与を含むものとする。
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または腫瘍薬もしくは細胞毒性薬などとの、癌の予防または治療において、当業者には知られている追加の療法と併用してもよい。
一定の用量で調合される場合、このような組合せ製品は、認められている用量範囲内で本発明の化合物を使用する。式Ｉ−ＩＩＩの化合物はまた、組合せ製剤が不適切な場合は、知られている抗癌薬または細胞毒性薬と逐次に投与してもよい。本発明は、投与順序において限定されるものではなく、本発明の化合物は、知られている抗癌薬または細胞毒性薬の投与前に、投与と同時にまたは投与後のいずれかで投与してもよい。
商業的使用、臨床評価および前臨床開発中において利用可能な多数の抗悪性腫瘍薬が存在し、これらは、併用薬物化学療法によって腫瘍の治療のために選択される。このような抗悪性腫瘍薬は、いくつかの主なカテゴリー、即ち、抗生物質タイプ薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫薬、インターフェロン−タイプ薬剤および種々の薬剤のカテゴリーに分類される。
代替的には、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害薬などの血管新生薬、ｐ３８阻害薬およびＣＤＫ阻害薬を含むその他のキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰ）、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、およびエトリコキシブを含むＣＯＸ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ模倣物またはαｖβ３阻害薬などのその他の抗腫瘍薬との同時療法に使用してもよい。
前述のものは、単に本発明の実例であり、本発明を開示された化合物に限定するものではない。当業者には明らかである変形および変更は、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲および性質に含まれるものとする。すべての挙げられている参考文献、特許、出願および公表物は、本明細書に記載されているかのように、参照によって本明細書にその内容全体が組み込まれる。

Claims (17)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2011515401
     またはこれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩［式中、
    Ａ１は、ＮまたはＣＲ２であり；
    Ｄ’は、Ａ２およびＡ３の一方が、独立にＮであり、Ａ２およびＡ３の他方がＣであり、Ａ４およびＡ５のそれぞれが、独立に、ＮまたはＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり、但し、Ａ４およびＡ５の両方は、独立にＮではなく；
    Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＣＲ４Ｒ４−であり、ここで、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ａ７およびＡ８のそれぞれは、独立に、ＮまたはＣＲ５であり、但し、Ａ７およびＡ８の少なくとも１つはＮであり；
    各Ｒ１は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式、６−１２員二環式、もしくは７−１４員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ９の１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
    各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立にＲ９であり；
    代替的には、Ｒ６またはＲ８のいずれかは、独立に、Ｒ７およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の５員または６員環を形成し、前記環は、独立に、Ｒ９の１−４個の置換基で場合によって置換されており；
    各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１Ｏ、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｏ、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式もしくは６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式もしくは６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    ｎは、０、１または２であり；
    ｏは、０、１または２であり、
    但し、前記化合物は、４−フェニル−Ｎ−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−オキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンではない。］。
  2. 縮合環Ｄ’が、
    Figure 2011515401
     ［式中、Ｒ１およびｎは、請求項１で定義された通りである。］であり；
    Ａ７およびＡ８のそれぞれが、独立に、Ｎであり；
    Ｌ１が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−であり；
    Ｌ２が、−ＮＲ４（ここで、各Ｒ４は、独立に、請求項１で定義された通りである。）である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ６が、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式または６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の５員または６員環を形成し、前記環は、独立に、Ｒ９の１−４個の置換基で場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａ１が、ＮまたはＣＲ２であり；
    Ｌ１が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−であり；
    Ｌ２が−ＮＲ４−であり；
    Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ９の１−４個の置換基で独立に場合によって置換されているフェニル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  5. 式ＩＩ
    Figure 2011515401
     または薬学的に許容されるこれらの塩
    ［式中、
    Ａ１がＮである場合、Ｄ’は、Ａ２がＣであり、Ａ３がＮであり、Ａ４およびＡ５のそれぞれが、独立にＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり、または
    Ａ１がＣＲ２である場合、Ｄ’は、Ａ２がＮであり、Ａ３がＣであり、Ａ４がＮであり、Ａ５がＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり；
    Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ４−であり；
    各Ｒ１は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式、６−１２員二環式、もしくは７−１４員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ９の１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
    各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ６は、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式または６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立にＲ９であり；
    代替的には、Ｒ７およびＲ８は、独立に、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の５員または６員環を形成し、前記環は、独立に、Ｒ９の１−４個の置換基で場合によって置換されており；
    各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式もしくは６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式もしくは６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    ｎは、０、１、２または３であり；
    ｏは、０、１または２である。］を有する、請求項１に記載の化合物。
  6. Ａ１がＮであり、Ｄ’が、Ａ２がＣであり、Ａ３がＮであり、Ａ４およびＡ５のそれぞれが、独立にＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり；
    Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の５員または６員環を形成し、前記環が、独立に、Ｒ９の１−４個の置換基で場合によって置換されている、請求項５に記載の化合物。
  7. Ａ１がＣＲ２であり、Ｄ’が、Ａ２がＮであり、Ａ３がＣであり、Ａ４がＮであり、Ａ５がＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり；
    Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の５員または６員環を形成し、前記環が、独立に、Ｒ９の１−４個の置換基で場合によって置換されている、請求項５に記載の化合物。
  8. 式ＩＩＩ
    Figure 2011515401
     または薬学的に許容されるこれらの塩［式中、
    Ａ１は、ＮまたはＣＲ２であり；
    Ｄ’は、Ａ２およびＡ３の一方が、独立にＮであり、Ａ２およびＡ３の他方がＣであり、Ａ４およびＡ５のそれぞれが、独立に、ＮまたはＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり、但し、Ａ４およびＡ５の両方は、独立にＮではない；
    Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＣＲ４Ｒ４−であり；
    各Ｒ１は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式、６−１２員二環式、もしくは７−１４員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ９の１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
    各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ６は、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式または６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式もしくは６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の３−８員単環式もしくは６−１２員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されており；
    ｎは、０、１、２または３であり；
    ｏは、０、１または２であり；
    ｐは、０、１または２である。］を有する、請求項１に記載の化合物。
  9. Ａ１がＮであり、Ｄ’が、Ａ２がＣであり、Ａ３がＮであり、Ａ４およびＡ５のそれぞれが、独立に、ＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり；
    Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されている、請求項８に記載の化合物。
  10. Ａ１がＣＲ２であり、Ｄ’が、Ａ２がＮであり、Ａ３がＣであり、Ａ４がＮであり、Ａ５がＣＲ１である縮合ヘテロアリール環であり；
    Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが、独立に、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で場合によって置換されている、請求項８に記載の化合物。
  11. ４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
    ４−（５−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
    ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
    Ｎ−（４−（（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
    Ｎ−（４−（（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン；
    ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
    ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
    ４−（４−メチル−２−チエニル）−Ｎ−（４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
    ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロロ［２，１４］［１，２，４］トリアジン−４−イルチオ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
    ４−（４−メチル−２−チエニル）−Ｎ−（４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルチオ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
    ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（２−（２−プロペン−１−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）スルファニル）フェニル）−１−フタラジンアミン；
    Ｎ−（４−（（２−（（２−（メチルオキシ）エチル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
    Ｎ−（４−（（２−（（２−（メチルオキシ）エチル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン；
    ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（２−（（２−（メチルオキシ）エチル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
    ７−（（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）チオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−オール；
    Ｎ−（４−（（５−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）チオ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；および
    ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（５−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）チオ）フェニル）−１−フタラジンアミンから選択される、請求項１に記載の化合物、またはこの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  12. 薬学的に許容される賦形剤および請求項１から１１のいずれかに記載の有効用量の化合物を含む医薬組成物。
  13. 癌の治療に使用するための請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
  14. 乳房腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、膵臓腫瘍、脳腫瘍、卵巣腫瘍、胆嚢腫瘍、食道腫瘍、子宮頸部腫瘍、胃腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍またはこれらの組合せから選択される腫瘍の治療に使用するための請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
  15. （ａ）膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚の癌から選択される固形または血液学的由来の腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーケットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血性腫瘍、（ｃ）急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血性腫瘍、（ｄ）線維肉腫および横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍、（ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫から選択される中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに（ｆ）メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性癌またはカポジ肉腫から選択される癌疾患の治療に使用するための請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
  16. （ａ）膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚の癌から選択される固形または血液学的由来の腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーケットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血性腫瘍、（ｃ）急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血性腫瘍、（ｄ）線維肉腫および横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍、（ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫から選択される中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに（ｆ）メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性癌またはカポジ肉腫から選択される癌疾患の治療用の薬物を製造するための請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
  17. 式Ａの化合物
    Figure 2011515401
     を式Ｂの化合物
    Figure 2011515401
     ［式中、式Ａの化合物のＡ８ならびにＲ６−８および式Ｂの化合物のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｌ１、Ｒ１、Ａ３およびｎおよびｏは、式Ｉの化合物を作製するために、請求項１で定義された通りである］と反応させるステップを含む、請求項１に記載の化合物を作製する方法。
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