JP2006265107A - 緑内障治療剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 緑内障の治療および／または予防剤を提供すること。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１１】
［式中、ｎは１〜３の整数を表し、Ｒ1は水素原子を表し、Ｒ2は低級アルキルを表すか、またはＲ1とＲ2が一緒になってアルキレンを表し、Ｒ3は低級アルキルを表し、
Ｒ4はＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はヒドロキシなどを表す）などを表し、Ｒ5はアリールなどを表す］で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する緑内障の治療および／または予防剤などを提供する。
【選択図】 なし
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１１】
［式中、ｎは１〜３の整数を表し、Ｒ1は水素原子を表し、Ｒ2は低級アルキルを表すか、またはＲ1とＲ2が一緒になってアルキレンを表し、Ｒ3は低級アルキルを表し、
Ｒ4はＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はヒドロキシなどを表す）などを表し、Ｒ5はアリールなどを表す］で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する緑内障の治療および／または予防剤などを提供する。
【選択図】 なし
Description
本発明は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障の治療および／または予防剤に関する。
緑内障は、視神経が障害され視野が狭くなる疾患で、眼圧の上昇がその病因の一つと言われている。緑内障は、原発閉塞隅角緑内障、原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障などの疾患の総称である。失明原因の上位疾患の一つであり、治療薬が求められている。現在、眼圧を低下させることが主な治療法として用いられている。眼圧を低下させる薬剤としてプロスタグランジン誘導体、アドレナリンα刺激薬、アドレナリンβ遮断薬などが使用されている（ドラッグズ（Ｄｒｕｇｓ）、５９巻、ｐ．４１１（２０００年））。最近、Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ（ＲＯＣＫ）阻害剤が眼圧を低下させることが報告された（インベスティゲーティブ・オフサルモロジー＆ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）、４２巻、ｐ．１３７（２００１年））。ＲＯＣＫ阻害剤は房水の出口である線維柱帯の透過性を上げて、眼圧を低下させると考えられている。緑内障の発症には、血管内皮細胞の増殖が関与することも報告されている（クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・オフサルモロジー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．）、３１巻、ｐ．４９２（２００３年）；オフサルモロジカ（Ｏｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｉｃａ）、２１８巻、ｐ．３４４（２００４年））。これらのことから、線維柱帯の透過性を向上させることや血管内皮細胞の異常増殖を抑制することにより、房水の流出を促進し、眼圧を低下させ、緑内障を治療できると考えられる。
一方、Ｍ期キネシンはＭ期紡錘体制御に関わる蛋白質であり、細胞周期のＭ期進行において必須の役割を担っている。このＭ期キネシンの一つであるＭ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）は、ホモ四量体の双極性分子であって、２本の同じ向きの微小管を架橋して＋（プラス）端方向へ移動させ、逆平行に並んだ２本の微小管の間でスライディングを起こし、微小管の−（マイナス）端同士を遠ざけることで、紡錘体極を分離し、双極性の紡錘体構造の形成に関与することが知られている［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、ｐ．１１５９（１９９５年）、ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．）、１５０巻、ｐ．９７５（２０００年）、実験医学、１７巻、ｐ．４３９（１９９９年）］。従って、Ｅｇ５の阻害剤は細胞増殖が関わる疾患の治療剤として有望であると考えられている［ＷＯ２００１／９８２７８、ＷＯ２００２／５６８８０、ＷＯ２００２／５７２４４、トレンズ・イン・セル・バイオロジー（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１２巻、ｐ．５８５（２００２年）］。Ｅｇ５阻害剤としては、例えば、キナゾリン−４−オン誘導体（ＷＯ２００１／３０７６８、ＷＯ２００３／０３９４６０など）、トリフェニルメタン誘導体（ＷＯ２００２／５６８８０）、チアジアゾリン誘導体（特許文献１〜３参照）などが知られている。
国際公開第２００４−０９２１４７号パンフレット
国際公開第２００４−１１１０２３号パンフレット
国際公開第２００４−１１１０２４号パンフレット
本発明の目的は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障の治療および／または予防剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１２）に関する。
（１） 一般式（Ｉ）
（１） 一般式（Ｉ）
｛式中、ｎは１〜３の整数を表し、
Ｒ1は水素原子を表し、
Ｒ2は低級アルキルを表すか、
またはＲ1とＲ2が一緒になってアルキレンを表し、
Ｒ3は低級アルキルを表し、
Ｒ4は水素原子、
ＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、または低級アルケニルを表す）、
ＮＨＲ7［式中、Ｒ7はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、ＣＯＲ8（式中、Ｒ8はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、グアニジル、メチルチオおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルコキシカルボニルもしくはオキソで置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基、または低級アルコキシを表す）または水素原子を表す］または
ＣＯＮＨＲ9（式中、Ｒ9はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリールを表す｝
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する緑内障の治療および／または予防剤。
Ｒ1は水素原子を表し、
Ｒ2は低級アルキルを表すか、
またはＲ1とＲ2が一緒になってアルキレンを表し、
Ｒ3は低級アルキルを表し、
Ｒ4は水素原子、
ＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、または低級アルケニルを表す）、
ＮＨＲ7［式中、Ｒ7はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、ＣＯＲ8（式中、Ｒ8はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、グアニジル、メチルチオおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルコキシカルボニルもしくはオキソで置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基、または低級アルコキシを表す）または水素原子を表す］または
ＣＯＮＨＲ9（式中、Ｒ9はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリールを表す｝
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する緑内障の治療および／または予防剤。
（２） チアジアゾリン誘導体が、メタノールに溶解したときのナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度が負の値を示す下記式（ＩＩ）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表されるチアジアゾリン誘導体である（１）記載の治療および／または予防剤。
（３） Ｒ5がフェニルである（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。
（４） Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである（１）〜（３）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（５） Ｒ1が水素原子である（１）〜（４）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（６） Ｒ2がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである（１）〜（５）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（７） Ｒ1とＲ2が一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレンである（１）〜（４）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（４） Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである（１）〜（３）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（５） Ｒ1が水素原子である（１）〜（４）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（６） Ｒ2がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである（１）〜（５）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（７） Ｒ1とＲ2が一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレンである（１）〜（４）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（８） Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は前記と同義である）である（１）〜（７）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（９） Ｒ4がＣＯＮＨＲ9（式中、Ｒ9は前記と同義である）である（１）〜（７）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（１０） ｎが１または２である（１）〜（９）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（９） Ｒ4がＣＯＮＨＲ9（式中、Ｒ9は前記と同義である）である（１）〜（７）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（１０） ｎが１または２である（１）〜（９）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（１１） チアジアゾリン誘導体が下記式（ａ）〜（ｏ）
のいずれかで表されるチアジアゾリン誘導体である（２）記載の治療および／または予防剤。
（１２） 一般式（ＩＩＩ）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する緑内障の治療および／または予防剤。
本発明により、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障の治療および／または予防剤を提供することができる。
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物および一般式（ＩＩ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシカルボニルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシカルボニルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
（ｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
（ｉｉｉ）アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチルなどがあげられる。
（ｉｖ）アルキレンとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキレンがあげられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、プロピレン、エチルエチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンなどがあげられる。
（ｉｉｉ）アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチルなどがあげられる。
（ｉｖ）アルキレンとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキレンがあげられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、プロピレン、エチルエチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンなどがあげられる。
（ｖ）含窒素脂肪族複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリニルなどがあげられる。
（ｖｉ）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の各基において、
Ｒ1としては、好ましくは水素原子があげられる。
Ｒ2としては、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられ、より好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられる。
Ｒ1とＲ2が一緒になって形成されるアルキレンとしては、好ましくはトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどがあげられる。
Ｒ3としては、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられ、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられる。
化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の各基において、
Ｒ1としては、好ましくは水素原子があげられる。
Ｒ2としては、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられ、より好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられる。
Ｒ1とＲ2が一緒になって形成されるアルキレンとしては、好ましくはトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどがあげられる。
Ｒ3としては、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられ、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられる。
Ｒ4としては、好ましくはＮＨＳＯ2Ｒ6B［式中、Ｒ6Bはメチル、エチル、プロピル、ビニル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−（メチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、１−（メチルアミノ）プロピル、２−（メチルアミノ）プロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、エチルアミノメチル、１−（エチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、１−（エチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）プロピル、３−（エチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、１−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−（ジエチルアミノ）プロピル、２−（ジエチルアミノ）プロピル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、２−（プロピルアミノ）エチル、３−（プロピルアミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピルなどを表す］、
ＮＨＲ7B［式中、Ｒ7Bは水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−（メチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、１−（メチルアミノ）プロピル、２−（メチルアミノ）プロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、エチルアミノメチル、１−（エチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、１−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、２−（プロピルアミノ）エチル、３−（プロピルアミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピルなどを表す］、ＣＯＮＨＲ9B［式中、Ｒ9Bはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−（メチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、１−（メチルアミノ）プロピル、２−（メチルアミノ）プロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、エチルアミノメチル、１−（エチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、１−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、２−（プロピルアミノ）エチル、３−（プロピルアミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピルなどを表す］などがあげられ、より好ましくはＮＨＳＯ2Ｒ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ9B（式中、Ｒ9Bは前記と同義である）などがあげられる。
Ｒ5としては、好ましくはフェニルなどがあげられる。
ｎは、１または２であるのが好ましい。
ｎは、１または２であるのが好ましい。
さらに、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）としては、上記で示した好ましい置換基がそれぞれ組み合わされた化合物がより好ましい。例えば、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであるか、またはＲ1とＲ2が一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどを表し、Ｒ3がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）、ＮＨＲ7B（式中、Ｒ7Bは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ9B（式中、Ｒ9Bは前記と同義である）などであり、Ｒ5がフェニルであり、ｎが１または２である化合物が好ましく、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がメチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであるか、またはＲ1とＲ2が一緒になってトリメチレン、テトラメチレンなどを表し、Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ9B（式中、Ｒ9Bは前記と同義である）などであり、Ｒ5がフェニルであり、ｎが１または２である化合物がより好ましく、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がｔｅｒｔ−ブチルなどであるか、またはＲ1とＲ2が一緒になってトリメチレン、テトラメチレンなどを表し、Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）などであり、Ｒ5がフェニルであり、ｎが１または２である化合物がさらに好ましい。
また、化合物（Ｉ）において、メタノールに溶解したときのナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度が負の値を示す化合物が好ましい。
さらに、化合物（Ｉ）において、ｎが１の場合、Ｒ5が結合している不斉中心はＲ配置、ｎが２または３の場合、Ｒ5が結合している不斉中心がＳ配置であることが好ましい。
さらに、化合物（Ｉ）において、ｎが１の場合、Ｒ5が結合している不斉中心はＲ配置、ｎが２または３の場合、Ｒ5が結合している不斉中心がＳ配置であることが好ましい。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の製造方法について説明する。
製造法１
化合物（Ｉ）は、ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法により製造することができる。
製造法２
化合物（ＩＩ）は、ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法によって得られるラセミ体（Ｉａ）を例えば光学異性体分離カラム［例えばＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル化学工業社製）など］を用いた分取高速液体クロマトグラフィーに付し、それぞれの立体異性体を分割することにより製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）は、ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法により製造することができる。
製造法２
化合物（ＩＩ）は、ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法によって得られるラセミ体（Ｉａ）を例えば光学異性体分離カラム［例えばＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル化学工業社製）など］を用いた分取高速液体クロマトグラフィーに付し、それぞれの立体異性体を分割することにより製造することができる。
製造法３
化合物（ＩＩ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎそれぞれ前記と同義であり、Ｒ10は、１つの不斉中心を有する光学活性な置換基であり、例えば光学活性なＣ1-10アルキル、光学活性なヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル、光学活性なＣ1-10アルコキシ置換Ｃ1-10アルキル、光学活性なフェニル置換Ｃ1-10アルキル、光学活性なナフチル置換Ｃ1-10アルキルなどを表す。ここで、Ｃ1-10アルキルおよびＣ1-10アルコキシのＣ1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルで例示した基があげられる）
化合物（ＩＩ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法によって得られる化合物（Ａ；ラセミ体）を光学活性なアシル化剤［Ｒ10ＣＯＸ（式中、Ｒ10は前記と同義であり、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを表す）、（Ｒ10ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ10は前記と同義である）など；例えば（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオニルクロリド、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオニルクロリドなど］と、新実験化学講座、第１４巻、ｐ．１１４２（１９７８年）、丸善株式会社などに記載の方法に準じて反応させることにより化合物（Ｂ；ジアステレオ混合物）を得る（工程１）。次いで得られた化合物（Ｂ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶などに付すことによりそれぞれのジアステレオマーを分割し化合物（Ｃ；一方のジアステレオマー）を得る（工程２）。そして、得られた化合物（Ｃ）をＷＯ２００３／０５１８５４などに記載の方法に準じて化合物（Ｄ）へ変換し（工程３）、最後にＷＯ２００３／０５１８５４などに記載の方法に準じてアシル化を行うことにより（工程４）、化合物（ＩＩ）を製造することができる。
製造法４
化合物（ＩＩ）のうち、ｎが１でＲ4がＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は前記と同義である）またはＮＨＲ7（式中、Ｒ7は前記と同義である）である化合物（ＩＩａ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
（式中、Ｒ4aはＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は前記と同義である）またはＮＨＲ7（式中、Ｒ7は前記と同義である）を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
化合物（ＩＩ）のうち、ｎが１でＲ4がＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は前記と同義である）またはＮＨＲ7（式中、Ｒ7は前記と同義である）である化合物（ＩＩａ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法に準じて得られる化合物（Ｉｂ；ラセミ体）を光学異性体分離カラム［例えばＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル化学工業社製）など］を用いた分取高速液体クロマトグラフィーに付すことにより化合物（Ｉｃ；一方のエナンチオマー）を得る（工程１）。次いで、得られた化合物（Ｉｃ）をＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法に準じて化合物（Ｉｄ）へ変換した後（工程２）、化合物（Ｉｄ）をＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法に準じて処理することにより（工程３）、化合物（ＩＩａ）を製造することができる。
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明の緑内障の治療および／または予防剤には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
化合物（ＩＩＩ）は、ＷＯ０３／０７０７０１に記載の方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
化合物（ＩＩＩ）は、ＷＯ０３／０７０７０１に記載の方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の緑内障の治療および／または予防剤に使用することができる。
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の具体例を第１表および第２表に示す。ただし、本発明の緑内障の治療および／または予防剤に使用される化合物（Ｉ）および（ＩＩ）はこれらに限定されるものではない。
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の具体例を第１表および第２表に示す。ただし、本発明の緑内障の治療および／または予防剤に使用される化合物（Ｉ）および（ＩＩ）はこれらに限定されるものではない。
次に、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：ヒト血管内皮細胞に対する細胞増殖阻害試験
ヒト血管内皮細胞として、正常ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−４１０１）を使用した。細胞の培養には、２％ウシ胎児血清（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−６１５０）、１０ｎｇ／ｍＬ ヒト組換え型上皮成長因子（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−６１５０）、５ｎｇ／ｍＬ ヒト組換え型塩基性線維芽細胞増殖因子（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−６１５０）、１０μｇ／ｍＬ ヘパリン（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−６１５０）、１μｇ／ｍＬ ハイドロコルチゾン（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−６１５０）、５０μｇ／ｍＬ ゲンタマイシン（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−６１５０）および５０ｎｇ／ｍＬ アンフォテリシンＢ（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−６１５０）を含むＨｕＭｅｄｉａ−ＥＢ２基礎培地（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−２１５０Ｓ）を使用した（以下培地と略す）。細胞は３７℃、５％炭酸ガス条件下で培養した。
試験例１：ヒト血管内皮細胞に対する細胞増殖阻害試験
ヒト血管内皮細胞として、正常ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−４１０１）を使用した。細胞の培養には、２％ウシ胎児血清（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−６１５０）、１０ｎｇ／ｍＬ ヒト組換え型上皮成長因子（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−６１５０）、５ｎｇ／ｍＬ ヒト組換え型塩基性線維芽細胞増殖因子（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−６１５０）、１０μｇ／ｍＬ ヘパリン（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−６１５０）、１μｇ／ｍＬ ハイドロコルチゾン（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−６１５０）、５０μｇ／ｍＬ ゲンタマイシン（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−６１５０）および５０ｎｇ／ｍＬ アンフォテリシンＢ（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−６１５０）を含むＨｕＭｅｄｉａ−ＥＢ２基礎培地（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＥ−２１５０Ｓ）を使用した（以下培地と略す）。細胞は３７℃、５％炭酸ガス条件下で培養した。
正常ヒトさい帯静脈血管内皮細胞を９６ウェルプレート（ヌンク社、カタログ番号１６７００８）に４０００細胞／ウェル（６０μＬ／ウェル）で播種し、一晩培養した。培地で段階的に希釈した試験化合物を４０μＬ加えて、さらに７２時間培養した。９６ウェルプレートを２枚用意し、1枚目は試験化合物を添加直後、２枚目は添加７２時間後に、Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ ＩＩ（ＸＴＴ）（ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号１４６５０１５）のＸＴＴ標識混合液を５０μＬ加えて、３７℃でインキュベートした。各プレートについては、ＸＴＴ添加４時間後に４９０ｎｍ（対照波長６５５ｎｍ）での吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣ384）で測定した。試験化合物の代わりに溶媒（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））で処理したコントロールウェルの細胞の７２時間での増殖（溶媒添加７２時間培養後の吸光度−溶媒添加時の吸光度）を１００％として、試験化合物で処理したウェルの細胞の増殖（試験化合物添加７２時間培養後の吸光度−試験化合物添加時の吸光度）から、試験化合物添加時の増殖率を計算した。試験化合物の濃度とそのときの細胞増殖率のプロットから、５０％増殖阻害濃度ＧＩ50値を算出した。
化合物１、２、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｊ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏおよび化合物（ＩＩＩ）は正常ヒトさい帯静脈血管内皮細胞に対し、ＧＩ50値で１０μｍｏｌ／Ｌ以下の阻害活性を示した。
本試験により、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）は、正常ヒトさい帯静脈血管内皮細胞などのヒト血管内皮細胞に対して、細胞増殖阻害活性を有すると考えられる。緑内障の発症には、血管内皮細胞の増殖が関与することが報告されていることから（クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・オフサルモロジー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．）、３１巻、ｐ．４９２（２００３年）；オフサルモロジカ（Ｏｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｉｃａ）、２１８巻、ｐ．３４４（２００４年））、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）は緑内障の治療および／または予防剤として有用であると考えられる。
本試験により、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）は、正常ヒトさい帯静脈血管内皮細胞などのヒト血管内皮細胞に対して、細胞増殖阻害活性を有すると考えられる。緑内障の発症には、血管内皮細胞の増殖が関与することが報告されていることから（クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・オフサルモロジー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．）、３１巻、ｐ．４９２（２００３年）；オフサルモロジカ（Ｏｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｉｃａ）、２１８巻、ｐ．３４４（２００４年））、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）は緑内障の治療および／または予防剤として有用であると考えられる。
試験例２：化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の点眼投与による眼圧低下作用
日本白色種ウサギを使用する。眼圧（ＩＯＰ）測定のために、ウサギの目に２％のリドカインによる点眼麻痺を行う。ＩＯＰをモニターするのに眼圧計を使用する。化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を０．１％含有する点眼剤を調製し、０．０１−０．３ｍＬ点眼投与する。化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の投与前と投与後０．５、１、６、９および２４時間後にＩＯＰを測定することにより、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）による眼圧低下作用を確認できる。
日本白色種ウサギを使用する。眼圧（ＩＯＰ）測定のために、ウサギの目に２％のリドカインによる点眼麻痺を行う。ＩＯＰをモニターするのに眼圧計を使用する。化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を０．１％含有する点眼剤を調製し、０．０１−０．３ｍＬ点眼投与する。化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の投与前と投与後０．５、１、６、９および２４時間後にＩＯＰを測定することにより、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）による眼圧低下作用を確認できる。
本試験により、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）が眼圧を低下させる作用があることが確認でき、緑内障の治療および／または予防剤として有用であることが確認できる。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の医薬成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、点眼剤などがあげられる。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、点眼剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニトールなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。また、例えば、点眼剤の場合は、リン酸バッファー、ホウ酸バッファーなどの緩衝剤、塩化ナトリウムなどの等張化剤、塩化ベンザルコニウムバラベン類などの防腐剤などを用いて調製する。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。また、例えば、点眼剤の場合は、リン酸バッファー、ホウ酸バッファーなどの緩衝剤、塩化ナトリウムなどの等張化剤、塩化ベンザルコニウムバラベン類などの防腐剤などを用いて調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤および希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人１人あたり、１回につき０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回、または数日〜１または２週間間隔で１回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人１人当り０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを１日１回ないし数回、または数日間隔あるいは１〜３週間間隔で１回投与する。また、投与方法としては、急速静注、１日１〜２４時間の範囲での静脈内持続投与などがあげられる。点眼投与の場合、通常化合物（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩を０．００１〜１％含有する点眼剤を１日１回ないし数回、または数日間隔もしくは１〜３週間間隔で１回点眼投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人１人あたり、１回につき０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回、または数日〜１または２週間間隔で１回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人１人当り０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを１日１回ないし数回、または数日間隔あるいは１〜３週間間隔で１回投与する。また、投与方法としては、急速静注、１日１〜２４時間の範囲での静脈内持続投与などがあげられる。点眼投与の場合、通常化合物（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩を０．００１〜１％含有する点眼剤を１日１回ないし数回、または数日間隔もしくは１〜３週間間隔で１回点眼投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、実施例および参考例により、本発明を詳細に説明する。
参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
錠剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物３、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物３ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物３、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物３ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
錠剤（化合物４）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物４、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物４ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物４、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物４ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
錠剤（化合物７）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物７、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物７ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物７、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物７ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
注射剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物３、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物３ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物３、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物３ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
注射剤（化合物９）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物９、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物９ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物９、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物９ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
注射剤（化合物１２）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１２、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１２ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１２、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１２ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
錠剤（化合物ａ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ａ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ａ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ａ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ａ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
錠剤（化合物ｄ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｄ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｄ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｄ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｄ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
錠剤（化合物ｅ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｅ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｅ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｅ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｅ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
錠剤（化合物ｌ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｌ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｌ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｌ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｌ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
錠剤（化合物ｍ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｍ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｍ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｍ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｍ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
注射剤（化合物ａ）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ａ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ａ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ａ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ａ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
注射剤（化合物ｌ）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ｌ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｌ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ｌ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｌ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
注射剤（化合物ｍ）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ｍ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｍ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ｍ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｍ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
点眼剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物３、１ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液を点眼容器に１ｍＬずつ無菌的に充填して、点眼剤（１容器あたり活性成分１ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物３ １ ｍｇ
塩化ナトリウム ９ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
１．００ ｍＬ
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物３、１ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液を点眼容器に１ｍＬずつ無菌的に充填して、点眼剤（１容器あたり活性成分１ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物３ １ ｍｇ
塩化ナトリウム ９ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
１．００ ｍＬ
点眼剤（化合物４）
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物４、１ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液を点眼容器に１ｍＬずつ無菌的に充填して、点眼剤（１容器あたり活性成分１ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物４ １ ｍｇ
塩化ナトリウム ９ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
１．００ ｍＬ
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物４、１ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液を点眼容器に１ｍＬずつ無菌的に充填して、点眼剤（１容器あたり活性成分１ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物４ １ ｍｇ
塩化ナトリウム ９ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
１．００ ｍＬ
点眼剤（化合物ａ）
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物ａ、１ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液を点眼容器に１ｍＬずつ無菌的に充填して、点眼剤（１容器あたり活性成分１ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ａ １ ｍｇ
塩化ナトリウム ９ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
１．００ ｍＬ
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物ａ、１ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液を点眼容器に１ｍＬずつ無菌的に充填して、点眼剤（１容器あたり活性成分１ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ａ １ ｍｇ
塩化ナトリウム ９ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
１．００ ｍＬ
点眼剤（化合物ｄ）
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物ｄ、１ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液を点眼容器に１ｍＬずつ無菌的に充填して、点眼剤（１容器あたり活性成分１ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｄ １ ｍｇ
塩化ナトリウム ９ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
１．００ ｍＬ
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物ｄ、１ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液を点眼容器に１ｍＬずつ無菌的に充填して、点眼剤（１容器あたり活性成分１ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｄ １ ｍｇ
塩化ナトリウム ９ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
１．００ ｍＬ
点眼剤（化合物ｌ）
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物ｌ、１ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液を点眼容器に１ｍＬずつ無菌的に充填して、点眼剤（１容器あたり活性成分１ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｌ １ ｍｇ
塩化ナトリウム ９ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
１．００ ｍＬ
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物ｌ、１ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液を点眼容器に１ｍＬずつ無菌的に充填して、点眼剤（１容器あたり活性成分１ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｌ １ ｍｇ
塩化ナトリウム ９ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
１．００ ｍＬ
点眼剤（化合物ｍ）
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物ｍ、１ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液を点眼容器に１ｍＬずつ無菌的に充填して、点眼剤（１容器あたり活性成分１ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｍ １ ｍｇ
塩化ナトリウム ９ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
１．００ ｍＬ
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物ｍ、１ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液を点眼容器に１ｍＬずつ無菌的に充填して、点眼剤（１容器あたり活性成分１ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｍ １ ｍｇ
塩化ナトリウム ９ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
１．００ ｍＬ
参考例１〜１３（化合物１〜１３）
化合物１〜１３は、それぞれＷＯ２００３／０５１８５４またはＷＯ２００４／１１１０２４に記載の方法に従って合成した。
化合物１〜１３は、それぞれＷＯ２００３／０５１８５４またはＷＯ２００４／１１１０２４に記載の方法に従って合成した。
参考例１４
化合物ａ：（−）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（4.88 g, 32.5 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、塩化チオニル（30 mL）を加え、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解した（ジクロロメタン溶液）。次いで、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（4.93 g, 12.8 mmol）をジクロロメタン（15 mL）およびピリジン（3.1 mL）に溶解し、上記のジクロロメタン溶液を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム（50 mL）およびジイソプロピルエーテル（10 mL）を加え撹拌し、析出した粉末を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン／ｎ−へキサン／酢酸エチル＝9／1／1／1、9／1／6.5／3.5、9／1／7／3、次いで9／1／5／5）で繰り返し精製し、先に溶出する画分としてＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（2.48 g, 38%）、および後で溶出する画分としてＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（2.80 g, 43%）を得た。
化合物ａ：（−）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（4.88 g, 32.5 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、塩化チオニル（30 mL）を加え、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解した（ジクロロメタン溶液）。次いで、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（4.93 g, 12.8 mmol）をジクロロメタン（15 mL）およびピリジン（3.1 mL）に溶解し、上記のジクロロメタン溶液を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム（50 mL）およびジイソプロピルエーテル（10 mL）を加え撹拌し、析出した粉末を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン／ｎ−へキサン／酢酸エチル＝9／1／1／1、9／1／6.5／3.5、9／1／7／3、次いで9／1／5／5）で繰り返し精製し、先に溶出する画分としてＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（2.48 g, 38%）、および後で溶出する画分としてＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（2.80 g, 43%）を得た。
先に溶出するＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー：1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.26 (s, 9H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.45 (br t, 1H), 7.20-7.49 (m, 10H), 7.75 (s, 1H).
APCI-MS m/z: 515 (M−H)-.
APCI-MS m/z: 515 (M−H)-.
後で溶出するＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー：1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.25 (s, 9H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.17-7.52 (m, 10H), 7.99 (s, 1H).
APCI-MS m/z: 515 (M−H)-.
APCI-MS m/z: 515 (M−H)-.
工程２：上記工程１で得られた先に溶出するＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（2.28 g, 4.41 mmol）をメタノール（100 mL）に溶解し、塩化セリウム・７水和物（1.64 g, 4.41 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（6.68 g, 0.176 mmol）を加え、室温で40分間撹拌した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム（20.04 g, 0.5297 mmol）およびメタノール（250 mL）を3回に分けて加えながら、室温でさらに2時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン／ｎ−へキサン／酢酸エチル＝9／1／7／3 → 9／1／5／5）で精製した。この操作を繰り返し行い、得られた粗生成物（計0.802 g, 2.09 mmol）を、エタノール（20 mL）およびｎ−へキサン（200 mL）の混合溶媒に溶解し、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮することにより、光学活性なＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（0.647 g, 23%）を得た。
工程３：上記工程２で得られた光学活性なＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（90 mg, 0.23 mmol）をジクロロメタン（4 mL）に溶解し、ピリジン（0.224 mL, 2.77 mmol）および塩化トリメチルアセチル（0.288 mL, 2.33 mmol）を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液に水および1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝3／1 → 2／1）で精製した後、得られたシロップにエタノール次いでｎ−ヘキサンを加え、上澄みをデカンテーション操作により分離し析出した固体を得た。次いでジイソプロピルエーテルを加えて撹拌することにより得られた固体を粉末化し、化合物ａ｛（−）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（60 mg, 55%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.30 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.21-3.44 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.97 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 467 (M−1)-.
融点：204.0−206.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
APCI-MS m/z: 467 (M−1)-.
融点：204.0−206.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例１５
化合物ｂ：（−）−Ｎ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：参考例１４の工程１と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（10.7 g, 30.0 mmol）、ならびに（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸（10.5 g, 69.9 mmol）および塩化チオニルより調製した塩化（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオニルより、Ｎ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドをジアステレオマー混合物（13.3 g, 92%）として得た。この一部（3.89 g, 7.96 mmol）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝9／1／1／1）で精製することにより、後で溶出する画分としてＮ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（0.861 g, 22%）、および先に溶出する画分としてＮ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（0.802 g, 20%）を得た。
化合物ｂ：（−）−Ｎ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：参考例１４の工程１と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（10.7 g, 30.0 mmol）、ならびに（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸（10.5 g, 69.9 mmol）および塩化チオニルより調製した塩化（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオニルより、Ｎ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドをジアステレオマー混合物（13.3 g, 92%）として得た。この一部（3.89 g, 7.96 mmol）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝9／1／1／1）で精製することにより、後で溶出する画分としてＮ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（0.861 g, 22%）、および先に溶出する画分としてＮ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（0.802 g, 20%）を得た。
工程２：参考例１４の工程２と同様にして、上記工程１で得られた後で溶出するＮ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（4.41 g, 9.03 mmol）、塩化セリウム・７水和物（3.37 g, 9.05 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（3.42 g, 90.5 mmol）より、Ｎ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（2.16 g, 67%）を得た。
工程３：参考例１４の工程３と同様にして、上記工程２で得られたＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0480 g, 0.135 mmol）、ピリジン（32.7 μL, 0.405 mmol）および塩化トリメチルアセチル（41.7 μL, 0.338 mmol）より、化合物ｂ｛（−）−Ｎ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝(0.0504 g, 84%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 2.66 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 7.32 (m, 5H), 8.08 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 441 (M+1) +.
融点：107.0−110.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
APCI-MS m/z: 441 (M+1) +.
融点：107.0−110.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例１６
化合物ｃ：（−）−Ｎ−｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例１４の工程２で得られるＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（0.647 g, 1.68 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に溶解し、ピリジン（0.41 mL, 5.1 mmol）および塩化４−ブロモブチリル（0.49 mL, 4.2 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を0.5 mol/L塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（6 mL）に溶解し、酢酸ナトリウム（0.331 g, 4.04 mmol）を加え、撹拌しながら14分かけて100℃まで加熱した。放冷後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝3／1 → 1／1）で精製した後、アセトンから再結晶することにより、化合物ｃ｛（−）−Ｎ−｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.649 g, 85%）を得た。
化合物ｃ：（−）−Ｎ−｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例１４の工程２で得られるＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（0.647 g, 1.68 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に溶解し、ピリジン（0.41 mL, 5.1 mmol）および塩化４−ブロモブチリル（0.49 mL, 4.2 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を0.5 mol/L塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（6 mL）に溶解し、酢酸ナトリウム（0.331 g, 4.04 mmol）を加え、撹拌しながら14分かけて100℃まで加熱した。放冷後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝3／1 → 1／1）で精製した後、アセトンから再結晶することにより、化合物ｃ｛（−）−Ｎ−｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.649 g, 85%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.34 (s, 9H), 2.23 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.01 (br t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 453 (M+1) +.
融点：107.0−110.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
APCI-MS m/z: 453 (M+1) +.
融点：107.0−110.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例１７
化合物ｄ：（−）−Ｎ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（2.32 g, 5.10 mmol）を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：12％イソプロピルアルコール／ｎ−へキサン；流速：6 mL/分；カラム温度：25℃］に付し、保持時間10.2分と11.2分の画分をそれぞれ分取した。このうち、11.2分の画分を濃縮し、残渣をｎ−ペンタンおよびエタノールより再結晶することにより、化合物ｄ｛（−）−Ｎ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.707 g, 30%）を白色結晶として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.15 (2 x d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.29 (s, 9H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.23-3.44 (m, 3H), 3.37-3.68 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 8.00 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 453 (M−1)-.
融点：162.0−164.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
化合物ｄ：（−）−Ｎ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（2.32 g, 5.10 mmol）を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：12％イソプロピルアルコール／ｎ−へキサン；流速：6 mL/分；カラム温度：25℃］に付し、保持時間10.2分と11.2分の画分をそれぞれ分取した。このうち、11.2分の画分を濃縮し、残渣をｎ−ペンタンおよびエタノールより再結晶することにより、化合物ｄ｛（−）−Ｎ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.707 g, 30%）を白色結晶として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.15 (2 x d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.29 (s, 9H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.23-3.44 (m, 3H), 3.37-3.68 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 8.00 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 453 (M−1)-.
融点：162.0−164.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例１８
化合物ｅ：（−）−Ｎ−｛２−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例１５の工程２で得られたＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（1.01 g, 2.83 mmol）およびピリジン（330 μL, 4.08 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解し、0℃で４−ブロモブチリルクロリド（390 μL, 3.40 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にＤＭＳＯ（10 mL）および酢酸ナトリウム（560 mg, 6.83 mmol）を加え、100℃で5分間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に水および1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製することにより、化合物ｅ｛（−）−Ｎ−｛２−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（878 mg, 73%）を得た。
化合物ｅ：（−）−Ｎ−｛２−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例１５の工程２で得られたＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（1.01 g, 2.83 mmol）およびピリジン（330 μL, 4.08 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解し、0℃で４−ブロモブチリルクロリド（390 μL, 3.40 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にＤＭＳＯ（10 mL）および酢酸ナトリウム（560 mg, 6.83 mmol）を加え、100℃で5分間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に水および1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製することにより、化合物ｅ｛（−）−Ｎ−｛２−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（878 mg, 73%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.15 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.31-3.47 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 2H), 5.0 (br s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M−1)-.
融点：188.0-191.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
APCI-MS m/z: 423 (M−1)-.
融点：188.0-191.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例１９
化合物ｆ：（−）−Ｎ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：メタンスルホンアミド（0.476 g, 5.00 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（10 mL）に溶解し、60%水素化ナトリウム（0.275 g, 5.00 mmol）を0℃で加え、同温度で20分間撹拌した。次いで、３−クロロプロピオフェノン（843 mg, 5.00 mol）を加え、同温度で2時間撹拌した後、室温でさらに15時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製することにより、Ｎ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン（240 mg, 21%）を得た。
化合物ｆ：（−）−Ｎ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：メタンスルホンアミド（0.476 g, 5.00 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（10 mL）に溶解し、60%水素化ナトリウム（0.275 g, 5.00 mmol）を0℃で加え、同温度で20分間撹拌した。次いで、３−クロロプロピオフェノン（843 mg, 5.00 mol）を加え、同温度で2時間撹拌した後、室温でさらに15時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製することにより、Ｎ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン（240 mg, 21%）を得た。
次いでＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法と同様にして、上記で得られるＮ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン（388 mg, 1.71 mmol）およびチオセミカルバジド（156 mg, 1.71 mmol）から、Ｎ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（219 mg, 45%）を得た。
工程２：上記工程１で得られたＮ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（9.83 g, 32.7 mmol）を無水酢酸（38 mL）に溶解し、130℃で10分間撹拌した後、70℃でさらに2時間、次いで室温で5時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、Ｎ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（11.3 g, 73%）を得た。
工程２：上記工程１で得られたＮ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（9.83 g, 32.7 mmol）を無水酢酸（38 mL）に溶解し、130℃で10分間撹拌した後、70℃でさらに2時間、次いで室温で5時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、Ｎ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（11.3 g, 73%）を得た。
工程３：ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法と同様にして、上記工程２で得られたＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（5.22 g, 13.6 mmol）、水素化ホウ素ナトリウム（5.14 g, 136 mmol）および塩化セリウム・７水和物（5.07 g, 13.6 mmol）より、Ｎ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミドを得た。
次いで、（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸（4.65 g, 3.10 mmol）および塩化チオニル（30 mL）より調製した塩化（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオニルと上記で得られたＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミドとを、参考例１４の工程１と同様にして、ピリジン（5.0 mL, 61.8 mmol）中で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝20／3／2／1）で精製することにより、先に溶出する画分としてＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（0.75 g, 12%）および後で溶出する画分としてＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（0.82 g, 13%）を得た。
工程４：参考例１４の工程２と同様にして、上記工程３で得られた後で溶出するＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（0.632 g, 1.33 mmol）、塩化セリウム・７水和物（0.496 g, 1.33 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（0.503 g, 13.3 mmol）より、光学活性なＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（232 mg, 51%）を得た。
工程５：参考例１４の工程３と同様にして、上記工程４で得られた光学活性なＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0393 g, 0.115 mmol）、ピリジン（44.7 μL, 0.552 mmol）および塩化トリメチルアセチル（56.7 μL, 0.460 mmol）より、化合物ｆ｛（−）−Ｎ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.0420 g, 86%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.55-2.68 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.30-3.43 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 4.44 (br s, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 8.00 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 425 (M−1)-.
融点：187.0−190.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.55-2.68 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.30-3.43 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 4.44 (br s, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 8.00 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 425 (M−1)-.
融点：187.0−190.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例２０
化合物ｇ：Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例１６と同様にして、参考例１９の工程４で得られたＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0300 g, 0.0876 mmol）、ピリジン（33.6 μL, 0.420 mmol）、塩化４−ブロモブチリル（40.6 μL, 0.350 mmol）および酢酸ナトリウム（0.0575 g, 0.701 mmol）より、化合物ｇ｛Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.0301 g, 84%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.67 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.31-3.44 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.46 (br s, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 409 (M−1)-.
融点：137.0−140.0℃.
化合物ｇ：Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例１６と同様にして、参考例１９の工程４で得られたＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0300 g, 0.0876 mmol）、ピリジン（33.6 μL, 0.420 mmol）、塩化４−ブロモブチリル（40.6 μL, 0.350 mmol）および酢酸ナトリウム（0.0575 g, 0.701 mmol）より、化合物ｇ｛Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.0301 g, 84%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.67 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.31-3.44 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.46 (br s, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 409 (M−1)-.
融点：137.0−140.0℃.
参考例２１
化合物ｈ：（−）−Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例１６と同様にして、参考例１９の工程４で得られたＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0260 g, 0.0759 mmol）、ピリジン（29.3 μL, 0.365 mmol）、塩化５−ブロモバレリル（40.7 μL, 0.304 mmol）および酢酸ナトリウム（0.0498 g, 0.607 mmol）より、化合物ｈ｛（−）−Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.0241 g, 75%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M−1) -.
融点：169.0−171.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
化合物ｈ：（−）−Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例１６と同様にして、参考例１９の工程４で得られたＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0260 g, 0.0759 mmol）、ピリジン（29.3 μL, 0.365 mmol）、塩化５−ブロモバレリル（40.7 μL, 0.304 mmol）および酢酸ナトリウム（0.0498 g, 0.607 mmol）より、化合物ｈ｛（−）−Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.0241 g, 75%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M−1) -.
融点：169.0−171.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例２２
化合物ｉ：Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：酢酸パラジウム（ＩＩ）（125 mg, 0.559 mmol）およびトリフェニルホスフィン（317 mg, 1.21 mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（50 mL）に溶解した。得られた溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（2.07 g, 10.9 mmol）、フェニルボロン酸（1.61 g, 13.2 mmol）、蒸留水（0.477 mL, 26.5 mmol）およびトリメチル酢酸無水物（3.23 mL, 15.9 mmol）を加えた後、60℃で24時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝9／1→4／1）で精製することにより、（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（1.85 g, 68%）を得た。
化合物ｉ：Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：酢酸パラジウム（ＩＩ）（125 mg, 0.559 mmol）およびトリフェニルホスフィン（317 mg, 1.21 mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（50 mL）に溶解した。得られた溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（2.07 g, 10.9 mmol）、フェニルボロン酸（1.61 g, 13.2 mmol）、蒸留水（0.477 mL, 26.5 mmol）およびトリメチル酢酸無水物（3.23 mL, 15.9 mmol）を加えた後、60℃で24時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝9／1→4／1）で精製することにより、（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（1.85 g, 68%）を得た。
工程２：上記工程１で得られた（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（513 mg, 2.06 mmol）をメタノール（40 mL）に溶解した。得られた溶液にチオセミカルバジド塩酸塩（562 mg, 4.40 mmol）を加え、室温で8時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、淡黄色固体（513 mg）を得た。得られた固体の一部（198 mg）をジクロロメタン（10 mL）に溶解した。得られた溶液にピリジン（0.300 mL, 3.73 mmol）および塩化トリメチルアセチル（0.415 mL, 3.37 mmol）を加え、室温で22時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温でさらに1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）で精製することにより、｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（319 mg, 100%）を得た。
APCI-MS m/z: 491(M+H)+.
APCI-MS m/z: 491(M+H)+.
工程３：上記工程２で得られた｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（274 mg, 0.557 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解した。得られた溶液にトリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で3時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、3時間撹拌した。析出した白色固体を濾取することにより、Ｎ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドのトリフルオロ酢酸塩（252 mg, 90%）を得た。
APCI-MS m/z: 391(M+H)+.
APCI-MS m/z: 391(M+H)+.
工程４：上記工程３で得られたＮ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドのトリフルオロ酢酸塩（0.25 g, 0.53 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、イオン交換シリカゲル［ＳＣＸ（Varian社製 BONDESIL SCX 40 uM）］を充填したカラムに担持した。ＳＣＸをメタノールで洗浄した後、1％塩化水素−メタノール溶液で溶出する画分を集め、減圧下濃縮することにより、Ｎ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの塩酸塩（0.19 g）を白色固体として得た。
上記で得られた塩酸塩をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、２−クロロエチルスルファモイルクロリド（0.14 mL, 2.2 mmol）およびトリエチルアミン（0.62 mL, 4.6 mmol）を0℃で加え、同温度で4時間、次いで室温で10時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）で精製し、Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エテンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.17 g, 65%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.30 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 2.48-2.62 (m, 1H), 3.10-3.64 (m, 3H), 4.45 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.6, 16.2 Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.91 (br s, 1H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.30 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 2.48-2.62 (m, 1H), 3.10-3.64 (m, 3H), 4.45 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.6, 16.2 Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.91 (br s, 1H).
工程５ ：上記工程４で得られたＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エテンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.16 g, 0.33 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶解し、70％エチルアミン水溶液（1.0 mL, 12 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水＝100／10／1）で精製し、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.15 g, 86%）を得た。
工程６：上記工程５で得られたＮ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.15 g, 0.29 mmol）を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALCEL OD φ20 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝80／20（ジエチルアミン 0.1％含有）；流速：6.0 mL/分］に付し、保持時間7.5分と9.0分の画分のうち9.0分の画分を分取した。分取した画分を濃縮することにより、化合物ｉ｛Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（33 mg, 22%）を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 2.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53-2.70 (m, 1H), 3.00-3.76 (m, 8H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.92 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+.
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 2.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53-2.70 (m, 1H), 3.00-3.76 (m, 8H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.92 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+.
参考例２３
化合物ｊ：Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：ＷＯ２００４／０９２１４７に記載の方法に従って得られる［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔeｒｔ−ブチルエステルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD φ4.6 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝80／20；流速：1.0 mL/分］に付し、保持時間4.63分と5.76分の画分のうち、5.76分の画分を分取することにより、［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔeｒｔ−ブチルエステルを得た。
化合物ｊ：Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：ＷＯ２００４／０９２１４７に記載の方法に従って得られる［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔeｒｔ−ブチルエステルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD φ4.6 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝80／20；流速：1.0 mL/分］に付し、保持時間4.63分と5.76分の画分のうち、5.76分の画分を分取することにより、［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔeｒｔ−ブチルエステルを得た。
工程２：上記工程１で得られた［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔeｒｔ−ブチルエステル（5.91 g, 12.4 mmol）を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、次いで1 mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液（40 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を減圧下にて加熱乾燥し、化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝塩酸塩（4.72 g, 92%）を得た。
APCI-MS m/z: 377(M+H)+.
融点：175.0−182.0℃.
APCI-MS m/z: 377(M+H)+.
融点：175.0−182.0℃.
参考例２４
化合物ｋ：Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
参考例２３で得られた化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝塩酸塩（0.502 g, 1.22 mmol）を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、クロロエタンスルホニルクロリド（0.203 mL, 1.22 mmol）を加え、室温で2分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン（0.680 mL, 4.88 mmol）を加え、同温度で30分間撹拌した。混合物に、水および1.0 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3／2）で精製することにより、化合物ｋ｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.408 g, 72%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 3.85 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.93 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.27 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.53 (br dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 8.06 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 466 (M)+.
化合物ｋ：Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
参考例２３で得られた化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝塩酸塩（0.502 g, 1.22 mmol）を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、クロロエタンスルホニルクロリド（0.203 mL, 1.22 mmol）を加え、室温で2分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン（0.680 mL, 4.88 mmol）を加え、同温度で30分間撹拌した。混合物に、水および1.0 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3／2）で精製することにより、化合物ｋ｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.408 g, 72%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 3.85 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.93 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.27 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.53 (br dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 8.06 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 466 (M)+.
参考例２５
化合物ｌ：（−）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
参考例２４で得られる化合物ｋ｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（1.50 g, 3.21 mmol）をアセトニトリル（60 mL）に溶解し、次いで、70％エチルアミン水溶液（13.9 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をエタノールに溶解した。水を加え、析出した固体を濾取することにより、化合物ｌ｛（−）−Ｎ−［４−（２,２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.830 g, 51%）を得た。
化合物ｌ：（−）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
参考例２４で得られる化合物ｋ｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（1.50 g, 3.21 mmol）をアセトニトリル（60 mL）に溶解し、次いで、70％エチルアミン水溶液（13.9 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をエタノールに溶解した。水を加え、析出した固体を濾取することにより、化合物ｌ｛（−）−Ｎ−［４−（２,２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.830 g, 51%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.92 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 512 (M+1) +.
融点：169.0−171.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
APCI-MS m/z: 512 (M+1) +.
融点：169.0−171.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例２６
化合物ｍ：（−）−Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：参考例２５と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.05 g, 0.11 mmol）および2 mol/Lジメチルアミン−メタノール溶液（0.10 mL）から、Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.02 g, 35%）を得た。
化合物ｍ：（−）−Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：参考例２５と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.05 g, 0.11 mmol）および2 mol/Lジメチルアミン−メタノール溶液（0.10 mL）から、Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.02 g, 35%）を得た。
工程２：上記工程１で得られたＮ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（50 mg）を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD φ20 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝91／9；流速：5.0 mL/分］に付し、保持時間22分および33分の画分をそれぞれ分取した。このうち、33分の画分を濃縮することにより、化合物ｍ｛（−）−Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（17 mg, 34%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.25 (s, 6H), 2.73 (br q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.84 (br q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.18 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.85 (br s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 8.02 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 512 (M+1) +.
融点：101.0−104.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
APCI-MS m/z: 512 (M+1) +.
融点：101.0−104.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例２７
化合物ｎ：（−）−Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：参考例２３で得られる化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝塩酸塩（1.00 g, 2.42 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン（1.35 mL, 9.69 mmol）および塩化３−クロロプロパンスルホニル（0.442 mL, 3.63 mmol）を加え、室温で22時間撹拌した。混合物に水および1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、Ｎ−［５−（３−クロロプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.880 g, 70%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.0, 13.7 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H), 7.94 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 515, 517 (M−H)-.
化合物ｎ：（−）−Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：参考例２３で得られる化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝塩酸塩（1.00 g, 2.42 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン（1.35 mL, 9.69 mmol）および塩化３−クロロプロパンスルホニル（0.442 mL, 3.63 mmol）を加え、室温で22時間撹拌した。混合物に水および1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、Ｎ−［５−（３−クロロプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.880 g, 70%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.0, 13.7 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H), 7.94 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 515, 517 (M−H)-.
工程２：上記工程１で得られたＮ−［５−（３−クロロプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.50 g, 2.90 mmol）、ヨウ化ナトリウム（8.69 g, 58.0 mmol）およびアジ化ナトリウム（1.89 g, 29.0 mmol）をＤＭＦ（20 mL）に懸濁し、90℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、Ｎ−［５−（３−アジドプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.82 g）を得た。
次いで、得られたＮ−［５−（３−アジドプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドをＴＨＦ（53 mL）に溶解し、水（10.6 mL）およびトリフェニルホスフィン（1.24 g, 4.73 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液で抽出し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を減圧下濃縮することにより、Ｎ−［５−（３−アミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.29 g, 89%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 498 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 498 (M+H)+.
工程３：上記工程２で得られたＮ−［５−（３−アミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.00 g, 2.01 mmol）をジクロロエタン（40 mL）に溶解し、37%ホルマリン水溶液（1.63 mL, 0.201 mmol）、酢酸（1.15 mL, 20.1 mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.26 g, 20.1 mmol）を加え、室温で13時間撹拌した。混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝9／1→4／1→7／3）で精製することにより、化合物ｎ｛（−）−Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.910 mg, 86%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.57 (br, 1H), 7.23-7.38 (m, 5H), 7.96 (br, 1H).
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+.
融点：92.0-95.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+.
融点：92.0-95.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例２８
化合物ｏ：４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド
工程１：ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られた４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステル（11.2 g, 25.9 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（2.94 g, 77.6 mmol）より、４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステル（1.54 g, 17%）を得た。
APCI-MS m/z: 364 (M+H)+.
化合物ｏ：４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド
工程１：ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られた４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステル（11.2 g, 25.9 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（2.94 g, 77.6 mmol）より、４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステル（1.54 g, 17%）を得た。
APCI-MS m/z: 364 (M+H)+.
工程２：参考例１４の工程１と同様にして、上記工程１で得られた４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステル（1.54 g, 4.24 mmol）、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（1.99 g, 13.2 mmol）、塩化チオニル（20 mL）およびピリジン（1.80 mL, 22.0 mmol）よりジアステレオ混合物を得た。得られたジアステレオ混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝60／12）で精製することにより、先に溶出する画分としてＮ−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステルの一方のジアステレオマー（0.679 g, 32%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.24 (s, 9H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42-1.67 (m, 1H), 1.99-2.15 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 7.18-7.47 (m, 10H), 7.64 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 496 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.24 (s, 9H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42-1.67 (m, 1H), 1.99-2.15 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 7.18-7.47 (m, 10H), 7.64 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 496 (M+H)+.
工程３：水酸化ナトリウム（0.240 g, 6.01 mmol）を水（4.0 mL）に溶解し、次いでジオキサン（8.0 mL）を加え撹拌した。得られた溶液に上記工程２で得られるＮ−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステルの一方のジアステレオマー（0.992 g, 2.00 mmol）を加え、室温で5時間撹拌した。混合物に1 mol/L 塩酸（20 mL）および水（30 mL）を加え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸（9.60 g, 99%）を得た。
APCI-MS m/z: 481 (M+H)+.
APCI-MS m/z: 481 (M+H)+.
工程４：上記で得られた４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸（1.03 g, 2.14 mmol）に塩化オキサリル（0.223 mL, 2.57 mmol）およびＤＭＦ（17 μL, 0.214 mmol）を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン（20 mL）を加え、0℃で撹拌した後、エタノールアミン（1.2 mL, 21.4 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に1 mol/L塩酸（20 mL）と水（30 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド（1.10 g, 99%）を得た。
APCI-MS m/z: 525 (M+H)+.
APCI-MS m/z: 525 (M+H)+.
工程５：上記工程４で得られる４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド（1.21 g, 2.31 mmol）にジクロロメタン（20 mL）を加え、0℃で撹拌した後、ピリジン（0.470 mL, 5.77 mmol）および塩化 ｔeｒｔ−ブチルジメチルシリル（869 mg, 5.77 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に1 mol/L塩酸（20 mL）および水（30 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、Ｎ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（1.25 g, 85%）を得た。
APCI-MS m/z: 638 (M+H)+.
APCI-MS m/z: 638 (M+H)+.
工程６：参考例１４の工程２と同様にして、上記工程５で得られたＮ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（0.376 g, 0.588 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（0.111 g, 2.94 mmol）より、４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］ブタンアミド （0.113 g, 38%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.62-2.82 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.27-3.47 (m, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.21 (br s, 2H), 5.97 (m, 1H), 7.22-7.44 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 507 (M+H)+.
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.62-2.82 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.27-3.47 (m, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.21 (br s, 2H), 5.97 (m, 1H), 7.22-7.44 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 507 (M+H)+.
工程７：参考例１４の工程３と同様にして、上記工程６で得られた４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］ブタンアミド（0.0683 g, 0.135 mmol）、ピリジン（131 μL , 1.62 mmol）および塩化トリメチルアセチル（0.166 mL, 1.35 mmol）より、Ｎ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（68.0 mg, 83%）を得た。
工程８：上記工程７で得られたＮ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（71.0 mg, 0.117 mmol）をＴＨＦ（1 mL）に溶解し、1 mol/LテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（0.16 mL）を加え、室温で50分間撹拌した。混合物に水（1 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝9／1）で精製することにより、化合物ｏ｛４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド｝（47.6 mg, 85%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 2.22-2.51 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.61-3.76 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 7.41-7.72 (m, 5H), 8.05 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 477 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 2.22-2.51 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.61-3.76 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 7.41-7.72 (m, 5H), 8.05 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 477 (M+H)+.
Claims (11)
- 一般式（Ｉ）
Ｒ1は水素原子を表し、
Ｒ2は低級アルキルを表すか、
またはＲ1とＲ2が一緒になってアルキレンを表し、
Ｒ3は低級アルキルを表し、
Ｒ4は水素原子、
ＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、または低級アルケニルを表す）、
ＮＨＲ7［式中、Ｒ7はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、ＣＯＲ8（式中、Ｒ8はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、グアニジル、メチルチオおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルコキシカルボニルもしくはオキソで置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基、または低級アルコキシを表す）または水素原子を表す］または
ＣＯＮＨＲ9（式中、Ｒ9はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリールを表す｝
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する緑内障の治療および／または予防剤。 - チアジアゾリン誘導体が、メタノールに溶解したときのナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度が負の値を示す下記式（ＩＩ）
- Ｒ5がフェニルである請求項１または２記載の治療および／または予防剤。
- Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである請求項１〜３のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
- Ｒ1が水素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
- Ｒ2がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである請求項１〜５のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
- Ｒ1とＲ2が一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレンである請求項１〜４のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
- Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は前記と同義である）である請求項１〜７のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
- Ｒ4がＣＯＮＨＲ9（式中、Ｒ9は前記と同義である）である請求項１〜７のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
- ｎが１または２である請求項１〜９のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
- チアジアゾリン誘導体が下記式（ａ）〜（ｏ）
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