JP2010531315A - ピラゾールの調製方法 - Google Patents

ピラゾールの調製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2010531315A
JP2010531315A JP2010513718A JP2010513718A JP2010531315A JP 2010531315 A JP2010531315 A JP 2010531315A JP 2010513718 A JP2010513718 A JP 2010513718A JP 2010513718 A JP2010513718 A JP 2010513718A JP 2010531315 A JP2010531315 A JP 2010531315A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
hal
reaction
following formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2010513718A
Other languages
English (en)
Inventor
チャールズ ボウデン，マーティン
デイビッド ゴット，ブライアン
アンソニー ジャクソン，デイビッド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syngenta Ltd
Original Assignee
Syngenta Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38812166&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2010531315(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syngenta Ltd filed Critical Syngenta Ltd
Publication of JP2010531315A publication Critical patent/JP2010531315A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/76—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本発明は、式Ｉ（式中、Ｈａｌ及びＨａｌ’は、独立して、Ｃｌ又はＦであり、そしてＲ1は、Ｈ、Ｃｌ又はＦである）の化合物を製造するための新規な方法に関する。

Description

本発明は、殺菌剤の製造における中間体として有用な、３−ハロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの製造方法に関する。
３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び３−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸は、例えば、国際公開第０３／０７０７０５号パンフレット及び同第０３／０７４４９１号パンフレットに記載されるように、ピラゾリルカルボキシアニリド（ｃａｒｂｏｘａｎｉｌｉｄｅ）殺菌剤の調製時に有用な中間体である。
従って、本発明の目的は、経済的に有利且つ簡易に取り扱える様式において、高収率及び高品質において、高い位置選択性（ピラゾール環の２つの窒素原子に関して）を有する３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び３−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を調製することができる、当該酸の合成における鍵となる中間体の新規な製造方法を提供することである。
第１の態様に従うと、本発明は、次の式（Ｉ）：
Figure 2010531315
 （式中、Ｈａｌ及びＨａｌ’は、独立して、Ｃｌ又はＦであり、そしてＲ1は、Ｈ、Ｃｌ又はＦである）
の化合物の調製方法に関し、
当該方法は、次の各ステップを含む；
ｉ）次の式（ＩＩ）：
Figure 2010531315
 （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’及びＲ1は上述の通りであり、そしてＬＧは離脱基である）
の化合物を、次の式（ＩＩＩ）：
Figure 2010531315
 （式中、Ｒ2は、Ｃ１〜６のアルキルである）
のエノールエーテルと反応させ、次の式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2010531315
 （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’及びＲ1は上述の通りである）
を得るステップ：そして
ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物を、メチルヒドラジンと反応させ、式（Ｉ）のピラゾールを得るステップ。
第２の態様に従うと、本発明は、次の式（ＶＩ）：
Figure 2010531315
 （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’及びＲ1は上述の通りであり、そしてＲ3は、Ｈ及びＣ１〜６のアルキルから選択される）
の化合物の調製方法を提供し、
当該方法は、次の式（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2010531315
 （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’及びＲ1は上述の通りである）
のヒドラジドを、次の式（ＸＸＩＶ）：
Figure 2010531315
 （式中、Ｒ3は、上述の通りである）
のアルキルプロパルギレートと反応させるステップ：
を含む。
第３の態様に従うと、本発明は、次の式（ＶＩ）：
Figure 2010531315
 （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’及びＲ1は上述の通りであり、そしてＲ3は、Ｈ及びＣ１〜６のアルキルから選択される）
の化合物の調製方法を提供し、
当該方法は、次の式（ＸＸＶ）：
Figure 2010531315
 （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’、Ｒ1及びＲ3は、上述の通りである）
の化合物を、クロラミンと反応させるステップを含む。
第４の態様に従うと、本発明は、次の式（Ｘ）：
Figure 2010531315
 の化合物に関する。
第５の態様に従うと、本発明は、次の式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2010531315
 の化合物に関する。
第６の態様に従うと、本発明は、次の式（ＶＩＩ）：
Figure 2010531315
 の化合物に関する。
本発明の第１の実施形態に従う反応のステップｉ）では、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）のエノールエーテルと反応して、式（ＩＶ）の４−アルコキシ−３−エン−２−オン（スキーム１）を得る。
Figure 2010531315
本明細書において、用語「離脱基」は、エノールエーテル（ＩＩＩ）により置換され、化合物（ＩＶ）に存在する炭素−炭素結合を生成することができる部分を指す。好ましい離脱基は、ハロゲンである。さらに好ましい離脱基は、塩素である。
好ましくは、Ｒ2はエチルである。
化合物（ＩＩ）の、エノールエーテル（ＩＩＩ）との反応を、好適な溶媒中で行うことができる。あるいは、そして好ましくは、上記反応は、溶媒を除外して行われる。
好ましい溶媒は、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン及びジエチルエーテルである。
好ましくは、上記反応は、不活性雰囲気下で実施される。さらに好ましくは、上記反応は、窒素雰囲気下で実施される。好ましくは、上記反応は、揮発性副産物を除去するのを手助けするために、パージを伴い実施される。
実施形態の一つでは、上記反応は、塩基の存在下で行われる。好ましい塩基は、ピリジン、アルキルピリジン又はトリアルキルアミンである。しかし、上記反応は、塩基を除いて行われることが好ましい。
好ましくは、エノールエーテル（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）に対して過剰量で存在する。さらに好ましくは、上記エノールエーテルは、モルベースに基づいて、化合物（ＩＩ）の量に対して、１．１〜１０当量の量で存在する。さらに好ましくは、上記エノールエーテルは、モルベースに基づいて、化合物（ＩＩ）の量に対して、１．２〜５当量の量で存在する。さらに好ましくは、上記エノールエーテルは、モルベースに基づいて、化合物（ＩＩ）の量に対して、１．５〜２．５当量の量で存在する。さらに好ましくは、上記エノールエーテルは、モルベースに基づいて、化合物（ＩＩ）の量に対して、約２当量の量で存在する。
好ましくは、エノールエーテル（ＩＩＩ）を、化合物（ＩＩ）に添加する。さらに好ましくは、エノールエーテル（ＩＩＩ）を、少なくとも１時間にわたり、化合物（ＩＩ）に添加する。さらに好ましくは、エノールエーテル（ＩＩＩ）を、少なくとも４時間にわたり、化合物（ＩＩ）に添加する。さらに好ましくは、エノールエーテル（ＩＩＩ）を、約８時間にわたり、化合物（ＩＩ）に添加する。
好ましくは、上記反応は、エノールエーテル（ＩＩＩ）を、化合物（ＩＩ）に添加する際に、冷却される。好ましくは、上記反応は、エノールエーテル（ＩＩＩ）を、化合物（ＩＩ）に添加する際、−２０〜−４０℃に冷却される。
エノールエーテル（ＩＩＩ）を、化合物（ＩＩ）に添加した後で、上記反応を続けることができる。当業者は、上記反応の過程をモニターすることが有用であり得ることを知っているであろう。好適な技法は、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ及びＪ．Ｍ．Ｐｅｒｃｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１９９９に掲示され、そして、例えば、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む。
好ましくは、上記反応を、少なくとも１時間続けることができる。さらに好ましくは、上記反応を、少なくとも６時間続けることができる。さらに好ましくは、上記反応を、少なくとも８時間続けることができる。
当業者は、単離を意図する場合、式（ＩＶ）の４−アルコキシ−３−エン−２−オンを単離するために、上記反応混合物の詳細な調査が必要であるか、又は望ましい場合があることを知っているであろう。好適な詳細な調査の手順は、例えば、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ，ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｐｅｒｃｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１９９９に記載されている。
当業者はまた、式（ＩＶ）の４−アルコキシ−３−エン−２−オンを精製するために好適な精製技法を知っているであろう。好適な技法には、再結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーが含まれる。
しかし、本発明のいくつかの実施形態では、（ＩＶ）の精製は不必要であり、そして未精製の（ＩＶ）を、次のステップに直接用いることができる。
本発明の第１の実施形態に従う反応のステップｉｉ）では、式（ＩＶ）の４−アルコキシ−３−エン−２−オンが、メチルヒドラジンと反応して、３−ハロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ）を得る（スキーム２）。
Figure 2010531315
化合物（ＩＶ）の、メチルヒドラジンとの反応は、好ましくは、好適な溶媒中で行われる。あるいは、上記反応は、溶媒を除いて、行われる。
好ましい溶媒は、キシレン、トルエン、メシチレン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びヘキサンである。さらに好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
好ましくは、メチルヒドラジンは、式（ＩＶ）の４−アルコキシ−３−エン−２−オンの量に対して、０．７〜１．３当量の量で用いられる。
好ましくは、上記メチルヒドラジンは、式（ＩＶ）の４−アルコキシ−３−エン−２−オンに添加される。好ましくは、上記メチルヒドラジン及び式（ＩＶ）の４−アルコキシ−３−エン−２−オンの両方が、溶媒に溶解される。添加は、好ましくは５分〜１０時間、さらに好ましくは約５時間を超えた一定時間にわたって行われる。
上記反応は、好ましくは０〜５０℃で、さらに好ましくは３５〜４５℃で保持される。
当業者は、上記反応の過程をモニターするのが有利である場合があることを知っているであろう。好適な技法は、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ及びＪ．Ｍ．Ｐｅｒｃｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１９９９に掲示され、そして、例えば、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む。
当業者は、単離を意図する場合、ピラゾール（Ｉ）を単離するために、上記反応混合物の詳細な調査が必要であるか、又は望ましい場合があることを知っているであろう。好適な詳細な調査の手順は、例えば、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ，ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｐｅｒｃｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１９９９に記載されている。
当業者はまた、ピラゾール（Ｉ）を精製するために好適な精製技法を知っているであろう。好適な技法には、再結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーが含まれる。
しかし、本発明のいくつかの実施形態では、（Ｉ）の精製は不必要であり、そして未精製の（Ｉ）を、次のステップに直接用いることができる。
［ハロゲン化］
実施形態の１つに従って、ピラゾール（Ｉ）は、ハロゲン化ステップを受け、ピラゾール（Ｉ）を、式（Ｖ）の４−ハロピラゾールに転化させる（スキーム３）。
Figure 2010531315
 （式中、Ｘは、ハロゲンである）。
多くの好適な反応条件が、芳香族化合物のハロゲン化に関して存在する。好適な方法は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９２，ｐａｇｅｓ ５３１−５３４に開示されている。
好ましくは、上記ハロゲン化反応は、溶媒中で実施される。好ましい溶媒は、四塩化炭素である。
好ましくは、上記反応は、不活性雰囲気下で実施される。さらに好ましくは、上記反応は、窒素雰囲気下で実施される。好ましくは、上記反応は、揮発性副産物の除去を手助けするために、パージを伴って実施される。
好ましくは、Ｘは、Ｂｒである。この実施形態では、好ましいハロゲン化剤は、元素の臭素（Ｂｒ2）、Ｎ−ブロモスクシンイミド及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。さらに好ましくは、上記ハロゲン化剤は、鉄化合物、好ましくは、鉄粉末の存在下における、Ｂｒ2である。
好ましくは、上記ハロゲン化剤は、ピラゾール（Ｉ）に対して過剰量で用いられる。さらに好ましくは、上記ハロゲン化剤は、モルベースに基づいて、ピラゾール（Ｉ）に対して１．５〜５当量の量で用いられる。
好ましくは、上記反応を、少なくとも１時間続ける。さらに好ましくは、上記反応を、１〜４８時間続ける。さらに好ましくは、上記反応を、１〜５時間続ける。
当業者は、上記反応の過程をモニターするのが有利である場合があることを知っているであろう。好適な技法は、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ及びＪ．Ｍ．Ｐｅｒｃｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１９９９に掲示され、そして、例えば、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む。
当業者は、単離を意図する場合、４−ハロピラゾール（Ｖ）を単離するために、上記反応混合物の詳細な調査が必要であるか、又は望ましい場合があることを知っているであろう。好適な詳細な調査の手順は、例えば、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ，ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｐｅｒｃｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１９９９に記載されている。
当業者はまた、４−ハロピラゾール（Ｖ）を精製するために好適な精製技法を知っているであろう。好適な技法には、再結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーが含まれる。
しかし、本発明のいくつかの実施形態では、（Ｖ）の精製は不必要であり、そして未精製の（Ｖ）を、次のステップに直接用いることができる。
［カルボニル化］
実施形態の１つに従って、４−ハロピラゾール（Ｖ）は、カルボニル化ステップを受け、式（ＶＩ）の４−カルボキシピラゾールに転化する（スキーム４）。
Figure 2010531315
 （式中、Ｒ3は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）。
好ましくは、Ｒ3は、エチル又はＨである。試薬Ｒ3ＯＨは、モルベースに基づいて、４−ハロピラゾール（Ｖ）に対して過剰量で、好ましくは、（Ｖ）の量に対して１００〜１５０当量の量で存在することが好ましい。
一酸化炭素は、（Ｖ）の量に対して、過剰量で用いられることが好ましい。
好ましくは、上記反応は、パラジウム触媒の存在下で行われる。上記パラジウム触媒は、好ましくはパラジウム（ＩＩ）又はパラジウム（０）触媒である。好ましい触媒は、トリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。好ましい触媒は、トリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドである。上記パラジウム触媒は、４−ハロピラゾール（Ｖ）の量に対して、好ましくは０．０１〜０．５当量、さらに好ましくは０．１〜０．３当量の量において用いられる。
好ましくは、追加のトリフェニルホスフィンを、上記反応物に、好ましくは０．５〜０．７当量の量において添加する。
上記反応を、好ましくは５０〜２００℃の温度で、さらに好ましくは１００〜１５０℃の温度で実施する。
上記反応は、好ましくは、塩基の存在下で実施される。好ましい塩基は、窒素含有有機塩基、好ましくは第３級アミン、さらに好ましくはトリアルキルアミン、好ましくはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）、又はトリ−ｎ−ブチルアミンである。別の好ましい塩基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ−メチルモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコラート、好ましくはリチウム、ナトリウム又はカリウムアルコラート、好ましくはメタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、エタノラート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）又はブタノラート（ｂｕｔａｎｏｌａｔｅ）、又は無機塩基、好ましくはヒドロキシド、さらに好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨ、あるいはヒドリド、好ましくはＮａＨである。
非常に好ましい塩基は、第３級アミン、好ましくはトリアルキルアミン、さらに好ましくはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、又はトリ−ｎ−ブチルアミンである。トリエチルアミンは、非常に好ましい。
その反応のための塩基の好適な量は、例えば、１〜１０当量、特に４〜６当量である。
上記反応時間は、一般的に１〜４８時間、好ましくは１〜３６時間、さらに好ましくは１〜１８時間である。
本発明に従う反応は、高い圧力、好ましくは１〜２０バール、さらに好ましくは１０〜１５バールで実施されるのが典型的である。
当業者は、上記反応の過程をモニターするのが有利である場合があることを知っているであろう。好適な技法は、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ及びＪ．Ｍ．Ｐｅｒｃｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１９９９に掲示され、そして、例えば、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む。
当業者は、単離を意図する場合、４−カルボキシピラゾール（ＶＩ）を単離するために、上記反応混合物の詳細な調査が必要であるか、又は望ましい場合があることを知っているであろう。好適な詳細な調査の手順は、例えば、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ，ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｐｅｒｃｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１９９９に記載されている。
当業者はまた、４−カルボキシピラゾール（ＶＩ）を精製するために好適な精製技法を知っているであろう。好適な技法には、再結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーが含まれる。
しかし、本発明のいくつかの実施形態では、（ＶＩ）の精製は不必要であり、そして未精製の（ＶＩ）を、次のステップに直接用いることができる。
［加水分解］
４−カルボキシピラゾール（ＶＩ）において、Ｒ3が水素以外である本発明の実施形態では、所望によるさらなるステップは、基Ｒ3を、化合物（ＶＩ）（式中、Ｒ3は水素である）、又はその塩形態に加水分解することを含む（スキーム５）。
Figure 2010531315
 （式中、Ｒ3は、Ｃ１〜６アルキルである）
当業者は、エステルを、カルボン酸に加水分解するための、複数の好適な方法を知っているであろう。いくつかの例示的な条件が、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９２，ｐａｇｅｓ ３７８−３８３に列挙されている。
加水分解を、酸又は塩基性条件のどちらかの下で実施することができる。塩基性条件が用いられる場合、一般的に、４−カルボキシピラゾール（ＶＩ）の塩形態が得られる。塩を遊離酸に転換するための酸性化のさらなるステップを、用いることができる。
加水分解反応のための好ましい塩基は、金属水酸化物及び炭酸金属である。さらに好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物である。さらに好ましいのは、ナトリウム、カリウム及び水酸化リチウムである。最も好ましいのは、水酸化ナトリウムである。
好ましくは、上記塩基は、４−カルボキシピラゾール（ＶＩ）に対して、過剰量において用いられる。さらに好ましくは、１〜５当量の塩基が用いられる。さらに好ましくは、１〜３当量の塩基が用いられる。
好適には、水が、過剰量で存在する。好ましくは、共溶媒が存在する。好ましい共溶媒は、エタノールである。
加水分解は、好ましくは０〜２００℃、さらに好ましくは５０〜１５０℃で行われる。
加水分解が完了した後、酸で処理することにより、遊離酸（ＶＩ）を遊離させることができる。好ましい酸は、鉱酸である。さらに好ましくは、塩化水素酸又は硫酸である。最も好ましいのは、塩酸である。
加水分解が酸性条件下で実施される場合、鉱酸又は有機酸を用いることができる。好ましいのは、鉱酸である。さらに好ましいのは、塩化水素酸及び硫酸である。最も好ましいのは、塩酸である。
モルベースに基づいて、（ＶＩ）の量に対して、好ましくは少なくとも０．０１当量、さらに好ましくは０．０１〜５当量、らに好ましくは１〜５当量の酸を用いる。
好ましくは、酸加水分解は、４０〜１００℃の温度で生じる。
当業者は、上記反応の過程をモニターするのが有利である場合があることを知っているであろう。好適な技法は、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ及びＪ．Ｍ．Ｐｅｒｃｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１９９９に掲示され、そして、例えば、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む。
当業者は、単離を意図する場合、４−カルボキシピラゾール（ＶＩ）を単離するために、上記反応混合物の詳細な調査が必要であるか、又は望ましい場合があることを知っているであろう。好適な詳細な調査の手順は、例えば、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ，ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｐｅｒｃｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１９９９に記載されている。
当業者はまた、４−カルボキシピラゾール（ＶＩ）を精製するために好適な精製技法を知っているであろう。好適な技法には、再結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーが含まれる。
［ハロゲン交換］
本発明の実施形態の一つでは、反応手順には、ハロゲン交換ステップが含まれる。
用語「ハロゲン交換」は、本明細書において、ハロゲン原子のある元素が、ハロゲン原子の第２の異なる元素で交換される反応を指す。好ましくは、塩素原子が、フッ素原子と交換される。
ハロゲン交換を、上記反応手順の任意の好適なステップにおいて実施することができる。
好ましい実施態様では、ハロゲン交換が、３−ジクロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩＩ）に対して実施され、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＶＩＩＩ）が得られる（スキーム６）。
Figure 2010531315
別の実施形態では、ハロゲン交換が、４−ブロモ−３−ジクロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ＩＸ）に対して実施され、４−ブロモ−３−フルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｘ）が得られる（スキーム７）。
Figure 2010531315
別の実施形態では、ハロゲン交換が、３−ジクロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＸＩ）、又はその塩形態に対して実施され、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＸＩＩ）が得られる（スキーム８）。
Figure 2010531315
ハロゲン交換は、種々の条件下で実施されうる。好ましくは、ハロゲン交換が、Ｆ-イオンの供給源の存在下で実施される。好ましい試薬は、ＡｇＦ、ＫＦ、ＨｇＦ2、Ｂｕ4Ｎ+ＨＦ2-、ＢｒＦ3、Ｅｔ3Ｎ・２ＨＦ、Ｅｔ3Ｎ・３ＨＦ及びＳｂＦ3を加えたＨＦである。非常に好ましい試薬は、Ｅｔ3Ｎ・３ＨＦである。
上記ハロゲン交換反応は、溶媒内で所望により実施される。あるいは、そして好ましくは、上記反応を、溶媒を含まない条件下で実施する。
好ましくは、上記反応を、０〜２５０℃で保持する。さらに好ましくは、上記反応を、５０〜２００℃で保持する。さらに好ましくは、上記反応を、１２５〜１７５℃で保持する。最も好ましくは、上記反応を、約１５０℃で保持する。
さらに、当業者は、上記ハロゲン交換反応が完了したことを判断するために、上記ハロゲン交換反応の過程をモニターするための技法を知っているであろう。これに関して、ＨＰＬＣが特に有用である。
当業者は、単離を意図する場合、ハロゲン交換反応の生成物を単離するために、上記反応混合物の詳細な調査が必要であるか、又は望ましい場合があることを知っているであろう。好適な詳細な調査の手順は、例えば、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ，ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｐｅｒｃｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１９９９に記載されている。
当業者はまた、上記反応生成物を精製するために好適な精製技法を知っているであろう。好適な技法には、再結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーが含まれる。
［第２の実施形態］
本発明の第２の実施形態では、ヒドラジド（ＸＸＩＩＩ）が、プロパルギレート（ＸＸＩＶ）と反応して、４−カルボキシピラゾール（ＶＩ）が得られる（スキーム９）。
Figure 2010531315
好ましくは、上記反応は、溶媒内で行われる。ジメチルホルムアミドが好ましい。
好ましくは、上記反応は、酸触媒作用の下で実施される。ｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。
４−カルボキシピラゾール（ＶＩ）を、上述のように、遊離酸又はその塩形態に加水分解することができる。
［第３の実施形態］
本発明の第３の実施形態では、エナミン（ＸＸＶ）が、クロラミンと反応して、４−カルボキシピラゾール（ＶＩ）が得られる（スキーム１０）。
Figure 2010531315
好ましくは、クロラミンとの反応の前に、エナミン（ＸＸＶ）が、塩基と反応する。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
好ましくは、上記反応は、溶媒内で行われる。好ましい溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びそれらのその混合物である。
４−カルボキシピラゾール（ＶＩ）を、上述のように、遊離酸又はその塩形態に加水分解することができる。
［好ましい実施形態］
好ましい実施態様では、Ｈａｌ、Ｈａｌ’及びＲ1が、全てフッ素である。
別の好ましい実施形態では、Ｈａｌ及びＨａｌ’がフッ素であり、そしてＲ1が水素である。
別の好ましい実施形態では、Ｈａｌ及びＨａｌ’が両方とも塩素であり、そしてＲ1が水素である。
好ましい実施態様では、本発明は、次の式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2010531315
 の化合物の製造のための方法に関し、当該方法は、
ｂ１）次の式（ＸＩＶ）：
Figure 2010531315
 の化合物（ジクロロアセチルクロリド）を、次の式（ＩＩＩ）：
Figure 2010531315
 （式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルである）と反応させ、次の式（ＸＶ）：
Figure 2010531315
 （式中、Ｒ1は上述の通りである）
の化合物を生成するステップ；
ｂ２）メチルヒドラジンを用いて、その化合物を、次の式（ＶＩＩ）：
Figure 2010531315
 の化合物（３−ジクロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）に転換するステップ；
ｂ３）フッ素化剤を用いて、その化合物を、次の式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2010531315
 の化合物（３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）にフッ素化するステップ；
ｂ４）臭素化剤を用いて、その化合物を、次の式（Ｘ）：
Figure 2010531315
 の化合物（４−ブロモ−３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）に臭素化するステップ；
ｂ５）パラジウム触媒の存在下で、一酸化炭素及びＣ1〜Ｃ6アルカノールを用いて、その化合物を、次の式（ＸＩＩ）：
Figure 2010531315
 （式中、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物に転換するステップ；そして
ｂ６）下記により、その化合物をけん化し、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成するステップ；
ｂ６．１）塩基の存在下で、水酸化物塩基又は水を添加して、式（ＸＩＩＩ）の化合物のアニオンを形成し、次いで、酸を添加して式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成させること；又は
ｂ６．２）酸の存在下で水を添加し、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成させること。
［工程ステップｂ１）］
工程ステップｂ１）では、式（ＩＩＩ）の単一化合物、例えば、Ｒ1がエチルである式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの混合物を用いることができる。上記混合物の例は、Ｒ1がエチルである式（ＩＩＩ）の化合物と混合された、Ｒ1がメチルである式（ＩＩＩ）の化合物である。好ましい式（ＩＩＩ）の化合物では、Ｒ1がエチルである。
本発明に従う反応は、好ましくは−４０℃〜０℃、特に−４０℃〜−２０℃の温度範囲において実施される。
上記反応は、塩基の存在下、又は塩基の不存在下で実施されうる。好ましい塩基には、ピリジン、アルキルピリジン又はトリアルキルアミンが含まれる。
上記反応を、溶媒を用いず、又は不活性溶媒中で実施することができる。好ましい不活性溶媒は、例えば、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン又はジエチルエーテルである。好ましくは、上記反応は、溶媒なしで実施される。
本発明に従う反応では、式（ＩＩＩ）の化合物、例えばエチレノール（ｅｔｈｙｌｅｎｏｌ）エーテルを、式（ＸＩＶ）の化合物に対して、等モル量において、等モル量以下において、又は過剰量において用いることができ、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、過剰量において用いられ、さらに好ましくは１．５倍〜３倍過剰量において用いられる。
本発明に従う反応を、乾燥した不活性ガス雰囲気において実施することができる。例えば、窒素を、不活性ガスとして用いることができる。
上記反応時間は、概して１〜４８時間、好ましくは１〜１８時間である。
本発明に従う反応を、通常の圧力、高い圧力、又は減圧において実施することができる。本発明の実施形態の一つでは、上記反応は、通常の圧力において実施される。
［工程ステップｂ２）］
本発明に従う反応は、好ましくは０℃〜５０℃、特に１０℃〜２５℃の温度範囲において実施される。
上記反応は、好都合には、不活性溶媒中で実施される。好ましい不活性溶媒は、例えば、キシレン、トルエン、メシチレン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びヘキサン、好ましくはテトラヒドロフランである。
本発明に従う反応では、メチルヒドラジンを、式（ＸＶ）の化合物に対して、等モル量において、等モル量以下において、又は過剰量において用いることができ、好ましくは、メチルヒドラジンは、等モル量で用いられる。
上記反応時間は、概して１〜４８時間、好ましくは１〜１８時間、さらに好ましくは１〜５時間である。
本発明に従う反応を、通常の圧力、高い圧力、又は減圧において実施することができる。本発明の実施形態の一つでは、上記反応は、通常の圧力において実施される。
［工程ステップｂ３）］
本発明に従うフッ素化は、好ましくは１００℃〜２００℃、特に１４０℃〜１６０℃の温度範囲において実施される。
好ましいフッ素化剤は、トリス（フッ化水素）−トリエチルアミンである。上記フッ素化剤は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して、好ましくは２倍〜５倍過剰量において用いられるのが典型的である。
上記フッ素化は、溶媒なしで、又は不活性溶媒中で実施されうる。好ましい不活性溶媒は、例えば、アセトニトリル、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロメタンである。その後に溶媒として作用する、過剰量のトリス（フッ化水素）−トリエチルアミンを用いることが好ましい。
上記反応時間は、概して１〜４８時間、好ましくは１〜１８時間、さらに好ましくは１〜５時間である。
本発明に従う反応を、通常の圧力、高い圧力、又は減圧において実施することができる。本発明の実施形態の一つでは、上記反応は、高圧で実施される。
［工程ステップｂ４）］
本発明に従う臭素化は、好ましくは０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜４０℃の温度範囲で実施される。
上記反応は、不活性溶媒で好都合に実施される。好ましい不活性溶媒は、例えば、四塩化炭素である。
好ましい臭素化剤は、例えば、鉄触媒の存在下の臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン；好ましくは鉄触媒の存在下の臭素である。
上記臭素化剤が、鉄触媒の存在下の臭素である場合には、上記臭素は、式（ＶＩＩＩ）の化合物に対して、過剰量において、好ましくは１．５倍〜５倍過剰量において用いられるのが典型的である；そして上記鉄触媒は、鉄粉末の形態において、そして式（ＶＩＩＩ）の化合物に対して、０．１〜１当量、特に０．３〜０．８当量の範囲において用いられるのが典型的である。
上記反応時間は、概して１〜４８時間、好ましくは１〜１８時間、さらに好ましくは１〜５時間である。
本発明に従う反応を、通常の圧力、高い圧力、又は減圧において実施することができる。本発明の実施形態の一つでは、上記反応は、通常の圧力において実施される。
［工程ステップｂ５）］
工程ステップｂ５）において、好ましいＣ1〜Ｃ6アルカノールはエタノールであるが、Ｃ1〜Ｃ6アルカノールの混合物、例えば、メタノール／エタノールの混合物を用いることができる。
本発明に従う反応は、好ましくは５０℃〜２００℃、特に１００℃〜１５０℃の温度範囲において実施される。
上記反応は、その後に溶媒として作用する、大過剰量、例えば、１００倍〜１５０倍過剰量のＣ1〜Ｃ6アルカノール内で好都合に実施される。典型的には、エタノールが用いられる。
また、典型的には、大過剰量の一酸化炭素が用いられる。
好適なパラジウム触媒は、トリス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（ＩＩ）クロリドである。上記パラジウム触媒は、式（Ｘ）の化合物に対して、概して０．１〜０．５当量、特に０．１〜０．３当量の範囲において用いられる。トリス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（ＩＩ）クロリドがパラジウム触媒として用いられる場合には、トリフェニルホスフィンはまた、概して、式（Ｘ）の化合物に対して、０．５〜０．７当量の量において、上記反応混合物に添加される。
上記反応は、好ましくは塩基の存在下で実施される。好適な塩基は、例えば、窒素含有有機塩基、例えば、第３級アミン、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、又はトリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ−メチルモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコラート、例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウムアルコラート、特にメタノラート、エタノラート又はブタノラート、又は無機塩基、例えば、ヒドロキシド、例えば、ＮａＯＨ又はＫＯＨ、あるいはヒドリド、例えば、ＮａＨである。好ましい塩基は、第３級アミン、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、又はトリ−ｎ−ブチルアミン、特にトリエチルアミンである。その反応のために好適な塩基の量は、例えば、１〜１０当量、特に４〜６当量である。
上記反応時間は、概して１〜４８時間、好ましくは１〜３６時間、さらに好ましくは１〜１８時間である。
本発明に従う反応は、概して高圧、例えば、１〜２０バール、好ましくは１０〜１５バールで実施される。
［工程ステップｂ６）］
工程ステップｂ６）、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成するための式（ＸＩＩ）の化合物のけん化は、ステップｂ６．１）（アルカリ性けん化）又はステップｂ６．２）（酸性けん化）の下で記載されるように実施されうる。
［工程ステップｂ６．１）］
ステップｂ６．１）は、下位の２つのステップに分割されうる：ｉ）塩基を添加することによる式（ＸＩＩＩ）の化合物（「アニオン」）のアニオンの形成、及びｉｉ）酸を後に添加することによる、式（Ｉ）の化合物（「遊離酸」）の形成。
上記アニオンを生成させるために水酸化物塩基が用いられる場合には、ＮａＯＨ又はＫＯＨ、特にＮａＯＨが好ましい。好適な量の水酸化物塩基は、式（ＸＩＩ）の化合物に対して、例えば、少なくとも１当量、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１〜３当量である。
上記アニオンを生成させるために、塩基の存在下の水が用いられる場合には、無機塩基、例えば、水酸化物、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ、あるいは炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムが好ましい。実施形態の一つでは、式（ＸＩＩ）の化合物に対して、少なくとも１当量の水及び少なくとも１当量の塩基が用いられる。
上記アニオンの形成は、不活性溶媒、例えば、エタノール内で実施されうる。
上記アニオンの形成は、０℃〜２００℃の温度範囲で実施されることが好ましい。アニオン形成のための反応時間は、概して１〜４８時間、好ましくは１〜１８時間である。上記アニオンの形成は、常圧、高圧又は減圧において、好ましくは常圧において実施されうる。
上記アニオンの形成の後、酸を添加して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成する。好適な酸は、無機酸、例えば、塩酸若しくは硫酸；又は有機酸、例えば、蟻酸、酢酸又はプロピオン酸である。無機酸が好ましく、そして塩酸が特に好ましい。
本発明の実施形態の一つでは、上記酸を、５０℃〜９５℃の温度範囲内で実施する。上記遊離酸を生成するための反応時間は、概して１〜４８時間、好ましくは１〜１８時間である。上記遊離の酸形成を、常圧、高圧又は減圧で、好ましくは常圧で実施することができる。
［工程ステップｂ６．２）］
工程ステップｂ６．２）では、式（ＸＩＩＩ）の化合物（「遊離酸」）が、酸性けん化により直接生成する。ステップｂ６．２）に用いられる酸は、概して無機酸、例えば、塩酸若しくは硫酸；又は有機酸、例えば、蟻酸、酢酸又はプロピオン酸である。無機酸が好ましく、そして塩酸が特に好ましい。
概して、上記酸の水性溶液が、ステップｂ６．２）において用いられる。
水の量は、式（ＸＩＩ）の化合物に対して、少なくとも１当量であることが好ましい。
酸の量は、式（ＸＩＩ）の化合物に対して、好ましくは少なくとも０．０１当量、さらに好ましくは０．０１〜５当量、さらにいっそう好ましくは１〜５当量である。
上記遊離酸の形成は、４０℃〜１００℃の温度範囲内で実施されることが好ましい。上記反応時間は、概して１〜４８時間、好ましくは１〜１８時間である。上記遊離の酸形成を、常圧、高圧又は減圧で、好ましくは常圧で実施することができる。
本発明の第２の実施形態はまた、高収率において、高度の位置選択性を伴い、そして低コストで、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
式（Ｘ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製のための有用な中間体であり、そして本発明に従う方法のために特に開発された。従って、本発明は、それらの化合物に関する。
第２の実施形態のさらなる態様は、次の５つの個々の方法である：
１） ｂ１）式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＸＶ）の化合物を生成することを含む、式（ＸＩＩ）の化合物の製造方法；
２） ｂ２）メチルヒドラジンを用いて、式（ＸＶ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物に転化させることを含む、式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法；
３） ｂ３）フッ素化剤を用いて、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物にフッ素化することを含む、式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法；
４） ｂ４）鉄触媒の存在下の臭素を用いて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（Ｘ）の化合物に臭素化することを含む、式（Ｘ）の化合物の製造方法：
５） ｂ５）パラジウム触媒の存在下で、一酸化炭素及びＣ1〜Ｃ6アルカノールを用いて、式（Ｘ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の化合物に転化することを含む、式（ＸＩＩ）の化合物の製造方法。
上述の５態様全てにおいて、工程ステップ、例えば、ステップｂ１）、ｂ２）、ｂ３）、ｂ４）及びｂ５）は、上述のように実施される。
便宜上、上述の反応及びさらなる反応、続く記載を、次のスキーム９に要約する。スキーム１では、Ｒ1及びＲ2が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表わし、そしてＴＲＥＡＴ ＨＦは、トリス（フッ化水素）−トリエチルアミンを意味する。
Figure 2010531315
上述のように、本発明は、別個の実施形態において、下記；
（１）（ＸＩＶ）から（ＸＶ）の形成；
（２）（ＸＶ）から（ＶＩＩ）の形成；
（３）（ＶＩＩ）から（ＶＩＩＩ）の形成；
（４）（ＶＩＩＩ）から（Ｘ）の形成；
（５）（Ｘ）から（ＸＩＩ）の形成；
（６）（ＸＸＩＩ）から（ＸＩＩ）の形成；
（７）（ＸＸ）から（ＸＩＩ）の形成：
を含む、次の複数のステップ工程を含む。
次の非限定的な例は、さらに詳細に本発明を説明する。次の全ての％値は、別に注釈がない限り、（ｗ／ｗ）値である。
［例１：１，１−ジクロロ−４−エトキシブタ−３−エン−２−オン（ＸＶＩ）の調製］
Figure 2010531315
ジクロロアセチルクロリド（１１４．９ｇ、式（ＸＩＶ）の化合物）を、窒素供給路、シリンジ供給路、温度計及びＰＴＦＥがコーティングされた磁気スターラーを備える、清浄／オーブン乾燥した２５０ｍＬの３首フラスコに充填した。上記反応器を、冷却されたフィンガーコンデンサー及び続く水冷却器を経由して通気させた。苛性アルカリスクラバーを、水冷却器系から通気口に接続した。撹拌を、ドライコールド（ｄｒｙｋｏｌｄ）アセトン浴を備える磁気スターラー／ホットプレートにより提供した。上記冷却されたフィンガーコンデンサーを、同一の冷却された混合物で満たした。上記反応器内容物を混合し、そして上記反応器に供給される、穏やかな窒素パージと共に、＜−４０℃に冷却した。エチレノールエーテル（１１３．０ｇ）を、終始−２０〜−４０℃で保持しながら、約８時間にわたり、上記反応器に充填した。次いで、上記反応混合物を一晩中混合し、室温まで自己発熱させた。
次の日、上記反応塊は黒く、そして以前よりも粘調であった。上記反応塊を、ＧＣ／ＧＣＭＳにより分析し、そして有効に完了していることが示された。次いで、上記反応器内容物を、窒素下で混合しつつ、試料を、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留用に取り出した。全質量１６４．４ｇの黒い液体を得た。生成物（式（ＩＸ）の化合物）に関する、この段階の収率の見積もりは、４８％（ＧＣ面積％分析に基づく）であり、脱塩化水素されていない現在の塩素化中間体から、さらなる１５％の可能性を有する。何回かの蒸留を実施し、約９７％のＧＣ面積％の濃度を有する、最大６３％の回収率の生成物を得た。主分画を１３７．５℃及び８ミリバールで得た。生成物を、ＧＣ、ＧＣＭＳ及びＮＭＲ（1Ｈ）により分析した。
ＧＣＭＳ：３５，４３，４８，５３，６１，７１，７６，８３，９１，９９，１０９，１１９，１８２（Ｍ+）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−），４．０８（ｑ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−），５．８３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣｌ2−），６．０１（ｄ，１Ｈ，−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ），７．８０（ｄ，１Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−）
［例２：３−ジクロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩＩ）の調製］
Figure 2010531315
１，１−ジクロロ−４−エトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（０．９９ｇ、式（ＸＶＩ）の化合物）を、温度計、冷却器及びシリンジ供給路系を備える、清浄／乾燥の５０ｍＬ３首フラスコ内で、テトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）に溶解させた。上記冷却器の頂部が、穏やかな流れの窒素を用いて、背圧を制御された。上記反応器内容物を混合し、そして４０℃に加熱し、次いでＮ−メチルヒドラジン（０．２６ｇ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、そして得られた溶液のシリンジポンプを、５時間にわたり上記反応器に供給した。上記反応混合物を、窒素下で一晩中撹拌し、完了させた。上記混合物を、この時間にわたり、自冷させた。イエロー／オレンジ溶液を得た。
生成物溶液を減圧下で濃縮し、そして得られたオイルを、ジクロロメタン中に採取した。次いで、生成物溶液を水で洗浄し、分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしてさらに減圧下で濃縮し、レッドオイル状の生成物を得た（０．７ｇ，収率約８３％）。上記反応を、終始ガスクロマトグラフィーで追従して、上記反応の進行度を評価した。この所望の生成物（式（ＶＩＩ）の化合物）の、その異性体からの蒸留及び分離が可能である−Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒを用いた蒸留により、異性体の分離が可能である−目標の１，３−異性体を７７℃及び３ミリバールで主に得た。望ましくない１，５−異性体を、８９℃及び４ミリバールで得た。生成物を、ＧＣ、ＧＣＭＳ及びＮＭＲ（1Ｈ）により分析した。
ＧＣＭＳ：３５，４３，４８，５３，６１，７１，７６，８３，９１，９９，１０９，１１９，１８２（Ｍ+）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｎ），６．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣｌ2），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−）
上記異性体に関して：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｎ），６．８０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣｌ2），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−）
［例３：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩＩＩ）の調製］
Figure 2010531315
１５．４ｇ（９４ミリモル）の式（ＶＩＩ）の化合物を、清浄な、乾燥した１００ｍＬのモネル圧力反応器に充填し、シリンジによる、５６ｇ（３４２ミリモル）のトリス（フッ化水素）−トリエチルアミンが続いた。上記系を密封し、そして混合しながら、内容物を１５０℃に加熱した。目標温度を達成した後、上記反応塊を、さらに４時間、温度を保持した。次いで、上記反応塊を急冷する前に、外部冷却を、冷却された上記反応器／内容物に適用した。上記反応器内容物（黒い液体）を水（１００ｍＬ）内に浸漬することにより、急冷した。次いで、急冷された反応塊を、メチル−ｔ−ブチルエーテル（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。分離した後、有機相を塩性溶液で洗浄し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、イエロー／オレンジオイルの状態の式（ＶＩＩＩ）の化合物を得た（６．３ｇｍ，ＧＣ面積％に基づく収率約５１％）。生成物を、ＧＣ、ＧＣＭＳ及びＮＭＲ（1Ｈ，13Ｃ及び19Ｆ）により分析した。
ＧＣＭＳ：３８，４２，５１，８１，１１３，１１７，１３２（Ｍ+）
所望の生成物に関して：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｎ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ），６．６８（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ）；19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−１１１．７２（ｄ，ＣＨＦ2）
異性体に関して：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｎ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ），６．７４（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ）；19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−１１３．１１（ｄ，ＣＨＦ2）
［例４：４−ブロモ−３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｘ）の調製］
Figure 2010531315
１．７ｇ（３０ミリモル）の鉄粉末を、冷却器（苛性アルカリスクラバーに通じる）、温度計及びシリンジポンプ供給路を備える、２５０ｍＬの３首丸底フラスコ内の、６．１ｇ（５７ミリモル）の式（ＶＩＩＩ）の化合物に添加した。四塩化炭素（２５ｍＬ）の第１の充填を、上記フラスコに行い、そして内容物を混合した。臭素（６．８ｇ）を、さらなる四塩化炭素（３５ｍＬ）に溶解させた。上記冷却器にクーラントを適用し、そして臭素溶液を、１時間にわたり、上記反応器に供給した。上記添加の際、反応の温度が、約２９℃に上昇した。ＧＣ分析により、上記反応が完了していないことが示された。次いで、四塩化炭素（２５ｍＬ）内の臭素（８．６ｇ）の第２の充填を、さらに１時間にわたり、上記反応器に行い、そして反応塊を、一晩、静置した。ＧＣ分析により、上記反応は完了していないが、高い濃度で、さらなる不純物が生成したことが示された。従って、上記反応塊を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理することにより、急冷した−少々の発熱が、２６℃まで生じ、そして系が脱色した。
２つの相を分離し、次いで有機相を、さらなる亜硫酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を、水性相から分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸留により溶媒を除去して、オレンジオイル（７．５ｇｍ，収率約７７％，実重量及びＧＣ面積％強度に基づく）を得た。上記オイルを、ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ短経路蒸留系上で、５０〜９６℃（９〜６ミリバール）で蒸留した。式（Ｘ）の化合物を、８８〜９６℃（７ミリバール）の間に、イエローオイルの状態で得た。蒸留物からの主分画は、５．９７ｇ（８０％回収率、又は６２％、収率による）であった。未精製の生成物及び蒸留された生成物を、ＧＣ、ＧＣＭＳ及びＮＭＲ（1Ｈ及び19Ｆ）により分析した。
ＧＣＭＳ：４２，５１，６９，８０，８８，１０４，１１８，１３１，１５９，１９１，１９７，２１０（Ｍ+）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｎ），６．６７（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2），７．４４（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ＝Ｃ−Ｂｒ）
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−１１４．４１（ｄ，ＣＨＦ2）
［例５：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（ＸＶＩＩ）の調製］
Figure 2010531315
０．４３ｇの４−ブロモ−３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｘ）、１０ｇのエタノール、１ｇのトリエチルアミン、０．１１ｇのトリス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（ＩＩ）クロリド及び０．１２ｇのトリフェニルホスフィンを、１０バールの破裂用ディスク（ｂｕｒｓｔｉｎｇ ｄｉｓｃ）、温度計及び気体供給路を備える、５０ｍＬのガラス製のミニクレーブ（ｍｉｎｉｃｌａｖｅ）反応器に充填した。上記系を、最大７バールで６回、一酸化炭素で事前パージした−各回、ゆっくりと排出し、そして終始撹拌した。最後に、上記反応器を、最大６バールに加圧した。上記系を混合しながら、最大１５０℃に加熱し、そして必要に応じて排出することにより、６〜７バールで、圧力を保持した。上記混合物の温度及び圧力が安定したら、上記混合物を、これらの条件下で一晩中撹拌した。ＧＣ分析により、上記反応が完了していないことが示され、触媒（０．０６ｇのトリス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロリド及び０．１４ｇのトリフェニルホスフィン）の第２の充填物を、上記反応器に添加した。反応物を、さらに５時間、１５０℃で混合し、次いで室温に冷却した。上記生成物を分離しなかったが、ＨＰＬＣ、ＧＣ及びＧＣＭＳにより参照材料と比較した。上記反応混合物のＧＣ面積％を経由した分析により、６０％の転換が示唆された。
［例６：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＸＩＩＩ）の調製］
Figure 2010531315
０．３１ｇの４−ブロモ−３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、０．８２ｇの水、９ｇのＮ−メチルピロリジノン、１ｇのトリエチルアミン、０．０６ｇのトリス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（ＩＩ）クロリド及び０．１２ｇのトリフェニルホスフィンを、１０バールの破裂用ディスク、温度計及び気体供給路を備える、５０ｍＬのガラス製のミニクレーブ反応器に充填した。上記系を、最大７バールで６回、一酸化炭素で事前パージした−各回、ゆっくりと排出し、そして終始撹拌した。最後に、上記反応器を、最大６バールに加圧した。上記系を混合しながら、最大１５０℃に加熱し、そして必要に応じて排出することにより、６〜７バールで、圧力を保持した。上記混合物の温度及び圧力が安定したら、上記混合物を、これらの条件下で一晩中撹拌した。次の日、上記系を冷却し、排気し、そして上記反応器内容物を、ロータリーエバポレータ上で可能な範囲で蒸発させた。
得られたオイルを、水性塩基を用いて急冷し、そして３×２５ｍＬのエーテルを用いて抽出した。混合されたエーテル抽出物を、塩性溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で乾燥して、レッド／ブラウンのオイル（０．５ｇ）を得た。水性塩基抽出物を酸性化し、そして３×２５ｍＬのエーテルを用いて抽出した。当該抽出物を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。誘導体化ＧＣ分析により、精密な試験（ＨＰＬＣ分析）により得られた、事実上全ての相に、所望の１，３−ピラゾール異性体（式（ＸＩＩＩ）の化合物）が存在することが示された。大部分の生成物、及びその異性体が、初期の塩基洗浄からのエーテル抽出物に存在した。上記生成物を分離しなかったが、ＨＰＬＣ、誘導体化ＧＣ及びＧＣＭＳにより、参照材料と比較した。
［（ＸＩＸ）、（ＸＸ）及び（ＸＶＩＩ）を経由した、（ＸＶＩＩＩ）から（ＸＩＩＩ）の調製］
［例Ｃ４：（ＸＩＸ）を経由した、（ＸＶＩＩＩ）から（ＸＸ）の調製］
Figure 2010531315
ヒドラジン水和物（４．６２ｇ）を、３首丸底フラスコに充填した。上記フラスコは、温度計、冷却器及びシリンジ供給路が取り付けられていた。当該系は、窒素パージ／バブラーを用いて、上記冷却器アウトレット上で背圧が制御された。メタノール（７５ｍＬ）を、上記反応器に充填し、そして混合物を、窒素下で混合した。メチルジフルオロアセテート（１０．２ｇ，式（ＸＶＩＩＩ）の化合物）を、メタノール（１７ｍＬ）に溶解し、そしてシリンジにより、上記反応器内に、７５分にわたり供給した。得られた混合物を、３００ｍＬの、Ｐａｒｒ製のハステロイ反応器に移動した。ホルムアルデヒド（７．４ｇ）を、上記反応器に充填し、そして当該混合物を、多少の発熱反応を伴って、室温で３０分間混合した。１ｇのＰｔ／Ｃを添加し、そしてメタノール（２０ｍＬ）内に添加し、そして当該メタノールで洗浄した。
上記Ｐａｒｒ製反応器を密封し、窒素で３回パージし、水素で３回パージ（全て、２００ｐｓｉまで）し、次いで、水素を用いて、最大２００ｐｓｉに加圧した。上記反応物を５０℃に加熱するために、撹拌及び外部加熱を適用した。上記反応器を、これらの条件下で３時間保持し、次いで冷却した。上記系を、窒素を用いて、２００ｐｓｉまで、３回パージした。当該内容物を取出し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。式（ＸＸ）の化合物を、オレンジオイル（９．１ｇ）の状態で得た。総計４０％の異性体収率及び３６％の所望の異性体を得た。生成物を、ＧＣ、ＧＣＭＳ及びＮＭＲ（1Ｈ及び19Ｆ）により分析した。
ＧＣＭＳ：４５，５１，６０，７５，７９，９６，１２４（Ｍ+）
所望の生成物に関して：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｎ），５．９５（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−１２７．９２（ｄ，ＣＨＦ2）
異性体に関して：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｎ），５．９２（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）；19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−１２７．９４（ｄ，ＣＨＦ2）
［例Ｃ５：（ＸＸ）から（ＸＶＩＩ）の調製］
Figure 2010531315
２５ｍＬの反応管に、磁気スターラー、温度計、冷却器及び窒素雰囲気を取り付けた。ジメチルホルムアミド（１０ｇ）、エチルプロパルギレート（０．１４ｇ）、式（ＸＸ）の化合物（０．２４ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０２８ｇ）を、上記反応管に充填した。当該混合物を、５０℃で一晩中、８０℃で一晩中、次いで１１０℃で一晩中撹拌し、所望の生成物（式（ＸＶＩＩ）の化合物）を得た。
ＭＳ：４２，４３，１１２，１３２，１４０，１５９，１７６，２０４（Ｍ+）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3），４．３２（ｑ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ），７．２５（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2），７．９０（Ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）
式（Ｉ）の化合物を、上述のように、ステップｂ６）を経由して、式（Ｖ）の化合物から生成することができる。
［（ＸＸ）及び（Ｖ）を経由した、（ＸＶＩＩＩ）から（ＸＩＩＩ）の調製］
［例Ｃ６：（ＸＶＩＩＩ）から（ＸＸ）の直接調製］
Figure 2010531315
２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、磁気スターラー、温度計及び窒素雰囲気を取り付けた。テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）、メチルジフルオロアセテート（式（ＸＶＩＩＩ）の化合物；４ｇ）及びメチルヒドラジン（１．６５ｇ）を充填し、そして当該混合物を、室温で４時間撹拌した。追加のメチルヒドラジン（０．３８ｇ）を添加し、そして当該混合物をさらに３時間、室温で撹拌した。所望の生成物（式（ＸＸ）の化合物）を、そのＮ−位置異性体を伴う、３：１混合物として生成し、そして減圧して、濃縮により単離した。
ＭＳ：４５，５１，６０，７５，７９，９６，１２４（Ｍ+）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｎ），５．９５（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）
式（ＸＶＩＩ）の化合物を、上記比較例Ｃ５に記載される方法論を経由して、式（ＸＸ）の化合物から生成することができる。式（ＸＩＩ）の化合物を、上述のステップｂ６）を経由して、式（ＸＶＩＩ）の化合物から生成することができる。
［（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）及び（ＸＶＩＩ）を経由した、（ＸＸＩ）から（ＸＩＩＩ）の調製］
［例Ｃ７：（ＸＸＩ）から（ＸＸＩＩ）の調製］
Figure 2010531315
５０ｍＬの３首丸底フラスコに、磁気スターラー、温度計、及び窒素雰囲気を取り付けた。ジクロロメタン（３６ｍＬ）及び式（ＸＸＩ）の化合物（５．０ｇ）を、上記反応器に充填し、そして得られた溶液を０℃に冷却した。メチルアミン（４．２０ｇ）を、０．２５時間にわたり添加し、５℃未満の温度を維持し、そして当該反応物を、室温で、１．５時間撹拌した。減圧下での濃縮により、イエローの固体を得た（イソヘキサン（６０ｍＬ、２０ｍＬ）を用いて洗浄した）。式（ＸＸＩＩ）の化合物を、オフホワイトの固体（収率８６％）として得た。
ＭＳ：４２，４３，５５，８４，１１２，１２８，１５６，１６２，２０７（Ｍ+）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2），３．２５（ｄ，３Ｈ，ＮＨＣＨ3），４．２３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ），６．８８（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），１０．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ3）
［例Ｃ８：（ＸＸＩＩＩ）を経由した、（ＸＸＩＩ）から（ＸＶＩＩ）の調製］
Figure 2010531315
［ａ）クロラミンの調製：］
１００ｍＬのコニカルフラスコに、磁気スターラー及び温度計を取り付けた。ジエチルエーテル（３１ｍＬ）及び塩化アンモニウム（０．９１ｇ）を、上記フラスコに充填した。当該混合物を、−１０℃に冷却し、そしてアンモニア水溶液（１．７ｇ）を添加した。次亜塩素酸ナトリウム（１４．３ｇ）溶液を、−１０℃において、力強く撹拌された溶液に、１０分にわたり充填し、次いで当該反応物を、−１０℃において、０．５時間撹拌した。有機層を分離し、塩性溶液で洗浄し、−１５℃で１時間、ＣａＣｌ2上で乾燥させた。所望のクロラミンが、ジエチルエーテル内で、３％のクロラミン溶液として生成した。
［ｂ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を経由した、式（ＸＶＩＩ）の化合物の調製］
３首丸底フラスコに、磁気スターラー、温度計及び窒素雰囲気を取り付けた。鉱物油内の水素化ナトリウム（０．２８ｇ，６．８２ミリモル，５．５ｅｑ）を、当該反応器に充填した。得られたペーストを、イソヘキサン（２×１０ｍＬ）を用いて粉砕し、上記鉱物油を除去し、次いでテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及び０．２６ｇの式（ＸＸＩＩ）の化合物（比較例７に記載されるように調製された）を添加した。当該混合物を、室温で０．５時間撹拌し、澄んだ溶液を得た。このテトラヒドロフラン溶液を、−１５℃で、上記クロラミン／ジエチルエーテル−溶液（６．２２ミリモル，５．０ｅｑ）に、ゆっくりと添加した。当該反応物を、−１５℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温めた。
ジエチルエーテル内のクロラミンの新しい溶液（２．７％濃度）を、上述のように調製した。追加の水素化ナトリウム分散物（０．２０ｇ，４．９６ミリモル，４．０ｅｑ）及びクロラミン（新しい溶液）（１０．４ｇ，５．４６ミリモル，４．４ｅｑ）を添加し、そして当該反応物を、１時間、室温で撹拌した。水素化ナトリウム分散物（０．２２ｇ，５．４６ミリモル，４．４ｅｑ）及びクロラミン（１０．７ｇ，５．５８ミリモル，４．５ｅｑ）の最終充填物を、上記反応器に添加した。当該反応物を、一晩中室温で撹拌し、所望の式（ＸＶＩＩ）の化合物を得た。
ＭＳ：４２，４３，１１２，１３２，１４０，１５９，１７６，２０４（Ｍ+）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3），４．３２（ｑ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ），７．２５（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2），７．９０（Ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、上述のように、ステップｂ６）を経由して、式（ＸＶＩＩ）の化合物から生成することができる。

Claims (16)

  1. 次の式（Ｉ）：
    Figure 2010531315
     （式中、Ｈａｌ及びＨａｌ’は、独立して、Ｃｌ又はＦであり、そしてＲ1は、Ｈ、Ｃｌ又はＦである）
    の化合物の調製方法であって、
    次の各ステップ；
    ｉ）次の式（ＩＩ）
    Figure 2010531315
     （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’及びＲ1は、上述の通りであり、そしてＬＧは、離脱基である）
    の化合物を、次の式（ＩＩＩ）：
    Figure 2010531315
     のエノールエーテルと反応させて、次の式（ＩＶ）：
    Figure 2010531315
     （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’及びＲ1は、上述の通りである）
    の化合物を得るステップ；そして
    ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物を、メチルヒドラジンと反応させて、式（Ｉ）のピラゾールを得るステップ：
    を含む方法。
  2. 式（Ｉ）の化合物をハロゲン化して、次の式（Ｖ）：
    Figure 2010531315
     （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’及びＲ1は、請求項１に記載される通りであり、そしてＸは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
    の４−ハロピラゾールを得るさらなるステップを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 式（Ｖ）の化合物を、水又はＣ１〜６アルコールの存在下で、一酸化炭素と反応させて、次の式（ＶＩ）：
    Figure 2010531315
     （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’及びＲ1は、請求項１に記載される通りであり、そしてＲ3は、Ｈ及びＣ１〜６のアルキルから選択される）
    の化合物を得るさらなるステップを含む、請求項２に記載の方法。
  4. 前記反応が、パラジウム触媒の存在下で実施される、請求項３に記載の方法。
  5. 式（ＶＩ）（式中、Ｒ3はＣ１〜６アルキルである）の化合物を、式（ＶＩ）（式中、Ｒ3はＨである）の化合物又はその塩形態に加水分解するさらなるステップを含む、請求項３又は４に記載の方法。
  6. Ｈａｌ及びＨａｌ’がＦであり、そしてＲ1がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. Ｈａｌ及びＨａｌ’がＣｌであり、そしてＲ1がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  8. Ｈａｌ及びＨａｌ’を、ＣｌからＦに転換させるためのハロゲン交換のステップを含む、請求項７に記載の方法。
  9. Ｈａｌ、Ｈａｌ’及びＲ1がＦである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  10. 次の式（ＶＩ）：
    Figure 2010531315
     （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’及びＲ1は、請求項１に記載される通りであり、そしてＲ3は、Ｈ及びＣ１〜６のアルキルから選択される）
    の化合物の調製方法であって、
    次の式（ＸＸＩＩＩ）：
    Figure 2010531315
     （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’及びＲ1は、上述の通りである）
    のヒドラジドを、次の式（ＸＸＩＶ）
    Figure 2010531315
     （式中、Ｒ3は上述の通りである）
    のアルキルプロパルギレートと反応させるステップを含む方法。
  11. 次の式（ＶＩ）：
    Figure 2010531315
     （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’及びＲ1は、請求項１に記載される通りであり、そしてＲ3は、Ｈ及びＣ１〜６のアルキルから選択される）
    の化合物の調製方法であって、
    次の式（ＸＸＶ）：
    Figure 2010531315
     （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’、Ｒ1及びＲ3は、上述の通りである）
    の化合物を、クロラミンと反応させるステップを含む、
    前記方法。
  12. 式（ＶＩ）（式中、Ｒ3はＣ１〜６アルキルである）の化合物を、式（ＶＩ）（式中、Ｒ3はＨである）の化合物又はその塩形態に加水分解するさらなるステップを含む、請求項１０又は１１に記載の方法。
  13. Ｈａｌ及びＨａｌ’がＦであり、そしてＲ1がＨである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 次の式（Ｘ）：
    Figure 2010531315
     の化合物。
  15. 次の式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2010531315
     の化合物。
  16. 次の式（ＶＩＩ）：
    Figure 2010531315
     の化合物。
JP2010513718A 2007-06-27 2008-06-16 ピラゾールの調製方法 Pending JP2010531315A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07012546A EP2008996A1 (en) 2007-06-27 2007-06-27 Process for the production of pyrazoles
PCT/EP2008/004830 WO2009000442A2 (en) 2007-06-27 2008-06-16 Processes for the preparation of pyrazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010531315A true JP2010531315A (ja) 2010-09-24

Family

ID=38812166

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010513717A Active JP5563449B2 (ja) 2007-06-27 2008-06-16 ピラゾールの調製方法
JP2010513718A Pending JP2010531315A (ja) 2007-06-27 2008-06-16 ピラゾールの調製方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010513717A Active JP5563449B2 (ja) 2007-06-27 2008-06-16 ピラゾールの調製方法

Country Status (18)

Country Link
US (3) US20100256390A1 (ja)
EP (3) EP2008996A1 (ja)
JP (2) JP5563449B2 (ja)
KR (2) KR20100025531A (ja)
CN (3) CN101796021A (ja)
AR (2) AR067356A1 (ja)
AU (2) AU2008267473A1 (ja)
BR (2) BRPI0813284B1 (ja)
CA (2) CA2689218A1 (ja)
CL (2) CL2008001896A1 (ja)
CO (2) CO6251314A2 (ja)
CR (2) CR11162A (ja)
EC (2) ECSP099817A (ja)
IL (2) IL202419A0 (ja)
MX (2) MX2009013591A (ja)
RU (2) RU2010102135A (ja)
TW (2) TW200914428A (ja)
WO (2) WO2009000441A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010531314A (ja) * 2007-06-27 2010-09-24 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト ピラゾールの調製方法
WO2016152886A1 (ja) * 2015-03-26 2016-09-29 旭硝子株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2133341A1 (de) * 2008-02-25 2009-12-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten
KR20160131129A (ko) * 2008-09-30 2016-11-15 솔베이(소시에떼아노님) 할로겐화 환형 화합물의 합성 방법
GB0908435D0 (en) * 2009-05-15 2009-06-24 Syngenta Ltd Processes
WO2012025469A1 (en) * 2010-08-24 2012-03-01 Solvay Sa Improved process for the preparation of esters of 1-h-pyrazole-4-carboxylic acids
FR2975990B1 (fr) 2011-06-01 2013-05-24 Rhodia Operations Procede de preparation d'un compose organique fluore
FR2975992B1 (fr) * 2011-06-01 2013-11-08 Rhodia Operations Procede de preparation d'un compose fluoromethylpyrazole sous forme acide carboxylique ou derivee
KR102006518B1 (ko) * 2012-05-14 2019-08-01 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 1-알킬-3-플루오로알킬-1h-피라졸-4-카르복실산 클로라이드의 제조 방법
US8871947B2 (en) 2013-02-04 2014-10-28 KingChem LLC Preparation of alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ester
CN105593201B (zh) 2013-10-23 2017-12-08 拜耳作物科学股份公司 制备卤代酮的方法
CN103570623B (zh) * 2013-11-12 2015-05-20 湖南化工研究院 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法
CN104379551B (zh) 2013-12-09 2017-03-08 金凯有限责任公司 3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑羧酸烷基酯及其类似物的制备方法
CN103787977B (zh) * 2014-01-21 2016-05-25 南通雅本化学有限公司 一种空气氧化制备3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸的方法
CN104945325B (zh) * 2015-06-19 2017-04-05 浙江永太科技股份有限公司 一种吡唑甲酸衍生物的制备方法
WO2016202254A1 (zh) * 2015-06-19 2016-12-22 浙江永太科技股份有限公司 一种用于制备吡唑甲酸衍生物的方法及其中间体
WO2017054112A1 (zh) * 2015-09-28 2017-04-06 常州市卜弋科研化工有限公司 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
CN106554311B (zh) * 2015-09-28 2019-03-01 常州市卜弋科研化工有限公司 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
EP3797099B1 (en) 2018-05-21 2023-11-01 PI Industries Ltd. Method for preparing substituted heterocyclic compounds
CN109232425A (zh) * 2018-10-16 2019-01-18 山东省农药科学研究院 一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法
CN110577503A (zh) 2019-08-02 2019-12-17 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种卤素取代化合物及其制备方法和应用
CN111233768B (zh) * 2020-03-18 2021-08-03 徐州圣元化工有限公司 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法
CN111303035A (zh) * 2020-03-18 2020-06-19 徐州圣元化工有限公司 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法
WO2022233129A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Fujian Yongjing Technology Co., Ltd New process for the synthesis of 5-fluoro-3- (difuoromethyl) -5-fluoro-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the free acid thereof
CN114195715B (zh) * 2021-12-31 2024-05-10 福建永晶科技股份有限公司 1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑酸和1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑酸的制备方法
CN117384096A (zh) * 2023-12-13 2024-01-12 山东国邦药业有限公司 一种二氟吡唑酸的制备方法
CN117447401B (zh) * 2023-12-26 2024-04-19 山东国邦药业有限公司 一种二氟吡唑酸的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008145740A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Basf Se Verfahren zur herstellung n-substituierter (3-dihalomethyl-1-methyl-pyrazol-4-yl)carboxamide

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0759557B2 (ja) * 1987-12-25 1995-06-28 三井東圧化学株式会社 １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド誘導体の製造方法
JPH0759558B2 (ja) * 1987-12-25 1995-06-28 三井東圧化学株式会社 １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド類の製造法
JPH089599B2 (ja) * 1988-08-02 1996-01-31 三井東圧化学株式会社 ピラゾールカルボン酸類の製造方法
EP1565150A1 (fr) * 2002-11-20 2005-08-24 L'oreal Utilisation d'un compose pyrazolcarboxamide pour stimuler la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute
DE10349500A1 (de) * 2003-10-23 2005-06-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern
ATE471320T1 (de) * 2004-02-27 2010-07-15 Lilly Co Eli 4-aminopiperidinderivate als inhibitoren der monoamin-aufnahme
CN1968934A (zh) * 2004-06-18 2007-05-23 巴斯福股份公司 N－(邻苯基)－1－甲基－3－二氟甲基吡唑－4－甲酰苯胺及其作为杀真菌剂的用途
CA2577525C (en) * 2004-08-18 2010-03-30 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, and compositions and treatments using the same
CN101133031B (zh) * 2005-02-25 2010-07-21 财团法人相模中央化学研究所 1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法
BRPI0616238B1 (pt) * 2005-09-16 2016-01-19 Syngenta Ltd processo para a produção de amidas
EP2008996A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 Syngeta Participations AG Process for the production of pyrazoles

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008145740A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Basf Se Verfahren zur herstellung n-substituierter (3-dihalomethyl-1-methyl-pyrazol-4-yl)carboxamide

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013020849; ＳＣＨＬＯＳＳＥＲ，Ｍ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ｓｗｉｔｃｈａｂｌｅ　ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ：　ｔｈｅ　ｓｉｔｅ-ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｐｙｒａｚｏｌｅｓ' Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｎｏ．１７, 2002, ｐ．２９１３-２９２０ *
JPN6013020850; ＰＡＶＬＩＫ，Ｊ．Ｗ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ　ｗｉｔｈ　４-ｅｔｈｏｘｙ-１，１，１-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ-３-ｂｕｔｅｎ-２-ｏｎｅ．　Ａ　ｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ' Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．３９，　Ｎｏ．５, 2002, ｐ．１０２５-１０２７ *
JPN6013020851; ＣＯＬＬＡ，Ａ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ｔｒｉｈａｌｏａｃｅｔｙｌａｔｅｄ　ｅｎｏｌ　ｅｔｈｅｒｓ　-　Ｇｅｎｅｒａｌ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ａｎｄ　ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　ｒｉｎｇ　ｃｌｏｓｕｒｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ' Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｎｏ．６, 1991, ｐ．４８３-４８６ *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010531314A (ja) * 2007-06-27 2010-09-24 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト ピラゾールの調製方法
WO2016152886A1 (ja) * 2015-03-26 2016-09-29 旭硝子株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法
US10239841B2 (en) 2015-03-26 2019-03-26 AGC Inc. Method for producing pyrazole derivative

Also Published As

Publication number Publication date
TW200914428A (en) 2009-04-01
CA2690246A1 (en) 2008-12-31
IL202664A0 (en) 2010-06-30
CA2689218A1 (en) 2008-12-31
KR20100025531A (ko) 2010-03-09
US8785657B2 (en) 2014-07-22
WO2009000442A8 (en) 2010-01-21
US20100256390A1 (en) 2010-10-07
US20100240907A1 (en) 2010-09-23
ECSP099817A (es) 2010-01-29
CL2008001897A1 (es) 2009-01-02
AR067356A1 (es) 2009-10-07
CN101796021A (zh) 2010-08-04
BRPI0813284A8 (pt) 2017-04-04
WO2009000441A8 (en) 2010-01-14
MX2009013592A (es) 2010-01-20
EP2167461A1 (en) 2010-03-31
WO2009000441A1 (en) 2008-12-31
RU2010102135A (ru) 2011-08-10
BRPI0813903A2 (pt) 2014-12-30
JP2010531314A (ja) 2010-09-24
AU2008267473A1 (en) 2008-12-31
AU2008267472A1 (en) 2008-12-31
MX2009013591A (es) 2010-01-20
BRPI0813284B1 (pt) 2017-10-31
TW200916445A (en) 2009-04-16
JP5563449B2 (ja) 2014-07-30
CR11162A (es) 2010-04-21
ECSP099818A (es) 2010-01-29
EP2167461B1 (en) 2012-08-08
WO2009000442A3 (en) 2009-07-23
BRPI0813284A2 (pt) 2014-12-30
KR20100025533A (ko) 2010-03-09
CN102516175A (zh) 2012-06-27
WO2009000442A2 (en) 2008-12-31
IL202664A (en) 2014-07-31
CR11161A (es) 2010-05-19
AR067355A1 (es) 2009-10-07
EP2170832A2 (en) 2010-04-07
RU2010102137A (ru) 2011-08-10
US8269020B2 (en) 2012-09-18
CL2008001896A1 (es) 2009-03-06
IL202419A0 (en) 2010-06-30
CO6251313A2 (es) 2011-02-21
CO6251314A2 (es) 2011-02-21
US20130023668A1 (en) 2013-01-24
EP2008996A1 (en) 2008-12-31
CN101687806A (zh) 2010-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010531315A (ja) ピラゾールの調製方法
EP2164831B1 (de) Verfahren zur herstellung n-substituierter (3-dihalomethyl-1-methyl-pyrazol-4-yl)carboxamide
JPH022870B2 (ja)
JPH03184938A (ja) エチレン性ケトンの製造方法
JP2003335735A (ja) パーフルオロイソプロピルアニリン類の製造方法
JP4609610B2 (ja) ４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法
JP2744669B2 (ja) ハロゲノベンゼン誘導体
US20030176721A1 (en) Method for the production of trifluoroethoxy-substituted benzoic acids
JPS629098B2 (ja)
JP4489532B2 (ja) ３−ホルミル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法
JPH06166666A (ja) ヒドラゾン誘導体およびその製造方法
JP5148836B2 (ja) ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法
JP3805392B2 (ja) １，１−シクロプロパンジメタノールの製造方法
JP2006298855A (ja) ３，３，３−トリフルオロプロピオン酸の製造方法
JPH09183749A (ja) ３，３−ジオキシ−４，４，４−トリフルオロ酪酸誘導体
JP4403369B2 (ja) フルオロフェノール誘導体の製造方法
JP3174958B2 (ja) トルエンスルホニルフルオリド誘導体
JP4018816B2 (ja) シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法
JP4221782B2 (ja) ジハロトリフルオロアセトンの精製方法
JP3456269B2 (ja) β−ニトロエナミンの製造法
JP2853929B2 (ja) ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法
JPH053859B2 (ja)
JP3513726B2 (ja) ２置換−１，３−インダンジオン誘導体の製造法
JPH0361657B2 (ja)
JPH05208942A (ja) ２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アセトアニリドの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20110615

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130507

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20131015