JP2005255660A - 多官能基を有するラクタム類とその製法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 発明者らは、９員環アミン類を遷移金属錯体の不斉配位子として活用することを目的とし、新規な面不斉遷移金属錯体の合成を行った。
【解決手段】 発明者らは、これら面不斉９員環アミン類を活用した遷移金属錯体の合成に成功し、この新規化合物が、室温下安定な面不斉を有しており、光学活性体として製造できることを見出した。
【解決手段】 発明者らは、これら面不斉９員環アミン類を活用した遷移金属錯体の合成に成功し、この新規化合物が、室温下安定な面不斉を有しており、光学活性体として製造できることを見出した。
Description
本発明は、ラクタム類およびその製造方法に関する。
ラクタム類の合成については、これまでにいくつかの手法が開発されてきた。それらはアミドとスルフィンイミンとの環化によるもの（例えば、非特許文献１参照。）、もしくはイミニウムカチオンの分子内環化によるもの（例えば、非特許文献２参照。）等である。
Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ａ．Ｄａｖｉｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９，３０９９−３１０２．
Ａ．Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９９０，１１２，８１００−８１１２．
しかしながら、上述した従来のラクタムの製造方法では、医農薬品でみられる多様な官能基を導入したラクタム類を合成するには多段階な合成ステップを経なければならないなどの問題がある。
本発明は、このような課題に鑑みてなされたものであり、新規な医農薬品となり得るラクタム類およびその簡便な製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、研究の結果、５員環ラクタム類に強塩基を作用させることにより、多様な置換基を持つδ−ラクタム類または［３．３．０］−ラクタム類が得られることを見い出した。
以下、δ−ラクタム類、［３．３．０］−ラクタム類およびその製造方法に関わる発明の実施の形態について説明する。
（式中、Ｒ１とＲ２は、互いに独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、または複素環基を表し、Ｒ１とＲ２が互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ３とＲ４は互いに独立して、強塩基に対し安定な置換基を表す。Ｒ５とＲ６は、互いに独立して、強塩基に対し安定な置換基を表し、Ｒ５とＲ６が互いに結合して環を形成してもよい。）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５とＲ６は、上述のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ｒ５とＲ６と同様である。）
（式中、Ｒ１１とＲ１２は、互いに独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、または複素環基を表し、Ｒ１１とＲ１２が互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ１３とＲ１４は互いに独立して、強塩基に対し安定な置換基を表す。Ｒ１５とＲ１６は、互いに独立して、酸素原子を含む強塩基に対し安定な置換基を表し、Ｒ１５とＲ１６が互いに結合して環を形成してもよい。）
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５とＲ１６は、上述のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５とＲ１６と同様である。Ｅは重水素原子、ヒドロメチル基、メチルエステル基、アルキル基、アシル基、ホルミル基等を表す。）
アリール基としては、例えばフェニル基、トリチル基、ナフチル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メチルフェニル基などが挙げられる。
アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基などが挙げられる。
アルキニル基としては、プロパルギル基、１−フェニルプロパルギル基、３−メチルプロパルギル基、１−トリメチルシリルプロパルギル基などが挙げられる。複素環基としては、ピリジニル基、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基などが挙げられる。
Ｒ１とＲ２が互いに結合して形成する環としては、シクロヘキセン、シクロペンテン、ジヒドロピラン等が挙げられる。
Ｒ１１とＲ１２が互いに結合して形成する環としては、シクロヘキセン、シクロペンテン、ジヒドロピラン等が挙げられる。
Ｒ５とＲ６が互いに独立して、強塩基に対し安定な置換基としては、ジメチル−ｔ−ブチルシロキシ基などが挙げられる。
Ｒ５とＲ６が互いに結合して形成する環としては、フェニル基、メトキシフェニル基、ピリジニル基、フラニル基などが挙げられる。
Ｒ１５とＲ１６が互いに独立して、強塩基に対し安定な置換基としては、ジメチル−ｔ−ブチルシロキシ基などが挙げられる。
Ｒ１５とＲ１６が互いに結合して形成する環としては、フェニル基、メトキシフェニル基、ピリジニル基、フラニル基などが挙げられる。
強塩基に対して安定な置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、フェニル基、メトキシ基、シアノ基、エチニル基、エチニルフェニル基、エチニルトリメチルシリル基、トリメチルシリル基、ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
アシル基としては、アセチル基、ベンゾイル基などが挙げられる。
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などが挙げられる。
アリール基としては、例えばフェニル基、トリチル基、ナフチル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メチルフェニル基などが挙げられる。
アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基などが挙げられる。
アルキニル基としては、プロパルギル基、１−フェニルプロパルギル基、３−メチルプロパルギル基、１−トリメチルシリルプロパルギル基などが挙げられる。複素環基としては、ピリジニル基、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基などが挙げられる。
Ｒ１とＲ２が互いに結合して形成する環としては、シクロヘキセン、シクロペンテン、ジヒドロピラン等が挙げられる。
Ｒ１１とＲ１２が互いに結合して形成する環としては、シクロヘキセン、シクロペンテン、ジヒドロピラン等が挙げられる。
Ｒ５とＲ６が互いに独立して、強塩基に対し安定な置換基としては、ジメチル−ｔ−ブチルシロキシ基などが挙げられる。
Ｒ５とＲ６が互いに結合して形成する環としては、フェニル基、メトキシフェニル基、ピリジニル基、フラニル基などが挙げられる。
Ｒ１５とＲ１６が互いに独立して、強塩基に対し安定な置換基としては、ジメチル−ｔ−ブチルシロキシ基などが挙げられる。
Ｒ１５とＲ１６が互いに結合して形成する環としては、フェニル基、メトキシフェニル基、ピリジニル基、フラニル基などが挙げられる。
強塩基に対して安定な置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、フェニル基、メトキシ基、シアノ基、エチニル基、エチニルフェニル基、エチニルトリメチルシリル基、トリメチルシリル基、ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
アシル基としては、アセチル基、ベンゾイル基などが挙げられる。
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などが挙げられる。
本反応におけるラクタム類の製法は２つある。
１つは化９に示す反応である。
１つは化９に示す反応である。
もう１つは化１０に示す反応である。
ここで、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである。使用する反応剤は、このＬＤＡに限定されない。このほか、ＬＴＭＰ（リチウムテトラメチルピペリジド）、ＮａＨ、ＫＨ、ＬｉＨなどを使用することができる。
ＲＬｉとしては、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＰｈＬｉ、ＭｅＬｉ、ｉ−ＰｒＬｉ、ｎ−ＨｅｘＬｉ等が挙げられる。
強塩基の使用量は、基質に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜２当量である。Ｅ＋としては、重水、ホルムアルデヒド、クロロギ酸メチル、ヨウ化メチル、ジョードエタン、ベンズアルデヒド、トリメチルシリルクロライド等が挙げられる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルアミド等のアミド類、ヘキサン、トルエン等が挙げられる。
反応溶媒の使用量は基質に対して、０〜１００００倍である。
反応温度は、−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは、−７８℃から室温である。
ＲＬｉとしては、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＰｈＬｉ、ＭｅＬｉ、ｉ−ＰｒＬｉ、ｎ−ＨｅｘＬｉ等が挙げられる。
強塩基の使用量は、基質に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜２当量である。Ｅ＋としては、重水、ホルムアルデヒド、クロロギ酸メチル、ヨウ化メチル、ジョードエタン、ベンズアルデヒド、トリメチルシリルクロライド等が挙げられる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルアミド等のアミド類、ヘキサン、トルエン等が挙げられる。
反応溶媒の使用量は基質に対して、０〜１００００倍である。
反応温度は、−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは、−７８℃から室温である。
以上のことから、本実施の形態によれば、反応式化９〜１０からなる方法を用いることにより、新規なラクタムおよびその製造方法を提供することができる。また、多官能基化された新規なラクタムを立体選択的に合成できる。また、医薬、農薬、各種機能性物質の開発に貢献し得る。また、そのもの自体が新規な医薬品や高機能性材料となり得る。
なお、本発明は上述の実施の形態に限らず本発明の要旨を逸脱することなくその他種々の構成をとり得ることはもちろんである。
つぎに、本発明にかかる実施例について具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではないことはもちろんである。
（試験１）δ−ラクタム類の合成（化１１）
アルゴン雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミド（０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に−７８℃下、２−ベンジル−３−メチル−３−フェニルエチニル−２，３−ジヒドロ−イソインド−１−オン（１）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を加えた。−７８℃で１００分攪拌した後、ｐＨ７のリン酸緩衝液２ｍｌで反応を停止した後、酢酸エチルで抽出し、油層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、４−メチル−３−フェニル−４−フェニルエチニル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−オン（２）６８．２ｍｇ（収率８４％）、（ジアステレオマー比＝８２：１８），（Ｒ１＝フェニル，Ｒ２＝水素，Ｒ３＝エチニルベンゼン，Ｒ４＝メチル，Ｒ５、Ｒ６＝フェニル）を得た。４−メチル−３−フェニル−４−フェニルエチニル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−オン（化１１）の物性データは
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）８．１７−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．（ｍｉｎｏｒ）６．５５（ｄ，Ｊ＝２．１ＨＺ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．７ＨＺ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）１６６．００，１４４．１９，１３６．３５，１３３．１６，１３１．４５，１２８．７９，１２８．５２，１２８．３１，１２８．２８，１２８．２５，１２８．１３，１２７．９７，１２７．６８，１２６．４０，１２２．７１，９０．９７，８６．１０，６３．３０，４２．３３，２３．８６．
（試験１）δ−ラクタム類の合成（化１１）
アルゴン雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミド（０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に−７８℃下、２−ベンジル−３−メチル−３−フェニルエチニル−２，３−ジヒドロ−イソインド−１−オン（１）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を加えた。−７８℃で１００分攪拌した後、ｐＨ７のリン酸緩衝液２ｍｌで反応を停止した後、酢酸エチルで抽出し、油層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、４−メチル−３−フェニル−４−フェニルエチニル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−オン（２）６８．２ｍｇ（収率８４％）、（ジアステレオマー比＝８２：１８），（Ｒ１＝フェニル，Ｒ２＝水素，Ｒ３＝エチニルベンゼン，Ｒ４＝メチル，Ｒ５、Ｒ６＝フェニル）を得た。４−メチル−３−フェニル−４−フェニルエチニル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−オン（化１１）の物性データは
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）８．１７−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．（ｍｉｎｏｒ）６．５５（ｄ，Ｊ＝２．１ＨＺ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．７ＨＺ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）１６６．００，１４４．１９，１３６．３５，１３３．１６，１３１．４５，１２８．７９，１２８．５２，１２８．３１，１２８．２８，１２８．２５，１２８．１３，１２７．９７，１２７．６８，１２６．４０，１２２．７１，９０．９７，８６．１０，６３．３０，４２．３３，２３．８６．
同様にして２−ベンジル−３−メチル−３−フェニルエチニル−２，３−ジヒドロ−イソインド−１−オンを２−ベンジル−３−オキソ−１−フェニルエチニル−２，３−ジヒドロ−イソインドロン−１−カルボニトリル４４．６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）とすることによって、１−オキソ−３−フェニル−４−フェニルエチニル−１，２，３，４−テトラハイドロ−イソキノリン−４−カルボニトリル（化１２）を収率９４％（ジアステレオマー比＝６：４）で得た。１−オキソ−３−フェニル−４−フェニルエチニル−１，２，３，４−テトラハイドロ−イソキノリン−４−カルボニトリルの物性データは、
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．５１−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ）．（ｍｉｎｏｒ）８．２２−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．５１−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．５１−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ）．（ｍｉｎｏｒ）８．２２−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．５１−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ）．
同様にして３−メトキシ−３−フェニル−２−（１−フェニル−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインド−１−オン１０５．６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）とすることによって、４−メトキシ−３−メチル−３，４−ジフェニル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−オンを収率８０％（ジアステレオマー比＝６４：３６）で得た。４−メトキシ−３−メチル−３，４−ジフェニル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−オン（化１３）の物性データは、
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）８．３８−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９−６．９２（ｍ，１０Ｈ），６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．δ（ｂ）２．６７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）１６４．５８，１４１．３６，１３９．６０，１３６．６５，１３４．１９，１３０．８９，１３０．３９，１２８．８７，１２８．６７，１２８．６０，１２８．５２，１２７．７９，１２６．９９，１２６．４９，１２５．５１，１０９．７５，６５．４６，５２．２３，２２．７８．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）８．３８−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９−６．９２（ｍ，１０Ｈ），６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．δ（ｂ）２．６７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）１６４．５８，１４１．３６，１３９．６０，１３６．６５，１３４．１９，１３０．８９，１３０．３９，１２８．８７，１２８．６７，１２８．６０，１２８．５２，１２７．７９，１２６．９９，１２６．４９，１２５．５１，１０９．７５，６５．４６，５２．２３，２２．７８．
同様にして３−アリル−３−フェニル−２−（１−フェニル−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインド−１−オン２３０．７ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）とすることによって、４−アリル−３−メチル−３，４−ジフェニル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−オンを収率８８％（ジアステレオマー比＝５８：４２）で得た。４−アリル−３−メチル−３，４−ジフェニル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−オン（化１４）の物性データは、
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）８．３５−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２２（ｍ，１０Ｈ），７．１０−６．８０（ｍ，３Ｈ），５．４１−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．（ｍｉｎｏｒ）８．３０−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．４０−６．９０（ｍ，１１Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５７−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５３−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）１６５．８７，１４２．９１，１４０．３６，１３７．０３，１３３．７８，１３１．０２，１３０．９２，１２８．３８，１２７．８５，１２７．７８，１２７．６９，１２７．４４，１２７．００，１２６．９１，１２６．７１，１２６．４６，１１８．３９，６５．２９，５６．４６，３９．８１，２７．７４．（ｍｉｎｏｒ）１６５．６０，１４３．１８，１４２．４３，１３７．６１，１３４．２２，１３１．２１，１３０．２１，１２８．９７，１２８．３９，１２８．１６，１２７．８１，１２７．４５，１２７．００，１２６．９８，１２６．９１，１２６．６３，１１８．０６，６４．１５，５６．４８，４０．００，２４．９３．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）８．３５−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２２（ｍ，１０Ｈ），７．１０−６．８０（ｍ，３Ｈ），５．４１−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．（ｍｉｎｏｒ）８．３０−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．４０−６．９０（ｍ，１１Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５７−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５３−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）１６５．８７，１４２．９１，１４０．３６，１３７．０３，１３３．７８，１３１．０２，１３０．９２，１２８．３８，１２７．８５，１２７．７８，１２７．６９，１２７．４４，１２７．００，１２６．９１，１２６．７１，１２６．４６，１１８．３９，６５．２９，５６．４６，３９．８１，２７．７４．（ｍｉｎｏｒ）１６５．６０，１４３．１８，１４２．４３，１３７．６１，１３４．２２，１３１．２１，１３０．２１，１２８．９７，１２８．３９，１２８．１６，１２７．８１，１２７．４５，１２７．００，１２６．９８，１２６．９１，１２６．６３，１１８．０６，６４．１５，５６．４８，４０．００，２４．９３．
同様にして３−エチニル−３−メトキシ−２−（１−フェニル−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインド−１−オン５８．７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）とすることによって、４−エチニル−４−メトキシ−３−メチル−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−オンを収率９３％（ジアステレオマー比＝６３：３７）で得た。４−エチニル−４−メトキシ−３−メチル−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−オン（化１５）の物性データは、
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ａ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ）．δ（ｂ）８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）１６４．０５，１３９．７２，１３５．６７，１３１．６６，１２９．４２，１２８．６８，１２８．４０，１２８．２３，１２８．０８，１２７．４８，１２７．３３，７９．８０，７８．６６，６４．４１，５２．２４，２６．１５．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ａ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ）．δ（ｂ）８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）１６４．０５，１３９．７２，１３５．６７，１３１．６６，１２９．４２，１２８．６８，１２８．４０，１２８．２３，１２８．０８，１２７．４８，１２７．３３，７９．８０，７８．６６，６４．４１，５２．２４，２６．１５．
同様にして２−シクロヘ−２−セニル−３−メチル−３−フェニルエチニル−２，３−ジヒドロ−イソインド−１−オン１１８ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）とすることによって、δ−ラクタムのスピロ環化合物を収率９０％（ジアステレオマー比＝９２：８）で得た。δ−ラクタムのスピロ環化合物（化１６）の物性データは、
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）８．０５−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．２０−６．１４（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）１６４．２２，１４３．３２，１３５．０１，１３２．９７，１３１．５３，１２８．２５，１２８．２１，１２８．１６，１２７．９６，１２７．３８，１２６．４８，１２６．０３，１２５．３８，１２３．０１，９０．７８，８６．０６，５８．２１，４５．４６，３２．８８，２５．９９，２５．１６，１８．７７．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）８．０５−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．２０−６．１４（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍａｊｏｒ）１６４．２２，１４３．３２，１３５．０１，１３２．９７，１３１．５３，１２８．２５，１２８．２１，１２８．１６，１２７．９６，１２７．３８，１２６．４８，１２６．０３，１２５．３８，１２３．０１，９０．７８，８６．０６，５８．２１，４５．４６，３２．８８，２５．９９，２５．１６，１８．７７．
（試験２）［３．３．０］−ラクタム類の合成（化１７）
アルゴン雰囲気下、リチウムテトラメチルピペリジド１．２５ｍｍｏｌのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に−７８℃下、（３Ｒ、４Ｒ）−１−ベンジル−３，４−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−メチル−５−フェニルエチニル−ピロリジン−２−オン（３）１３７．４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ），（Ｒ１１＝フェニル，Ｒ１２＝水素，Ｒ１３＝フェニル，Ｒ１４＝メチル，Ｒ１５＝ｔ−ブチル−ジメチルシロキシ、Ｒ１６＝ｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）を作用させた。その後−７８℃で９０分攪拌し、メタノール３ｍｌで反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、油層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−５，６−ジフェニル１，２，５，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン（４）１１３ｍｇ（収率８２％）、（ジアステレオマー比＝１：１），（Ｒ１１＝フェニル，Ｒ１２＝水素，Ｒ１３＝フェニル，Ｒ１４＝メチル，Ｒ１５＝ｔ−ブチル−ジメチルシロキシ、Ｒ１６＝ｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）で得た。（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−５，６−ジフェニル−１，２，５，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン（化１７）の物性データは、
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ａ）δ ７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，８Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２５（ｓ，３Ｈ），０．２０（ｓ，３Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ）．（ｂ）δ ７．２５−７．１８（ｍ，１０Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），０．２４（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ａ）δ １７２．６２，１４０．６０，１３９．３３，１３２．５０，１２９．４９，１２８．７３，１２８．６０，１２８．３５，１２８．２８，１２７．７６，１２６．７５，８３．２７，７７．１５，７２．２８，６５．３８，２６．０６，２６．０３，２１．３０，１８．５５，１８．１３，−３．９４，−３．９９，−４．０８，−４．４１．（ｂ）δ １６８．８１，１４２．７６，１３６．４８，１３２．９８，１２８．９０，１２８．３４，１２８．２８，１２８．００，１２７．８５，１２６．４３，８３．１７，７６．６８，７１．８８，６６．９７，２６．０３，２１．７６，１８．５１，１８．１５，−３．９３，−３．９９，−４．４２；ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）（ａ）３４８０，３０６３，３０３１，２９５６，２９３０，２８８６，２８５８，１９５０，１７２２，１６０２，１４９５，１４７２， １３８０，１３６３，１３３８，１２５２，１１７３，１１２２，１０６１，１００６，８８８，８３８，７８１，７５７，７０１．（ｂ）３３５１，３０６５，３０３１，２９５５，２９３０，２８８６，２８５７，１７２７，１６０１，１４９５，１４７２，１４６２，１３７７，１３６２，１３３８，１２５２，１１７３，１１４８，１１１８，１０５１，８８２，８３７，７８０，７５６，６９５．
アルゴン雰囲気下、リチウムテトラメチルピペリジド１．２５ｍｍｏｌのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に−７８℃下、（３Ｒ、４Ｒ）−１−ベンジル−３，４−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−メチル−５−フェニルエチニル−ピロリジン−２−オン（３）１３７．４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ），（Ｒ１１＝フェニル，Ｒ１２＝水素，Ｒ１３＝フェニル，Ｒ１４＝メチル，Ｒ１５＝ｔ−ブチル−ジメチルシロキシ、Ｒ１６＝ｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）を作用させた。その後−７８℃で９０分攪拌し、メタノール３ｍｌで反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、油層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−５，６−ジフェニル１，２，５，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン（４）１１３ｍｇ（収率８２％）、（ジアステレオマー比＝１：１），（Ｒ１１＝フェニル，Ｒ１２＝水素，Ｒ１３＝フェニル，Ｒ１４＝メチル，Ｒ１５＝ｔ−ブチル−ジメチルシロキシ、Ｒ１６＝ｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）で得た。（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−５，６−ジフェニル−１，２，５，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン（化１７）の物性データは、
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ａ）δ ７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，８Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２５（ｓ，３Ｈ），０．２０（ｓ，３Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ）．（ｂ）δ ７．２５−７．１８（ｍ，１０Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），０．２４（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ａ）δ １７２．６２，１４０．６０，１３９．３３，１３２．５０，１２９．４９，１２８．７３，１２８．６０，１２８．３５，１２８．２８，１２７．７６，１２６．７５，８３．２７，７７．１５，７２．２８，６５．３８，２６．０６，２６．０３，２１．３０，１８．５５，１８．１３，−３．９４，−３．９９，−４．０８，−４．４１．（ｂ）δ １６８．８１，１４２．７６，１３６．４８，１３２．９８，１２８．９０，１２８．３４，１２８．２８，１２８．００，１２７．８５，１２６．４３，８３．１７，７６．６８，７１．８８，６６．９７，２６．０３，２１．７６，１８．５１，１８．１５，−３．９３，−３．９９，−４．４２；ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）（ａ）３４８０，３０６３，３０３１，２９５６，２９３０，２８８６，２８５８，１９５０，１７２２，１６０２，１４９５，１４７２， １３８０，１３６３，１３３８，１２５２，１１７３，１１２２，１０６１，１００６，８８８，８３８，７８１，７５７，７０１．（ｂ）３３５１，３０６５，３０３１，２９５５，２９３０，２８８６，２８５７，１７２７，１６０１，１４９５，１４７２，１４６２，１３７７，１３６２，１３３８，１２５２，１１７３，１１４８，１１１８，１０５１，８８２，８３７，７８０，７５６，６９５．
同様にしてＥ＋をトリメチルシリルクロライドとすることにより、（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−５，６−ジフェニル−７−トリメチルシラニル−１，２，５，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オンを８６．５ｍｇ（収率５４％）で得た。（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−５，６−ジフェニル−７−トリメチルシラニル−１，２，５，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン（化１８）の物性データは、
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ａ）δ ７．３０−６．９４（ｍ，８Ｈ），６．６９−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｍ，６Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），−０．０４（ｓ，９Ｈ）．（ｂ）δ ７．５６−７．００（ｍ，１０Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，１８Ｈ），０．３３（ｓ，６Ｈ），０．１８（ｍ，６Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ａ）δ ７．３０−６．９４（ｍ，８Ｈ），６．６９−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｍ，６Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），−０．０４（ｓ，９Ｈ）．（ｂ）δ ７．５６−７．００（ｍ，１０Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，１８Ｈ），０．３３（ｓ，６Ｈ），０．１８（ｍ，６Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）．
Claims (4)
- 一般式化１で表されるδ−ラクタム類。
（式中、Ｒ１とＲ２は、互いに独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、または複素環基を表し、Ｒ１とＲ２が互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ３とＲ４は互いに独立して、強塩基に対し安定な置換基を表す。Ｒ５とＲ６は、互いに独立して、強塩基に対し安定な置換基を表し、Ｒ５とＲ６が互いに結合して環を形成してもよい。） - 一般式化２で表される［３．３．０］−ラクタム類。
（式中、Ｒ１１とＲ１２は、互いに独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、または複素環基を表し、Ｒ１１とＲ１２が互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ１３とＲ１４は互いに独立して、強塩基に対し安定な置換基を表す。Ｒ１５とＲ１６は、互いに独立して、酸素原子を含む強塩基に対し安定な置換基を表し、Ｒ１５とＲ１６が互いに結合して環を形成してもよい。Ｅは重水素原子、ヒドロメチル基、メチルエステル基、アルキル基、アシル基等を表す。） - （式中、Ｒ１とＲ２は、互いに独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、または複素環基を表し、Ｒ１とＲ２が互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ３とＲ４は互いに独立して、強塩基に対し安定な置換基を表す。Ｒ５とＲ６は、互いに独立して、強塩基に対し安定な置換基を表し、Ｒ５とＲ６が互いに結合して環を形成してもよい。）
を塩基存在下反応させることによる、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５とＲ６は、上述のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５とＲ６と同様である。）
で表されるδ−ラクタム類の製造法。 - （式中、Ｒ１１とＲ１２は、互いに独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、または複素環基を表し、Ｒ１１とＲ１２が互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ１３とＲ１４は互いに独立して、強塩基に対し安定な置換基を表す。Ｒ１５とＲ１６は、互いに独立して、酸素原子を含む強塩基に対し安定な置換基を表し、Ｒ１５とＲ１６が互いに結合して環を形成してもよい。）
を塩基存在下、求電子反応剤と反応させることによる、
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５とＲ１６は、上述のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５とＲ１６と同様である。Ｅは重水素原子、ヒドロメチル基、メチルエステル基、アルキル基、アシル基、ホルミル基等を表す。）
で表される［３．３．０］−ラクタム類の製造法。
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