【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、良好な抗血栓性を有し、且つ製造の容易な分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、該共重合体の製造方法、該共重合体を含有する血液適合性材料、該共重合体を含有する成形材料からなる成形体、ならびに該共重合体をコーティングしてなる成形体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
種々の素材の成形体が、カテーテル、血液透析膜、人工臓器などの医療用途、医薬品工業および食品工業等の製造器具として広く使用されている。このような用途では、機械的強度や化学的安定性に優れ、溶出物が少なく、生体成分との相互作用が少なく、生体に対して安全であることが求められているが、これを完全に満足する素材からなる成形体は未だ提供されていない。
【０００３】
なかでも素材が合成高分子の場合、一般に疎水性であり表面の親水性が著しく不足するため、血液成分との相互作用が引き起こされ、血液の凝固が起こりやすく、前述の用途での使用に際しては抗血液凝固剤を大量に併用することなどの弊害がある。そこで、これらの合成高分子からなる成形体に親水性ポリマー、とりわけポリエチレンオキシドと合成高分子からなるブロック共重合体を含有させることで表面の親水性を向上させ、且つ親水性ポリマーが成形体からの溶出を防止する試みがなされている。
【０００４】
下記特許文献１には分岐ポリエチレンオキシド−ポリスルホンブロック共重合体とその製造方法が開示されており、この共重合体が血液透析膜等に使用できることが記載されているが、該共重合体の製造方法は煩雑である。
良好な血液適合性を有しつつも製造の容易な分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体が求められている。
【０００５】
【特許文献１】
国際公開第００／１１０５８号パンフレット
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、良好な抗血栓性を有し、且つ製造の容易な分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子共重合体、該共重合体の製造方法、該共重合体を含有する成形体、ならびに該共重合体によりコーティングされた成形体を提供することを目的とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決するために、鋭意検討した結果、両末端が水酸基であるポリエチレンオキシドと、３〜８個の水酸基を有するである分岐化合物を、反応性の高いイソシアネート基を２個以上有するイソシアネート化合物で結合することにより得られる分岐ポリエチレンオキシドブロックを有する分岐ポリエチレンオキシド／ポリウレタン（／ウレア）ブロック共重合体が、その目的に適合し得ることを見いだし、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
［１］ 重量平均分子量がポリスチレン換算２０００以上１００００００以下の合成高分子由来のセグメントと、重量平均分子量がポリスチレン換算６００以上１０００００以下の分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントとからなるブロック共重合体であって、該分岐ポリエチレンオキシドが直鎖ポリエチレンオキシドと３〜１０個の水酸基を有する化合物とジイソシアネートとからなる重付加物であり、且つ分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントの重量分率が５％以上９５％以下であって、重量平均分子量がポリスチレン換算１００００以上２００００００以下である分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
【０００９】
［２］ 分岐ポリエチレンオキシドが、重量平均分子量がポリスチレン換算４００以上２００００以下の直鎖ポリエチレンオキシドと重量平均分子量がポリスチレン換算９０以上２００００以下の３〜１０個の水酸基を有する化合物とジイソシアネートを重付加させて得られる分岐ポリエチレンオキシドである上記［１］記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
【００１０】
［３］ 重量平均分子量がポリスチレン換算４００以上２００００以下の３〜１０個の水酸基を有する化合物が、グリセリン、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、糖類、ポリアミン、及びこれらのアルキレンオキシド付加物からなる群から選ばれる少なくとも１種である上記［２］記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
【００１１】
［４］ ジイソシアネートが、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジアニシジンイソシアネート、ジフェニルエーテルジイソシアネート、オルソトリジンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、リジンジイソシアネートメチルエステル、メタキシリレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ダイマー酸ジイソシアネート、イソプロピリデンビス−４−シクロヘキシルイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、メチルシクロヘキサンジイソシアネート、ＴＤＩ二量体、パラフェニレンジイソシアネート、及びキシリレンジイソシアネートからなる群から選ばれる少なくとも１種のジイソシアネートである上記［１］〜［３］のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
【００１２】
［５］ 合成高分子が、ポリスルホン系ポリマーである上記［１］〜［４］のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
［６］ ポリスルホン系ポリマーが下記式（１）〜式（４）に示すいずれかの繰り返し単位からなるポリスルホン系ポリマーの群から選択される少なくとも１種である上記［５］記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
［７］ 合成高分子がポリウレタンあるいはポリウレタンウレアである上記［１］〜［４］のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
【００１３】
［８］ ポリウレタンが、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジアニシジンイソシアネート、ジフェニルエーテルジイソシアネート、オルソトリジンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、リジンジイソシアネートメチルエステル、メタキシリレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ダイマー酸ジイソシアネート、イソプロピリデンビス−４−シクロヘキシルイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、メチルシクロヘキサンジイソシアネート、ＴＤＩ二量体、パラフェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネートから選ばれる１種類以上のジイソシアネートと２，２’−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、１，４−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、テトラメチレングリコール、２，２’−ビス（４−ヒドロキシフェニル）スルホンから選ばれる少なくとも１種類以上のジオールからなる重付加体である上記［７］記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
【００１４】
［９］ 重量平均分子量が、ポリスチレン換算４００以上２００００以下の直鎖ポリエチレンオキシドと重量平均分子量がポリスチレン換算９０以上２００００以下の３〜１０個の水酸基を有する化合物とジイソシアネートを重付加させることにより分岐ポリエチレンオキシドを合成し、次いで合成高分子と結合させることを特徴とする、上記［１］記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体の製造方法、
【００１５】
［１０］ 上記［１］〜［８］のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体からなる血液適合性材料、
［１１］ 上記［１］〜［８］のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を含有する成形材料を成形してなる成形体、
［１２］ 上記［１］〜［８］のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体をコーティングして得られる成形体、
である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体のプレポリマーである分岐ポリエチレンオキシドと合成高分子は互いに結合可能な官能基を有する必要がある。つまり分岐ポリエチレンオキシドがイソシアネート基を有すれば合成高分子は水酸基、アミノ基、カルボキシル基を、分岐ポリエチレンオキシドが水酸基を有すれば、合成高分子はイソシアネート基を有する必要がある。この条件を満たす高分子であれば特別限定されず、既存の合成高分子、例えばポリスルホン、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリアミドなどを用いることが出来る。なかでも、酸や塩基に対する耐性の高さからはポリスルホン系ポリマーが好ましく、合成や精製の容易さの点からはポリウレタンが好ましい。
【００１７】
該合成高分子由来のセグメントを形成する合成高分子の重量平均分子量は溶出を抑制するためにある程度以上大きくなければならず、一方、その上限は成形時の溶液や融体の取り扱いの点から定まるが具体的には２０００以上１００００００以下であることが必要であり、好ましくは３０００以上５０００００以下である。
ただし、本発明においては重量平均分子量の測定は、以下に記載するゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）法により行い、ポリスチレン換算分子量として算出した。
【００１８】
（重量平均分子量の測定方法）
ＧＰＣ用カラムＫＤ−８０６Ｍ、ＫＤ−８０３、ＫＤ−８０２（いずれもＳｈｏｗｄｅｘ製）を連結した測定装置 Ｓｙｓｔｅｍ−２１ （Ｓｈｏｄｅｘ社製）を用いて、展開液としてジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡｃ）、カラム温度５０℃、１ｍｌ／ｍｉｎの流速で測定する。ポリスチレン標準サンプル（ＴＳＫＳＴＡＮＤＡＲＤ ＰＯＬＹＳＴＹＲＥＮＥ、東ソー製）を用いて換算分子量を算出する。
【００１９】
本発明において好ましく用いられる合成高分子であるポリスルホン系ポリマーとしては、下記式（１）〜式（４）に示すいずれかの繰り返し単位からなるポリスルホン系ポリマーが好ましい。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【００２０】
これらのポリスルホン系高分子を合成する最も容易な方法の一つは２官能芳香族ハロゲン化物（Ｈａｌ）と２官能芳香族アルコール（Ａｌｃ）のアルカリを用いたエーテル化による重縮合（Ｈａｌ、Ａｌｃは片方、または両方スルホン基を含む。）である。この際、モノマーＡｌｃをモノマーＨａｌよりも過剰に用いることにより両末端水酸基を有するポリスルホン系高分子が得られる。得られるポリスルホン系高分子の数平均分子量は理論的には下記式（５）で表される。所望の分子量を得るためには式（５）を参考にして原料の配分比を調整すればよい。
【００２１】
【数１】
（ポリスルホン系高分子の数平均分子量）
＝｛ ＭＷ（Ａｌｃ）＋ＭＷ（Ｈａｌ）−２ＭＷ（ＨＸ）｝
×｛ Ｗ（Ａｌｃ）／ＭＷ（Ａｌｃ）＋ Ｗ（Ｈａｌ）／ＭＷ（Ｈａｌ）｝
／｛ Ｗ（Ａｌｃ）／ＭＷ（Ａｌｃ）−Ｗ（Ｈａｌ）／ＭＷ（Ｈａｌ）｝
・・・・・・式（５）
【００２２】
（式中、ＭＷ（Ｈａｌ）はＨａｌの分子量を、Ｗ（Ｈａｌ）は重合に用いるＨａｌの重量を、ＭＷ（Ａｌｃ）はＡｌｃの分子量を、Ｗ（Ａｌｃ）は重合に用いるＡｌｃの重量を、ＭＷ（ＨＸ）はＨａｌに対応するハロゲン化水素の分子量を示す。）
【００２３】
ポリスルホン系高分子の具体例としてポリスルホンをあげて合成法を説明する。モノマーである４，４’−ジクロロジフェニルスルホンとビスフェノール−Ａ、ビスフェノールＡに対して３当量の炭酸カリウムを１−メチルー２−ピロリドンなどの非プロトン溶媒とトルエンの混合溶媒中で２〜４時間、１４０〜１６０℃のオイルバスで加熱して発生する水分をディーンスタックトラップを利用してトルエン還流下共沸することにより除いた後、トルエンを留去し、１６０〜１８０℃で５〜２４時間加熱することによりポリスルホンを得る。上記のように、ビスフェノール−Ａを過剰量用いることにより、所望する重合度の水酸基末端ポリスルホンが得られる。反応混合物をクロロベンゼンで希釈し、過剰の炭酸カリウムと副生する無機塩をろ過し、メタノール／水に注いで沈殿として回収する。得られた沈殿は１〜２時間沸騰水中で残存する無機物と溶媒を抽出する処理を繰り返し、熱風乾燥、次いで真空乾燥を行ことにより、両末端水酸基のポリスルホンが得られる。
【００２４】
一方、ポリウレタンとしては特に限定されないが、汎用性があって安価で入手の容易なジイソシアネートとジオールからなる重付加物が望ましい。具体的には２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジアニシジンイソシアネート、ジフェニルエーテルジイソシアネート、オルソトリジンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、リジンジイソシアネートメチルエステル、メタキシリレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ダイマー酸ジイソシアネート、イソプロピリデンビス−４−シクロヘキシルイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、メチルシクロヘキサンジイソシアネート、ＴＤＩ２量体、パラフェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネートなどのジイソシアネートと２，２’−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、１，４−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコー、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、テトラメチレングリコール、２，２’−ビス（４−ヒドロキシフェニル）スルホンなどのジオールとの重付加物があげられる。また、原料の一部にアミンや水を混在させ、ポリウレタンウレアとしてもよい。
【００２５】
ポリウレタンの数平均分子量は理論的には式（６）で表される。所望の分子量を得るためには式（６）を参考に原料の配分比を調整すればよい。
【数２】
（ポリウレタンの平均分子量）
＝｛ ＭＷ（Ｉ）＋ＭＷ（Ａ）｝
×｛ Ｗ（Ｉ）／ＭＷ（Ｉ）＋ Ｗ（Ａ）／ＭＷ（Ａ）｝
／｛ Ｗ（Ｉ）／ＭＷ（Ｉ）− Ｗ（Ａ）／ＭＷ（Ａ） ｝
・・・・・・式（６）
【００２６】
（式中、ＭＷ（Ｉ）はジイソシアネートの分子量を、Ｗ（Ｉ）は重合に用いるジイソシアネートの重量を、ＭＷ（Ａ）はジオールの分子量を、Ｗ（Ａ）は重合に用いるジオールの重量を表す。）
【００２７】
後述する様にイソシアネート末端の分岐ポリエチレンオキシドと該ポリウレタンを結合する場合は原料のうち、ジオールを過剰に用いて水酸基末端のポリウレタンを合成する。一方、水酸基末端の分岐ポリエチレンオキシドと該ポリウレタンを結合する場合は原料のうち、ジイソシアネートを過剰に用いてイソシアネート末端のポリウレタンを合成する。
【００２８】
重付加反応は塊状で行ってもよいし、適当な溶媒に溶解して行っても良い。溶媒は、選択したモノマーの両方を溶解する非活性水素溶媒であれば良い。この条件を満たす溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどがあげられる。反応温度は低温では反応に時間がかかりすぎ、高温ではアロファネート結合の生成などの予期し得ない副反応が生じるので４０〜１５０℃の範囲であることが好ましく、更に好ましいのは５０℃〜１００℃の範囲である。反応温度を下げて副反応を抑制するために適当な触媒を用いることも出来る。
【００２９】
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を医療用に用いる場合には触媒を用いずに重合することが望ましい。一般に芳香族イソシアネートは無触媒で重合を行うことが出来るので有利である。反応時間はモノマーの種類、反応温度、反応溶媒によって適宜選択されるが一般に１〜２４時間の範囲である。得られたポリウレタンは未精製のまま分岐ポリエチレンオキシドと結合させても良い。ポリウレタンの末端が水酸基である場合は反応溶液を水などに注いでポリウレタンを沈殿として回収し精製、乾燥を行ってから分岐ポリエチレンオキシドと結合させても良い。
【００３０】
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体の分岐ポリエチレンオキシドの合成に用いられる３〜１０個の水酸基を有する化合物は既知のあらゆる化合物を用いることが出来る。具体例としてはグリセリン、ジトリメチロールプロパン、ジペンタエリスリトールに代表される多価アルコールや、デンプン、シクロデキストリン、セルロース等の多糖類およびその誘導体、オリゴ糖およびその誘導体、加水分解・開環して４つ以上の水酸基を生じる２官能以上のグリシジル化合物等があげられる。
【００３１】
また、３〜１０個の水酸基を有する化合物としては下記式（７）に示すようにポリオキシアルキレン基を有する化合物も親水性を向上するために好ましく用いられる。
【化１３】
【００３２】
（式中、分子鎖（Ａ）は、下記式（８）に示す（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）構造を繰返し単位とする分子鎖（Ｂ）、あるいは分子鎖（Ｂ）と下記式（９）に示すポリオキシアルキレン分子鎖（Ｃ）とから構成され、分子鎖（Ｂ）および分子鎖（Ｃ）をそれぞれ１個以上含むブロック構造の分子鎖を表し、Ｚは分子鎖（Ａ）を結合するｍ個の官能基を有する化合物の残基を表す。ｍは３〜１０の整数を表す。）
【００３３】
【化１４】
（式中、ｎ＝１〜１０００の整数を表す。）
【００３４】
【化１５】
（式中、ＲはＣ３〜２０のアルキレン、ｐ＝１〜１０００を表す。）
【００３５】
ポリオキシアルキレン鎖を有する３〜１０個の水酸基を有する化合物を合成する方法としては、上記式（７）のＺの原料化合物が有するｍ個の官能基に、分子鎖（Ｂ）あるいは分子鎖（Ｃ）の原料モノマーを逐次付加する方法、上記式（７）に示すｍ個のＯＨ基を有するＺの原料化合物と、分子鎖（Ａ）の両末端がＯＨ基である２官能親水性ポリマーもしくはオリゴマーとを、ＯＨ基と反応可能な官能基を２個以上もつ化合物を用いて結合する方法がある。
【００３６】
上記式（７）のＺの原料化合物に原料モノマーを逐次付加する方法としては、分子内に水酸基やアミン基等の活性水素を有する官能基を３〜１０個有するＺの原料化合物にアルキレンオキシドをアルカリ触媒あるいは金属アルコラート触媒存在下で加圧加温させる通常の方法で付加重合させる方法や、分子内に３〜１０個のリビングアニオンを有するＺへのアルキレンオキシドのリビングアニオン重合などの方法で合成できる。リビングアニオンは、ハロゲン化アルキル基やビニル基など一般的なものが使用でき、Ｚの原料化合物としては、前記したように分子内に３個以上のハロゲン化アルキル基や３〜１０個のビニル基を有する、例えば、メシチレントリブロマイド等や、一つの分子内に水酸基、アミノ基等の活性水素をもつ官能基を３個以上有する化合物である、例えば、グリセリン、ジトリメチロールプロパン、ジペンタエリスリトールに代表される多価アルコールやエチレンジアミンに代表される多価アミンが挙げられる。その他、デンプン、シクロデキストリン、セルロース等の多糖類およびその誘導体、オリゴ糖およびその誘導体、加水分解・開環して４つ以上のＯＨ基を生じる２官能以上のグリシジル化合物も用いることができる。Ｚの原料化合物は、１種であっても２種以上混合しても用いることができる。
３〜１０個の水酸基を有する化合物の重量平均分子量は９０以上２００００以下であることが好ましく、より好ましくは９０以上１５００００以下である。
【００３７】
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体の分岐ポリエチレンオキシドを合成するのに用いられる直鎖ポリエチレンオキシドは両末端が水酸基であり、重量平均分子量が４００以上２００００以下が好ましく、より好ましくは８００以上１００００以下でり、市販の製品も使用することが出来る。
【００３８】
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体の分岐ポリエチレンオキシドを合成するのに用いられるジイソシアネートは特に限定されない。汎用性があって安価で入手の容易な点からは２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジアニシジンイソシアネート、ジフェニルエーテルジイソシアネート、オルソトリジンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、リジンジイソシアネートメチルエステル、メタキシリレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ダイマー酸ジイソシアネート、イソプロピリデンビス−４−シクロヘキシルイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、メチルシクロヘキサンジイソシアネート、ＴＤＩ２量体、パラフェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネートなどがあげられる。
【００３９】
直鎖ポリエチレンオキシドと３〜１０個の水酸基を有する化合物とジイソシアネートを重付加させて本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を製造する分岐ポリエチレンオキシドを合成する方法を説明する。
直鎖ポリエチレンオキシドと３〜１０個の水酸基を有する化合物を合わせた水酸基とジイソシアネートのイソシアネート基のモル比は、十分な重量平均分子量を有する分岐ポリエチレンオキシドを得るためには水酸基／イソシアネート基＝１．５／１．０〜０．６／１．０の範囲になるようにする。この比率を調整することにより分子量を調整できる。後述する合成高分子由来のセグメントとの結合のために分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントの末端は水酸基またはイソシアネート基のいずれかである必要がある。末端を水酸基にするばあいは水酸基／イソシアネート基の比率を１よりも大きく、末端をイソシアネート基にする場合は水酸基／イソシアネート基の比率を１よりも小さくすれば良い。
【００４０】
重付加反応は塊状で行ってもよいし、適当な溶媒に溶解して行っても良い。溶媒は選択した直鎖ポリエチレンオキシドと３〜１０個の水酸基を有する化合物とジイソシアネートを溶解する非活性水素溶媒であれば良い。この条件を満たす溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどがあげられる。反応混合物の固形分濃度は一般に１０〜７０重量％の範囲であり、より好ましいのは２０〜６０重量％の範囲である。反応温度は低温では反応に時間がかかりすぎ、高温では分岐などの予期し得ない副反応が生じるので４０〜１５０℃の範囲であることが好ましく、更に好ましいのは５０℃〜１００℃の範囲である。反応温度を下げて副反応を抑制するために適当な触媒を用いることも出来るが本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を医療用に用いる場合は触媒を用いずに重合することが望ましい。一般に芳香族イソシアネートは無触媒で重合を行うことが出来るので有利である。反応時間はポリアルキレンオキシド化合物とイソシアネート化合物の種類、反応温度、反応溶媒によって適宜選択されるが一般に１〜２４時間の範囲である。得られた分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントは単離しても良いが、反応溶液のまま合成高分子由来のセグメントとの結合に用いるのが好ましい。
【００４１】
上述した合成高分子と分岐ポリエチレンオキシドとから本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を製造する方法を説明する。
両セグメントの結合はいずれか一方のセグメント末端のイソシアネート基と他方のセグメントの活性水素基との結合により形成する。結合様式は選択した合成高分子の有する末端基により定まる。すなわち、両末端に水酸基を有するポリスルホン系高分子、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネートを選択した場合は末端にイソシアネート基を有する分岐ポリエチレン由来のセグメントを反応させることにより両セグメント間にウレタン結合が形成される。
【００４２】
両末端にイソシアネートを有するポリウレタンを選択した場合は末端に水酸基を有する分岐ポリエチレン由来のセグメントを反応させることにより両セグメント間にウレタン結合が形成される。両末端にアミノ基を有するポリアミドを選択した場合は末端にイソシアネート基を有する分岐ポリエチレン由来のセグメントを反応させることにより両セグメント間にウレア結合が形成される。
【００４３】
合成高分子由来のセグメントをＡブロック、分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントをＢブロックとすると、Ａ−Ｂ−ＡまたはＢ−Ａ−Ｂトリブロック共重合体を得るためにはＡブロックの末端数をＢブロックの２倍以上に設定すればＡ−Ｂ−Ａ主体のポリマー混合物が得られ、Ｂブロックの末端数をＡブロックの２倍以上に設定すればＢ−Ａ−Ｂ主体のポリマー混合物が得られる。
一方、−Ａ−Ｂ−Ａ−Ｂ−・・・・で表される、マルチブロック共重合体を得るためにはＡブロックとＢブロックの末端数の比を２よりも小さく設定すればよい。
【００４４】
合成高分子由来のセグメントと分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントの重量比は各々の設定分子量、反応に用いる量比により任意に設定が可能であり、用途により適切な値に設定すればよく、分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメント重量分率が５〜９５重量％であればよく、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは１５〜７０重量％であるように設定すればよい。
【００４５】
合成高分子と分岐ポリエチレンオキシドの結合反応は塊状で行ってもよいし、適当な溶媒に溶解して行っても良い。溶媒は両化合物を溶解する非活性水素溶媒であれば良い。この条件を満たす溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどがあげられる。反応混合物の固形分濃度は一般に１０〜７０重量％の範囲であり、より好ましいのは２０〜６０重量％の範囲である。反応温度は低温では反応に時間がかかりすぎ、高温ではアロファネート結合の生成などの予期し得ない副反応が生じるので４０〜１５０℃の範囲であることが好ましく、更に好ましいのは５０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は反応温度、反応溶媒によって適宜選択されるが一般に１〜２４時間の範囲である。反応混合物を水などの貧溶媒に注ぎ、沈殿として回収・洗浄・乾燥することで精製できる。一方、反応混合物を未精製で成形用のドープとして用いたり、他素材と混合して成形用のドープとして成形体を製造に利用することも出来る。
【００４６】
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体は単独でも用いることも出来るし、他素材と複合して該共重合体を含有する成形体、あるいは該共重合体でコーティングされた成形体として用いても良い。複合する他素材は用いる用途に対して適性を有するものが望ましく、成形体を分離膜に用いるのであればポリスルホン系高分子、ポリアクリロニトリル、セルロースアセテート、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタンなどが、人工臓器、とりわけ人工心臓に用いる場合はセグメントポリウレタンウレアなどが例として挙げられる。
【００４７】
他素材と複合する方法は既存の全ての方法を用いることが出来る。本発明の共重合体と他素材を適当な溶媒に溶解してドープを調製し、脱溶媒させる事により凝固させて成形体を製造すると本発明の共重合体のＢブロックが凝固過程にある他素材に取り込まれ、脱落しにくくなるので有利である。成形体を透過膜として用いる場合は開孔剤としてポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンなどの親水性化合物をドープに混入しても良い。凝固剤として水などの高極性化合物を用いるとポリエチレンオキシド鎖が有効に表面に偏在するので血液適合性向上の観点から有利である。
【００４８】
同様に本発明の共重合体と他素材を溶融混練して成形しても脱落の少ない成形体を得ることが出来る。また、本発明の共重合体を適当な溶媒に溶解したコーティング液により他素材により製造された成形体をコーティングできるが、特に他素材からなるドープを湿式成形する際の凝固剤に本発明の共重合体を一部溶解し、凝固と同時にコーティングを行えば本発明の共重合体のＢブロックが凝固過程にある他素材に取り込まれ、脱落しにくくなるので有利である。
【００４９】
これらの方法のうち、後者のコーティング法は血液適合性に優れる本発明の共重合体が有効に成形体表面に存在するので本発明の共重合体の使用量が少量ですむ利点があるが、前者の方法も分離膜などの成形体内部まで親水性が必要な場合や長期の使用を行いキズ・変形などでコーティングだけではベースの他素材が露出する恐れがある場合などはむしろ有利である。実際の使用に際してはこれらのことを勘案して適当な方法を用いればよい。
【００５０】
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体は実施例に示すように良好な血液適合性と低溶出性を有する。さらに本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体の分岐ポリエチレンオキシドブロックは、反応性の高いイソシアネートと水酸基の重付加反応により形成されるため、塩基を用いる重縮合反応により形成される国際公開第００／１１０５８号パンフレット記載の分岐ポリエチレンオキシドブロックの製造法と比べ重合温度が低く且つ重合時間が短縮され、脱離物（副生成物）、過剰の塩基などを除去する必要がなく、精製工程が容易であるなど製造が容易である。
【００５１】
さらに本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体は未精製で成形物製造のためのドープに用いることも出来、工業的に有利である。このため、本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体は単体、該共重合体を含有する成形体、あるいは該共重合体でコーティングした成形体としてカテーテル、血液透析膜、人工臓器などの医療用途、医薬品工業および食品工業等の製造器具に好適に用いられる。
【００５２】
【実施例】
以下に、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はそれらによりなんら限定されるものではない。
（分子量の測定）
試料（ポリマーあるいは反応混合物）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡｃ）で固形分濃度０．１重量％に溶解し、ＧＰＣ用カラムＫＤ−８０６Ｍ、ＫＤ−８０３、ＫＤ−８０２（いずれもＳｈｏｗｄｅｘ製）を連結した測定装置Ｓｙｓｔｅｍ−２１ （Ｓｈｏｄｅｘ社製）を用いて、展開液として以下、ＤＭＡｃ、カラム温度５０℃、１ｍｌ／ｍｉｎの流速で測定する。ポリスチレン標準サンプル（ＴＳＫ ＳＴＡＮＤＡＲＤ ＰＯＬＹＳＴＹＲＥＮＥ、東ソー製）を用いて換算重量平均分子量（Ｍｗ）を算出した。
【００５３】
（ポリエチレンオキシド含有量の測定）
試料を適当な重水素化溶媒に溶解し、ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ社製 ＦＴ−ＮＭＲ ＤＰＸ−４００）で１Ｈ−ＮＭＲを測定した。得られたＮＭＲチャートからＡブロックのポリエチレンオキシドに由来するピークの積分値とＢブロックのポリウレタンまたはポリスルホン系高分子の積分値から重量分率としてポリエチレンオキシド含有量（ＰＥＯ含量）を計算した。
【００５４】
（抗血栓性試験）
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体の血液適合性を評価するために、実施例に示す方法で作成した平膜について抗血栓性試験、即ち血小板の粘着を評価した。直径１４ｍｍの円形に切り取った平膜を生理食塩水（大塚製薬（株）製、大塚生食注）１０ｍｌで洗浄した（以下、プライミングと称す）。３．８％クエン酸水溶液を１０容量％添加したヒト新鮮血を８００ｒｐｍで１０分間遠心分離して上澄みを採取、残渣を更に１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して上澄みを採取、残渣を更に２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して上澄みを採取し、全ての上澄みを合わせて血清を得た。プライミングの終了した平膜に血清０．５ｍｌを３７℃で６０分間接触させ、続いてリン酸緩衝液１ｍｌで５回洗浄、脱血させた。これを測定用試料とした。
【００５５】
燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（和光純薬工業（株）製）にＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ナカライテスク社製）を溶解して得た０．５容量ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳ溶液を脱血した平膜の入ったＬＤＨ測定用のスピッツ管に０．５ｍｌ添加し、超音波を６０分かけて抽出した液を０．１ｍｌ分取して、この抽出液にＬＤＨ反応試薬（ＬＤＨテスト「ミズホ」：ミズホメディ−社製）１ｍｌを反応させ、３７℃で正確に１０分間反応させた後、反応停止液３ｍｌを反応させて充分に混和する。その後室温に５分間放置後１２０分以内に試薬ブランク（抽出液の代わりに精製水５０μｌ）を対照として、波長５７０ｎｍで吸光度を測定する。下記式（１０）より求められるＬＤＨ活性値より評価する（テトラゾリウム塩発色法）。
【００５６】
【数３】
ＬＤＨ活性値（Ｗｒｏ．Ｕ）＝（検体の吸光度／標準血清の吸光度）×標準血清の標準値 ・・・・・（１０）
【００５７】
ＬＤＨは細胞膜中にある酵素であり、膜表面に粘着している細胞は電子顕微鏡の観察からほとんどが血小板であることから、このＬＤＨの定量値から、膜表面に粘着した血小板量を相対評価した。
【００５８】
（溶出物量の測定）
実施例の方法で調製した平膜試料を縦３ｍｍ×横３ｍｍ以下に切断し、５０℃で１０時間真空加熱乾燥し、約０．５ｇを精秤した（ｅ（ｇ））。該試料に４０重量％エタノール水溶液２００ｍｌを加え、７０℃で２４時間攪拌した後、濾別し、濾物を４０％エタノール水溶液で洗浄後、５０℃で真空乾燥し、乾燥後の重量を精秤した（ｆ（ｇ））。溶出分率は次式（１１）から算出した。
【００５９】
溶出分率（％）＝（ｅ−ｆ）×１００／ｅ ・・・・・・式（１１）
【００６０】
（合成試薬一覧）
以下の試薬を未精製で共重合体合成および平膜の製膜に用いた。
・Ｂｉｓｐｈｅｎｏｌ−Ａ：２，２’−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパン；東京化成（株）製 Ｂ０４９４
・ＭＤＩ：ジイソシアン酸 ４，４’−ジフェニルメタン；和光純薬（株）製 ０４８−１６８７２
・ＰＥＧ＃４０００：ポリエチレングリコール（分子量４０００）；東京化成（株）製 Ｐ０８８５
・ＰＥＧ＃６００：ポリエチレングリコール（分子量６００）；シグマ アルドリッチ ジャパン社製 ２４−３６３０
【００６１】
・Ｔｅｔｒｏｎｉｃ３０４；ビーエーエスエフジャパン（株）製（式（１２）に構造式を示す）
【００６２】
【化１６】
（式中、ｓ、ｔは全体の分子量が１６５０となる繰り返し数を示す。）
【００６３】
・Ｇ−４５０（ポリエチレングリコールグリセリンエーテル）：ユニオックスＧ−４５０；日本油脂（株）製（式（１３）に構造式を示す）
【化１７】
（式中、ｕは全体の分子量が４５０となる繰り返し数を示す。）
【００６４】
・ＤＣＤＰＳ：４，４’−ジクロロジフェニルスルホン；東京化成（株）製 Ｂ０８１０．
・ＤＦＤＰＳ：４，４’−ジフルオロジフェニルスルホン；東京化成（株）製 Ｄ０５３７
・炭酸カリウム；和光純薬（株）製 １６２−０３４９５
・脱水ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（脱水）；和光純薬（株）製 ０４２−２５２８５
・ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン；東京化成（株）製 Ｍ０４１８
・トルエン；和光純薬（株）製 ２０４−０１８６６
・メタノール；キシダ化学製 ０００−４８６６３
・ポリスルホン：ユーデルＰ−１７００；アモコ製
【００６５】
【実施例１】
三方コック、攪拌羽根を備えた２００ｍｌナス型フラスコにＰＥＧ＃４０００（２４．５０ｇ）、水酸基を有する化合物（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ３０４）（５．００ｇ）、ＭＤＩ（３．７３ｇ）、無水ＤＭＡｃ（８０．００ｇ）を秤取し３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下で６０℃、５時間加熱し、イソシアネート末端の分岐ポリエチレンブロックを合成した。反応混合物を一部抜き出してＧＰＣ解析を行うことにより、Ｍｗ＝２７０００のポリマーの生成を確認した。
【００６６】
別の三方コック、攪拌羽根を備えた２００ｍｌナス型フラスコにＢｉｓｐｈｅｎｏｌ−Ａ（７．３５ｇ）、ＭＤＩ（７．８８ｇ）、無水ＤＭＡｃ（８０．００ｇ）を秤取し３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下で６０℃、５時間加熱して水酸基末端のポリウレタンを合成した。反応混合物を一部抜き出してＧＰＣ解析を行うことにより、Ｍｗ＝１２０００のポリマーの生成を確認した。
【００６７】
イソシアネート末端の分岐ポリエチレンブロックを合成したフラスコに水酸基末端のポリウレタン反応混合物を移し、３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下で６０℃、５時間加熱して分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を合成した。
【００６８】
未精製の反応混合物に反応混合物を純水に注ぐと寒天状のもろい沈殿が形成された。流水で２４時間洗浄し、濾取。濾物を５０℃で４８時間熱風乾燥することにより４１．２０ｇのポリマーを回収した（収率８８％）。得られたポリマーのＭｗは６４０００、ＰＥＯ含量は５９重量％だった。
【００６９】
このポリマーを５重量％、ポリスルホン（１８重量％）、ＰＥＧ＃６００（２０重量％）、ＮＭＰ（５７重量％）で調整したドープを６０℃に加熱し、ドクターブレードを用いてガラス板上に０．５ｍｍ厚に流延し、５０℃の４０％ＮＭＰ水溶液で凝固、純水で水洗、沸騰水で１０分間洗浄、さらに純水で水洗し、５０℃熱風乾燥機で一晩乾燥してポリスルホンと分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体からなる平膜を得た。この平膜を抗血栓試験に供した。
【００７０】
【実施例２】
三方コック、攪拌羽根を備えた２００ｍｌナス型フラスコにＰＥＧ＃４０００（２４．５０ｇ）、Ｇ−４５０（１．８６ｇ）、ＭＤＩ（４．７９ｇ）、無水ＤＭＡｃ（８０．００ｇ）を秤取し３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下で６０℃、５時間加熱し、イソシアネート末端の分岐ポリエチレンブロックを合成した。反応混合物を一部抜き出してＧＰＣ解析を行うことにより、Ｍｗ＝１８０００のポリマーの生成を確認した。
【００７１】
別の三方コック、攪拌羽根を備えた２００ｍｌナス型フラスコにＢｉｓｐｈｅｎｏｌ−Ａ（７．３５ｇ）、ＭＤＩ（７．８８ｇ）、無水ＤＭＡｃ（８０．００ｇ）を秤取し３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下で６０℃、５時間加熱して水酸基末端のポリウレタンを合成した。反応混合物を一部抜き出してＧＰＣ解析を行うことにより、Ｍｗ＝１１５００のポリマーの生成を確認した。
【００７２】
イソシアネート末端の分岐ポリエチレンブロックを合成したフラスコに水酸基末端のポリウレタン反応混合物を移し、３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下で６０℃、５時間加熱して分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を合成した。
【００７３】
未精製の反応混合物に反応混合物を純水に注ぐと寒天状のもろい沈殿が形成された。この沈殿を流水で２４時間洗浄し、濾取した。濾物を５０℃で４８時間熱風乾燥することにより４０．９１ｇのポリマーを回収した（収率８８％）。得られたポリマーのＭｗは５２０００、ＰＥＯ含量は６５重量％だった。
【００７４】
このポリマーを５重量％、ポリスルホン（１８重量％）、ＰＥＧ＃６００（２０重量％）、ＮＭＰ（５７重量％）で調製したドープを６０℃に加熱し、ドクターブレードを用いてガラス板上に０．５ｍｍ厚に流延し、５０℃の４０％ＮＭＰ水溶液で凝固、純水で水洗、沸騰水で１０分間洗浄、さらに純水で水洗し、５０℃熱風乾燥機で一晩乾燥してポリスルホンと分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体からなる平膜を得た。この平膜を抗血栓試験に供した。
【００７５】
【実施例３】
ポリスルホン（１８重量％）、ＰＥＧ＃６００（２０重量％）、ＮＭＰ（６２重量％）からなるドープを６０℃に加熱し、ドクターブレードを用いてガラス板上に０．５ｍｍ厚に流延し、実施例１で調製した分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体０．５重量％を溶解した５０℃の４０％ＮＭＰ水溶液で凝固、純水で水洗、沸騰水で１０分間洗浄、さらに純水で水洗し、５０℃熱風乾燥機で一晩乾燥して分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体でコーティングされたポリスルホン平膜を得た。この平膜を抗血栓試験に供した。
【００７６】
【実施例４】
攪拌羽根・冷却管とディーンスタックトラップ・窒素導入口を備えた３つ口１０００ｍｌセパラブルフラスコにＢｉｓｐｈｅｎｏｌ−Ａ（５８．０５ｇ）、ＤＣＤＰＳ（６９．９１ｇ）、炭酸カリウム（１０５．６９ｇ）、トルエン（１２６ｍｌ）、ＮＭＰ（２６０ｍｌ）を秤取、３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下１６０℃で２時間加熱して副生する水分をトルエンと共沸して除き、ついで１９０℃に昇温しつつトルエンを留去した。引き続き１９０℃で４時間加熱した。反応混合物を一部抜き出してＧＰＣ測定を行うことによりＭｗ＝８０００のポリマーを確認した。６０℃に冷却した反応混合物にクロロベンゼン（２００ｍｌ）を加え攪拌、無機塩をろ過し、ろ液を酢酸で中和し、メタノールに滴下して沈殿を形成した。沈殿を熱メタノール、次いで熱水で抽出し水洗、５０℃の熱風乾燥機で２４時間乾燥し、５０℃の真空乾燥機で２４時間乾燥することにより１１３ｇの両末端水酸基を有するポリスルホンプレポリマーを得た（収率９５％）。
【００７７】
三方コック、攪拌羽根を備えた２００ｍｌナス型フラスコに上記の操作で得た両末端水酸基を有するポリスルホンプレポリマー２４．８５ｇ、ＰＥＧ＃４０００（２４．５０ｇ）、水酸基を有する化合物（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ３０４）（５．０ｇ）、ＭＤＩ（４．７９ｇ）、無水ＤＭＡｃ（１１１．８ｇ）を秤取し３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下で６０℃、５時間加熱してやや黄色がかった反応混合物を得た。反応混合物を一部抜き出してＧＰＣ解析を行うことにより、Ｍｗ＝１２０００のポリマーの生成を確認した。
【００７８】
反応混合物を純水に注ぐと寒天状のもろい沈殿を形成された。流水で２４時間洗浄し、５０℃で４８時間熱風乾燥することにより５４．４２ｇのポリマーを回収した（収率９２％）。得られたポリマーのＭｗは３００００、ＰＥＯ含量は４８ｗｔ％だった。
【００７９】
このポリマー（５重量％）、ポリスルホン（１８重量％）、ＰＥＧ＃６００（２０重量％）、ＮＭＰ（５７重量％）で調製したドープを６０℃に加熱し、ドクターブレードを用いてガラス板上に０．５ｍｍ厚に流延し、５０℃の４０％ＮＭＰ水溶液で凝固、純水で水洗、沸騰水で１０分間洗浄、さらに純水で水洗し、５０℃熱風乾燥機で一晩乾燥してポリスルホンと分岐ポリエチレンオキシド／合成高分子ブロック共重合体の平膜を得た。この平膜を抗血栓試験に供した。
【００８０】
【比較例１】
国際公開第００／１１０５８号に記載の実施例に従って分岐ポリエチレンオキシド／ポリスルホン高分子共重合体を合成した。合成方法を以下に示す。
１０００ｍｌ三つ口セパラブルフラスコに、Ｂｉｓｐｈｅｎｏｌ−Ａ（５８．０４ｇ）、ＤＣＤＰＳ（７３．７０ｇ）、炭酸カリウム（１０５．４０ｇ）、トルエン（１２６ｍｌ）、ＮＭＰ（２６０ｍｌ）を入れ、攪拌下、窒素置換した。反応混合液を１５５℃に保持し、トルエンを３時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで反応混合液から除去した。続いて、反応混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを留去、さらに１９０℃で４時間保持して、両末端クロロ型のポリスルホンプレポリマーを合成した。
【００８１】
１０００ｍｌ三つ口セパラブルフラスコに、ＰＥＧ＃４０００（６２．２０ｇ）、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ３０４（１２．８０ｇ）、炭酸カリウム（１００．１０ｇ）、トルエン（１００ｍｌ）、ＮＭＰ（１７５ｍｌ）を入れ、攪拌下、窒素置換した。反応混合液を１５５℃保持しトルエンを３．５時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで反応混合液から除去した。ＮＭＰ（１５ｇ）に溶解させたＤＦＤＰＳ（４．７０ｇ）加えた。続いて、反応混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを留去、さらに１９０℃で６時間保持して、分岐ＰＥＯプレポリマーを合成した。
【００８２】
上記の両末端クロロ型のポリスルホンプレポリマー反応混合液に、分岐ＰＥＯプレポリマー反応混合液、トルエン１００ｍｌを加え、攪拌下、窒素置換した。反応混合液を１５５℃に保持し、トルエンを２時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで反応混合液から除去した。続いて、反応混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを留去、さらに１９０℃で８時間保持して、分岐ポリエチレン／ポリスルホンブロック共重合体を合成した。
【００８３】
反応混合物を、攪拌下の水８０００ｍｌへ適下し、繊維状ポリマーを得た。濾物を水４０００ｍｌへ入れた後、濃塩酸でｐＨ２とし、濾過した。濾液がｐＨ７になるまで水洗し、水膨潤した繊維状ポリマーとした。この水膨潤した繊維状ポリマーを濾別、５０℃で真空乾燥した。得られたポリマーのＭｗは１２７０００、ＰＥＯ含量は３５重量％だった。
【００８４】
このポリマー（５重量％）、ポリスルホン（１８重量％）、ＰＥＧ＃６００（２０重量％）、ＮＭＰ（５７重量％）で調製したドープを６０℃に加熱し、ドクターブレードを用いてガラス板上に０．５ｍｍ厚に流延し、５０℃の４０％ＮＭＰ水溶液で凝固、純水で水洗、沸騰水で１０分間洗浄、さらに純水で水洗し、５０℃熱風乾燥機で一晩乾燥してポリスルホンと分岐ポリエチレンオキシド／ポリスルホンブロック共重合体からなる平膜を得た。この平膜を抗血栓試験に供した。
【００８５】
【比較例２】
ポリスルホン（１８重量％）、ＰＥＧ＃６００（２５重量％）、ＮＭＰ（８２重量％）で調製したドープを６０℃に加熱し、ドクターブレードを用いてガラス板上に０．５ｍｍ厚に流延し、５０℃の４０％ＮＭＰ水溶液で凝固、純水で水洗、沸騰水で１０分間洗浄、さらに純水で水洗し、５０℃熱風乾燥機で一晩乾燥してポリスルホンの平膜を得た。この平膜を抗血栓試験に供した。
【００８６】
【試験例１】
実施例１〜４と比較例１〜２で得た平膜について溶出試験を行った結果を表２にまとめた。本発明で得られた分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を含有する平膜、および該共重合体によりコーティングされた平膜の溶出量は国際公開番号Ｗ／Ｏ ００／１１０５８記載の分岐ポリエチレンオキシド／ポリスルホン高分子共重合体を含有する平膜と比べて低く、ポリスルホンのみからなる膜とほぼ同等の低溶出量を示した。
【００８７】
【表１】
【００８８】
【試験例２】
実施例１〜４と比較例１〜２で得た平膜について抗血栓性試験を行った結果を表２にまとめた。表から明らかなように本発明で得られた分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を含有する平膜、および該共重合体によりコーティングされた平膜はポリスルホンのみからなる膜に比べて抗血栓性が著しく向上しており、国際公開番号Ｗ／Ｏ ００／１１０５８記載の分岐ポリエチレンオキシド／ポリスルホン高分子共重合体を含有する平膜とほぼ同等の良好な血液適合性を示した。
【００８９】
【表２】
【００９０】
【本発明の効果】
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、該共重合体を含有する成形体、あるいは該共重合体でコーティングした成形体は、低溶出性と同時に良好な血液適合性を示し、カテーテル血液透析膜、人工臓器などの医療用途、医薬品工業および食品工業等の製造器具に好適に用いられる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention has a good antithrombotic property, and is easily produced, a branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer, a method for producing the copolymer, a blood-compatible material containing the copolymer, The present invention relates to a molded article made of a molding material containing the copolymer, and a molded article obtained by coating the copolymer.
[0002]
[Prior art]
BACKGROUND ART Moldings of various materials are widely used as medical devices such as catheters, hemodialysis membranes, and artificial organs, and as manufacturing instruments in the pharmaceutical industry, the food industry, and the like. In such applications, it is required to have excellent mechanical strength and chemical stability, to have a small amount of eluted substances, to have little interaction with biological components, and to be safe for living organisms. Moldings made of satisfactory materials have not yet been provided.
[0003]
Above all, when the material is a synthetic polymer, it is generally hydrophobic and the hydrophilicity of the surface is remarkably insufficient, so that interaction with blood components is caused and blood coagulation easily occurs. There are adverse effects such as using a large amount of anticoagulant in combination. Therefore, the hydrophilicity of the surface is improved by adding a hydrophilic polymer, especially a block copolymer composed of polyethylene oxide and a synthetic polymer, to the molded body composed of these synthetic polymers, and the hydrophilic polymer is converted from the molded body. Attempts have been made to prevent the elution of
[0004]
Patent Literature 1 listed below discloses a branched polyethylene oxide-polysulfone block copolymer and a method for producing the same. It is described that this copolymer can be used for a hemodialysis membrane or the like. The method is complicated.
There is a need for a branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer that has good blood compatibility but is easy to produce.
[0005]
[Patent Document 1]
WO 00/11058 pamphlet
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention provides a branched polyethylene oxide-synthetic polymer copolymer having good antithrombotic properties and easy production, a method for producing the copolymer, a molded article containing the copolymer, and a molded article containing the copolymer. It is an object of the present invention to provide a molded article coated with a polymer.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems. As a result, polyethylene oxide whose both terminals are hydroxyl groups and a branched compound having 3 to 8 hydroxyl groups are converted into highly reactive isocyanate groups. It has been found that a branched polyethylene oxide / polyurethane (/ urea) block copolymer having a branched polyethylene oxide block obtained by bonding with two or more isocyanate compounds can be suitable for the purpose. Invented the invention.
[0008]
That is, the present invention
[1] A block copolymer comprising a segment derived from a synthetic polymer having a weight average molecular weight of 2,000 to 1,000,000 in terms of polystyrene and a segment derived from a branched polyethylene oxide having a weight average molecular weight of 600 to 100,000 in terms of polystyrene, The branched polyethylene oxide is a polyaddition product of a linear polyethylene oxide, a compound having 3 to 10 hydroxyl groups, and diisocyanate, and the weight fraction of the segment derived from the branched polyethylene oxide is 5% or more and 95% or less. A branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer having a weight average molecular weight of 10,000 or more and 2,000,000 or less in terms of polystyrene,
[0009]
[2] A branched polyethylene oxide is obtained by polyaddition of a linear polyethylene oxide having a weight average molecular weight of 400 to 20,000 in terms of polystyrene, a compound having a weight average molecular weight of 90 to 20,000 in terms of polystyrene and having 3 to 10 hydroxyl groups, and diisocyanate. The branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer according to the above [1], which is a branched polyethylene oxide obtained by
[0010]
[3] A compound having a weight average molecular weight of from 3 to 10 hydroxyl groups, in terms of polystyrene of from 400 to 20,000, is selected from the group consisting of glycerin, pentaerythritol, dipentaerythritol, saccharides, polyamines, and alkylene oxide adducts thereof. The branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer according to the above [2], which is at least one kind selected from the group consisting of:
[0011]
[4] The diisocyanate is 2,4-toluene diisocyanate, 2,6-toluene diisocyanate, 4,4′-diphenylmethane diisocyanate, dianisidine isocyanate, diphenyl ether diisocyanate, orthotrizine diisocyanate, 1,5-naphthalenediisocyanate, 1,6- Hexamethylene diisocyanate, isophorone diisocyanate, lysine diisocyanate methyl ester, metaxylylene diisocyanate, 2,2,4-trimethylhexamethylene diisocyanate, dimer acid diisocyanate, isopropylidenebis-4-cyclohexyl isocyanate, dicyclohexylmethane diisocyanate, methylcyclohexane diisocyanate, TDI Dimer, paraphenylene diisocyanate , And branched polyethylene oxide according to any one of the at least one diisocyanate selected from the group consisting of xylylene diisocyanate [1] to [3] - Synthesis block copolymers,
[0012]
[5] The branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer according to any one of the above [1] to [4], wherein the synthetic polymer is a polysulfone-based polymer,
[6] The branched polyethylene oxide according to [5], wherein the polysulfone-based polymer is at least one selected from the group of polysulfone-based polymers comprising any of the repeating units represented by the following formulas (1) to (4). Synthetic polymer block copolymer,
Embedded image
[0013]
[8] The polyurethane is 2,4-toluene diisocyanate, 2,6-toluene diisocyanate, 4,4′-diphenylmethane diisocyanate, dianisidine isocyanate, diphenyl ether diisocyanate, orthotrizine diisocyanate, 1,5-naphthalenediisocyanate, 1,6- Hexamethylene diisocyanate, isophorone diisocyanate, lysine diisocyanate methyl ester, metaxylylene diisocyanate, 2,2,4-trimethylhexamethylene diisocyanate, dimer acid diisocyanate, isopropylidenebis-4-cyclohexyl isocyanate, dicyclohexylmethane diisocyanate, methylcyclohexane diisocyanate, TDI Dimer, paraphenylene diisocyanate, At least one diisocyanate selected from silylene diisocyanate and 2,2′-bis (4-hydroxyphenyl) propane, 1,4-bis (2-hydroxyethoxy) benzene, propylene glycol, dipropylene glycol, ethylene glycol, diethylene glycol, The above-mentioned [7], which is a polyadduct of at least one diol selected from 1,4-butanediol, 1,6-hexanediol, tetramethylene glycol, and 2,2′-bis (4-hydroxyphenyl) sulfone. ] The branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer described above,
[0014]
[9] A branched polyethylene is obtained by polyadding a linear polyethylene oxide having a weight average molecular weight of 400 to 20,000 in terms of polystyrene, a compound having a weight average molecular weight of 90 to 20,000 in terms of polystyrene, having 3 to 10 hydroxyl groups, and diisocyanate. The method for producing a branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer according to the above [1], wherein ethylene oxide is synthesized and then combined with a synthetic polymer;
[0015]
[10] A blood compatible material comprising the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer according to any one of [1] to [8],
[11] A molded article obtained by molding a molding material containing the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer according to any one of the above [1] to [8].
[12] A molded article obtained by coating the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer according to any one of [1] to [8] above,
It is.
[0016]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The branched polyethylene oxide, which is a prepolymer of the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention, and the synthetic polymer need to have a functional group capable of binding to each other. That is, if the branched polyethylene oxide has an isocyanate group, the synthetic polymer needs to have a hydroxyl group, an amino group, and a carboxyl group. If the branched polyethylene oxide has a hydroxyl group, the synthetic polymer needs to have an isocyanate group. There is no particular limitation as long as the polymer satisfies this condition, and existing synthetic polymers such as polysulfone, polyurethane, polycarbonate, polyester, and polyamide can be used. Among them, polysulfone-based polymers are preferable from the viewpoint of high resistance to acids and bases, and polyurethane is preferable from the viewpoint of easy synthesis and purification.
[0017]
The weight-average molecular weight of the synthetic polymer that forms the segment derived from the synthetic polymer must be greater than a certain level to suppress elution, while the upper limit is determined by the handling of the solution and the melt during molding. Specifically, it is necessary to be 2,000 to 1,000,000, preferably 3,000 to 500,000.
However, in the present invention, the measurement of the weight average molecular weight was performed by the gel permeation chromatography (GPC) method described below, and was calculated as a polystyrene equivalent molecular weight.
[0018]
(Method of measuring weight average molecular weight)
GPC columns KD-806M, KD-803, and KD-802 (all manufactured by Showdex) were connected to each other using a measuring device System-21 (manufactured by Shodex), and dimethylacetamide (hereinafter, DMAc) as a developing solution. It is measured at 50 ° C. at a flow rate of 1 ml / min. The converted molecular weight is calculated using a polystyrene standard sample (TSK STANDARD POLYSTYRENE, manufactured by Tosoh Corporation).
[0019]
As the polysulfone-based polymer which is a synthetic polymer preferably used in the present invention, a polysulfone-based polymer comprising any of the repeating units represented by the following formulas (1) to (4) is preferable.
Embedded image
One of the easiest methods for synthesizing these polysulfone polymers is polycondensation (Hal, Alc) by etherification of bifunctional aromatic halide (Hal) and bifunctional aromatic alcohol (Alc) using alkali. One or both include sulfone groups.) At this time, a polysulfone-based polymer having hydroxyl groups at both ends can be obtained by using the monomer Alc in excess of the monomer Hal. The number average molecular weight of the obtained polysulfone-based polymer is theoretically represented by the following formula (5). In order to obtain a desired molecular weight, the distribution ratio of the raw materials may be adjusted with reference to the formula (5).
[0021]
(Equation 1)
(Number average molecular weight of polysulfone polymer)
= {MW (Alc) + MW (Hal) -2MW (HX)}
× {W (Alc) / MW (Alc) + W (Hal) / MW (Hal)}
/ {W (Alc) / MW (Alc) -W (Hal) / MW (Hal)}
... Formula (5)
[0022]
(Where MW (Hal) is the molecular weight of Hal, W (Hal) is the weight of Hal used for polymerization, MW (Alc) is the molecular weight of Alc, W (Alc) is the weight of Alc used for polymerization, MW (HX) indicates the molecular weight of hydrogen halide corresponding to Hal.)
[0023]
The synthesis method will be described using polysulfone as a specific example of the polysulfone-based polymer. The monomer 4,4′-dichlorodiphenyl sulfone and bisphenol-A, 3 equivalents of potassium carbonate with respect to bisphenol A are mixed for 2 to 4 hours in a mixed solvent of aprotic solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidone and toluene. Water generated by heating in an oil bath at 140 to 160 ° C is removed by azeotropic distillation under reflux of toluene using a Dean stack trap, and then toluene is distilled off and heated at 160 to 180 ° C for 5 to 24 hours. To obtain a polysulfone. As described above, by using an excess amount of bisphenol-A, a hydroxyl-terminated polysulfone having a desired degree of polymerization can be obtained. The reaction mixture is diluted with chlorobenzene, and excess potassium carbonate and inorganic salts produced as a by-product are filtered and poured into methanol / water to be recovered as a precipitate. The obtained precipitate is repeatedly subjected to a process of extracting inorganic substances and a solvent remaining in boiling water for 1 to 2 hours, dried with hot air, and then dried in vacuum to obtain polysulfone having hydroxyl groups at both ends.
[0024]
On the other hand, the polyurethane is not particularly limited, but a polyaddition product of a diisocyanate and a diol which is versatile, inexpensive and easily available is desirable. Specifically, 2,4-toluene diisocyanate, 2,6-toluene diisocyanate, 4,4'-diphenylmethane diisocyanate, dianisidine isocyanate, diphenyl ether diisocyanate, orthotrizine diisocyanate, 1,5-naphthalenediisocyanate, 1,6-hexamethylene Diisocyanate, isophorone diisocyanate, lysine diisocyanate methyl ester, meta-xylylene diisocyanate, 2,2,4-trimethylhexamethylene diisocyanate, dimer acid diisocyanate, isopropylidenebis-4-cyclohexyl isocyanate, dicyclohexylmethane diisocyanate, methylcyclohexane diisocyanate, TDI dimer , Paraphenylene diisocyanate, xylylene diisocyanate Diisocyanates such as cyanate and 2,2'-bis (4-hydroxyphenyl) propane, 1,4-bis (2-hydroxyethoxy) benzene, propylene glycol, dipropylene glycol, ethylene glycol, diethylene glycol, 1,4-butanediol , 1,6-hexanediol, tetramethylene glycol, 2,2'-bis (4-hydroxyphenyl) sulfone and the like. Further, a polyurethane urea may be obtained by mixing an amine or water with a part of the raw material.
[0025]
The number average molecular weight of the polyurethane is theoretically represented by the formula (6). In order to obtain a desired molecular weight, the distribution ratio of the raw materials may be adjusted with reference to the equation (6).
(Equation 2)
(Average molecular weight of polyurethane)
= {MW (I) + MW (A)}
× {W (I) / MW (I) + W (A) / MW (A)}
/ {W (I) / MW (I) -W (A) / MW (A)}
・ ・ ・ ・ ・ ・ Equation (6)
[0026]
(Wherein, MW (I) represents the molecular weight of diisocyanate, W (I) represents the weight of diisocyanate used for polymerization, MW (A) represents the molecular weight of diol, and W (A) represents the weight of diol used for polymerization. .)
[0027]
As described later, when the polyurethane is bonded to the isocyanate-terminated branched polyethylene oxide, a hydroxyl-terminated polyurethane is synthesized by using an excess of diol among the raw materials. On the other hand, when the polyurethane is bonded to the hydroxyl-terminated branched polyethylene oxide, the isocyanate-terminated polyurethane is synthesized by using an excess of diisocyanate among the raw materials.
[0028]
The polyaddition reaction may be performed in a lump or may be performed by dissolving in a suitable solvent. The solvent may be any inert hydrogen solvent that dissolves both selected monomers. Examples of the solvent satisfying this condition include N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethylformamide, acetonitrile and the like. The reaction temperature is preferably in the range of 40 to 150 ° C., and more preferably 50 to 100 ° C., because the reaction takes too long at a low temperature and an unexpected side reaction such as formation of an allophanate bond occurs at a high temperature. Range. An appropriate catalyst can be used to lower the reaction temperature and suppress side reactions.
[0029]
When the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention is used for medical purposes, it is desirable to polymerize without using a catalyst. In general, aromatic isocyanates are advantageous because they can be polymerized without a catalyst. The reaction time is appropriately selected depending on the type of the monomer, the reaction temperature and the reaction solvent, but is generally in the range of 1 to 24 hours. The resulting polyurethane may be combined with the branched polyethylene oxide without purification. When the end of the polyurethane is a hydroxyl group, the reaction solution may be poured into water or the like to recover the polyurethane as a precipitate, purified, dried, and then bonded to the branched polyethylene oxide.
[0030]
As the compound having 3 to 10 hydroxyl groups used for the synthesis of the branched polyethylene oxide of the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention, any known compound can be used. Specific examples include polyhydric alcohols represented by glycerin, ditrimethylolpropane, and dipentaerythritol, polysaccharides such as starch, cyclodextrin, and cellulose, and derivatives thereof, oligosaccharides and derivatives thereof, and hydrolysis and ring opening. Glycidyl compounds having two or more functional groups that generate two or more hydroxyl groups are exemplified.
[0031]
Further, as a compound having 3 to 10 hydroxyl groups, a compound having a polyoxyalkylene group as shown in the following formula (7) is also preferably used for improving hydrophilicity.
Embedded image
(Wherein the molecular chain (A) is represented by the following formula (8): (CH 2 CH 2 O) a molecular chain (B) having a structure as a repeating unit, or a molecular chain (B) and a polyoxyalkylene molecular chain (C) represented by the following formula (9); C) represents a molecular chain having a block structure containing one or more of each, and Z represents a residue of a compound having m functional groups that binds to the molecular chain (A). m represents an integer of 3 to 10. )
[0033]
Embedded image
(In the formula, n represents an integer of 1 to 1000.)
[0034]
Embedded image
(In the formula, R represents a C3-20 alkylene, p = 1-1000.)
[0035]
As a method for synthesizing a compound having 3 to 10 hydroxyl groups having a polyoxyalkylene chain, the molecular chain (B) or the molecular chain ( C) a method of successively adding a raw material monomer, a raw material compound of Z having m OH groups represented by the above formula (7), a bifunctional hydrophilic polymer having both ends of a molecular chain (A) having OH groups, or There is a method of bonding to an oligomer using a compound having two or more functional groups capable of reacting with an OH group.
[0036]
As a method of sequentially adding a raw material monomer to the Z raw material compound of the above formula (7), alkylene oxide is added to a Z raw material compound having 3 to 10 functional groups having active hydrogen such as a hydroxyl group or an amine group in a molecule. Synthesized by a method such as addition polymerization by a usual method of heating under pressure in the presence of an alkali catalyst or a metal alcoholate catalyst, or a method of living anion polymerization of an alkylene oxide to Z having 3 to 10 living anions in the molecule. it can. As the living anion, general ones such as a halogenated alkyl group and a vinyl group can be used. As the raw material compound for Z, as described above, three or more halogenated alkyl groups or 3 to 10 vinyl groups For example, mesitylene tribromide or the like, or a compound having three or more functional groups having active hydrogen such as a hydroxyl group and an amino group in one molecule, such as glycerin, ditrimethylolpropane, and dipentaerythritol And polyamines represented by ethylenediamine. In addition, polysaccharides such as starch, cyclodextrin, and cellulose and derivatives thereof, oligosaccharides and derivatives thereof, and bifunctional or more functional glycidyl compounds that generate four or more OH groups by hydrolysis and ring opening can also be used. As the raw material compound of Z, one kind or a mixture of two or more kinds can be used.
The weight average molecular weight of the compound having 3 to 10 hydroxyl groups is preferably from 90 to 20,000, more preferably from 90 to 150,000.
[0037]
The linear polyethylene oxide used for synthesizing the branched polyethylene oxide of the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention has hydroxyl groups at both ends, and preferably has a weight average molecular weight of 400 or more and 20,000 or less, more preferably. Is 800 or more and 10,000 or less, and commercially available products can also be used.
[0038]
The diisocyanate used to synthesize the branched polyethylene oxide of the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention is not particularly limited. From the point of being versatile, inexpensive and easily available, 2,4-toluene diisocyanate, 2,6-toluene diisocyanate, 4,4'-diphenylmethane diisocyanate, dianisidine isocyanate, diphenyl ether diisocyanate, orthotrizine diisocyanate, 1,5 -Naphthalene diisocyanate, 1,6-hexamethylene diisocyanate, isophorone diisocyanate, lysine diisocyanate methyl ester, metaxylylene diisocyanate, 2,2,4-trimethylhexamethylene diisocyanate, dimer acid diisocyanate, isopropylidene bis-4-cyclohexyl isocyanate, dicyclohexyl Methane diisocyanate, methyl cyclohexane diisocyanate, TDI dimer, paraphenylene diene Examples include isocyanate and xylylene diisocyanate.
[0039]
A method for synthesizing a branched polyethylene oxide for producing the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention by polyaddition of a linear polyethylene oxide, a compound having 3 to 10 hydroxyl groups, and diisocyanate will be described.
The molar ratio of the hydroxyl group of the linear polyethylene oxide and the compound having 3 to 10 hydroxyl groups to the isocyanate group of the diisocyanate is such that the ratio of hydroxyl group / isocyanate group is 1 to obtain a branched polyethylene oxide having a sufficient weight average molecular weight. It should be in the range of 5 / 1.0 to 0.6 / 1.0. The molecular weight can be adjusted by adjusting this ratio. The terminal of the segment derived from the branched polyethylene oxide needs to be either a hydroxyl group or an isocyanate group for bonding to a segment derived from a synthetic polymer described later. When the terminal is a hydroxyl group, the ratio of the hydroxyl group / isocyanate group is larger than 1, and when the terminal is the isocyanate group, the ratio of the hydroxyl group / isocyanate group may be smaller than 1.
[0040]
The polyaddition reaction may be performed in a lump or may be performed by dissolving in a suitable solvent. The solvent may be an inert hydrogen solvent that dissolves the selected linear polyethylene oxide, a compound having 3 to 10 hydroxyl groups, and diisocyanate. Examples of the solvent satisfying this condition include N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethylformamide, acetonitrile and the like. The solids concentration of the reaction mixture is generally in the range of 10-70% by weight, more preferably in the range of 20-60% by weight. The reaction temperature is preferably in the range of 40 to 150 ° C., and more preferably in the range of 50 to 100 ° C., because the reaction takes too much time at a low temperature, and an undesired side reaction such as branching occurs at a high temperature. is there. An appropriate catalyst can be used to suppress the side reaction by lowering the reaction temperature, but when the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention is used for medical purposes, it is necessary to polymerize without using a catalyst. Is desirable. In general, aromatic isocyanates are advantageous because they can be polymerized without a catalyst. The reaction time is appropriately selected depending on the types of the polyalkylene oxide compound and the isocyanate compound, the reaction temperature and the reaction solvent, but is generally in the range of 1 to 24 hours. The obtained segment derived from the branched polyethylene oxide may be isolated, but it is preferable to use the reaction solution as it is for bonding to the segment derived from the synthetic polymer.
[0041]
A method for producing the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention from the above-mentioned synthetic polymer and branched polyethylene oxide will be described.
The bond between both segments is formed by the bond between the isocyanate group at the end of one of the segments and the active hydrogen group on the other segment. The binding mode is determined by the terminal group of the selected synthetic polymer. That is, when a polysulfone-based polymer having a hydroxyl group at both ends, polyurethane, polyethylene terephthalate, or polycarbonate is selected, a urethane bond is formed between both segments by reacting a segment derived from a branched polyethylene having an isocyanate group at the end. .
[0042]
When a polyurethane having an isocyanate at both ends is selected, a urethane bond is formed between both segments by reacting a segment derived from a branched polyethylene having a hydroxyl group at the end. When a polyamide having an amino group at both ends is selected, a urea bond is formed between the segments by reacting a segment derived from a branched polyethylene having an isocyanate group at the end.
[0043]
When a segment derived from a synthetic polymer is referred to as an A block and a segment derived from a branched polyethylene oxide is referred to as a B block, in order to obtain an ABA or BAB triblock copolymer, the number of terminals of the A block must be B. If it is set to be twice or more the block, a polymer mixture mainly composed of ABA is obtained, and if the number of terminals of the B block is set to be twice or more that of the block A, a polymer mixture mainly composed of BAB is obtained. .
On the other hand, in order to obtain a multi-block copolymer represented by -ABAB-..., The ratio of the terminal numbers of the A block and the B block may be set to be smaller than 2.
[0044]
The weight ratio of the segment derived from the synthetic polymer to the segment derived from the branched polyethylene oxide can be arbitrarily set according to the respective set molecular weight and the ratio used for the reaction, and may be set to an appropriate value depending on the application. The derived segment weight fraction may be 5 to 95% by weight, preferably 10 to 80% by weight, more preferably 15 to 70% by weight.
[0045]
The binding reaction between the synthetic polymer and the branched polyethylene oxide may be performed in a lump or may be performed by dissolving in a suitable solvent. The solvent may be any inert hydrogen solvent that dissolves both compounds. Examples of the solvent satisfying this condition include N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethylformamide, acetonitrile and the like. The solids concentration of the reaction mixture is generally in the range of 10-70% by weight, more preferably in the range of 20-60% by weight. The reaction temperature is preferably in the range of 40 to 150 ° C., and more preferably 50 to 100 ° C., because the reaction takes too long at a low temperature and an unexpected side reaction such as formation of an allophanate bond occurs at a high temperature. Range. The reaction time is appropriately selected depending on the reaction temperature and the reaction solvent, but is generally in the range of 1 to 24 hours. The reaction mixture can be purified by pouring it into a poor solvent such as water and collecting, washing and drying as a precipitate. On the other hand, the reaction mixture can be used as a dope for molding without purification or as a dope for molding by mixing with other materials to produce a molded article.
[0046]
The branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention may be used alone, or may be used in combination with other materials to obtain a molded article containing the copolymer or a molded article coated with the copolymer. You may use as. It is desirable that the other materials to be combined have suitability for the intended use, and if the molded article is used for a separation membrane, polysulfone polymers, polyacrylonitrile, cellulose acetate, polymethacrylate, polyvinyl alcohol, polyurethane, etc. In particular, when used for an artificial heart, segment polyurethane urea and the like are mentioned as examples.
[0047]
All existing methods can be used as a method of combining with other materials. When the copolymer of the present invention and other materials are dissolved in an appropriate solvent to prepare a dope, and solidified by desolvation to produce a molded body, the B block of the copolymer of the present invention is in the process of solidifying. This is advantageous because it is hardly removed by being taken in the material. When the molded article is used as a permeable membrane, a hydrophilic compound such as polyethylene glycol or polyvinylpyrrolidone may be mixed into the dope as a pore-forming agent. Use of a highly polar compound such as water as a coagulant is advantageous from the viewpoint of improving blood compatibility since polyethylene oxide chains are effectively localized on the surface.
[0048]
Similarly, even if the copolymer of the present invention and other materials are melt-kneaded and molded, a molded article with less falling off can be obtained. Further, a molded product made of another material can be coated with a coating solution obtained by dissolving the copolymer of the present invention in an appropriate solvent. Particularly, the coagulant of the present invention is used as a coagulant for wet molding a dope made of another material. It is advantageous to partially dissolve the polymer and carry out the coating at the same time as the coagulation, because the B block of the copolymer of the present invention is taken in by other materials in the coagulation process and hardly falls off.
[0049]
Among these methods, the latter coating method has an advantage that the copolymer of the present invention, which is excellent in blood compatibility, is effectively present on the surface of the molded article, so that the amount of the copolymer of the present invention can be reduced. The former method is rather advantageous in the case where hydrophilicity is required up to the inside of a molded article such as a separation membrane, or when there is a possibility that other materials of the base may be exposed only by coating due to scratches or deformation due to long-term use. In actual use, an appropriate method may be used in consideration of these points.
[0050]
The branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention has good blood compatibility and low elution as shown in the examples. Furthermore, since the branched polyethylene oxide block of the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention is formed by a polyaddition reaction between a highly reactive isocyanate and a hydroxyl group, an internationally formed polycondensation reaction using a base is performed. The polymerization temperature is lower and the polymerization time is shorter than in the method for producing a branched polyethylene oxide block described in JP-A-00 / 11058, and there is no need to remove elimination products (by-products), excess base, and the like. Easy manufacturing such as easy process.
[0051]
Further, the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention is unpurified and can be used as a dope for producing a molded product, which is industrially advantageous. Therefore, the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention may be used alone, as a molded article containing the copolymer, or as a molded article coated with the copolymer, such as a catheter, a hemodialysis membrane, or an artificial organ. It is suitably used for medical applications and manufacturing instruments for the pharmaceutical and food industries.
[0052]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
(Measurement of molecular weight)
A sample (polymer or reaction mixture) was dissolved in N, N-dimethylacetamide (hereinafter, DMAc) to a solid concentration of 0.1% by weight, and GPC columns KD-806M, KD-803, and KD-802 (each of Showdex) Is measured using a measuring apparatus System-21 (manufactured by Shodex) to which DMAc is applied as a developing solution at a column temperature of 50 ° C. and a flow rate of 1 ml / min. The reduced weight average molecular weight (Mw) was calculated using a polystyrene standard sample (TSK STANDARD POLYSTYRENE, manufactured by Tosoh Corporation).
[0053]
(Measurement of polyethylene oxide content)
The sample was dissolved in an appropriate deuterated solvent and subjected to NMR (FT-NMR DPX-400 manufactured by Bruker). 1 1 H-NMR was measured. From the obtained NMR chart, the polyethylene oxide content (PEO content) was calculated as a weight fraction from the integrated value of the peak derived from the polyethylene oxide of block A and the integrated value of the polyurethane or polysulfone-based polymer of block B.
[0054]
(Anti-thrombotic test)
In order to evaluate the blood compatibility of the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention, an antithrombotic test, that is, platelet adhesion was evaluated for flat membranes prepared by the methods shown in Examples. The flat membrane cut into a circle having a diameter of 14 mm was washed with 10 ml of physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Otsuka Ishoku Injection) (hereinafter, referred to as priming). A fresh human blood to which 10% by volume of a 3.8% aqueous citric acid solution was added was centrifuged at 800 rpm for 10 minutes to collect a supernatant, and the residue was further centrifuged at 1000 rpm for 10 minutes to collect a supernatant. The supernatant was collected by centrifugation for one minute, and all the supernatants were combined to obtain serum. 0.5 ml of the serum was brought into contact with the primed flat membrane at 37 ° C. for 60 minutes, followed by washing 5 times with 1 ml of a phosphate buffer and blood removal. This was used as a measurement sample.
[0055]
A flat membrane obtained by dissolving Triton X-100 (manufactured by Nacalai Tesque) in a phosphate buffer solution (PBS) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and removing a 0.5-volume Triton X-100 / PBS solution from the blood to obtain a flat membrane. Then, 0.5 ml was added to the spitted tube for measuring LDH, and 0.1 ml of the liquid extracted by ultrasonication for 60 minutes was collected. The LDH reaction reagent (LDH test "Mizho": Mizuho Medi- Co., Ltd.) was added to this extract. 1 ml), and after reacting at 37 ° C. for exactly 10 minutes, 3 ml of the reaction stopping solution is reacted and mixed well. Thereafter, the absorbance is measured at a wavelength of 570 nm using a reagent blank (50 μl of purified water instead of the extract) as a control within 120 minutes after standing at room temperature for 5 minutes. It is evaluated from the LDH activity value obtained from the following formula (10) (tetrazolium salt coloring method).
[0056]
[Equation 3]
LDH activity value (Wro.U) = (absorbance of specimen / absorbance of standard serum) × standard value of standard serum (10)
[0057]
LDH is an enzyme present in the cell membrane, and most of the cells adhering to the membrane surface are platelets based on observation with an electron microscope. Therefore, the amount of platelets adhering to the membrane surface was relatively evaluated from the quantitative value of LDH. .
[0058]
(Measurement of eluate amount)
The flat membrane sample prepared by the method of the example was cut into a length of 3 mm x a width of 3 mm or less, dried by heating under vacuum at 50 ° C for 10 hours, and precisely weighed (about 0.5 g) (e (g)). 200 ml of a 40% by weight aqueous ethanol solution was added to the sample, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 24 hours, filtered, washed with a 40% aqueous ethanol solution, dried in vacuo at 50 ° C., and precisely weighed after drying. (F (g)). The elution fraction was calculated from the following equation (11).
[0059]
Elution fraction (%) = (ef) × 100 / e Formula (11)
[0060]
(List of synthesis reagents)
The following reagents were used unpurified for copolymer synthesis and flat membrane formation.
-Bisphenol-A: 2,2'-bis (4-hydroxyphenyl) propane; B0494 manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
-MDI: 4,4'-diphenylmethane diisocyanate; 048-16872 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
PEG # 4000: polyethylene glycol (molecular weight: 4000); P0885 manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
PEG # 600: polyethylene glycol (molecular weight 600); 24-3630 manufactured by Sigma-Aldrich Japan
[0061]
Tetronic 304; manufactured by BSF Japan Co., Ltd. (Formula (12) shows the structural formula)
[0062]
Embedded image
(In the formula, s and t indicate the number of repetitions at which the overall molecular weight becomes 1650.)
[0063]
G-450 (polyethylene glycol glycerin ether): UNIOX G-450; manufactured by NOF Corporation (formula (13) shows a structural formula)
Embedded image
(In the formula, u represents the number of repetitions at which the overall molecular weight becomes 450.)
[0064]
-DCDPS: 4,4'-dichlorodiphenyl sulfone; Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. B0810.
-DFDPS: 4,4'-difluorodiphenyl sulfone; Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. D0537
-Potassium carbonate: 162-03495 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
-Dehydrated DMAc: N, N-dimethylacetamide (dehydrated); 042-252585 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
NMP: 1-methyl-2-pyrrolidone; M0418 manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
・ Toluene: manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 204-01866
・ Methanol: Kishida Chemical 000-48663
・ Polysulfone: Udel P-1700; manufactured by Amoco
[0065]
Embodiment 1
PEG # 4000 (24.50 g), a compound having a hydroxyl group (Tetronic 304) (5.00 g), MDI (3.73 g), and anhydrous DMAc (80.00 g) were placed in a 200 ml eggplant-shaped flask equipped with a three-way cock and stirring blades. It was weighed and degassed by passing high-purity nitrogen gas for 30 minutes. The mixture was heated in a nitrogen atmosphere at 60 ° C. for 5 hours to synthesize a branched polyethylene block having an isocyanate terminal. A part of the reaction mixture was extracted and subjected to GPC analysis to confirm the formation of a polymer having Mw = 27000.
[0066]
Bisphenol-A (7.35 g), MDI (7.88 g), and anhydrous DMAc (80.00 g) were weighed into another 200 ml eggplant-shaped flask equipped with a three-way cock and stirring blades, and high-purity nitrogen gas was removed for 30 minutes. I noticed. The mixture was heated at 60 ° C. for 5 hours in a nitrogen atmosphere to synthesize a hydroxyl group-terminated polyurethane. A part of the reaction mixture was extracted and subjected to GPC analysis to confirm formation of a polymer having Mw of 12,000.
[0067]
The hydroxyl-terminated polyurethane reaction mixture was transferred to a flask in which isocyanate-terminated branched polyethylene blocks were synthesized, and degassed by passing high-purity nitrogen gas for 30 minutes. The mixture was heated at 60 ° C. for 5 hours in a nitrogen atmosphere to synthesize a branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer.
[0068]
Pouring the reaction mixture into pure water into the crude reaction mixture resulted in the formation of a fragile, agar-like precipitate. Washed with running water for 24 hours and collected by filtration. The filtrate was dried with hot air at 50 ° C. for 48 hours to recover 41.20 g of polymer (88% yield). The Mw of the obtained polymer was 64000, and the PEO content was 59% by weight.
[0069]
A dope prepared by adjusting 5% by weight of this polymer, polysulfone (18% by weight), PEG # 600 (20% by weight), and NMP (57% by weight) was heated to 60 ° C., and was placed on a glass plate using a doctor blade. Cast to a thickness of 0.5 mm, coagulate with a 40% aqueous solution of NMP at 50 ° C., wash with pure water, wash with boiling water for 10 minutes, wash with pure water, dry with a hot air dryer at 50 ° C. overnight and dry with polysulfone. A flat membrane comprising a branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer was obtained. This flat membrane was subjected to an antithrombotic test.
[0070]
Embodiment 2
PEG # 4000 (24.50 g), G-450 (1.86 g), MDI (4.79 g), and anhydrous DMAc (80.00 g) were weighed into a 200 ml eggplant-shaped flask equipped with a three-way cock and stirring blades. Degassed by passing high-purity nitrogen gas for minutes. The mixture was heated in a nitrogen atmosphere at 60 ° C. for 5 hours to synthesize a branched polyethylene block having an isocyanate terminal. A part of the reaction mixture was extracted and subjected to GPC analysis to confirm the formation of a polymer having Mw of 18,000.
[0071]
Bisphenol-A (7.35 g), MDI (7.88 g), and anhydrous DMAc (80.00 g) were weighed into another 200 ml eggplant-shaped flask equipped with a three-way cock and stirring blades, and high-purity nitrogen gas was removed for 30 minutes. I noticed. The mixture was heated at 60 ° C. for 5 hours in a nitrogen atmosphere to synthesize a hydroxyl group-terminated polyurethane. A part of the reaction mixture was extracted and subjected to GPC analysis to confirm the formation of a polymer having Mw of 11,500.
[0072]
The hydroxyl-terminated polyurethane reaction mixture was transferred to a flask in which isocyanate-terminated branched polyethylene blocks were synthesized, and degassed by passing high-purity nitrogen gas for 30 minutes. The mixture was heated at 60 ° C. for 5 hours in a nitrogen atmosphere to synthesize a branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer.
[0073]
Pouring the reaction mixture into pure water into the crude reaction mixture resulted in the formation of a fragile, agar-like precipitate. This precipitate was washed with running water for 24 hours and collected by filtration. The filtrate was dried with hot air at 50 ° C. for 48 hours to recover 40.91 g of a polymer (88% yield). The Mw of the obtained polymer was 52,000, and the PEO content was 65% by weight.
[0074]
A dope prepared from 5% by weight of this polymer, polysulfone (18% by weight), PEG # 600 (20% by weight), and NMP (57% by weight) was heated to 60 ° C., and was placed on a glass plate using a doctor blade. Cast to a thickness of 0.5 mm, coagulate with a 40% aqueous solution of NMP at 50 ° C., wash with pure water, wash with boiling water for 10 minutes, wash with pure water, dry with a hot air dryer at 50 ° C. overnight and dry with polysulfone. A flat membrane comprising a branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer was obtained. This flat membrane was subjected to an antithrombotic test.
[0075]
Embodiment 3
A dope consisting of polysulfone (18% by weight), PEG # 600 (20% by weight), and NMP (62% by weight) was heated to 60 ° C. and cast on a glass plate to a thickness of 0.5 mm using a doctor blade. Coagulated with a 40% aqueous solution of NMP at 50 ° C. in which 0.5% by weight of the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer prepared in Example 1 was dissolved, washed with pure water, washed with boiling water for 10 minutes, and further purified water And dried overnight in a 50 ° C. hot air drier to obtain a polysulfone flat membrane coated with a branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer. This flat membrane was subjected to an antithrombotic test.
[0076]
Embodiment 4
Bisphenol-A (58.05 g), DCDPS (69.91 g), potassium carbonate (105.69 g), and toluene (3 in a three-necked 1000 ml separable flask equipped with a stirring blade, cooling tube, Dean stack trap, and nitrogen inlet) 126 ml) and NMP (260 ml) were weighed and degassed by passing high-purity nitrogen gas for 30 minutes. By heating at 160 ° C. for 2 hours in a nitrogen atmosphere, water produced as a by-product was removed by azeotropic distillation with toluene, and then toluene was distilled off while the temperature was raised to 190 ° C. Subsequently, the mixture was heated at 190 ° C. for 4 hours. A polymer having Mw = 8000 was confirmed by extracting a part of the reaction mixture and performing GPC measurement. Chlorobenzene (200 ml) was added to the reaction mixture cooled to 60 ° C., the mixture was stirred, inorganic salts were filtered, the filtrate was neutralized with acetic acid, and the mixture was added dropwise to methanol to form a precipitate. The precipitate was extracted with hot methanol and then with hot water, washed with water, dried with a hot air drier at 50 ° C. for 24 hours, and dried with a vacuum drier at 50 ° C. for 24 hours to obtain 113 g of a polysulfone prepolymer having hydroxyl groups at both ends. (95% yield).
[0077]
In a 200 ml eggplant-shaped flask equipped with a three-way cock and stirring blades, 24.85 g of a polysulfone prepolymer having a hydroxyl group at both ends obtained by the above operation, PEG # 4000 (24.50 g), and a compound having a hydroxyl group (Tetronic 304) (5. 0g), MDI (4.79 g), and anhydrous DMAc (111.8 g) were weighed and degassed by passing high-purity nitrogen gas for 30 minutes. Heating at 60 ° C. for 5 hours under a nitrogen atmosphere gave a slightly yellowish reaction mixture. A part of the reaction mixture was extracted and subjected to GPC analysis to confirm formation of a polymer having Mw of 12,000.
[0078]
When the reaction mixture was poured into pure water, a fragile agar-like precipitate was formed. The polymer was washed with running water for 24 hours, and dried with hot air at 50 ° C. for 48 hours to recover 54.42 g of a polymer (yield: 92%). The Mw of the obtained polymer was 30,000, and the PEO content was 48% by weight.
[0079]
The dope prepared with this polymer (5% by weight), polysulfone (18% by weight), PEG # 600 (20% by weight), and NMP (57% by weight) was heated to 60 ° C. and placed on a glass plate using a doctor blade. Cast to a thickness of 0.5 mm, coagulate with a 40% NMP aqueous solution at 50 ° C, wash with pure water, wash with boiling water for 10 minutes, wash with pure water, dry with a hot air dryer at 50 ° C overnight and polysulfone And a flat membrane of a branched polyethylene oxide / synthetic polymer block copolymer was obtained. This flat membrane was subjected to an antithrombotic test.
[0080]
[Comparative Example 1]
A branched polyethylene oxide / polysulfone polymer copolymer was synthesized according to the examples described in WO 00/11058. The synthesis method is described below.
Bisphenol-A (58.04 g), DCDPS (73.70 g), potassium carbonate (105.40 g), toluene (126 ml), NMP (260 ml) were put into a 1000 ml three-neck separable flask, and the atmosphere was replaced with nitrogen under stirring. did. The reaction mixture was maintained at 155 ° C. and the toluene was refluxed for 3 hours, during which time azeotropic water was removed from the reaction mixture with a Dean stack trap. Subsequently, the temperature of the reaction mixture was raised to 190 ° C., toluene was distilled off, and the mixture was kept at 190 ° C. for 4 hours to synthesize a polysulfone prepolymer having chloro-terminal at both ends.
[0081]
A PEG # 4000 (62.20 g), Tetronic 304 (12.80 g), potassium carbonate (100.10 g), toluene (100 ml), and NMP (175 ml) were placed in a 1000 ml three-neck separable flask, and the atmosphere was replaced with nitrogen under stirring. did. The reaction mixture was maintained at 155 ° C. and toluene was refluxed for 3.5 hours, during which time azeotropic water was removed from the reaction mixture by a Dean stack trap. DFDPS (4.70 g) dissolved in NMP (15 g) was added. Subsequently, the temperature of the reaction mixture was raised to 190 ° C., toluene was distilled off, and the mixture was kept at 190 ° C. for 6 hours to synthesize a branched PEO prepolymer.
[0082]
The branched PEO prepolymer reaction mixture and 100 ml of toluene were added to the above-mentioned reaction mixture of chloro-type polysulfone prepolymer, and the mixture was purged with nitrogen while stirring. The reaction mixture was maintained at 155 ° C. and toluene was refluxed for 2 hours, during which time azeotropic water was removed from the reaction mixture with a Dean stack trap. Subsequently, the temperature of the reaction mixture was raised to 190 ° C., toluene was distilled off, and the mixture was kept at 190 ° C. for 8 hours to synthesize a branched polyethylene / polysulfone block copolymer.
[0083]
The reaction mixture was dropped into 8000 ml of water with stirring to obtain a fibrous polymer. The residue was poured into 4000 ml of water, adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid, and filtered. The filtrate was washed with water until the pH became 7, to obtain a water-swelled fibrous polymer. The water-swelled fibrous polymer was separated by filtration and vacuum-dried at 50 ° C. The Mw of the obtained polymer was 127000, and the PEO content was 35% by weight.
[0084]
The dope prepared with this polymer (5% by weight), polysulfone (18% by weight), PEG # 600 (20% by weight), and NMP (57% by weight) was heated to 60 ° C. and placed on a glass plate using a doctor blade. Cast to a thickness of 0.5 mm, coagulate with a 40% NMP aqueous solution at 50 ° C, wash with pure water, wash with boiling water for 10 minutes, wash with pure water, dry with a hot air dryer at 50 ° C overnight and polysulfone And a flat membrane comprising a branched polyethylene oxide / polysulfone block copolymer. This flat membrane was subjected to an antithrombotic test.
[0085]
[Comparative Example 2]
A dope prepared with polysulfone (18% by weight), PEG # 600 (25% by weight), and NMP (82% by weight) was heated to 60 ° C. and cast on a glass plate to a thickness of 0.5 mm using a doctor blade. The solution was coagulated with a 40% NMP aqueous solution at 50 ° C., washed with pure water, washed with boiling water for 10 minutes, further washed with pure water, and dried overnight with a 50 ° C. hot air drier to obtain a polysulfone flat membrane. This flat membrane was subjected to an antithrombotic test.
[0086]
[Test Example 1]
Table 2 summarizes the results of the dissolution test performed on the flat membranes obtained in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2. The elution amount of the flat membrane containing the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer obtained in the present invention and the flat membrane coated with the copolymer is determined by the branching described in International Publication No. W / O 00/11058. It was lower than that of the flat membrane containing the polyethylene oxide / polysulfone polymer copolymer, and showed a low elution amount almost equal to that of the membrane made of only polysulfone.
[0087]
[Table 1]
[0088]
[Test Example 2]
Table 2 summarizes the results of antithrombotic tests performed on the flat membranes obtained in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2. As is clear from the table, the flat membrane containing the branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer obtained in the present invention and the flat membrane coated with the copolymer are more resistant than the membrane consisting of only polysulfone. The thrombotic property was remarkably improved, and showed good blood compatibility almost equivalent to that of the flat membrane containing the branched polyethylene oxide / polysulfone polymer copolymer described in International Publication No. W / O 00/11058.
[0089]
[Table 2]
[0090]
[Effects of the present invention]
The branched polyethylene oxide-synthetic polymer block copolymer of the present invention, a molded article containing the copolymer, or a molded article coated with the copolymer exhibit good blood compatibility as well as low elution properties, It is suitably used for medical applications such as catheter hemodialysis membranes and artificial organs, and manufacturing instruments for the pharmaceutical industry and the food industry.