JP2010047618A

JP2010047618A - 肥満症および関連障害の処置のための、選択的メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニストとしての２置換ベンズイミダゾール誘導体。

Info

Publication number: JP2010047618A
Application number: JP2009275958A
Authority: JP
Inventors: Wen-Lian Wu; ウェン−リャンウー; Duane A Burnett; エー．バーネットデュエイン; Mary Ann Caplen; アンキャプレンメアリー
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2003-08-25
Filing date: 2009-12-03
Publication date: 2010-03-04
Also published as: US7214691B2; JP2007503444A; CA2536544C; AR045498A1; US20050049269A1; WO2005021528A1; CA2536544A1; MXPA06002201A; JP4476291B2; TWI290140B; EP1660478A1

Abstract

【課題】ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規のビアリール−ピペリジン−４−イリデン−メチルベンズイミダゾール誘導体化合物を提供すること。
【解決手段】発明は、本明細書中においてＡｒ、Ｘ、Ｒ^１、およびＲ^１１が定義される式（Ｉ）の化合物、上記化合物がメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）に対する新規のアンタゴニストであること、ならびに当該化合物を調製するための方法を、開示する。もう１つの実施形態において、本発明は、このようなＭＣＨアンタゴニストを含む薬学的組成物、ならびに肥満症、代謝障害、過食症のような摂食障害、および糖尿病の処置のために上記組成物を用いる方法を、開示する。
【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）のアンタゴニスト、ならびに代謝障害および摂食障害の処置におけるそれらの使用、ＭＣＨレセプター調節活性を有する新規の化合物、１つ以上の当該モジュレーターを含む薬学的組成物、当該モジュレーターを調製する方法、ならびに当該モジュレーターを肥満症、糖尿病および関連する障害を処置するために使用する方法に、関係する。

（発明の背景）
環状ペプチドＭＣＨは、硬骨魚類（硬骨魚類において、環状ペプチドＭＣＨは、体色変化を調節するようである）において、１０年より前に初めて同定された。より最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食行動の制御因子として、その考えられる役割についての研究の題材とされている。Ｓｈｉｍａｄａら（Ｎａｔｕｒｅ、第３９６巻（１９９８年１２月１７日）、６７０頁〜６７３頁）による報告によると、ＭＣＨ欠損マウスは、食欲低下（ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ）（減少した摂食）が原因で体重が減少し、そして痩せた。それらの所見に照らしてみると、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満症の処置に対して有効であり得るということが、示唆された。米国特許第５，９０８，８３０号は、代謝速度上昇剤および摂食行動調節剤の投与を包含する、糖尿病もしくは肥満症の処置のための多剤併用療法を開示し、摂食行動調節剤の一例はＭＣＨアンタゴニストである。さらに、ＭＣＨレセプターアンタゴニストは、うつ病ならびに／または不安症の処置においても、有用であり得る。Ｂｏｒｏｗｋｓｙら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、８、８２５頁〜８３０頁（２００２年８月１日）。

米国特許第５９０８８３０号明細書

Ｓｈｉｍａｄａら（Ｎａｔｕｒｅ、第３９６巻（１９９８年１２月１７日）、６７０頁〜６７３頁）Ｂｏｒｏｗｋｓｙら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、８、８２５頁〜８３０頁（２００２年８月１日）。

（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規のビアリール−ピペリジン−４−イリデン−メチルベンズイミダゾール誘導体化合物を提供する。これらの化合物は、

で表される式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで

の点線は、隣り合った単結合といっしょになって、二重結合、シクロプロピルもしくはシクロブチルを表し；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ^４置換アリールもしくはＲ^４置換ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、Ｒ^４置換アラルキル、Ｒ^４置換アリール、Ｒ^４置換シクロアルキル、Ｒ^４置換シクロアルキルアルキル、Ｒ^４置換ヘテロアラルキル、Ｒ^４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７であり；
Ｒ^２は、水素、ヘテロアリール、アルキルもしくはアリールであり；
Ｒ^３は、水素、ヘテロアリール、アルキルもしくはアリールであって、ここでＲ^２およびＲ^３は任意に、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し、ここで上記ヘテロシクリル環は、環系置換基と任意に置換され得、環系置換基の各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−、および−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は同一であっても異なっていてもよく、そしてＹ_１およびＹ_２は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ_４は１個〜５個の部分であり、およびそれぞれのＲ^４は、水素、ヘテロシクリル、Ｒ^８置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ^８置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、Ｒ^８置換アリール、Ｒ^８置換シクロアルキル、Ｒ^８置換シクロアルキルアルキル、Ｒ^８置換ヘテロアラルキル、Ｒ^８置換ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＣＦ_３、−アルキレンＮＲ^５Ｒ^６、−アルキレンＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−アルキレンＮＲ^６Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、アルケニル、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−アルキレンＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、ＣＨＯ、および−Ｃ＝ＮＯＲ^５からなる群より独立して選択され；
Ｒ^５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ^７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ^８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^１１は、１個〜４個の部分であり、それぞれのＲ^１１は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、ＣＮ、および−ＣＦ_３からなる群より独立して選択され；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、それぞれのＸは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、Ｒ^４置換アリール、Ｒ^４置換シクロアルキル、Ｒ^４置換ヘテロアリール、Ｒ^４置換ヘテロシクリル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、および−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^７より独立して選択される。

本発明はまた、肥満症のような代謝障害、肥満症に関連する障害、および過食症のような摂食障害の処置のための、薬学的組成物にも関する。１つの局面では、本発明は、肥満症のような代謝障害、および過食症のような摂食障害の処置の方法に関する。もう１つの実施形態は、摂食障害の処置の方法を包含し、当該の処置を必要とする哺乳動物へある量の第１化合物および第２化合物を投与する工程を包含し、上記第１化合物は、式Ｉの化合物であり、上記第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくは食欲抑制剤であり、結果として上記量の、上記第１化合物および上記第２化合物は治療的に望ましい効果をもたらす。もう１つの局面では、本発明はまた、肥満症の処置のための薬学的組成物にも関し、その薬学的組成物は、肥満症処置量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造式によって表される化合物、

または薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、ここで

の点線は、隣り合った単結合といっしょになって、二重結合、シクロプロピルもしくはシクロブチルを表し；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ ^４置換アリールもしくはＲ ^４置換ヘテロアリールであり；
Ｒ ^１は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、Ｒ ^４置換アラルキル、Ｒ ^４置換アリール、Ｒ ^４置換シクロアルキル、Ｒ ^４置換シクロアルキルアルキル、Ｒ ^４置換ヘテロアラルキル、Ｒ ^４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^２、−Ｓ（Ｏ _２）Ｒ ^７、−Ｓ（Ｏ _２）ＮＲ ^２Ｒ ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^２Ｒ ^３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^７であり；
Ｒ ^２は、水素、ヘテロアリール、アルキルもしくはアリールであり；
Ｒ ^３は、水素、ヘテロアリール、アルキルもしくはアリールであって、ここでＲ ^２およびＲ ^３は任意に、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し、ここで該ヘテロシクリル環は、環系置換基と任意に置換し得、環系置換基の各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ _２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ _２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ _１Ｙ _２Ｎ−、Ｙ _１Ｙ _２Ｎ−アルキル−、Ｙ _１Ｙ _２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ _１Ｙ _２ＮＳＯ _２ −、および−ＳＯ _２ＮＹ _１Ｙ _２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ _１およびＹ _２は同一であっても異なっていてもよく、そしてＹ _１およびＹ _２は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ _４は１個〜５個の部分であり、およびそれぞれのＲ ^４は、水素、ヘテロシクリル、Ｒ ^８置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ ^８置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、Ｒ ^８置換アリール、Ｒ ^８置換シクロアルキル、Ｒ ^８置換シクロアルキルアルキル、Ｒ ^８置換ヘテロアラルキル、Ｒ ^８置換ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ _３、−ＣＮ、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ ^５Ｒ ^６、−ＮＲ ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^５Ｒ ^６、−ＮＲ ^５Ｓ（Ｏ _２）Ｒ ^７、−Ｓ（Ｏ _２）ＮＲ ^５Ｒ ^６、−Ｓ（Ｏ _２）Ｒ ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^５、−ＣＦ _３、−アルキレンＮＲ ^５Ｒ ^６、−アルキレンＮＲ ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ ^７、−アルキレンＮＲ ^６Ｓ（Ｏ _２）Ｒ ^７、アルケニル、−ＮＲ ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^５Ｒ ^６、−アルキレンＮＲ ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^７、ＣＨＯ、および−Ｃ＝ＮＯＲ ^５からなる群より独立して選択され；
Ｒ ^５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ ^６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ ^７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ ^８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ ^１１は、１個〜４個の部分であり、それぞれのＲ ^１１は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ _３、ＣＮ、および−ＣＦ _３からなる該群より独立して選択され；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、およびそれぞれのＸは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、Ｒ ^４置換アリール、Ｒ ^４置換シクロアルキル、Ｒ ^４置換ヘテロアリール、Ｒ ^４置換ヘテロシクリル、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＲ ^２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^２、−Ｓ（Ｏ _２）Ｒ ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^５Ｒ ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^７、および−ＮＲ ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ ^７より独立して選択される、
化合物または薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
（項目２）
項目１の化合物であって、Ａｒは、アリール、ヘテロアリールもしくはＲ ^４置換アリールである、化合物。
（項目３）
項目１の化合物であって、Ｒ ^１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ ^４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^２Ｒ ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^７もしくは−Ｓ（Ｏ _２）Ｒ ^７である、化合物。
（項目４）
項目３の化合物であって、Ｒ ^２およびＲ ^３は、エチルもしくはメチルであるか、もしくはＲ ^２およびＲ ^３は、それらが結合する窒素といっしょになって、

で表される式のヘテロシクリル環を形成し；
そして、
Ｒ ^７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ _３） _２である、化合物。
（項目５）
項目１の化合物であって、Ｒ ^７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ _３） _２である、化合物。
（項目６）
項目１の化合物であって、Ｒ ^４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ ^４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ ^５Ｒ ^６、−ＣＦ _３、−アルキレンＮＲ ^５Ｒ ^６、

およびＣＨＯからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目７）
項目１の化合物であって、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリールもしくはＲ ^４置換アリールであり；
Ｒ ^１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ ^４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^２Ｒ ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^７もしくは−Ｓ（Ｏ _２）Ｒ ^７であり；
Ｒ ^２およびＲ ^３は、アルキルであるか、もしくはＲ ^２およびＲ ^３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ ^４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ ^４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ ^５Ｒ ^６、−ＣＦ _３、−アルキレンＮＲ ^５Ｒ ^６、

およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ ^５およびＲ ^６は、アルキルであり；
Ｒ ^７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ _３） _２であり；
そして、
Ｘは、１個もしくは２個の部分であり、Ｘは、水素もしくは−ＣＦ _３である、化合物。
（項目８）
項目７の化合物であって、
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ ^４置換アリールであり；
Ｒ ^１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ ^４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^２Ｒ ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ ^７であり；
Ｒ ^２およびＲ ^３は、アルキルであるか、もしくはＲ ^２およびＲ ^３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ ^４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ ^４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、−アルキレンＮＲ ^５Ｒ ^６、

およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ ^５およびＲ ^６は、アルキルであり；
Ｒ ^７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ _３） _２であり；
そして、
Ｘは、１個もしくは２個の部分であり、Ｘはクロロ、フルオロもしくは−ＣＦ _３である、
化合物。
（項目９）
項目８の化合物であって、
Ａｒは、

もしくはＲ ^４置換フェニルであり；
Ｒ ^１は、水素、メチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、

−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^２Ｒ ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^７もしくは−Ｓ（Ｏ _２）Ｒ ^７であり；
Ｒ ^２およびＲ ^３は、メチルもしくはエチルであるか、もしくはＲ ^２およびＲ ^３は、それらが結合する窒素といっしょになって、

で表される式のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ ^４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ ^４は、水素、

−ＣＮ、−メチレンＮＲ ^５Ｒ ^６、

およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ ^５およびＲ ^６は、メチルであり；
Ｒ ^７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ _３） _２であり；
Ｒ ^８は、−ＯＨであり；
そして、
Ｘは２個の部分であり、Ｘはクロロ、フルオロもしくは−ＣＦ _３である、化合物。
（項目１０）
項目９の化合物であって、Ａｒは、

である、化合物。
（項目１１）
項目１０の化合物であって、Ｒ ^４は、水素、

−ＣＮ、−メチレンＮＲ ^５Ｒ ^６、

およびＣＨＯからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目１２）
項目１の化合物であって、Ｒ ^１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨである、化合物。
（項目１３）
項目１の化合物であって、Ｒ ^１１は、メトキシである、化合物。
（項目１４）
項目７の化合物であって、以下の親環

において、Ｘが置換された、化合物。
（項目１５）
項目１の化合物であって、Ｘは、フルオロ、クロロもしくは−ＣＦ _３である、化合物。
（項目１６）
項目１の化合物であって、以下の式：

によって表される式Ｉの点線部分は、付随する単結合といっしょになって、

を表す、化合物。
（項目１７）
項目１の化合物であって、

の点線は、隣り合った単結合といっしょになって二重結合を表し；
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ ^４置換アリールであり；
Ｒ ^１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ ^４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^２Ｒ ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^７もしくは−Ｓ（Ｏ _２）Ｒ ^７であり；
Ｒ ^２およびＲ ^３は、アルキルであるか、もしくはＲ ^２およびＲ ^３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ ^４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ ^４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ ^５Ｒ ^６、−ＣＦ _３、−アルキレンＮＲ ^５Ｒ ^６、

およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ ^５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ ^６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ ^７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ ^８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ ^１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨであり；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、それぞれのＸは、水素、ハロゲンおよび−ＣＦ _３からなる群より独立して選択される、化合物。
（項目１８）
項目１の化合物であって、以下の式：

の点線は、隣り合った単結合といっしょになって、

の式で表されるシクロプロピルを表し；
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ ^４置換アリールであり；
Ｒ ^１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ ^４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^２Ｒ ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^７もしくは−Ｓ（Ｏ _２）Ｒ ^７であり；
Ｒ ^２およびＲ ^３は、アルキルであるか、もしくはＲ ^２およびＲ ^３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ ^４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ ^４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ ^５Ｒ ^６、−ＣＦ _３、−アルキレンＮＲ ^５Ｒ ^６、

およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ ^５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ ^６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ ^７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ ^８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ ^１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨであり；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、それぞれのＸは、水素、ハロゲンおよび−ＣＦ _３からなる群より独立して選択される、化合物。
（項目１９）
式Ｉの化合物であって、該式Ｉの化合物は、

からなる群より選択される、式Ｉの化合物。
（項目２０）
代謝障害、摂食障害もしくは糖尿病を処置する方法であって、当該処置を必要とする患者に対して、治療的に有効な量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物を、患者へ投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
代謝障害、摂食障害もしくは糖尿病を処置する方法であって、当該処置を必要とする患者に対して、治療的に有効な量の少なくとも１つの項目１９に記載の化合物を、患者へ投与する工程を包含する、方法。
（項目２２）
項目２０の方法であって、前記摂食障害は、過食症である、方法。
（項目２３）
項目２０の方法であって、前記代謝障害は、肥満症である、方法。
（項目２４）
肥満症に関連する障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、当該処置を必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法。
（項目２５）
肥満症に関連する障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つの項目１９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、当該処置を必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法。
（項目２６）
項目２４の方法であって、肥満症に関連する前記障害は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症もしくは高血圧症のうちの少なくとも１つである、方法。
（項目２７）
項目２５の方法であって、肥満症に関連する前記障害は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症もしくは高血圧症のうちの少なくとも１つである、方法。
（項目２８）
摂食障害を処置する方法であって、当該処置を必要とする哺乳動物へある量の第１化合物および第２化合物を投与する工程を包含し、
該第１化合物は、項目１に記載の化合物、または該化合物と合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；そして
該第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ _３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣物、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤であり；
結果として該量の、該第１化合物および該第２化合物が治療的効果をもたらす、方法。
（項目２９）
摂食障害を処置する方法であって、当該処置を必要とする哺乳動物へある量の第１化合物および第２化合物を投与する工程を包含し、
該第１化合物は、項目１９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
そして、
該第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ _３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣物、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤であり；
結果として該量の、該第１化合物および該第２化合物が治療的効果をもたらす、方法。
（項目３０）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は治療的に有効な量の第１化合物、第２化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含み；
該第１化合物は、項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ _３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣物、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤である、
薬学的組成物。
（項目３１）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は治療的に有効な量の第１化合物、第２化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含み；
該第１化合物は、項目１９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ _３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣物、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤である、
薬学的組成物。
（項目３２）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は治療的に有効な量の第１化合物、第２化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含み；
該第１化合物は、項目１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、
薬学的組成物。
（項目３３）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は治療的に有効な量の第１化合物、第２化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含み；
該第１化合物は、項目１９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、薬学的組成物。
（項目３４）
薬学的組成物であって、治療的に有効な量の、少なくとも１つの項目１に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
（項目３５）
薬学的組成物であって、治療的に有効な量の、少なくとも１つの項目１９に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
（項目３６）
薬学的組成物を製造するための方法であって、少なくとも１つの項目１に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを組み合わせる工程を包含する、方法。
（項目３７）
薬学的組成物を製造するための方法であって、少なくとも１つの項目１９に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを組み合わせる工程を包含する、方法。

米国仮特許出願番号第６０／４３４，３０６号は、２００２年１２月１８日に出願され、上記仮出願の内容は、本明細書中に全体的に参考として援用される。

（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉで表された化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関しており、多様な部分については前に記述されているとおりである。

これらの新規な化合物は、強力なＭＣＨアンタゴニストであり得、そしてまたＭ_２レセプターやｈ−ＨＴレセプターといった他のレセプターに対して、選択的であり得る。
以下の式：

によって表される式Ｉの点線部分は、隣り合った単結合といっしょになって、

もしくは、

を表す。

本発明の１つの局面は、式Ｉで表される化合物であって、Ａｒは、アリール、ヘテロアリールもしくはＲ^４置換アリールである、化合物を含む。

本発明のもう１つの局面は、式Ｉで表される化合物であって、Ｒ^１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ^４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７もしくは−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７である。

本発明のもう１つの局面は、式Ｉで表されるこれらの化合物を含み、Ｒ^２およびＲ^３は、エチルもしくはメチルであるか、もしくはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合する窒素といっしょになって、

で表される式のヘテロシクリル環を形成し；
そして、
Ｒ^７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、化合物を含む。

本発明のもう１つの局面は、式Ｉで表される化合物であって、Ｒ^４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ^４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＦ_３、−アルキレンＮＲ^５Ｒ^６、

およびＣＨＯからなる群より独立して選択される、化合物を含む。

本発明のもう１つの局面は、式Ｉで表される化合物であって、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリールもしくはＲ^４置換アリールであり；
Ｒ^１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ^４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７もしくは−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、アルキルであるか、もしくはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ^４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＦ_３、−アルキレンＮＲ^５Ｒ^６、

およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、アルキルであり；
Ｒ^７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；
そして、
Ｘは、１個もしくは２個の部分であり、およびＸは、ハロゲンもしくは−ＣＦ_３である、化合物を含む。

本発明のさらなる局面は、式Ｉで表される化合物であって、
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ^４置換アリールであり；
Ｒ^１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ^４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７もしくは−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、アルキルであるか、もしくはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ^４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、−アルキレンＮＲ^５Ｒ^６、

およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、アルキルであり；
Ｒ^７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；
そして、
Ｘは、１個もしくは２個の部分であり、Ｘはクロロ、フルオロもしくは−ＣＦ_３である、化合物を含む。

本発明の代替的局面は、化合物であって、
Ａｒは、

もしくはＲ^４置換フェニルであり；
Ｒ^１は、水素、メチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、

−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７もしくは−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、メチルまたはエチルであるか、もしくはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合する窒素といっしょになって、

で表される式のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ^４は、水素、

−ＣＮ、−メチレンＮＲ^５Ｒ^６、

およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、メチルであり；
Ｒ^７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；
Ｒ^８は、−ＯＨであり；
そして、
Ｘは２個の部分であり、およびＸはクロロ、フルオロもしくは−ＣＦ_３である、化合物を含む。

好ましくは、Ａｒは、

であって、そしてＲ^４は、水素、

−ＣＮ、−メチレンＮＲ^５Ｒ^６、

およびＣＨＯからなる群より独立して選択される。

本発明のさらなる局面は、式Ｉで表される化合物であって、Ｒ^１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨである。好ましくは、Ｒ^１１は、メトキシである。

本発明のさらなる局面は、式Ｉで表されるこれらの化合物を含み、以下の親環

において、Ｘが置換される、化合物を含む。

好ましくは、Ｘは、フルオロ、クロロもしくは−ＣＦ_３である。

本発明のさらなる局面は、式Ｉで表される化合物であって、ここで以下の式：

によって表される、式Ｉの点線部分は、付随する単結合といっしょになって、

を表す。

の点線は、隣り合った単結合といっしょになって二重結合を表し；
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ^４置換アリールであり；
Ｒ^１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ^４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７もしくは−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、アルキルであるか、もしくはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ^４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＦ_３、−アルキレンＮＲ^５Ｒ^６、

およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ^５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ^７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ^８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨであり；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、それぞれのＸは、水素、ハロゲンおよび−ＣＦ_３からなる群より独立して選択される、化合物を含む。

の点線は、隣り合った単結合といっしょになって、

の式で表されるシクロプロピルを表し；
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ^４置換アリールであり；
Ｒ^１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ^４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７もしくは−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、アルキルであるか、もしくはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ^４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＦ_３、−アルキレンＮＲ^５Ｒ^６、

さらに、さらなる好ましい式Ｉの実施形態は、実施例１ａ、実施例１ｂ、実施例１ｃ、実施例１ｄ、実施例１ｅ、実施例１ｆ、実施例１ｇ、実施例１ｈ、実施例１ｊ、実施例１ｋ、実施例１ｌ、実施例１ｍ、実施例１ｎ、実施例１ｏ、実施例１ｐ、実施例１ｑ、実施例１ｒ、実施例１ｓ、実施例１ｔ、実施例１ｕ、実施例１ｖ、実施例１ｗ、実施例１ｘ、実施例１ｙ、実施例１ｚ、実施例１ａａ、実施例１ａｂ、実施例２３ａ、実施例２３ｂ、実施例２３ｃ、実施例２４ａ、実施例２４ｂ、実施例２５ａ、実施例２５ｂ、実施例２５ｃ、実施例２６ａ、実施例２６ｂ、実施例２７ａ、実施例２７ｂ、実施例２７ｃ、実施例２８ａ、実施例２９ａ、実施例２９ｂ、および実施例２９ｃからなる群より選択される化合物を、含む。

本願発明の他の実施形態は、式Ｉで表される上記化合物で処置をする方法を包含し、ここで、摂食障害は過食症であり、そして代謝障害は肥満症である。

もう１つの実施形態は、肥満症に関連する障害を処置する方法であって、この方法は、当該の処置を必要とする哺乳動物へ、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。肥満症に関連する障害の具体的な例としては、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症もしくは高血圧症が挙げられるが、それらに限定されない。

もう１つの実施形態は、摂食障害を処置する方法を包含し、この方法は、当該処置を必要とする哺乳動物へある量の第１化合物および第２化合物を投与する工程を包含し、上記第１化合物は、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
そして、
上記第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ_３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤（ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤であり；
結果として上記量の、上記第１化合物および上記第２化合物は、治療的に望ましい効果をもたらす。

別段規定のない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体にわたって適用される。用語がそれ自身のみで使用されようと他の用語と組み合わせて使用されようと関係はなく、これらの定義は適用される。それゆえ、「アルキル」の定義は「アルキル」に適用され、「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分にも同様に、適用される。

上記および本明細書全体にわたって使用される、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を持つと理解されるものとする：
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基であって、直鎖状であっても分枝状であってもよく、約１個〜約２０個の炭素原子を上記鎖の中に含むものを意味する。好ましいアルキル基は、約１個〜約１２個の炭素原子を上記鎖の中に含む。より好ましいアルキル基は、上記鎖の中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、メチル、エチルもしくはプロピルのような、１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、約１個〜約６個の炭素原子を上記鎖の中に持ち、それは直鎖状であっても分枝状であってもよいアルキル基を意味する。適切なアルキル基の、限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルケニル」は、脂肪族炭化水素基であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そしてそれは直鎖状であっても分枝状であってもよく、約２個〜約１５個の炭素原子を上記鎖の中に含むものを意味する。好ましいアルケニル基は、約２個〜約１２個の炭素原子を上記鎖の中に持ち；より好ましいアルケニル基は、約２個〜約６個の炭素原子を上記鎖の中に持つ。分枝状とは、メチル、エチルもしくはプロピルのような、１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状であっても分枝状であってもよい、約２個〜約６個の炭素原子を上記鎖の中に持つアルケニル基を意味する。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味しており、それぞれの置換基は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の、限定されない例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、および３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基であって、その中のアルキル基は上記のとおりである。適切なアルコキシ基の、限定されない例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシが挙げられる。上記アルキル基は、エーテル酸素を介し、隣接部分と連結している。

「アルキレン」は、アルカンジイル基であって、一般に２個の炭素原子上に自由原子価を持つものを意味する。限定されない例としては、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。

「アリール」は、芳香族単環系もしくは芳香族多環系であって、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含むものを意味する。アリールの定義には、インデニル、ナフタレニル、アントラセニル、およびインドリニルのような、縮合アリールが含まれる。縮合アリールは、上記環の飽和親部分または不飽和親部分のどちらかを介して、親部分に結合し得る。上記アリール基は、上記環において非置換であり得るか、もしくは同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ^４もしくはＲ^８より独立して選択される。適切なアリール基の、限定されない例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。上記「アリール」基もまた、その芳香環の連結する２個の隣り合った炭素を、１個以上の炭素原子および１個以上の酸素原子の組み合わせ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）を介して連結することによって、置換され得る。

「アラルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、その中のアリールおよびアルキルは、前述されているとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の限定されない例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、上記アルキルを介している。用語「置換アラルキル」は、上記アラルキル基が、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味しており、それぞれの置換基は、Ｒ^４より独立して選択される。

「シクロアルキル」は、非芳香族単環系もしくは非芳香族多環系であって、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含むものを意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の炭素原子を含む。上記シクロアルキルは、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素を置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ^４、Ｒ^８より独立して選択されるか、上記シクロアルキル環の隣り合った炭素の２個の部分はともに結合して、メチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を形成し得る。適切な単環シクロアルキルの限定されない例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルキルの限定されない例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。

「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルアルキル基を意味し、その中のシクロアルキル基およびアルキル基は、前述されているとおりである。上記シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、環において利用可能な水素を置換することによって、上記環において必要に応じて置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ^４もしくはＲ^８から独立して選択される。親部分への結合は、アルキル基を介している。

「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基もしくはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ、クロロもしくはブロモであり、より好ましくは、フルオロおよびクロロである。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、臭素であり、より好ましくは、フッ素および塩素である。

「ハロアルキル」は、前述で定義されたとおりのアルキルであって、上記アルキルにおける１個以上の水素原子が、前述で定義されたとおりのハロ基によって置換されたものを、意味している。

「ヘテロアリール」は、芳香族単環系もしくは芳香族多環系であって、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、うち１個以上の上記環原子は炭素以外の元素（例えば窒素、酸素もしくは硫黄の、単独またはそれらの組み合わせ）であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。上記「ヘテロアリール」は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素を置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ^４もしくはＲ^８より独立して選択される。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリール基の、限定されない例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、その中のへテロアリールおよびアルキルは、前述されているとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の、限定されない例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。上記「ヘテロアラルキル」は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素を置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ^４もしくはＲ^８より独立して選択される。

「ヘテロシクリル」は、非芳香族飽和単環系もしくは非芳香族飽和多環系であって、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、上記環系における１個以上の環原子が、炭素原子以外の元素（例えば窒素、酸素もしくは硫黄の、単独またはそれらの組み合わせ）であるものを意味する。この環系には、隣り合った酸素原子、ならびに／または硫黄原子は、存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。上記ヘテロシクリル根名称の前の接頭語アザ、オキサもしくはチアは、少なくともそれぞれ窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。上記ヘテロシクリルは、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素もしくは任意の窒素（複数の窒素）上の水素を適切に置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ^４もしくはＲ^８より独立して選択される。上記ヘテロシクリルの、上記窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環ヘテロシクリル環の限定されない例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル−アルキル−基を意味し、その中のヘテロシクリルおよびアルキルは、前述されているとおりである。上記ヘテロシクリル環は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素もしくは任意の窒素上の水素を適切に置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ^８より独立して選択される。上記ヘテロシクリルの、窒素原子もしくは硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切なヘテロシクリルアルキル基の、限定されない例としては、

が挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。

「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、その中のアルキルは、前述で定義されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の、限定されない例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方を含む。

本明細書中の本文、図式、実施例、構造式、および表において、満たされていない原子価をともなう任意のヘテロ原子は、水素原子もしくは上記原子価を満たす原子を持つと想定されることにもまた、注意するべきである。

用語「少なくとも１つの化合物」もしくは「１つ以上の化合物」は、１つ〜３つの化合物、好ましくは１つの化合物であることを意味する。

任意の置換基もしくは式Ｉの化合物において、任意の変数（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ^２など）が１つより多く存在する場合、それぞれの存在におけるその定義は、他のすべての存在におけるその定義と、関係しない。また、置換基および／もしくは変数の組み合わせは、このような組み合わせにより結果として安定した化合物となる場合に限り、許容できる。

上記式Ｉの化合物は、本発明の範囲内では、ラセミ体混合物もしくは鏡像異性体として純粋な化合物として、投与され得る。

本明細書中で使用される、用語「組成物」は、指定量の上記指定成分を含む生成物および、上記指定量の上記指定成分の組み合わせから、直接的もしくは間接的に生じる生成物を包含することを、意味する。

上記式Ｉの化合物は、塩、溶媒和物、およびプロドラッグを形成し得、それらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、別段示されている場合を除き、それらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグへの言及を含むと、理解される。

本発明の化合物の溶媒和物もまた、本発明の範囲内であると、予測される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との、物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含み、種々の程度のイオン結合度および共有結合度を含む。例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合、ある場合は上記溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、液相および単離可能溶媒和物の両方を、包含する。適切な溶媒和物の限定されない例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）およびメタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「ハイドレート」は、溶媒分子が水である、溶媒和物である。

本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内であると、予測される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、薬物前駆体である化合物であって、その化合物を被験体へ投与した際に、代謝過程もしくは化学過程によって化学的変化を起こし、式Ｉの化合物もしくはそれらの塩および／溶媒和物をもたらされる化合物を、意味する。プロドラッグの考察については、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ（１９８７）ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓにおいて提供され、これら両方の内容は本明細書中に参考として援用される。

用語「塩」は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を意味する。加えて、式Ｉの化合物が、ピリジンもしくはイミダゾールに限定されないような塩基部分、およびカルボン酸に限定されないような酸部分の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、そしてそれらは、本明細書中で使用される用語「塩」の範囲内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、無毒で生理的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。上記式Ｉの化合物の塩は、例えば、ある量の（例えば、等量の）酸もしくは塩基と式Ｉの化合物を、塩が沈殿する媒体中もしくは水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって、形成し得る。

典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｒｉａｔｅｓ）、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとして既知）、ウンデカン酸塩、などが挙げられる。加えて、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために、一般的に適切であると考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ；およびＴｈｅＯｒａｎｇｅＢｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆ＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト上において）によって、議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考に加えて援用される。

典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅｓ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌ）エチレンジアミンとともに形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド（ｇｌｕｃａｍｉｄｅｓ）、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、リジンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル各々の、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル各々の、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル臭化物、およびフェネチル臭化物）などの因子で、四級化され得る。

全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内において薬学的に受容可能な塩であることを意味し、そして、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離形態と、同等であると考えられる。

式Ｉの化合物、およびそれらの塩および溶媒和物には、それらの互変異性体（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）が存在し得る。全てのこのような互変異性体は、本発明の一部分として本明細書中で予測される。

様々な置換基における不斉炭素が原因で存在し得るもののような、本発明の化合物（それら化合物の塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）の例としては、鏡像異性体（これは不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー異性体が挙げられ、それらは本発明の範囲内であると予測される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよく、例えば、ラセミ化合物として混合されていてもよく、他の全の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体を混合されていてもよい。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義された、Ｓ構造もしくはＲ構造を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ化合物の塩および溶媒和物に等しく適用されることを意味する。

式Ｉの化合物は、肥満症の処置のために有用な、高選択性、高親和性メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストであり得る。

本発明の１つの局面は、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物もしくは上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物へ投与することにより、ＭＣＨにより仲介される疾患、もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である。

「有効な量」もしくは「治療的に有効な量」は、ＭＣＨにより仲介される疾患、もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置するのに有効な、その結果、望ましい治療的効果をもたらす本発明の化合物のある量を表すことを意味する。

好ましい投与量は、上記式Ｉの化合物について、１日あたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。特に好ましい投与量は、式Ｉの化合物もしくは上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物について、１日あたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である。

さらに、本発明のもう１つの局面は、肥満症を処置するための方法であって、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、当該処置を必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。

本発明のさらなる局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置するための方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。

本発明のもう１つの局面は、高脂血症を処置するための方法であって、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。

本発明のもう１つの局面は、脂肪性浮腫および脂肪蓄積を処置するための方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。

本発明のもう１つの局面は、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法に関し、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。

ＭＣＨサブタイプに対する本発明の化合物の「直接の」効果に加え、以下のような疾患および状態は、体重減少からの利益を受け得、その疾患および状態は、例えば、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心臓血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸である。

本発明はまた、薬学的組成物に関し、これらは少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物である。

本発明はまた、肥満症の処置のための薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満症処置量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物である。

さらに、本発明の他の局面は、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、以下に記載の他の化合物とを組み合わせることである。

したがって、本発明において包含されるものは、哺乳動物（例えば、女性もしくは男性のヒト）へ、
ａ．ある量の第１化合物および
ｂ．ある量の第２化合物
を投与する工程を包含する、肥満症を処置する方法であり、
上記第１化合物は、式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり；
上記第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくは食欲抑制剤（例えば、β_３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤（ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤、もしくはＮＰＹアンタゴニスト）、ならびに／もしくは必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクルもしくは希釈剤であり、
結果として第１化合物および第２化合物の上記量が治療的効果（肥満症の処置）をもたらす、方法である。

本発明のもう１つの局面は、以下のものを含むキットであって；
ａ．第１単位投与形態における、ある量の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；
ｂ．第２単位投与形態における、ある量の抗肥満症剤、ならびに／もしくは食欲抑制剤（例えば、β_３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤、もしくはＮＰＹアンタゴニスト）、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；そして、
ｃ．上記第１投与形態および上記第２投与形態を含むための手段、を含み、結果として第１化合物および第２化合物の上記量が治療的効果をもたらす、キットである。

前述の組み合わせ方法、組み合わせ組成物、および組み合わせキットにおける、好ましい抗肥満剤および／もしくは食欲抑制剤（単独もしくはそれらの任意の組み合わせでの服用）は以下である：
フェニルプロパノラミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａとして後に本明細書中で言及されるもの）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用剤、セロトニン様剤（例えば、デクスフェンフルラミンもしくはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブリモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくはその模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（「レプチン」として後に本明細書中で言及されるもの）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、もしくはＧＩリパーゼインヒビターまたはＧＩリパーゼ減少剤（例えば、オルリスタト（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の有用な食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそれらのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストならびにアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ））、および毛様体神経栄養因子（例えば、アキソキン（Ａｘｏｋｉｎｅ））が挙げられる。

本発明のもう１つの局面は、糖尿病を処置する方法であって、哺乳動物（例えば、女性もしくは男性のヒト）へ、
ａ．ある量の第１化合物、および
ｂ．ある量の第２化合物
を投与する方法を包含し、
上記第１化合物は、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
上記第２化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口バイオアベイラブルインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物（ｉｎｓｕｌｉｎｍｉｍｅｔｉｃ）、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）もしくはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリドもしくはクロルプロパミドであり、
結果として第１化合物および第２化合物の上記量が治療的効果をもたらす、方法である。

本発明はまた、薬学的組み合わせ組成物に関し、この薬学的組み合わせ組成物は、以下：
第１の化合物；
第２の化合物；および
必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクルもしくは希釈剤
を含む治療的に効果的な量の組成物
を含み、
上記第１の化合物は、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
上記第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口バイオアベイラブルインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンもしくはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドもしくはクロルプロパミドである。

本発明のもう１つの局面は、以下のものを含むキットであり、それらは：
ａ．第１単位投与形態における、ある量の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；
ｂ．第２単位投与形態における、ある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口バイオアベイラブルインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンもしくはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドもしくはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；
ｃ．上記第１投与形態および上記第２投与形態を含むための手段、
を含み、
結果として上記第１化合物および上記第２化合物の上記量が治療的効果をもたらすキットである。

上記薬学的調製物は、１単位投与形態であることが好ましい。このような形態では、上記調製物は、適切な量の活性成分（例えば、望まれた目的の達成に有効な量）を含む、適切なサイズの単位投与量に細分される。

調製物の１単位用量における活性化合物の量は、特定用途により、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇで変動しても調節してもよく、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇであり、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇである。

実際に用いられる投与量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して、変動し得る。特別な局面での適切な投与計画の決定は、当該技術分野の範囲内である。便宜上、１日の総投与量は、必要である場合は、その日の間に少量に分割し投与され得る。

本発明の化合物および／もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与の量および回数は、担当臨床医が考慮した判断（例えば、患者の年齢、状態およびサイズ、および処置される症状の重症度といった因子）に従って、調節され得る。経口投与のための、代表的な推奨される毎日の投与計画は、２回〜４回で分割した投与量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日に及び得、好ましくは、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日である。

本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固形または液状のいずれかであり得る。固形調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分を含み得る。適切な固形キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、乳糖）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与の適切な固形の剤形として、使用され得る。

坐剤を調製するため、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドもしくはカカオ脂の混合物）を第一に融解し、そして例えば攪拌によって、活性成分をその中へ均一に分散させる。溶解した均一混合物は、次に都合のよいサイズの型の中へ流し、冷まし、それによって凝固させる。

液状調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射剤のための、水もしくは水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。

液状調製物はまた、鼻腔内投与のための液剤も含み得る。

吸入剤に適切なエーロゾル調製物は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）と組み合わされ得る溶液および粉末形態の固体を、含み得る。

経口投与または非経口投与のどちらかのため、使用の直前に、液状調製物へ変換される予定の固形調製物もまた、含まれる。

本発明の化合物はまた、経皮的にも送達可能であり得る。上記経皮組成物は、クリーム、ローション剤、エーロゾル剤、および／もしくは乳剤の形態をとり得、そしてこの目的において当該分野では慣用的なマトリックス型もしくはレザバー型の経皮パッチ中に含まれ得る。

好ましくは、上記化合物は経口的に投与される。

上記薬学的調製物は、単位投与形態にあること好ましい。このような形態では、上記調製物は、適切な量の上記活性成分（例えば、望まれる目的の達成に有効な量）を含む、単位投与量に細分される。

式Ｉの化合物は、以下の調製および実施例中における下記の反応スキームに示された液相合成または固相合成のどちらかを使用することにより、当業者に公知である工程によって、生成され得る。

（合成）
本明細書において開示される本発明は、以下の調製法および実施例によって例証され、以下の調製法および実施例は、添付される特許請求の範囲に規定される本発明の範囲を限定するとは解釈され得ない。代わりの機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。

ＮＭＲデータが示される場合、^１Ｈスペクトルは、ＶａｒｉａｎＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、^１Ｈ）、ＶａｒｉａｎＧｅｍｉｎｉ−３００（３００ｍＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかにおいて得られ、そしてそれらは、陽子の数、多重度、およびカップリング定数ヘルツをかっこの中に示して、Ｍｅ_４Ｓｉから低磁場方向のｐｐｍとしてダレポートされる。これらのＬＣ／ＭＳデータが示される場合、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕＳＣＬ−１０ＡＬＣカラム：ＡｌｔｅｃｈｐｌａｔｉｎｕｍＣ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍＩＤ；勾配流量：０分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、９分−停止を使用して、分析を実施した。電気噴霧イオン化（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を使用して観察された親イオンが、示される。

次の略語は、以下に記載される実験の手順を通じて、利用される：
ＳＥＭＣｌは、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを意味し；
ＤＩＢＡＬは、水酸化ジソブチル（ｄｉｓｏｂｕｔｙｌ）アルミニウムを意味し；
ＥｔＯＮａは、ナトリウムエトキシドを意味し；
ＥｔＯＨは、エタノールを意味し；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し；
Ｂｎは、ベンジルを意味し；
Ｍｅは、メチルを意味し；
Ｈ_３ＣＮは、アセトニトリルを意味し；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；
Ｂｏｃは、ブトキシカルボニルを意味し；
ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法を意味し；
ＭＳは、質量分析法を意味し；
室温もしくはｒｔ（周囲の）は、約２５℃を意味し；
ＮａＢＨ（ＯＡｃ_３）は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味し；
本発明の範囲内の、代わりの機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。

（実験の実施例）
以下の例は、本発明の化合物のうちのいくつかの調製法を図示し、そして以下の例は、本明細書で開示される本発明の範囲を限定するとは解釈され得ない。

これらの化合物のすべての立体異性体および互変異性体が、予測される。１ａ、１ｂのような化合物は、（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）−（４−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルより調製され得る（スキーム１を参照）。

（実験手順）
（手順Ａ：）
１５０ｍＬのエタノール中に４−ブロモフェニルアセトニトリル５．０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を攪拌した溶液へ、２．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを室温で加えた。１０分間の後、４．８ｇ（２４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル−４−オキソ−ピペリジンカルボキシレートを加え、そしてその混合物を同じ温度で３日間攪拌した。それを、２００ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、約２５０ｍＬの体積まで濃縮した。その水溶液を、３つの２００ｍＬずつに分けたエーテルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を、１００ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮した。その残留物を、ヘキサン中の５％〜３０％酢酸エチルの勾配でクロマトグラフィを行い溶出し、７．９ｇの化合物１５を得た。Ｃ_１８Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_２・Ｈ^＋の計算値ｍ／ｚ＝３７７；実測値ｍ／ｚ＝３７７。

化合物２は、同様にして調製し得る。Ｃ_２０Ｈ_１９ＢｒＮ_２・Ｈ^＋の計算値ｍ／ｚ＝３６９；実測値ｍ／ｚ＝３６９。

（手順Ｂ：）
４ｍＬのポリリン酸中の、０．３７ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物２および０．１６ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−クロロ，５−フルオロ−ｏ−フェニレンジアミンの混合物を２００℃で４時間攪拌し、６０ｍＬの希釈ＮＨ_４ＯＨ中へ注いだ。それを、３つの６０ｍＬずつに分けた酢酸エチルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を、６０ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮した。その残留物を、１％ＮＨ_４ＯＨを加えたジクロロメタン（ＤＣＭ）中の２％〜１０％メタノール（ＭｅＯＨ）の勾配でクロマトグラフィを行い溶出し、０．０６ｇの化合物３ａおよび０．１４ｇの化合物３ｂを生じさせた。３ａ：Ｃ_２６Ｈ_２３ＢｒＦＮ_３・Ｈ^＋の計算値ｍ／ｚ＝４７８；実測値ｍ／ｚ＝４７８。３ｂ：Ｃ_２６Ｈ_２２ＢｒＣｌＦＮ_３・Ｈ^＋の計算値ｍ／ｚ＝５１２；実測値ｍ／ｚ＝５１２。

（手順Ｃ：）
密封された管の中の０．６ｍＬの２ＮＮａ_２ＣＯ_３水溶液および６ｍＬのメタノール−トルエン（１：１）中の、０．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物１３ｃ、０．１８ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸（ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ
ａｃｉｄ）、０．１１ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の混合物を還流下で６時間加熱した。それを６０ｍＬのメタノールで希釈し、濾過した。その濾液を濃縮し、そしてその残留物を１％のＮＨ_４ＯＨを含むジクロロメタン中の３％〜１０％メタノール勾配でシリカゲルクロマトグラフィを行い溶出して精製し、淡黄色の固形物として０．４３ｇの化合物１ｒを得た。Ｃ_２７Ｈ_２０Ｆ_４Ｎ_４・Ｈ^＋の計算値ｍ／ｚ＝４７７；実測値ｍ／ｚ＝４７７。

あるいは、この反応は以下のマイクロ波条件を使用して実施し得た：
密封された管の中の、０．３ｍＬの２ＮＮａ_２ＣＯ_３水溶液および４ｍＬのメタノール−トルエン（１：１）中の０．０５５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物３ｂ、０．０２ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸、０．１ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の混合物を、ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ装置（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．）中で、温度調節を使用してマイクロ波照射下で１２０℃で１０分間加熱した。それを３０ｍＬのメタノールで希釈し、濾過した。その濾液を濃縮し、その残留物を１％ＮＨ_４ＯＨを含むジクロロメタン中の７％メタノールで溶出する分離用ＴＬＣによって精製して、０．０４４ｇの化合物１ｂを得た。Ｃ_３３Ｈ_２６ＣｌＦＮ_４・Ｈ^＋の計算値ｍ／ｚ＝５３３；実測値ｍ／ｚ＝５３３。

以下の化合物は、同様にして調製し得る。

（手順Ｄ：）
１０ｍＬのＨ_２Ｏ中の５．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４，５−ジクロロ−ｏ−フェニレンジアミン懸濁液に、５ｍＬのＨＣＯＯＨおよび１０ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。上記溶液を、還流下で２時間攪拌し、１５０ｍＬの希ＮａＯＨでクエンチした。それを３つの２５０ｍＬずつに分けた酢酸エチルで抽出した。上記混ぜ合わせた有機抽出物を８０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮して５．４ｇの化合物４ａを得た。

以下の化合物は、同様にして調製し得る。

（手順Ｅ：）
２５ｍＬのＤＭＦ中の２．８ｇ（１５ｍｍｏｌ）の化合物４ａの攪拌溶液に、０．７５ｇ（６０％、１８．８ｍｍｏｌ）のＮａＨを加えた。３０分間の後、５ｍＬのＤＭＦ中の３．１５ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）Ｍｅ_３ＳｉＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃｌの溶液を加えた。その混合物を、室温で２時間攪拌し、そして１５０ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチした。それを３つの１２０ｍＬずつに分けたエーテルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を６０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物をヘキサン中の２０％〜９０％の酢酸エチルの勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、２．９５ｇの化合物５ａを得た。

以下の化合物は、同様にして調製し得る。

（手順Ｆ：）
１００ｍＬのメタノール−Ｈ_２Ｏ（１：３）中の１２ｇ（３３ｍｍｏｌ）の化合物６（ＡｎａｎｄａｎＰａｌａｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、３１４３）溶液に、１０ｇ（７２ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３を加えた。その溶液を、室温で１８時間攪拌し、体積約７０ｍＬまで濃縮した。それを１００ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、３つの１５０ｍＬずつに分けたジクロロメタンで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮した。その残留物を１％のＮＨ_４ＯＨを含むジクロロメタン中の３％〜１２％のメタノール勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い抽出し、７ｇの化合物７を得た。Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＮＯ・Ｈ^＋の計算値ｍ／ｚ＝２６８；実測値ｍ／ｚ＝２６８。

（手順Ｇ：）
１５０ｍＬのメタノール中の７ｇ（２６ｍｍｏｌ）の化合物７の溶液に、６．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）_２Ｏを加えた。その混合物を、室温で２時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をメタノールから再結晶化し、化合物８を得た。Ｃ_１７Ｈ_２２ＢｒＮＯ_３・Ｈ^＋の計算値ｍ／ｚ＝３６８；実測値ｍ／ｚ＝３６８。

（手順Ｈ：）
１０ｍＬのＴＨＦ中の１ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の化合物５ａの攪拌溶液に、１．３ｍＬ（３．２５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉを−７８℃で加えた。２０分間の後、０．９２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の化合物８の溶液を加え、そしてその混合物を１時間にわたって０℃まであたためた。それを５０ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチし、３つの７０ｍＬずつに分けたジクロロメタンで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を３０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物を１％のＮＨ_４ＯＨを含むジクロロメタン中の１％〜３％のメタノール勾配でシリカゲルクロマトグラフィを行い溶出することによって精製し、１．７ｇの化合物９ａを得た。

以下の化合物は、同様にして調製し得る。

（手順Ｉ：）
２０ｍＬのピリジン中の３．５ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物９ａの攪拌溶液に、０．５ｍＬ（７ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ_２を室温で加えた。１時間の後それを濃縮し、そしてその残留物をヘキサン中の１０％の酢酸エチルでシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、３．１ｇの化合物１０ａを得た。

以下の化合物は、同様にして調製し得る。

（手順Ｊ）
密封された管内の、５ｍＬのピリジン中の２．８ｇ（４ｍｍｏｌ）の化合物１０ａの溶液を、マイクロ波照射下で３５分間１５０℃で加熱した。その溶媒を蒸発させ、そしてその残留物を２０ｍＬのトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１）で室温で１８時間処理した。それを濃縮し、そしてその残留物を５０ｍＬのメタノールに溶解した。この溶液に０．５ｇのＫ_２ＣＯ_３および１ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）_２Ｏを加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物を、６０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、３つの８０ｍＬずつに分けたエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物をヘキサン中の１０％〜２５％の酢酸エチル勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、０．９２ｇの化合物１１ａおよび０．５１ｇの化合物１２ａを得た。

以下の化合物は、同様にして調製し得る。

（手順Ｋ）
２ｍＬのジクロロメタン中の０．２６ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の化合物１１ｃの攪拌溶液に、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を室温で加えた。１８時間の後、それを濃縮し、そしてその残留物を１％のＮＨ_４ＯＨを含むジクロロメタン中の１％〜８％のメタノール勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、０．１９５ｇの化合物１３ｃを黄色泡沫物として得た。Ｃ_２０Ｈ_１６ＢｒＦ_４Ｎ_３・Ｈ^＋の計算値ｍ／ｚ＝４５４；実測値ｍ／ｚ＝４５４。

以下の化合物は、同様にして調製し得る。

（手順Ｌ）
３ｍＬのジクロロメタン中の０．０７２ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物１ｒの攪拌溶液に、０．０１４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のシクロプロパンカルボキシアルデヒドおよび０．０６５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を室温で加えた。１８時間の後、その混合物を濃縮し、そしてその残留物をジクロロメタン中の２％〜８％のメタノール勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、０．０５５ｇの化合物１ｓを油状物として得た。Ｃ_３１Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_４ ^＋の計算値ｍ／ｚ＝５３０；実測値ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ^＋）。

以下の化合物は、同様にして調製し得る。

（手順Ｍ）

２ｍＬのジクロロメタン中の０．０５５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物１ｃの溶液に、０．０３ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＥｔ_３Ｎおよび０．０１８ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＳＯ_２Ｃｌを加えた。その混合物を室温で１８時間攪拌し、１％ＮＨ_４ＯＨを含むジクロロメタン中の７％メタノールで溶出する分離用ＴＬＣによって精製し、０．０４ｇの化合物１ｇを得た。Ｃ_２７Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２Ｓ・Ｈ^＋の計算値ｍ／ｚ＝５３７；実測値ｍ／ｚ＝５３７。

以下の化合物は、同様にして調製し得る。

（手順Ｎ）
４０ｍＬのジクロロメタン中の３．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物１５の溶液に、トルエン中の２０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）のＤＩＢＡＬを−７８℃で加えた。その混合物を上記と同じ温度で３時間攪拌し、２ｍＬのメタノールおよび１５０ｍＬの５％ＨＣｌ水溶液でクエンチした。それを３つの１００ｍＬずつに分けたジクロロメタンで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を８０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物をヘキサン中の１０％〜４０％の酢酸エチルでシリカゲル上でクロマトグラフィを行って溶出することによって精製し、０．９５ｇの化合物１６を得た。Ｃ_１８Ｈ_２２ＢｒＮＯ_３・Ｈ^＋の計算値ｍ／ｚ＝３８０；実測値ｍ／ｚ＝３８０。

以下の化合物は、同様にして調製し得る。

（手順Ｏ）
１０ｍＬのＮａＨＳＯ_３中の２．８ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の化合物１６および２５ｍＬのエタノールとの混合物に、１．４３ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の化合物１９ａを加えた。その混合物を還流下で４０時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物を、６０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、そして３つの８０ｍＬずつに分けた酢酸エチルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物をヘキサン中の１０％〜４０％の酢酸エチル勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行って溶出することによって精製し、１．１ｇの化合物１１ｃを得た。Ｃ_２５Ｈ_２４ＢｒＦ_４Ｎ_３Ｏ_２・Ｈ^＋の計算値ｍ／ｚ＝５５６；実測値ｍ／ｚ＝５５６。

以下の化合物は、同様にして調製し得る。

（手順Ｐ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド）

１００ｍＬのトリフルオロ酢酸無水物の攪拌溶液に、１３．９ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを０℃でゆっくりと加えた。３０分間の後、８．６３ｇ（８５．４ｍｍｏｌ）の硝酸カリウムを少しずつ添加した。その混合物を、０℃で１時間攪拌し、そして一晩、室温にまであたためた。その反応物を８００ｍＬの氷水中へ注ぎ；その固形物を真空濾過によって収集し、そして真空下で乾燥させ、黄色粉末として１８．８ｇの化合物１７ａを得た。^１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ_３）１１．２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）９．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＡｒＨ）８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、ＡｒＨ）。

上記トリフルオロアセトアミドを、手順Ｆと同じように加水分解し、黄色固形物としてニトロアニリン１８ａを得た：Ｃ_７Ｈ_４Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_２・Ｈ^＋の計算値ｍ／ｚ＝２２５；実測値ｍ／ｚ＝２２５。

（手順Ｑ）

２５０ｍＬのエタノール中の１１．３５ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）のニトロアニリン１８ａの攪拌溶液に、５７．１ｇ（２５３ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を室温で加えた。その反応物を６５℃〜７０℃で４５分間加熱した。その反応物を冷却し、そして９００ｍＬの氷水中に注いだ。それを固体の重炭酸ナトリウムでｐＨ８まで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、そして蒸発させて暗赤色固形物として９．３３ｇの化合物１９ａを得た。Ｃ_７Ｈ_６Ｆ_４Ｎ_４・Ｈ^＋の計算値＝１９５；実測値ｍ／ｚ＝１９５。

化合物１９ｂは、暗赤色固形物と同じように調製した：^１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ_３）６．８１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）６．６０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）３．６８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ_２）３．５３（ｓ、２Ｈ、ＮＨ_２）。

（手順Ｒ）

３．６１ｇのカリウムｔ−ブトキシドを含むフラスコに、６０ｍＬのＤＭＳＯおよび７．０１ｇのヨウ化トリメチルスルホニウムを加えた。その溶液を１．５時間室温で攪拌し、次に１０．０１ｇの４−［（４−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含む４８ｍＬのＤＭＳＯの溶液を加えた。それを一晩、室温で攪拌を続けた。その反応物を、水でクエンチし、次にブラインでクエンチした。それを酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４によって乾燥させ、そして橙色油状物（９．９６ｇ）に濃縮した。Ｃ_１９Ｈ_２４ＢｒＮ_２Ｏ_２ ^＋の計算値ｍ／ｚ＝３９１；実測値ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（手順Ｓ：）

０．０６５ｇの４’−［１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリルジヒドロクロリドを含むフラスコに、数ミリリットルのジクロロメタンおよび数ミリリットルの１ＮＮａＯＨを加えた。その反応物を約１時間室温で攪拌した。その水層と有機層を分離し、上記有機層をＭｇＳＯ_４によって乾燥させ、そして濃縮した。黄色固形物を、２ｍＬのジクロロメタンおよび０．０２５ｍＬのトリエチルアミン中にとり、続いて０．０２０ｍＬの塩化ジメチルカルバミル中にとった。その反応物を、Ｎ_２下で一晩攪拌した。その反応物を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出して、ＭｇＳＯ_４によって乾かし、そしてシリカゲル上で濃縮した。それをジクロロメタン中の２．５％メタノールで溶出し、橙色泡沫物として０．０３１ｇの２７ａを得た。Ｃ_３１Ｈ_２８Ｆ_４Ｎ_５Ｏ^＋の計算値ｍ／ｚ＝５６２；実測値ｍ／ｚ＝５６２（ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の化合物は、同様にして調製し得る。

（手順Ｔ）

０．０６５ｇの４’−［１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリルジヒドロクロリドを含むフラスコに、数ミリリットルのジクロロメタンおよび数ミリリットルの１ＮＮａＯＨを加えた。その反応物を、室温で約１時間攪拌した。その水層と有機層を分離し、そして上記有機層をＭｇＳＯ_４によって乾かし、そして濃縮した。黄色固形物を、２ｍＬのジクロロメタンおよび０．０２５ｍＬのトリエチルアミン中にとり、続いて０．０１４９ｇのブロモ酢酸中にとった。その反応物を、Ｎ_２下で一晩攪拌した。その反応物を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出して、ＭｇＳＯ_４によって乾燥させ、そしてシリカゲル上で濃縮した。それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として０．００３４ｇの２８ａを得た：Ｃ_３０Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２ ^＋の計算値ｍ／ｚ＝５４９．２；実測値ｍ／ｚ＝５４９．１（ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の化合物は、同様にして調製し得る。

（手順Ｕ）

０．０６１ｇの４’−［１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリルを含むフラスコに、２ｍＬのＴＨＦ、続いて、０．０２５ｍＬのＥｔ_３Ｎおよび０．０１２ｍＬの２−ブロモチアゾールを加えた。その反応物を、還流下で一晩加熱した。次にそれを室温まで冷まし、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ_４によって乾燥させ、そして濃縮した。それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色泡沫物として０．００４２ｇの２９ａを得た：Ｃ_３１Ｈ_２３Ｆ_４Ｎ_５Ｓ^＋の計算値ｍ／ｚ＝５７４．２；実測値ｍ／ｚ＝５７４．１（ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の化合物は、同様にして調製し得る。

（ＭＣＨレセプター結合アッセイ：）
上記ＭＣＨレセプターを発現しているＣＨＯ細胞からの膜を、細胞を５ｍＭＨＥＰＥＳで４℃で１５分間溶解することにより、調製した。細胞溶解物を遠心分離し（１２．５０００×ｇ、１５分間）、そしてそのペレットを５ｍＭＨＥＰＥＳ中に再懸濁した。９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ、ＤｙｎｅｘＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のそれぞれに、体積１０ｍＬの結合バッファー（２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＭｎＣｌ_２、０．１％ＢＳＡ）中で、１ｍｇの細胞膜を１０ｍｇのコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と４℃で５分間インキュベートした。その膜／ビーズ混合物を遠心分離（１５００×ｇ、３．５分間）し、その上澄み液を吸引し、そしてそのペレットを１０ｍＬの結合バッファーに再懸濁した。上記遠心分離、上記吸引、および上記再懸濁を、次に繰り返した。次に、上記膜／ビーズ混合物（１００μｌ）を、５０μｌの５００ｐＭ［^１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０μｌの適切な濃度の化合物（要求される最終濃度の４倍）を含む９６ウェルプレートに加えた。非特異的結合は、結合反応物中に１μＭＭＣＨを含ませることによって決定した。上記結合反応物を、室温で２時間インキュベートした。次に、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）中で分析した。データを分析し、Ｋｉ値をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使用して決定した。

Ｋｉ値が１００ｎＭより大きい化合物は、Ｄクラス化合物として以下の表中に示した。

Ｋｉ値が５０ｎＭ〜１００ｎＭの間の化合物は、Ｃクラス化合物として以下の表中に示した。

Ｋｉ値が２０ｎＭ〜５０ｎＭの間の化合物は、Ｂクラス化合物として以下の表中に示した。

Ｋｉ値が２０ｎＭより小さい化合物は、Ａクラス化合物として以下の表中に示した。

本発明の好ましい実施形態である、実施例１ｓにおいて、３．５ｎＭのＫｉ値が認められた。

本発明のもう１つの好ましい実施形態である、実施例２４ａにおいて、１．７ｎＭのＫｉ値が認められた。

Claims

明細書に記載の発明。