JP2008189682A - プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 - Google Patents

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ベッビントン デイビッド
Jean-Damien Charrier
チャリアー ジーン−ダミエン
Robert Davies
ダヴィーズ ロバート
Julian Golec
ゴレク ジュリアン
David Kay
ケイ デイビッド
Ronald Knegtel
ネグテル ロナルド
Sanjay Patel
パテル サンジェイ
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Abstract

【課題】プロテインキナーゼインヒビターを提供すること。
【解決手段】本発明は、式(IIA)の新規のピラゾール化合物を記載する:ここで、Rは、T−環Dであり、ここで、環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり;RおよびRは、これらの間に介在する原子と一緒になって、0〜3個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の5〜7員環を形成し;そして、RおよびR2’は、本明細書中で記載される通りである。この化合物は、癌、糖尿病およびアルツハイマー病のような疾患を処置するための、プロテインキナーゼインヒビター、特に、Aurora−2およびGSK−3のインヒビターとして有用である。
【選択図】なし

Description

(発明の詳細な説明)
(関連出願の相互参照)
本出願は、2000年12月21日出願の米国仮特許出願第60/257,887号、および2001年4月27日出願の米国仮特許出願第60/286,949号に対して優先権を主張し、それらの内容は、本明細書中で参考として援用される。
(発明の分野)
本発明は、医薬品化学の分野にあり、そしてプロテインキナーゼインヒビターである化合物、このような化合物を含む組成物および使用の方法に関する。より詳細には、本発明は、Aurora−2プロテインキナーゼのインヒビターである化合物に関する。本発明はまた、プロテインキナーゼに関連する疾患、特に、Aurora−2に関連した疾患(例えば、癌)を処置する方法に関する。
(発明の背景)
新規な治療薬剤のための研究が、近年、標的疾患と関連した酵素および他の生体分子の構造のよりよい理解によって、かなり支援されてきている。広範囲の研究の課題とされてきた酵素の1つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
プロテインキナーゼは、細胞内シグナル伝達を媒介する。これは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関連するタンパク質アクセプターへのホスホリル転位をもたらすことによって、シグナル伝達を媒介する。細胞内刺激および他の刺激が種々の細胞応答を細胞内で引き起こす、多くのキナーゼおよび経路が存在する。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル(例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌性内毒素、H)、サイトカイン(例えば、インターロイキン−1(IL−1)および腫瘍壊死因子α(TNF−α))、および増殖因子(例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、および線維芽細胞増殖因子(FGF))が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質の合成の制御および細胞周期の調節に関連する、1種以上の細胞性応答をもたらし得る。
多くの疾患は、プロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連する。これらの疾患として、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療薬剤として有効であるプロテインキナーゼインヒビターを見出だすために、医薬品化学における相当な努力がなされてきている。
Aurora−2は、結腸腫瘍、胸部腫瘍および他の固体腫瘍のようなヒト癌において関連付けられているセリン/トレオニンプロテインキナーゼである。このキナーゼは、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関与すると考えられる。具体的には、Aurora−2は、有糸分裂の間の染色体の正確な分離を制御する役割を来たし得る。細胞周期の誤調節は、細胞性増殖および他の異常を導き得る。ヒト結腸癌組織において、aurora−2タンパク質は、過剰発現されることが見出されている。Bischoffら、EMBO J.,1998,17,3052−3065;Schumacherら、J.Cell Biol.,1998,143、1635−1646;Kimuraら、J.Biol.Chem.,1997,272,13766−13771を参照のこと。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)は、別個の遺伝子によって各々コードされるαアイソフォームおよびβアイソフォームを含む、セリン/トレオニンプロテインキナーゼである[Coghlanら、Chemistry & Biology,7、793−803(2000);KimおよびKimmel、Curr.Opinion Genetics Dev.,10、508−514(2000)]。GSK−3は、糖尿病、アルツハイマー病、CNS障害(例えば、躁うつ病および神経変性疾患)、および心筋肥大を含む種々の疾患に関連付けられてきた[WO99/65897;WO00/38675;およびHaqら、J.Cell Biol.(2000)151,117]。これらの疾患は、GSK−3が役割を担う特定の細胞シグナル伝達経路の異常な作動によって引き起こされ得るか、またはその異常な作動を生じ得る。GSK−3は、多くの調節性タンパク質の活性をリン酸化および調節することが見出されてきた。これらのタンパク質としては、グリコーゲン合成に必要な律速酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管結合タンパク質Tau、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子e1F2B、ならびにATPクエン酸リアーゼ、axin、熱ショック因子−1、c−Jun、c−Myc、c−Myb、CREB、およびCEPBαが挙げられる。これらの様々なタンパク質の標的は、細胞性代謝、増殖、分化および発生の多くの局面において、GSK−3に関係する。
II型糖尿病の処置に関するGSK−3媒介経路において、インスリン誘発性シグナル伝達は、細胞性グルコース摂取およびグリコーゲン合成を導く。この経路に沿って、GSK−3は、インスリン誘発性シグナルの負のレギュレーターである。通常、インスリンの存在は、GSK−3媒介リン酸化の阻害およびグリコーゲン合成の不活化を引き起こす。GSK−3の阻害は、増加したグリコーゲン合成およびグルコース摂取を導く[Kleinら、PNAS、93、8455−9(1996);Crossら.,Biochem.J.,303、21−26(1994);Cohen,Biochem.Soc.Trans.,21,555−567(1993);Massillonら、Biochem J.299,123−128(1994)]。しかし、インスリン応答が損なわれる糖尿病患者において、グリコーゲン合成およびグルコース摂取は、インスリンの比較的高い血中レベルの存在にも関わらず、増加しない。これは、グルコースの異常に高い血中レベルを導き、心血管疾患、腎臓不全および失明を最終的に生じ得る、急性かつ長期の影響を伴う。このような患者において、GSK−3の正常なインスリン誘発性阻害が生じない。II型糖尿病を有する患者において、GSK−3が過剰発現されることもまた報告されている[WO00/38675]。従って、GSK−3の治療的インヒビターは、インスリンに対する応答減損に罹患した糖尿病患者を処置するのに潜在的に有用であると考えられている。
GSK−3活性はまた、アルツハイマー病と関連付けられてきている。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内神経細線維もつれの形成によって特徴付けられる。神経細線維もつれは、過剰リン酸化されたTauタンパク質を含み、ここで、Tauは異常部位においてリン酸化される。GSK−3は、細胞モデルおよび動物モデルにおけるこれらの異常部位をリン酸化することが示されている。さらに、GSK−3の阻害は、細胞内でTauの過剰リン酸化を妨げられることが示されてきた[Lovestoneら、Current Biology 4、1077−86(1994);Brownleesら、Neuroreport 8、3251−55(1997)]。従って、GSK−3活性が、神経細線維もつれの発生およびアルツハイマー病の進行を促進し得ると考えられる。
GSK−3の別の基質は、GSK−3によるリン酸化後に分解されるβ−カテニンである。β−カテニンのレベルの減少は、分裂病性患者において報告されており、そしてまた、神経細胞死の増加に関連した他の疾患と関連付けられてきた[Zhongら、Nature、395、698−702(1998);Takashimaら、PNAS、90、7789−93(1993);Peiら.J.Neuropathol.Exp,56,70−78(1997)]。
GSK−3の生物学的重要性の結果として、治療的に有効なGSK−3インヒビターに現在関心が向けられる。GSK−3を阻害する低分子が、最近報告されている[WO99/65897(Chiron)およびWO00/38675(SmithKline Beecham)]。
異常GSK−3活性に関連した上記疾患の多くについて、他のプロテインキナーゼもまた、同じ疾患を処置するために標的にされてきた。しかし、種々のプロテインキナーゼは、しばしば、異なる生物学的経路を通して作用する。例えば、特定のキナゾリン誘導体が、最近、p38キナーゼのインヒビターとして報告されている(Sciosの特許文献1)。本化合物は、増強されたp38−α活性および/または増強されたTGF−β活性によって特徴付けられる状態を処置するために有用であることが報告されている。p38活性は、広範囲の種々の疾患(糖尿病を含む)に関係付けられている一方で、p38キナーゼは、グリコーゲン合成またはグルコース取り込みを調節するインスリンシグナル伝達経路の構成要素であることは報告されていない。それ故に、GSK−3と異なり、p38阻害は、グリコーゲン合成および/またはグルコース取り込みを増強することが予測されなかった。
ヒト疾患を処置するために新規な治療薬剤を見出すことが依然として必要とされる。プロテインキナーゼAurora−2およびGSK−3は、それぞれ、癌および糖尿病におけるその重要な役割に起因して、新規な治療薬の発見のための特に魅力的な標的である。
国際公開第00/12497号パンフレット
(発明の説明)
本発明は、以下を提供する。
(項目1) 式IIaの化合物:
Figure 2008189682

またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで:
およびR は、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の5〜7員環を形成し、ここで、R およびR によって形成された該縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R 、またはL−Z−R によって置換されており、そしてR およびR によって形成された該環の各置換可能な環窒素は、独立して、−R によって置換されており;
は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R 、またはV−Z−R によって置換されており、そして環Dの各置換可能な環窒素は、独立して、R によって置換されており;
Tは、原子価結合またはC 1〜4 アルキリデン鎖であり;
Zは、C 1〜4 アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO −、−N(R )SO −、−SO N(R )−、−N(R )−、−CO−、−CO −、−N(R )CO−、−N(R )C(O)O−、−N(R )CON(R )−、−N(R )SO N(R )−、−N(R )N(R )−、−C(O)N(R )−、−OC(O)N(R )−、−C(R O−、−C(R S−、−C(R SO−、−C(R SO −、−C(R SO N(R )−、−C(R N(R )−、−C(R N(R )C(O)−、−C(R N(R )C(O)O−、−C(R )=NN(R )−、−C(R )=N−O−、−C(R N(R )N(R )−、−C(R N(R )SO N(R )−、または−C(R N(R )CON(R )−であり;
およびR 2’ は、独立して、−R、−T−W−R から選択されるか、または、R およびR 2’ は、これらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する、縮合した5〜8員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、ここで、R およびR 2’ によって形成された該縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO 、−R 、または−V−R によって置換されており、そしてR およびR 2’ によって形成された該環の各置換可能な環窒素は、独立して、R によって置換されており;
は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO R、−COCOR、−COCH COR、−NO 、−CN、−S(O)R、−S(O) R、−SR、−N(R 、−CON(R 、−SO N(R 、−OC(=O)R、−N(R )COR、−N(R )CO (C 1〜6 脂肪族)、−N(R )N(R 、−C=NN(R 、−C=N−OR、−N(R )CON(R 、−N(R )SO N(R 、−N(R )SO R、または−OC(=O)N(R から選択され;
各Rは、独立して、水素、またはC 1〜6 脂肪族、C 6〜10 アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換される基から選択され;
各R は、独立して、−R 、−COR 、−CO (必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族)、−CON(R 、または−SO から選択され;
各R は、独立して、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO R、−COCOR、−NO 、−CN、−S(O)R、−SO R、−SR、−N(R 、−CON(R 、−SO N(R 、−OC(=O)R、−N(R )COR、−N(R )CO (必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族)、−N(R )N(R 、−C=NN(R 、−C=N−OR、−N(R )CON(R 、−N(R )SO N(R 、−N(R )SO R、または−OC(=O)N(R から選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO −、−N(R )SO −、−SO N(R )−、−N(R )−、−CO−、−CO −、−N(R )CO−、−N(R )C(O)O−、−N(R )CON(R )−、−N(R )SO N(R )−、−N(R )N(R )−、−C(O)N(R )−、−OC(O)N(R )−、−C(R O−、−C(R S−、−C(R SO−、−C(R SO −、−C(R SO N(R )−、−C(R N(R )−、−C(R N(R )C(O)−、−C(R N(R )C(O)O−、−C(R )=NN(R )−、−C(R )=N−O−、−C(R N(R )N(R )−、−C(R N(R )SO N(R )−、または−C(R N(R )CON(R )−であり;
Wは、−C(R O−、−C(R S−、−C(R SO−、−C(R SO −、−C(R SO N(R )−、−C(R N(R )−、−CO−、−CO −、−C(R )OC(O)−、−C(R )OC(O)N(R )−、−C(R N(R )CO−、−C(R N(R )C(O)O−、−C(R )=NN(R )−、−C(R )=N−O−、−C(R N(R )N(R )−、−C(R N(R )SO N(R )−、−C(R N(R )CON(R )−、または−CON(R )−であり;
各R は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜4 脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2個のR 基は、該窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして、
各R は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素上の2個のR は該窒素と一緒になって、5〜8員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、
化合物。
(項目2) 項目1に記載の化合物であって、以下の(a)〜(e):
(a)R およびR は、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の5〜6員環を形成し、ここで、R およびR によって形成された該縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R 、またはL−Z−R によって置換されており、そしてR およびR によって形成された該環の各置換可能な環窒素は、独立して、R によって置換されていること;
(b)R は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位であること;
(c)環Dは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であること;
(d)R は、−Rまたは−T−W−R であり、そしてR 2’ は、水素であるか;あるいは、R およびR 2’ は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること;ならびに、
(e)R は、−R、−ハロ、−OR、または−N(R から選択されること、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、
化合物。
(項目3) 項目2に記載の化合物であって、ここで:
(a)R およびR は、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の5〜6員環を形成し、ここで、R およびR によって形成された該縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R 、またはL−Z−R よって置換されており、そしてR およびR によって形成された該環の各置換可能な環窒素は、独立して、R によって置換されており;
(b)R は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位であり;
(c)環Dは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり;
(d)R は、−Rまたは−T−W−R であり、そしてR 2’ は、水素であるか;あるいは、R およびR 2’ は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成し;そして、
(e)R は、−R、−ハロ、−OR、または−N(R から選択される、
化合物。
(項目4) 項目2に記載の化合物であって、以下の(a)〜(d):
(a)R およびR は一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成すること;
(b)R は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、5〜6員の単環式環または8〜10員の二環式環であること;
(c)R は−Rであり、R 2’ は水素であり、ここでRは、水素、C 1〜6 脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択されること;ならびに、
(d)R は、−R、−ハロ、−OR、または−N(R から選択され、ここでRは、水素、C 1〜6 脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−N(R )−であること、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、
化合物。
(項目5) 項目4に記載の化合物であって、ここで:
(a)R およびR は一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し;
(b)R は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、5〜6員の単環式環または8〜10員の二環式環であり;
(c)R は−Rであり、R 2’ は水素であり、ここでRは、水素、C 1〜6 脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択され;そして、
(d)R は、−R、−ハロ、−OR、または−N(R から選択され、ここでRは、水素、C 1〜6 脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−N(R )−である、
化合物。
(項目6) 項目4に記載の化合物であって、以下の(a)〜(e):
(a)R およびR は一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成すること;
(b)R は、T−環Dであり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であること;
(c)R は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり、R 2’ は水素であること;
(d)R は、−R、−OR、または−N(R から選択され、ここでRは、水素、C 1〜6 脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−であること;ならびに、
(e)環Dは、−ハロ、−CN、−NO 、−N(R 、必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基、−OR、−C(O)R、−CO R、−CONH(R )、−N(R )COR、−N(R )CO R、−SO N(R 、−N(R )SO R、−N(R )COCH N(R 、−N(R )COCH CH N(R 、または−N(R )COCH CH CH N(R から選択される3個までの置換基によって置換されており、ここで、Rは、水素、C 1〜6 脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択されること、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、
化合物。
(項目7) 項目6に記載の化合物であって、ここで:
(a)R およびR は一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環またはシクロヘキソ環を形成し;
(b)R は、T−環Dであり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり;
(c)R は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり、R 2’ は水素であり;
(d)R は、−R、−OR、または−N(R から選択され、ここでRは、水素、C 1〜6 脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−であり;そして、
(e)環Dは、−ハロ、−CN、−NO 、−N(R 、必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基、−OR、−C(O)R、−CO R、−CONH(R )、−N(R )COR、−N(R )CO R、−SO N(R 、−N(R )SO R、−N(R )COCH N(R 、−N(R )COCH CH N(R 、または−N(R )COCH CH CH N(R から選択される3個までの置換基によって置換されており、ここで、Rは、水素、C 1〜6 脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される、
化合物。
(項目8) 以下からなる群より選択される、化合物:
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェニルスルファニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
[2−(4−クロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(2,4−ジクロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(2−エチルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{2−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(2−クロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(2,3−ジクロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(3−クロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(1−メチルイミダゾール−2−イルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(2−ヒドロキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(2,4−ジフルオロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(3−メチルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(2−メトキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(2−ナフタレンイルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(2,6−ジクロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(3,4−ジクロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(2−アミノフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェニルスルファニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メトキシカルボニルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メチルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メトキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(3−カルボキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(2,4−ジフルオロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(2,3−ジクロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(3−クロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(2−クロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3,4−ジメチルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(4−メトキシカルボニルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフタレン−1−イルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−メトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−8−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−メトキシカルボニルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−カルボキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−8−メトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−ブロモフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(3−ブロモフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−イソプロパンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−イソブチリルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(4−プロピオニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(4−シクロプロパンカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−8−ヒドロキシキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−7−ニトロキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[4−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−アミン;
[2−(4−エチルスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−7−ヒドロキシアミノキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−イソブタンカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−7−アミノキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(4−メチルスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[4−(4−モルホリン−4−イル−ブチリルアミノ)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−アミン;
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−アミン;
[8−メトキシ−2−(4−メチルスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{2−[4−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[8−ヒドロキシ−2−(4−メチルスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{2−[4−(3−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{2−[4−(3−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−8−メトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−8−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−ヒドロキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(2−{4−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−アセチルアミノ]−フェニルスルファニル}−キナゾリン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{2−[4−(2−メチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−8−フルオロ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;および、
(1H−インダゾール−3−イル)−(2−フェニルスルファニル−キナゾリン−4−イル)−アミン。
(項目9) 項目1〜8に記載のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、組成物。
(項目10) さらなる治療剤をさらに含有する、項目9に記載の組成物。
(項目11) 前記組成物がヒトに投与するために処方される、項目9に記載の組成物。
(項目12) 生物学的サンプル中のAurora−2活性、GSK−3活性、CDK−2活性、またはSrc活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
(項目13) 患者におけるAurora−2活性を阻害する方法であって、該患者に項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目14) 患者におけるAurora−2活性を阻害する方法であって、該患者に項目10に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目15) Aurora−2媒介性疾患を処置する方法であって、このような処置が必要な患者に、治療有効量の項目9に記載の組成物を投与する
工程を包含する、方法。
(項目16) 前記疾患が、結腸癌、乳癌、胃癌、または卵巣癌から選択される、項目15に記載の方法。
(項目17) さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目16に記載の方法。
(項目18) 前記さらなる治療剤が化学療法剤である、項目17に記載の方法。
(項目19) 患者におけるGSK−3を阻害する方法であって、該患者に項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目20) 患者におけるGSK−3活性を阻害する方法であって、該患者に項目10に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目21) GSK−3媒介性疾患を処置する方法であって、このような処置が必要な患者に、治療有効量の項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目22) 前記GSK−3媒介性疾患が、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流/虚血、または禿頭症から選択される、項目20に記載の方法。
(項目23) 前記GSK−3媒介性疾患が糖尿病である、項目21に記載の方法。
(項目24) グリコーゲン合成の増大またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増大させるかまたはグルコースの血中レベルを低下させる方法であって、該患者に治療有効量の項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目25) 患者における過リン酸化Tauタンパク質の産生を阻害する方法であって、このような処置が必要な患者に治療有効量の項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目26) β−カテニンのリン酸化を阻害する方法であって、このような処置が必要な患者に治療有効量の項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目27) 患者におけるCDK−2活性を阻害する方法であって、該患者に項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目28) CDK−2媒介性疾患を処置する方法であって、このような処置が必要な患者に、治療有効量の項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目29) 患者におけるSrc活性を阻害する方法であって、該患者に項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目30) Src媒介性疾患を処置する方法であって、このような処置が必要な患者に、治療有効量の項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
現在、本発明の化合物およびその薬学的組成物がプロテインキナーゼインヒビター、特にAurora−2のインヒビターとして有用であることが見出されている。これらの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグは、以下:
Figure 2008189682

の一般式を有し、ここで、
は、窒素またはC−Rであり、そしてZは、窒素またはCHであり、ここで、ZおよびZの少なくとも1つが、窒素であり;
およびRは、T−RまたはL−Z−Rから独立して選択されるか、あるいは、RおよびRは、それらの介在する原子と一緒になって、0〜3個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、5〜7員環を形成し、このヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素から選択され、ここで、RおよびRによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、オキソ、T−RまたはL−Z−Rによって独立して置換され、そしてRおよびRによって形成されたこの環の各々の置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換され;
Qは、−N(R)−、−O−、−S−、−C(R6’−、1,2−シクロプロパンジイル、1,2−シクロブタンジイル、または1,3−シクロブタンジイルであり;
は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、上記ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環へテロ原子を有し、ここで、環Dの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、T−RまたはV−Z−Rによって独立して置換され、環Dの各々の置換可能な環窒素は、−Rによって独立して置換され;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Qが、−C(R6’−である場合、このC1〜4アルキリデン鎖のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO−、−SONH−、−NHSO−、−CO−、−OC(O)−、−OC(O)NH−、または−NHCO−でにより必要に応じて置換され;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
およびR2’は、独立して、−R、−T−W−Rから選択されるか、またはRおよびR2’は、それらの介在する原子と一緒になって、0〜3個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、5〜8員環を形成し、このヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素から選択され、ここで、RおよびR2’によって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−R、または−V−Rによって独立して置換され、RおよびR2’によって形成されるこの環の置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換され;
は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−COCHCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−S(O)R、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(C1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択され;
各Rは、独立して、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換される基から選択され;
各Rは、独立して、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(Rまたは−SOから選択され;
各Rは、独立して、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SORまたは−OC(=O)N(Rから選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−または−C(RN(R)CON(R)−であり;
Wは、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−CO−、−CO−、−C(R)OC(O)−、−C(R)OC(O)N(R)−、−C(RN(R)CO−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、−C(RN(R)CON(R)−、または−CON(R)−であり;
各Rは、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素原子上の2個のR基は、この窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し得;
各R6’は、独立して、水素もしくはC1〜4脂肪族基から選択されるか、または同じ炭素原子上の2個のR6’は、一緒になって、3〜6員の炭素環式環を形成し;
各Rは、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素上の2個のRは、この窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;そして
は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択される。
本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に指示されない限り、適用される。句「必要に応じて置換された」は、句「置換または非置換の」または用語「(非)置換の」と交換可能に使用される。他に指示されない限り、必要に応じて置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有し得、各置換は、他の置換と独立する。
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」とは、直鎖、分枝鎖または環式のC〜C12炭化水素を意味し、これは、完全に飽和であるか、または不飽和の1以上の単位を含むが、芳香族ではない。例えば、適切な脂肪族基としては、置換または非置換の直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッド(例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニル)が挙げられる。単独でかまたはより大きな部分の一部として使用される、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」は、1から12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独でかまたは大きな部分の一部として使用される、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、2〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独でかまたはより大きな部分の一部として使用される、用語「シクロアルキル」は、環式C〜C12炭化水素を含み、これは、完全に飽和であるか、または不飽和の1以上の単位を含むが、芳香族ではない。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合によって、1個以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素および硫黄の任意の酸化された形態および任意の塩基性窒素の4級化形態を含む。用語「窒素」はまた、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルの場合)、NH(ピロリジニルの場合)またはNR(N置換したピロリジニルの場合)であり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、3〜14員を有する、脂肪族環系を意味する。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」とはまた、飽和または部分的に不飽和のいずれに拘わらず、必要に応じて置換される環をもいう。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」はまた、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおけるような、1種以上の芳香族環または非芳香族環に縮合されている脂肪族環を含み、ラジカルまたは結合点は、脂肪族環上にある。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、5〜14員を有する芳香族環基(例えば、フェニル、ベンジル、フェネチル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシルおよび2−アントラシル)をいう。用語「アリール」とはまた、必要に応じて置換される環をもいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。「アリール」はまた、縮合された多環式の芳香族環系を含み、ここで、芳香族環は、1個以上の環に縮合される。例として、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシルおよび2−アントラシルが挙げられる。本明細書中で使用されるように、用語「アリール」の範囲内にはまた、芳香族環が1個以上の非芳香族環に縮合されている基(例えば、インダニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル)が含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、芳香族環上にある。
本明細書中に使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」には、5〜14員、好ましくは、5〜10員を有する非芳香族環系が含まれ、ここで、1個以上の環炭素、好ましくは1〜4個の環炭素が、各々、N、OまたはSのようなヘテロ原子によって置換されている。複素環式環の例として、3−1H−ベンズイミダゾール−2−オン、(1−置換)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−3−イル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル、[1,3]−ジオキサラニル、[1,3]−ジチオラニル、[1,3]−ジオキサニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、4−モルホリニル、2−チオモルホリニル、3−チオモルホリニル、4−チオモルホリニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、4−チアゾリジニル、ジアゾロニル、N−置換ジアゾロニル、1−フタルイミジニル、ベンズオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンズオキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」の範囲内にはまた、非芳香族へテロ原子含有環が1個以上の芳香族環または非芳香族環に縮合されている基(例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル)が含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、非芳香族へテロ原子含有環上である。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」とはまた、飽和または部分的に不飽和のいずれに拘わらず、必要に応じて置換される環をもいう。
単独でか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるような大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」とは、5〜14員を有する、複素環式芳香族環基をいう。ヘテロアリール環の例としては、2−フラニル、3−フラニル、3−フラザニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、2−オキサジアゾリル、5−オキサジアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、2−ピラゾリル、3−ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−ピリダジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、5−テトラゾリル、2−トリアゾリル、5−トリアゾリル、2−チエニル、3−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンゾイソキサゾリルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」の範囲内にはまた、複素芳香族環が1個以上の芳香族または非芳香族環に縮合されている基が含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、複素芳香族環上にある。例としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[3,4−d]ピリミジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」とはまた、必要に応じて置換される環をもいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
アリール(アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む)またはヘテロアリール(ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む)基は、1個以上の置換基を含み得る。アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、ハロゲン、−R、−OR、−SR、1,2−メチレン−ジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、保護されたOH(例えば、アシルオキシ)、フェニル(Ph)、置換されたPh、−O(Ph)、置換された−O(Ph)、−CH(Ph)、置換された−CH(Ph)、−CHCH(Ph)、置換された−CHCH(Ph)、−NO、−CN、−N(R、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R、−NRCO、−NRNRC(O)R、−NRNRC(O)N(R、−NRNRCO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−CO、−C(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−S(O)、−SON(R、−S(O)R、−NRSON(R、−NRSO、−C(=S)N(R、−C(=NH)−N(R、−(CHNHC(O)R、−(CHNHC(O)CH(V−R)(R)が挙げられ、ここで、Rは、水素、置換または非置換の脂肪族基、非置換のヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル(Ph)、置換されたPh、−O(Ph)、置換された−O(Ph)、−CH(Ph)、または置換された−CH(Ph)から独立して選択され;yは0〜6であり;Vはリンカー基である。Rの脂肪族基またはフェニル環の置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、1個以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基の例としては、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙した置換基および以下:=O、=S、=NNHR、=NN(R、=N−、=NNHC(O)R、=NNHCO(アルキル)、=NNHSO(アルキル)、または=NRが挙げられ、ここで、各Rは、独立して、水素、非置換の脂肪族基または置換の脂肪族基から選択される。脂肪族基上の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
非芳香族複素環式環の窒素上の適切な置換基としては、−R、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−SO、−SON(R、−C(=S)N(R、−C(=NH)−N(R、および−NRSOが挙げられ、ここで、各Rは、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、フェニル(Ph)、置換Ph、−O(Ph)、置換−O(Ph)、CH(Ph)、置換CH(Ph)、または非置換へテロアリール環もしくは非置換複素環式環から独立して選択される。脂肪族基またはフェニル基上の置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが、挙げられる。
用語「リンカー基」または「リンカー」は、1つの化合物のうちの2つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、代表的には、原子(例えば、酸素または硫黄)、単位(例えば、−NH−、−CH−、−C(O)−、−C(O)NH−)、または原子鎖(例えば、アルキルジエン鎖)から構成される。リンカーの分子量は、代表的には、約14〜200の範囲にあり、好ましくは、14〜96の範囲にあり、約6原子までの長さである。リンカーの例としては、必要に応じて置換される、飽和または不飽和のC1−6アルキルジエン鎖が挙げられ、この鎖の1つまたは2つの飽和炭素は、必要に応じて、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−CONH−、−CONHNH−、−CO−、−OC(O)−、−NHCO−、−O−、−NHCONH−、−OC(O)NH−、−NHNH−、−NHCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NH−、−SONH−、または−NHSO−により置換される。
用語「アルキルジエン鎖」とは、必要に応じて置換された、直鎖または分枝鎖の、炭素鎖を指し、この炭素鎖は、完全に飽和され得るかまたは1つ以上の不飽和単位を有する。必要に応じた置換基は、脂肪族基について上記した通りである。
置換基または可変基(variable)の組み合わせは、そのような組み合わせが、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ、許容される。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応条件の非存在下で温度40℃以下にて少なくとも1週間維持された場合に、その化学構造が実質的には変化しない化合物である。
他のように述べられない限り、本明細書中に示される構造はまた、その構造のすべての立体化学形態(すなわち、各不斉中心に関するR配置およびS配置)を含むことも意味する。従って、本発明の化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体とジアステレオ異性体との混合物は、本発明の範囲内にある。他のように示さない限り、本明細書中に示される構造はまた、1つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換または13C濃縮炭素もしくは14C濃縮炭素による炭素の置換以外は、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
式Iの化合物またはその塩は、組成物へと処方され得る。好ましい実施形態において、その組成物は、薬学的組成物である。1つの実施形態において、その組成物は、生物学的サンプル中または患者においてプロテインキナーゼ(特にAurora−2)を阻害するに有効な量のプロテインキナーゼインヒビターを含む。本発明の化合物およびその薬学的組成物は、患者への投与のために処方され得、これらは、Aurora−2媒介性状態を処置または予防するに有効な量のプロテインキナーゼインヒビターと、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。
本発明の別の局面は、Aurora−2インヒビターを用いて、Aurora−2媒介性疾患を処置または予防するための方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
用語「Aurora−2媒介性疾患」または「Aurora−2媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Auroraが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「Aurora−2媒介性疾患」または「Aurora−2媒介性状態」はまた、Aurora−2インヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態を意味する。このような状態としては、結腸癌、乳癌、胃癌、および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルにおいてAurora−2活性を阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式IのAurora−2インヒビターまたはその組成物と接触させる工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてAurora−2活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、式Iの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、GSK−3インヒビターを用いてGSK−3媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
用語「GSK−3媒介性疾患」または「GSK−3媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、GSK−3が役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。そのような疾患または状態としては、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞(cardiomycete)肥大、再灌流/虚血、および禿頭症が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の1つの局面は、グリコーゲン合成の増強および/または血液グルコースレベルの低下が必要な患者における、グリコーゲン合成の増強および/または血液グルコースレベルの低下の方法に関し、この方法は、その患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、過剰リン酸化Tauタンパク質の生成を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させる際に有用である。別の方法は、β−カテシンのリン酸化を阻害することに関し、これは、精神分裂病を処置するために有用である。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルにおけるGSK−3活性を阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式IのGSK−3インヒビターと接触させる工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるGSK−3活性を阻害する方法に関し、この方法は、式Iの化合物またはこの化合物を含む組成物を、この患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、CDK−2インヒビターを用いてCDK−2媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
用語「CDK−2媒介性疾患」または「CDK−2媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、CDK−2が役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「CDK−2媒介性疾患」または「CDK−2媒介性状態」はまた、CDK−2インヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。このような状態としては、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、HIV、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患(例えば、慢性関節リウマチ)が挙げられるが、これらに限定されない。Fischer,P.M.およびLane,D.P.,Current Medicinal Chemistry,7,1213−1245(2000);Mani,S.,Wang,C.,Wu,K.,Francis,R.およびPestell,R.,Exp.Opin.Invest.Drugs,9,1849(2000);Fry,D.W.およびGarrett,M.D.,Current Opinion in Oncologic,Endocrine & Metabolic Investigational Drugs,2,40−59(2000)を参照のこと。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるCDK−2活性を阻害することに関し、この方法は、式Iの化合物またはこの化合物を含む組成物を、その患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ERK−2インヒビターを用いてERK−2媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
用語「ERK媒介性疾患」または「ERK媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ERKが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ERK−2媒介性疾患」または「ERK−2媒介性状態」はまた、ERK−2インヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。このような状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:癌、発作、糖尿病、肝腫、心血管疾患(心臓肥大を含む)、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害(喘息を含む)、炎症、神経学的障害およびホルモン関連疾患。用語「癌」は、以下の癌を含むが、これらに限定されない:乳癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器管癌、食道癌、咽喉癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮腫、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化細胞癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ障害、ホジキン細胞癌、毛様細胞癌、口腔前庭および咽頭の癌(口腔癌)、口唇癌、舌癌、口の癌、咽喉癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ならびに白血病。種々の疾患におけるERK−2プロテインキナーゼおよびその関連が、記載されている[Bokemeyerら、1996、Kidney Int.49,1187;Andersonら、1990,Nature 343,651;Crewsら、1992,Science 258,478;Bjorbaekら、1995,J.Biol.Chem.270,18848;Rouseら、1994,Cell 78,1027;Raingeaudら、1996,Mol.Cell Biol.16,1247;Raingeaudら、1996;Chenら、1993 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90,10952;Oliverら、1995,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.210,162;Moodieら、1993,Science 260,1658;FreyおよびMulder,1997,Cancer Res.57,628;Sivaramanら、1997,J Clin.Invest.99,1478;Whelchelら、1997,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.16,589]。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるERK−2活性を阻害することに関し、この方法は、式Iの化合物またはこの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、AKTインヒビターを用いてAKT媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
用語「AKT媒介性疾患」または「AKT媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、AKTが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「AKT媒介性疾患」または「AKT媒介性状態」はまた、AKTインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。AKT媒介性疾患またはAKT媒介性状態としては、増殖障害、癌、および神経変性障害が挙げられるが、これらに限定されない。AKT(プロテインキナーゼBとしても公知)と種々の疾患との関連は、記載されている[Khwaja A.,Nature,pp.33−34,1990;Zang,Q.Y.ら、Oncogene,19 2000;Kazuhiko,N.ら、The Journal of Neuroscience,20 2000]。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者においてAKT活性を阻害することに関し、この方法は、式Iの化合物またはその化合物を含む組成物をこの患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、Srcインヒビターを用いてSrc媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
用語「Src媒介性疾患」または「Src媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Srcが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「Src媒介性疾患」または「Src媒介性状態」はまた、Srcインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。このような状態としては、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の症状処置、およびパジェット病が挙げられ、これらに限定されない。種々の疾患におけるSrcプロテインキナーゼおよびその関連が、記載されている[Soriano,Cell,69,551(1992);Sorianoら、Cell,64,693(1991);Takayanagi,J.Clin.Invest.,104,137(1999);Boschelli,Drugs of the Future 2000,25(7),717,(2000);Talamonti,J.Clin.Invest.,91,53(1993);Lutz,Biochem.Biophys.Res.243,503(1998);Rosen,J.Biol.Chem.,261,13754(1986);Bolen,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84,2251(1987);Masaki,Hepatology,27,1257(1998);Biscardi,Adv.Cancer Res.,76,61(1999);Lynch,Leukemia,7,1416(1993);Wiener,Clin.Cancer Res.,5,2164(1999);Staley,Cell Growth Diff.,8,269(1997)]。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者においてSrc活性を阻害することに関し、この方法は、式Iの化合物またはその化合物を含む組成物をこの患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、Lckインヒビターを用いてLck媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
用語「Lck媒介性疾患」または「Lck媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Lckが役割を果すことが公知である任意の疾患状態または他の有害状態を意味する。用語「Lck媒介性疾患」または「Lck媒介性状態」はまた、Lckインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。Lck媒介性疾患またはLck媒介性状態としては、自己免疫疾患(例えば、移植片拒絶)、アレルギー、慢性関節リウマチ、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。Lckと種々の疾患との関連が、記載されている[Molinaら、Nature,357,161(1992)]。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるLck活性を阻害することに関し、この方法は、式Iの化合物またはこの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、本発明の化合物と一緒に患者に投与され得、かつ本発明の化合物の薬学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。
用語「患者」とは、ヒト被験体および脊椎動物被験体を包含する。
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用される場合、細胞培養物または細胞抽出物;インビトロアッセイに適する酵素調製物;哺乳動物またはその抽出物から得た生検物質;ならびに血液、唾液、子宮、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を包含するが、これらに限定されない。
プロテインキナーゼ(例えば、Aurora−2およびGSK−3)を阻害するに有効な量は、インヒビターの非存在下でのその酵素の活性と比較した場合に、そのキナーゼ活性の測定可能な阻害を生じる量である。任意の方法(例えば、下記の生物学的試験例)が、阻害を測定するために使用され得る。
これらの薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野において一般的に公知である。これらとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン)、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレー、局所投与、直腸投与、鼻投与、頬投与、膣投与、または移植レザバによって、投与され得る。用語「非経口」とは、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内注射、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射または注入技術を包含する。好ましくは、この組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。
本発明の組成物の滅菌した注射可能形態は、水性または油性の、懸濁物であり得る。これらの懸濁物はまた、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。この滅菌した注射可能な調製物は、非経口的に受容可能な非毒性の希釈剤または溶媒中にある、滅菌した注射可能な溶液または懸濁物(例えば、1,3−ブタノール中の溶液)であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として従来使用される。このために、刺激性の低い任意の不揮発性油(合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む)が、使用され得る。脂肪酸(例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体)が、この調製物または注射可能物質中で有用であり、同様に、天然の薬学的に受容可能な油(例えば、オリーブ油またはヒマシ油(特に、そのポリオキシエチル化形態))も、有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または長鎖アルコール分散剤(例えば、カルボキシメチルセルロース)または薬学的に受容可能な投薬形態(エマルジョンおよび懸濁物を含む)の処方において一般的に使用される同様の分散剤も含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤(例えば、Tween、Span、および薬学的に受容可能な固体、液体、もしくは他の投薬形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤)もまた、処方目的のために使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態(カプセル、錠剤、水性懸濁物または水溶液を含むが、これらに限定されない)で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わされる。所望される場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のために坐剤形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤とその薬剤とを混合することによって、調製され得、従って、直腸で融解してその薬物を放出する。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置標的が、局所適用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合(眼の疾患、皮膚の疾患、または腸管下部の疾患)に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。
腸管下部のための局所適用は、直腸坐剤処方物(上記を参照のこと)または適切な浣腸処方物の状態で、もたらされ得る。局所的経皮パッチもまた、使用され得る。
局所適用のために、この薬学的組成物は、1つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切な軟膏中で処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱物油、流動パラフィン、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、1つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームの状態で処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼への使用のために、この薬学的組成物は、滅菌した等張性のpH調整生理食塩水中の微粉化懸濁物としてか、または好ましくは、保存剤(例えば、塩化ベンザルコニウム)を含むかもしくは含まない、滅菌した等張性のpH調整生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼への使用のために、この薬学的組成物は、軟膏(例えば、ペトロラタム)中で処方され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても、投与され得る。このような組成物は、薬学処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および/または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤と使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグもまた、上記の疾患または障害を処置または予防するための組成物において使用され得る。
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」とは、本発明の化合物の投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣を、直接的または間接的のいずれかで提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステル塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、本発明の化合物が(例えば、経口投与化合物を血液中により容易に吸収可能にすることによって)患者に投与される場合に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加するものであるか、あるいは親種に対して生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への親化合物の送達を増強させるものである。
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグとしては、本発明の化合物の以下のエステル誘導体、アミノ酸エステル誘導体、リン酸エステル誘導体、金属塩誘導体、スルホン酸塩誘導体、カルバメート誘導体、およびアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な、無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されたものが、挙げられる。適切な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホネート(camphorsulfonate)、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモン酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸(例えば、シュウ酸)は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、使用され得る。
適切な塩基由来の塩としては、以下が挙げられる:アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩およびN(C1−4アルキル)塩。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性の生成物または水もしくは油に分散可能な生成物は、このような四級化によって得られ得る。
単回投薬形態を産生するためにキャリア材料と組合わされ得るプロテインキナーゼインヒビターの量は、処置される患者および特定の投与形態に依存して変化する。好ましくは、組成物は、0.01〜100mg/kg体重/日の間のインヒビターの投薬量がこれらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および処置レジメンが種々の要因(使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態(general health)、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置医の判断、および処置される特定の疾患の重篤度を含む)に依存することもまた、理解すべきである。インヒビターの量もまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
処置または予防されるべき、特定のプロテインキナーゼ媒介状態に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明のインヒビターとともに投与され得る。例えば、癌の処置において、他の化学療法剤または他の抗増殖剤は、癌を処置するために本発明の化合物と組合わされ得る。これらの薬剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン(topotecan)、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体。
薬剤の他の例について、本発明のインヒビターはまた、以下に挙げられるがこれらに限定されないものと組合わされ得る:糖尿病を処理するための薬剤(例えば、注入可能な形態または吸入形態でのインスリンまたはインスリンアナログ、グリタゾン(glitazone)、α−グリコシダーゼインヒビター、ビグアナイド、インスリン感作物質、およびスルホニル尿素);抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド、TNFブロッカー、IL−1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン);免疫調節剤および免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン);神経栄養因子(例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、MAOインヒビター、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾール(riluzole)、および抗パーキンソン症候群薬剤;心血管疾患を処置するための薬剤(例えば、β−ブロッカー、ACEインヒビター、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン(statin);肝疾患を処置するための薬剤(例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤);血液障害を処置するための薬剤(例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子);ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤(例えば、γ−グロブリン)。
これらのさらなる薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、プロテインキナーゼインヒビター含有組成物とは別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で本発明のプロテインキナーゼインヒビターとともに混合された、単回投与形態の一部であり得る。
本発明の化合物は、以下に示した互変異性体iおよび互変異性体iiのように、代替的な互変異性形態で存在し得る。他で示されない限り、いずれかの互変異性体の表示は、他方を含むことを意味する。
Figure 2008189682

およびRは一緒になって、縮合環を形成して、環Aを含む二環式環系を提供し得る。好ましいR/R環としては、0〜2のヘテロ原子を有する不飽和または部分的に不飽和な5員環、6員環または7員環が挙げられ、ここで、このR/R環は、必要に応じて置換されている。環Aを含む二環式環系の例を、化合物I−A〜I−BBとして以下に示し、ここで、Zは窒素またはC(R)であり、そしてZは窒素またはC(H)である。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

好ましい二環式環A系としては、I−A、I−B、I−C、I−D、I−E、I−F、I−I、I−J、I−K、I−P、I−Q、I−VおよびI−Uが挙げられ、より好ましくは、I−A、I−B、I−D、I−E、I−J、I−PおよびI−Vが挙げられ、そして最も好ましくは、I−A、I−B、I−D、I−EおよびI−Jが挙げられる。
単環式環A系において、存在する場合、好ましいR基としては、水素、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、アセトアミド基、またはC1−4脂肪族基(例えば、メチル、エチル、シクロプロピルまたはイソプロピル)が挙げられる。存在する場合、好ましいR基としては、T−RまたはL−Z−Rが挙げられ、ここでTは、原子価結合またはメチレンであり、Lは、−O−、−S−、−C(RO−、−CO−または−N(R)−であり、そしてRは、−R、−N(R、または−ORである。好ましいR基としては、5員〜6員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環(例えば、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル);C1−6脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはt−ブチル);アルコキシアルキルアミノ(例えば、メトキシエチルアミノ);アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル);アルキルアミノまたはジアルキルアミノ(例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ);アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ(例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ);アセトアミド;および必要に応じて置換されたフェニル(例えば、フェニルまたはハロ置換されたフェニル)が挙げられる。
二環式環A系において、RおよびRが一緒になった場合に形成される環は、置換されていても、置換されていなくてもよい。適切な置換基としては、以下が挙げられる:
Figure 2008189682

およびR2’は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供し得る。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の6員炭素環式環が挙げられ、ここでこの縮合環は、必要に応じて置換されている。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式Iの化合物で例示される:
Figure 2008189682

/R2’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の1以上が挙げられる:−ハロ、−N(R、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、−NO、−O(C1−3アルキル)、−CO(C1−3アルキル)、−CN、−SO(C1−3アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1−3アルキル)、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−C(O)NH、および−CO(C1−3アルキル)。ここで(C1−3アルキル)は、最も好ましくは、メチルである。
ピラゾール環系が単環式の場合、好ましいR基としては、水素、C1−4脂肪族、アルコキシカルボニル、置換されていないフェニル、置換されたフェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノカルボニル、および(N−ヘテロシクリル)カルボニルが挙げられる。このような好ましいR置換基の例としては、メチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、プロピル、t−ブチル、シクロペンチル、フェニル、COH、COCH、CHOH、CHOCH、CHCHCHOH、CHCHCHOCH、CHCHCHOCHPh、CHCHCHNH、CHCHCHNHCOOC(CH、CONHCH(CH、CONHCHCH=CH、CONHCHCHOCH、CONHCHPh、CONH(シクロヘキシル)、CON(Et)、CON(CH)CHPh、CONH(n−C)、CON(Et)CHCHCH、CONHCHCH(CH、CON(n−C、CO(3−メトキシメチルピロリジン−1−イル)、CONH(3−トリル)、CONH(4−トリル)、CONHCH、CO(モルホリン−1−イル)、CO(4−メチルピペラジン−1−イル)、CONHCHCHOH、CONH、およびCO(ピペリジン−1−イル)が挙げられる。好ましいR2’基は、水素である。
Aurora−2媒介性疾患を処置するために特に有用な実施形態は、式IIaの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関する:
Figure 2008189682

ここで;
およびRは、それらの間に存在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の5〜7員の縮合環を形成する。ここでRおよびRにより形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−RまたはL−Z−Rによって独立して置換されており、そしてRおよびRによって形成された上記環の各置換可能な環窒素は、Rにより独立して置換され;
は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各々の置換可能な環炭素は、オキソまたはT−RまたはV−Z−Rによって独立して置換されており、そして環Dの各置換可能な環窒素は、−Rによって独立して置換されており;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
およびR2’は、−R、−T−W−Rから独立して選択されるか、またはRおよびR2’はそれらの間に存在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の5〜8員の縮合環を形成し、ここで、RおよびR2’によって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−R、または−V−Rによって独立して置換されており、そしてRおよびR2’によって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換されており;
は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−COCHCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−S(O)R、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(C1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択され;
各Rは、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換される基から独立して選択され;
各Rは、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R、もしくは−SOから独立して選択され;
各Rは、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、もしくは−OC(=O)N(Rから独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
Wは、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−CO−、−CO−、−C(R)OC(O)−、−C(R)OC(O)N(R)−、−C(RN(R)CO−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、−C(RN(R)CON(R)−、または−CON(R)−であり;
各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の2個のR基が、この窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;そして
各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の2個のRがこの窒素と一緒になって、5〜8員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
およびRによって形成される好ましい環としては、0〜2個のヘテロ原子を有する5員、6員または7員の不飽和または部分的に不飽和の環が挙げられ、ここで、上記R/R環は、必要に応じて置換されている。これは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式IIaの好ましいピリミジン環系の例を、以下に示す。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

式IIaのより好ましいピリミジン環系としては、IIa−A、IIa−B、IIa−D、IIa−E、IIa−J、IIa−P、およびIIa−Vが挙げられ、最も好ましくは、IIa−A、IIa−B、IIa−D、IIa−EおよびIIa−Jが挙げられる。
およびRが一緒になった場合に形成される環は、置換されていても置換されていなくてもよい。適切な置換基としては、以下が挙げられる:
Figure 2008189682

式IIaのR基およびR2’基は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供し得る。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の6員の炭素環式環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式IIaの化合物において例示される:
Figure 2008189682

式IIaのR/R2’縮合環上の好ましい置換基としては、以下のうちの1以上が挙げられる:−ハロ、−N(R、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−NO、−O(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CN、−SO(C1−4アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1−4アルキル)、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−C(O)NH、および−CO(C1−4アルキル)が挙げられ、ここで(C1−4アルキル)は、直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル基である。好ましくは、(C1−4アルキル)基は、メチルまたはエチルである。
式IIaのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいR基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはC1−6脂肪族基から選択される置換されているかもしくは置換されていない基が挙げられる。このような好ましいR基の例としては、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、i−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいR2’基は、水素である。
式IIaの環Dが単環式である場合、好ましい環D基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
式IIaの環Dが二環式である場合、好ましい二環式環D基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、1,8−ナフチリジニル(1,8−naphthyridinyl)およびイソキノリニルが挙げられる。
式IIaの環D上で、好ましいT−R置換基またはV−Z−R置換基としては、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(Rおよび−N(R)COCHCHCHN(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素、C1−6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される。より好ましいR置換基としては、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH、−NHAc、−NHSOMe、−NHSOEt、−NHSO(n−プロピル)、−NHSO(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCHNHCH、−NHCOCHN(COt−Bu)CH、−NHCOCHN(CH、−NHCOCHCHN(CH、−NHCOCHCHCHN(CH、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCO(t−ブチル)、−NH(C1−4脂肪族)(例えば、−NHMe)、−N(C1−4脂肪族)(例えば、−NMe)、OH、−O(C1−4脂肪族)(例えば、−OMe)、C1−4脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはt−ブチル)、および−CO(C1−4脂肪族)が挙げられる。
好ましい式IIaの化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの1以上、より好ましくは全てを有する:
(a)RおよびRは、それらの間に存在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の5〜6員の縮合環を形成し、ここでRおよびRにより形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−RまたはL−Z−Rによって独立して置換されており、そしてRおよびRによって形成された上記環の各置換可能な環窒素は、Rにより独立して置換されている;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレン単位である;
(c)環Dは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環である;
(d)Rは、−Rまたは−T−W−Rであり、そしてR2’は、水素であるか;またはRおよびR2’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する;ならびに
(e)Rは、−R、−ハロ、−OR、または−N(Rから選択される。
式IIaのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの1以上、より好ましくは全てを有する:
(a)RおよびRは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成する;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、5〜6員の単環式環または8〜10員の二環式環である;
(c)Rは、−Rであり、そしてR2’は、水素であり、ここでRは、水素、C1−6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;ならびに
(d)Rは、−R、−ハロ、−OR、または−N(Rから選択され、ここでRは、水素、C1−6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−N(R)−である。
式IIaのなおより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの1以上、より好ましくは全てを有する:
(a)RおよびRは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成する;
(b)Rは、T−環Dであり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環である;
(c)Rは、水素またはC1−4脂肪族であり、そしてR2’は、水素である;
(d)Rは、−R、−OR、または−N(Rから選択され、ここでRは、水素、C1−6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−である;ならびに
(e)環Dは、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(Rまたは−N(R)COCHCHCHN(Rから選択される3個までの置換基によって置換されており、ここでRは、水素、C1−6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される。
式IIaの代表的化合物は、以下の表1に示される。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

別の実施形態において、本発明は、式IIaの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Aurora−2媒介性疾患を、Aurora−2インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式IIaの化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるAurora−2活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式IIaの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、GSK−3により媒介される疾患を、GSK−3インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式IIaの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の1つの局面は、グリコーゲン合成を増加させ、そして/またはグルコースの血中レベルを低下させることを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増加させ、そして/またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式IIaの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、過ホスホリル化Tauタンパク質の産生を阻害することに関し、この方法は、アルツハイマー病を停止させるかまたはその進行を減速させる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病を処置するために有用である。
本発明の別の局面は、患者においてGSK−3活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式IIaの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、CDK−2により媒介される疾患を、CDK−2インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式IIaの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてCDK−2活性を阻害することに関し、この方法は、この患者に、式IIaの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、Srcにより媒介される疾患を、Srcインヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式IIaの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてSrc活性を阻害することに関し、この方法は、この患者に、式IIaの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Aurora−2、GSK−3、CDK2、またはSrcの活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルを、Aurora−2、GSK−3、CDK2、またはSrcを阻害するために有効な量の、式IIaのAurora−2インヒビター、GSK−3インヒビター、CDK2インヒビター、またはSrcインヒビター、あるいはその薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
Aurora−2、GSK−3、CDK2、またはSrcの阻害、あるいはそれによって軽減される疾患の処置に関する、上記方法の各々は、好ましくは、上記のような式IIaの好ましい化合物を用いて実施される。
本発明の別の実施形態は、式IIbの化合物:
Figure 2008189682

またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで;
およびRは、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の5〜7員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、RおよびRによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはL−Z−Rによって置換されており、そしてRおよびRによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、独立して、Rによって置換されており;
は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、環Dの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはV−Z−Rによって置換されており、そして環Dの各置換可能な環窒素は、独立して−Rによって置換されており;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
およびR2’は、独立して、−R、−T−W−Rから選択されるか、またはRおよびR2’は、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した5〜8員の不飽和または部分的に不飽和な環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、RおよびR2’により形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−R、または−V−Rによって置換されており、そしてRおよびR2’により形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、Rによって置換されており;
は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−COCHCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−S(O)R、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(C1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択され;
各Rは、独立して、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各Rは、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R、または−SOから独立して選択され;
各Rは、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
Wは、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−CO−、−CO−、−C(R)OC(O)−、−C(R)OC(O)N(R)−、−C(RN(R)CO−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、−C(RN(R)CON(R)−、または−CON(R)−であり;
各Rは、水素、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR基が、この窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして
各Rは、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の2つのRが、この窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
およびRによって形成される好ましい環としては、5員、6員、または7員の、不飽和または部分的に不飽和の、0〜2個のヘテロ原子を有する環が挙げられ、ここで、このR/R環は、必要に応じて置換されている。このことは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式IIbの好ましいピリミジン環系の例を、以下に示す。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

式IIbの、より好ましいピリミジン環系としては、IIb−A、IIb−B、IIb−D、IIb−E、IIb−J、IIb−P、およびIIb−Vが挙げられ、最も好ましくは、IIb−A、IIb−B、IIb−D、IIb−E、およびIIb−Jである。
およびRが一緒になって形成される環は、置換されても置換されなくてもよい。適切な置換基としては、−R、ハロ、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−OR、−N(R)−(CH2〜4−N(R、−N(R)−(CH2〜4−R、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rが挙げられ、RおよびRは、上記で定義される通りである。好ましいR/R環の置換基としては、−ハロ、−R、−OR、−COR、−COR、−CON(R、−CN、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−NO−N(R、−NRCOR、−NRSOR、−SON(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である。
式IIbのR基およびR2’基は、一緒になって縮合環を形成し得、これによって、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の6員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式IIbの化合物に例示される:
Figure 2008189682

式IIbのR/R2’縮合環における好ましい置換基としては、以下の1つ以上が挙げられる:−ハロ、−N(R、−C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−NO、−O(C1〜4アルキル)、−CO(C1〜4アルキル)、−CN、−SO(C1〜4アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1〜4アルキル)、−NHC(O)(C1〜4アルキル)、−C(O)NH、および−CO(C1〜4アルキル)(ここで、(C1〜4アルキル)は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である)。好ましくは、(C1〜4アルキル)基は、メチルまたはエチルである。
式IIbのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいR基としては、水素、またはアリール基、ヘテロアリール基、もしくはC1〜6脂肪族基から選択される、置換もしくは非置換の基が挙げられる。このような好ましいR基の例としては、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、i−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいR2’基は、水素である。
式IIbの環Dが単環式である場合、好ましい環D基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式IIbの環Dが二環式である場合、好ましい二環式環D基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、1,8−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式IIbの環Dにおいて、好ましいT−R置換基またはV−Z−R置換基としては、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、および−N(R)COCHCHCHN(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される。より好ましいR置換基としては、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH、−NHAc、−NHSOMe、−NHSOEt、−NHSO(n−プロピル)、−NHSO(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCHNHCH、−NHCOCHN(COt−Bu)CH、−NHCOCHN(CH、−NHCOCHCHN(CH、−NHCOCHCHCHN(CH、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCO(t−ブチル)、−NH(C1〜4脂肪族)(例えば、−NHMe)、−N(C1〜4脂肪族)(例えば、−NMe)、OH、−O(C1〜4脂肪族)(例えば、−OMe)、C1〜4脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはt−ブチル)、および−CO(C1〜4脂肪族)が挙げられる。
好ましい式IIbの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1つ以上、そしてより好ましくは全てを有する:
(a)RおよびRが、それらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の5〜6員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、0〜2個のヘテロ原子を有し、ここで、RおよびRによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素が、オキソ、T−R、またはL−Z−Rによって独立して置換されており、そしてRおよびRによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、Rによって独立して置換されていること;
(b)Rが、T−(環D)であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンユニットであること;
(c)環Dが、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であること:
(d)Rが、−Rまたは−T−W−Rであり、そしてR2’が、水素であること;あるいはRおよびR2’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること;ならびに
(e)Rが、−R、−ハロ、−OR、または−N(Rから選択されること。
式IIbのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1つ以上、そしてより好ましくは全てを有する:
(a)RおよびRが、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成すること;
(b)Rが、T−(環D)であり、ここで、Tが、原子価結合であり、そして環Dが、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、5〜6員の単環式環または8〜10員の二環式環であること;
(c)Rが−Rであり、そしてR2’が水素であり、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択されること;ならびに
(d)Rが、−R、−ハロ、−OR、または−N(Rから選択され、ここで、Rが、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLが−O−、−S−、または−N(R)−であること。
式IIbのなおより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1つ以上、そしてより好ましくは全てを有する:
(a)RおよびRが、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成すること;
(b)Rが、T−環Dであり、ここでTが、原子価結合であり、そして環Dが、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であること;
(c)Rが、水素またはC1〜4脂肪族であり、そしてR2’が水素であること;
(d)Rが、−R、−OR、または−N(Rから選択され、ここで、Rが、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−であること;ならびに
(e)環Dが、3つまでの置換基によって置換されており、この置換基が、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rから選択され、ここで、Rが、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択されること。
式IIbの代表的な化合物は、以下の表2に示される。
Figure 2008189682

別の実施形態において、本発明は、式IIbの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Aurora−2媒介性疾患を、Aurora−2インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式IIbの化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるAurora−2活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式IIbの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、GSK−3により媒介される疾患を、GSK−3インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式IIbの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の1つの局面は、グリコーゲン合成を増加させ、そして/またはグルコースの血中レベルを低下させることを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増加させ、そして/またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式IIbの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、過ホスホリル化Tauタンパク質の産生を阻害することに関し、この方法は、アルツハイマー病を停止させるかまたはその進行を減速させる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病を処置するために有用である。
本発明の別の局面は、患者においてGSK−3活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式IIbの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおけるAurora−2またはGSK−3の活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルを、式IIbのAurora−2インヒビターまたはGSK−3インヒビター、またはその薬学的組成物に、Aurora−2またはGSK−3を阻害するために有効な量で接触させる工程を包含する。
Aurora−2またはGSK−3の阻害、あるいはそれによって緩和される疾患の処置に関する上記方法の各々は、好ましくは、上記のような、式IIbの好ましい化合物を用いて実施される。
本発明の別の実施形態は、式IIcの化合物:
Figure 2008189682

またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで;
およびRは、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の5〜7員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、RおよびRによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはL−Z−Rによって置換されており、そしてRおよびRによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、独立して、Rによって置換されており;
は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはV−Z−Rによって置換されており、そして環Dの各置換可能な環窒素は、独立して−Rによって置換されており;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
およびR2’は、独立して、−R、−T−W−Rから選択されるか、またはRおよびR2’は、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した5〜8員の不飽和または部分的に不飽和な環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、RおよびR2’により形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−R、または−V−Rによって置換されており、そしてRおよびR2’により形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、Rによって置換されており;
は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−COCHCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−S(O)R、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(C1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各Rは、独立して、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択され;
各Rは、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R、または−SOから独立して選択され;
各Rは、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
Wは、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−CO−、−CO−、−C(R)OC(O)−、−C(R)OC(O)N(R)−、−C(RN(R)CO−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、−C(RN(R)CON(R)−、または−CON(R)−であり;
各Rは、水素、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR基が、この窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして
各Rは、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の2つのRが、この窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
およびRによって形成される好ましい環としては、0〜2個のヘテロ原子を有する5員、6員、または7員の不飽和または部分的に不飽和の環が挙げられ、ここで、このR/R環は、必要に応じて置換される。このことは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式IIcの好ましいピリミジン環系の例を、以下に示す:
Figure 2008189682

Figure 2008189682

式IIcのより好ましいピリミジン環系としては、IIc−A、IIc−B、IIc−D、IIc−E、IIc−J、IIc−P、およびIIc−Vが挙げられ、最も好ましくは、IIc−A、IIc−B、IIc−D、IIc−E、およびIIc−Jである。
式IIcのRおよびRが一緒になる場合に形成される環は、置換されても非置換でもよい。適切な置換基としては、−R、ハロ、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−OR、−N(R)−(CH2〜4−N(R、−N(R)−(CH2〜4−R、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rが挙げられ、RおよびRは、上記で定義される通りである。好ましいR/R環の置換基としては、−ハロ、−R、−OR、−COR、−COR、−CON(R、−CN、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−NO−N(R、−NRCOR、−NRSOR、−SON(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である 式IIcのR基およびR2’基は、一緒になって縮合環を形成し得、これによって、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の6員カルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式IIcの化合物に例示される:
Figure 2008189682

式IIcのR/R2’縮合環における好ましい置換基としては、以下のうちの1つ以上が挙げられる:−ハロ、−N(R、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−NO、−O(C1〜4アルキル)、−CO(C1〜4アルキル)、−CN、−SO(C1〜4アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1〜4アルキル)、−NHC(O)(C1〜4アルキル)、−C(O)NH、および−CO(C1〜4アルキル)(ここで、(C1〜4アルキル)は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である)。好ましくは、(C1〜4アルキル)基は、メチルである。
式IIcのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいR基としては、水素、あるいはアリール、ヘテロアリール、またはC1−6脂肪族基から選択される置換型基または非置換型基が挙げられる。このような好ましいR基の例としては、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、i−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいR2’基は、水素である。
式IIcの環Dが単環式である場合、好ましい環D基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式IIcの環Dが二環式である場合、好ましい二環式環D基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、1,8−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
式IIcの環D上の、好ましいT−RまたはV−Z−Rの置換基としては、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、および−N(R)COCHCHCHN(Rが挙げられ、ここでRは、水素、C1−6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される。より好ましいR置換基としては、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH、−NHAc、−NHSOMe、−NHSOEt、−NHSO(n−プロピル)、−NHSO(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCHNHCH、−NHCOCHN(COt−Bu)CH、−NHCOCHN(CH、−NHCOCHCHN(CH、−NHCOCHCHCHN(CH、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCO(t−ブチル)、−NH(C1−4脂肪族)(例えば、−NHMe)、−N(C1−4脂肪族)(例えば、−NMe)、OH、−O(C1−4脂肪族)(例えば、−OMe)、C1−4脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはt−ブチル)、および−CO(C1−4脂肪族)が挙げられる。
好ましい式IIcの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1以上またはより好ましくは全てを有する:
(a)RおよびRは、それらの介在原子と一緒になって、縮合した、不飽和かまたは部分的に不飽和の、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜2のヘテロ原子を有する5〜6員環を形成し、ここでRおよびRにより形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはL−Z−Rにより置換され、あるいはRおよびRにより形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、Rにより置換され;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位であり;
(c)環Dは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり;
(d)Rは、−Rもしくは−T−W−Rであり、かつR2’が、水素であるか;またはRおよびR2’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成し;そして
(e)Rは、−R、−ハロ、−OR、または−N(Rから選択される。
式IIcのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1以上、より好ましくは全てを有する:
(a)RおよびRは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、環Dは、アリールまたはヘテロアリール環から選択される5〜6員の単環式環または8〜10員の二環式環であり;
(c)Rは、−Rであり、R2’は、水素であり、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択され;そして
(d)Rは、−R、−ハロ、−OR、または−N(Rから選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−または−N(R)−である。
式IIcのなおより好ましい 化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1以上、より好ましくは、全てを有する:
(a)RおよびRは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し;
(b)Rは、T−環Dであり、ここでTは、原子価結合であり、環Dは、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり;
(c)Rは、水素またはC1−4脂肪族であり、R2’は、水素であり;
(d)Rは、−R、−OR、または−N(Rから選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、Lは、−O−、−S−、または−NH−であり;そして
(e)環Dは、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rから選択される3つまでの置換基により置換されており、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される。
式IIcの好ましい化合物は、以下の式IIc’:
Figure 2008189682

の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを含む。ここで、
およびRは、それらの介在原子と一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し、ここで、このRおよびRにより形成された縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、T−R、またはL−Z−Rにより置換され;
は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される5〜7員の単環式環もしくは8〜10員の二環式環であり、このヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4の環ヘテロ原子を有し、ここで環Dの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはV−Z−Rにより置換され、環Dの各置換可能な環窒素は、独立して、−Rにより置換され;
Tは原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1−4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−である。
およびR2’は、独立して、−R、−T−W−Rから選択されるか、あるいはRおよびR2’は、それらの介在原子と一緒になって、縮合した5〜8員の不飽和もしくは部分的に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3の環ヘテロ原子を有する環を形成し、ここでRおよびR2’から形成された縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−R、または−V−Rにより置換され、RおよびR2’から形成された縮合環の各置換可能な環窒素は、独立してRにより置換され;
は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−COCHCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−S(O)R、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(C1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択され;
各Rは、独立して、水素または、C1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され;
各Rは、独立して、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R、または−SOから選択され;
各Rは、独立して、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(R;から選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
Wは、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−CO−、−CO−、−C(R)OC(O)−、−C(R)OC(O)N(R)−、−C(RN(R)CO−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、−C(RN(R)CON(R)−、または−CON(R)−であり;
各Rは、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR基がこの窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして
各Rは、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR基がこの窒素原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
式IIc’のRおよびRが一緒になった場合に形成される環は、置換されていてもされていないてもよい。適切な置換基として、−R、ハロ、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−OR、−N(R)−(CH2〜4−N(R、−N(R)−(CH2〜4−R、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rが挙げられる。ここで、RはおよびRは、上記で定義された通りである。好ましいR/R環置換基として−ハロ、−R、−OR、−COR、−COR、−CON(R、−CN、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−NO−N(R、−NRCOR、−NRSOR、−SON(Rが挙げられる。ここで、Rは水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である。
式IIc’のRおよびR’基は一緒になって縮合環を形成し得、それによって、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環として、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環、および部分的に不飽和の6員の炭素環式環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式IIc’の化合物において例証される。
Figure 2008189682

式IIc’のR/R’縮合環上の好ましい置換基として、以下の基の1つ以上が挙げられる;−ハロ、−N(R、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−NO、−O(C1〜4アルキル)、−CO(C1〜4アルキル)、−CN、−SO(C1〜4アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1〜4アルキル)、−NHC(O)(C1〜4アルキル)、−C(O)NH、および−CO(C1〜4アルキル)。ここで、(C1〜4アルキル)は、直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基である。好ましくは、(C1〜4アルキル)は、メチルである。
式IIc’のピラゾール環系が単環式である場合、好ましいR基として、水素またはアリール、ヘテロアリール、もしくはC1〜6脂肪族基から選択される置換基もしくは非置換基が挙げられる。このような好ましいR基の例として、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、i−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいR’基は水素である。
式IIc’の環Dが単環式である場合、好ましい環D基として、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式IIc’の環Dが二環式である場合、好ましい二環式環D基として、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、1,8−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
式IIc’の環Dにおいて、好ましいT−RまたはV−Z−R置換基として、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、および−N(R)COCHCHCHN(Rが挙げられる。ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される。より好ましいR置換基として、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH、−NHAc、−NHSOMe、−NHSOEt、−NHSO(n−プロピル)、−NHSO(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCHNHCH、−NHCOCHN(COt−Bu)CH、−NHCOCHN(CH、−NHCOCHCHN(CH、−NHCOCHCHCHN(CH、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCO(t−ブチル)、−NH(C1〜4脂肪族)(例えば、−NHMe)、OH、−N(C1〜4脂肪族)(例えば、−NMe)、OH、−O(C1〜4脂肪族)(例えば、−OMe)、C1〜4脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはt−ブチル)、および−CO(C1〜4脂肪族)が挙げられる。
好ましい式IIc’の化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1以上、より好ましくは全てを有する:
(a)RはT−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位であること;
(b)環Dは、アリール環もしくはヘテロアリール環から選択される5〜7員の単環式環もしくは8〜10員の二環式環であること;
(c)Rは、−Rもしくは−T−W−Rであり、かつR2’は、水素であるか、またはRおよびR2’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること;ならびに
(d)Rは、−R、−ハロ、−ORまたは−N(Rから選択されること。
より好ましい式IIc’の化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1以上、より好ましくは全てを有する:
(a)RはT−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、アリール環もしくはヘテロアリール環から選択される5〜6員の単環式環もしくは8〜10員の二環式環であること;
(b)Rは−Rであり、かつR2’は水素であり、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環または5〜6員の複素環式環から選択されること;ならびに
(c)Rは、−R、−ハロ、−ORまたは−N(Rから選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−または−N(R)−であること。
さらにより好ましい式IIc’の化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1以上、より好ましくは全てを有する:
(a)RはT−環Dであり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員のアリール環もしくはヘテロアリール環であること;
(b)Rは水素またはC1〜4脂肪族であり、かつR2’は水素であること;
(c)Rは、−R、−ORまたは−N(Rから選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−または−NH−であること;ならびに
(d)環Dは、3つまでの置換基によって置換され、この置換基は、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(Rまたは−N(R)COCHCHCHN(Rから選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環または5〜6員の複素環式環から選択されること。
他の好ましい式IIcの化合物としては、式IIc”
Figure 2008189682

の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグが挙げられ、ここで:
およびRは、これらの間に介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の5〜7員の環を形成し、この環は、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、RおよびRによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−RまたはL−Z−Rによって必要に応じて置換され、そして、RおよびRによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、Rによって必要に応じて置換され;但し、RおよびRによって形成されるこの縮合環は、ベンゾ以外である;
は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各置換可能な環炭素は、オキソ、T−RまたはV−Z−Rによって独立して置換され、そして環Dの各置換可能な環窒素は、−Rによって独立して選択され;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−または−C(RN(R)CON(R)−であり;
およびR2’は、−R、−T−W−Rから独立して選択されるか、またはRおよびR2’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、縮合した、5〜8員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、この環は、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、RおよびR2’によって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−Rもしくは−V−Rによって独立して置換され、そしてRおよびR2’によって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換され、 Rは、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−COCHCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−S(O)R、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(C1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SORまたは−OC(=O)N(Rから選択され;
各Rは、水素またはCl〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され;
各Rは、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されたCl〜6脂肪族)、−CON(Rまたは−SOから独立して選択され;
各Rは、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたCl〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SORまたは−OC(=O)N(Rから独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−または−C(RN(R)CON(R)−であり;
Wは、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−CO−、−CO−、−C(R)OC(O)−、−C(R)OC(O)N(R)−、−C(RN(R)CO−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、−C(RN(R)CON(R)−または−CON(R)−であり;
各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の2つのR基は、この窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;そして
各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の2つのR基は、この窒素原子と一緒になって5〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する。
式IIc”のRおよびRによって形成される好ましい環としては、5員、6員または7員の、1〜2個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の環、あるいは部分的に不飽和のカルボシクロ環が挙げられ、この環は、し、ここで、このR/R環は、必要に応じて置換される。これは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式IIc”の好ましいピリミジン環系の例を以下に示す。
Figure 2008189682

式IIc”のより好ましいピリミジン環系としては、IIc”−B、IIc−D、IIc−E、IIc−J、IIc−PおよびIIc−Vが挙げられ、最も好ましくはIIc−B、IIc−D、IIc−EおよびIIc−Jである。
式IIc”のRおよびRが一緒になった場合に形成される環は、置換されていてもされていなくてもよい。適切な置換基としては、−R、ハロ、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−OR、−N(R)−(CH2〜4−N(R、−N(R)−(CH2〜4−R、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SORまたは−OC(=O)N(Rが挙げられ、ここで、RおよびRは、上で定義した通りである。好ましいR/R環置換基としては、−ハロ、−R、−OR、−COR、−COR、−CON(R、−CN、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−NO−N(R、−NRCOR、−NRSOR、−SON(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である。
式IIc”のR基およびR2’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環および部分的に不飽和の6員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式IIc”の化合物:
Figure 2008189682

において例示される。
式IIc”のR/R2’縮合環の好ましい置換基として、以下:−ハロ、−N(R、−C1〜4アルキル、−C1〜4−ハロアルキル、−NO、−O(C1〜4アルキル)、−CO(C1〜4アルキル)、−CN、−SO(C1〜4アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1〜4アルキル)、−NHC(O)(C1〜4アルキル)、−C(O)NH、および−CO(C1〜4アルキル)の1つ以上が挙げられ、ここで、(C1〜4アルキル)は、直鎖または分枝鎖または環式のアルキル基である。好ましくは、この(C1〜4アルキル)基はメチルである。
式IIc”のピラゾール環系が単環式である場合、好ましいR基として、水素、あるいはアリール、ヘテロアリールまたはC1〜6脂肪族基から選択される置換もしくは非置換の基が挙げられる。このような好ましいR基の例として、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、i−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいR’基は、水素である。
式IIc”のD環が単環式である場合、好ましいD環基として、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式IIc”のD環が二環式である場合、好ましい二環式D環基として、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、1,8−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式IIc”のD環において、好ましいT−RまたはV−Z−R置換基として、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたCl〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、および−N(R)COCHCHCHN(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員環のヘテロアリール環、または5〜6員環の複素環式環から選択される。より好ましいR置換基として、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH、−NHAc、−NHSOMe、−NHSOEt、−NHSO(n−プロピル)、−NHSO(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCHNHCH、−NHCOCHN(COt−Bu)CH、−NHCOCHN(CH、−NHCOCHCHN(CH、−NHCOCHCHCHN(CH、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCO(t−ブチル)、−NH(C1〜4脂肪族)(例えば、−NHMe)、−N(C1〜4脂肪族)(例えば、−NMe)、OH、−O(C1〜4脂肪族)(例えば、−OMe)、C1〜4脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはt−ブチル)、および−CO(C1〜4脂肪族)が挙げられる。
好ましい式IIc”の化合物は、以下からなる群から選択される特徴の1つ以上、そしてより好ましくは全てを有する:
(a)RおよびRがそれらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分不飽和した5〜6員環、あるいは部分的に不飽和した6員環炭素環式環を形成し、ここで、RおよびRによって形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはL−Z−Rによって置換され、そして、RおよびRによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Rによって置換される;
(b)RはT−(D環)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位であり、そしてD環は、5〜7員環の単環式または8〜10員環の二環式アリールもしくはヘテロアリール環である;
(c)Rは、−Rまたは−T−W−Rであり、かつR’は水素であるか;あるいはRおよびR’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する;および (d)Rは、−R、−ハロ、−OR、または−N(Rである。
式IIc”のより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の1つ以上、そしてより好ましくは全てを有する:
(a)RおよびRが一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここで、RおよびRによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはL−Z−Rによって置換され、そしてRおよびRによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Rによって置換される;
(b)RはT−(D環)であり、ここでTは、原子価結合、そしてD環は、5〜6員環の単環式またはアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される8〜10員環の二環式環である;
(c)Rは−Rであり、そしてR’は水素であり、ここで、Rは水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員環のヘテロアリール環、または5〜6員環の複素環式環である;および (d)Rは、−R、−ハロ、−OR、または−N(Rから選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員環のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員環のヘテロアリールであり、そしてLは−O−、−S−または−N(R)−である。
式IIc”のさらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の1つ以上、そしてより好ましくは全てを有する:
(a)RおよびRが一緒になって、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで、RおよびRによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはL−Z−Rによって置換され、そしてRおよびRによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Rによって置換される;
(b)RはT−D環であり、ここでTは、原子価結合、そしてD環は、5〜6員環のアリール環もしくはヘテロアリール環である;
(c)Rは水素またはC1〜4脂肪族であり、そして、R’は水素である;
(d)Rは、−R、−OR、または−N(Rから選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員環のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員環のヘテロアリールであり、そしてLは−O−、−S−または−NH−である;および (e)D環は、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rから選択される3個までの置換基によって置換され、ここで、Rは、水素、C1−6脂肪族、フェニル、5〜6員環のヘテロアリール環、または5〜6員環の複素環式環から選択される。
式IIcの代表的な化合物は、以下の表3に示される。
(表3)
Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

別の実施形態において、本発明は、式IIc、IIc’、またはIIc”の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Aurora−2インヒビターを用いてAurora−2−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式IIc、IIc’、もしくはIIc”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるAurora−2活性を阻害する方法に関し、この方法は、式IIc、IIc’、もしくはIIc”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、GSK−3インヒビターを用いてGSK−3−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式IIc、IIc’、もしくはIIc”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
本発明の1つの局面は、それらを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強し、および/または血液のグルコースレベルを低下させる方法に関し、この方法は、治療有効量の式IIc、IIc’、もしくはIIc”の化合物あるいはその薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に有用である。別の方法は、過リン酸化Tauタンパク質の産生を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行の停止または遅延に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化の阻害に関し、これは、精神分裂症の処置に有用である。
本発明の別の局面は、患者におけるGSK−3活性の阻害する方法に関し、この方法は、式IIc、IIc’、もしくはIIc”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、Srcインヒビターを用いてSrc−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式IIc、IIc’、もしくはIIc”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるSrc活性の阻害に関し、この方法は、式IIc、IIc’、もしくはIIc”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ERK−2インヒビターを用いてERK−2−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式IIc、IIc’、もしくはIIc”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるERK−2活性の阻害に関し、この方法は、式IIc、IIc’、もしくはIIc”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、AKTインヒビターを用いてAKT−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式IIc、IIc’、もしくはIIc”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるAKT活性の阻害に関し、この方法は、式IIc、IIc’、もしくはIIc”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Aurora−2活性、GSK−3活性、Src活性、ERK−2活性、またはAKT活性の阻害に関し、この方法は、Aurora−2、GSK−3、Src、ERK−2、またはAKTを阻害するのに有効な量で、生物学的サンプルと、式IIc、IIc’、もしくはIIc”のAurora−2インヒビター、GSK−3インヒビター、Srcインヒビター、ERK−2インヒビター、またはAKTインヒビターあるいはその薬学的組成物とを接触させる工程を包含する。
Aurora−2、GSK−3、Src、ERK−2、もしくはAKTの阻害、またはそれによって緩和される疾患の処置に関する上記方法の各々は、好ましくは、上述したように、式IIc、IIc’、もしくはIIc”の好ましい化合物を用いて実施される。
Aurora−2−媒介性疾患を処置するのに特に有用である別の実施形態は、以下:
Figure 2008189682

の式IIdの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで、 Q’は、−C(R’)−、1,2−シクロプロパンジイル、1,2−シクロブタンジイル、または1,3−シクロブタンジイルから選択され;
およびRは、それらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される0〜3個の環へテロ原子を有する、縮合した、不飽和、または部分不飽和の5〜7員環を形成し、ここで、RおよびRによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはL−Z−Rによって置換され、そしてRおよびRによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Rによって置換され;
は、T−(D環)であり;
D環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員環の単環式環または8〜10員環の二環式環であり、上記ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、D環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはV−Z−Rによって置換され、そしてD環の各置換可能な環窒素は、独立して、−Rによって置換され;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Q’が−C(R’)である場合、上記C1〜4アルキリデン鎖のメチレン基は、必要に応じて、−O−、−S−、−N(R)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO−、−SONH−、−NHSO−、−CO−、−OC(O)−、−OC(O)NH−、または−NHCO−によって置換され;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
およびR’は、独立して、−R、−T−W−Rから選択されるか、またはRおよびR’は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜3個の環へテロ原子を有する、縮合した、5〜8員の、不飽和または部分不飽和の環を形成し、ここで、RおよびR’によって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−R、または−V−Rによって置換され、そしてRおよびR’によって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Rによって置換され;
は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−COCHCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−S(O)R、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(C1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択され;
各Rは、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または5〜10個の環原子を有する複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各Rは、独立して、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R、または−SOから選択され;
各Rは、独立して、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
Wは、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−CO−、−CO−、−C(R)OC(O)−、−C(R)OC(O)N(R)−、−C(RN(R)CO−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、−C(RN(R)CON(R)−、または−CON(R)−であり;
各Rは、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2個のR基がその窒素原子を一緒になって、5〜6員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し;
各R’は、独立して、水素またはC1〜4脂肪族基から選択されるか、あるいは、同じ炭素原子上の2個のR’が一緒になって、3〜6員環の炭素環式環を形成し;そして
各Rは、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素上の2個のRがその窒素と一緒になって、5〜8員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
およびRによって形成される好ましい環として、5員、6員、または7員の不飽和または部分不飽和の、0〜2個のヘテロ原子を有する環が挙げられ、ここで、このR/R環は、必要に応じて置換される。これは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式IIdの好ましいピリミジン環系の例は、以下に示される。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

式IIdのより好ましいピリミジン環系として、IId−A、IId−B、IId−D、IId−E、IId−J、IId−P、およびIId−Vが挙げられ、最も好ましくは、IId−A、IId−B、IId−D、IId−E、およびIId−Jが挙げられる。
式IIdのRおよびRが一緒になって形成される環は、置換されても置換されなくてもよい。適切な置換基として、−R、−ハロ、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−OR、−N(R)−(CH2〜4−N(R、−N(R)−(CH2〜4−R、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rが挙げられ、RおよびRは、上に定義される通りである。好ましいR/R環置換基として、−ハロ、−R、−OR、−COR、−COR、−CON(R、−CN、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−NO、−N(R、−NRCOR、−NRSOR、−SON(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である。
式IIdのRおよびR’基は、一緒になって、縮合環を形成し、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環として、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分不飽和の6員炭素環式環が挙げられる。これらは、以下:
Figure 2008189682

のピラゾール含有二環式環系を有する式IId化合物に例示される。
式IIdのR/R’縮合環の好ましい置換基として、以下:−ハロ、−N(R、−C1〜4アルキル、−C1〜4−ハロアルキル、−NO、−O(C1〜4アルキル)、−CO(C1〜4アルキル)、−CN、−SO(C1〜4アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1〜4アルキル)、−NHC(O)(C1〜4アルキル)、−C(O)NH、および−CO(C1〜4アルキル)の1つ以上が挙げられ、ここで、この(C1〜4アルキル)は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である。好ましくは、この(C1〜4アルキル)基は、メチルである。
式IIdのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいR基として、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはC1〜6脂肪族基から選択される、置換または非置換の基が挙げられる。このような好ましいR基として、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、i−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいR’基は、水素である。
式IIdのD環が単環式である場合、好ましいD環基として、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式IIdのD環が二環式である場合、好ましい二環式D環基として、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、1,8−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式IIdのD環の好ましいT−R置換基またはV−Z−R置換基として、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、および−N(R)COCHCHCHN(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員環のヘテロアリール環、または5〜6員環の複素環式環から選択される。より好ましいR置換基として、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH、−NHAc、−NHSOMe、−NHSOEt、−NHSO(n−プロピル)、−NHSO(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCHNHCH、−NHCOCHN(COt−Bu)CH、−NHCOCHN(CH、−NHCOCHCHN(CH、−NHCOCHCHCHN(CH、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCO(t−ブチル)、−NH(C1〜4脂肪族)(例えば、−NHMe)、−N(C1〜4脂肪族)(例えば、−NMe)、OH、−O(C1〜4脂肪族)(例えば、−OMe)、C1〜4脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはt−ブチル)、および−CO(C1〜4脂肪族)が挙げられる。
式IIdの好ましいQ’基として、−C(R’)−または1,2−シクロプロパンジイルであり、ここで、各R’は、独立して、水素またはメチルから選択される。より好ましいQ’基は、−CH−である。
好ましい式IIcの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の1つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する:
(a)RおよびRは、それらの介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和、または部分不飽和の、酸素、硫黄、または窒素から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員環を形成し、ここで、RおよびRによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはL−Z−Rによって置換され、そしてRおよびRによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Rによって置換される;
(b)Rは、T−(D環)であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレン単位であり、そしてここで、上記メチレン単位は、必要に応じて、−O−、−NH−、または−S−によって置き換えられる;
(c)D環は、5〜7員環の単環式環であるか、またはアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される8〜10員環の二環式環である;
(d)Rは、−Rまたは−T−W−Rであり、かつR’は水素であるか;あるいはRおよびR’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する;および (e)Rは、−R、−ハロ、−OR、または−N(Rから選択される。
式IIcのより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の1つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する:
(a)RおよびRは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成する;
(b)Rは、T−(D環)であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレン単位であり、ここで、上記メチレン単位は、必要に応じて、−O−と置き換えられ、そしてD環は、アリール環またはヘテロアリール環から選択される5〜6員環の単環式環または8〜10員環の二環式環である;
(c)Rは、−Rであり、かつR’は、水素であり、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員環のヘテロアリール環、または5〜6員環の複素環式環から選択される;
(d)Rは、−R、−ハロ、−OR、または−N(Rから選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員環のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員環のヘテロアリールであり、そしてLは、−O−、−S−、もしくは−N(R)−であり、および (e)Q’は、−C(R’)−または1,2−シクロプロパンジイルであり、ここで、各R’は、独立して、水素またはメチルから選択される。
式IIcのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の1つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する:
(a)RおよびRは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成する;
(b)Rは、T−D環であり、ここで、Tは、原子価結合であり、そしてD環は、5〜6員環のアリール環またはヘテロアリール環である;
(c)Rは、水素またはC1〜4脂肪族であり、R’は、水素である;
(d)Rは、−R、−OR、または−N(Rから選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員環のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員環のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−である;
(e)D環は、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rから選択される3個までの置換基によって置換され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員環のヘテロアリール環、または5〜6員環の複素環式環から選択される;および (f)Q’は、−CH−である。
式IIdの代表的な化合物は、以下の表4に示される。
(表4)
Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

別の実施形態において、本発明は、式IIdの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Aurora−2媒介性疾患をAurora−2インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式IIdの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてAurora−2活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式IIdの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、GSK−3媒介性疾患を、GSK−3インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式IIdの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の1つの局面は、グリコーゲン合成の増強および/またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強および/またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、その患者に、治療有効量の式IIdの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、高リン酸化Tauタンパク質の産生の阻害に関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止させるかまたは遅らせる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病の処置に有用である。
本発明の別の局面は、患者においてGSK−3活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式IIdの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、Aurora−2活性またはGSK−3活性を生物学的サンプルにおいて阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式IIdのAurora−2インヒビターもしくはGSK−3インヒビターまたはそれらの薬学的組成物と、Aurora−2またはGSK−3を阻害するのに有効な量で接触させる工程を包含する。
上述の方法の各々は、Aurora−2もしくはGSK−3の阻害、またはそれにより軽減される疾患の処置に関し、これは、好ましくは、上記のように、式IIdの好ましい化合物を用いて行われる。
本発明の別の実施形態は、以下の式IIIa:
Figure 2008189682

の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで:RおよびRは、T−RまたはL−Z−Rから独立して選択され;Rは、T−(環D)であり;環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Dの置換可能な各環炭素は、独立してオキソ、T−R、またはV−Z−Rにより置換され、そして環Dの置換可能な各環窒素は、独立して−Rにより置換され;Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;RおよびR’は、−R、−T−W−Rから独立して選択されるか、またはRおよびR’は、これらの間にある原子と一緒になって、5〜8員の不飽和もしくは部分的に不飽和の縮合環を形成し、この縮合環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜3個の環へテロ原子を有し、ここでRおよびR’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−R、または−V−Rにより独立して置換され、そしてRおよびR’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環窒素は、Rにより独立して置換され;Rは、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−COCHCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−S(O)R、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(C1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択され;各Rは、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換される基から独立して選択され;各Rは、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されるC1〜6脂肪族)、−CON(R、または−SOから独立して選択され;各Rは、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されるC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから独立して選択され;Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;Wは、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−CO−、−CO−、−C(R)OC(O)−、−C(R)OC(O)N(R)−、−C(RN(R)CO−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、−C(RN(R)CON(R)−、または−CON(R)−であり;各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されるC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、または同一窒素原子上の2つのR基が、その窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されるC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、または同一窒素上の2つのRが、その窒素と一緒になって5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
式IIIaの好ましいR基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル)が挙げられる。
式IIIaの好ましいR基としては、T−RまたはL−Z−Rが挙げられ、ここでTは、原子価結合またはメチレンであり、Lは、−O−、−S−、または−N(R)−、−C(RO−、−CO−であり、そしてRは、−R、−N(R、または−ORである。好ましいR基の例としては、以下が挙げられる:2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ(例えば、メトキシエチルアミノ)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ(例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ)、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ(例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ)、アセトアミド、必要に応じて置換されるフェニル(例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル)。
式IIIaのR基およびR2’基は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を与える。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の6員の炭素環式環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系:
Figure 2008189682

を有する式IIIa化合物において例示される。
式IIIaのR/R’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の1つ以上が挙げられる:−ハロ、−N(R、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−NO、−O(C1〜4アルキル)、−CO(C1〜4アルキル)、−CN、−SO(C1〜4アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1〜4アルキル)、−NHC(O)(C1〜4アルキル)、−C(O)NH、および−CO(C1〜4アルキル)(ここで、(C1〜4アルキル)は、直鎖、分枝、または環状のアルキル基である)。好ましくは、(C1〜4アルキル)基は、メチルである。
式IIIaのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいR基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはC1〜6脂肪族基から選択される、置換された基または無置換の基が挙げられる。このような好ましいR基の例としては、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、i−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいR’基は、水素である。
式IIIaの環Dが、単環式である場合、好ましい環D基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式IIIaの環Dが二環式である場合、好ましい二環式環D基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、1,8−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式IIIaの環D上において、好ましいT−R置換基またはV−Z−R置換基としては、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されるC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、および−N(R)COCHCHCHN(Rが挙げられ、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される。より好ましいR置換基としては、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH、−NHAc、−NHSOMe、−NHSOEt、−NHSO(n−プロピル)、−NHSO(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCHNHCH、−NHCOCHN(COt−Bu)CH、−NHCOCHN(CH、−NHCOCHCHN(CH、−NHCOCHCHCHN(CH、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCO(t−ブチル)、−NHMeのような−NH(C1〜4脂肪族)、−NMeのような−N(C1〜4脂肪族)、OH、−OMeのような−O(C1〜4脂肪族)、C1〜4脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはt−ブチル)、および−CO(C1〜4脂肪族)が挙げられる。
好ましい式IIIaの化合物は、以下の(a)〜(e)からなる群から選択される特徴のうちの1つ以上、およびより好ましくは全てを有する:
(a)Rは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基である;
(b)Rは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここでTは、原子価結合またはメチレンであり、そしてRは、−R、−N(R、または−ORである;
(c)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位である;
(d)環Dは、5〜7員の単環式または8〜10員の二環式の、アリール環またはヘテロアリール環である;ならびに
(e)Rが−Rもしくは−T−W−Rであり、かつR’が水素であるか、またはRおよびR’が一緒になって、必要に応じて置換されるベンゾ環を形成する。
式IIIaのより好ましい化合物は、以下(a)〜(e)からなる群から選択される特徴の1つ以上、およびより好ましくは全てを有する:
(a)Rは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここでTは、原子価結合またはメチレンであり、そしてRは、−R、−OR、または−N(Rから選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、もしくは5〜6員のヘテロアリールから選択される;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合である;
(c)環Dは、5〜6員の単環式または8〜10員の二環式の、アリールまたはヘテロアリール環である;
(d)Rが−Rであり、そしてR’が水素であり、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;ならびに
(e)Lは、−O−、−S−、または−N(R)−である。
式IIIaのさらにより好ましい化合物は、以下(a)〜(d)からなる群から選択される特徴の1つ以上、およびより好ましくは全てを有する:
(a)Rは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミド(acetimido)である;
(b)Rは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されるフェニル、またはメトキシメチルから選択される;
(c)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Dは、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されるC1〜6脂肪族基、−OR、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)SOR、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rから選択される1〜2の基で必要に応じて置換される;ならびに
(d)Rは、水素または置換もしくは無置換のC1〜6脂肪族であり、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−である。
式IIIaの代表的な化合物は、以下の表5に示される。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

別の実施形態において、本発明は、式IIIaの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Aurora−2インヒビターを用いてAurora−2媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式IIIaの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてAurora−2活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、式IIIaの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、GSK−3インヒビターを用いてGSK−3媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式IIIaの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の1つの局面は、グリコーゲン合成の増強および/またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強および/またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、その患者に、治療有効量の式IIIaの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、高リン酸化Tauタンパク質の産生の阻害に関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止させるかまたは遅らせる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病の処置に有用である。
本発明の別の局面は、患者においてGSK−3活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式IIIaの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、Srcインヒビターを用いて、Src媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式IIIaの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてSrc活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式IIIaの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおけるAurora−2活性、GSK−3活性、またはSrc活性を阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式IIIaのAurora−2インヒビター、GSK−3インヒビターもしくはSrcインヒビター、またはそれらの薬学的組成物と、Aurora−2、GSK−3、またはSrcを阻害するのに有効な量で接触させる工程を包含する。
Aurora−2、GSK−3、もしくはSrcの阻害、またはこれらにより軽減される疾患の処置に関する、上述の方法の各々は、好ましくは、上記のような、式IIIaの好ましい化合物を用いて行われる。
本発明の別の実施形態は、下式IIIb:
Figure 2008189682

の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、式中:RおよびRは、T−RまたはL−Z−Rから独立して選択され;Rは、T−(環D)であり;環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Dの置換可能な各環炭素は、オキソ、T−R、またはV−Z−Rにより独立して置換され、そして環Dの置換可能な各環窒素は、−Rにより独立して選択され;Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;RおよびR2’は、−R、−T−W−Rから独立して選択されるか、またはRおよびR2’は、これらの間にある原子と一緒になって、5〜8員の不飽和もしくは部分的に不飽和の縮合環を形成し、この縮合環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜3個の環へテロ原子を有し、ここでRおよびR’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−R、または−V−Rにより独立して置換され、そしてRおよびR’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環窒素は、Rにより独立して置換され;Rは、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−COCHCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−S(O)R、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(C1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SO(R、−N(R)SOR、または−CO(=O)N(Rから選択され;各Rは、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換される基から独立して選択され;各Rは、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されるC1〜6脂肪族)、−CON(R、または−SOから独立して選択され;各Rは、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されるC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから独立して選択され;Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;Wは、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−CO−、−CO−、−C(R)OC(O)−、−C(R)OC(O)N(R)−、−C(RN(R)CO−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、−C(RN(R)CON(R)−、または−CON(R)−であり;各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されるC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の2つのR基が、その窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されるC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の2つのRが、その窒素と一緒になって5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
式IIIbの好ましいR基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル)が挙げられる。
式IIIbの好ましいR基としては、T−RまたはL−Z−Rが挙げられ、ここでTは、原子価結合またはメチレンであり、Lは、−O−、−S−、または−N(R)−、−C(RO−、−CO−であり、そしてRは、−R、−N(R、または−ORである。好ましいR基の例としては、以下が挙げられる:2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ(例えば、メトキシエチルアミノ)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル)、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ(例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ)、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ(例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ)、アセトアミド、必要に応じて置換されるフェニル(例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル)。
式IIIbのR基およびR’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を与える。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の6員の炭素環式環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系:
Figure 2008189682

を有する式IIIbの化合物において例示される。
式IIIbのR/R2’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の1つ以上が挙げられる:−ハロ、−N(R、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−NO、−O(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CN、−SO(C1−4アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1−4アルキル)、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−C(O)NH、および−CO(C1−4アルキル)(ここで、(C1−4アルキル)は、直鎖基、分枝基、または環式アルキル基である)。好ましくは、この(C1−4アルキル)基は、メチルである。
式IIIbのピラゾール環構造が単環式である場合、好ましいR基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはC1−6脂肪族基から選択される置換された基または非置換基が挙げられる。このような好ましいR基の例としては、H、メチル、エチル、プロピル、シクルプロピル、i−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいR2’基は、水素である。
式IIIbの環Dが単環式である場合、好ましい環D基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式IIIbの環Dが二環式である場合、好ましい二環式環D基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、1,8−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式IIIbの環Dにおいて、好ましいT−R置換基またはV−Z−R置換基としては、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、および−N(R)COCHCHCHN(R(ここで、Rは、水素、C1−6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される)が挙げられる。より好ましいR置換基としては、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH、−NHAc、−NHSOMe、−NHSOEt、−NHSO(n−プロピル)、−NHSO(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCHNHCH、−NHCOCHN(COt−Bu)CH、−NHCOCHN(CH、−NHCOCHCHN(CH、−NHCOCHCHCHN(CH、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCO(t−ブチル)、−NH(C1−4脂肪族)(例えば、−NHMe)、−N(C1−4脂肪族)(例えば、−NMe)、OH、−O(C1−4脂肪族)(例えば、−OMe)、C1−4脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはt−ブチル)および−CO(C1−4脂肪族)が挙げられる。
好ましい式IIIb化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1つ以上、より好ましくは、全てを有する:
(a)Rは、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1−4脂肪族基である;
(b)Rは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンであり、そしてRは、−R、−N(R、または−ORである;
(c)Rは、T−(環D)であり、ここで、Tが原子価結合またはメチレン単位である;
(d)環Dは、5〜7員の単環式または8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である;そして
(e)Rが、−Rまたは−T−W−Rであり、そしてR2’が水素であるか、RおよびR2’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
式IIIbのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1つ以上、より好ましくは、全てを有する:
(a)Rは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンであり、そしてRは、−R、−OR、または−N(Rであり、ここで、Rは、水素、C1−6脂肪族基、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択される;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここで、Tが、原子価結合である;
(c)環Dは、5〜6員の単環式または8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である;
(d)Rが、−Rであり、そしてR2’が水素であり、ここで、Rは、水素、C1−6脂肪族基、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;そして
(e)Lは、−O−、−S−、または−N(R)−である。
式IIIbのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1つ以上、より好ましくは、全てを有する:
(a)Rは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトイミドである;
(b)Rは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され;
(c)Rは、T−(環D)であり、ここで、Tが、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Dは、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、−OR、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)SOR、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rである;そして
(d)Rは、水素あるいは置換されたC1−6脂肪族または非置換のC1−6脂肪族であり、そしてLが、−O−、−S−、または−NH−である。
式IIIbの代表的な化合物は、表6で以下に示される。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

別の実施形態において、本発明は、式IIIbの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Aurora−2インヒビターを用いて、Aurora−2媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式IIIbの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるAurora−2活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式IIIbの化合物またはこの化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する。
本発明の別の局面は、GSK−3インヒビターを用いた、GSK−3媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式IIIbの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
本発明の1つの局面は、必要性な患者において、グリコーゲン合成を増強し、そして/またはグルコースの血中レベルを低下する方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式IIIbの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、過リン酸化(hyperphosphorylated)Tauタンパク質の産生を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させることに有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関連し、これは、精神分裂病を処置するのに有用である。
本発明の別の局面は、患者のGSK−3活性を阻害する方法に関し、これは、患者に、式IIIbの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与することを包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Aurora−2活性またはGSK−3活性を阻害することに関し、これは、この生物学的サンプルに、式IIIbのAurora−2インヒビターまたはGSK−3インヒビターあるいはそれらの薬学的組成物を、Aurora−2またはGSK−3を阻害するのに有用な量で接触することを包含する。
Aurora−2もしくはGSK−3の阻害、またはそれによって軽減される疾患の処置に関する上記方法のそれぞれは、好ましくは、上記のように、式IIIbの好ましい化合物を用いて実施される。
本発明の別の実施形態は、式IIIc:
Figure 2008189682

の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関し、ここで:
およびRは、独立して、T−RまたはL−Z−Rから選択され;
は、T−(環D)であり;
環Dは、5〜7員の単環式または8〜10員の二環式の環であり、これは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択され、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素またはイオウから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはV−Z−Rによって置換され、そして環Dの各置換可能な環窒素は、独立して−Rで置換され;
Tは、原子価結合またはC1−4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1−4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
およびR2’は、独立して、−R、−T−W−Rから選択されるか、またはRおよびR2’は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、またはイオウから選択される0〜3の環ヘテロ原子を有する、縮合した5〜8員の不飽和または部分的に飽和の環を形成し、ここで、RおよびR2’によって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−R、または−V−Rによって置換され、そしてRおよびR2’によって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換され;
は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−COCHCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−S(O)R、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(C1−6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択され;
それぞれのRは、独立して、水素、あるいはC1−6脂肪族基、C6−10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または5〜10個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換される基から選択され;
それぞれのRは、独立して、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基)、−CON(R、または−SOから選択され;
それぞれのRは、独立して、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1−6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
Wは、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−CO−、−CO−、−C(R)OC(O)−、−C(R)OC(O)N(R)−、−C(RN(R)CO−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、−C(RN(R)CON(R)−、または−CON(R)−であり;
それぞれのRは、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1−4脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR基は、窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして
それぞれのRは、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR基は、窒素原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
式IIIcの好ましいR基としては、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1−4脂肪族基(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル)が挙げられる。
式IIIcの好ましいR基としては、T−RまたはL−Z−Rが挙げられ、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンであり、Lは、−O−、−S−、または−N(R)−、−(RO−、−CO−であり、そしてRは、−R、−N(R、または−ORである。好ましいR基の例としては、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ(例えば、メトキシエチルアミノ)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ(例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ)、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ(例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ)、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル(例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル)が挙げられる。
式IIIcのR基およびR2’基は、一緒になって、縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環構造を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の6員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環構造を有する以下の式IIIc化合物で例示される:
Figure 2008189682

式IIIcのR/R2’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の1つ以上が挙げられる:−ハロ、−N(R、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−NO、−O(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CN、−SO(C1−4アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1−4アルキル)、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−C(O)NH、および−CO(C1−4アルキル)(ここで、(C1−4アルキル)は、直鎖基、分枝基、または環式アルキル基である)。好ましくは、(C1−4アルキル)基は、メチルである。
式IIIcのピラゾール環構造が単環式である場合、好ましいR基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはC1−6脂肪族基から選択される置換された基または非置換基が挙げられる。このような好ましいR基の例としては、H、メチル、エチル、プロピル、シクルプロピル、i−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいR2’基は、水素である。
式IIIcの環Dが単環式である場合、好ましい環D基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式IIIcの環Dが二環式である場合、好ましい二環式環D基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、1,8−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式IIIcの環Dにおいて、好ましいT−R置換基またはV−Z−R置換基としては、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、および−N(R)COCHCHCHN(R(ここで、Rは、水素、C1−6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される)が挙げられる。より好ましいR置換基としては、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH、−NHAc、−NHSOMe、−NHSOEt、−NHSO(n−プロピル)、−NHSO(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCHNHCH、−NHCOCHN(COt−Bu)CH、−NHCOCHN(CH、−NHCOCHCHN(CH、−NHCOCHCHCHN(CH、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCO(t−ブチル)、−NH(C1−4脂肪族)(例えば、−NHMe)、−N(C1−4脂肪族)(例えば、−NMe)、OH、−O(C1−4脂肪族)(例えば、−OMe)、C1−4脂肪族(メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはt−ブチル)および−CO(C1−4脂肪族)が挙げられる。
好ましい式IIIcの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1つ以上、より好ましくは、全てを有する:
(a)Rは、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1−4脂肪族基である;
(b)Rは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンであり、そしてRは、−R、−N(R、または−ORである;
(c)Rは、T−(環D)であり、ここで、Tが原子価結合またはメチレン単位である;
(d)環Dは、5〜7員の単環式または8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である;そして
(e)Rが、−Rまたは−T−W−Rであり、そしてR2’が水素であるか、RおよびR2’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
式IIIcのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1つ以上、より好ましくは、全てを有する:
(a)Rは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンであり、そしてRは、−R、−OR、または−N(Rであり、ここで、Rは、C1−6脂肪族基、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択される;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここで、Tが、原子価結合である;
(c)環Dは、5〜6員の単環式または8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である;
(d)Rが、−Rであり、そしてR2’が水素であり、ここで、Rは、水素、C1−6脂肪族基、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;そして
(e)Lは、−O−、−S−、または−N(R)−である。
式IIIcのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の1つ以上、より好ましくは、全てを有する:
(a)Rは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトイミドである;
(b)Rは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され;
(c)Rは、T−(環D)であり、ここで、Tが、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Dは、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、−OR、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)SOR、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rである;そして
(d)Rは、水素あるいは置換されたC1−6脂肪族または非置換のC1−6脂肪族であり、そしてLが、−O−、−S−、または−NH−である。
式IIIcの代表的な化合物は、表7で以下に示される。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

別の実施形態において、本発明は、式IIIcの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Aurora−2インヒビターを用いて、Aurora−2媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式IIIcの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるAurora−2活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式IIIcの化合物またはその化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する。
本発明の別の局面は、GSK−3インヒビターを用いた、GSK−3媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式IIIcの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
本発明の1つの局面は、必要性な患者において、グリコーゲン合成を増強し、そして/またはグルコースの血中レベルを低下する方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式IIIcの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、過リン酸化Tauタンパク質の産生を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させることに有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関連し、これは、精神分裂病を処置するのに有用である。
本発明の別の局面は、患者のGSK−3活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式IIIcの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与することを包含する。
本発明の別の局面は、Srcインヒビターを用いて、Src媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式IIIcの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるSrc活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式IIIcの化合物またはその化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Aurora−2活性、GSK−3活性、またはSrc活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルに、式IIIcのAurora−2インヒビター、GSK−3インヒビター、またはSrcインヒビターあるいはそれらの薬学的組成物を、Aurora−2、GSK−3またはSrcに有効な量で接触することを包含する。
Aurora−2、GSK−3またはSrcの阻害、あるいはそれによって緩和される疾患の処置に関する上述の方法の各々は、好ましくは、上記に記載の式IIIcの好ましい化合物を用いて実施される。
本発明の別の実施形態は、式IIIdの化合物:
Figure 2008189682

あるいはその化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関し、ここで:
Q’は、−C(R6’−、1,2−シクロプロパンジイル、1,2−シクロブタンジイルまたは1,3−シクロブタンジイルから選択され;
およびRは、T−RまたはL−Z−Rより独立して選択され;
はT−(環D)であり;
環Dは、5〜7員の単環式環、あるいはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される8〜10員の二環式環であり、前記ヘテロアリール環または前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子有し、ここで、環Dの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、T−RまたはV−Z−Rにより独立して置換され、そして環Dの各々の置換可能な環窒素は、−Rにより独立して置換され;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Q’が−C(R6’−の場合、前記のC1〜4アルキリデン鎖のメチレン基は、−O−、−S−、−N(R)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO−、−SONH−、−NHSO−、−CO−、−OC(O)−、−OC(O)NH−または−NHCO−により、必要に応じて置換され;
Zは、Cl〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−または−C(RN(R)CON(R)−であり;
およびR2’は、−R、−T−W−Rより独立して選択されるか、またはRおよびR2’は、それらの間にある原子と一緒になって5〜8員の、不飽和または部分的に不飽和の、縮合環を形成し、この環は、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、RおよびR2’により形成される、前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−Rまたは−V−Rにより独立して置換され、そして、RおよびR2’により形成される前記環の各々の置換可能な環窒素は、Rにより独立して置換され;
は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−COCHCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−S(O)R、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(Cl〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SORまたは−OC(=O)N(Rより選択され;
各Rは、水素、あるいはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環または5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から、独立して選択され;
各々のRは、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(Rまたは−SOより独立して選択され;
各々のRは、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたCl〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SORまたは−OC(=O)N(Rから独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−または−C(RN(R)CON(R)−であり;
Wは、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−CO−、−CO−、−C(R)OC(O)−、−C(R)OC(O)N(R)−、−C(RN(R)CO−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、−C(RN(R)CON(R)−または−CON(R)−であり;
各々のRは、水素、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の2つのR基が、その窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;
各々のR6’は、水素、またはC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一炭素原子上の2つのR6’が、一緒になって3〜6員の炭素環式環を形成し;そして
各々のRは、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の2つのRが、その窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
式IIIdの好ましいR基としては、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはC1〜4脂肪族基(例えば、メチル、エチル、シクロプロピルまたはイソプロピル)が挙げられる。
式IIIdの好ましいR基としては、T−RまたはL−Z−Rが挙げられ、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、Lは−O−、−S−または−N(R)−、−C(RO−、−CO−であり、そしてRは、−R、−N(R、または−ORである。好ましいR基の例としては、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ(例えば、メトキシエチルアミノ)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル)、アルキルアミノあるいはジアルキルアミノ(例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ)、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ(例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ)、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル(例えば、フェニルまたはハロ置換されたフェニル)が挙げられる。
式IIIdのR基およびR2’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従ってピラゾール環を含む二環式の環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の6員カルボシクロ環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有する二環式の環系:
Figure 2008189682

を含む式IIIdの化合物において例示される。
式IIIdのR/R2’縮合環上の好ましい置換基は、以下のうちの1つ以上を含む:−ハロ、−N(R、−Cl〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−NO、−O(Cl〜4アルキル)、−CO(C1〜4アルキル)、−CN、−SO(C1〜4アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1〜4アルキル)、−NHC(O)(C1〜4アルキル)、−C(O)NHおよび−CO(C1〜4アルキル)、ここで、この(C1〜4アルキル)は、直鎖状、分枝状または環状のアルキル基である。好ましくは、この(C1〜4アルキル)基はメチルである。
式IIIdのピラゾール環系が単環式の場合、好ましいR基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはC1〜6脂肪族基から選択される置換された基または無置換の基が挙げられる。このような好ましいR基としては、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、i−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいR2’基は、水素である。
式IIIdの環Dが単環式である場合、好ましい環D基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
式IIIdの環Dが二環式である場合、好ましい二環式環D基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、1,8−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式IIIdの環D上において、好ましいT−R置換基またはV−Z−R置換基としては、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(Rおよび−N(R)COCHCHCHN(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される。さらに好ましいR置換基としては、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH、−NHAc、−NHSOMe、−NHSOEt、−NHSO(n−プロピル)、−NHSO(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCHNHCH、−NHCOCHN(COt−Bu)CH、−NHCOCHN(CH、−NHCOCHCHN(CH、−NHCOCHCHCHN(CH、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCO(t−ブチル)、−NH(C1〜4脂肪族)(例えば、−NHMe)、−N(Cl〜4脂肪族)(例えば、−NMe)、OH、−O(C1〜4脂肪族)(例えば、−OMe)、C1〜4脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはt−ブチル)、および−CO(C1〜4脂肪族)が挙げられる。
式IIIdの好ましいQ’基としては、−C(R6’−または1,2−シクロプロパンジイル、ここで、各々のR6’は水素またはメチルから独立して選択される。より好ましいQ’基は−CH−である。
好ましい式IIIdの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の中の1つ以上を、そして好ましくは全てを有する:
(a)Rは、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはC1〜4脂肪族基である;
(b)Rは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、Rは−R、−N(Rまたは−ORである;
(c)RはT−(環D)であり、ここで、Tは原子価結合またはメチレン単位であり、ここで、前記のメチレン単位は、−O−、−NH−、または−S−により必要に応じて置き換えられる;
(d)環Dは、5〜7員の単環式、または8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である;ならびに
(e)Rは、−Rまたは−T−W−Rであり、そしてR2’は水素であり、あるいはRおよびR2’は、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成するように一緒になる。
式IIIdのさらに好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の中の1つ以上を、そして好ましくは全てを有する:
(a)Rは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、Rは、−R、−OR、または−N(Rから選択され、ここで、Rは水素、C1〜6脂肪族または5〜6員のヘテロシクリル、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールから選択される;
(b)RはT−(環D)であり、ここで、Tは原子価結合である;
(c)環Dは、5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環、あるいは8〜10員の二環式のアリールまたはヘテロアリール環である;
(d)Rは−Rであり、そしてR2’は水素であり、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;
(e)Lは、−O−、−S−、または−N(R)−である;ならびに
(f)Q’は、−C(R6’−または1,2−シクロプロパンジイルであり、ここで、各々のR6’は、水素またはメチルから独立して選択される。
式IIIdの、さらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の中の1つ以上を、そして好ましくは全てを有する:
(a)Rは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミド(acetimido)であり;
(b)Rは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択される;
(c)RはT−(環D)であり、ここで、Tは原子価結合であり、そして環Dは5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Dは、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)SOR、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rから選択される1つまたは2つの基で必要に応じて置換される;
(d)Rは水素または置換されたC1〜6脂肪族または無置換のC1〜6脂肪族であり;そしてLは−O−、−S−または−NH−である;ならびに
(e)Q’は−CH−である。
式IIIdの代表的な化合物は、以下表8中に示される。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

Figure 2008189682

別の実施形態において、本発明は、式IIIdの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Aurora−2インヒビターを用いてAurora−2媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式IIIdの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてAurora−2活性を阻害する方法に関し、この方法は、式IIIdの化合物またはその化合物を含む組成物を患者に対して投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、GSK−3インヒビターを用いてGSK−3媒介性の疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して、治療有効量の式IIIdの化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する 本発明の1つの局面は、グリコーゲン合成の増強および/または血中グルコースレベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強しかつ/または血中グルコースレベルを低下させる方法を含み、この方法は、治療有効量の式IIIdの化合物またはその薬学的組成物を、患者に対して投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、高リン酸化Tauタンパク質の産生を阻害することに関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は精神分裂病の処置に対して有用である。
本発明の別の局面は、患者におけるGSK−3活性を阻害する方法に関し、この方法は、式IIIdの化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプル中のAurora−2活性またはGSK−3活性の阻害に関し、この方法は生物学的サンプルを、式IIIdのAurora−2インヒビターまたはGSK−3インヒビター、あるいはその薬学的組成物とAurora−2またはGSK−3を阻害するために有効な量で接触させる工程を含む。
Aurora−2またはGSK−3の阻害、またはそれによって緩和される疾患の処置に関する上述の方法の各々は、好ましくは、上記に記載される、式IIIdの好ましい化合物を用いて実施される。
本発明の別の実施形態は、式IVaの化合物:
Figure 2008189682

あるいは、その薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関し、ここで:
は、窒素またはC−Rであり、そしてZは窒素またはCHであり、ここで、ZまたはZのうちの1つは窒素であり;
およびRはT−RまたはL−Z−Rから独立して選択されるか、あるいはRおよびRはそれらの間にある原子と一緒になって、不飽和または部分的に不飽和の5〜7員の縮合環を形成し、この環は酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、RおよびRにより形成される前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、オキソ、T−RまたはL−Z−Rによって独立して置換され、そしてRおよびRにより形成される前記環の各々の置換可能な環窒素は、Rにより独立して置換され;
はT−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、前記のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子有し、ここで、環Dの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、T−R、またはV−Z−Rにより独立して置換され、そして環Dの各々の置換可能な環窒素は、−Rにより独立して置換され;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(−R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
およびR2’は、−R、−T−W−Rから独立して選択されるか、またはRおよびR2’はそれらの間にある原子と一緒になって、5〜8員の、不飽和または部分的に不飽和の縮合環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、RおよびR2’により形成される前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−Rまたは−V−Rにより独立して置換され、そしてRおよびR2’により形成される前記縮合環の各々の置換可能な環窒素は、Rにより独立して置換され;
は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−COCHCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−S(O)R、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(C1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択され;
各Rは、水素、あるいはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環または5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され;
各々のRは、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(Rまたは−SOから独立して選択され;
各々のRは、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SORまたは−OC(=O)N(Rから独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−または−C(RN(R)CON(R)−であり;Wは、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−CO−、−CO−、−C(R)OC(O)−、−C(R)OC(O)N(R)−、−C(RN(R)CO−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、−C(RN(R)CON(R)−または−CON(R)−であり;
各々のRは、水素または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の2つのR基がその窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;
各々のRは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の2つのRがその窒素と一緒になって5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして
は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたCl〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SORまたは−OC(=O)N(Rから選択される。
式IVaの、RおよびRにより形成される好ましい環としては、5員、6員あるいは7員の不飽和または部分的に不飽和の環(0〜2個のヘテロ原子を有する)が挙げられ、ここで、前記R/R環は、必要に応じて置換される。このことは、ピリジン環を含む二環式環系を提供する。式IVaの好ましいピリジン環系が以下に示される。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

式IVaのさらに好ましいピリジン環系としては、IVa−A、IVa−B、IVa−D、IVa−E、IVa−J、IVa−PおよびIVa−Vが挙げられ、最も好ましくは、IVa−A、IVa−B、IVa−D、IVa−EおよびIVa−Jが挙げられる。式IVaのさらにより好ましいピリジン環系は、上記に記載の系であり、ここで、Zは窒素であり、そしてZはCHである。
式IVaの好ましいR基としては、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはCl〜4脂肪族基(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル)が挙げられる。
式IVaの好ましいR基としては、T−RまたはL−Z−Rが挙げられ、ここでTは、原子価結合またはメチレンであり、Lは、−O−、−S−、または−N(R)−、−C(RO−、−CO−であり、そしてRは、−R、−N(R、または−ORである。好ましいR基の例としては、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ(例えば、メトキシエチルアミノ)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル)、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ(例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ)、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ(例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル(例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル)が挙げられる。
式IVaのR基およびR基が一緒になった場合に形成された環は、置換または非置換であり得る。適切な置換基としては、以下が挙げられ:
Figure 2008189682

ここでRおよびRは上に規定される通りである。好ましいR/R環置換基としては、ハロ、−R、−OR、−COR、−COR、−CON(R、−CN、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−NO、−N(R、−NRCOR、−NRSOR、または−SON(R、が挙げられ、ここでRは水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である。
式IVaのRおよびR’基は、一緒になって、縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環構造を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和な6員の炭素環式環が挙げられる。これらの基は、ピラゾールを含む二環式環構造を有する以下の式IVaの化合物で例示される:
Figure 2008189682

式IVaのR/R’縮合環の好ましい置換基としては、以下の置換基のうちの1つ以上が挙げられる:−ハロ、−N(R、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−NO、−O(C1〜4アルキル)、−CO(C1〜4アルキル)、−CN、−SO(C1〜4アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1〜4アルキル)、−NHC(O)(C1〜4アルキル)、−C(O)NH、および−CO(C1〜4アルキル)(ここで(C1〜4アルキル)は直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、または環状アルキル基である)。好ましくは、この(C1〜4アルキル)基は、メチルである。
式IVaのピラゾール環構造が、単環式である場合、好ましいR基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはC1〜6脂肪族基より選択される置換された基または非置換の基が挙げられる。そのような好ましいR基の例としては、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、i−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいR’基は、水素である。
式IVaの環Dが単環式である場合、好ましい環D基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式IVaの環Dが二環式である場合、好ましい二環式環D基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、1,8−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
式IVaの環D上で、好ましいT−R置換基またはV−Z−R置換基としては、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、および−N(R)COCHCHCHN(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員環のヘテロアリール環または5〜6員のヘテロシクリル環が選択される。より好ましいR置換基としては、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH、−NHAc、−NHSOMe、−NHSOEt、−NHSO(n−プロピル)、−NHSO(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCHNHCH、−NHCOCHN(COt−Bu)CH、−NHCOCHN(CH、−NHCOCHCHN(CH、−NHCOCHCHCHN(CH、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCO(t−ブチル)、−NH(C1〜4脂肪族)(例えば、−NHMe)、−N(C1〜4脂肪族)(例えば、−NMe)、OH、−O(C1〜4脂肪族)(例えば、−OMe)、C1〜4脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはt−ブチル、および−CO(C1〜4脂肪族)が挙げられる。
式IVaの好ましいR基としては、それが存在する場合、R、OR、およびN(Rが挙げられる。好ましいRの例としては、メチル、エチル、NH、NHCHCHNH、N(CHCHCHNH、N(CHCHCHO、(ピペリジン−1−イル)CHCHO、およびNHCHCHOが挙げられる。
好ましい式IVaの化合物は、1つ以上、およびより好ましくは全ての、以下からなる群より選択される特徴を有する:
(a)Rは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基であり、そしてRはT−RもしくはL−Z−Rであり、ここで、Tは原子価結合であるかもしくはメチレンであり、そしてRは−R、−N(R、もしくは−ORであるか;あるいはRおよびRは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素より選択される0〜2個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的不飽和の5〜6員環を形成し、ここでRおよびRによって形成されたこの縮合環の置換可能な環炭素の各々は、独立して、オキソ、T−R、またはL−Z−Rによって置換され、そしてRおよびRによって形成されたこの環の置換可能な環窒素の各々は、独立して、Rによって置換され;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位であり;
(c)環Dは、5〜7員の単環式環であるかまたは8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり;そして
(d)Rは、−R、または−T−W−Rであり、そしてR’は、水素であるか、あるいはRおよびR’は、一緒になって必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
より好ましい式IVaの化合物は、1つ以上、およびより好ましくは全ての、以下からなる群より選択される特徴を有する:
(a)Rは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここでTは、原子価結合またはメチレンであり、そしてRは、−R、−OR、または−N(Rより選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員環のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員環のヘテロアリールより選択されるか;あるいはRおよびRは、それらの介在原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロへキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでRおよびRによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはL−Z−Rによって置換され、そしてRおよびRによって形成されたこの環の、各々の置換可能な環窒素は、独立して、Rによって置換され;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員の単環式環であるかまたは8〜10員環の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり;
(c)Rは、−Rであり、そしてR’は、水素であり、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員環の複素環式環より選択され;そして
(d)Rは、−R、−ハロ、−OR、または−N(Rより選択され、ここでRは水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールより選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−N(R)−である。
なおより好ましい式IVaの化合物は、1つ以上、およびより好ましくは全ての、以下からなる群より選択される特徴を有する:
(a)Rは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトアミドであり、そしてRは2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルであるか;あるいはRおよびRは、それらの介在原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロへキソ環を形成し、ここでこの環は、必要に応じて、−ハロ、−R、−OR、−COR、−COR、−CON(R、−CN、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−NO、−N(R、−NRCOR、−NRSOR、または−SON(Rで置換され、ここでRは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは原子価結合であり、そして環Dは、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rより選択される1つまたは2つの基で、必要に応じて置換された5〜6員環のアリール環またはヘテロアリール環でり;
(c)Rは、水素またはアリール、ヘテロアリール、もしくはC1〜6脂肪族基より選択される、置換または非置換の基であり、そしてR’は、水素であり;そして
(d)Rは、−R、−OR、または−N(Rより選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールより選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−であり;そして
(e)環Dは、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rより選択される3つまでの基によって置換され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、または5〜6員の複素環式環より選択される。
代表的な式IVaの化合物を、以下の表9に示す。
Figure 2008189682

別の実施形態において、本発明は、式IVaの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Aurora−2インヒビターを用いて、Aurora−2−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする患者に治療的有効量の式IVaの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者のAurora−2活性を阻害する方法に関し、その方法は、患者に式IVaの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、GSK−3インヒビターを用いて、GSK−3−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする患者に治療的有効量の式IVaの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の1つの局面は、のグリコーゲン合成を増強する方法および/またはグルコースの血液レベルを減少する方法を、それを必要とする患者において行う方法に関し、その方法は、患者に治療的有効量の式IVaの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。本方法は、特に、糖尿病の患者に有用である。別の方法は、過剰リン酸化されたTauタンパク質の産生の阻害に関し、その方法は、アルツハイマー病の進行の停止また遅延に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化の阻害に関し、これは、精神分裂病の処置に有用である。
本発明の別の局面は、患者のGSK−3活性を阻害する方法に関し、その方法は、患者に式IVaの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプル中のAurora−2活性またはGSK−3活性を阻害することに関し、その方法は、生物学的サンプルと、Aurora−2もしくはGSK−3を阻害するのに効果的な量の式IVaのAurora−2インヒビターもしくはGSK−3インヒビター、またはそれらの薬学的組成物とを接触させる工程を包含する。
好ましくは、Aurora−2またはGSK−3の阻害に関する前述の方法の各々、またはそれらによって軽減される疾患の処置は、好ましい式IVaの化合物を用いて上記のように実施される。
本発明の別の実施形態は、以下の式IVbの化合物:
Figure 2008189682

またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで:Zは、窒素またはC−Rであり、そしてZは窒素またはCHであり、ここでZまたはZのうちの1つが窒素であり;
およびRは、独立して、T−RまたはL−Z−Rより選択されるか、あるいはRおよびRは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素より選択される0〜3の環へテロ原子を含む、縮合された、不飽和または部分的に不飽和の、5〜7員環を形成し、ここでRおよびRによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R、または、L−Z−Rによって置換され、そしてRおよびRによって形成されたこの環の各々の置換可能な環窒素は、独立して、Rによって置換され;RはT−(環D)であり;環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルより選択される5〜7員環の単環式環であるかまたは8〜10員環の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄より選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Dの各々の置換可能な環状炭素は、独立して、オキソ、T−R、またはV−Z−Rによって置換され、そして環Dの各々の置換可能な環窒素は、独立して、Rによって置換され;Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;Lは、
Figure 2008189682

であり;RおよびR’は、独立して、−R、−T−W−Rより選択されるか、またはRおよびR’は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄より選択される0〜3個の環へテロ原子を含む、縮合された、不飽和または部分的に不飽和の、5〜8員環を形成し、ここでRおよびR’によって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環状炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−R、または−V−Rによって置換され、そしてRおよびR’によって形成されたこの環の各々の置換可能な環窒素は、独立して、Rによって置換され;Rは、
Figure 2008189682

より選択され;各々のRは、独立して、水素またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール環、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環より選択される必要に応じて置換された基より選択され;各々のRは、独立して、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R、または−SOより選択され;各々のRは、独立して、以下より選択され
Figure 2008189682

各々のRは、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基より選択されるか、あるいは同じ窒素原子の2つのR基は、窒素原子と一緒になって、5〜6員のへテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;各々のRは、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基より選択されるか、あるいは同じ窒素上の2つのR基は、その窒素と一緒になって、5〜8員環のへテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そしてRは、
Figure 2008189682

より選択される。
式IVbのRおよびRによって形成される好ましい環としては、0〜2個のヘテロ原子を有する、5員、6員、または7員の不飽和または部分的に不飽和な環が挙げられ、ここでこのR/R環は、必要に応じて置換されている。これは、ピリミジン環を含む二環式環構造を提供する。式IVbの好ましいピリミジン環構造を、以下に示す。
Figure 2008189682

より好ましい式IVbのピリミジン環構造としては、IVb−A、IVb−B、IVb−D、IVb−E、IVb−J、IVb−P、およびIVb−Vが挙げられ、最も好ましくは、IVb−A、IVb−B、IVb−D、IVb−E、およびIVb−Jが挙げられる。なおより好ましい式IVbのピリジン環構造は、上記の環構造であり、ここでZは、窒素であり、そしてZは、CHである。
好ましい式IVbのR基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル)が挙げられる。
好ましい式IVbのR基としては、T−RまたはL−Z−Rが挙げられ、ここでTは、原子価結合またはメチレンであり、Lは、−O−、−S−、または−N(R)−、−C(RO−、−CO−であり、そしてRは、−R、−N(R−、または−ORである。好ましいR基の例としては、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ(例えば、メトキシエチルアミノ)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル)、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ(例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ)、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ(例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ)、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル(例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル)が挙げられる。
式IVbaのR基およびR基が一緒になる場合、形成される環は、置換されていても置換されていなくてもよい。適切な置換基としては、
Figure 2008189682

が挙げられ、RおよびRは、上に規定した通りである。好ましいR/R環の置換基としては、−ハロ、−R、−OR、−COR、−COR、−CON(R、−CN、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−NO、−N(R、−NRCOR、−NRSOR、または−SON(Rが挙げられ、ここでRは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である。
式IVbのR基およびR’基は、一緒になって、縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式構造を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和な6員環の炭素環式環が挙げられる。それらの構造を、ピラゾールを含む二環式環構造を有する以下の式IVbの化合物に例示する:
Figure 2008189682

式IVbのR/R’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の構造の1つ以上が挙げられる:−ハロ、−N(R、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−NO、−O(C1〜4アルキル)、−CO(C1〜4アルキル)、−CN、−SO(C1〜4アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1〜4アルキル)、−NHC(O)(C1〜4アルキル)、−C(O)NH、および−CO(C1〜4アルキル)(ここで(C1〜4アルキル)は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、または環状アルキル基である)。好ましくは、この(C1〜4アルキル)基は、メチルである。
式IVbのピラゾール環構造が、単環式である場合、好ましいR基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはC1〜6脂肪族基より選択される置換された基または非置換の基が挙げられる。そのような好ましいR基の例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、i−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいR’基は、水素である。
式IVbの環Dが単環式である場合、好ましい環D基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式IVbの環Dが二環式である場合、好ましい二環式環D基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、1,8−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
式IVbの環D上で、好ましいT−R置換基またはV−Z−R置換基としては、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、N(R)COCHCHN(R、および−N(R)COCHCHCHN(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環または5〜6員環のヘテロシクリル環より選択される。より好ましいR置換基としては、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH、−NHAc、−NHSOMe、−NHSOEt、−NHSO(n−プロピル)、−NHSO(イソプロピル)、−NHCOEt,−NHCOCHNHCH、−NHCOCHN(COt−Bu)CH、−NHCOCHN(CH、−NHCOCHCHN(CH、−NHCOCHCHCHN(CH、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCO(t−ブチル)、−NH(C1〜4脂肪族)(例えば、−NHMe)、−N(C1〜4脂肪族)(例えば、−NMe)、OH、−O(C1〜4脂肪族)(例えば、−OMe)、C1〜4脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはt−ブチル)、および−CO(C1〜4脂肪族)が挙げられる。
式IVbの好ましいR基としては、それが存在する場合、R、OR、およびN(Rが挙げられる。好ましいRの例としては、メチル、エチル、NH、NHCHCHNH、N(CHCHCHNH、N(CHCHCHO、(ピペリジン−1−イル)CHCHO、およびNHCHCHOが挙げられる。
好ましい式IVb化合物は、1つ以上、より好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する:
(a)Rは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基であり、そしてRは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、そしてRは、−R、−N(R、または−ORであり;あるいはRおよびRが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、0〜2個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的に不飽和化の、5〜6員環を形成し、RおよびRによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−RまたはL−Z−Rによって独立して置換され、そしてRおよびRによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換される;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位である;
(c)環Dは、5〜7員の単環式アリールもしくは8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である;および (d)Rは、−Rまたは−T−W−Rであり、そしてR2’は、水素であり、あるいはRおよびR2’は、一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
式IVbのより好ましい化合物は、1つ以上、およびより好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する:
(a)Rは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、そしてRは、−R、−ORまたは−N(Rであり、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され;あるいはRおよびRが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでRおよびRによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−RまたはL−Z−Rによって置換され、そしてRおよびRによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換される;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員の単環式アリールもしくは8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である;
(c)Rは、−Rであり、そしてR2’は、水素であり、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;および
(d)Rは、−R、−ハロ、−ORまたは−N(Rから選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−N(R)−である。
なおより好ましい式IVbの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の1つ以上、そしてより好ましくは全てを有する:
(a)Rは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトアミドであり、そしてRは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され;あるいはRおよびRが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで前記環は、必要に応じて、−ハロ、−R、−OR、−COR、−COR、−CON(R、−CN、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−NO、−N(R、−NRCOR、−NRSOR、または−SON(Rで置換され、ここでRは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6の脂肪族基である;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6の脂肪族、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rから選択される1つまたは2つの基で必要に応じて置換される5〜6員のアリールまたはヘテロアリール環である;
(c)Rは、水素またはアリール、ヘテロアリールもしくはC1〜6の脂肪族基から選択される置換された基または置換されていない基であり、そしてR2’は、水素である;および (d)Rは、−R、−ORまたは−N(Rから選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−である;および (e)環Dは、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rから選択される3個までの置換基によって置換され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される。
式IVbの代表的な化合物が、以下の表10に示される。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

別の実施形態において、本発明は、式IVbの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Aurora−2インヒビターを用いてAurora−2媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して治療的に有効な量の式IVbの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるAurora−2活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に対して式IVbの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、GSK−3インヒビターを用いて、GSK−3媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して治療的に有効な量の式IVbの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の1つの局面は、必要とする患者においてグリコーゲン合成を高める方法および/またはそれをグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、患者に対して治療的に有効な量の式IVbの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に対して有用である。別の方法は、過剰リン酸化Tauタンパク質の生成を阻害する工程に関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または減速することにおいて有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、これは精神分裂病を治療するために有用である。
本発明の別の局面は、患者におけるGSK−3活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に対して式IVbの化合物およびまたは前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおけるAurora−2活性またはGSK−3活性を阻害する工程に関し、この方法は、生物学的サンプルを、Aurora−2またはGSK−3を阻害するために有効な量で、式IVbのAurora−2インヒビターもしくはGSK−3インヒビター、またはこれらの薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
Aurora−2またはGSK−3の阻害を指向する各前述の方法、またはそれによって緩和される疾患の処置は、好ましくは、上記の式IVbの好ましい化合物を用いて実行される。
本発明の別の実施形態は、式IVcの化合物:
Figure 2008189682

もしくは薬学的に受容可能な誘導体またはこれらのプロドラッグに関し、ここで:
は、窒素またはC−Rであり、そしてZは、窒素またはCHであり、ここで、ZまたはZの1つは、窒素であり;
およびRは、T−RもしくはL−Z−Rから独立して選択されるか、あるいはRおよびRが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、0〜3個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和、または部分的に不飽和の、5〜7員環を形成し、ここで、RおよびRによって形成される前記融合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R、もしくはL−Z−Rによって独立して置換され、そしてRおよびRによって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換され;
は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R、もしくはV−Z−Rによって独立して置換され、そして環Dの各置換可能な環窒素は、−Rによって独立して置換され;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
およびR2’は、−R、−T−W−Rから独立して選択されるか、またはRおよびR2’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0〜3個の環ヘテロ原子を有する、縮合された不飽和または部分的に不飽和の、5〜8員環を形成し、ここで、RおよびR2’によって形成される前記縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−R、もしくは−V−Rによって独立して置換され、そしてRおよびR2’によって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換され;
は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−COCHCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−S(O)R、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(C1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択され;
各Rは、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10環原子を有するヘテロアリール環もしくは5〜10環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から、独立して選択され;
各Rは、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R、もしくは−SOから独立して選択され;
各Rは、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、もしくは−OC(=O)N(Rから独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
Wは、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−CO−、−CO−、−C(R)OC(O)−、−C(R)OC(O)N(R)−、−C(RN(R)CO−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、−C(RN(R)CON(R)−、または−CON(R)−であり;
各Rは、水素、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の2つのR基が、前記窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;各Rは、水素、もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の2つのRは、該窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;そして
は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R−、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択される。
式IVcのRおよびRによって形成される好ましい環としては、0〜2個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の、5員環、6員環または7員環が挙げられ、ここで、R/R環は、必要に応じて置換される。これは、ピリジン環を含む二環式環系が提供する。式IVcの好ましいピリジン環系が、以下に示される。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

式IVcのより好ましいピリジン環系としては、IVc−A、IVc−B、IVc−D、IVc−E、IVc−J、IVc−P、およびIVc−V、最も好ましくは、IVc−A、IVc−B、IVc−D、IVc−E、およびIVc−Jが挙げられる。なおより好ましい、式IVcのピリジン環系は、上記のものを含み、ここで、Zは、窒素であり、そしてZは、CHである。
式IVcの好ましいR基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、もしくはイソプロピル)が挙げられる。
式IVcの好ましいR基としては、T−RまたはL−Z−Rが挙げられ、ここでTは、原子価結合またはメチレンであり、Lは、−O−、−S−、もしくは−N(R)−、−C(RO−、−CO−であり、そしてRは、−R、−N(R、もしくは−ORである。好ましいR基の例としては、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ(例えば、メトキシエチルアミノ)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチルもしくはメトキシエチル)、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ(例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ)、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ(例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ)、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル(例えば、フェニルもしくはハロ置換フェニル)が挙げられる。
式IVcのR基およびR基が一緒なって場合に形成される環は、置換されてもよく、または置換されなくてもよい。適切な置換基としては、−R、ハロ、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−OR、−N(R)−(CH2〜4−N(R、−N(R)−(CH2〜4−R、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rが挙げられ、RおよびRは、上記に定義されるとおりである。好ましいR/R環置換基としては、−ハロ、−R、−OR、−COR、−COR、−CON(R、−CN、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−NO、−N(R、−N(R)COR、−N(R)SOR、−SON(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である。
式IVcのR基およびR2’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和化された6員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系を有する式IVc化合物に例示される:
Figure 2008189682

式IVcのR/R2’縮合環における好ましい置換基としては、以下の1つ以上が挙げられる:−ハロ、−N(R、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−NO、−O(C1〜4アルキル)、−CO(C1〜4アルキル)、−CN、−SO(C1〜4アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1〜4アルキル)、−NHC(O)(C1〜4アルキル)、−C(O)NH、および−CO(C1〜4アルキル)(ここで、(C1〜4アルキル)は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である)。好ましくは、(C1〜4アルキル)は、メチルである。
式IVcのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいR基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリールもしくはC1〜6脂肪族から選択される置換された基または置換されていない基が挙げられる。このような好ましいR基の例としては、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、i−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルキシプロピルが挙げられる。好ましいR2’基は、水素である。
式IVcの環Dが単環式である場合、好ましい環Dとしては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式IVcの環Dが二環式である場合、好ましい二環式環D基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シノリニリル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、1,8−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式IVcの環Dにおいて、好ましいT−RまたはV−Z−R置換基としては、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、および−N(R)COCHCHCHN(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、もしくは5〜6員の複素環式環から選択される。より好ましいR置換基としては、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH、−NHAc、−NHSOMe、−NHSOEt、−NHSO(n−プロピル)、−NHSO(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCHNHCH、−NHCOCHN(COt−Bu)CH、−NHCOCHN(CH、−NHCOCHCHN(CH、−NHCOCHCHCHN(CH、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCO(t−ブチル)、−NH(C1〜4脂肪族)(例えば、−NHMe)、−N(C1〜4脂肪族)(例えば、−NMe)、OH、−O(C1〜4脂肪族)(例えば、−OMe)、C1〜4脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、もしくはt−ブチル)および−CO(C1〜4脂肪族)が挙げられる。存在する場合、式IVcの好ましいR基としては、R、OR、およびN(Rが挙げられる。好ましいRの例としては、メチル、エチル、NH、NHCHCHNH、N(CHCHCHNH、N(CHCHCHO、(ピペリジン−1−イル)CHCHO、およびNHCHCHOが挙げられる。好ましい式IVc化合物は、1つ以上、より好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する:
(a)Rは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基であり、そしてRは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、そしてRは、−R、−N(R、または−ORであり;あるいはRおよびRが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、0〜2個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的に不飽和化の、5〜6員環を形成し、RおよびRによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−RまたはL−Z−Rによって独立して置換され、そしてRおよびRによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換される;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位である;
(c)環Dは、5〜7員の単環式アリールもしくは8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である;および
(d)Rは、−Rまたは−T−W−Rであり、そしてR2’は、水素であり、あるいはRおよびR2’は、一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
式IVcのより好ましい化合物は、1つ以上、およびより好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する:
(a)Rは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、そしてRは、−R、−ORまたは−N(Rであり、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され;あるいはRおよびRが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでRおよびRによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−RまたはL−Z−Rによって独立して置換され、そしてRおよびRによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換される;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員の単環式アリールもしくは8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である;
(c)Rは、−Rであり、そしてR2’は、水素であり、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;および
(d)Rは、−R、−ハロ、−ORまたは−N(Rから選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−N(R)−である。
なおより好ましい式IVcの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の1つ以上、そしてより好ましくは全てを有する:
(a)Rは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトアミドであり、そしてRは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され;あるいはRおよびRが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで前記環は、必要に応じて、−ハロ、−R、−OR、−COR、−COR、−CON(R、−CN、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−NO、−N(R、−NRCOR、−NRSOR、または−SON(Rで置換され、ここでRは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6の脂肪族基である;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6の脂肪族、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rから選択される1つまたは2つの基で必要に応じて置換された、5〜6員のアリールまたはヘテロアリール環である;
(c)Rは、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはC1〜6の脂肪族基から選択される、置換された基または置換されていない基であり、そしてR2’は、水素である;および (d)Rは、−R、−ORまたは−N(Rから選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールであり、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−から選択される;および (e)環Dは、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rから選択される3個までの置換基によって置換され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環である。
式IVcの代表的な化合物が、以下の表11に示される
Figure 2008189682

Figure 2008189682

別の実施形態において、本発明は、式IVcの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Aurora−2インヒビターを用いてAurora−2媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して治療的に有効な量の式IVcの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるAurora−2活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式IVcの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、GSK−3インヒビターを用いて、GSK−3媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式IVcの化合物もしくはこれらの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の1つの局面は、必要とする患者におけるグリコーゲンの合成を高める方法および/またはグルコースの血中レベルを低下する方法に関し、この方法は、患者に、治療有効量の式IVcの化合物もしくはこれらの薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に対して有用である。別の方法は、過剰リン酸化Tauタンパク質の生成を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を止めるかまたは遅延することにおいて有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、これは、精神分裂病を処置するために有用である。
本発明の別の局面は、患者におけるGSK−3活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式IVcの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおけるAurora−2活性もしくはGSK−3活性を阻害することに関し、この方法は、Aurora−2もしくはGSK−3を阻害するために有効な量で、生物学的サンプルを、式IVcのAurora−2インヒビターもしくはGSK−3インヒビター、またはこれらの薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
Aurora−2もしくはGSK−3の阻害、またはそれによって緩和される疾患の処置に関する前述の各方法は、好ましくは、上記のような式IVcの好ましい化合物を用いて実行される。
本発明の別の実施形態は、式IVdの化合物:
Figure 2008189682

または薬学的に受容可能な誘導体またはこれらのプロドラッグに関し、ここで:
は、窒素またはC−Rであり、そしてZは、窒素またはCHであり、ここで、ZまたはZの1つは、窒素であり;
Q’は、−C(R6’−、1,2−シクロプロパンジイル、1,2−シクロブタンジイル、または1,3−シクロブタンジイルから選択され;
およびRは、T−RもしくはL−Z−Rから独立して選択されるか、またはRおよびRは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される0〜3の環ヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和、または部分的に不飽和の5〜7員環を形成し、ここで、RおよびRによって形成される前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R、もしくはL−Z−Rによって独立して置換され、そしてRおよびRによって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換され;
は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R、もしくはV−Z−Rによって独立して置換され、そして環Dの各置換可能な環窒素は、−Rによって独立して置換され;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Q’が−C(R’)−である場合、前記C1〜4アルキリデン鎖のメチレン基は、必要に応じて、−O−、−S−、−N(R)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO−、−SONH−、−NHSO−、−CO−、−OC(O)−、−OC(O)NH−、または−NHCO−によって置換され;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
およびR2’は、−R、−T−W−Rから独立して選択されるか、またはRおよびR2’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0〜3個の環ヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の縮合した5〜8員環を形成し、ここで、RおよびR2’によって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO、−R、または−V−Rによって独立して置換され、そしてRおよびR2’によって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換され;
は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−COCHCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−S(O)R、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(C1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択され;
各Rは、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて選択された基から独立して選択され;
各Rは、−R、−COR、−CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R、または−SOから独立して選択され;
各Rは、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R)SO−、−SON(R)−、−N(R)−、−CO−、−CO−、−N(R)CO−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SON(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−C(RN(R)C(O)−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、または−C(RN(R)CON(R)−であり;
Wは、−C(RO−、−C(RS−、−C(RSO−、−C(RSO−、−C(RSON(R)−、−C(RN(R)−、−CO−、−CO−、−C(R)OC(O)−、−C(R)OC(O)N(R)−、−C(RN(R)CO−、−C(RN(R)C(O)O−、−C(R)=NN(R)−、−C(R)=N−O−、−C(RN(R)N(R)−、−C(RN(R)SON(R)−、−C(RN(R)CON(R)−、または−CON(R)−であり;
各Rは、水素、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の2つのR基は、窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;
各R6’は、水素、もしくはC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の炭素原子上の2つのR6’は、一緒になって、3〜6員の炭素環式環を形成し;
各Rは、水素、もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の2つのRは、窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;そして
は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R−、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rから選択される。
式IVdのRおよびRによって形成される好ましい環としては、0〜2個のヘテロ原子を有する不飽和または部分的に不飽和の5員環、6員環または7員環が挙げられ、ここで、前記R/R環は、必要に応じて置換される。これは、ピリジン環を含む二環式環系を提供する。式IVaの好ましいピリジン環系が、以下に示される。
Figure 2008189682

式IVdのより好ましいピリジン環系としては、IVd−A、IVd−B、IVd−D、IVd−E、IVd−J、IVd−P、およびIVd−V、最も好ましくは、IVd−A、IVd−B、IVd−D、IVd−E、およびIVd−Jが挙げられる。なおより好ましい、式IVdのピリジン環系は、上記のものを含み、ここで、Zは、窒素であり、そしてZは、CHである。
式IVdの好ましいR基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、もしくはイソプロピル)が挙げられる。
式IVdの好ましいR基としては、T−RまたはL−Z−Rが挙げられ、ここでTは、原子価結合またはメチレンであり、Lは、−O−、−S−、もしくは−N(R)−、−C(RO−、−CO−であり、そしてRは、−R、−N(R、もしくは−ORである。好ましいR基の例としては、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ(例えば、メトキシエチルアミノ)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチルもしくはメトキシエチル)、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ(例えば、エチルアミノもしくはジメチルアミノ)、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ(例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ)、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル(例えば、フェニルもしくはハロ置換フェニル)が挙げられる。
式IVdのR基およびR基が一緒になって、形成される環は、置換されてもよく、置換されなくてもよい。適切な置換基としては、−R、ハロ、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−OR、−N(R)−(CH2〜4−N(R、−N(R)−(CH2〜4−R、−C(=O)R、−COR、−COCOR、−NO、−CN、−S(O)R、−SOR、−SR、−N(R、−CON(R、−SON(R、−OC(=O)R、−N(R)COR、−N(R)CO(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=N−OR、−N(R)CON(R、−N(R)SON(R、−N(R)SOR、または−OC(=O)N(Rが挙げられ、RおよびRは、上記に定義されるとおりである。好ましいR/R環置換基としては、−ハロ、−R、−OR、−COR、−COR、−CON(R、−CN、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−NO、−N(R、−NRCOR、−NRSOR、−SON(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である。
式IVdのR基およびR2’基は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の6員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系を有する式IVd化合物に例示される:
Figure 2008189682

式IVdのR/R2’縮合環における好ましい置換基としては、以下の1つ以上が挙げられる:−ハロ、−N(R、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−NO、−O(C1〜4アルキル)、−CO(C1〜4アルキル)、−CN、−SO(C1〜4アルキル)、−SONH、−OC(O)NH、−NHSO(C1〜4アルキル)、−NHC(O)(C1〜4アルキル)、−C(O)NH、および−CO(C1〜4アルキル)、ここで、(C1〜4アルキル)は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である。好ましくは、(C1〜4アルキル)基は、メチルである。
式IVdのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいR基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリールもしくはC1〜6脂肪族基から選択される置換された基または置換されていない基が挙げられる。このような好ましいR基の例としては、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、i−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいR2’基は、水素である。
式IVdの環Dが単環式である場合、好ましい環D基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式IVdの環Dが二環式である場合、好ましい二環式環D基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、1,8−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式IVdの環Dにおいて、好ましいT−RまたはV−Z−R置換基としては、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、および−N(R)COCHCHCHN(Rが挙げられ、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される。より好ましいR置換基としては、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH、−NHAc、−NHSOMe、−NHSOEt、−NHSO(n−プロピル)、−NHSO(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCHNHCH、−NHCOCHN(COt−Bu)CH、−NHCOCHN(CH、−NHCOCHCHN(CH、−NHCOCHCHCHN(CH、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCOCHCHCH(モルホリン−4−イル)、−NHCO(t−ブチル)、−NH(C1〜4脂肪族)(例えば、−NHMe)、−N(C1〜4脂肪族)(例えば、−NMe)、OH、−O(C1〜4脂肪族)(例えば、−OMe)、C1〜4脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、もしくはt−ブチル)および−CO(C1〜4脂肪族)が挙げられる。
存在する場合、式IVdの好ましいR基としては、R、OR、およびN(Rが挙げられる。好ましいRの例としては、メチル、エチル、NH、NHCHCHNH、N(CHCHCHNH、N(CHCHCHO、(ピペリジン−1−イル)CHCHO、およびNHCHCHOが挙げられる。
式IVdの好ましいQ’基としては、−C(R6’−または1,2−シクロプロパンジイルが挙げられ、ここで、各R6’は、水素またはメチルから独立して選択される。より好ましいQ’基は、−CH−である。
好ましい式IVd化合物は、以下からなる群から選択される1つ以上、より好ましくは全ての特徴を有する:
(a)Rは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基であり、そしてRは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、そしてRは、−R、−N(R、または−ORであり;あるいはRおよびRは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、0〜2個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和、または部分的に不飽和の5〜6員環を形成し、ここで、RおよびRによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−RまたはL−Z−Rによって独立して置換され、そしてRおよびRによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換される;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位であり、そしてここで前記メチレン単位は、必要に応じて、−O−、−NH、または−S−によって置換される;
(c)環Dは、5〜7員の単環式もしくは8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である;および
(d)Rは、−Rまたは−T−W−Rであり、そしてR2’は、水素であるが、あるいはRおよびR2’は、一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
式IVdのより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される1つ以上、およびより好ましくは全ての特徴を有する:
(a)Rは、T−RまたはL−Z−Rであり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、そしてRは、−R、−ORまたは−N(R、から選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され;あるいはRおよびRは、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでRおよびRによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−RまたはL−Z−Rによって独立して置換され、そしてRおよびRによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Rによって独立して置換される;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員の単環式もしくは8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である;
(c)Rは、−Rであり、そしてR2’は、水素であり、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;
(d)Rは、−R、−ハロ、−ORまたは−N(Rから選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−N(R)−である;および
(e)Q’は、−C(R6’−、または1,2−シクロプロパンジイルであり、ここで、各R6’は、水素またはメチルから独立して選択される。
なおより好ましい式IVdの化合物は、以下からなる群から選択される1つ以上、そしてより好ましくは全ての特徴を有する:
(a)Rは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトアミドであり、そしてRは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択されるか;あるいはRおよびRが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで前記環は、必要に応じて、−ハロ、−R、−OR、−COR、−COR、−CON(R、−CN、−O(CH2〜4−N(R、−O(CH2〜4−R、−NO、−N(R、−NRCOR、−NRSOR、または−SON(Rで置換され、ここでRは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である;
(b)Rは、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rから選択される1つまたは2つの基で必要に応じて置換される、5〜6員のアリールまたはヘテロアリール環である;
(c)Rは、水素またはアリール、ヘテロアリールもしくはC1〜6脂肪族基から選択される置換された基または置換されていない基であり、そしてR2’は、水素である;および
(d)Rは、−R、−ORまたは−N(Rから選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−である;
(e)環Dは、−ハロ、−CN、−NO、−N(R、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−COR、−CONH(R)、−N(R)COR、−N(R)COR、−SON(R、−N(R)SOR、−N(R)COCHN(R、−N(R)COCHCHN(R、または−N(R)COCHCHCHN(Rから選択される3個までの置換基によって置換され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;および
(f)Q’は、−CH−である。
式IVdの代表的な化合物が、以下の表12に示される
Figure 2008189682

Figure 2008189682

別の実施形態において、本発明は、式IVdの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Aurora−2インヒビターを用いて、Aurora−2媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式IVdの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるAurora−2活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式IVdの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、GSK−3インヒビターを用いて、GSK−3媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効な量の式IVdの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の1つの局面は、必要とする患者におけるグリコーゲン合成を高める方法および/またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、患者に、治療有効量の式IVdの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に対して有用である。別の方法は、過剰リン酸化Tauタンパク質の生成の阻害に関し、これは、アルツハイマー病の進行を止めるかまたは遅くすることにおいて有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化の阻害に関し、これは精神分裂病を処置するために有用である。
本発明の別の局面は、患者におけるGSK−3活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式IVdの化合物およびまたは前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおけるAurora−2またはGSK−3活性の阻害に関し、この方法は、生物学的サンプルを、Aurora−2またはGSK−3を阻害するために有効な量で、式IVdのAurora−2インヒビターもしくはGSK−3インヒビター、またはこれらの薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
Aurora−2またはGSK−3の阻害に関する各前述の方法、またはそれによって緩和される疾患の処置は、好ましくは、上記のような式IVdの好ましい化合物を用いて実行される。
本発明の化合物は、一般スキームI〜VII、それに従う一般の方法、および以下の調製の例によって例示されるような、類似化合物についての当業者に公知の方法によって、一般に調製され得る。
Figure 2008189682

試薬:(a)EtOH、EtN、室温;(b)R−OH(Q=S、NHもしくはO)またはR−CH−M/触媒(Mは、AlもしくはMgもしくはSnであり、触媒=Pd°もしくはNi°) 上記のスキームIは、本化合物の調製のための一般経路を示す。ジクロロ化された開始物質1は、J.Indian.Chem.Soc.,61,690〜693(1984)またはJ.Med.Chem.,37,3828〜3833(1994)で報告される方法に類似した方法を用いて調製され得る。Bioorg.Med.Chem.Lett,10,11,1175〜1180,(2000)またはJ.Het.Chem,21,1161〜1167,(1984)に記載されるような様式における、アミノピラゾール(またはアミノインダゾール)2との1の反応は、可変性のモノクロロ中間体3を提供する。R−Qによって3のクロロ基を置換するための条件は、Qリンカー部分の性質に依存し、そして一般にこの分野において公知である。例えば、J.Med.Chem,38,14,2763〜2773,(1995)(ここで、Qは、N−リンクである)、またはChem.Pharm.Bull.,40,1,227〜229,(1992)(S−リンク)、またはJ.Het.Chem.,21,1161〜1167,(1984)(O−リンク)またはBioorg.Med.Chem.Lett,8,20,2891〜2896,(1998)(C−リンク)を参照のこと。
(スキームII)
Figure 2008189682

試薬:(a)POCl,PrN,110℃;(b)EtOH,EtN,室温。
上記のスキームIIは、本化合物の調製のための代替的な経路を示す。出発物質4を、類似化合物について記載される様式と同様な様式で調製し得る。Chem.Heterocycl.Compd.,35,7,818−820(1999)(ここで、QはN−結合である)、Indian J.Chem.Sect.B,22,1,37−42(1983)(N−結合)、Pestic.Sci,47,2,103−114(1996)(O−結合)、J.Med.Chem.,23,8,913−918(1980)(S−結合)、またはPharmazie,43,7,475−476(1988)(C−結合)を参照のこと。4の塩素化は、中間体5を与える。J.Med.Chem.,43,22,4288−4312(2000)(QはN−結合である)、Pestic.Sci,47,2,103−114(1996)(O−結合)、J.Med.Chem.,41,20,3793−3803(1998)(S−結合)、またはJ.Med.Chem.,43,22,4288−4312(2000)(C−結合)を参照のこと。本発明の化合物を提供するためのアミノピラゾール(またはアミノインダゾール)2を用いた中間体5における4−Cl基の置換を、類似化合物について公知の方法に従って実施し得る。J.Med.Chem.,38,14,2763−2773(1995)(ここで、QはN−結合である)、Bioorg.Med.Chem.Lett.,7,4,421−424(1997)(O−結合)、Bioorg.Med.Chem.Lett.,10,8,703−706(2000)(S−結合)、またはJ.Med.Chem.,41,21,4021−4035(1998)(C−結合)を参照のこと。
(スキームIII)
Figure 2008189682

試薬:(a)POCl;(b)EtOH,EtN,室温;(c)オキソン(Oxone);(d)R−QH(Q=S,NHまたはO)またはR−CH−M/触媒(MはAlまたはMgまたはSnであり、触媒はPdまたはNiである)。
上記のスキームIIIは、本化合物を調製するための別の代替的な経路を示す。出発物質6を、塩素化して中間体7を与え得る。アミノピラゾール(またはアミノインダゾール)2を用いた7中の4−クロロ基の置換は、中間体8を与え、中間体8は、メチルスルファニル基が酸化されると、メチルスルホン9を与える。9のメチルスルホニル基を、R−QHで容易に置換して、所望される生成物Iを与え得る。J.Am.Chem.Soc.,81,5997−6006(1959)(ここで、QはN−結合である)またはBioorg.Med.Chem.Lett.,10,8,821−826(2000)(S−結合)を参照のこと。
(スキームIV)
Figure 2008189682

試薬:(a)POCl;(b)EtOH,EtN,室温;(c)R−H(R=S,NHまたはO);(d)オキソン;(e)R−QH(Q=S,NHまたはO)またはR−CH−M/触媒(MはAlまたはMgまたはSnであり、触媒はPdまたはNiである)。
上記のスキームIVは、本化合物の調製のための一般的な経路を示し、ここで、Rは、窒素、酸素または硫黄のヘテロ原子を介してピリミジンコアに結合されている基である。出発の4,6−ジヒドロキシ−2−メチルスルファニルピリミジン10を、J.Med.Chem.,27,12,1621−1629(1984)に記載されるように調製し得る。中間体11のクロロ基を、米国特許第2585906号(ICI,1949)中に報告される手順と同様な手順に従って、アミノピラゾール(またはアミノインダゾール)2で、次いで、別のアミン(またはアルコールもしくはチオール)で順次置換し得る。次いで、13のメチルスルファニル基を、酸化して、メチルスルホン14を与え得る。14のメチルスルホニル基の置換は、所望の生成物IIを与える。
(スキームV)
Figure 2008189682

上記のスキームVは、式IVa、IVb、IVc、およびIVdの化合物の調製についての一般的な経路を示す。工程(a)および工程(b)は、上記のスキームIにおいて記載される対応する工程に類似する。Indian J.Chem.Sect.B,34,9,1995,778−790;J.Chem.Soc.,1947,899−905;J.Chem.Soc.,34,9,1948,777−782;およびIndian J.Chem.,1967,467−470を参照のこと。
上記スキームI〜IVに示される合成的な変換は、以下の方法によってさらに例示される。
(スキームVI)
Figure 2008189682

上記のスキームVIは、Qが−C(R’)−である化合物を調製するために使用されるアリールグアニジン中間体を調製するための一般的な経路を示す。化合物20を調製するための工程(a)での19のモノアルキル化またはビスアルキル化を、Jeffery,J.E.ら,J.Chem Soc,Perkin Trans 1,1996(21)2583−2589;Gnecco,D.ら,Org Prep Proced Int,1996,28(4),478−480;Fedorynski,M.およびJonczyk,A.,Org Prep Proced Int,1995,27(3),355−359;Suzuki,Sら,Can J Chem,1994,71(2)357−361;およびPrasad,G.ら,J Org Chem,1991,(25),7188−7190により記載される方法と実質的に同様な方法を使用することによって達成し得る。化合物20から化合物21を調製するための工程(b)の方法を、Moss,R.ら,Tetrahedron Lett,1995,(48),8761−8764およびGarigipati,R.,Tetrahedron Lett,1990,(14),1969−1972により記載される方法と実質的に同様な方法を使用することによって達成し得る。
次いで、スキームVIに従って調製されるアリールグアニジン中間体を、上記のスキームI〜Vに記載される方法および当業者に公知の方法によって本発明の化合物を調製するために使用し得る。
(スキームVII)
Figure 2008189682

上記のスキームVIIは、Qが1,2−シクロプロパンジイルである式IIの化合物を調製するために使用され得る一般的な方法を示す。次いで、化合物26を、上記のスキームI工程(b)で記載される方法を使用して、所望されるアミノ−ピラゾール化合物を調製するために使用し得る。
(方法A) エタノール(220mL)中の2,4−ジクロロキナゾリン(12.69g、63mmol)および3−アミノ−5−メチルピラゾール(6.18g、63mmol)の溶液に、トリエチルアミン(8.13mL、63mmol)を添加し、そして反応混合物を、室温で3時間攪拌する。次いで、淡黄色の沈殿物を濾過により収集し、冷エタノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、(2−クロロキナゾリン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
上記で調製された(2−クロロキナゾリン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(155mg、0.6mmol)および3−クロロアニリン(0.316mL、2.99mmol)を、tert−ブタノール(3mL)中で20時間にわたって還流する。この混合物を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、EtOH/HO(1mL/3mL)中に懸濁する。KCO(83mg、0.6mmol)を添加して、そして懸濁液を、室温で2時間攪拌する。形成される固体を収集し、そして減圧下で乾燥して、生成物[2−(3−クロロフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
(方法B) THF(2mL)中の水素化ナトリウム(45mg、1.12mmol)を、3−メトキシフェノール(0.94g、7.6mmol)で処理し、そして反応混合物を発泡しなくなるまで攪拌する。THFを減圧下で除去し、そして上記で調製された(2−クロロキナゾリン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(150mg、0.51mmol)を添加する。反応混合物を、100℃で20時間攪拌し、次いで、KCO水溶液中に注ぎ、そして室温で2時間攪拌する。形成される固体を収集し、そしてエタノールから再結晶して、生成物[2−(3−メトキシフェノキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
(方法C) オキシ塩化リン(10mL)中の4−ヒドロキシ−2−フェノキシメチルキナゾリン(2g、7.93mmol)の溶液に、トリプロピルアミン(3.02mL、15.8mmol)を添加し、そして反応混合物を、110℃で30分間加熱する。過剰なオキシ塩化リンを減圧下でエバポレートし、残渣を氷冷NaHCO水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そしてエバポレートする。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン/AcOEt 勾配)で精製して、4−クロロ−2−フェノキシメチルキナゾリンを得る。
THF(30mL)中の上記4−クロロ−2−フェノキシメチルキナゾリン(0.5g、1.85mmol)の溶液に、3−アミノ−5−シクロプロピルピラゾール(0.47g、3.69mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を65℃で24時間加熱する。溶媒をエバポレートし、そしてエタノールを添加する。白色固体が生成され、そしてこれを濾過により収集し、そして減圧下で乾燥して、(5−cシクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェノキシメチル−キナゾリン−4−イル)−アミンを得る。
(方法D) THF(5mL)中の上記の調製した(2−クロロキナゾリン−4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(123mg、0.43mmol)の溶液に、NiCl(dppp)(12mg、2.1.10−5mol)、続いてTHF中の1M 塩化ベンジルマグネシウム(2.15mL、2.15mmol)を添加する。この溶液を50℃で20時間加熱し、次いで、反応混合物をNHCl水溶液でクエンチし、そして生成物を酢酸エチル中で抽出する。この溶媒をエバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望される(2−ベンジル−キナゾリン−4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
(方法E) (2−クロロキナゾリン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(200mg、0.77mmol)および4−アセトアミドチオフェノール(644mg、3.85mmol)の溶液を、tert−ブタノール(3mL)中で20時間にわたって還流する。この混合物にジエチルエーテル(10mL)を添加し、そして固体が形成され、この固体を濾過により収集する。この固体をEtOH/HO 1mL/3mL中に懸濁し、次いでKCO(110mg、0.8mmol)を添加し、そしてこの懸濁液を室温で2時間攪拌する。固体が形成され、そしてこれを収集し、そして減圧下で乾燥して、生成物[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
(方法F) DMF(10mL)中の2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン(500mg、2.46mmol)および3−アミノ−5−シクロプロピルピラゾール(303mg、2.46mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.357mL、2.56mmol)、続いてヨウ化ナトリウム(368mg、2.46mmol)を添加し、そして反応混合物を、90℃で20時間加熱する。反応混合物を、酢酸エチルと飽和NaHCO水溶液との間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、そして減圧下でエバポレートする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン/AcOEt 勾配)により精製して、(2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
上記で調製された(2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを、方法Lに記載されるように2−ナフタレンメルカプタンと反応させて、所望の(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イル]−アミンを得る。
(方法G) THF/水(1/1、10mL)の混合物中の(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メトキシカルボニルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(110mg、0.26mmol)の溶液を、1M LiOH(0.75mL、0.75mmol)で処理する。この混合物を室温で20時間攪拌し、次いで1M HCl(0.75mL、0.75mmol)で中和する。固体が形成され、そしてこれを濾過により収集して、所望の[2−(3−カルボキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
(方法H) ジクロロエタン(3mL)中の[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−メトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(23mg、5.54.10−5mol)の溶液を、ジクロロメタン中の1M BBr(222μL、2.21.10−4)で処理する。この混合物を、DCM中の1M BBr(222μL、2.21.10−4mol)を添加する前に、80℃で4時間加熱する。この反応混合物を、80℃でさらに3時間加熱する。溶媒をエバポレートし、そして残留するBBrをクエンチするために、メタノールを残渣に添加する。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてこの操作を3回繰り返す。1M HCl(2mL)を固体残渣に添加し、そして懸濁液を室温で15時間攪拌する。固体を濾過により収集し、そして水/EtOH混合物(3/1、8mL)中に懸濁する。この混合物を、NaHCOで中和し、そして室温で2時間攪拌する。次いで、この固体を濾過により収集し、水およびジエチルエーテルでリンスして、所望の[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−ヒドロキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
(方法I) DMF(1mL)中の[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−ヒドロキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(32mg、7.87.10−5mol)の溶液に炭酸カリウム(65mg、4.72.10−4mol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃まで加熱する。次いで、N−(3−クロロプロピル)モルホリン(39mg、2.36.10−4mol)を添加し、そして混合物を80℃で4時間攪拌し、室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートする。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
(方法J) メタノール(5mL)中の[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−ニトロキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(147mg、3.38.10−4mol)の溶液にPd/C 10%(40mg)を添加し、そして反応混合物をバルーン圧力で水素を用いて45℃で20時間処理する。この触媒を、セライトのパッドを通して濾過し、次いでこれを希塩酸で洗浄する。合わせた黄色の濾液をエバポレートし、そして得られた固体残渣をメタノールから結晶化して、所望の[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−ヒドロキシアミノキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
(方法K) [2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−ニトロキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(182mg、4.18.10−4mol)を、EtOH/水/AcOH混合物(25/10/1、36mL)中に溶解し、そして反応物を90℃で加熱する。鉄粉(93mg)を添加し、そしてこの混合物を90℃で4時間攪拌し、室温まで冷却し、そしてセライトのパッドを通して濾過する。このパッドをメタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM/MeOH 勾配)により精製して、所望の[2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−7−アミノキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
(方法L) DMF(7mL)中の2,4−ジクロロ−6−フェニル−ピリミジン(300mg、1.33mmol)および3−アミノ−5−メチルピラゾール(129mg、1.33mmol)の溶液に、トリエチルアミン(195μL、1.40mmol)、続いてヨウ化ナトリウム(200mg、1.33mmol)を添加し、そして反応混合物を90℃で15時間攪拌する。得られた溶液を、酢酸エチルと水との間で分配し、そして有機相をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をメタノール中で粉砕し、そして得られた白色固体を濾過により収集して、(2−クロロ−6−フェニル−ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(236mg、62%)を得る。
上記で調製した(2−クロロ−6−フェニル−ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(60mg、0.21mmol)を、tert−ブタノール(5mL)中の4−アセトアミドチオフェノール(176mg、1.05mmol)と合わせ、そしてこの混合物を20時間、還流しながら加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルとNaHCO水溶液との間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM/MeOH 勾配)によって精製して、[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(74mg、85%)を得る。
(方法M) EtOH/水の混合物(1/1、140mL)中の4,6−ジヒドロキシメルカプトピリミジン(8g、55mmol)の懸濁液に、NaOH(2.33g、58.3mmol)、続いて塩化4−メトキシベンジル(7.90mL、58.3mmol)を添加する。この溶液を60℃で1.5時間、次いで室温でさらに6時間攪拌する。得られた白色沈殿物を濾過により収集して、4,6−ジヒドロキシ−2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ピリミジンを得る。
上記で調製した4,6−ジヒドロキシ−2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ピリミジン(2.5g、9.46mmol)をPOCl(20mL)中に懸濁し、そしてトリプロピルアミン(3.60mL、18.9mmol)をこの混合物に滴下する。次いで、この反応を110℃で4時間加熱する。褐色溶液を室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートする。残渣を氷冷NaHCOに注ぎ、次いで生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相をMgSOで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン/AcOEt 勾配)により精製して、4,6−ジクロロ−2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ピリミジンを得る。
BuOH(20mL)中の上記で調製した4,6−ジクロロ−2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ピリミジン(915mg、3.04mmol)および3−アミノ−5−メチルピラゾール(310mg、3.19mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.56mL、3.19mmol)、続いてヨウ化ナトリウム(455mg、3.04mmol)を添加する。この反応混合物を120℃で15時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン/AcOEt 勾配)により精製して、[6−クロロ−2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
1−メチルピペラジン(10mL)中の上記で調製された[6−クロロ−2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(500mg、1.38mmol)を130℃で15時間加熱する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ジクロロメタン/MeOH 勾配)により精製して、所望の生成物[2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
(方法N) ジクロロエタン(5mL)中の[2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−6−(4−メトキシフェニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(100mg、2.24.10−4mol)の溶液を、DCM中の1M BBr(896μL、8.96.10−4mol)で処理する。次いで、この混合物を、DCM中の1M BBr(896μL、8.96.10−4mol)を添加する前に、80℃で4時間加熱する。次いで、この反応混合物を、80℃でさらに3時間加熱する。溶媒をエバポレートし、そしてあらゆる残留するBBrをクエンチするために、メタノールを残渣に添加する。溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてこのエバポレーション工程を3回繰り返す。1M HCl(8mL)を固体残渣に添加し、そして懸濁液を室温で15時間攪拌する。固体を濾過により収集し、そして水/EtOHの混合物(3/1 24mL)中に懸濁する。この混合物をNaHCOで中和し、そして室温で2時間攪拌する。次いで、固体を濾過により収集し、水およびジエチルエーテルでリンスして、[2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
DMF(3mL)中の上記で調製した[2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(70mg、1.62.10−4mol)の溶液に、炭酸カリウム(134mg、9.71.10−4mol)を添加する。この反応混合物を、塩酸1−ジメチルアミノ−3−クロロプロパン(77mg、4.86.10−4mol)を添加する前に、80℃まで加熱する。この混合物を80℃で4時間攪拌し、室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートする。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物{2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−6−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−ピリミジン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
(方法O) THF(100mL)中の[6−メトキシカルボニル−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(2g、4.85mmol)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.32g、14.5mmol)を添加する。この反応混合物を50℃で1.5時間攪拌する。次いで、この反応を希塩酸でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和NaHCO水溶液およびブラインで順次洗浄し、MgSOで乾燥し、そしてエバポレートする。固体残渣を酢酸エチル中で粉砕し、そして得られた白色固体を濾過により収集して、所望の生成物[6−ヒドロキシメチル−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
(方法P) BuOH(60mL)中の4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン(5g、25.6mmol)および3−アミノ−5−メチルピラゾール(2.61g、26.9mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(4.69mL、26.9mmol)、続いてヨウ化ナトリウム(3.84g、25.6mmol)を添加する。この反応混合物を120℃で15時間攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン/AcOEt 勾配)により精製して、[6−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
上記で調製した[6−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(2.42g、9.46mmol)を、モルホリン(10mL)中、130℃で15時間加熱する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして固体残渣をEtOH中で粉砕し、そして濾過により収集して、[2−メチルスルファニル−6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
MeOH(10mL)中の上記で調製した[2−メチルスルファニル−6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(500mg、1.63mmol)の懸濁液に、水(10mL)中のオキソン(3.0g)の溶液を添加する。この反応混合物を室温で15時間攪拌し、そして大部分の溶媒をエバポレートする。残渣をDCMと飽和NaHCO水溶液との間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そしてエバポレートする。残渣をMeOH中で粉砕し、そして得られた白色固体を濾過により収集して、[2−メチルスルホニル−6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
上記で調製した[2−メチルスルホニル−6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(178mg、0.52mmol)および4−アセトアミドチオフェノール(176mg、1.05mmol)を、tert−ブタノール(5mL)中で20時間にわたって還流する。反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルとNaHCO水溶液との間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
本明細書中に記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例を説明する。これらの実施例は、説明の目的のみのためであり、そしてどのような様式においても本発明を制限するとは解釈されるべきでないことは理解されるべきである。
(合成実施例) 以下のHPLC法を、以下に述べる合成実施例に指定されるような化合物の分析に使用した。本明細書中で使用される場合、用語「R」とは、指定されたHPLC法を使用して、化合物に関して観察される保持時間をいう。
(HPLC法A) カラム:C18、3μm、2.1×50mm、Jones Chromatographyによる「Lighting」。
勾配:4分間にわたる100% 水(1% アセトニトリル、0.1% TFAを含有する)〜100% アセトニトリル(0.1% TFAを含有する)、100% アセトニトリルで1.4分間保持し、そして初期条件に戻る。総実行時間は7.0分間。流速:0.8mL/分。
(HPLC法B) カラム:C18、5μm、4.6×150mm、Raininによる「Dynamax」。
勾配:20分間にわたる100% 水(1% アセトニトリル、0.1% TFAを含有する)〜100% アセトニトリル(0.1% TFAを含有する)、100% アセトニトリルで7.0分間保持し、そして初期条件に戻る。総実行時間は31.5分間。流速:1.0mL/分。
(HPLC法C) カラム:シアノ(Cyano)、5μm、4.6×150mm、Varianによる「Microsorb」。
勾配:20分間にわたる99% 水(0.1% TFA)、1% アセトニトリル(0.1% TFAを含有する)〜50% 水(0.1% TFA)、50%アセトニトリル(0.1% TFAを含有する)、8.0分間保持し、そして初期条件に戻る。総実行時間は30分間。流速:1.0mL/分。
(HPLC法D) カラム:Waters(YMC)ODS−AQ 2.0×50mm、S5、120A。
勾配:5.0分間にわたる90% 水(0.2% ギ酸)、10% アセトニトリル(0.1% ギ酸を含有する)〜10% 水(0.1% ギ酸)、90% アセトニトリル(0.1% ギ酸を含有する)、0.8分間保持し、そして初期条件に戻る。総実行時間は7.0分間。流速:1.0mL/分。
(HPLC法E) カラム:50×2.0mm、Hypersil C18 BDS;5μm。
勾配:2.1分間にわたる100% 水(0.1% TFA)〜5% 水(0.1% TFA)、95% アセトニトリル(0.1% TFAを含有する)の溶離、2.3分後に初期条件に戻る。
流速:1mL/分。
(実施例1)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェニルスルファニル−キナゾリン−4−イル)−アミン(IIa−1)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点>300℃(dec.))を得た;
Figure 2008189682

(実施例2)([2−(4−クロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−2)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点259−260℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例3)([2−(2,4−ジクロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−3)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点258−259℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例4)([2−(4−メトキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−4)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点264−268℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例5)([2−(2−エチルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−5)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点205−208℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例6)({2−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−6)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点>300℃)を得た;
Figure 2008189682
Figure 2008189682

(実施例7)([2−(2−クロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−7)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点262−263℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例8)([2−(2,3−ジクロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−8)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点>300℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例9)([2−(3−クロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−9)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点248−249℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例10)([2−(1−メチルイミダゾール−2−イルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−10)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点255−256℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例11)([2−(2−ヒドロキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル](5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−11)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点273−275℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例12)([2−(2,4−ジフルオロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−12)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点256−258℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例13)([2−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−13)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点229−232℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例14)([2−(3−メチルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル](5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−14)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点249−250℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例15)([2−(2−メトキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル](5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−15)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点237−239℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例16)([2−(2−ナフタレンイルスルファニル)−キナゾリン−4−イル](5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−16)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点267−270℃)を得た;
Figure 2008189682
Figure 2008189682

(実施例17)([2−(2,6−ジクロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−17)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡茶色の固体(融点>300℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例18)([2−(3,4−ジクロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−18)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、淡黄色の固体(融点268−272℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例19)([2−(ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−19)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、灰色の固体(融点192−196℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例20)([2−(2−アミノフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−20)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、明るい黄色の固体(融点257−259℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例21)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェニルスルファニル−キナゾリン−4−イル)−アミン(IIa−21)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、黄色の固体(融点233−236℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例22)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メトキシカルボニルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIa−22)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点224−225℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例23)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メチルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIa−23)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点241−243℃)を得た;
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例24)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メトキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIa−24)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点232−234℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例25)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIa−25)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点250−252℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例26)([2−(3−カルボキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−26)):方法Gに従って、IIa−22から調製し、黄色の固体(融点>300℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例27)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIa−27)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点285−288℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例28)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(2,4−ジフルオロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIa−28)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点250−253℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例29)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イル]−アミン(IIa−29)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点244℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例30)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(2,3−ジクロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIa−30)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点250−252℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例31)([2−(3−クロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル](5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−31)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点235−238℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例32)([2−(2−クロロフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル](5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−32)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点255−257℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例33)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3,4−ジメチルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIa−33)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点255−256℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例34)([2−(ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−34)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点201−203℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例35)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(4−メトキシカルボニルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIa−35)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点245−246℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例36)([2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−36)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点239−241℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例37)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフタレン−1−イルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIa−37)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点271−273℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例38)([2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−38)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点268−271℃)を得た
Figure 2008189682

(実施例39)([2−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−39)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点219−222℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例40)([2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−メトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−40)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点291−293℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例41)([2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−8−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−41)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点262−264℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例42)([2−(4−メトキシカルボニルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−42)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点257−260℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例43)([2−(4−カルボキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−43)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点263−265℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例44)([2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−8−メトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−44)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点247−249℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例45)([2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−45)):方法Iに従って、IIa−74から調製され、オフホワイトの固体(融点153℃(dec.))を得た;
Figure 2008189682

(実施例46)([2−(4−ブロモフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−46)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点>300℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例47)([2−(3−ブロモフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−47)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点>280−281℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例48)([2−(4−イソプロパンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−48)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点294−297℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例49)([2−(4−イソブチルイルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−49)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点285−287℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例50)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(4−プロピオニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIa−50)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点281−282℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例51)([2−(4−シクロプロパンカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−51)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点300−303℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例52)([2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−8−ヒドロキシキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−52)):黄褐色の固体(融点258−259℃);
Figure 2008189682

(実施例53)([2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−7−ニトロキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−53)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、黄色の固体を得た;
Figure 2008189682

(実施例54)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[4−(プロパン−l−スルホニルアミノ)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−アミン(IIa−54)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点272−273℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例55)([2−(4−エチルスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−55)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点279−280℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例56)([2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−7−ヒドロキシアミノキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−56)):方法Jに従って、IIa−53から調製し、黄色の固体を得た;
Figure 2008189682

(実施例57)([2−(4−イソブタンカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−57)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点281−282℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例58)([2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−58)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点243−246℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例59)([2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−7−アミノキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−59)):方法Kに従って、IIa−53から調製し、オフホワイトの固体(融点264−265℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例60)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−アミン(IIa−60)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点266−267℃)を得た
Figure 2008189682

(実施例61)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(4−メチルスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIa−61)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点235−238℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例62)([2−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−62)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点>300℃)を得た
Figure 2008189682

(実施例63)([2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−63)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体を得た;
Figure 2008189682

(実施例64)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[4−(4−モルホリン−4−イル−ブチリルアミノ)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−アミン(IIa−64)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点240−243℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例65)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−アミン(IIa−65)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点246−248℃)を得た;
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例66)([8−メトキシ−2−(4−メチルスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−66)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点275−277℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例67)({2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−67)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点192−193℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例68)({2−[4−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−68)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点241−243℃)を得た;
Figure 2008189682

Figure 2008189682
(実施例69)([8−ヒドロキシ−2−(4−メチルスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−69)):淡緑色の固体(融点291−293℃);
Figure 2008189682

(実施例70)({2−[4−(3−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−70)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、ピンクの固体(融点210−213℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例71)({2−[4−(3−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−71)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点280℃(dec.))を得た;
Figure 2008189682

(実施例72)([2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−8−メトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−72)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点265−268℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例73)([2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−8−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−73)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点170−172℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例74)([2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−ヒドロキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−74)):方法Hに従って、IIa−40から調製し、オフホワイトの固体(融点246−248℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例75)([2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−75)):上記の方法Iと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点249−250℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例76)((2−{4−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−アセチルアミノ]−フェニルスルファニル}−キナゾリン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−76)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点228−229℃(dec.))を得た;
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例77)({2−[4−(2−メチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニルスルファニル]−キナゾリン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−77)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点242−244℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例78)([2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−8−フルオロ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIa−78)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体(融点257−259℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例79)((1H−インダゾール−3−イル)−(2−フェニルスルファニル−キナゾリン−4−イル)−アミン(IIa−79)):上記の方法Eと類似の様式で調製し、白色の固体を得た;
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例80)({2−[(2−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]−キナゾリン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−1)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、茶色の固体(融点217℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例81)([2−(メチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−2)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、白色の固体(融点154−156℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例82)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[N−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−キナゾリン−4−イル}−アミン(IIc−3)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、黄色の固体(融点177℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例83)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェニルアミノ−キナゾリン−4−イル)−アミン(IIc−4)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、白色の固体を得た;
Figure 2008189682

(実施例84)((2−ベンジルアミノ−キナゾリン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−5)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、白色の固体(融点225−227℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例85)((2−シクロヘキシルアミノ−キナゾリン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−6)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点280℃(dec.))を得た;
Figure 2008189682

(実施例86)([2−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−7)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフグリーンの固体(融点>250℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例87)((2−シクロヘキシルメチルアミノ−キナゾリン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−8)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、白色の固体(融点211℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例88)([2−(lH−インダゾール−6−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−9)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点>250℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例89)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−10)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点218℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例90)([2−(3−クロロフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−11)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点>250℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例91)([2−(4−クロロフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−12)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点>250℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例92)([2−(4−フルオロベンジルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−13)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、白色の固体(融点216℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例93)({2−[2−(2−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]−キナゾリン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−14)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、白色の固体(融点222℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例94)([2−(4−シアノメチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−15)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点>250℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例95)([2−(3−ヒドロキシメチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−16)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点>250℃)を得た;
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例96)([2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−17)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、白色の固体(融点>250℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例97)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェニルアミノ−キナゾリン−4−イル)−アミン(IIc−18)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点234℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例98)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−19)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点117℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例99)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−20)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、ピンクの固体(融点120℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例100)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(インダン−5−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−21)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、淡茶色の固体(融点199−204℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例101)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(lH−インドール−6−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−22)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、暗褐色の固体(融点>300℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例102)([2−(4−アセトアミド−3−メチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−23)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点>188℃(dec.))を得た;
Figure 2008189682

(実施例103)([2−(4−クロロ−3−メチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−24)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、淡茶色の固体(融点244−246℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例104)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(4−エチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−25)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、淡茶色の固体(融点250−251℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例105)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(4−プロピルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−26)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点255−256℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例106)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]−キナゾリン−4−イル}−アミン(IIc−27)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、淡茶色の固体(融点255−256℃)を得た;
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例107)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェネチルアミノ−キナゾリン−4−イル)−アミン(IIc−28)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、白色の固体(融点>250℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例108)([2−(2−シクロヘキシルエチルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−29)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、白色の固体(融点>250℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例109)([2−(4−カルボキシメトキシフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−30)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、黄色の固体(融点>250℃)を得た;
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例110)([2−(4−シアノメチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−31)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、白色の固体(融点222℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例111)([2−(ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−32)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点255−256℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例112)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3,4−ジメチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−33)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、白色の固体(融点245−246℃)を得た;
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例113)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(2−フェノキシエチルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−34)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、白色の固体(融点203℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例114)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(チオフェン−2−メチルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−35)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、白色の固体(融点212℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例115)([2−(4−カルボキシメチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−36)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、茶色の固体(融点>210℃(dec.))を得た;
Figure 2008189682

(実施例116)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(lH−インダゾール−5−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−37)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、紫色の固体(融点268−271℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例117)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−38)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、黄色の固体(融点193℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例118)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メトキシカルボニルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−39)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、白色の固体(融点228−231℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例119)([2−(3−カルボキシフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−40)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点298−302℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例120)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−エチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−41)):上記の方法Aと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体(融点186−188℃)を得た;
Figure 2008189682

(実施例121)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(2,3−ジメチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−42)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例122)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−43)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、灰色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例123)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メトキシフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−44)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、灰色の固体を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例124)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェニルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニン−4−イル)−アミン(IIc−45)):上記の方法Cと類似の様式で調製した。
(実施例125)([2−(ビフェニル−3−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−46)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、薄茶色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例126)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−フェニルプロプ−1−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−47)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例127)([2−(4−アセトアミド−3−メチルフェニルアミノ)キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−48)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、薄茶色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例128)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(インダン−2−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−49)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、茶色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例129)([2−(3−メチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−50)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例130)([2−(2−クロロ−5−メチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−51)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、灰色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例131)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[4(モルホリン−1−イル)フェニルアミノ]−キナゾリン−4−イル}−アミン(IIc−52)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、灰色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例132)([2−(ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル](5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−53)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例133)([2−(3,4−ジメチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−54))上記の方法Aと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例134)([2−(3−エチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−55)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例135)([2−(3−メトキシフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−56)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例136)([2−(4−アセトアミド−3−シアノフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−57)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例137)[2−(2−メトキシビフェニル−5−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−58)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例138)([2−(4−アセトアミドフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−59)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例139)([2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−60)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例140)([2−(4−シアノフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−61)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例141)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(6−オキソ−6,10b−ジヒドロ−4aH−ベンゾ[c]クロメン(chromen)−2−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−62)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、淡黄色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例142)([2−(ビフェニル−3−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−63)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、薄茶色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例143)([2−(4−メトキシカルボニルメチル−3−メチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−64)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例144)([2−(4−カルボキシメチル−3−メチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−65)):メタノール/水(3/1、8mL)の混合物中の[2−(4−メトキシカルボニルメチル−3−メチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−64、200mg、0.5mmol)の溶液を1M NaOH(2mL、2mmol)で処理した。この混合物を、2時間70℃にて加熱し、そして次いで.1M HC1(2mL、2mmol)で中和した。形成した固体を、濾過により回収し、淡黄色固体として表題化合物(185mg、95%)を得た。
Figure 2008189682

(実施例145)([2−(4−アミノフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−66)):DCM/TFA(5/1、12mL)の混合物中の[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−60、100mg、0.232mmol)の溶液を、室温で2時間、撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして残渣をKCO溶液で粉砕した。得られた固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色固体としてIIc−66(69mg、90%)を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例146)([2−(4−ブロモフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−67)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例147)([2−(4−イソブチリルアミノ−フェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−68)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、黄色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例148)((5−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(5−エチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−69)):エタノール(l0mL)中の2,4−ジクロロキナゾリン(0.5g、2.51mmol)および3−アミノ−5−エチルピラゾール(558mg、5.02mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.35mL、2.51mmol)を加え、そして得られた混合物を、室温で3時間撹拌した。得られた淡黄色の沈殿物を、濾過によって回収し、冷エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥し、オフホワイトの固体としてIIc−69(306mg、35%)を得た。
Figure 2008189682

(実施例149)((1H−インダゾール−3−イル)−(2−フェニルアミノ−キナゾリン−4−イル)−アミン(IIc−70)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例150)((1H−インダゾール−3−イル)−[2−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−71)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、淡黄色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例151)((1H−インダゾール−3−イル)−[2−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−72)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、淡黄色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例152)([2−(アダマンタン−2−イルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(1H−インダゾール−3−イル)−アミン(IIc−73)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例153)(1H−インダゾール−3−イル)−(2−メチル−フェニル−アミノ−キナゾリン−4−イル)−アミン(IIc−74)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例154)([2−(2−クロロ−フェニル)−アミノ−キナゾリン−4−イル]−(1H−インダゾール−3−イル)−アミン(IIc−75)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例155)((1H−インダゾール−3−イル)−[2−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIc−76)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例156)([2−(4−シアノメチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(1H−インダゾール−3−イル)−アミン(IIc−77)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例157)([2−(4−クロロフェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−78)):上記の方法Cと類似の様式で調製した。MS 355.5 (M+H) (実施例158)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェニルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−クロロヘプタピリミジン−4−イル)−アミン)(IIc−79):上記の方法Cと類似の様式で調製した。MS 335.3 (M+H) (実施例159)([2−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−7−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−80)):上記の方法Cと類似の様式で調製した;MS 452.0(M+H) (実施例160)((7−ベンジル−2−フェニルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−81)):上記の方法Cと類似の様式で調製した;MS 412.1(M+H) (実施例161)([6−ベンジル−2−(4−クロロフェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−82)):上記の方法Cと類似の様式で調製した;MS 446.3(M+H) (実施例162)([2−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−83)):上記の方法Cと類似の様式で調製した;MS 452.2(M+H) (実施例163)((6−ベンジル−2−フェニルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−84)):上記の方法Cと類似の様式で調製した;MS 411.9(M+H) (実施例164)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェニルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(IIc−85)):上記の方法Cと類似の様式で調製した;MS 322.3(M+H) (実施例165)([2−(4−シアノメチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−アミン(IIc−86)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例166)([2−(4−シアノベンジルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−アミン(IIc−87)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例167)([2−(4−シアノメチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−アミン(IIc−88)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例168)([2−(4−シアノフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(1H−インダゾール−3−イル)−アミン(IIc−89)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例169)([2−(4−シアノベンジルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(1H−インダゾール−3−イル)−アミン(IIc−90)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例170)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIb−1)):上記の方法Bと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例171)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIb−2)):上記の方法Bと類似の様式で調製して、薄茶色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例172)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェノキシ−キナゾリン−4−イル)−アミン(IIb−3)):上記の方法Bと類似の様式で調製して、黄褐色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例173)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIb−4)):上記の方法Bと類似の様式で調製して、固体を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例174)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メチルフェノキシ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IIb−5)):上記の方法Bと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例175)([2−(3−メトキシフェノキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIb−6)):上記の方法Bと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例176)([2−(3,4−ジメトキシフェノキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIb−7)):上記の方法Bと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例177)([2−(ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIb−8)):上記の方法Bと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例178)([2−(3−メトキシカルボニルフェノキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIb−9)):上記の方法Bと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例179)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェノキシメチル−キナゾリン−4−イル)−アミン(IId−1)):上記の方法Cと類似の様式で調製して、黄褐色の固体を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例180)((2−ベンジルオキシメチル−キナゾリン−4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IId−2)):上記の方法Cと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例181)((2−ベンジル−キナゾリン−4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IId−3)):上記の方法Dと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例182)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−メチル−キナゾリン−4−イル)−アミン(IId−4)):上記の方法Cと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例183)([2−(4−クロロフェノキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−クロロヘプタピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IId−5)):上記の方法Cと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例184)([2−(4−クロロフェノキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IId−6)):上記の方法Cと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例185)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−6−フェニルピリミジン−4−イル]−アミン(IIIa−1)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例186)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メトキシカルボニル−フェニルイルスルファニル)−6−フェニルピリミジン−4−イル]−アミン(IIIa−2)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682
(実施例187)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIa−3)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例188)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[5,6−ジメチル−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIa−4)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例189)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[5−メチル−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIa−5)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例190)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[6−メチル−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIa−6)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例191)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[6−(モルホリン−4−イル)−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIa−7)):EtOH(10mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(600mg、3.27mmol)および3−アミノ−5シクロプロピルピラゾール(403mg、3.27mmol)の溶液に、トリエチルアミン(456μL、3.27mmol)を加え、そして反応混合物を、室温で15時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製し、(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−アミン(705mg、80%)を得た。
tert−ブタノール(5mL)中の(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−アミン(211mg、0.781mmol)および2−ナフタレンチオール(125mg、0.781mmol)の溶液に、トリエチルアミン(174μL、1.25mmol)を加え、そして得られた混合物を、還流で15時間、加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、エチルアセトンとNaHCO溶液との間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製し、[6−クロロ−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得た。
上記で形成した[6−クロロ−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(70mg、1.78.10−4mol)を、モルホリン(3mL)に溶解し、そして混合物を、15時間120℃で加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固体としてIIIa−7(50mg、63%)を得た。
Figure 2008189682

(実施例192)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[6−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIa−8)):化合物IIIb−7について上記の方法と実質的に類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例193)([6−(2,6−ジメチルフェニル)−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン (IIIa−9)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例194)([6−(2−メチルフェニル)−2−(ナフタレン−2− イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−10)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例195)([2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−11)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例196)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIa−12)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例197)([2−(4−イソブチリルイルアミノ−フェニルスルファニル)−6−フェニルピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−13)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。mp 201−202℃。
Figure 2008189682

(実施例198)([6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−14)):上記の方法Mと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例199)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[6−フェニル−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIa−15)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、淡いピンクの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例200)([2−(4−シクロプロパンカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−6−フェニルピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−16)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例201)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{6−フェニル−2−[4−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニルスルファニル]−ピリミジン−4−イル}−アミン(IIIa−17)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例202)([2−(4−エタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−18)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、淡黄色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例203)([2−(4−アセトアミドフェニル−スルファニル)−6−(2−メチルフェニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−19)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例204)([2−(4−イソブタンカルボニルアミノ−フェニル−スルファニル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−20)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例205)([2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−5−メチル−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−21)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、淡いピンクの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例206)([2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−6−(4−メトキシフェニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−22)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例207)([6−(3−アセトアミドフェニル)−2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−23)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、茶色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例208)([2−(4−イソプロパンスルホニルアミノ−フェニル−スルファニル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−24)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例209)({2−[4−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニルスルファニル]−6−フェニル−ピリミジン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−25)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例210)([2−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−26)):上記の方法Mと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例211)([2−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−27)):上記の方法Mと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例212)([2−ベンジルスルファニル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−28)):上記の方法Mと類似の様式で調製して、黄色のゴム質を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例213)([2−ベンジルスルファニル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−29)):上記の方法Mと類似の様式で調製して、オフホワイトの発泡体を得た。
Figure 2008189682

(実施例214)([2−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−30)):上記の方法Mと類似の様式で調製して、白色の発泡体を得た。
Figure 2008189682

(実施例215)([2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−31)):上記の方法Mと類似の様式で調製して、黄色のオイルを得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例216)([2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−6−tert−ブチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−32)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例217)((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[6−フェニル−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIa−33)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例218)([2−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−6−(ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−34)):上記の方法Mと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例219)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[4−(モルホリンスルホンイル)−ベンジルスルファニル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン(IIIa−35)):上記の方法Mと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例220)({6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2−[4(モルホリンスルホニル)−ベンジルスルファニル]−ピリミジン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−36)):上記の方法Mと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例221){6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[4−(モルホリンスルホニル)−ベンジルスルファニル]−ピリミジン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−37)):上記の方法Mと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例222)([6−メトキシメチル−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−38)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例223)([2−(4−メトキシカルボニル−フェニル−スルファニル)−6−メトキシメチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−39)):上記の方法Lと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例224)([2−(3,5−ジメトキシ−ベンジルスルファニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−40)):上記の方法Mと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例225)([2−(3,5−ジメトキシ−ベンジルスルファニル)−6−ピロリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−41):上記の方法Mと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例226)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[6−モルホリン−4−イル−2−(ナフタレン−2−イルメチルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIa−42)):上記の方法Mと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例227)({2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−6−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−ピリミジン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−43)):上記の方法Nと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2008189682

(実施例228)([2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−44)):
上記の方法Pに類似する様式で調製し、白色固体を得た;MS 426.4(M+H)
(実施例229) ([6−ヒドロキシメチル−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−45)):
方法Oに従って、IIIa−48から調製し、白色固体を得た;
Figure 2008189682

(実施例230) ([2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−46)):
上記の方法Lに類似する様式で調製し、灰色固体を得た、
Figure 2008189682

(実施例231) ([6−(1−ブトキシカルボニル)−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−47)):
上記の方法Lに類似する様式で調製し、黄色固体を得た、
Figure 2008189682

Figure 2008189682

(実施例232) ([6−メトキシカルボニル−2−(4−プロピオニルアミノフェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−48)):上記の方法Lに類似する様式で調製し、黄色固体を得た;
Figure 2008189682

(実施例233) ((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(6−フェニル−2−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−アミン(IIIc−1)):
白色固体;MS 343.4(M+H) (実施例234) ((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−(6−フェニル−2−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−アミン(IIIc−2)):
白色固体、
Figure 2008189682

(実施例235) ((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メチルフェニルアミノ)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIc−3)):
白色固体、
Figure 2008189682

(実施例236) ([2−(4−シアノメチルフェニルアミノ)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−4)):
黄白色固体、
Figure 2008189682

(実施例237) ((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[6−フェニル−2−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIc−5)):
灰色固体、
Figure 2008189682

(実施例238) ([2−(3−クロロフェニル)アミノ−6−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン (IIIc−6):
灰色固体;
Figure 2008189682

。(実施例239) ([2−(3−クロロフェニル)アミノ−6−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−7)):
白色固体;MS 467.7(M+H)
(実施例240) ((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(4−スルファモイルフェニルアミノ)−6−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIc−8)):
白色固体;MS 512.6(M+H)
(実施例241) ([2−(4−クロロフェニル)アミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−[5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミン(IIIc−9)):
白色固体;MS 367.1(M+H)
(実施例242) ([2−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ−)6−エチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−10)):
MS 335.5(M+H)
(実施例243) [2−(4−クロロフェニル)アミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−11):
MS 377.5(M+H)
(実施例244) ([2−(4−クロロフェニル)アミノ−6−エチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−12)):
MS 329.4(M+H)
(実施例245) ((5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−クロロフェニル)アミノ−6−(3−ニトロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIc−13)):
灰色固体;
Figure 2008189682

(実施例246) ([2−(3−クロロフェニル)アミノ−6−(3−ニトロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−14)):
δ灰色固体;
Figure 2008189682

(実施例247) ([5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−(6−フェニル−2−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−アミン(IIIc−15)):
MS 395.4(M+H)
(実施例248) ([2−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−16):
MS 383.2(M+H)
(実施例249) ([2−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−[5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミン(IIIc−17)):
MS 373.4(M+H)。(実施例250) ([2−(4−クロロフェニルアミノ)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−18):
MS 315.4(M+H)
(実施例251) ([2−(4−クロロフェニル)アミノ−5,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−19)):
MS 329.4(M+H)
(実施例252) ((5,6−ジメチル−2−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−20)):
MS 295.5(M+H)
(実施例253) ([2−(4−クロロフェニル)アミノ−6−メトキシメチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−21)):
MS 345.1(M+H)
(実施例254) ([2−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−6−メトキシメチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−22):
MS 351.2(M+H)
(実施例255) ((6−メトキシメチル−2−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−23)):
MS 311.2(M+H)
(実施例256) ((6−メチル−2−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−24)):
MS 281.1(M+H)
(実施例257) ([2−(2−クロロフェノキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−1):
MS 392.1(M+H)
(実施例258) ([2−(2−クロロフェノキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]−[5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミン(IIId−2):
MS 382.1(M+H)
(実施例259) ((6−メチル−2−フェノキシメチル−ピリミジン−4−イル)−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−3)):
MS 358.2(M+H)
(実施例260) ([5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−(6−メチル−2−フェノキシメチル−ピリミジン−4−イル)−アミン(IIId−4)):
MS 348.2(M+H)
(実施例261) ([5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−(6−メチル−2−フェニルスルファニルメチル−ピリミジン−4−イル)−アミン(IIId−5)):
MS 364.1(M+H)
(実施例262) ([6−メチル−2−(4−メチル−フェニルスルファニルメチル)−ピリミジン−4−イル]−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−6)):
MS 388.1(M+H)
(実施例263) ([5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−[6−メチル−2−(4−メチル−フェニルスルファニルメチル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIId−7)):
MS 378.1(M+H)
(実施例264) ([2−(4−フルオロ−クロロロフェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−8)):
MS 376.2(M+H)
(実施例265) [(2−(4−フルオロ−クロロロフェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−[5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミン (IIId−9):
MS 366.2(M+H)
(実施例266) ((6−エチル−2−フェニルスルファニルメチル−ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−10):
MS 326.2(M+H)
(実施例267) ((6−エチル−2−フェノキシメチル−ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−11):
MS 310.2(M+H)
(実施例268) ([6−エチル−2−(4−フルオロクロロロフェノキシメチル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−12)):
MS 328.2(M+H)
(実施例269) ([6−エチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−13):
MS 322.2(M+H)
(実施例270) ([2−(4−クロロロフェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−14):
MS 392.2(M+H)
(実施例271) ([2−(4−クロロロフェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−15)):
MS 330.2(M+H)
(実施例272) ([2−(4−クロロロフェノキシメチル)−6−メトキシメチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−16)):
白色固体;
Figure 2008189682

(実施例273) ([2−(4−クロロロフェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−[5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミン(IIId−17)):
MS 382.2(M+H)
(実施例274) ((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェニルスルファニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−4−イル)−アミン(IId−7)):
MS 352.5(M+H)
(実施例275) ([2−(4−メチルフェニルスルファニルメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IId−8)):
MS 380.2(M+H)
(実施例276) ([2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IId−9):
MS 362.3(M+H)。(実施例277) ([2−(2,6−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン (IId−10):
MS 388.1(M+H)
(実施例278) ([7−ベンジル−2−(2,6−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IId−11):
MS 479.5(M+H)
(実施例279) ([6−ベンジル−2−(4−クロロフェノキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IId−12):
MS 461.2(M+H)
(実施例280) ([2−(4−クロロフェノキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IId−13):
MS 371.3(M+H)
(実施例281) ([2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−18):
MS 348.1(M+H)
(実施例282) ([2−(2,6−ジクロロベンジル)−5,6−ジメチルピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−19):
白色固体;
Figure 2008189682

(実施例283) ((1H−インダゾール−3−イル)−[2−(2−フェニル−シクロプロピル)キナゾリン−4−イル]−アミン(IId−16):
Figure 2008189682

(実施例284) ((7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−[2−(2−フェニル−シクロプロピル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IId−17):
Figure 2008189682

(実施例285) ((5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−[2−(2−フェニルシクロプロピル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IId−18):
Figure 2008189682

(実施例286) ((5−メチル−lH−ピラゾール−3−イル)−[2−(2−フェニル−シクロプロピル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IId−19):
Figure 2008189682

(生物学的試験) プロテインキナーゼインヒビターとしての化合物の活性を、インビトロ、インビボまたは細胞株において、アッセイし得る。インビトロアッセイとしては、活性化されたプロテインキナーゼのリン酸化活性、またはATPase活性のどちらかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。インビトロアッセイの代替物は、プロテインキナーゼへ結合するためのインヒビターの能力を、定量化する。インヒビター結合を、結合する前にインヒビターを放射標識すること、インヒビター/プロテインキナーゼ複合体を単離すること、および結合した放射標識量を決定することによって、測定し得る。あるいは、新規インヒビターを、既知の放射性リガンドに結合するプロテインキナーゼとともにインキュベートするような競合実験を行うことによって、インヒビター結合を決定し得る。
(生物学的試験実施例1) (GSK−3の阻害のためのKの決定) 標準的結合酵素系(Foxら、(1998)Protein Sci.7、2249)を使用して、化合物を、GSK−3β(AA 1−420)活性を阻害するためのそれらの能力について、スクリーニングした。反応を、100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび1.5% DMSOを含む溶液中で、行った。このアッセイにおける最終基質濃度は、20μMのATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および300μMのペプチド(HSSPHQS(PO)EDEEE、American Peptide、Sunnyvale、CA)であった。反応を、30℃かつ20nM GSK−3βで行った。この結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMのホスホエノールピルベート、300μMのNADH、30μg/mlのピルベートキナーゼおよび10μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
アッセイのストック緩衝溶液を、ATPおよび目的の試験化合物を除いて上記に列挙した全ての試薬を含むように、調製した。このアッセイストック緩衝溶液(175μl)を、0.002μM〜30μMにわたる最終濃度で、5μlの目的の試験化合物を用いて、96ウェルのプレートにおいて10分間30℃でインキュベートした。代表的に、12点の滴定を、娘プレート(daughter plate)中で試験化合物のDMSOを用いて連続希釈物を調製することによって(10mMの化合物ストックから)、実施した。この反応を、20μlのATP(最終濃度20μM)を添加することによって、開始した。反応速度を、10分間かけて30℃で、Molecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale、CA)を使用することで、得た。K値を、インヒビター濃度の関数として、速度データから決定した。
GSK−3について、0.1μMよりも少ないK値を有する化合物を、以下に示した:IIa−2、IIa−3、IIa−8、IIa−9、IIa−11、IIa−12、IIa−17、IIa−18、IIa−21〜IIa−24、IIa−26、IIa−28、IIa−30〜IIa−32、IIa−39、IIa−43、IIa−46、IIa−47、IIa−61、IIc−3、IIc−6、IIc−8、IIc−10〜IIc−12、IIc−15、IIc−18、IIc−20〜IIc−22、IIc−24、IIc−25、IIc−27、IIc−30〜IIc−32、IIc−35〜IIc−39、IIc−42、IIc−53、IIc−61、IIc−67、IIc−77、IIc−78、IIb−1、IIb−3、IIb−5、IIb−8、IId−1、IIIa−2、IIIa−3、IIIa−6、IIIa−17、IIIa−18、IIIa−24、IIIa−27、IIIc−2〜IIIc−5、IIIc−9、IIIc−11、IIIc−12、IIIc−15、IIIc−18、IIIc−19、IIIc−21、IIIc−24、IIIb−1〜IIIb−6、IIIb−8〜IIIb−10、IIIb−13、IIIb−14、IIId−20、IIId−21、IId14およびIId−19。
GSK−3について0.1μMと1.0μMとの間のK値を有する化合物を、以下に示した:IIa−1、IIa−4、IIa−5、IIa−7、IIa−14、IIa−15、IIa−20、IIa−29、IIa−34〜IIa−36、IIa−38、IIa−41、IIa−42、IIa−48、IIa−54、IIa−55、IIa−62、IIa−63、IIa−66、IIa−69、IIa−78、IIc−1、IIc−2、IIc−4、IIc−5、IIc−7、IIc−9、IIc−13、IIc−14、IIc16、IIc−17、IIc−19、IIc−23、IIc−26、IIc−28、IIc−29、IIc−33、IIc−34、IIc−40、IIc−41、IIc−43〜IIc−45、IIc−47〜IIc−52、IIc−54〜IIc−57、IIc−59、IIc−63〜IIc−66、IIc−72、IIc−75、IIc−76、IIc−79、IIc−6、IIb−7、IIb−9、IId−2、IId−5、IId−6、IIIa−1、IIIa−4、IIIa−5、IIIa−7、IIIa−8、IIIa−10、IIIa−11、IIIa−19、IIIa−22、IIIa−23、IIIa−26、IIIa−29、IIIa−30、IIIa−31、IIIa−33、IIIa−34、IIIa−37、IIIa−42、IIIc−1、IIIc−8、IIIc−20、IIIc−23、IIIb−7、IIIb−11、IIIb−12、IIIb−15、IIIb−16、IId−16、IId−17およびIId−18。
GSK−3について1.0μMと7.0μMとの間のK値を有する化合物を、以下に示す:IIa−10、IIa−13、IIa−25、IIa−40、IIa−45、IIa−49、IIa−50〜IIa−52、IIa−64、IIa−65、IIa−67、IIa−68、IIa−71、IIa−72、IIa−74、IIa−76、IIa−77、IIa−81、IIc−58、IIc−60、IIc−62、IIc−68〜IIc−71、IIc−74、IId−3、IId−4、IIIa−15、IIIa−16、IIIa−21、IIIa−28、IIIa−35、IIIa−36、IIIa−38、IIIa−41、IIIa−43、IIIa−45、IIIa−49、IIIc−10、IIIc−16、IIIc−17およびIIIc−22。
(生物学的試験実施例2) (AURORA−2の阻害についてのKの決定) 標準的結合酵素アッセイ(Foxら(1998)Protein Sci 7、2249)を使用して、化合物を、Aurora−2を阻害するためのそれらの能力について、以下の方法でスクリーニングした。
本発明の化合物のDMSO溶液を、最終濃度が30μMとなるように、0.1M HEPES 7.5、10mM MgCl、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mMのホスホエノールピルベート、300mM NADH、30mg/mlのピルベートキナーゼ、10mg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼ、40mMのATPおよび800μMのペプチド(LRRASLG、American Peptide、Sunnyvale、CA)を含むアッセイストック緩衝液へ添加した。その得られた混合物を、30℃で10分間、インキュベートした。反応を、10μLのAurora−2ストック溶液を添加することによって開始し、このアッセイにおいて、70nMの最終濃度を得た。反応速度を、BioRad Ultramarkプレートリーダー(Hercules、CA)を使用して、30℃、5分間の読取時間をかけて、340nmでの吸光度を測定することによって、得た。このK値を、インヒビター濃度の関数として、速度データから決定した。
Aurora−2について0.1μMよりも少ないK値を有する化合物を、以下に示した:IIa−1〜IIa−18、IIa−21〜IIa−64、IIa−66、IIa−68、IIa−69、IIa−71〜IIa−78、IIa−81、IIc−1〜IIc−13、IIc−15〜IIc−44、IIc−46〜IIc−61、IIc−63〜IIc−65、IIc−67〜IIc−69、IIb−1〜IIb−9、IId−1〜IId−3、IIIa−1〜IIIa−8、IIIa−10〜IIIa−13、IIIa−15〜IIIa−32、IIIa−36〜IIIa−41、IIIa−44〜IIIa−49、IIIc−1〜IIIc−5、IIIc−12およびIIIc−15。
Aurora−2について0.1μMと1.0μMとの間のK値を有する化合物を、以下に示した:IIa−20、IIa−65、IIa−67、IIa−70、IIa−80、IIc−14、IIc−66、IId−5、IId−6、IIIa−14、IIIa−33〜IIIa−35、IIIc−9、IIIc−11、IIIb−1、IIIb−2、IIIb−7、IIIb−10〜IIIb−13、IIIb−15、IIIb−16およびIIId−20。
Aurora−2について1.0μMと10.0μMとの間のK値を有する化合物を、以下に示した:IIa−10、IIc−71、IIc−75、IIc−76、IId−4、IIIa−42、IIIa−43、IIIc−10、IIIb−3−6、IIIb−8、IIIb−9、およびIIIb−14。
(生物学的試験実施例3) (CDK−2阻害アッセイ) 標準的結合酵素アッセイ(Foxら(1998)Protein Sci 7、2249)を使用して、化合物を、CDK−2を阻害するためのそれらの能力について、以下の方法でスクリーニングした。
本発明の化合物のDMSO溶液を、最終濃度が30μMとなるように、0.1M HEPES 7.5、10mM MgCl、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mMのホスホエノールピルベート、300mM NADH、30mg/mlのピルベートキナーゼ、10mg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼ、100mMのATPおよび100μMのペプチド(MAHHHRSPRKRAKKK、American Peptide、Sunnyvale、CA)を含むアッセイストック緩衝液へ添加した。その結果の混合物を、30℃で10分間、インキュベートした。反応を、10μLのCDK−2/Cyclin Aストック溶液を添加することによって開始し、このアッセイにおいて、25nMの最終濃度を得た。反応速度を、BioRad Ultramarkプレートリーダー(Hercules、CA)を使用して、30℃、5分間の読取時間をかけて、340nmでの吸光度を測定することによって、得た。このK値を、インヒビター濃度の関数として、速度データから決定した。
CDK−2について1μMよりも少ないK値を有する化合物を、以下に示した:IIa−14、IIa−36、IIc−15、IIc−25、IIc−27、IIc−32、IIc−53およびIIIc−4。
CDK−2について1.0μMと20.0μMとの間のK値を有する化合物を、以下に示した:IIa−38、IIa−40、IIa−44、IIa−52およびIIa−54。(生物学的試験実施例4)(ERK阻害アッセイ)分光学的結合酵素アッセイ(Foxら(1998)Protein Sci 7、2249)によって、化合物を、ERK2の阻害についてアッセイした。本アッセイにおいて、一定濃度の活性化ERK2(10nM)を、10mM MgCl、2.5mMのホスホエノールピルベート、200μM NADH、150μg/mlのピルベートキナーゼ、50μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼおよび200μMのエルクチド(erktide)ペプチドを含む0.1M HEPES緩衝液(pH 7.5)中で、DMSO中の種々の濃度の化合物(2.5%)とともに、10分間、30℃でインキュベートした。反応を、65μMのATPを添加することによって、開始した。340nMでの吸光度の減少速度を測定した。このIC50を、インヒビター濃度の関数として、速度データから計算した。
ERK−2について1μMよりも少ないK値を有する化合物を、以下に示した:IIc−15、IIc−27、IIc−32、IIc−53およびIIIc−4。ERK−2について1.0μMと20.0μMとの間のK値を示す化合物を、以下に示した:IIc−18、IIc−25およびIIa−36。
(生物学的試験実施例5)(AKT阻害アッセイ) 標準的結合酵素系(Foxら、(1998)Protein Sci.、7、2249)を使用して、化合物を、AKTを阻害するためのそれらの能力について、スクリーニングした。アッセイを、100mM HEPES 7.5、10mM MgCl、25mM NaCl、1mM DTTおよび1.5% DMSOの混合中で、実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、170μMのATP(Sigma Chemicals)および200μMのペプチド(RPRAATF、American Peptide、Sunnyvale、CA)であった。アッセイを、30℃および45nMのAKTで行った。この結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMのホスホエノールピルベート、300μMのNADH、30μg/mlのピルベートキナーゼおよび10μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
アッセイのストック緩衝溶液を、ATK、DTTおよび目的の試験化合物を除いては、上記に列挙した全ての試薬を含むように、調製した。56μlのストック緩衝溶液を、384ウェルのプレート中に配置し、続いて、試験化合物を含む2mMのDMSOストック(最終化合物濃度30μM)を1μl添加した。このプレートを、約10分間、30℃で予めインキュベートし、そして、反応を、10μlの酵素(最終濃度45μM)および1mM DTTを添加することによって開始した。反応速度を、BioRad Ultramarkプレートリーダー(Hercules、CA)を使用して、30℃、5分間の読込み時間をかけて、得た。試験化合物を含まないアッセイ混合物およびDMSOを含む標準的ウェルに対して50%よりも大きい阻害を示す化合物を、IC50値を決定するために、滴定した。
AKT−3について1.0μMと20.0μMとの間のK値を示す化合物を、以下に示した:IIc−18、IIc−22、IIc−25、IIc−27、IIc−31、IIc−32、IIc−37、IIc−39、IIc−42およびIIc−53。
(生物学的実験実施例6)(SRC阻害アッセイ)化合物を、放射能に基づくアッセイか、または分光学的アッセイのいずれかを使用して、ヒトSrcキナーゼのインヒビターとして、評価した。(Src阻害アッセイA:放射活性に基づくアッセイ)この化合物を、バキュロウイルス細胞で発現され、そして精製された全長組換えヒトSrcキナーゼ(Upstate Biotechnology、カタログ番号14−117製)のインヒビターとして、アッセイした。Srcキナーゼ活性を、組成物のランダムポリGlu−Tyrポリマー基質((Glu:Tyr=4:1(Sigma、カタログ番号P−0275))のチロシンへのATPから33Pの取り込みに従うことによって、測定した。アッセイ成分の最終濃度は、以下であった:0.05M HEPES(pH 7.6)、10mM MgCl、2mM DTT、0.25mg/ml BSA、10μM ATP(1反応につき1〜2μCi 33P−ATP)、5mg/mlポリGlu−Tyr、および1〜2単位の組換えヒトSrcキナーゼ。典型的なアッセイにおいて、ATPを除く全反応成分を、予め混合し、そして、アッセイプレートウェルにアリコートした。DMSO中に溶解したインヒビターをウェルに添加し、2.5%の最終DMSO濃度を得た。このアッセイプレートを、33P−ATPとの反応を開始する前に、10分間、30℃にてインキュベートした。反応の20分後、反応物を、20mM NaPOを含む150μlの10%トリクロロ酢酸(TCA)を用いてクエンチした。次いで、クエンチしたサンプルを、フィルタープレート減圧マニフォールド(manifold)上に組み込まれた96ウェルのフィルタープレート(Whatman、UNI−Filter GF/F Glass Fiber Filter、カタログ番号7700−3310)へ移した。フィルタープレートを、20mM NaPOを含む10% TCAを用いて4回洗浄し、次いで、メタノールを用いて4回洗浄した。次いで、200μlのシンチレーション流動体を、各ウェルに添加した。このプレートを密封し、そして、フィルターに会合する放射能の量を、TopCountシンチレーションカウンター上で、定量した。組み込まれた放射能を、インヒビター濃度の関数として、プロットした。このデータを、競合阻害剤速度論モデルに適合させ、そして、この化合物についてのKを得た。(Src阻害アッセイB:分光学的アッセイ)ポリGlu−Tyr基質のヒト組換えSrcキナーゼ触媒リン酸化によってATPから生成されたADPを、結合酵素アッセイ(Foxら、(1998)Protein Sci.7、2249)を使用して、定量した。このアッセイにおいて、NADHの1分子を、キナーゼ反応において生成された各分子のADPに対して、NADへ酸化される。NADHの消失は、340nmで簡単に理解され得る。
アッセイ成分の最終濃度は、以下であった:0.025M HEPES(pH 7.6)、10mM MgCl、2mM DTT、0.25mg/mlポリGlu−Tyr、および25nMの組換えヒトSrcキナーゼ。この結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMのホスホエノールピルベート、200μMのNADH、30μg/mlのピルベートキナーゼおよび10μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
典型的なアッセイにおいて、ATPを除く全反応成分を、予め混合し、そして、アッセイプレートウェルへアリコートした。DMSO中に溶解したインヒビターをこれらのウェルに添加し、2.5%の最終DMSO濃度を得た。このアッセイプレートを、100μMのATPとの反応を開始する前に、10分間、30℃にてインキュベートした。340nmでの吸光度の経時的変化、反応速度を、分子デバイスプレートリーダー上で測定した。インヒビター濃度の関数としての速度データを、競合阻害速度論モデルに適合させ、そして、この化合物についてのKを得た。
SRCに対して100nMよりも少ないK値を有する化合物を、以下に示した:IIa−8、IIa−21、IIa−23、IIa−24、IIa−27、IIa−28、IIa−30〜IIa−33、IIb−1、IIb−4、IIb5、IIc−3、IIc−8、IIc−10、IIc−13、IIc−15、IIc−18、IIc−19、IIc−21〜IIc−24、IIc−31〜IIc−35、IIc−37〜IIc−39、IIc−41〜IIc−44、IIc−51、IId−1、IId−2、IIIa−1、IIIa−6〜IIIa−8、IIIa−26〜IIIa−30およびIIIc−1〜IIIc−5。
SRCについて100nMと1μMとの間のK値を有する化合物を、以下に示した:IIa−1、IIa−2、IIa−7、IIa−9、IIa−12、IIa−14、IIa−22、IIa−25、IIa−26、IIa−29、IIa−34〜IIa−42、IIa−46、IIa−47、IIa−49〜IIa−52、IIa−56、IIa−57、IIa−59、IIa−61、IIa−62、IIa−66、IIa−67、IIa−69、IIa−72、IIa−73、IIa−75、IIb−6、IIb−8、IIc−4〜IIc−7、IIc−9、IIc−11、IIc−12、IIc−14、IIc−16、IIc−17、IIc−20、IIc−25〜IIc−30、IIc−36、IIc−40、IIc−46〜IIc−50、IIc−52〜IIc−61、IIc−63〜IIc−65、IIc−67、IIc−69、IId−3、IIIa−2〜IIIa−5、IIIa−11、IIIa−14〜IIIa−18、IIIa−22〜IIIa−24、IIIa−31、IIIa−33、IIIa−35、IIIa−38〜IIIa−43およびIIIa−47。
SRCについて1μMと6μMとの間のK値を有する化合物を、以下に示した:IIa−13、IIa−20、IIa−44、IIa−45、IIa−48、IIa−54、IIa−55、IIa−63、IIa−65、IIa−68、IIa−70、IIa−71、IIa−74、IIa−77、IIa−78、IIa−81、IIb−3、IIb−9、IIc−1、IIc−2、IIc−66、IIc−68、IIIa−13、IIIa−21、IIIa−25、IIIa−34、IIIa−36、IIIa−37およびIIIa−44。本発明者らは、本発明の多数の実施形態を示したが、本発明者らの基礎的な構成が、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、改変され得ることは、明白である。ゆえに、本発明の範囲は、実施例の方法によって示される特定の実施形態よりもむしろ、添付の請求項によって定義されるということは、理解される。

Claims (1)

  1. 本実施例に記載の化合物。
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