JP2002511462A - ビトロネクチンアンタゴニストとしてのヘテロ環式グリシルβ−アラニン誘導体 - Google Patents

ビトロネクチンアンタゴニストとしてのヘテロ環式グリシルβ−アラニン誘導体

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カンナ，イッシュ・ケイ
ラオ，シャシダール・エヌ
リコ，ジョーゼフ・ジー
ロジャース，トーマス・イー
ルミンスキー，ピーター・ジー
ラッセル，マーク・アンドリュー
ユー，イー
ギャシエキ，アラン・フランク
マレチャ，ジェームズ・ダブリュー
ミヤシロ，ジュリー・エム
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ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）で表される一組の化合物またはその医薬として受容可能な塩、そのような化合物を含んでいる医薬組成物およびαvβ3インテグリンにより仲介される状態を処置する方法に関している。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）のもとで１９９８年４月１０日に出願さ
れた米国仮特許出願第６０／０８１，３９４号の優先権を主張する。 発明の分野 本発明は、αvβ3インテグリンアンタゴニストとして有用でありそしてそのよ
うなものとしてαvβ3インテグリンを阻害するか又は拮抗することによりαvβ3 により媒介される状態を治療するための医薬組成物及び方法において有用である
医薬用薬剤（化合物）に関する。 発明の背景 インテグリンは、細胞接着を媒介する細胞表面糖タンパク質のグループであり
そして従って種々の生物学的プロセス中に起こる細胞接着相互作用の有用な媒介
物である。インテグリンは、非共有的に結合したα及びβポリペプチドサブユニ
ットから構成されるヘテロ二量体である。現在、１１個の異なるαサブユニット
が同定されそして６個の異なるβサブユニットが同定されている。種々のαサブ
ユニットは、種々のβサブユニットと組み合わされて独自のインテグリンを形成
する。
【０００２】 αvβ3として同定されるインテグリン（ビトロネクチンレセプターとしても既
知）は、腫瘍転移、固体腫瘍の増殖（新生物）、骨粗鬆症、パジェット病、悪性
の液性高カルシウム血症、腫瘍血管形成を含む血管形成、黄斑変性を含む網膜症
、リウマトイド関節炎を含む関節炎、歯周病、乾癬及び平滑筋細胞移動（即ち、
再発狭窄症）を含む種々の状態又は疾患の状態において重要な役割を果たすイン
テグリンとして同定されてきた。加えて、そのような薬剤は、抗ウイルス剤、抗
真菌薬及び抗菌薬として有用であることが見出された。従って、αvβ3を選択的
に阻害し又は拮抗する化合物は、そのような状態を治療するために有益であろう
。
【０００３】 αvβ3インテグリン及び他のαv含有インテグリンが、多数のＡｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ（ＲＧＤ）含有マトリックス高分子に結合することが明らかにされた。
ＲＧＤ配列を含む化合物は、細胞表面レセプターに結合するように細胞外マトリ
ックスリガンドを模倣する。しかしながら、一般にＲＧＤペプチドが、ＲＧＤ依
存性インテグリンに対して非選択的であることも既知である。例えば、αvβ3に
結合する大抵のペプチドＲＧＤは、αvβ5、αvβ1、及びαIIbβ3にも結合する
。血小板αIIbβ3（フィブリノーゲンレセプターとしても既知）の拮抗は、ヒト
において血小板の凝集を阻止することが知られている。出血の副作用を避けるた
めに、インテグリンαvβ3と関連する状態又は疾患の状態を治療するとき、αII b β3に対抗するものとして、αvβ3の選択的アンタゴニストである化合物を開発
することは、有益であろう。
【０００４】 腫瘍細胞侵入は、３段階プロセスで起こる：１）腫瘍細胞の細胞外マトリック
スへの付着；２）マトリックスのタンパク質分解による溶解；及び３）溶解した
バリヤーを通過する細胞の移動。このプロセスは、繰り返し起こることができそ
して元の腫瘍から離れた部位で転移部をもたらすことができる。
【０００５】 Seftor et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89(1992) 1557-1561) は
、αvβ3インテグリンが、メラノーマ細胞侵入において生物学的機能を有するこ
とを明らかにした。Montgomery et al., (Poc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91
(1994) 8856-60)は、ヒトメラノーマ細胞上に現れたインテグリンαvβ3が、サ
バイバルシグナル（survival signal）を促進し、断片化から細胞を保護するこ
とを実証した。腫瘍の転移を妨げるために、αvβ3インテグリン細胞接着レセプ
ターを用い妨害による腫瘍細胞の転移経路の媒介は、有効であろう。
【０００６】 Brooks et al. (Cell, Vol. 79(1994) 1157-1164)は、以下の内容を実証した
；即ち、αvβ3アンタゴニストの全身性投与が、種々の組織学的に異なるヒト腫
瘍の劇的退縮をもたらすので、αvβ3のアンタゴニストは、新生物の治療（固体
腫瘍の増殖の抑制）に対して治療的方法を与える。
【０００７】 接着レセプターインテグリンαvβ3は、ひよこ及びヒトにおいて脈管由来の血
管のマーカーとして同定されそして従ってそのようなレセプターは、血管形成又
は血管新生において重要な役割を果たす。血管形成は、平滑筋及び内皮細胞の侵
入、移動及び増殖により特徴づけられる。αvβ3のアンタゴニストは、新生脈管
構造（neovasculature）における細胞の断片化を選択的に促進することによりこ
のプロセスを阻害する。新しい血管の成長、又は血管形成は、更に黄斑変性を含
む糖尿病性網膜症(Adamis et al., Amer. J. Ophthal., Vol 118, (1194) 445-4
50)及びリウマトイド関節炎（Peacock et al., J. Exp. Med., Vol. 175, (1992
), 1135-1138）のような病理学的状態に寄与する。従って、αvβ3アンタゴニス
トは、血管新生と関連するそのような状態の治療のための有用な医薬用薬剤であ
ろう（Brooks et al., Science, Vol. 264, (1994), 569-571）。
【０００８】 細胞表面レセプターαvβ3は、骨への付着の原因である破骨細胞上の主なイン
テグリンであることが報告された。破骨細胞は、骨吸収を引き起こしそしてその
ような骨吸収活性が骨形成活性を超えるとき、それは骨粗鬆症を生じ（骨の損失
）、そしてそれは増加した数の骨破壊、無能力化及び増加した死亡率をもたらす
。αvβ3のアンタゴニストは、インビトロにおいて破骨細胞活性の強力な阻害剤
[Sato et al., J. Cell. Biol., Vol., 111 (1990) 1713-1723]及びインビボに
おいて破骨細胞活性の強力な阻害剤[Fisher et al., Endocrinology, Vol. 132
(1993) 1411-1413]であることが、明らかにされた。αvβ3の拮抗は、減少した
骨吸収を導き、従って骨の形成及び吸収活性の正常なバランスを回復する。従っ
て、骨吸収の有効な阻害剤でありそして従って骨粗鬆症の治療又は予防に有効で
ある破骨細胞αvβ3のアンタゴニストを提供することが、有益であろう。
【０００９】 平滑筋細胞移動におけるαvβ3インテグリンの役割は、更にそれを脈管法後再
発狭窄症の主な原因である新血管内膜の（neointimal）過形成を予防又は抑制た
めの治療上の目標にすることである（Choi et al., J. Vasc. Surg. Vol. 19(1)
(1994) 125-34）。再発狭窄症を予防又は抑制するための医薬用薬剤により、新
血管内膜の過形成を予防又は抑制することは、有益であろう。
【００１０】 White(Current Biology, vol. 3(9) (1993) 596-599)は、アデノウイルスが、
宿主細胞に入るためにαvβ3を用いることを報告した。インテグリンは、ウイル
ス粒子の細胞内取り込みを必要とするように思われそして宿主細胞の細胞質中へ
のウイルスゲノムの侵入を必要とするかもしれない。従って、αvβ3を阻害する
化合物は、抗ウイルス剤として有効性が見出されるであろう。 発明の要約 本発明は、次式Ｉ：
【００１１】
【化７４】
【００１２】 により表されるクラスの化合物又はその医薬として許容し得る塩に関し、前記式
中、
【００１３】
【化７５】
【００１４】 は、Ｏ、Ｎ又はＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する、
不飽和であってもよい５〜８員の単環式ヘテロ環式環であり；ここでＸ1は、Ｃ
Ｈ、ＣＨ2、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから成る群から選択され； Ａは、
【００１５】
【化７６】
【００１６】 であり、ここでＹ1は、Ｎ−Ｒ2、Ｏ、及びＳから成る群から選択され； Ｒ2は、水素；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニト
ロ；アミノ；アルケニル；アルキニル；アミド；アルキルカルボニル；アリール
カルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキル
カルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチ
オカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；低級アルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキ
シ、アリール又は１又はそれ以上のハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、ア
ルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル
、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリー
ル、単環式ヘテロ環、又は縮合単環式ヘテロ環で置換されてもよいアリールから
選択された１又はそれ以上の置換基で置換されてもよいアルキル；ハロゲン、ハ
ロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチ
レンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン
酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、縮合アリール、
単環式ヘテロ環、及び縮合単環式ヘテロ環から選択された１又はそれ以上の置換
基で置換されてもよいアリール；単環式ヘテロ環；及びハロゲン、ハロアルキル
、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導
体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド
、アリール又は縮合アリールから選択された１又はそれ以上の置換基で置換され
てもよい単環式ヘテロ環から成る群から選択され；又は Ｒ2は、Ｒ7と一緒になって低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒ
ドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシル又はカル
ボキシルエステル、及び縮合フェニルから選択された１又はそれ以上の置換基で
置換されてもよい４−１２員の２個の窒素を含有するヘテロ環を形成し；又は Ｒ2は、Ｒ7と一緒になってＯ、Ｎ及びＳから選択された１又はそれ以上のヘテ
ロ原子を含有する、不飽和であってもよい４−１２員のヘテロ環を形成し；又は Ｒ2は、Ｒ7と一緒になって低級アルキル、フェニル、アルコキシ及びヒドロキ
シから選択された１又はそれ以上の置換基で置換されてもよい５−９員のヘテロ
芳香族環を形成し；又は Ｒ2は、Ｒ7と一緒になってアリールもしくはヘテロアリール環と縮合した５員
のヘテロ芳香族環を形成し； （Ｒ2と一緒にならないとき）Ｒ7及びＲ8は、水素；アルキル；アルケニル；
アルキニル；アルアルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ
；アリールアミノ；アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル；アルコ
キシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカ
ルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオ
カルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアル
キル；アリール；アシル；ベンゾイル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チ
オ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アルアルキル、ハロゲン、ハロアル
キル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アル
キルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ
ル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル
、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド
、アリール、縮合アリール、単環式ヘテロ環、縮合単環式ヘテロ環から選択され
た１又はそれ以上の置換基で置換されてもよいアリールから選択された１又はそ
れ以上の置換基で置換されてもよいアルキル；ハロゲン、ハロアルキル、低級ア
ルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハ
ロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、ア
リールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスル
ホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式ヘテロ
環、又は縮合単環式へテロ環から選択された１又はそれ以上の置換基で置換され
てもよいアリール；単環式ヘテロ環；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、
アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導
体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリールから
選択された１又はそれ上の置換基で置換されてもよい単環式へテロ環；単環式及
び二環式ヘテロ環式アルキル；ＳＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ10は、アルキル、アリー
ル、及び単環式ヘテロ環から成る群から選択され、全てハロゲン、ハロアルキル
、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオ
ロアルキル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキ
ルスルホニルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル
チオ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、ア
リールオキシ、チオ、アルキルチオ及び単環式ヘテロ環から成る群から選択され
た１又はそれ以上の置換基で置換されてもよい）；及び
【００１７】
【化７７】
【００１８】 （ここで、Ｒ10は、前記の定義した意味である）から成る群から独立に選択され
；又は ＮＲ7及びＲ8は、一緒になって低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリール
又はヒドロキシから選択された１又はそれ以上の置換基で置換されてもよい４−
１２員の１個の窒素を有する単環式もしくは二環式環を形成しそしてここで該環
は、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から選択されたヘテロ環を含有してもよい； Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、及びフェネチ
ルから成る群から選択され；又は Ａは、
【００１９】
【化７８】
【００２０】 であり、ここで、Ｙ2は、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリ
ール；単環式へテロ環；ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、
アルコキシ、アリールオキシ、アリール又は縮合アリールから選択された１又は
それ以上の置換基で更に置換されてもよいアリールで置換されてもよいアルキル
；ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、
縮合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はアルキルか
ら選択された１又はそれ以上の置換基で置換されてもよいアリール；アルキニル
；アルケニル；−Ｓ−Ｒ9及び−Ｏ−Ｒ9（ここでＲ9は、水素；アルキル；アル
アルキル；アリール；アルケニル；及びアルキニルから成る群から選択され；又
はＲ9は、Ｒ7と一緒になって低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、カル
ボキシル又はカルボキシルエステル、及び縮合フェニルで置換されてもよい４−
１２員の１個の窒素及び１個の硫黄又は１個の酸素を含有するヘテロ環式環を形
成するか；又はＲ9は、Ｒ7と一緒になってチアゾール；オキサゾール；ベンゾオ
キサゾール；又はベンゾチアゾールである）から成る群から選択され；そして Ｒ5及びＲ7は、前記に定義した意味であり；又は Ｙ2（Ｙ2が炭素のとき）は、Ｒ7と一緒になってアルキル、アリール、ケト又
はヒドロキシで置換されてもよい４−１２員の１個の窒素又は２個の窒素を含有
する環を形成し；又は Ａは、
【００２１】
【化７９】
【００２２】 であり、ここで、Ｒ2とＲ7は、一緒になって低級アルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、ケト、フェニル、又はカルボキシル誘導体から成る群から選択された１又
はそれ以上の置換基で置換されてもよい５−８員の２個の窒素を含有するヘテロ
環を形成し；そしてＲ8は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロア
ルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、又は
アシルオキシメトキシカルボニルから成る群から選択され；そして Ｒ5は、前記に定義した意味であり；又は Ｒ2とＲ7は、一緒になってイミダゾール又はピリミドンのような員のヘテロ芳
香族環を形成し；又は Ａは、
【００２３】
【化８０】
【００２４】 であり、ここで、Ｒ2とＲ7は、一緒になってヒドロキシ、ケト、フェニル、又は
アルキルで置換されてもよい５−８員の２個の窒素を含有するヘテロ環を形成し
；そして Ｒ8は、両方ともアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルア
ルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル及びア
シルオキシメトキシカルボニルから成る群から選択され； Ｚ1は、水素；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールオキシ；ハロゲ
ン；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アシル
アミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；アルキルチオ；アルキルスルホニル；カル
ボキシル誘導体；トリハロアセトアミド；アセトアミド；アシル；アリール；縮
合アリール；シクロアルキル；チオ；単環式ヘテロ環；縮合単環式ヘテロ環及び
Ａ（ここでＡは、前記に定義した意味である）から成る群から選択された１又は
それ以上の置換基であり； Ｖは、−Ｎ−（Ｒ6）−（ここで、Ｒ6は、水素；低級アルキル；シクロアルキ
ル；アルアルキル；アリール；及び単環式ヘテロ環から成る群から選択されるか
；又はＲ6は、Ｙと一緒になって４−１２員の１個の窒素を含有する環を形成す
る）から成る群から選択され； Ｙ、Ｙ3、Ｚ及びＺ3は、水素；アルキル；アリール；及びシクロアルキルから
成る群から独立に選択されるか；又はＹとＺは、一緒になってシクロアルキルを
形成するか；又はＹ3とＺ3は、一緒になってシクロアルキルを形成し； ｎは、整数１、２又は３であり； ｔは、整数０、１、又は２であり； ｐは、整数０、１、２、又は３であり； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ4から成る群から選択され、
ここでＲ3及びＲ4は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル
；アリール；アリールアルキル；糖；ステロイド；ポリアルキルエーテル；アル
キルアミド；アルキルＮ，Ｎ−ジアルキルアミド；ピバロイルオキシメチル；及
び遊離酸の場合には、全てその医薬として許容し得る塩から成る群から独立に選
択される）であり； Ｒ1は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；カルボキシル
誘導体；ハロアルキル；シクロアルキル；単環式ヘテロ環；アルキル、ハロゲン
、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、アル
コキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホン
アミド、チオ、アルキルチオ、カルボキシル誘導体、アミノ、アミドで置換され
てもよい単環式ヘテロ環； ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキ
ルチオ、アルキニル、アルケニル、アルキル、アリールチオ、アルキルスルホキ
シド、アルキルスルホニル、アリールスルホキシド、アリールスルホニル、シア
ノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンア
ミド、アリールスルホンアミド、アシルアミド、カルボキシル誘導体、スルホン
アミド、スルホン酸、ホスホン酸誘導体、ホスフィン酸誘導体、アリール、アリ
ールチオ、アリールスルホキシド、又はアリールスルホンの１又はそれ以上で置
換されてもよいアルキル、全てアリール環上でハロ、アルキル、ハロアルキル、
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アルコキシ、アリールオキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリール、縮合アリ
ール、単環式ヘテロ環で置換されてもよい；及び縮合単環式ヘテロ環、単環式ヘ
テロ環式チオ、単環式ヘテロ環式スルホキシド、及び単環式ヘテロ環式スルホン
、それらは、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、縮合アリ
ール又はアルキルで置換されてもよい； アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、及びアリールカルボニル； １又はそれ以上の位置でハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリール
オキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチ
オ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、カルボキシル誘導体、
カルボキシアルコキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アル
キルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環
式ヘテロ環及び縮合単環式ヘテロ環で置換されてもよいアリール；及び
【００２５】
【化８１】
【００２６】 （ここで、Ｒ7及びＲ8は、前記に定義した意味でありそして窒素と一緒になると
いう条件で、Ｒ7及びＲ8は、アミノ酸を含んで成る）から成る群から選択され；
そして Ｒ11は、水素、アルキル、アルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアル
キル、又はハロアルキニルから成る群から選択されるか、又はＲ11はＹと一緒に
なって４−１２員の１個の窒素を含有する環を形成する。
【００２７】 本発明のもう１つの目的は、式Ｉの化合物を含んで成る医薬組成物を提供する
ことにある。そのような化合物及び組成物は、αvβ3インテグリンを選択的に阻
害し又は拮抗することにおいてそして従ってαvβ3インテグリンを選択的に阻害
し又は拮抗する方法に関する本発明のもう１つの実施態様において有効である。
本発明は、更に、治療を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症、悪性の液性高カ
ルシウム血症、パジェット病、腫瘍転移、固体腫瘍の増殖（新生物）、腫瘍血管
形成を含む血管形成、黄斑変性を含む網膜症及び糖尿病性網膜症、リウマトイド
関節炎を含む関節炎、歯周病、乾癬、平滑筋細胞移動及び再発狭窄病のようなそ
れらと関連する病理学的状態の治療又は抑制を含む。加えて、そのような医薬用
薬剤は、抗ウイルス剤及び抗菌薬として有効である。 詳細な説明 本発明は、上記の式Ｉにより表されるクラスの化合物に関する。
【００２８】 本発明の好ましい実施態様は、式ＩＩ
【００２９】
【化８２】
【００３０】 の化合物であり、ここで
【００３１】
【化８３】
【００３２】 は、
【００３３】
【化８４】
【００３４】 であり、前記式中、Ｒ32は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアル
キル、ジアルキルアミノアルキルであり、ここでアルキル基は、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール−もしくはア
ルキル−スルホニル、カルボキシル、及びカルボキシル誘導体から成る群から選
択された１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよくそして他の記号は、式
Ｉにおいて前記に定義した意味と同じである。
【００３５】 本発明のもう１つの好ましい実施態様は、式ＩＩＩ
【００３６】
【化８５】
【００３７】 の化合物であり、ここで
【００３８】
【化８６】
【００３９】 は、所望により置換された
【００４０】
【化８７】
【００４１】 でありそして他の記号は、式Ｉにおいて前記に定義した意味と同じである。 本発明のもう１つの好ましい実施態様は、式ＩＶ
【００４２】
【化８８】
【００４３】 の化合物であり、ここで
【００４４】
【化８９】
【００４５】 は、所望により置換された
【００４６】
【化９０】
【００４７】 でありそして他の記号は、式Ｉにおいて前記に定義した意味と同じである。 本発明のもう１つの好ましい実施態様は、式Ｖ
【００４８】
【化９１】
【００４９】 の化合物であり、ここで
【００５０】
【化９２】
【００５１】 は、所望により置換された
【００５２】
【化９３】
【００５３】 でありそして他の記号は、式Ｉにおいて前記に定義した意味と同じである。 本発明のもう１つの好ましい実施態様は、式ＶＩ
【００５４】
【化９４】
【００５５】 の化合物であり、ここで
【００５６】
【化９５】
【００５７】 は、所望により置換された
【００５８】
【化９６】
【００５９】 でありそして他の記号は、式Ｉにおいて前記に定義した意味と同じである。 本発明は、更に、治療的に有効な量の式Ｉ−ＶＩの化合物を含有する医薬組成
物に関する。
【００６０】 本発明は、更に、αvβ3インテグリンを選択的に阻害し又は拮抗する方法に関
しそしてより特定すると、医薬として許容し得る担体と共にそのような阻害を達
成するために治療的に有効な量の式Ｉ−ＶＩの化合物を投与することにより、骨
吸収、歯周病、骨粗鬆症、悪性の液性高カルシウム血症、パジェット病、腫瘍転
移、固体腫瘍の増殖（新生物）、腫瘍の血管形成を含む血管形成、黄斑変性を含
む網膜症及び糖尿病性網膜症、リウマトイド関節炎を含む関節炎、平滑筋細胞移
動及び再発狭窄症を抑制する方法に関する。
【００６１】 以下の記載は、本明細書中で使用される種々の用語の定義のリストである。 本明細書中で使用されるように、用語“アルキル”又は“低級アルキルは、約
１〜約１０個の炭素、より好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する直鎖又は枝
分れ鎖の炭化水素基を言う。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、n-
プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等である。
【００６２】 本明細書中で使用されるように、用語“アルケニル”又は“低級アルケニル”
は、少なくとも１個の二重結合及び２〜６個の炭素原子を含む不飽和の非環式炭
化水素基を言い、そしてその炭素−炭素二重結合は、その二重結合炭素上に置換
された基に対して、アルケニル部分内でシス又はトランス幾何配置の何れかを有
することができる。そのような基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イ
ソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等である。
【００６３】 本明細書中で使用されるように、用語“アルキニル”又は“低級アルキニル”
は、１個又はそれ以上の三重結合及び２〜約６個の炭素原子を含む非環式炭化水
素基を言う。そのような基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニ
ル、ヘキシニル等である。
【００６４】 本明細書中で使用されるように、用語“シクロアルキル”は、３〜約８個の炭
素原子そしてより好ましくは４〜約６個の炭素原子を含む飽和又は部分不飽和の
環式炭素基を言う。そのようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シ
クロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロ
ヘキセン−１−イル等が、含まれる。
【００６５】 本明細書中で使用されるように、用語“アリール”は、１個又はそれ以上の芳
香環から構成される芳香族環系を示す。好ましいアリール基は、１，２又は３個
の芳香環から成るアリール基である。その用語は、フェニル、ピリジル、ナフチ
ル、チオフェン、フラン、ビフェニル等のような芳香族基を包含する。
【００６６】 本明細書中で使用されるように、用語“シアノ”は、次式
【００６７】
【化９７】
【００６８】 の基により表される。 本明細書中で使用されるように、用語“ヒドロキシ”及び“ヒドロキシル”は
、同意語でありそして次式
【００６９】
【化９８】
【００７０】 の基により表される。 次式
【００７１】
【化９９】
【００７２】 の基は、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有す
る、所望により不飽和を含む５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロ環式環を言い
；前記式中、Ｘ1は、ＣＨ、Ｎ、Ｏ又はＳである。その基の代表的例には、ピリ
ドン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール
、チアゾール、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピラゾール及び二環式ヘテロ
環、例えばベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾフラン等が、含まれ
る。
【００７３】 本明細書中で使用されるように、用語“低級アルキレン”又は“アルキレン”
は、１〜約６個の炭素原子の二価の直鎖又は枝分れ鎖の飽和炭化水素基を言う。 本明細書中で使用されるように、用語“アルコキシ”は、式−ＯＲ20（式中、
Ｒ20は、前記のようなアルキル基である）の直鎖又は枝分れ鎖のオキシ含有基を
言う。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロピル、n-ブトキシ、イ
ソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ等を含む。
【００７４】 本明細書中で使用されるように、用語“アリールアルキル”又は“アルアルキ
ル”は、次式
【００７５】
【化１００】
【００７６】 を言い、前記式中、Ｒ21は、前記に定義したアリールでありそしてＲ22は、前記
に定義したアルキレンである。アルアルキル基の例には、ベンジル、ピリジルメ
チル、ナフチルプロピル、フェネチル等が、含まれる。
【００７７】 本明細書中で使用されるように、用語“ニトロ”は、次式
【００７８】
【化１０１】
【００７９】 の基により表される。 本明細書中で使用されるように、用語“ハロ”又は“ハロゲン”は、ブロモ、
クロロ、フルオロ又はヨードを言う。
【００８０】 本明細書中で使用されるように、用語“ハロアルキル”は、１個又はそれ以上
の炭素原子において１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換された前記
に定義されるようなアルキル基を言う。ハロアルキル基の例には、トリフルオロ
メチル、ジクロロエチル、フルオロプロピル等が、含まれる。
【００８１】 本明細書中で使用されるように、用語“カルボキシル”又は“カルボキシ”は
、式−ＣＯＯＨの基を言う。 本明細書中で使用されるように、用語“カルボキシルエステル”は、式−ＣＯ
ＯＲ23の基であり、前記式中、Ｒ23は、水素、前記に定義したようなアルキル、
アルアルキル又はアリールから成る群から選択される。
【００８２】 本明細書中で使用されるように、用語“カルボキシル誘導体”は、式
【００８３】
【化１０２】
【００８４】 の基を言い、前記式中、Ｙ6及びＹ7は、Ｏ、Ｎ、又はＳから成る群から独立に選
択されそしてＲ23は、水素、前記に定義したようなアルキル、アルアルキル又は
アリールから成る群から選択される。
【００８５】 本明細書中で使用されるように、用語“アミノ”は、式−ＮＨ2の基により表
される。 本明細書中で使用されるように、用語“アルキルスルホニル”又は“アルキル
スルホン”は、式
【００８６】
【化１０３】
【００８７】 の基を言い、前記式中、Ｒ24は、前記に定義したようなアルキルである。 本明細書中で使用されるように、用語“アルキルチオ”は、式−ＳＲ24の基を
言い、前記式中、Ｒ24は、前記に定義したようなアルキルである。
【００８８】 本明細書中で使用されるように、用語“スルホン酸”は、式
【００８９】
【化１０４】
【００９０】 の基を言い、前記式中、Ｒ25は、前記に定義したようなアルキルである。 本明細書中で使用されるように、用語“スルホンアミド”は、式
【００９１】
【化１０５】
【００９２】 の基を言い、前記式中、Ｒ7及びＲ8は、前記に定義した意味である。 本明細書中で使用されるように、用語“縮合アリール”は、１個又はそれ以上
のフェニル環に縮合した前記に定義のアリール基のような芳香環を言う。基ナフ
チル等が、用語“縮合アリール”により包含される。
【００９３】 本明細書中で使用されるように、用語“単環式ヘテロ環”又は“単環式ヘテロ
環式”は、４〜約１２個の原子、そしてより好ましくは５〜約１０個の原子を含
む単環式環を言い、ここで１〜３個の原子は、酸素、窒素及び硫黄から成る群か
ら選択されるヘテロ原子であり、もしも２個又はそれ以上の異なるヘテロ原子が
、存在する場合、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素でなければならないと理
解される。そのような単環式ヘテロ環の代表例は、イミダゾール、フラン、ピリ
ジン、オキサゾール、ピラン、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアゾ
ール、チアジアゾール等である。
【００９４】 本明細書中で使用されるように、用語“縮合単環式ヘテロ環”は、それに縮合
したベンゼンを有する前記に定義したような単環式ヘテロ環を言う。そのような
縮合単環式ヘテロ環の例には、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソー
ル、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール等が含まれる。
【００９５】 本明細書中で使用されるように、用語“メチレンジオキシ”は、基
【００９６】
【化１０６】
【００９７】 を言いそして用語“エチレンジオキシ”は、基
【００９８】
【化１０７】
【００９９】 を言う。 本明細書中で使用されるように、用語“４−１２員の２個の窒素を含有するヘ
テロ環”は、式
【０１００】
【化１０８】
【０１０１】 を言い、前記式中、ｍは１又は２であり、そしてＲ19は、水素、アルキル、アリ
ール、又はアルアルキルでありそしてより好ましくは４−９員の環を言いそして
イミダゾリンのような環を含む。
【０１０２】 本明細書中で使用されるように、用語“５員の置換されていてもよいヘテロ芳
香環”は、例えば式
【０１０３】
【化１０９】
【０１０４】 の基を含みそして“フェニルと縮合した５員のヘテロ芳香環”は、それに縮合し
たフェニルを有するそのような“５員のヘテロ芳香環”を言う。フェニルと縮合
したそのような５員のヘテロ芳香環の代表例は、ベンゾイミダゾールである。
【０１０５】 本明細書中で使用されるように、用語“ビシクロアルキル”は、飽和又は部分
不飽和の６〜約１２個の炭素原子を含む二環式炭化水素基を言う。 本明細書中で使用されるように、用語“アシル”は、式
【０１０６】
【化１１０】
【０１０７】 の基を言い、前記式中、Ｒ26は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
又はアルアルキルでありそして前記に定義したようにそれらは所望により置換さ
れる。基アセチル、ベンゾイル等が、そのような基により包含される。
【０１０８】 本明細書中で使用されるように、用語“チオ”は、式
【０１０９】
【化１１１】
【０１１０】 の基を言う。 本明細書中で使用されるように、用語“スルホニル”は、式
【０１１１】
【化１１２】
【０１１２】 の基を言い、前記式中、Ｒ27は、前記に定義するようなアルキル、アリール又は
アルアリールである。 本明細書中で使用されるように、用語“ハロアルキルチオ”は、式−Ｓ−Ｒ28 の基を言い、前記式中、Ｒ28は、前記に定義するようなハロアルキルである。
【０１１３】 本明細書中で使用されるように、用語“アリールオキシ”は、式
【０１１４】
【化１１３】
【０１１５】 の基を言い、前記式中、Ｒ29は、前記に定義するようなアリールである。 本明細書中で使用されるように、用語“アシルアミノ”は、式
【０１１６】
【化１１４】
【０１１７】 の基を言い、前記式中、Ｒ30は、前記に定義するようなアルキル、アルアルキル
、又はアリールである。 本明細書中で使用されるように、用語“アミド”は、式
【０１１８】
【化１１５】
【０１１９】 の基を言う。 本明細書中で使用されるように、用語“アルキルアミノ”は、式−ＮＨＲ32 の基を言い、前記式中、Ｒ32は、前記に定義するようなアルキルである。
【０１２０】 本明細書中で使用されるように、用語“ジアルキルアミノ”は、式−ＮＲ33Ｒ 34 は、の基を言い、前記式中、Ｒ33及びＲ34は、前記の定義するように同一又は
異なるアルキル基である。
【０１２１】 本明細書中で使用されるように、用語“トリフルオロメチル”は、式
【０１２２】
【化１１６】
【０１２３】 の基を言う。 本明細書中で使用されるように、用語“トリフルオロアルコキシ”は、式
【０１２４】
【化１１７】
【０１２５】 の基を言い、前記式中、Ｒ35は、結合又は前記に定義するようなアルキレンであ
る。 本明細書中で使用されるように、用語“アルキルアミノスルホニル”は、式
【０１２６】
【化１１８】
【０１２７】 の基を言い、前記式中、Ｒ36は、前記に定義するようなアルキルである。 本明細書中で使用されるように、用語“アルキルスルホニルアミノ”は、式
【０１２８】
【化１１９】
【０１２９】 の基を言い、前記式中、Ｒ36は、前記に定義するようなアルキルである。 本明細書中で使用されるように、用語“トリフルオロメチルチオ”は、式
【０１３０】
【化１２０】
【０１３１】 の基を言う。 本明細書中で使用されるように、用語“トリフルオロメチルスルホニル”は、
式
【０１３２】
【化１２１】
【０１３３】 の基を言う。 本明細書中で使用されるように、用語“４−１２員の１個の窒素を含有する単
環式又は二環式環”は、４−１２個の原子の飽和又は部分飽和の単環式又は二環
式環でありそしてより好ましくは４−９個の原子の環を言いここにおいて１個の
原子は窒素である。そのような環は、所望により窒素、酸素、又は硫黄から選択
される追加のヘテロ原子を含有することができる。この群には、モルホリン、ピ
ペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、プロリン、アザシクロヘ
プテン等が含まれる。
【０１３４】 本明細書中で使用されるように、用語“ベンジル”は、基
【０１３５】
【化１２２】
【０１３６】 を言う。 本明細書中で使用されるように、用語“フェネチル”は、基
【０１３７】
【化１２３】
【０１３８】 を言う。 本明細書中で使用されるように、用語“４−１２員の１個の窒素を含有する１
個の硫黄又は１個の酸素を含有するヘテロ環式環”は、４−１２個の原子そして
より好ましくは４−９個の原子から成る環を言い、そこにおいて少なくとも１個
の原子は、窒素でありそして少なくとも１個の原子は、酸素又は硫黄である。 この定義には、チアゾリン等のような環が含まれる。
【０１３９】 本明細書中で使用されるように、用語“アリールスルホニル”又は“アリール
スルホン”は、式
【０１４０】
【化１２４】
【０１４１】 の基を言い、前記式中、Ｒ37は、前記に定義するようなアリールである。 本明細書中で使用されるように、用語“アルキルスルホキシド”又は“アリー
ルスルホキシド”は、式
【０１４２】
【化１２５】
【０１４３】 の基を言い、前記式中、Ｒ38は、それぞれ、前記に定義するようなアルキル、又
はアリールである。 本明細書中で使用されるように、用語“ホスホン酸誘導体”は、式
【０１４４】
【化１２６】
【０１４５】 の基を言い、前記式中、Ｒ39及びＲ40は、同一であるか又は異なっており、水素
、アルキル、アリール又はアルアルキルである。 本明細書中で使用されるように、用語“ホスフィン酸誘導体”は、式
【０１４６】
【化１２７】
【０１４７】 の基を言い、前記式中、Ｒ41は、水素、前記に定義するようなアルキル、アリー
ル又はアルアルキルである。 本明細書中で使用されるように、用語“アリールチオ”は、式
【０１４８】
【化１２８】
【０１４９】 の基を言い、前記式中、Ｒ42は、前記に定義するようなアリールである。 本明細書中で使用されるように、用語“単環式ヘテロ環式チオ”は、式
【０１５０】
【化１２９】
【０１５１】 の基を言い、前記式中、Ｒ43は、前記に定義するような単環式ヘテロ環基である
。 本明細書中で使用されるように、用語“単環式ヘテロ環スルホキシド”及び“
単環式ヘテロ環スルホン”は、それぞれ、式
【０１５２】
【化１３０】
【０１５３】 及び
【０１５４】
【化１３１】
【０１５５】 の基を言い、前記式中、Ｒ43は、前記に定義するような単環式ヘテロ環基である
。 本明細書中で使用されるように、用語“アルキルカルボニル”は、式
【０１５６】
【化１３２】
【０１５７】 の基を言い、前記式中、Ｒ50は、前記に定義するようなアルキルである。 本明細書中で使用されるように、用語“アリールカルボニル”は、式
【０１５８】
【化１３３】
【０１５９】 の基を言い、前記式中、Ｒ51は、前記に定義するようなアリールである。 本明細書中で使用されるように、用語“アルコキシカルボニル”は、式
【０１６０】
【化１３４】
【０１６１】 の基を言い、前記式中、Ｒ52は、前記に定義するようなアルコキシである。 本明細書中で使用されるように、用語“アリールオキシカルボニル”は、式
【０１６２】
【化１３５】
【０１６３】 の基を言い、前記式中、Ｒ51は、前記に定義するようなアリールである。 本明細書中で使用されるように、用語“ハロアルキルカルボニル”は、式
【０１６４】
【化１３６】
【０１６５】 の基を言い、前記式中、Ｒ53は、前記に定義するようなハロアルキルである。 本明細書中で使用されるように、用語“ハロアルコキシカルボニル”は、式
【０１６６】
【化１３７】
【０１６７】 の基を言い、前記式中、Ｒ53は、前記に定義するようなハロアルキルである。 本明細書中で使用されるように、用語“アルキルチオカルボニル”は、式
【０１６８】
【化１３８】
【０１６９】 の基を言い、前記式中、Ｒ50は、前記に定義するようなアルキルである。 本明細書中で使用されるように、用語“アリールチオカルボニル”は、式
【０１７０】
【化１３９】
【０１７１】 の基を言い、前記式中、Ｒ51は、前記に定義するようアリールである。 本明細書中で使用されるように、用語“アシルオキシメトキシカルボニル”は
、式
【０１７２】
【化１４０】
【０１７３】 の基を言い、前記式中、Ｒ54は、前記に定義するようアシルである。 本明細書中で使用されるように、用語“アリールアミノ”は、式Ｒ51−ＮＨ−
の基を言い、前記式中、Ｒ51は、前記に定義するようアリールである。
【０１７４】 本明細書中で使用されるように、用語“ポリアルキルエーテル”は、トリエチ
レングリコール、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール等のよう
な普通に用いられるグリコールを言う。
【０１７５】 本明細書中で使用されるように、用語“アルキルアミド”は、式
【０１７６】
【化１４１】
【０１７７】 の基を言い、前記式中、Ｒ50は、前記に定義するようアルキルである。 本明細書中で使用されるように、用語“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド”は、式
【０１７８】
【化１４２】
【０１７９】 の基を言い、前記式中、Ｒ50は、前記に定義するよう同一又は異なるアルキルで
ある。 本明細書中で使用されるように、用語“ピバロイルオキシメチル”は、式
【０１８０】
【化１４３】
【０１８１】 の基を言う。 本明細書中で使用されるように、用語“アシルオキシ”は、式Ｒ55−Ｏ−の基
を言い、前記式中、Ｒ55は、前記に定義するようアシルである。
【０１８２】 本明細書中で使用されるように、用語“組成物”は、１以上の要素又は成分を
混合し又は組み合わせることにより得られる生成物を意味する。 本明細書中で使用されるように、用語“医薬として許容し得る担体”は、化学
薬剤を担い又は輸送することに伴う、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤
、溶媒又はカプセル封入剤のような医薬として許容し得る物質、組成物又は賦形
剤を意味する。
【０１８３】 用語“治療的に有効な量”は、研究員又は臨床医により求められている組織、
システム又は動物の生物学的又は医学的応答を引き出す医薬品又は医薬用薬剤の
量を意味する。
【０１８４】 以下の記載は、記号のリストでありそして本明細書中で交換可能に用いられる
ような対応する意味である： 1Ｈ−ＮＭＲ＝陽子核磁気共鳴 ＡｃＯＨ＝酢酸 Ａｒ＝アルゴン ＢＦ3−ＴＨＦ＝ボラン−テトラヒドロフラン錯体 Ｂｎ＝ベンジル ＢＯＣ＝tert-ブトキシカルボニル ＢｕｔＬｉ＝ブチルリチウム Ｃａｔ．＝触媒量 ＣＤＭＴ＝２−クロロー４，６−ジメトキシトリアジン ＣＨ2Ｃｌ2＝ジクロロメタン ＣＨ3ＣＮ＝アセトニトリル ＣＨ3Ｉ＝ヨードメタン ＣＨＮ分析＝炭素／水素／窒素元素分析 ＣＨＮＣｌ分析＝炭素／水素／窒素／塩素元素分析 ＣＨＮＳ分析＝炭素／水素／窒素／硫黄元素分析 ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノサルファートリフルオリド ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ＝ジクロロメタン ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＩ水＝脱イオン水 ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトニトリル ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＳＣ＝ジスクシニルカルボネート ＥＤＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩 Ｅｔ＝エチル Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ＦＡＢＭＳ＝高速原子衝撃質量分析法 ｇ＝グラム ＧＩＨＡ＝メタグアニジノ馬尿酸 ＧＩＨＡ ＨＣｌ＝メタグアニジノ馬尿酸塩酸塩 Ｇｌｙ＝グリシン ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ＩＢＣＦ＝イソブチルクロロホルメート ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｉ−Ｐｒｏｐ＝イソプロピル Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム ＫＭｎＯ4＝過マンガン酸カリウム ＫＯＨ＝水酸化カリウム ＫＳＣＮ＝チオシアン酸カリウム Ｌ＝リットル ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム ＭＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペルオキシ安息香酸又はｍ−クロロ過安息香酸 Ｍｅ＝メチル ＭｅＩ＝沃化メチル ＭｅＯＨ＝メタノール ＭＥＭＣｌ＝メトキシエトキシメチルクロリド ＭｅｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド ｍｇ＝ミリグラム ＭｇＳＯ4＝硫酸マグネシウム ｍｌ＝ミリリットル ｍＬ＝ミリリットル ＭＳ＝質量分析 ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル Ｎ2＝窒素 ＮａＣＮＢＨ3＝水素化シアノ硼素ナトリウム ＮａＨ＝水素化ナトリウム ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド Ｎａ2ＰＯ4＝リン酸ナトリウム Ｎａ2ＳＯ4＝硫酸ナトリウム ＮＥｔ3＝トリエチルアミン ＮＨ4ＨＣＯ3＝炭酸水素アンモニウム ＮＨ4 +ＨＣＯ2 -＝蟻酸アンモニウム ＮＨ4ＯＨ＝水酸化アンモニウム ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＰ＝１−メチルー２−ピロリジノン ＮＭＲ＝核磁気共鳴 Ｐｄ／Ｃ＝炭素上のパラジウム Ｐｈ＝フェニル Ｐｔ／Ｃ＝炭素上の白金 ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー ＲＴ＝室温 ｔ−ＢＯＣ＝tert-ブトキシカルボニル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＴＭＥＤＡ＝テトラメチルエチレンジアミン ＴＭＳ＝トリメチルシリル △＝反応混合物を加熱 式Ｉ−ＶＩで示される化合物は、種々の異性体形で存在することができそして
全てのそのような異性体形が、含まれるように意図される。互変異性体形に加え
てそのような異性体及び互変異性体の医薬として許容し得る塩も含まれる。
【０１８５】 本明細書中の構造及び式において、環の結合を越えて引かれた結合は、環上の
全ての利用可能な原子に対することができる。 用語“医薬として許容し得る塩”は、式Ｉの化合物をそのアニオンが一般にヒ
トの消費に適当であると考えられる酸と接触させることにより調製される塩を言
う。医薬として許容し得る塩の例には、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒド
ロヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、プロピオネート、ラク
テート、マレエート、マレート、スクシネート、タルトレート塩等が含まれる。
全ての医薬として許容し得る塩は、常法により調製できる。（医薬として許容し
得る塩の追加の例に対して、Berge et al., J Pharm. Sci., 66(1), 1-19 (1977
)を参照のこと。） αvβ3インテグリンの選択的阻害又は拮抗に対して、本発明の化合物は、通常
の医薬として許容し得る担体、添加剤及び賦形剤を含有する単位用量製剤で、経
口的に、非経口的に、又は吸収スプレーにより、又は局所的に投与できる。本明
細書中で使用されるように、用語“非経口の”は、例えば、皮下の、静脈内の、
筋肉内の、胸骨内の、注入法、又は腹腔内にを含む。
【０１８６】 本発明の化合物は、そのような経路に適合した医薬組成物の形態であらゆる適
当な経路により、そして意図した治療のための有効な用量で投与される。病状（
medical condition）の進行を防止しもしくは阻止し又はその病状を治療するた
めに必要な化合物の治療的に有効な用量は、医療技術に知られている臨床前の方
法及び臨床上の方法を用い、当業者により容易に確定される。
【０１８７】 従って、本発明は、αvβ3細胞表面レセプターを選択的に阻害し又は拮抗する
ことにより媒介される状態を治療する方法を提供し、そしてその方法は、式Ｉ−
ＶＩで示されるクラスの化合物から選択される化合物の治療的に有効な量を投与
することを含んで成り、ここにおいて式Ｉ−ＶＩの化合物は、１又はそれ以上の
非毒性の医薬として許容し得る担体及び／又は希釈剤及び／又は添加剤（集合的
に本明細書中で“担体”物質と言う）及び所望により他の活性成分と共同して投
与される。より特定すると、本発明は、αvβ3細胞表面レセプターの阻害方法を
提供する。最も好ましくは、本発明は、骨吸収の抑制、骨粗鬆症の治療、悪性の
液性高カルシウム血症の抑制、パジェット病の治療、新生物（固体腫瘍の増殖）
の抑制、腫瘍血管形成を含む血管形成の抑制、黄斑変性及び糖尿病性網膜炎を含
む網膜炎の治療、関節炎、乾癬及び歯周病の抑制、及び再発狭窄症を含む平滑筋
細胞移動の抑制方法を提供する。
【０１８８】 当業者に周知でありそして高く評価されている標準の実験手法及び手順、並び
に既知の有用な化合物との比較に基づき、式Ｉの化合物は、前記病理学的状態を
患う患者の治療において使用できる。当業者は、以下の内容を認識するであろう
；即ち、本発明の最も適当な化合物の選択は、当業者の能力の範囲内でありそし
て標準のアッセイ及び動物モデルで得られた評価を含む種々の因子に依存するで
あろう。
【０１８９】 病理学的状態の１つで苦しめられる患者の治療は、患者の状態を調節し又はそ
のような治療がないときに予期される生存可能性を越えて患者の生存可能性を延
長するのに治療的に有効な式Ｉの化合物の量を、そのような患者に投与すること
を含む。本明細書中で使用されているように、用語、状態の“抑制”は、状態の
遅化（slowing）、中断、阻止又は停止を言いそして必ずしも状態の全体的排除
を示すものではない。以下のように確信される；即ち、それ自身において及びそ
れ自身の著しい有利な効果を越える、患者の生存可能性を延長することは、また
状態がある程度まで有効に制御されることを示す。
【０１９０】 前記のように、本発明の化合物は、多様の生物学的、予防の又は治療の領域で
使用できる。これらの化合物は、αvβ3インテグリンが、そこにおいて役割を果
たす疾患の状態又は状態の予防又は治療において有効であると考えられる。
【０１９１】 化合物及び／又は化合物を含む組成物に対する投薬計画は、患者のタイプ、年
齢、体重、性別及び病状を含む多様の因子；状態の程度；投与経路；及び用いら
れる特定の化合物の活性に基づく。従って、投薬計画は、広く変化することがで
きる。１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇのオーダー
の投薬レベルが、前記の状態の治療において有効である。
【０１９２】 注射により投与される活性成分は、組成物として配合されそしてその組成物に
おいて、例えば塩類液、デキストロース又は水が、適当な担体として使用できる
。適当な日用量は、典型的には前記の因子に応じて多数回用量で１日当たり注射
される体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１０ｍｇであろう。
【０１９３】 そのような治療の必要な哺乳動物に投与するために、治療的に有効な量の化合
物は、通常示された投与経路に適した１又はそれ以上の添加剤と組み合わされる
。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロース
エステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム
塩、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び
／又はポリビニルアルコールと混合できそして好都合な投与に対して錠剤化し又
はカプセル化することができる。択一的に、化合物は、水、ポリエチレングリコ
ール、ポリプロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピー
ナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／又は種々の緩衝
液中に溶解できる。他の添加剤及び投与方法は、薬学の技術において良好にかつ
広く知られている。
【０１９４】 本発明において有用な医薬組成物は、滅菌のような通常の製薬の操作に委ねる
ことができ及び／又は通常の医薬用添加剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳
化剤、緩衝剤等を含有することができる。
【０１９５】 本発明において有用な化合物を調製するための一般的合成順序を、反応工程式
１−１５で略述する。本発明の種々の面の説明及び実際の手順の両方は、適宜に
説明される。以下の反応工程式及び実施例は、本発明の単なる説明を意図してお
り、範囲及び精神において本発明を制限するものではない。当業者は、以下の内
容を容易に理解するであろう；即ち、反応工程式及び実施例で記載される条件の
既知の変更は、本発明の化合物を合成するために使用できる。
【０１９６】 もしも違って示されない限り、用いられる全ての出発物質及び装置は、商業的
に入手可能であった。 反応工程式１
【０１９７】
【化１４４】
【０１９８】 反応工程式２
【０１９９】
【化１４５】
【０２００】 反応工程式３
【０２０１】
【化１４６】
【０２０２】 反応工程式１−３は、ｇｌｙ−β−アミノ酸に結合するために使用される本発
明のグアニジノピリジン／シクログアニジノピリジンカルボン酸部分を調製する
ために有用な方法の説明である。これは、当業者に既知の他の適当なグアニド化
剤（guanidating reagents）を用いて達成できる。反応工程式１−３は、通常の
技術及び方法を用いて変更し、ｇｌｙ−β−アミノ酸部分に結合するために有用
な代わりの化合物を調製することができる。 反応工程式４
【０２０３】
【化１４７】
【０２０４】 反応工程式４は、ｇｌｙ−β−アミノ酸に結合するために使用される本発明の
グアニジノチアゾールカルボン酸部分を調製するために使用される方法の説明で
ある。反応工程式４の方法は、当業者に既知の通常に技術を用いて変更し、ｇｌ
ｙ−β−アミノ酸部分に結合するために有用なこの及び代わりの化合物を調製す
ることができる。 反応工程式５
【０２０５】
【化１４８】
【０２０６】 反応工程式５は、本発明の化合物のエチルＮ−ｇｌｙ−アミノ−３−（３，５
−ジハロ−２−ヒドロキシ）フェニルプロピオネート部分を調製するために有用
な方法を説明する。簡単には、３，５−ハロ置換サリチルアルデヒド（ハロ置換
−２−ヒドロキシベンズアルデヒド）を、直接ハロゲン化により調製した。例え
ば、５−ブロモサリチルアルデヒドを、酢酸中でスラリーにし次いで当量又はそ
れ以上の塩素を添加して、３−クロロ−５−ブロモー２−ヒドロキシベンズアル
デヒドを調製する。
【０２０７】 いくらかの生成物が、沈殿しそして濾過により回収される。残りは、濾液を水
で希釈しそして沈殿物を単離することにより回収される。固体を一緒にし次いで
乾燥して３−クロロー５−ブロモー２−ヒドロキシベンズアルデヒドを得る。Ｄ
ＭＦ中で５−クロロサリチルアルデヒドをＮ−ヨードスクシンイミドと反応させ
次いで反応混合物を通常の処理条件に委ねることによって３−ヨードー５−クロ
ロサリチルアルデヒドを調製した。３−ヨード−５−ブロモサリチルアルデヒド
は、アセトニトリル中で５−ブロモサリチルアルデヒドを沃化カリウム及びクロ
ラミンＴと反応させることにより調製できる。通常の処理により、ヘキサンで処
理したとき所望の３ーヨード−５−クロロサリチルアルデヒドを与える物質を得
る。
【０２０８】 クマリンは、改良パーキン反応（例えば、Vogel's Textbook of Practical Og
anic Chemisry,第５版, 1989, p.1040）を用いてサリチルアルデヒドから調製で
きる。ハロ置換クマリンは、３−アミノヒドロクマリンに変換され（J. G. Rico
, Tett. Let.,1994, 35, 6599-6602を参照）そしてそれは酸性アルコール中で容
易に開環して３−アミノー３−（３，５−ハロー２−ヒドロキシ）フェニルプロ
パン酸エステルを生成した。
【０２０９】 ３−アミノー３−（３，５−ハロー２−ヒドロキシ）フェニルプロパン酸エス
テルは、Ｂｏｃ−Ｎ−ｇｌｙ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとの反応により、
Ｂｏｃ−Ｎ−ｇｌｙ−３−アミノー３−（３，５−ハロー２−ヒドロキシ）フェ
ニルプロパン酸エステル（これは、Ｎ−ｇｌｙ−３−アミノー３−（３，５−ハ
ロー２−ヒドロキシ）フェニルプロパン酸エステルのＨＸ塩（ここで、Ｘは、Ｃ
ｌ、Ｂｒ又はＩである）に変換される）を生成し、Ｎ−ｇｌｙ−３−アミノー３
−（３，５−ハロー２−ヒドロキシ）フェニルプロパン酸エステルに変換された
。 反応工程式６
【０２１０】
【化１４９】
【０２１１】 反応工程式６は、ヘテロ環式酸部分（Ａ１−Ａ１３）を本発明のｇｌｙ−β―
アミノ部分（Ｃ）に結合させるために有用な方法を示す。 Ａ１−Ａ１３の合成は、反応工程式１−４に示されそして（Ｃ）の合成は、反
応工程式５（ここで、Ｘ及びＹは、同一又は異なるハロゲンであった）で示され
る。
【０２１２】 そのような方法は、当業者に既知の常法により改良できる。 反応工程式７
【０２１３】
【化１５０】
【０２１４】 反応工程式７は、一般的方法で分子のｇｌｙ−β−アミノ酸部分（Ｆ）を調製
する方法を示す。 この方法で用いられるアルデヒド（Ｒ’ＣＨＯ）は、商業的に入手可能であり
又は当業者に普通に知られているアルデヒドの調製のための方法を用い商業的に
入手可能な試薬から調製できる。
【０２１５】 全ての他の試薬は、商業的に入手可能であり又は当業者により容易に合成でき
る。 そのような方法及び条件は、常法を用いて更に改良され類似の所望の中間体を
生成する。 反応工程式８
【０２１６】
【化１５１】
【０２１７】 反応工程式８は、本発明の化合物を調製するためにヘテロ環式酸部分（Ａ１−
１３）をｇｌｙ−β―アミノ酸部分（Ｆ）に結合させるために有用な方法を示す
。
【０２１８】 Ａ１−１３の合成は、反応工程式１−４に示されそして（Ｆ）の合成は、反応
工程式７に示される。 そのような方法は、当業者に既知の常法を用いて改良できる。
【０２１９】 反応工程式９−１２は、本発明の化合物の調製のための一般的方法を示す。 反応工程式９
【０２２０】
【化１５２】
【０２２１】 反応工程式９は、ヘテロ環誘導のｇｌｙ−β−アミノ酸結合目標化合物の合成
のための方法を示す。ペプチドカップリング条件下ｇｌｙ−β−アミノ酸とヘテ
ロ環式カルボン酸の反応により、中間体（２）を得る。接触水素化（例えば、Ｐ
ｔ／Ｃ，Ｈ2）を用い、ニトロ基を還元し、アミノ中間体（３）を得る。この変
換は、またＳｃＣｌ2を用い化学的に行うことができる。アミノ基は、上記の方
法を用いて式Ｉのグアニジノ又は他の官能基に変換することができる。 反応工程式１０
【０２２２】
【化１５３】
【０２２３】 択一的に、目標化合物は、ｇｌｙ−β−アミノ酸と結合する前に分子の左手の
部分を確立することにより合成できる（反応工程式１０）。ヘテロ環式アミン（
１）のアミノ官能性は、グアニジン又は他の基に官能化され（Ａ、式Ｉ）次いで
標準のカップリング条件下ｇｌｙ−β−アミノ酸に結合する。 反応工程式１１
【０２２４】
【化１５４】
【０２２５】 スキーム１１は、置換ピリジンおよびピリドン誘導標的化合物の一般合成を示
している。６−ヒドロキシニコチン酸をニトロ化し塩素化すると、６−クロロ−
５−ニトロニコチン酸が得られる。Ｇｌｙ−β−アミノ酸と中間体３を結合する
と、生成物４が得られる。多目的中間体４のクロロ基は、さまざまな求核試薬に
よって容易に置き換えることができ、５が得られる。４または５のニトロ基を還
元し、そしてスキーム９に議論したように、アミノ基をさらに仕上げると、標的
化合物が得られる。
【０２２６】
【化１５５】
【０２２７】 スキーム１２は、２−アミノ−６−ヒドロキシピリジン−４−カルボン酸を出
発物質とした置換ピリジンおよびピリドン誘導標的化合物の合成を示している。
スキームに用いられている出発物質１は、市販されている２−クロロ−６−メト
キシ−ピリジン−４−カルボン酸を加圧下で水素化アンモニウムと反応させるこ
とによって製造することができる。スキーム１０に議論したように、アミノ基を
工作してｇｌｙ−β−アミノ酸と結合させると、標的化合物が得られる。
【０２２８】
【化１５６】
【０２２９】 スキーム１３は、６−アミノ−４−メトキシ−ピコリン酸を出発物質とした同
質異性のピリジンおよびピリドンの合成を示している。スキーム１３に用いられ
ている出発物質１は、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８，４１３０，
１９５６）内に記載の方法に従って製造することができる。１のアミノ基を機能
化しカップリング反応し、そして（スキーム１０に記載したように）加水分解す
ると標的化合物が得られる。
【０２３０】
【化１５７】
【０２３１】 同質異性のピリジンおよびピリドン誘導化合物は、スキーム１４に示した方法
論を用いて製造することができる。鍵になる中間体４は、６−クロロ−ピコリン
酸を出発物質として製造することができる。酸化しニトロ化すると、４−ニトロ
ピリジン誘導体３が得られる。Ｎ−酸化物を脱酸素化し、ニトロ基を還元し、そ
してクロロ基を求核置換すると、中間体４が得られる。スキーム１０に議論され
た方法論を適用すると、標的化合物を合成することができる。
【０２３２】
【化１５８】
【０２３３】 また、スキーム１０に示す方法論を、ピリミジン誘導標的化合物の合成（スキ
ーム１５）に用いることができる。同種異系のピリミジン誘導体１および２を、
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，２７５５、１９６１）の製造方法に従っ
て、合成することができる。実施例Ａ
【０２３４】
【化１５９】の製造
【０２３５】 ５−アミノニコチン酸（４．０ｇ、０．０２１ｍｏｌｅ）（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉ
ｍ．Ａｃｔａ．，４７，３６３、１９６４；ＪＡＣＳ，７０，２３８１、１９４
８）、 1Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩（４．６ｇ、０．０３
１ｍｏｌｅ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．０ｇ、０．０６２ｍｏｌｅ）
、ジオキサン（１４ｍｌ）およびＨ2 Ｏ（７ｍｌ）を、２日間、還流下で加熱し
た。反応物を室温まで冷却し、沈殿物をろ過し、Ｈ2 Ｏ／ジオキサン（５０：５
０）で洗浄し、そして乾燥させた。沈殿物を、Ｈ2 ０内にスラリー化し、２Ｎ
ＨＣｌで酸性にした。溶媒を真空下で除去すると、上記化合物が白色固体（７５
０ｍｇ）として得られた。実施例Ｂ
【０２３６】
【化１６０】の製造
【０２３７】ステップ１ 無水エタノール（７５ｍｌ）中の３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミ
ジンチオールに、Ｍｅｌ（１２．２ｇ、０．０８６ｍｏｌｅ）を加える。反応物
を、還流下で２．５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして生成物を乾燥
すと、２−メチルチオ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンヨウ化
水素酸塩が白色固体（２２ｇ）として得られた。
【０２３８】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。ステップ２ ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の上記ステップ１からの生成物（５．３ｇ、０．０
２１ｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（２．０７ｇ、０．０２１ｍｏｌｅ）に
ＢＯＣ無水物（４．５ｇ、０．０２１ｍｏｌｅ）を氷浴温で加えた。次に、反応
物を室温で２日間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2をＨ2Ｏ（３ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上
で乾燥させ、そして真空下で除去すると、Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルチオ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジン（４．１４ｇ）が得られた。
【０２３９】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。ステップ３ 上記ステップ３からの生成物（３．０８ｇ、０．０１３４ｍｏｌｅ）、５−ア
ミノニコチン酸（１．８ｇ、０．０１３４ｍｏｌｅ）／ＤＭＡ（１２ｍｌ）を８
０−８５゜Ｃに２週間加熱した。反応混合物をＣＨ3 ＣＮで希釈し、沈殿物をろ
過し、ＣＨ3ＣＮで洗浄し、そして乾燥した。沈殿物をＨ2０でスラリーにし、濃
ＨＣｌでｐＨを１−２に下げた。溶液を凍結し、凍結し乾燥すると、所望の生成
物が薄茶色の固体（１．２ｇ）として得られた。ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所
望の構造と一致した。実施例Ｃ
【０２４０】
【化１６１】の製造
【０２４１】ステップ１ ２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（２０ｇ、０．０８２ｍｏ
ｌｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリエチルアミン（８．２８ｇ、０．０８２ｍ
ｏｌｅ）／ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に、ＢＯＣ無水物（１７．９ｇ、０．０８
２ｍｏｌｅ）を氷浴温で加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2をＨ 2 Ｏで洗浄（２ｘ）し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で除去すると、Ｎ−ＢＯ
Ｃ−２−メチルチオ−２−イミダゾリンが粘性油脂の変質した含ろう白色固体（
１５．９３ｇ）として得られた。
【０２４２】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。ステップ２ 上記ステップ１からの生成物（１５．９３ｇ、０．０７３７ｍｏｌｅ）、５−
アミノニコチン酸（９．５ｇ、０．０７ｍｏｌｅ）、およびトリエチルアミン（
７．１ｇ、０．０７ｍｏｌｅ）／ＤＭＡ（６０ｍｌ）を、１００゜Ｃに２日間加
熱し、その後、１３０゜Ｃに１日間、そして１５０゜Ｃにさらに２日間、加熱し
た。反応混合物をＣＨ3 ＣＮで冷却し希釈した後、沈殿物をろ過し、エーテルで
洗浄し、そして乾燥させた（双性イオン収量は１０．１６ｇである）。これをＨ 2 Ｏでスラリーにし、ＴＦＡで酸性（ｐＨ１−２）にした。溶液を凍結し、凍結
乾燥すると、所望の生成物が薄黄色固体（２０．１５ｇ）として得られた。
【０２４３】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。実施例Ｄ
【０２４４】
【化１６２】の製造
【０２４５】ステップ１
【０２４６】
【化１６３】の製造
【０２４７】 メカニカルスターラーおよび冷却器を取付けた２リットルの丸底フラスコに、
３，５−ジクロロサリチルアルデヒド（２００．０ｇ、１．０５ｍｏｌ、１当量
）、無水酢酸（３５６ｇ、３．４９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９５．０
ｇ、０．９４ｍｏｌ、０．９０当量）を入れた。反応溶液を一晩還流下で加熱し
た。暗褐色の反応混合物を５０゜Ｃに冷却し、水（１リットル）を攪拌しながら
加えた。１時間後、混合物をろ過し、そしてろ液をＥｔＯＨ（１リットル）と合
わせた。この混合物を４５゜Ｃに１時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過し、そし
て固体（フラクションＡ）をＥｔＯＨ（０．５リットル）で洗浄した。合わせた
ＥｔＯＨ溶液を回転減圧濃縮によって濃縮すると、油脂（フラクションＢ）が生
成した。フラクションＡからの固体を塩化メチレン（１．５リットル）に溶解し
、得られた溶液をシリカゲルパッド（１３００ｍｌ容量）を通過させた。得られ
た暗褐色溶液を、油脂になるまで濃縮し、ヘキサン（１．３リットル）で粉砕す
ると、固体が得られ、ろ過により単離し、洗浄（ヘキサン）すると、実質上純粋
な６，８−ジクロロクマリン（１６３ｇ）が得られた。同様の様式：油脂を塩化
メチレン（０．５リットル）中に溶解し、シリカパッド（０．５リットル容量）
を通過させ、ヘキサンで粉砕する：中の油脂（フラクションＢ）を処理すること
によって、さらに３１ｇの生成物が得られた。単離された全収量は、１９４ｇま
たは８６％（褐色固体）である。
【０２４８】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。ステップ２
【０２４９】
【化１６４】の製造
【０２５０】 メカニカルスターラーを取付けた２リットルの三口丸底フラスコに、ステップ
１で製造した６，８−ジクロロクマリン（１６０ｇ、０．７４ｍｏｌ）および乾
燥ＴＨＦ（３７５ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ）を入れた。得ら
れた混合物を−４０゜Ｃ（ドライアイス−アセトン浴）まで冷却し、温度を−４
０゜Ｃ以下に保ちながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８０
ｍｏｌ．８００ｍｌ、１Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。添加終了時に冷却浴を取り除い
た。０．５時間後、混合物は−５゜Ｃまで暖められた。ＨＣｌ（０．５リットル
、４Ｍ／ジオキサン）／ＥｔＯＨ（１．２５リットル）を添加することによって
、反応を停止させた。一晩、温度を０゜Ｃ以下に保った。反応混合物をその元の
容量の約１／２に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３リットル）と水（２リットル）の間で
分配した。有機層をＨＣｌ水溶液（３ｘ１Ｌ、０．５Ｎ ＨＣｌ）で洗浄した。
合わせた水層のｐＨを、１０％ ＮａＯＨ水溶液を加えることによって約７に調
整し、塩化メチレン（３ｘ２リットル）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4 ）させ、ろ過し、そしてＨＣｌ（２１０ｍｌ、４Ｍ／ジオキサン）を攪
拌しながら加えた。沈殿完了時、固体をろ過によって除去した。ろ液を小容量ま
で濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテルを加えた。得られた固体を最初に形成され
た固体と合わせ、合わせた生成物をメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、ろ過す
ることによって単離し、そして乾燥させる（真空オーブンで一週末以上）と、所
望の生成物（１７２ｇ、収率７４％）が得られた。
【０２５１】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。ステップ３
【０２５２】
【化１６５】の製造
【０２５３】 磁気攪拌棒を装備した炎光乾燥した丸底フラスコ（０．５リットル）に、Ｎ
−ｔ−Ｂｏｃ−グリシン Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｓｉｇｍａ
、１５．０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ
Ｓｅａｌ、２００ｍｌ）およびステップ２からの生成物（２１．６７ｇ、０．０
５５ｍｏｌ）を、不活性大気（Ａｒ）下で加えた。反応混合物をおおよそ０゜Ｃ
（塩氷浴）まで冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（５．５８ｇ、０．０５６ｍｏｌ
ｅ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応を、一晩進行させた。反応混合物を
スラッシュになるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（０．４リットル）と塩基性水溶液（
２ｘ０．２リットル、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液）の間で分配した。有機層を、ク
エン酸水溶液（２ｘ０．２リットル、１０％Ｗ／Ｖ）、重炭酸ナトリウム水溶液
（２ｘ０．２リットル）、食塩水で連続的に洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ2
ＳＯ4）。真空下、５５゜Ｃで揮発性物質を除去すると、油脂（２２．５ｇ、収
率９２％）が得られ、立てておくと凝固した。
【０２５４】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。ステップ４
【０２５５】
【化１６６】の製造
【０２５６】 ステップ３で得られた生成物を、以下の方法を用いて、脱保護するとアミン塩
酸塩が得られた。攪拌棒を入れた炎光乾燥した丸底フラスコ（０．１リットル）
中のステップ３で得られた生成物（１４．０ｇ、０．０３２ｍｏｌｅ）に、乾燥
ジオキサン（４０ｍｌ）を加えた。この溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｎ／ジオキサン
、２当量、６．３２ｍｌ）を０゜Ｃで加えた。反応は、ガス放出が終わり、反応
が完了するまで、進行させた。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をジエチル
エーテル（５０ｍｌ）で粉砕した。固体をろ過で集め、エーテルで洗浄し、乾燥
させると、所望の生成物（１２．５ｇ）が得られた。
【０２５７】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。実施例Ｅ
【０２５８】
【化１６７】の製造
【０２５９】ステップ１
【０２６０】
【化１６８】の製造
【０２６１】 ３−ブロモ−５−クロロサリチルアルデヒド（１７５ｇ、７４３．２ｍｍｏｌ
）／無水酢酸（２８０．５ｍｌ、３ｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１
０３．６ｍｌ、７４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、４．５時間、還流
下で加熱した。溶液を冷却し、真空下で濃縮した。褐色残留物を無水エタノール
（７３０ｍｌ）に加えた。混合物を０゜Ｃに１４時間保存した。褐色固体をろ過
で集め、冷エタノールで洗浄した。固体を真空下で乾燥すると、所望の生成物（
１２３ｇ、収率６４％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲは、目的の構造と一致した。ステップ２
【０２６２】
【化１６９】の製造
【０２６３】 ステップ１で生成したクマリン（４０．０ｇ、１５４．１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ
（４００ｍｌ）の懸濁液に、−７６゜Ｃでリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（１５４．１ｍｌ １Ｍ溶液／ＴＨＦ）を攪拌しながら滴加した。添加は１
０分内に完了した。次に、反応混合物を５分間攪拌し、−２０゜Ｃに暖め、そし
て１５分間攪拌した。この溶液に、酢酸（９．２５ｇ、１５４．１ｍｍｏｌ）／
ＴＨＦ（２８ｍｌ）を、５分以上かけて加えた。混合物を室温まで暖め、揮発性
物質を真空下で除去した。残留物をエーテル（８５０ｍｌ）中に溶解し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3 水溶液（２ｘ１００ｍｌ）、食塩水（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）させた。エーテル溶液を約１６０ｍｌに濃縮し、０゜Ｃに冷却し
た。この懸濁液にＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン、５６．３ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を０゜Ｃで３０分間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ過ケークをエ
ーテルで徹底的に洗浄した。固体を真空下で乾燥させると、所望の生成物がＨＣ
ｌ塩、ジオキサン溶媒和物（４５ｇ）として得られた。 1Ｈ−ＮＭＲは、目的の
構造と一致した。ステップ３
【０２６４】
【化１７０】の製造
【０２６５】 ステップ２で生成したラクトン（１４２．２ｇ、３５４．５ｍｍｏｌ）／無水
エタノール（５３３ｍｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン、１５７．８
ｍｌ、６３１．１ｍｍｏｌ）を１０分間以上かけて加えた。反応混合物を室温で
２．５時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（４
５０ｍｌ）に溶解し、溶液を０゜Ｃに１５分間保った。黄褐色の沈殿物をろ過で
集め、冷酢酸エチルで洗浄した。固体を真空下で乾燥させると、所望の生成物が
塩酸塩（１００．４ｇ、収率７９％）として得られた。 1Ｈ−ＮＭＲは、目的の
構造と一致した。ステップ４
【０２６６】
【化１７１】の製造
【０２６７】 磁気攪拌棒を備えた炎光乾燥した丸底フラスコ（０．１リットル）に、Ｎ−ｔ
−Ｂｏｃ−グリシン Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｓｉｇｍａ、２
．７２ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ Ｓｅ
ａｌ、５０ｍｌ）およびステップ３の生成物（３．１０ｇ、０．０１ｍｏｌｅ、
Ｐ2Ｏ5上、デシケーター内で一晩減圧乾燥した）を、不活性大気（Ａｒ）下で加
えた。反応混合物をおおよそ０゜Ｃ（塩氷浴）に冷却し、トリエチルアミン（１
．０１ｇ、０．０１０ｍｏｌｅ）を加えた。反応は、一晩進行させた。反応混合
物を半固体になるまで濃縮し、実施例Ａステップ３と同様の様式で進めた。揮発
性物質を有機層から真空下５５゜Ｃで除去すると、油脂（４．０ｇ、収率８３％
）が得られ、立てておくと凝固した。
【０２６８】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。ステップ５
【０２６９】
【化１７２】の製造
【０２７０】 ステップ４で得られた生成物を脱保護し、次の方法を用いて塩酸塩を得た。攪
拌棒を入れた炎光乾燥した丸底フラスコ（０．１リットル）内のステップ４で得
られた生成物（４．０ｇ、０．００８４ｍｏｌｅ）に、乾燥ジオキサン（２０ｍ
ｌ）を加えた。これにＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン、２０ｍｌ）を加え、ガス放出
が終わるまで反応を進行させ、反応を完了させた（約１時間）。揮発性物質を真
空下で除去し、残留物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で粉砕した。固体をろ過
によって収集し、エーテルで洗浄して乾燥させると、薄褐色の固体（２．７ｇ、
収率７８％）が得られた。
【０２７１】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。実施例Ｆ
【０２７２】
【化１７３】の製造
【０２７３】ステップ１ ３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドの製造
【０２７４】
【化１７４】
【０２７５】 Ｎ−ヨードスクシンイミド（１４４．０ｇ、０．６４１ｍｏｌｅ）を５−クロ
ロサリチルアルデヒド（１００ｇ、０．６３８ｍｏｌｅ）／ジメチルホルムアミ
ド（４００ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を２日間室温で攪拌した。さらにＮ
−ヨードスクシンイミド（２０．０ｇ）を加え、さらに２日間、攪拌を継続した
。反応混合物を酢酸エチル（１リットル）で希釈し、塩酸（１００ｍｌ、０．１
Ｎ）、水（３００ｍｌ）、チオ硫酸ナトリウム（５％、３００ｍｌ）、食塩水（
３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、そして乾燥するまで濃縮する
と、所望のアルデヒドが薄黄色の固体（１６２ｇ、収率９０％）として得られた
。
【０２７６】 1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、所望の構造と一致した。ステップ２ ６−クロロ−８−ヨードクマリンの製造
【０２７７】
【化１７５】
【０２７８】 ３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒド（１００ｇ、０．３５４ｍｏｌｅ
）、無水酢酸（３００ｍｌ）およびトリエチルアミン（５４ｍｌ）の混合物を、
１８時間、還流下で加熱した。冷却時、所望のクマリンが暗褐色の結晶物質とし
て沈殿した。沈殿物をろ過し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１、２００ｍｌ）で
洗浄し、空気乾燥した［収量６０ｇ（収率５５％）］。さらなる量の所望の生成
物（１０ｇ、収率９％）は、保存時にろ過によって得られる。
【０２７９】 1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、これが所望の生成物であることを示した。ステップ３ （Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−８−ヨードクマリン
塩酸塩の製造
【０２８０】
【化１７６】
【０２８１】 リチウムヘキサメチルジシラザン（２１．６２ｍｌ、１Ｍ、２１．６２ｍｍｏ
ｌ）を、６−クロロ−８−ヨードクマリン（６．６３ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）
／テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の溶液、−７８゜Ｃ、に加えた。反応混合
物をこの温度で３０分間、次に０゜Ｃで１時間、攪拌した。酢酸（１．３ｇ、２
１．６２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）と飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）中に注ぎ入れた。有機層を分離し
、０゜Ｃで食塩水（２００ｍｌ）、次にジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、３０ｍｌ）
で洗浄した。反応混合物を１時間、室温で攪拌し、ろ過し、真空下で乾燥させる
と、所望の生成物が粉末（４．６ｇ、収率５９％）で得られた（ｒｐｈｐｌｃ：
Ｒｆ６．８分；１０％アセトニトリル−９０％アセトニトリル勾配で１５分以上
、次いで１００％アセトニトリルでさらに６分以上。水およびアセトニトリルは
両方共０．１％ ＴＦＡを含む。Ｖｙｄａｃ Ｃ１８タンパク質ペプチドカラム
、流速２ｍｌ／分、２５４ｎｍでモニターする）。
【０２８２】 1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。ステップ４ （Ｒ，Ｓ）−エチル ３−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨ
ード）フェニルプロピオン酸塩酸塩の製造
【０２８３】
【化１７７】
【０２８４】 塩化水素ガスを、４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−８−ヨードク
マリン塩酸塩（２２．０ｇ、６１．０９ｍｍｏｌ）／エタノール（２５０ｍｌ）
の溶液内に、反応混合物を０−１０゜Ｃに保ちながら、飽和するまでバブリング
した。５時間還流後、大部分の溶媒を蒸留によって除去した。冷却した残留物を
無水エーテルに加え、２時間攪拌した。最初はガム状の物質が結晶物質に変化し
た。結晶生成物をろ過し、乾燥させると、所望の生成物が灰白色の結晶粉末（２
０ｇ、収率８１％）として得られた（Ｒｆ７．５２分、ステップ３条件下）。
【０２８５】 1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。ステップ５ （Ｒ，Ｓ）−エチル−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ）−アミノ−３−（５−クロロ
−２−ヒドロキシ−３−ヨード）フェニルプロピオン酸の製造
【０２８６】
【化１７８】
【０２８７】 ＢＯＣ−ｇｌｙ（２．１６ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６７ｇ
、１２．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２．３６ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）および
ＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を、０゜Ｃで１時間攪拌した。エチル ３−アミノ
−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード）プロピオン酸塩酸塩（５．
０ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）を、次にトリエチルアミン（３．５ｍｌ）を反応混
合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し
、残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）の間で
分配した。有機層を、塩酸（１Ｎ、１００ｍｌ）、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮すると、所望の生成物が固体（６ｇ、収
率９３％）で得られた。
【０２８８】 1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。ステップ６ （Ｒ，Ｓ）−エチル ３−（Ｎ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−３−ヨード）フェニルプロピオン酸塩酸塩の製造
【０２８９】
【化１７９】
【０２９０】 ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、２０ｍｌ）を、エチル ３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ｇｌ
ｙ）−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード）フェニルプロ
ピオン酸（６．０ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）に０゜Ｃで加え、室温で３時間攪拌
した。反応混合物を濃縮し、そしてトルエン（１００ｍｌ）を加えた後もう一度
濃縮した。得られた残留物をエーテルに懸濁し、ろ過し、そして乾燥させると、
所望の生成物が結晶粉末（５．０ｇ、収率９５％）として得られた（ｒｐｈｐｌ
ｃ：Ｒｆ ８．３分、ステップ３条件下）。
【０２９１】 1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。実施例Ｇ
【０２９２】
【化１８０】の製造
【０２９３】ステップ１ レホルマトスキ（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｉ）試薬の製造
【０２９４】
【化１８１】
【０２９５】 冷却器、温度プローブおよびメカニカルスターラーを備えた４リットルのフラ
スコに、Ｚｎ金属（１８０．０ｇ、２．７６ｍｏｌ、３０−１００メッシュ）お
よびＴＨＦ（１．２５リットル）をチャージした。攪拌しながら、１，２−ジブ
ロモエタン（４．７４ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）をシリンジを通して加えた[代わ
りの方法として、ＴＭＳ Ｃｌ（０．１当量）を、室温で１時間、置き換えるこ
ともできる］。不活性ガス加圧（３Ｎ2 ／真空サイクル）後、亜鉛／ＴＨＦの懸
濁液を加熱し還流し（６５゜Ｃ）、この温度に１時間維持した。混合物を５０゜
Ｃに冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（４８８ｇ、３６９ｍｌ、
２．５ｍｏｌ）を５０ｍｌシリンジとシリンジポンプ（４．１ｍｌ／分にセット
）を通して、１．５時間以上かけてチャージした。添加中は、反応温度を５０゜
Ｃ＋／−５゜Ｃに維持した。添加完了後、反応混合物を５０゜Ｃで１時間攪拌し
た。次に、混合物を２５゜Ｃに冷却し、沈殿生成物を置いておく。粗ガラス原料
フィルタースティック(coarse fritted filter stick) および部分真空トランス
ファー（２０ｍｍＨｇ）を用いて、ＴＨＦ母液を２リットルの丸底フラスコ内に
デカントした。これによって、反応物から約６５％のＴＨＦを除去した。１−メ
チル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、８００ｍｌ）を加え、再び攪拌を５分間続け
る。反応混合物をろ過すると、残りの亜鉛をすべて除去することができる。分析
は、所望のレホルマトスキ試薬力価１．５７Ｍを示し、モル収率は９４％であっ
た。代わりの方法として、固体の試薬を元の反応混合物からろ過によって単離す
ることもできる。白色固体が得られまで、ケーキをＴＨＦで洗浄し、Ｎ2 下で乾
燥させると、所望の生成物がモノＴＨＦ溶媒和物として得られ、長期間−２０゜
Ｃ（乾燥）で保存することができる。典型的回収率は８５−９０％である。ステップ２ Ａ．
【０２９６】
【化１８２】の製造
【０２９７】 炭酸カリウム（粉末、真空下、１００゛Ｃでオーブン乾燥した、８．８２ｇ、
６０ｍｍｏｌｅｓ）を、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド（１１．４６ｇ、
６０ｍｏｌｅｓ）／ＤＭＦ（４０ｍｌ）の溶液に、室温で加えると、明黄色のス
ラリーが得られた。次に、浴温を２０゜Ｃに維持しながら、ＭＥＭＣｌ（正味、
７．６４ｇ、６１ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。混合物を２２゜Ｃで６時間攪拌し、
ＭＥＭＣｌ（０．３ｇ、２．４ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。混合物をさらに０．５
時間攪拌し、反応混合物を冷水（２００ｍｌ）中に注ぎ入れると、生成物が沈殿
した。スラリーを加圧フィルター上でろ過し、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、そ
してＮ2 ／真空下で乾燥すると、生成物が灰白色の固体（１４．９４ｇ、収率８
９％）として得られた。
【０２９８】
【化１８３】
【０２９９】 微量分析；Ｃ11Ｈ12Ｃｌ2Ｏ4と計算された； 計算値；Ｃ、４７．３３％；Ｈ、４．３３％；Ｃｌ、２５．４０％ 実測値；Ｃ、４７．１５％；Ｈ、４．２６％；Ｃｌ、２５．１６％ Ｂ．
【０３００】
【化１８４】の製造
【０３０１】 ステップ２Ａからの生成物（３５．０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を、メカニカル
スターラーおよび漏斗を備えた１リットルの三口丸底フラスコにチャージし、さ
らにＴＨＦ（２００ｍｌ）を加えた。溶液を２２゜Ｃで攪拌し、（Ｓ）−フェニ
ルグリシノール（１７．２０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を一度に加えた。３０分（
２２゜Ｃ）後、ＭｇＳＯ4 （２０ｇ）を加えた。混合物を２２゜Ｃで１時間攪拌
し、粗いガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。さらなる精製
は行われず、粗イミンを直接カップリング反応（ステップ２Ｃ）に用いた。 Ｃ．
【０３０２】
【化１８５】の製造
【０３０３】 メカニカルスターラーおよび漏斗を備えた１リットルの三口丸底フラスコに、
ステップ１からの固体試薬（９１．３ｇ、０．２７５ｍｏｌ）およびＮＭＰ（２
００ｍｌ）を窒素下でチャージした。次に、溶液を−１０゜Ｃに冷却し、３５０
ｒｐｍで攪拌した。イミン（ステップＢで製造）／ＮＭＰ溶液を、窒素下で調製
し、次に、温度を−５゜Ｃ（ジャケット温度−１０゜Ｃ）に保ちながら、２０分
以上かけて上記反応混合物に加えた。添加が完了した後、混合物を、さらに、−
８゜Ｃで１．５時間、−５゜Ｃで１時間、攪拌した。−１０゜Ｃに冷却した後、
濃ＨＣｌ／ＮＨ4 Ｃｌ飽和溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および食塩水
（１００ｍｌ）を溶液に加えた。ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）を加え、混合物を２３
゜Ｃ、２００ｒｐｍで１５分間攪拌した。攪拌を停止し、層を分離した。水層を
ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で抽出した。２つの有機層を合わせ、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶
液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で充分に洗浄
した。溶液をＭｇＳＯ4 で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、所望の生成物を含む
橙色油脂（６６．３ｇ）（立てておくと凝固する）が得られ、プロトンおよびカ
ーボンＮＭＲによって単一のジアステレオマー異性体であると決定された。サン
プルをヘプタンから再結晶化することによって分析用に精製すると、生成物が灰
白色の固体として得られた。プロトンおよびカーボンＮＭＲならびにＩＲスペク
トルは、所望の生成物と一致した。［α］D 25＝＋８．７゜（ｃ＝１．０５７、
ＭｅＯＨ）。 微量分析；Ｃ25Ｈ33Ｃｌ2ＮＯ6と計算された： Ｃ：５８．７７％、Ｈ：６．４ ％、Ｎ：２．７２％、Ｃｌ：１３．７８％ 実測値 Ｃ：５８．２２％、Ｈ：６．５４％、Ｎ：２．７０％、Ｃｌ：１３．６６％
ステップ３
【０３０４】
【化１８６】の製造
【０３０５】 Ａ． ステップ２で製造された粗エステル［１７．４０ｇ、０．０３３ｍｏｌｅ
（理論値）］、およびＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）の溶液を１リットルの三口ジャケ
ット付きリアクターに入れた。溶液を０゜Ｃに冷却し、Ｐｂ（ＯＡｃ）（１４．
６３ｇ、０．０３３ｍｏｌｅ）を一度に加えた。２時間後、ＮａＯＨの１５％溶
液（３０ｍｌ）を加え、エタノールを減圧下で除去した。さらに１５％ ＮａＯ
Ｈ（１００ｍｌ）の部分を加え、混合物をＭＴＢＥ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し
、Ｈ2 Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＮＡ2ＳＯ4で
乾燥させ、セライトでろ過し、減圧下で濃縮すると、ＴＬＣで均一である橙色油
脂（１２．４６ｇ）が得られた。油脂は、さらに精製することなく用いられた。
Ｂ． Ａからの油脂を、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）で希釈し、パラトルエンスルホン
酸（１．３当量、０．０４３ｍｏｌｅ、８．１８ｇ）を加えた。溶液を還流下で
８時間加熱し、周囲温にまで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ
（２０ｍｌ）で処理し、還流下で加熱すると、溶液を形成した。溶液を室温まで
冷却し、化合物を結晶化した。ヘプタン（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）
を加えると、流体スラリーが形成され、ろ過した。ケーキをＴＨＦ／ヘプタン（
４０ｍｌ、１／１）で洗浄し、窒素下加圧フィルターで２時間真空乾燥すると、
白色固体（７．４０ｇ）が得られた。
【０３０６】 プロトンおよびカーボンＮＭＲおよびＩＲスペクトルは、実質上、単一のエナ
ンシオマーである所望の生成物と一致した。 微量分析：Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ6Ｓ、０．２５Ｃ4Ｈ8Ｏ Ｃ、４８．７３％；Ｈ、４．９５％；Ｎ、２．９９％：Ｃｌ、１５．１４％
実測値 Ｃ、４８．９１％；Ｈ、４．９５％；Ｎ、２．９０％；Ｃｌ、１４．９５％
ステップ４
【０３０７】
【化１８７】の製造
【０３０８】 磁気攪拌棒および窒素バブラーを備えた５００ｍｌのフラスコに、ステップ３
からの生成物（２１．７ｇ、０．０６５ｍｏｌｅ）、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシン Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１７．７ｇ、０．０６５ｍｏｌｅ）
およびＤＭＦ（２００ｍｌ）をチャージした。反応混合物を窒素下、室温で３．
２５時間攪拌すると、薄橙色溶液が形成された。反応混合物を氷冷酢酸エチル（
１．２リットル）内に注ぎ入れた。有機溶液を、１Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍｌ）、
次に食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、そして真空下で
乾燥に近くなるまで濃縮すると、油脂が得られ、次に５０゜Ｃで乾燥すると、生
成物が無色の油脂（２８．１２ｇ、収率９９％）として得られた。種晶を酢酸エ
チル／ヘキサンから調製した。生成物（約２８ｇ）を酢酸エチル（３５ｍｌ）お
よびヘキサン（１２５ｍｌ）内に溶解した。溶液に種晶を種入れし、沈殿物を形
成させた。固体をろ過し、真空下５５゜Ｃで一晩乾燥すると、無色の固体（２７
．０ｇ、収率９５％）が得られた。
【０３０９】 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。ステップ５
【０３１０】
【化１８８】の製造
【０３１１】 ステップ４で製造したＢｏｃ−保護グリシンアミド（２７．０ｇ、０．０６２
ｍｏｌｅ）をＰ2Ｏ5およびＮａＯＨペレット上で一晩を乾燥させた。固体をジオ
キサン（４０ｍｌ）内に溶解し、溶液を０゜Ｃに冷却した。等量の４Ｎ ＨＣｌ
／ジオキサン（０．０６２ｍｏｌｅ）を加え、反応を２時間行った。この時点で
の変換率は、ｒｐｈｐｌｃで定量したところ８０％であった。反応混合物を室温
まで暖め、４時間以上おいた。反応混合物を泡になるまで４０゜Ｃで濃縮し、エ
ーテル（２００ｍｌ）で粉砕した。形成された白色固体をろ過し、Ｐ2Ｏ5上で乾
燥させると、所望のグリシンβ−アミノ酸エチルエスル化合物がＨＣｌ塩として
得られた（２０．４％、８８．５％単離された収率）。
【０３１２】 1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、構造と一致した。実施例Ｈ
【０３１３】
【化１８９】の製造
【０３１４】ステップ１
【０３１５】
【化１９０】の製造
【０３１６】 炭酸カリウム（粉末、真空下１００゜Ｃでオーブン乾燥した、２２．１ｇ、０
．１６ｍｏｌｅｓ）を、３−クロロ−５−ブロモサリチルアルデヒド（３５ｇ、
０．１５ｍｏｌｅｓ）／ＤＭＦ（１７５ｍｌ）の溶液に、室温で加えると、明黄
色のスラリーが得られた。次いで、浴温を２０゜Ｃに維持しながら、ＭＥＭＣｌ
（正味２５．０ｇ、０．２ｍｏｌｅｓ）を加えた。次に、混合物を２２゜Ｃで６
時間攪拌し、ＤＩ水（１２００ｍｌ）内に注ぎ入れると、生成物が沈殿した。ス
ラリーを加圧フィルター上でろ過し、ケーキをＤＩ水（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄
し、Ｎ2 ／真空下で乾燥させると、生成物が灰白色の固体（４６％、収率９５％
）として得られた。
【０３１７】
【化１９１】
【０３１８】 微量分析：Ｃ11Ｈ12ＢｒＣｌＯ4と計算された Ｃ、４０．８２％；Ｈ、３．７４％； Ｃｌ、１０．９５％；Ｂｒ、２４．６９％： 実測値；Ｃ、４０．６４％；Ｈ、３．４８％； Ｃｌ、１０．９９％；Ｂｒ、２４．６７％：ステップ２
【０３１９】
【化１９２】の製造
【０３２０】 ステップ１で得られた生成物（３２．３５ｇ、０．１ｍｏｌ）を、メカニカル
スターラーを入れた５００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、次にＴＨＦ（１６０
ｍｌ）および（Ｓ）−フェニルグリシノール（１３．７１ｇ、０．１ｍｏｌ）を
加えた。３０分（２２゜Ｃ）後、ＭｇＳＯ4 （２０ｇ）を加えた。混合物を１時
間２２゜Ｃで攪拌し、粗ガラスフィルター上でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮す
ると、イミンを含む薄黄色の油脂（４８．０ｇ）が得られた。さらなる精製を行
うことなく、粗生成物をカップリング反応に直接使用した。 微量分析；Ｃ19Ｈ21ＢｒＣｌＮＯ4 と計算された Ｃ、５１．５４％；Ｈ、４．７８％；Ｎ、３．１６％； Ｂｒ、１８．０４％；Ｃｌ、８．００％： 実測値 Ｃ、５１．５２％；Ｈ、５．０２％；Ｎ、２．８２％； Ｂｒ、１６．３１％；Ｃｌ、７．６１％：ステップ３
【０３２１】
【化１９３】の製造
【０３２２】 メカニカルスターラーを入れた５リットルの三口丸底フラスコ内に、実施例Ｇの
ステップ１からの試薬（３３２ｇ、０．８ｍｏｌ）を、窒素下でＮＭＰ（６６０
ｍｌ）内に取った。次に、溶液を−１０゜Ｃまで冷却した。ステップ２で生成し
たイミン／ＮＭＰ（３２０ｍｌ）溶液を窒素下で調製し、次に温度を−５゜Ｃに
維持して、上記反応混合物に３０分以内に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し
、次に−１０゜Ｃに冷却した。濃ＨＣｌ／飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（３０ｍｌ／７２
０ｍｌ）を１０分以上かけて加えた。ＭＴＢＥ（７６０ｍｌ）を加え、混合物を
１時間、２３゜Ｃで攪拌した。攪拌を停止し、層を分離させた。水層をＭＴＢＥ
（３２０ｍｌ）で抽出した。２つの有機層を集め、ＮＨ4 Ｃｌ飽和溶液（３２０
ｍｌ）、ＤＩ水（３２０ｍｌ）および食塩水（３２０ｍｌ）で充分洗浄した。溶
液を、ＭｇＳＯ4 （６０ｇ）上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、所望の生成物
を含む黄色油脂（２２８ｇ）が単一のジアステレオマー異性体として得られた。
ＤＳＣ：２２７．５４゜Ｃ（ｅｎｄｏ．６１．６３Ｊ／ｇ） 微量分析；Ｃ25Ｈ33ＢｒＣｌＮＯ6と計算された。
【０３２３】 Ｃ、５３．７２％；Ｈ、５．９５％；Ｎ、２．５０％； Ｂｒ、１４．２９％；Ｃｌ、６．３３％： 実測値 Ｃ、５３．８０％；Ｈ、６．４５％；Ｎ、２．２３％； Ｂｒ、１２．８５％；Ｃ、６．１２％：ステップ４
【０３２４】
【化１９４】の製造
【０３２５】 ステップ３からの粗エステル（〜１１１ｇ）／エタノール（１５００ｍｌ）溶
液を、窒素大気下で、メカニカルスターラーを装備した３リットルの三口丸底フ
ラスコにチャージした。反応混合物を０゜Ｃに冷却し、テトラ酢酸鉛（８８．６
７ｇ、０．２ｍｏｌ）を一つの部分で加えた。反応混合物を３時間０゜Ｃで攪拌
し、次に１５％のＮａＯＨ水溶液（１５０ｍｌ）を、反応混合物に５゜Ｃ以下で
加えた。 エタノールを回転減圧濃縮器で減圧除去した。さらに１５％のＮａＯ
Ｈ水溶液（６００ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２ｘ３００ｍｌ）、
ＭＴＢＥ（２ｘ２００ｍｌ）および酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。
有機層を集め、ＤＩ水（２ｘ２００ｍｌ）および食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ4 （３０ｇ）上で乾燥させた。次に溶液をセライトを通して
ろ過し、減圧下で濃縮すると、生成物が橙色油脂（９６ｇ）として得られ、さら
に精製することなく、次のステップに用いた。 ＤＳＣ：２３３．６０゜Ｃ（ｅｎｄｏ．６７．８５Ｊ／ｇ） 微量分析：Ｃ24Ｈ29ＢｒＣｌＮＯ5と計算された。
【０３２６】 Ｃ、５４．７１％；Ｈ、５．５４％；Ｎ、２．６５％； Ｂｒ、１５．１６％；Ｃｌ、６．７２％： 実測値 Ｃ、５２．１２％；Ｈ、５．４０％；Ｎ、２．４７％； Ｂｒ、１４．７７％；Ｃｌ、６．４８％：ステップ５
【０３２７】
【化１９５】の製造
【０３２８】 ステップ４からの粗生成物（〜９４ｇ）を無水エタノール（１８０ｍｌ）に取
り上げ、パラトルエンスルホン酸一水和物（５０．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を加
えた。次に、減圧下で溶媒を除去した後、反応混合物を８時間還流下で加熱した
。残留固体をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に取り、次にＴＨＦを減圧下で取り除いた
。残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）内に溶解し、〜５゜Ｃに冷却した。得られ
た固体をろ過し、ヘプタン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄すると、白色固体が得られた
。固体を空気乾燥させると、生成物が白色固体（３８ｇ）、単一異性体として得
られた。
【０３２９】
【化１９６】
【０３３０】 微量分析：Ｃ18Ｈ21ＢｒＣｌＮＯ6Ｓと計算された Ｃ、４３．６９％；Ｈ、４．２７％；Ｎ、２．８３％； Ｂｒ、１６．１５％；Ｃｌ、７．１６％；Ｓ、６．４８％： 実測値 Ｃ、４３．４０％；Ｈ、４．２４％；Ｎ、２．７３％、 Ｂｒ、１６．４０％；Ｃｌ、７．２０％；Ｓ、６．５４％：ステップ６
【０３３１】
【化１９７】の製造
【０３３２】 上記化合物を、実施例Ｇのステップ４および５に概説した方法に従って、製造
したが、実施例Ｇのステップ４の代わりに、遊離塩基としてステップ５で製造さ
れた当量の中間体を用いた。
【０３３３】 1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。実施例Ｉ
【０３３４】
【化１９８】の製造
【０３３５】ステップ１
【０３３６】
【化１９９】の製造
【０３３７】 上記化合物を、実施例Ｇ、ステップ２Ａの方法論に従って製造したが、３，５
−ジクロロサリチルアルデヒドの代わりに当量の２−ヒドロキシ−３，５−ジブ
ロモベンズアルデヒドを用いた。
【０３３８】 収率：８８％、薄黄色固体：ｍ．ｐ．４６−４７゜Ｃ、 Ｒｆ＝０．６（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ １：１ｖ／ｖ）；
【０３３９】
【化２００】
【０３４０】 （Ｍ＋）ＨＲ−ＭＳ Ｃ11Ｈ12Ｂｒ2Ｏ4 計算値：３６７．９０８３ 実測値：３６７．９０７７ 1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。ステップ２
【０３４１】
【化２０１】
【０３４２】 上記化合物を、実施例Ｇステップ２Ｂおよび２Ｃの方法を用いて製造したが、
本実施例内のステップ１からの当量の化合物を代わりに用いた。 収率：９０％、黄色固体：ｍ．ｐ．５７−５９゜Ｃ、 Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ １：１ｖ／ｖ）
【０３４３】
【化２０２】
【０３４４】 ＨＲ−ＭＳ Ｃ25Ｈ34ＮＢｒ2Ｏ6 計算値：６０２．０７５３ 実測値：６０２．０７４９ 1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。ステップ３
【０３４５】
【化２０３】の製造
【０３４６】 上記化合物（ｐ−トルエンスルホン酸塩）を、実施例Ｇステップ３の方法論に
従って製造したが、実施例Ｇのステップ３Ａの代わりに、ステップ２の当量の生
成物を用いた。
【０３４７】 収率：６２％、白色固体、
【０３４８】
【化２０４】
【０３４９】 ＨＲ−ＭＳ、 Ｃ11Ｈ14ＮＢｒ2Ｏ3 計算値：３６５．９３４０ 実測値：３６５．９３１１ 1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。ステップ４
【０３５０】
【化２０５】の製造
【０３５１】 上記化合物を、実施例Ｇステップ４の方法を用いて製造したが、本実施例のス
テップ３で製造した化合物を用いて、ＢＯＣ保護中間体を生成した。得られた保
護ＢＯＣ中間体を、実施例Ｇステップ５に記載の方法を用いて、所望の化合物に
変換した。
【０３５２】 1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。実施例Ｊ エチル β−［（２−アミノアセチル）アミノ］ピリジン−３−プロパノエート
、ビス塩酸塩
【０３５３】
【化２０６】
【０３５４】ステップ１ ３−ピリジンカルボキシアルデヒド（３００ｍｌ）／２−プロパノール（３リ
ットル）に、酢酸アンモニウム（２９７ｇ）、次にマロン酸（３９８ｇ）を加え
た。反応混合物を５時間還流下で攪拌した。暖かい間に沈殿物をろ過し、温イソ
プロパノール（２リットル）で洗浄した。次に、得られた白色固体を乾燥させる
と、ＤＬ−３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸が白色固体（２２０
ｇ）として得られた。
【０３５５】 ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。ステップ２ ステップ１からのＤＬ−３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸（２
２０ｇ）を無水ＥｔＯＨ（３．６リットル）でスラリーにした。ＨＣｌガス(one
leture bottle-1b)を、攪拌しながら、４０分以上かけて反応物中にバブルした
。次にスラリーを４時間還流加熱した（１−１．５時間後、溶液を形成する）。
反応混合物を氷浴内で５゜Ｃに冷却した。５゜Ｃで１．５時間攪拌後、得られた
白色沈殿物をろ過し、エーテルで徹底的に洗浄した。５０゜Ｃ、真空下で乾燥後
、所望の化合物、エチル ＤＬ−３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロピオン
酸二塩酸塩が白色固体（３３１．３ｇ）として得られた。
【０３５６】 ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。ステップ３ ステップ２からのエチル ＤＬ−３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロピオ
ン酸二塩酸塩（２２０．６ｇ、０．８３ｍｏｌｅ）／無水ＴＨＦ（２リットル）
およびトリエチルアミン（１６７．２ｇ、１．６５ｍｏｌｅ）に、Ｎ−ｔ−ＢＯ
Ｃ−グリシン Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２２５ｇ、０．８２６
ｍｏｌｅ）（Ｓｉｇｍａ）を５−１０゜Ｃで数回に分けて加えた。反応混合物を
一晩室温で攪拌した。得られた沈殿をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液からの溶
媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（２．３リットル）内に取り入れた
。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ９００ｍｌ）およびＨ2 Ｏ（３ｘ
９００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、真空下で除去した。残留物を
１０％酢酸エチル／ヘキサン（２．５リットル）内で一晩スラリーにした。沈殿
物をろ過し、１０％酢酸エチル／ヘキサン（１リットル）、次にヘキサンで洗浄
し、その後乾燥させると、エチル β-[[２-[[(１，１-ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]アミノ]アセチル] -アミノ]-ピリジン-３-プロパン酸塩が白色固体（２３
３ｇ）として得られた。
【０３５７】 ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。ステップ４ エチル β-[[２-[[(１，１-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]アセチル]ア
ミノ]-ピリジン-３-プロパン酸塩（ステップ３から）（２３２ｇ、０．６６ｍｏ
ｌｅ）を温ジオキサン（１リットル）に溶解した。室温に冷却後、４Ｍ ＨＣｌ
／ジオキサン（１．６リットル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくり加えた。数分後
、白色沈殿が形成され、その後どんどん粘性のある物質に変わった。２時間後、
溶媒をデカント除去した。残留物をエーテル内でスラリーにし、白色固体が得ら
れるまで、エーテルをデカント除去した。これを真空下で乾燥すると、エチル
β-−［（２−アミノアセチル）アミノ］ピリジン−３−プロパン酸二塩酸塩が
白色の吸湿性固体（２２４．２ｇ）として得られた。
【０３５８】 ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。実施例Ｋ ２−グアニジノ−４−カルボキシチアゾール塩酸塩の製造
【０３５９】
【化２０７】
【０３６０】ステップ１ ２−イミノ−４−チオビウレット（１１．１ｇ、０．０９４ｍｏｌｅ）（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ）／無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に、還流下でエチルブロモピルベー
ト（２０．０ｇ、０．１０２ｍｏｌｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を分割して加えた。
溶液を還流下で２時間攪拌した。さらにエチルブロモピルベート（２．０ｇ）を
加え、反応を還流下でさらに２時間継続した。反応物を１０゜Ｃに冷却し、濃Ｎ
Ｈ4 ＯＨをｐＨ＝１０になるまで加えた。得られた沈殿物をろ過し、エーテルで
洗浄し、乾燥させると、２−グアニジノ−４−カルボキシエチルチアゾールが黄
色固体（１５．１ｇ）として得られた。
【０３６１】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。ステップ２ Ｈ2 Ｏ（１００ｍｌ）およびエタノール（４０ｍｌ）内にスラリーにしたステ
ップ１の生成物（５．０ｇ、０．０２３ｍｏｌｅ）に、ＮａＯＨ（０．９３ｇ、
０．０２３ｍｏｌｅ）を加えた。溶液を一晩室温で攪拌した。さらにエタノール
（２０ｍｌ）およびＮａＯＨ（０．９３ｇ）を反応混合物に加え、溶液を室温で
さらに１時間攪拌した。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで７に下げ、得られた沈殿をろ過し
、Ｈ2 Ｏおよびエーテルで洗浄し、次に乾燥すると、生成物（４．１ｇ）が双性
イオンで得られた。
【０３６２】 双性イオンをＨ2 Ｏでスラリーにし、濃ＨＣｌで溶液になるまで酸性にした。
溶液を凍結し、凍結乾燥すると、２−グアニジノ−４−カルボキシチアゾール塩
酸塩が薄黄色固体（４．３３ｇ）として得られた。
【０３６３】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。 実施例ＬおよびＭは、それぞれ市販されている２−アミノ−６−メチルピリジ
ンおよび２−アミノ−４−メチル−ピリジンを出発物質として、示したスキーム
に従って製造した。実施例Ｌ ２−アミノピリジン−６−カルボキシル酸の製造
【０３６４】
【化２０８】
【０３６５】ステップＡ ２−アセチルアミノ−６−メチルピリジン（１０．０ｇ）／水（１２５ｍｌ）
の溶液に、７５゜ＣでＫＭｎＯ4 （２１．０ｇ）を、分けて加え、加熱を２時間
続けた。反応混合物を冷却し、ろ過し、そして残留物を熱水（２ｘ２５ｍｌ）で
洗浄した。合わせた水性ろ液および洗浄液をジクロロメタン（３ｘ４０ｍｌ）で
洗浄し、冷３Ｎ ＨＣｌで酸性にした。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄して、
ｐＨを中性にし、真空下で乾燥すると、２−アセチルアミノピリジン−６−カル
ボキシル酸（３．８ｇ、収率４８％）が得られた。ジクロロメタン抽出物を乾燥
するまで濃縮すると、未反応２−アセチルアミノ−６−メチルピリジン（３．５
ｇ）が得られた。
【０３６６】
【化２０９】
【０３６７】ステップＢ ２−アセチルアミノピリジン−６−カルボン酸（４．１ｇ）／２．５Ｎ Ｎａ
ＯＨ（３６．５ｍｌ）の懸濁液を、窒素大気下で８０゜Ｃに１．５時間加熱した
。得られた溶液を冷却し、冷３Ｎ ＨＣｌで酸性にした。得られた沈殿をろ過し
、水およびアセトニトリルで充分に洗浄した。得られた白色固体を真空下で乾燥
すると、２−アミノピリジン−６−カルボン酸（２．４ｇ、収率７６％）が得ら
れた。
【０３６８】
【化２１０】
【０３６９】ステップＣ ２−アミノピリジン−６−カルボン酸（２ｇ）／ＥｔＯＨ（１０．０ｍｌ）お
よび４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍｌ）の懸濁液を、無水条件下で１６
時間加熱し還流した。次に、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を真空下
デシケーター内で乾燥すると、２−アミノ−６−カルボエトキシピリジン塩酸塩
が白色粉末（１．６ｇ）として得られた。
【０３７０】
【化２１１】
【０３７１】実施例Ｍ ２−アミノピリジン−４−カルボエトキシピリジン塩酸塩の製造
【０３７２】
【化２１２】
【０３７３】 この化合物（Ｍ）は、２−アセチルアミノ−４−メチル−ピリジンを出発物質
として、実施例Ｌの２−アミノピリジン−６−カルボエトキシピリジン塩酸塩の
製造方法と類似の方法によって製造した。
【０３７４】 1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、構造と一致した。実施例１
【０３７５】
【化２１３】の製造
【０３７６】 実施例Ａの生成物（０．５ｇ、０．００２ｍｏｌｅ）、実施例Ｅの生成物（０
．８３ｇ、０．００２ｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（０．２ｇ、０．００２ｍ
ｏｌｅ）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ）／無水ＤＭＡ（５ｍｌ）に、ＥＤＣｌ（０
．３８ｇ、０．００２ｍｏｌｅ）を氷浴温で加えた。反応物を室温で２日間攪拌
した。エーテル生成物を、逆層分離ＨＰＬＣによって単離した。Ｈ2 Ｏ（３ｍｌ
）およびＣＨ3 ＣＮ（３ｍｌ）中のエステルに、ＬｉＯＨ（０．５１ｇ、０．０
１２ｍｏｌｅ）を加えた。これを室温で１時間攪拌した．ｐＨをＴＦＡで２まで
下げ、生成物を逆層分離ＨＰＬＣによって単離すると、（凍結乾燥後）所望の生
成物が白色固体（３５０ｍｇ）として得られた。を 1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。実施例２
【０３７７】
【化２１４】の製造
【０３７８】 表題化合物を、実施例１の方法に従って製造したが、当量の実施例Ｄ生成物を
実施例Ｅの生成物の代わりに用いて、所望の生成物を白色固体（２１０ｍｇ）と
して得た。
【０３７９】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。実施例３
【０３８０】
【化２１５】の製造
【０３８１】 Ｎ2 下で炎光乾燥したフラスコ内の実施例Ｃの生成物（１９．５ｇ、０．０４
５ｍｏｌｅ）およびＮ−メチルモルホリン（９．１ｇ、０．０９ｍｏｌｅ）／無
水ＤＭＡ（８５ｍｌ）に、イソブチルクロロホルメート（６．２ｇ、０．０４５
ｍｏｌｅ）を、氷浴温でゆっくり加えた。溶液を氷浴温で１５分間攪拌した。そ
の後、実施例Ｄの生成物（１５ｇ、０．０４ｍｏｌｅ）を氷浴温で加え、次にＮ
−メチルモルホリン（４．１ｇ、０．０４ｍｏｌｅ）をゆっくりで加えた。反応
混合物を室温で一晩攪拌した。Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）中のエステル／ＣＨ3ＣＮ（３
０ｍｌ）にＬｉＯＨ（１６ｇ、０．３８ｍｏｌｅ）を加えた。これを１時間室温
で攪拌した。ｐＨをＴＦＡで２に下げ、生成物を逆層分離ＨＰＬＣで単離すると
、（凍結乾燥後）所望の生成物が白色固体（１３．７ｇ）として得られた。
【０３８２】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。実施例４
【０３８３】
【化２１６】の製造
【０３８４】 上記化合物を、実施例３の方法論に従って製造したが、実施例Ｄの生成物の代
わりに、当量の実施例Ｅの生成物を用いた。 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。実施例５
【０３８５】
【化２１７】の製造
【０３８６】 上記化合物を、実施例３の方法論に従って製造したが、実施例Ｄの生成物の代
わりに、当量の実施例Ｆ生成物を用いた。 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。実施例６
【０３８７】
【化２１８】の製造
【０３８８】 上記化合物を、実施例３の方法論に従って製造したが、実施例Ｃの生成物の代
わりに、当量の実施例Ｂ生成物を用いた。 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。実施例７
【０３８９】
【化２１９】の製造
【０３９０】 実施例９ステップ３の生成物（０．６ｇ、０．００１９ｍｏｌｅ）／無水ＤＭ
Ａ（４ｍｌ）に、イソブチルクロロホルメート（０．２７ｇ、０．００２ｍｏｌ
ｅ）を氷浴温で、次にＮ−メチルモルホリン（０．４ｇ、０．００３８ｍｏｌｅ
）を加えた。溶液を１５分間氷浴温で攪拌した。実施例Ｈの生成物（０．７１ｇ
、０．００１７ｍｏｌｅ）を氷浴温で、次いでＮ−メチルモルホリン（０．１７
ｇ、０．００１７ｍｏｌｅ）で加えた。反応物を一晩室温で攪拌した。ＨＰＬＣ
分析は、生成物＋有意量の出発物質を示した。ＥＤＣｌ（０．３８ｇ、０．００
２ｍｏｌｅ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ）を反応混合物に加え、反応物を室温で
一晩攪拌した。エステル生成物を逆層分離ＨＰＬＣによって単離した。Ｈ2 Ｏ（
１０ｍｌ）およびＣＨ3 ＣＮ（５ｍｌ）中のエステルに、ＬｉＯＨ（７００ｍｇ
、０．０１７ｍｏｌｅ）を加えた。これを室温で１時間攪拌した。ｐＨをＴＦＡ
で２に下げ、生成物を逆層分離ＨＰＬＣで単離すると、（凍結乾燥の後）所望の
生成物が白色固体（２７０ｍｇ）として得られた。
【０３９１】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。実施例８
【０３９２】
【化２２０】の製造
【０３９３】 実施例Ｋの生成物（０．５ｇ、０．００２２ｍｏｌｅ）およびＮ−メチルモル
ホリン（０．２３ｇ、０．００３３ｍｏｌｅ）／無水ＤＭＦ（８ｍｌ）に、イソ
ブチルクロロホルメート（０．３１ｇ、０．００２２ｍｏｌｅ）を氷浴温で加え
た。氷浴温で５分間攪拌の後、実施例Ｊの生成物（０．７３ｇ、０．００２２ｍ
ｏｌｅ）およびＮ−メチルモルホリン（０．４５ｇ、０．００４５ｍｏｌｅ）／
無水ＤＭＦ（８ｍｌ）を、氷浴温で一度に加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌
した。エステルを逆層分離ＨＰＬＣ（５３０ｍｇ）で単離した。このエステル（
４００ｍｇ）／Ｈ2 Ｏ（１０ｍｌ）に、ＬｉＯＨ（９１ｍｇ）を加えた。これを
室温で１時間攪拌した。ｐＨをＴＦＡで３に下げ、生成物を逆層分離ＨＰＬＣに
よって単離すると、（凍結乾燥後）所望の生成物が白色固体（３５０ｍｇ）とし
て得られた。
【０３９４】 ＭＳおよび 1Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。 ２−アミノ−６−カルボエトキシピリジン塩酸塩および２−アミノ−４−カル
ボエトキシピリジン塩酸塩のグアニル化(Guanidation) は、実施例Ｎおよび実施
例Ｏ（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｋ．，Ｑｉａｎ，Ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
．，３４，７６７７，１９９３）に示したスキームに説明した方法に従って、ｔ
ｒｉｓ−ＢＯＣ試薬を用いて行った。実施例Ｎ
【０３９５】
【化２２１】
【０３９６】 ２−アミノ−６−カルボエトキシピリジン塩酸塩（０．５６ｇ、２．８ｍｍｏ
ｌ）およびｔｒｉｓ−ＢＯＣ試薬（９１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）／脱ガス化Ｄ
ＭＦ（７．０ｍｌ）の溶液に、塩化水銀（０．７６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（０．７９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を
窒素大気下で７０゜Ｃに２４時間加熱し、ろ過した。ＤＭＦを真空下で蒸留し、
残留物を酢酸エチルで粉砕し、ろ過した。橙色のろ液を濃縮し、得られた物質を
、溶離液として１％トリエチルアミンを含む酢酸エチルを用いて、シリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製した。適当なフラクション（青色蛍光）を合
わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮すると、黄色粉末が得られた。ＭＳ分析［ｍ／
ｚ５６５（Ｍ＋Ｈ）］では、所望のｔｒｉｓ−ＢＯＣ生成物Ｎの形成を確認され
た。実施例０
【０３９７】
【化２２２】
【０３９８】 本化合物Ｏは、実施例Ｎのそれと同様の方法を用いて、製造された。ＭＳ分析
［ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋Ｈ）］では、所望のｔｒｉｓ−ＢＯＣ生成物Ｏの形成が確
認された。
【０３９９】 以下の化合物ＰおよびＱは、実施例９のステップ３−５に示した条件に従って
、製造することができる。実施例Ｐ
【０４００】
【化２２３】
【０４０１】実施例Ｑ
【０４０２】
【化２２４】
【０４０３】実施例Ｒ
【０４０４】
【化２２５】
【０４０５】 上記化合物を、実施例Ｇに記載の方法を用いて、製造した。試薬３−ブロモ−
５−クロロサリチルアルデヒドを、ステップ２内で３，５−ジクロロサリチルア
ルデヒドの代わりに用いた。実施例９
【０４０６】
【化２２６】
【０４０７】ステップ１ 試薬１（１８．６８ｇ）／ＴＨＦ（１リットル）を機械的に攪拌した懸濁液に
、０゛Ｃで、水素化ナトリウム（１９ｇ、鉱物油中の６０％懸濁液）を３０分以
上かけて加えた。３０分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９５ｇ）を
手際よく加え、反応混合物を１６時間穏やかに加熱し還流した。混合物を０゜Ｃ
に冷却し、ＮａＨＣＯ3 飽和溶液で反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮した。残
留物を、シリカゲルの小カラム（６０ｍｍｘ１８０ｍｍ）を用いて迅速にクロマ
トグラフィーにかけると、所望の生成物２が濃黄色液体（６８ｇ）として得られ
た。ＮＭＲは、示した構造と一致した。ステップ２ ３−アミノ−ピリジン−６−カルボン酸（２５ｇ）／エタノール（３００ｍｌ
）の攪拌懸濁液（０゜Ｃ）を、塩化水素ガスで飽和した。混合物を２３゜Ｃに暖
め、２時間加熱し還流した。透明な溶液が得られた。２３゜Ｃに冷却後、混合物
を真空下で濃縮し、水性ＮａＨＣＯ3 で中性にし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、真空下で濃縮すると、エチル ３−ア
ミノ−ピリジン−６−カルボキシレートが淡黄色の固体として得られた。
【０４０８】 ステップ１の生成物（４０．０ｇ）、ＨｇＣＬ2 （２５．０ｇ）、トリエチル
アミン（２７ｍｌ）およびエチル ３−アミノ−ピリジン−６−カルボキシレー
ト（１３ｇ）の混合物ならびにＤＭＦ（２００ｍｌ）を攪拌し、５５゜Ｃに３０
時間加熱した。反応混合物を２３゛Ｃに冷却し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希
釈し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を水（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ 4 上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上、溶離液として酢
酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行うと、所望の中間体３が得
られた。ＮＭＲは、所望の構造と一致した。ステップ３ ステップ２の生成物（１３ｇ）／５Ｎ塩酸（１００ｍｌ）の懸濁液を、２３゜
Ｃで１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノールで粉砕
し、白色固体をろ過すると、所望の生成物４が提供された。ＮＭＲおよびＭＳは
、所望の構造と一致した。ステップ４ ステップ３の生成物（０．３０８ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）内に懸濁し、４−
メチルモルホリン（０．２ｍｌ）を懸濁液に加えた。混合物を２３゜Ｃで１時間
攪拌した。反応混合物を０゜Ｃに冷却後、ＩＢＣＦ（０．１２９ｍｌ）を加えた
。１／２時間後、実施例Ｒの生成物（０．４１６ｇ）および４−メチルモルホリ
ン（０．１１ｍｌ）／ＤＭＦ（３ｍｌ）の溶液を加えた。混合物を２３゜Ｃに２
時間以上暖めた。その後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物を
ＨＰＬＣで精製すると、５が提供された。微量分析データ、ＮＭＲおよびＭＳは
、所望の構造と一致した。ステップ５
【０４０９】
【化２２７】
【０４１０】 ステップ４の生成物／３．５Ｎ ＨＣｌの溶液を２３゜Ｃで３時間立てておき
、真空下で濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物が提供された
。微量分析データ、ＮＭＲおよびＭＳは、所望の生成物と一致した。
【０４１１】 分析から、Ｃ21Ｈ22ＢｒＣｌＮ6Ｏ6・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・Ｈ2０、と計算された
。 Ｃ、３６．８０；Ｈ、３．２１；Ｎ、１０．３０： 実測値 Ｃ、３６．５２；Ｈ、２．９０；Ｎ、 ９．９１：実施例１０
【０４１２】
【化２２８】
【０４１３】 本化合物は、実施例９に記載の方法を用い、実施例Ｇの生成物を実施例Ｒのス
テップ４の生成物の代わりに用いて、製造された。 分析から、Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ6Ｏ6・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ．Ｈ2０と計算された。
【０４１４】 Ｃ、３８．９３；Ｈ、３．４０；Ｎ、１０．８９： 実測値 Ｃ、３９．２７；Ｈ、３．１２；Ｎ、１１．０９：実施例１１
【０４１５】
【化２２９】
【０４１６】 化合物を、実施例９記載の方法に従って、実施例Ｒのステップ４の生成物の代
わりに実施例Ｉの生成物を用いて、製造した。 分析から、Ｃ21Ｈ22Ｂｒ2Ｎ6Ｏ6．２ＣＦ3ＣＯＯＨ．Ｈ2Ｏと計算された。
【０４１７】 Ｃ、３５．６５；Ｈ、２．８７；Ｎ、 ９．９８： 実測値 Ｃ、３５．８１；Ｈ、２．７９；Ｎ、１０．１４：実施例１２ (３Ｓ)-Ｎ-[[４-[(１，４，５，６-テトラヒドロ-５-ヒドロキシ-２-ピリミジニ
ル)アミノ]-２-チエニル]カルボニル]グリシル-３-(３，５-ジクロロ-２-ヒドロ
キシフェニル)-β-アラニン、トリフルオロ酢酸塩の製造
【０４１８】
【化２３０】
【０４１９】ステップ１ ５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（５．０ｇ）／濃硫酸（３０ｍｌ）の
溶液を、−３０゜Ｃに冷やし、７０％硝酸（７．７ｍｌ）（ｄ＝１．４０）／濃
硫酸（３０ｍｌ）の溶液を滴加処理した。反応混合物を３０分間−２５゜Ｃで攪
拌し、次に氷水上に注ぎ入れ、スラリーを数分間攪拌した。沈殿した固体をろ過
し、水から再結晶し、乾燥すると、白色粉末（２．３ｇ）が得られた。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲは目的の構造と一致した。ステップ２ ステップ１からの生成物（１．７ｇ）／ＴＨＦ（２５ｍｌ）の溶液を、５ｐｓ
ｉの水素大気下、室温で１６時間、触媒量の５％Ｐｂ／Ｃで処理した。反応混合
物をろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで加熱し、ろ過すると、褐色固体（
７５０ｍｇ）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲは、目的の構造と一致した。ステップ３ ステップ２の生成物（７２５ｍｇ）およびグアニル化試薬Ｇ１／ＴＨＦ（１５
ｍｌ）およびジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）の溶液を１６時間還流した。反
応混合物を濃縮し、残留物をＴＦＡ（５ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）の溶
液で処理した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆層ＨＰＬ
Ｃ上、溶離液として水（０．５％ ＴＦＡ）およびアセトニトリル勾配を用いて
、精製すると、淡黄色の濃流体（３００ｍｇ）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲは、目
的の構造と一致した。ステップ４ Ｎ2 下で炎光乾燥したフラスコ内で、ステップ３からの生成物（２７５ｍｇ）
を、８ｍｌのジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルモルホリン（８１ｍｇ）内
に溶解した。攪拌溶液を０゜Ｃに冷やし、イソブチルクロロホルメート（１０９
ｍｇ）／ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）の溶液で滴加処理した。反応混合物を
４５分間０゜Ｃで攪拌し、次に実施例Ｇの生成物（２８６ｍｇ）およびＮ−メチ
ルモルホリン（８１ｍｇ）／ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）の溶液で滴加処理
した。反応混合物を室温まで暖め、攪拌を１６時間続けた。反応混合物を濃縮し
、残留物を実施例３記載の方法に従って逆層ＨＰＬＣを用いて精製すると、無色
の濃流体（２６２ｍｇ）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲは、目的の構造と一致した。ステップ５ ステップ４の生成物（２５０ｍｇ）／メタノール（８ｍｌ）の溶液および１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液（８ｍｌ）を室温で１６時間攪拌した。反応をＴＦＡ（０
．７ｍｌ）で停止し、濃縮した。残留物を、ステップ３記載の方法に従って、逆
層ＨＰＬＣを用いて精製すると、白色固体（１４４ｍｇ）が得られた。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲは、目的の構造と一致した。
【０４２０】 分析から、Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ6Ｃｌ2Ｓ・１．５０ＴＦＡ・０．２５Ｈ2Ｏ と計算
された。 Ｃ、３９．１３；Ｈ、３．２８；Ｎ、９．９２； Ｓ、４．５４；Ｃｌ、１０．０４： 実測値 Ｃ、３８．８１；Ｈ、３．１７；Ｎ、９．９０； Ｓ、４．８６；Ｃｌ、１０．２５：実施例１３ Ｎ-[[４-[(４，５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)アミノ]-２-チエニル]
カルボニル]グリシル-３-(３，５-ジクロロ-２-ヒドロキシフェニル)-β-アラニ
ン、トリフルオロ酢酸塩の製造
【０４２１】
【化２３１】
【０４２２】 上記化合物を、実施例１２に記載の化合物の製造に用いられるような反応に類
似した順序で製造した。実施例Ｃ（ステップ１）に記載のグアニル化試薬を、実
施例１２のステップ３内のＧ１の代わりに用いた。同様に、実施例Ｄの生成物を
、実施例Ｇのステップ４の生成物の代わりに用いた。 1Ｈ−ＮＭＲは、目的の構
造と一致した。
【０４２３】 分析から、Ｃ19Ｈ19Ｎ5Ｏ5Ｃｌ2Ｓ・１．５０ＴＦＡ・０．５０Ｈ2Ｏ と計算された。 Ｃ、３８．８４；Ｈ、３．１８；Ｎ、１０．２９； Ｓ、４．７１；Ｃｌ、１０．４２： 実測値 Ｃ、３８．８４；Ｈ、３．０１；Ｎ、１０．５０； Ｓ、５．０８；Ｃｌ、１１．０１：実施例１４ (３Ｓ)-Ｎ-[[５-メチル-４-[(１，４，５，６-テトラヒドロ-５-ヒドロキシ-２-
ピリミジニル)アミノ]-２-チエニル]カルボニル]グリシル-３-(３，５-ジクロロ
-２-ヒドロキシフェニル)-β-アラニン、トリフルオロ酢酸塩の製造
【０４２４】
【化２３２】
【０４２５】ステップ１ （Ａ）を、実施例１３のステップ１に記載の方法に従って、５−メチル−２−
チオフェンカルボン酸（５．２ｇ）を用いて、製造した。生成物を水酸化ナトリ
ウム希溶液での抽出、希塩酸での酸性化、および酢酸エチでの抽出によって精製
した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮すると、黄色がかった橙色の固
体（２．２ｇ）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲは、目的の構造と一致した。ステップ２ （Ｂ）は、ステップ１の生成物（２．２ｇ）を用い、次に実施例１２のステッ
プ４に記載のカップリング条件下で製造した。反応物を濃縮し、残留物を酢酸エ
チルと水の間で分配した。有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶すると、黄褐色
固体（３．５ｇ）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲは、目的の構造と一致した。ステップ３ ステップ２からの生成物（２．８ｇ）／ＴＨＦ（２５ｍｌ）の溶液を、室温で
、塩化スズ(II)二水和物／濃塩酸（１．０ｇ／２ｍｌ）の溶液を滴加し、ＴＬＣ
で出発物質の完全消失が示されるまで処理した。有機溶媒を除去し、水性部分を
重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水性部分をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4 ）し、そして濃縮すると、黄色の粉末（１．１ｇ）が得られた。 1Ｈ−
ＮＭＲは、目的の構造と一致した。ステップ４ 実施例３記載の生成物（３７５ｍｇ）および実施例９ステップ１の生成物（５
１９ｍｇ）／ＤＭＦ（１５ｍｌ）の溶液に、塩化水銀（３２６ｍｇ）およびトリ
エチルアミン（１８２ｍｇ）を加えた。混合物を９５−１００゜Ｃに３時間加熱
した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で処理し、３０分間攪拌し
、その後セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（９７．５％ ＣＨＣｌ3−２．５％ＣＨ3ＯＨで溶出する
）を用いて精製すると、黄色がかった褐色固体（４１５ｍｇ）が得られた。 1Ｈ
−ＮＭＲは、目的の構造と一致した。ステップ５ ステップ４からの生成物（４００ｍｇ）／ＣＨ2Ｃｌ2（７．５ｍｌ）およびＴ
ＦＡ（７．５ｍｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物
をＣＨ3 ＯＨ（１０ｍｌ）の溶液および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）
内で、室温で１６時間攪拌した。反応物をＴＦＡ（０．８ｍｌ）で停止し、濃縮
した。残留物を前記の方法に従って逆層ＨＰＬＣを用いて精製すると、白色固体
（８０ｍｇ）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲは、目的の構造と一致した。 分析から、Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ6Ｃｌ2・１．５０ＴＦＡ・０．５０Ｈ2Ｏと計算された
。 Ｃ、３９．７９；Ｈ、３．５５；Ｎ、９．６７； Ｓ、４．４３；Ｃｌ、９．７９： 実測値 Ｃ、３９．５０；Ｈ、３．２４；Ｎ、９．５８； Ｓ、４．７１；Ｃｌ、１０．２２：実施例１５ (3S)-N-[[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ]-5-メチル-2-チエ
ニル]カルボニル]グリシル-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-β-アラニ
ン、トリフルオロ酢酸塩の製造
【０４２６】
【化２３３】
【０４２７】 実施例１４の段階４で使用した試薬の代わりに実施例Ｃ(段階１)で記載したグ
アニル化剤を使用した以外には、実施例１４に記載の化合物の製造で使用したの
と類似の反応列で上記化合物を製造した。1H-NMRは予定の構造と一致した。C20H 21 N5O5Cl2S・1.50TFA・0.25H2Oの分析： 計算値：C,40.04；H,3.36；N,10.15；S,4.65；Cl,10.28. 実測値：C,39.82；H,3.19；N,10.17；S,4.86；Cl,10.69.実施例１６ N-[[5-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ]-2-チエニル]カルボニル
]グリシル-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-β-アラニン、トリフルオ
ロ酢酸塩
【０４２８】
【化２３４】
【０４２９】 実施例１５に記載されたものと同一の反応列を使用して、2-ニトロ-5-チオフ
ェン-カルボン酸から出発して表記化合物を製造した。グアニル化反応に関して
は、実施例１７、段階Ｇに記載の条件に従った。 C19H19N5O5Cl2S・1.50TFAの分析： 計算値：C,39.36；H,3.08；N,10.43；S,4.78. 実測値：C,39.05；H,2.79；N,10.37；S,4.90.実施例１７ N-[[5-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ]-6-メトキシ-3-ピリジニ
ル]カルボニル]グリシル-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-β-アラニン
、ビス(トリフルオロ酢酸)塩
【０４３０】
【化２３５】
【０４３１】段階１ ： 6-ヒドロキシニコチン酸(20g)と無色発煙硝酸(60ml)(d=1.50)との混合物を90
〜95℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、1.5リットルの氷-水スラリー
上に撹拌しながら注ぎ、次いで15分後に濾過した。沈澱物を水洗し、乾燥させる
と薄黄色粉末(9.3g)が得られた。1H-NMRは予定の構造と一致した。 C6H4N2O5の分析： 計算値：C,39.14；H,2.19；N,15.22. 実測値：C,39.08；H,2.17；N,15.19.段階２ ： 段階１の生成物(5.0g)とオキシ塩化リン(15ml)との混合物を３時間還流した。
反応混合物を室温に冷却し、氷-水混合物に添加し、30分間撹拌した。この間、
さらに氷を添加して混合物を冷たいままに保持した。反応混合物をTHF-エーテル
(1:2)混合物で抽出し、有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(Na 2 SO4)し、濃縮した。残渣を1:1エーテル-ヘキサンから再結晶させると黄色粉末(
4.0g)が得られた。1H-NMRは予定の構造と一致した。段階３ ： 塩化チオニル(5.0ml)中の段階２の生成物(1.6g)の溶液を３時間還流した。反
応物を室温に冷却し、窒素流下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥し、さらに精
製することなく使用した。窒素下で火炎乾燥させたフラスコに、実施例Ｄの生成
物(3.0g)をジメチルアセトアミド(30ml)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.3
g)に溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、THF(20ml)中の(上記で得られた)酸
クロリドの溶液を滴下添加した。反応物を撹拌し、室温に放置して温め、次いで
水(25ml)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた黄色い固体を酢
酸エチルから再結晶させると、薄黄色粉末が得られた(3.4g)。1H-NMRは予定の構
造と一致した。段階４ ： メタノール(30ml)中のナトリウムメトキシド(2.2g)の懸濁液に、メタノール(3
0ml)中の段階３の生成物(4.5g)の溶液を０℃で滴下添加した。反応物を30分間撹
拌し、酢酸(2.3ml)でクエンチした。反応物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で
分配した。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、シリカゲルカラム(80%酢酸エ
チル-20%ヘキサンで溶出)で精製すると薄黄色固体(3.5g)が生成した。1H-NMRは
予定の構造と一致した。段階５ ： エタノール(25ml)中の段階４で記載した生成物(1.07g)の溶液を、室温で、水
素５psi雰囲気下で、硫黄で汚染された触媒量の3%Pt/Cで４時間処理した。反応
混合物を濾過し、濃縮すると白色固体(930mg)が得られ、これをさらに精製する
ことなく使用した。1H-NMRは予定の構造と一致した。段階６ ： DMF(10mL)中の段階５(330mg)、G2(276mg)の生成物の溶液に、トリエチルアミ
ン(150mg)及び塩化水銀(258mg)を添加し、混合物を窒素下85℃で16時間加熱した
。反応物を冷却し、酢酸エチル(25ml)で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣
を98%CH2Cl2-2%メタノールで溶出するシリカゲルカラム上で精製すると、白色固
体(325mg)が得られた。1H-NMRは予定の構造と一致した。段階７ ： 段階６からの生成物(114mg)、TFA(8ml)及び塩化メチレン(8mL)の溶液を室温で
90分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を1N水酸化ナトリウム(8mL)及びメタノ
ール(8mL)の溶液で室温で16時間処理した。反応をTFA(1mL)でクエンチし、濃縮
した。残渣を既に記載した逆相HPLCを使用して精製すると白色固体(76mg)が得ら
れた。1H-NMRは予定の構造と一致した。 C21H22N6O6Cl2・2TFAの分析： 計算値：C,41.74；H,3.88；N,12.70. 実測値：C,41.47；H,3.49；N,12.85.実施例１８ N-[[5-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ]-1,6-ジヒドロ-1-メチル
-6-オキソ-3-ピリジニル]カルボニル]グリシル-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ
フェニル)-β-アラニン、(トリフルオロ酢酸)塩
【０４３２】
【化２３６】
【０４３３】段階１ ： メタノール(200ml)中の実施例１７、段階１からの生成物(12.0g)の懸濁液を濃
硫酸(1ml)で処理し、還流させた。16時間還流させた後、反応混合物は均一溶液
になり、これを室温に放冷した。溶媒の約半分を除去し、その時点で生成物が溶
液から結晶化した。混合物を氷浴中で冷却し、濾過し、乾燥させると黄色粉末(1
6.7g)が得られた。1H-NMRは予定の構造と一致した。段階２ ： DMF(40ml)中の段階１からの生成物(2.6g)の溶液をN2下で0℃に冷却し、鉱油中
の水素化ナトリウム(655mg)の60%分散液で処理した。混合物を0℃で45分間撹拌
し、次いでヨードメタン(2.8g)で一度に処理した。反応物を室温で16時間撹拌し
、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水性部分をさらに酢酸エチルで数回
抽出し、次いで混合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(N
a2SO4)し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(2%メタノール-98%塩化メチレン
で溶離)で精製すると、黄色固体(1.9g)が得られた。1H-NMRは予定の構造と一致
した。段階３ ： 段階２からの生成物(2.6g)、メタノール(60ml)及び2N水酸化ナトリウム溶液(6
0ml)の溶液を室温で16時間撹拌した。反応物を氷酢酸(6.9ml)でクエンチし、濃
縮した。残渣を高真空下で乾燥した。この物質を次いで、窒素下、塩化チオニル
(100ml)で３時間還流した。反応物を冷却し、濃縮し、高真空下で完全に乾燥さ
せると、褐色固体(2.2g)が得られた。1H-NMRは予定の構造と一致した。窒素下で
火炎乾燥させたフラスコで、実施例Ｄの生成物(3.5g)をN,N-ジメチルアセトアミ
ド(35ml)及びジイソプロピルエチルアミン(2.9ml)中に溶解させた。溶液を0℃に
冷却し、THF(35ml)中の(上記で得られた)酸クロリド(1.9g)の溶液で処理した。
反応物を30分間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を酢酸
エチルと水との間で分配し、水性部分をさらに酢酸エチルで数回抽出した。混合
した有機抽出物を水で数回洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥(Na2SO4)し、濃縮すると黄色固体(1.3g)が得られた。1H-NMRは予定の構造と一
致した。段階４ ： THF(10ml)とDMF(10ml)中の段階３の生成物(1.0g)の溶液を5psi水素雰囲気下、
触媒量の５%Pt/Cで、室温で４時間処理した。反応混合物を濾過し、濃縮した。
残渣を最少量のTHF中に取り出し、放置して室温でゆっくりと結晶化させた。等
容量の酢酸エチルを結晶化混合物に添加し、15分間温浸させた。混合物を冷却し
、濾過し、冷酢酸エチルで洗浄した。生成物を乾燥させると白色固体(730mg)が
得られた。1H-NMRは予定の構造と一致した。段階５ ： DMF(25ml)中の段階４の生成物(720mg)とG2(581mg)の溶液に、トリエチルアミ
ン(304mg)と塩化水銀(544mg)を添加し、混合物を窒素下、85℃で１時間加熱した
。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリ
カゲルのカラム(10%メタノール−90%クロロホルムで溶離)で精製すると、白色固
体(375mg)が得られた。1H-NMRは予定の構造と一致した。段階６ ： 実施例１４(段階５)で記載した方法を使用して、段階５で製造した化合物(360
mg)から上記化合物を製造した。粗な生成物を、既に概説したとおりに逆相HPLC
を使用して精製すると、白色固体(223mg)が得られた。1H-NMRは予定の構造と一
致した。 C21H22N6O6Cl2・2.5TFA・0.5H2Oの分析： 計算値：C,38.11；H,3.14；N,10.26；Cl,8.65. 実測値：C,38.18；H,3.05；N,10.79；Cl,9.34.実施例１９ N-[[6-クロロ-5-[(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ]-3-ピリジニ
ル]カルボニル]-グリシル-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-β-アラニ
ン、(トリフルオロ酢酸)塩、一水和物
【０４３４】
【化２３７】
【０４３５】段階１ ： 濃塩酸(10ml)中の塩化錫(II)(6.3g)の溶液を製造し、THF(15ml)中の実施例１
７、段階３からの生成物(1.0g)の溶液に滴下添加した。反応物を15分間撹拌し、
そのとき反応物を冷却して室温に戻した。有機相を除去するとガム状の沈殿物が
得られた。水性部分をデカンテーションし、ガム状沈殿物を酢酸エチルと希薄重
炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。水性部分を追加の酢酸エチルで数回抽出
し、混合した有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し
、濃縮した。残渣を真空乾燥すると褐色粉末(375mg)が得られた。1H-NMRは予定
の構造と一致した。段階２ ： 段階１で記載した化合物(365mg)を実施例１８、段階５で記載した方法を使用
してグアニル化した。粗な生成物をシリカゲルカラム(2%メタノール−98%クロロ
ホルムで溶離)で精製すると、茶色がかった粘稠な液体(205mg)が得られた。1H-N
MRは予定の構造と一致した。段階３ ： 段階２の生成物(200mg)を使用し、実施例１７、段階７に記載の方法に従って
表記化合物を製造した。粗な生成物を既に記載した逆相HPLCを使用して精製する
と、白色固体(53mg)が得られた。1H-NMRは予定の構造と一致した。 C20H19N6O5Cl3・1.7TFA・1.0H2Oの分析： 計算値：C,37.90；H,3.09；N,11.33；Cl,14.34. 実測値：C,37.53；H,2.71；N,11.33；Cl,15.01.実施例２０ N-[[5-[(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ]-1,6-ジヒドロ-6-オキ
ソ-3-ピリジニル]-カルボニル]グリシル-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニ
ル)-β-アラニン、(トリフルオロ酢酸)塩
【０４３６】
【化２３８】
【０４３７】 塩酸6N溶液(50ml)に、実施例１７、段階６からの生成物(353mg)を室温で48時
間溶解させることにより上記化合物を製造した。反応物を濃縮し、残渣を上記の
逆相HPLCを使用して精製すると、白色固体(115mg)が得られた。1H-NMRは予定の
構造と一致した。 C20H20N6O6Cl2・1.25TFAの分析： 計算値：C,41.33；H,3.28；N,12.85. 実測値：C,41.57；H,3.29；N,12.92.実施例２１ (3S)-N-[[1,6-ジヒドロ-6-オキソ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-2-
ピリミジニル)アミノ]-3-ピリジニル]カルボニル]グリシル-3-(3,5-ジクロロ-2-
ヒドロキシフェニル-β-アラニン、トリフルオロ酢酸塩の製造
【０４３８】
【化２３９】
【０４３９】 表記化合物の製造で使用した出発物質は、実施例１７(段階１〜３)で記載した
反応列を使用して合成した。実施例Ｄの生成物の代わりに、実施例Ｇのキラル中
間体を段階３で詳述するカップリング反応で使用した。段階１ ： 実施例１７、段階４に記載の方法を使用して(A)を製造した。1H-NMRは予定の
構造と一致した。段階２ ： 4N無水HCl/ジオキサン(100ml)中の段階１からの物質(2.7g)の溶液をN2下、72
時間、45℃に温めた。反応物を濃縮乾涸させると、薄茶色の固体(2.6g)が得られ
た。1H-NMRは予定の構造と一致した。段階３ ： エタノール(50ml)中の段階２からの生成物(1.85g)の溶液を、5psi水素雰囲気
下、触媒量の５%Pt/Cで、室温で２時間処理した。反応混合物を濾過し、濃縮し
、残渣を逆相HPLCを使用して精製すると白色固体(507mg)が生成した。1H-NMRは
予定の構造と一致した。段階４ ： DMF(15ml)中、段階３からの生成物(500mg)及び実施例４の段階１の生成物(650
mg)の溶液に、トリエチルアミン(304mg)及び塩化水銀(408mg)を添加し、混合物
を窒素下、100℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30
ml)で15分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をTFA(７ml)及びCH2C
l2(７ml)の溶液で、室温で１時間処理した。混合物を濃縮し、上記の如く逆相HP
LCを使用して残渣を精製すると、白色固体(400mg)が得られた。1H-NMRは予定の
構造と一致した。段階５ ： 段階４の生成物(200mg)、1N水酸化ナトリウム(8ml)及びメタノール(8ml)の溶
液を室温で16時間撹拌した。反応物をTFA(1ml)でクエンチし、濃縮した。残渣を
既に記載した逆相HPLCを使用して精製すると白色固体(79mg)が生成した。1H-NMR
は予定の構造と一致した。 C21H22N6O7Cl2・1.5TFAの分析： 計算値：C,40.46；H,3.32；N,11.80. 実測値：C,40.12；H,3.57；N,12.26.実施例２２ N-[[5-[(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-3-ピリジ
ニル]カルボニル]グリシル-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-β-アラニ
ン、(トリフルオロ酢酸)塩の製造
【０４４０】
【化２４０】
【０４４１】段階１ ： 濃硫酸(28.6ml)中の2-ヒドロキシニコチン酸(10.0g,71.9mmol)の溶液に、発煙
硝酸(7.1ml)を滴下添加した。反応混合物を55℃で４時間加熱した。冷却した反
応混合物を氷−水上に注いだ。生成物は黄色い固体として沈澱した。沈澱した固
体を濾過により集め、水洗し、風乾すると所望の生成物(7.2g,54%収率)が生成し
た。NMRは予定の構造と一致した。段階２ ： オキシ塩化リン(13.5g)中の段階１の生成物(5.0g,27.2mmol)の溶液を4.5時間
還流した。冷却した反応混合物を氷水(200g)上に注いだ。得られた混合物を30分
間撹拌し、テトラヒドロフラン/酢酸エチル(2/1)で抽出した。有機相を塩水で洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮すると油状物となった。油状物を
ヘキサン/エーテル(4/1)の混合物で処理すると、黄色微粉末(5.0g,91%収率)とし
て所望の生成物が得られた。NMRは予定の構造と一致した。段階３ ： 塩化チオニル(8.1ml)中の段階２の生成物(3.1g,15.3mmol)の溶液を4.5時間還
流した。残っている塩化チオニルを減圧下で反応混合物から除去すると、薄茶色
油状物が得られた。この油状物を真空下で乾燥すると、黄色固体(2.7g,79%収率)
として生成物が得られた。NMRは予定の構造と一致した。段階４ ： N,N-ジメチルアセトアミド(40ml)とテトラヒドロフラン(15ml)中の実施例Ｄの
生成物(5.5g,14.8mmol)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(3.7g,4.9ml)を添
加し、反応混合物を−５℃に冷却した。テトラヒドロフラン(25ml)中の段階３の
生成物(3.1g,14.1mmol)の溶液を反応物に15分間で添加した。反応物を−５℃で3
0分間撹拌し、放置して室温に温めた。３時間後、テトラヒドロフランを減圧下
で反応混合物から除去した。反応混合物を氷-水上に注いだ。沈澱した固体を濾
過により集め、水洗し、風乾すると黄色固体(6.2g,85%収率)として生成物が得ら
れた。NMRは予定の構造と一致した。段階５ ： メタノール(45ml)中の段階４の生成物(4.0g,7.7mmol)及びナトリウムメトキシ
ド(1.67g,30.8mmol)の溶液を０℃で４時間撹拌した。反応物を酢酸により中和し
た。メタノールを反応混合物から除去し、粗な混合物をクロマトグラフィー(シ
リカゲル、酢酸エチル−トルエン,6/4)により精製し黄色固体(2.5g,67%収率)と
して所望の生成物が得られた。NMRは予定の構造と一致した。段階６ ： 段階５の生成物(0.99g,1.9mmol)、3%炭素上プラチナ、及びメタノールの混合
物を、室温、5psi下H2ガスで16時間処理した。プラチナ触媒を濾過により除去し
た。メタノールを減圧下で除去すると、黄色固体(0.62g,70%収率)として所望の
生成物が得られた。これをさらに精製することなく次の反応で使用した。NMRは
予定の構造と一致した。段階７ ： 段階６の生成物(0.26g,0.54mmol)、G2(0.18g,0.59mmol)、トリエチルアミン(0
.25g,1.78mmol)、塩化水銀(II)(0.16g,0.59mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド
(15ml)の混合物を90〜95℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物を短いセライ
トカラムを通し、酢酸エチル(40ml)、次いでジクロロメタン(30ml)と共に濾過し
た。粗な混合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2-CH3OH-NH4OH,95/5/0
.5)にかけると、黄色固体(0.31g,76%収率)が得られた。NMRは予定の構造と一致
した。段階８ ： 段階７の生成物(0.31g,0.41mmol)、トリフルオロ酢酸(3.5ml)、及びジクロロ
メタン(7.0ml)の溶液を室温で２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸とジクロロメ
タンを減圧下で除去し、粗な混合物をメタノール(5ml)と水酸化ナトリウム溶液(
2N,2.5ml)で、室温で18時間処理した。酢酸を添加して水酸化ナトリウムを中和
した。メタノールを除去して粗な混合物を得た。粗な混合物を逆相HPLCを使用し
て精製すると、白色固体(0.10g,36%収率)として上記化合物が得られた。 C21H22N6O6Cl2・1.3CF3COOH・0.25H2Oの分析： 計算値：C,41.80；H,3.54；N,12.39；Cl,10.46. 実測値：C,42.12；H,3.84；N,11.87；Cl,10.99.実施例２３ Ｎ−［［５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］
−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル］−カルボニル］グリシル−
３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−β−アラニン、（トリフ
ルオロ酢酸）塩の製造
【０４４２】
【化２４１】
【０４４３】 実施例２２、工程７の生成物（０．２１ｇ、０．２８ミリモル）のジオキサン
（４ｍｌ）溶液を６Ｎ ＨＣｌ（６ｍｌ）で７２時間、室温にて処理した。減圧
下で溶媒を留去し、粗混合物はアセトニトリル−水を溶出液として用いる逆相Ｈ
ＰＬＣで精製すると所望の化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得ら
れた（０．０５２ｇ、収率２７％）。 元素分析 Ｃ20Ｈ20Ｎ6Ｏ6Ｃｌ2・１．６ＣＦ3ＣＯＯＨとして： 計算値：Ｃ，４０．１７；Ｈ，３．１４；Ｎ，１２．１１； 実測値：Ｃ，４０．１０；Ｈ，３．２２；Ｎ，１１．８４。実施例２４ Ｎ−［［５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル］グリシル−３−（３
，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−β−アラニン、（トリフルオロ酢
酸）塩の製造
【０４４４】
【化２４２】
【０４４５】 標的化合物の合成における工程１および２は文献の方法に従って実施された（
各々Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ，５１２，９６，１９３
４およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２１，７３７，１９９４）
。工程３ ： 工程２の生成物（０．９ｇ、５．３ミリモル）およびＧ２（１．９ｇ、５．９
ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液へ、トリエチルアミン（２５ｍｌ，１７．
６ミリモル）塩化第二水銀（１．６ｇ、５．９ミリモル）を加えた。混合物を８
０−８５℃で１８時間加熱した後、反応混合物を冷却し、セライトカラムを通し
て濾過した。残渣を塩化メチレンで洗浄し、合併した分画を濃縮した。残渣を塩
化メチレンに再溶解し、水および食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、
混合物を濾過して濃縮した。粗オレンジ色固形物（１．８ｇ）をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １／１）を用いて精製すると、Ｎ−Ｂ
ｏｃ保護化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１．４ｇ）
。工程４ ： 工程３の生成物（２．４ｇ、５．５ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）溶液
に水酸化リチウム水溶液（５２６ｍｇを５ｍｌの水に）を加えた。反応混合物は
室温で２４時間撹拌した。反応液に酢酸（２２ｍｌ）を加え、混合物は１５分間
撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、粗混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリ
ル／トリフルオロ酢酸含有水）で精製するとＴＦＡ塩としての生成物が濃厚な白
色液体として得られた。残渣は塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で処理し、１０
分間撹拌した。反応液を濃縮して溶媒を除去し、この過程を２度繰り返すと所望
の生成物が白色固形物として得られた（３．９ｇ）。生成物はさらに精製するこ
となく次の工程で使用された。工程５ ： 工程４の生成物（０．９ｇ、３．７ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液へ、
０℃にてＮ−メチルモルホリン（６０５ｍｌ、５．５ミリモル）およびクロロギ
酸イソブチル（４７５ｍｌ、３．７ミリモル）を連続的に加えた。５分間撹拌後
、工程Ｄの生成物のＤＭＦ（１０ｍｌ、Ｎ−メチルモルホリン（６０５ｍｌ、５
．５ミリモル）を含んでいる）溶液を反応液に注入した。混合物は０℃で１時間
、その後室温で３６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を逆相ＨＰ
ＬＣ（アセトニトリル／トリフルオロ酢酸含有水）で精製すると生成物がＴＦＡ
塩として得られた（５２５ｍｇ）。工程６ ： 工程５の生成物（５４０ｍｇ、１ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に
水酸化リチウム水溶液（１４４ｍｇを１０ｍｌの水に）を加えた。反応混合物は
室温で２４時間撹拌した。反応液に酢酸（３０５ｍｌ）を加え、混合物を１５分
間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、粗混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニト
リル／トリフルオロ酢酸含有水）で精製すると所望の化合物がＴＦＡ塩として得
られた（４８６ｍｇ、収率７５％）。 元素分析 Ｃ19Ｈ21Ｎ7Ｏ5Ｃｌ2・１．５ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして： 計算値：Ｃ，３９．４８；Ｈ，３．３９；Ｎ，１４．６５； 実測値：Ｃ，３９．２９；Ｈ，３．１４；Ｎ，１４．７２。
【０４４６】 ＮＭＲおよびＭＳは所望の構造と一致した。実施例２５ Ｎ−［［５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］
−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル］−グリシル−３−（３，５−ジク
ロロ−２−ヒドロキシフェニル）−β−アラニン、（トリフルオロ酢酸）塩の製
造
【０４４７】
【化２４３】
【０４４８】 本化合物は工程２のメチルヒドラジンの代わりにベンジルヒドラジンを利用し
て実施例２４のように合成された。得られたＮ−ベンジルピラゾール化合物は接
触的水素化条件（５％ Ｐｄ／Ｃ、２０ｐｓｉ、室温、２６時間）を使用する最
後の工程で脱保護された。この反応は溶媒として酢酸−トリフルオロ酢酸を使用
して実施された。 元素分析Ｃ18Ｈ19Ｎ7Ｏ5Ｃｌ2・１．７５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・１．２５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，３６．５６；Ｈ，３．３２；Ｎ，１３．８８； 実測値：Ｃ，３６．３５；Ｈ，２．９６；Ｎ，１４．２８。
【０４４９】 ＮＭＲおよびＭＳは所望の構造と一致した。実施例２６
【０４５０】
【化２４４】
【０４５１】 上記化合物は実施例９に説明したように製造された、ただし工程４の実施例Ｒ
の生成物の代わりに実施例Ｓの生成物が使用された。 元素分析Ｃ21Ｈ22ＢｒＩＮ6Ｏ6・２ＣＦ3ＣＯＯＨ・０．２５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，３３．６０；Ｈ，２．７６；Ｎ，９．４０； 実測値：Ｃ，３４．２３；Ｈ，２．３５；Ｎ，９．７２。実施例２７
【０４５２】
【化２４５】
【０４５３】 本実施例に必要とされる出発物質は実施例２１、工程１の方法を利用して合成
された。工程１ 出発物質（１．４ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を５ｐｓｉの水素圧下、
触媒量の５％ Ｐｄ／Ｃを用いて室温で５時間処理した。反応混合物を濾過、濃
縮および乾燥すると、白色固形物が得られた（１．１ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは目論
まれた構造と一致した。工程２ 化合物２は実施例２１の工程４に示された実験法に従って製造された。1Ｈ−
ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程３ 化合物２のエステル基は実施例２１の工程５に示された実験法に従って加水分
解された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。 元素分析Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ7Ｃｌ2・１．５０ＴＦＡ・０．２５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，４１．０８；Ｈ，３．５９；Ｎ，１１．５０； 実測値：Ｃ，４１．０３；Ｈ，３．６９；Ｎ，１１．４５。実施例２８
【０４５４】
【化２４６】
【０４５５】 本製造例に必要とされる出発物質は実施例１８、工程１の方法を利用して製造
された。工程１ 化合物１は実施例１８の工程２に示された実験法に従って製造された、ただし
ヨードメタンの代わりにアルキル化剤として２−メトキシエトキシメチルクロリ
ドが使用された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程２ 工程１に記載した生成物（４．６ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液を５ｐｓ
ｉの水素圧下、触媒量の５％ Ｐｄ／Ｃを用いて室温で５時間処理した。反応混
合物を濾過、濃縮および乾燥すると、粘稠な油状物が得られた（４．３ｇ）。1
Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程３ 工程２の生成物の一部（２．０ｇ）を実施例２１の工程４で説明した反応条件
を用いてグアニル化すると生成物３を粘稠な油状物として得た（８９０ｍｇ）。 1 Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程４ 生成物３のエステル基は実施例２１の工程５に示された実験法に従って加水分
解された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程５ 工程４の生成物を実施例１２の工程４に示した方法に従って実施例Ｉの生成物
とカップリングさせた。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程６ 工程５の生成物のエステル基は実施例２１の工程５に示された実験法に従って
加水分解された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。 元素分析Ｃ25Ｈ31Ｎ6Ｏ9Ｂｒ2・１．７５ ＴＦＡ・０．２５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，３７．０７；Ｈ，３．６３；Ｎ，９．１０； 実測値：Ｃ，３６．８６；Ｈ，３．６６；Ｎ，９．３９。実施例２９
【０４５６】
【化２４７】
【０４５７】 実施例２８の工程５の生成物が本実施例の出発物質として使用された。工程１ 出発物質の一部（４２５ｍｇ）を無水飽和ＨＣｌ−エタノール（１０ｍｌ）を
用いて室温で４時間処理した。反応混合物を濃縮して乾固させ、生成物はさらに
精製することなく次の工程に使用した。工程２ 工程１の粗生成物のエステル基は実施例２１の工程５に示された実験法に従っ
て加水分解された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。 元素分析Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ7Ｂｒ2・１．７５ＴＦＡ・０．２５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，３５．２７；Ｈ，２．９３；Ｎ，１０．０７； 実測値：Ｃ，３５．２１；Ｈ，３．１６；Ｎ，１０．２７。実施例Ｓ
【０４５８】
【化２４８】
【０４５９】 上記化合物は実施例Ｇで説明した方法に従って製造された。工程２Ａにおいて
、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドの代わりに３−ヨード−５−ブロモサリ
チルアルデヒドが使用された。実施例Ｔ
【０４６０】
【化２４９】
【０４６１】 上記化合物は実施例Ｇで説明した方法に従って製造された。工程２Ａにおいて
、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドの代わりに３−ブロモ−５−クロロサリ
チルアルデヒドが使用された。同様に、工程２Ｂにおいて、Ｓ−フェニルグリシ
ノールの代わりにＲ−フェニルグリシノールが使用された。実施例Ｕ
【０４６２】
【化２５０】
【０４６３】 上記化合物は実施例Ｄで説明した方法に従って製造された。工程２で得られる
ラセミ化合物は以下のように分割された。
【０４６４】
【化２５１】
【０４６５】工程１ ： 実施例Ｄ、工程２から得られたラセミ体アミノエステル塩酸塩（５０．０ｇ、
１５８．９ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）および水（３８０ｍＬ）溶液
にＮａＨＣＯ3（３８．２ｇ、４５４．５ミリモル）を加えた。混合物は室温で
１０分間、激しいガスの発生を伴いながら撹拌する。クロロギ酸ベンジル（４３
．４ｇ、２２２．８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（４３５ｍＬ）溶液を２０分以上か
けて急速に撹拌しながら加えた。４０分後、反応混合物を分液ロートに入れ、有
機溶液を集めた。水相はＣＨ2Ｃｌ2（１７０ｍＬ）で洗浄した。合併した有機溶
液は乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。得られたゴム質固形物はヘキ
サンで摩砕し、濾過して集めた。黄褐色固形物を真空下で乾燥すると所望のラセ
ミ体生成物が得られた（６２．９ｇ、収率９６％）。この物質をキラルカラムを
用いた逆相ＨＰＬＣにかけると各々の純粋なエナンチオマー、ＡおよびＢが得ら
れた。使用されたカラムはＷｈｅｌｋ−Ｏ（Ｒ，Ｒ）、１０ミクロン粒子径であ
り、移動相として９０：１０ ヘプタン：エタノールを使用した。同様の溶媒お
よび条件を用いる分析ＨＰＬＣを使用し、光学純度は＞９８％であると決定され
た。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程２Ａ
【０４６６】
【化２５２】
【０４６７】 工程１のエナンチオマーＡ（５７．９ｇ、１４０．４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2 （６００ｍＬ）溶液にカニューレを通してヨードトリメチルシラン（３３．７ｇ
、１６８．５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１２５ｍＬ）溶液を加えた。オレンジ色
の溶液は室温で１時間撹拌した。メタノール（２７．３ｍＬ、６７４．１ミリモ
ル）を滴加し、溶液はさらに１５分間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮すると
オレンジ色の油状物が得られた。残渣をメチル ｔ−ブチルエーテル（６７０ｍ
Ｌ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（４２０ｍＬ）および水（１ｘ２３０ｍＬ、１ｘ１
３０ｍＬ）で抽出した。水性抽出液はＭＴＢＥ（１３０ｍＬ）で逆洗浄した。水
性溶液に少しずつ固体ＮａＨＣＯ3（５２．９ｇ、６３０ミリモル）を加えた。
塩基性化した水性混合物はＭＴＢＥ（１ｘ１．２Ｌ、２ｘ２６５ｍＬ）で抽出し
た。合併した有機溶液を食塩水で洗浄し、真空下で濃縮すると所望の生成物が得
られた（２８．６ｇ、収率７３％）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した
。工程２Ｂ
【０４６８】
【化２５３】
【０４６９】 実施例１の化合物、工程１のエナンチオマーＢ（３８．５ｇ、９３．４ミリモ
ル）のＣＨ2Ｃｌ2（３８０ｍＬ）溶液にカニューレを通してヨードトリメチルシ
ラン（２５．０ｇ、１２５．０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）溶液を加え
た。オレンジ色の溶液は室温で１．５時間撹拌した。メタノール（２０．０ｍＬ
、５００．０ミリモル）を滴加し、溶液はさらに２０分間撹拌した。反応溶液を
真空下で濃縮するとオレンジ色の油状物が得られた。残渣をジエチルエーテル（
４５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（３２０ｍＬ）および水（１ｘ２００ｍＬ
、１ｘ１００ｍＬ）で抽出した。水性抽出液はジエチルエーテル（１００ｍＬ）
で逆洗浄した。水性溶液に少しずつ固体ＮａＨＣＯ3（４０．１ｇ、４７８ミリ
モル）を加えた。塩基性化した水性混合物はジエチルエーテル（１ｘ１．０Ｌ、
２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合併した有機溶液を食塩水で洗浄し、真空下で濃
縮すると所望の生成物が得られた（２０．８ｇ、収率８０％）。 元素分析Ｃ11Ｈ13Ｃｌ2ＮＯ3として： 計算値：Ｃ，４７．５０；Ｈ，４．７１；Ｎ，５．０４； 実測値：Ｃ，４７．１１；Ｈ，４．６６；Ｎ，４．９３。
【０４７０】 工程２Ｂの生成物は実施例Ｇの工程４および５に説明した試薬および条件を使
用することにより標的中間体へ変換された。実施例Ｖ
【０４７１】
【化２５４】
【０４７２】 上記化合物は実施例Ｇに記載されている方法に従って製造された。工程２Ａに
おいて、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドの代わりに５−ブロモ−３−ヨー
ドベンズアルデヒドが使用された。実施例３０
【０４７３】
【化２５５】
【０４７４】工程１
【０４７５】
【化２５６】
【０４７６】 の製造 ４−メトキシ−２−アミノピコリン酸メチル（６０２ｍｇ、３．３ミリモル）
（ＪＡＣＳ，７８，４１３０，１９５６）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液を撹拌
しながらベンゾイルイソチオシアナート（１ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反
応混合物は室温で９０分撹拌した。次に混合物はエーテル（２０ｍｌ）で希釈し
た。混合物を氷浴上で冷却し、固形物を濾過し、エーテルで洗浄して乾燥すると
所望の化合物が白色固形物として得られた（８２８ｍｇ、収率７３．２７％）： 1 Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚは目論まれた構造と一致した。工程２
【０４７７】
【化２５７】
【０４７８】 の製造 工程１の生成物（７５０ｍｇ、２．１７ミリモル）のメタノール（３０ｍｌ）
撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＮａＯＭｅ（５３８ｍｇ）を加えた。反応混合物は
室温で２時間撹拌した。氷酢酸（０．５７５ｍｌ）で反応を停止させ、室温で１
５分間撹拌した。減圧下で固形物を濾過し、冷メタノールで洗浄して乾燥させる
と所望の化合物が白色固形物として得られた（３８５ｍｇ、収率７３％）：1Ｈ
−ＮＭＲ：３００ＭＨｚは目論まれた構造と一致した。工程３
【０４７９】
【化２５８】
【０４８０】 の製造 工程２の生成物（３６４ｍｇ、１．５ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）撹
拌溶液にヨードメタン（０．２５ｍｌ）を加えた。反応混合物は２時間加熱環流
した。混合物を室温まで冷却し、濃縮すると所望の化合物が白色固形物として得
られた（５６０ｍｇ）：1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚは目論まれた構造と一致し
た。工程４
【０４８１】
【化２５９】
【０４８２】 の製造 工程３の生成物（５００ｍｇ、１．３０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（１０ｍｌ）撹拌溶液に１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（１
２３ｍｇ、１．３７ミリモル）を加えた。反応混合物は９０℃に２時間加熱した
。混合物を真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、それを逆相ＨＰＬＣで精製す
ると所望の化合物が白色固形物として得られた（２２８ｍｇ）：1Ｈ−ＮＭＲ：
３００ＭＨｚは目論まれた構造と一致した。工程５
【０４８３】
【化２６０】
【０４８４】 の製造 工程４の生成物（２００ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ
）溶液を撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３ｍｌ）を加えた。反応混合物は室温で
１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮すると油性のゴム質物が得られるので水
（２ｍｌ）に溶解して１Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）で中和した。混合物を真空下で濃
縮すると粗生成物が得られ、それを逆相ＨＰＬＣで精製すると所望の化合物が白
色固形物として得られた（２２８ｍｇ）：1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚは目論ま
れた構造と一致した。工程６
【０４８５】
【化２６１】
【０４８６】 の製造 工程５の生成物（１５１．２５ｍｇ、０．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド（５ｍｌ）撹拌溶液に、４−メチルモルホリン（２０２ｍｇ、２ミリ
モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ、０．５ミリモル）およ
び実施例Ｒのアミノエステル生成物（２０８．５ｍｇ、０．５ミリモル）を加え
た。混合物は室温で５分間撹拌した。反応混合物は次に１−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（９６ｍｇ、０．５ミリモル）お
よび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ）で処理した。反応混合物は窒
素雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。反応混合物は水（１ｍｌ）で反応を停止
させ、真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、それを逆相ＨＰＬＣで精製すると
所望の化合物が白色固形物として得られた（４２ｍｇ）：1Ｈ−ＮＭＲ：４００
ＭＨｚは目論まれた構造と一致した。工程７
【０４８７】
【化２６２】
【０４８８】 の製造 工程６の生成物（３５ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）
撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３ｍｌ）を加えた。反応混合物は室温で１時間
撹拌した。混合物を真空下で濃縮すると油性のゴム質物が得られるので水（２ｍ
ｌ）に溶解して１Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）で中和した。混合物を真空下で濃縮する
と粗生成物が得られ、それを逆相ＨＰＬＣで精製すると所望の化合物が白色固形
物として得られた（２２ｍｇ）：1Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚは目論まれた構造
と一致した。 元素分析Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ7ＢｒＣｌ・２ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，３７．２２；Ｈ，３．２５；Ｎ，１０．０４； 実測値：Ｃ，３６．９１；Ｈ，３．１７；Ｎ，１０．０２。 実施例３１
【０４８９】
【化２６３】
【０４９０】工程１
【０４９１】
【化２６４】
【０４９２】 の製造 実施例３０の工程４の生成物（９００ｍｇ）の氷酢酸（１０ｍｌ）撹拌溶液に
４８％ＨＢｒ（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物は３時間加熱環流した。混合物
を室温まで冷却し、室温で１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮すると粗生
成物が得られ、それを逆相ＨＰＬＣで精製すると所望の化合物が油性ゴム質物と
して得られた（７２０ｍｇ）：1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚは目論まれた構造と
一致した。工程２
【０４９３】
【化２６５】
【０４９４】 の製造 工程１の生成物（７２０ｍｇ、１．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（１０ｍｌ）撹拌溶液に、４−メチルモルホリン（５２０ｍｇ、５．２ミリ
モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２１ｍｇ、１．７１ミリモル）
および実施例Ｒのアミノエステル生成物（７１０ｍｇ、１．７１ミリモル）を加
えた。混合物は室温で５分間撹拌した。反応混合物は次に１−［３−（ジメチル
アミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（２１１ｍｇ、１．７ミリモル
）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ）で処理した。反応混合物
は窒素雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。反応混合物は水（１ｍｌ）で反応を
停止させ、真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、それを逆相ＨＰＬＣで精製す
ると所望の化合物が白色固形物として得られた（１８２ｍｇ）：1Ｈ−ＮＭＲ：
３００ＭＨｚは目論まれた構造と一致した。工程３
【０４９５】
【化２６６】
【０４９６】 の製造 工程２の生成物（１００ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ
）撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３ｍｌ）を加えた。反応混合物は室温で１時
間撹拌した。混合物を真空下で濃縮すると油性のゴム質物が得られるので水（２
ｍｌ）に溶解して１Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）で中和した。混合物を真空下で濃縮す
ると粗生成物が得られ、それを逆相ＨＰＬＣで精製すると所望の化合物が白色固
形物として得られた（４２ｍｇ）：1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚは目論まれた構
造と一致した。 元素分析Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ7ＢｒＣｌ・１．５ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，３７．６４；Ｈ，３．２２；Ｎ，１０．９７； 実測値：Ｃ，３７．５６；Ｈ，３．０５；Ｎ，１０．９９。実施例３２
【０４９７】
【化２６７】
【０４９８】 実施例９、工程３の生成物（８６０ｍｇ、２．４５ミリモル）および実施例Ｔ
の生成物（１．０ｇ、２．４１ミリモル）のジメチルアセトアミド（２４ｍＬ）
溶液に、０℃にてＨＯＢＴ（３５８ｍｇ、２．６４ミリモル）続いてＮ−メチル
モルホリン（０．６ｍＬ、５．１５ミリモル）を加えた。反応溶液を１５分間撹
拌し、ＥＤＣ（４７０ｇ、２．４５ミリモル）を加えた。混合物は室温まで暖め
、一夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配し
た。水性溶液を酢酸エチルで抽出し、合併した有機層は乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4 ）濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（９０：１０水／ＴＦＡ：ＭｅＣＮで濃度勾
配を開始、保持時間２２．５分）により精製すると所望のカップリングされた生
成物が回収された化合物Ｂ（４８０ｍｇ）とともに得られた。この物質を１Ｍ
ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）に加え、３時間撹拌した。溶液はＴＦＡでｐＨ４の酸
性とした。混合物をＲＰ ＨＰＬＣ（９５：５水／ＴＦＡ：ＭｅＣＮで濃度勾配
を開始、保持時間２４．５分）により精製すると所望の生成物が得られた（１６
０ｍｇ、２工程で収率８％）。 元素分析Ｃ21Ｈ22ＢｒＣｌＮ5Ｏ6＋２．４ＴＦＡとして： 計算値：Ｃ，３６．７４；Ｈ，２．９２；Ｎ，９．９６； 実測値：Ｃ，３６．８３；Ｈ，３．０７；Ｎ，９．８８。1 Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。実施例３３
【０４９９】
【化２６８】
【０５００】工程１ 実施例１８、工程２の生成物（５．７２ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を５ｐ
ｓｉの水素圧下、室温にて触媒量の５％Ｐｄ／Ｃで２時間処理した。反応混合物
を濾過し、残渣をＤＭＦ（２５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣にエー
テルを加えて濾過し、風乾すると褐色の粉末が得られ（４．９ｇ）、それはさら
に精製することなく次の工程に直接使用された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造
と一致した。工程２ 工程１からの物質（５００ｍｇ）をトリスＢｏｃ試薬および実施例２１の工程
４に説明した条件を用いてグアニル化すると、所望の化合物が金色のガラス質物
として得られた（１２８ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程３ 工程２の生成物のエステル基は実施例２１の工程５に示した実験条件を用いて
加水分解された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。 元素分析Ｃ11Ｈ14Ｎ4Ｏ4・１．５ＴＦＡとして： 計算値：Ｃ，３８．４５；Ｈ，３．５７；Ｎ，１２．８１； 実測値：Ｃ，３８．３２；Ｈ，３．７７；Ｎ，１２．８０。工程４ 所望の化合物は実施例１２、工程４に説明したような方法論を利用し、工程３
に説明した生成物と実施例Ｒの生成物をカップリングさせることにより製造され
た。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程５ 工程４の生成物のエステル基は実施例１２の工程５に示した実験条件を用いて
加水分解された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。 元素分析Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ7ＢｒＣｌ・１．５ＴＦＡ・０．２５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，３７．８６；Ｈ，３．１８；Ｎ，１１．０４；Ｃｌ，４．６６；
Ｂｒ，１０．５０ 実測値：Ｃ，３７．６０；Ｈ，３．２６；Ｎ，１１．２０；Ｃｌ，４．７９；
Ｂｒ，１０．１９。実施例３４
【０５０１】
【化２６９】
【０５０２】 上記化合物は実施例３３に説明した方法論を利用して製造された。工程４にお
いて、実施例Ｒの生成物の代わりに実施例Ｈの生成物が使用された。 元素分析Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ7ＢｒＣｌ・２．０ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，３６．４９；Ｈ，３．０６；Ｎ，１０．２１ 実測値：Ｃ，３６．１０；Ｈ，２．８３；Ｎ，１０．２９。実施例３５
【０５０３】
【化２７０】
【０５０４】 上記化合物は実施例３３に説明した方法論を利用して製造された。工程４にお
いて、実施例Ｒの生成物の代わりに実施例Ｖの生成物が使用された。 元素分析Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ6Ｂｒ2・１．７５ＴＦＡとして： 計算値：Ｃ，３５．７６；Ｈ，３．０３；Ｎ，１０．２１ 実測値：Ｃ，３５．５８；Ｈ，３．０７；Ｎ，１０．６１。実施例３６
【０５０５】
【化２７１】
【０５０６】工程１ 実施例３３の工程１からの生成物（２６１ｍｇ）をビス−Ｂｏｃ試薬Ｇ2およ
び実施例１８の工程５に説明した条件を用いてグアニル化すると、生成物が白色
固形物として得られた（２０７ｍｇ）。この物質は次に実施例２１、工程５に説
明した実験条件を用いてケン化された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致し
た。工程２ 所望の化合物は実施例１２の工程４に説明したものと同じ方法論を利用して製
造された。工程１に記載した生成物は実施例Ｉの生成物とカップリングされた。 1 Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程３ 工程２の生成物のエステル基は実施例１２の工程５に説明した方法を利用して
加水分解された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。 元素分析Ｃ20Ｈ20Ｎ6Ｏ6Ｂｒ2・１．７５ＴＦＡ・０．２５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，３５．１０；Ｈ，２．７９；Ｎ，１０．４５ 実測値：Ｃ，３４．８５；Ｈ，２．５９；Ｎ，１０．６２。実施例３７
【０５０７】
【化２７２】
【０５０８】工程１ ２−ニトロチオフェン−４−カルボキシアルデヒド（５．０ｇ）を室温で水（
１００ｍｌ）に懸濁し、水酸化ナトリウム（５．２ｇ）の水溶液（５０ｍｌ）を
一度に加えた。黒色の反応混合物は室温で１時間撹拌した後、セライトパッドを
通して濾過した。濾液は１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合併
した有機抽出液は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）濃
縮すると淡黄色固形物が得られ（５．０ｇ）、それはさらに精製することなく使
用された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程２ 工程１からの生成物（２．５ｇ）をＤＭＦ（１６ｍｌ）中、炭酸カリウム（２
．０ｇ）およびヨウ化メチル（２．２ｇ）と室温で１６時間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチルおよび水に分配して層を分離した。水相はさらに酢酸エチルで抽
出し、合併した有機抽出液は水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して（
Ｎａ2ＳＯ4）濃縮した。暗色の残渣を１５％酢酸エチル−８５％ヘキサンで溶出
するシリカゲルカラムで精製すると、黄色の固形物が得られた（９５０ｍｇ）。 1 Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程３ 工程２で得られた生成物（２．０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、５
０ｐｓｉの水素圧下、触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを用いて６０℃で３２時間処理した
。反応液を冷却し、濾過して濾液を濃縮した。残渣を２５％酢酸エチル−７５％
ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、黄色の固形物が得られた（
９２０ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程４ 工程３の生成物（９００ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、ベンゾイ
ルイソチオシアナート（９４７ｍｇ）を室温で一度に加えて処理した。反応液は
３０分間撹拌して沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄して風乾すると淡黄色固形物
が得られた（１．５１ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程５ 実施例３５の工程４で得られた生成物をメタノール（７０ｍｌ）に溶解し、ナ
トリウムメトキシド（１．３ｇ）を室温で少しずつ加えて処理した。反応液は３
０分間撹拌し、氷酢酸（１．４ｇ）で反応を停止させた。反応液を濃縮し、残渣
を酢酸エチルおよび水に分配した。水相はさらに酢酸エチルで抽出し、合併した
有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）濃縮す
ると淡黄色固形物が得られた（９００ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と
一致した。工程６ 工程５の生成物（９００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メ
チル（１．４ｇ）で処理した。反応液は２時間環流し、続いて冷却および濃縮し
た。残渣をエーテルで処理し、濾過および風乾すると白色固形物が得られた（１
．２７ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程７ 工程６の生成物（１．２ｇ）を１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（
４６９ｍｇ）およびＤＭＡ（２０ｍｌ）と８時間９５−１００℃に加熱した。反
応液を冷却し、溶媒を高真空下で除去した。残渣を水（０．５％ＴＦＡ）−アセ
トニトリル濃度勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物が得
られた（２５５ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程８ 所望の化合物は実施例２１、工程５に説明した条件を用いて工程７で生成され
た物質から製造された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程９ 所望の化合物は実施例１２の工程４と同じ方法論を利用し、工程８の生成物と
実施例Ｇの物質をカップリングさせることにより製造された。1Ｈ−ＮＭＲは目
論まれた構造と一致した。工程１０ 工程９の生成物のエステル基は実施例１２の工程５に説明した方法を利用して
加水分解された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。 元素分析Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ6Ｃｌ2Ｓ・１．７５ＴＦＡとして： 計算値：Ｃ，３８．４３；Ｈ，３．１９；Ｎ，９．５４；Ｓ，４．３７ 実測値：Ｃ，３８．４３；Ｈ，３．３９；Ｎ，９．７３；Ｓ，４．２７。実施例３８
【０５０９】
【化２７３】
【０５１０】工程１ 無水酢酸（２０ｍｌ）を７０％硝酸（４ｍｌ）で室温にて処理した。この液を
、Ｎ−メチルピロール−２−カルボン酸（５．０ｇ）と無水酢酸（３０ｍｌ）の
撹拌混合物へ−３０℃で滴加した。反応液を混合し、３０分で室温まで暖めた。
反応液は再び−２５℃へ冷却し、冷やしたフィルターを通して濾過し、冷ヘキサ
ンで洗浄して風乾すると黄色粉末が得られた（１．５ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは目論
まれた構造と一致した。工程２ 所望の化合物は工程１で製造した精製物を用い、実施例３７、工程２で説明し
た方法を利用して製造された。粗生成物は４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製された。1Ｈ−ＮＭＲは目論
まれた構造と一致した。工程３ 工程２で得られた生成物（１．０ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、５
ｐｓｉの水素圧下、触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを用いて室温で３時間処理した。反応
液を濾過して濃縮すると、濃い赤色の液体が得られ（１．０ｇ）、それはさらに
精製することなく使用された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程４ 所望の化合物は工程３に説明した生成物を使用し、実施例３７で説明した一連
の工程４−８を利用して製造された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した
。工程５ 工程４からの生成物（４２５ｍｇ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリア
ジン（２０１ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（２６３ｍｇ）のＤＭＡ（１０
ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。反応液は放置して室温まで暖め
、撹拌をさらに３時間続けた。実施例Ｇの生成物（３８５ｍｇ）およびＮ−メチ
ルモルホリン（１０５ｍｇ）をＤＭＡ（５ｍｌ）に溶解し、室温で先の反応液へ
一度に加えた。反応液は１５時間撹拌した後、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）で反応を停
止させ高真空下で濃縮した。残渣を水（０．５％ＴＦＡ）−アセトニトリル濃度
勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製すると白色固形物が得られた（７０６ｍ
ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程６ 工程５の生成物のエステル基は実施例１２の工程５に説明した方法を利用して
加水分解された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。 元素分析Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ6Ｃｌ2・１．５ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，４０．７５；Ｈ，３．７８；Ｎ，１１．８８；Ｃｌ，１０．０２ 実測値：Ｃ，４０．４０；Ｈ，３．６８；Ｎ，１２．１０；Ｃｌ，１０．２０
。実施例３９
【０５１１】
【化２７４】
【０５１２】
【化２７５】
【０５１３】工程１ ３−ブロモ−４−メチルチオフェン（１０ｇ）、シアン化銅（Ｉ）（１１．３
ｇ）およびＨＭＰＡ（１５ｍｌ）の混合物を１３０−１４０℃に１８時間加熱し
た。混合物は冷却し、撹拌したシアン化ナトリウム（１８．８ｇ）の水溶液（２
８ｍｌ）中へ注ぎ、１時間撹拌した。濃稠な褐色混合物をいくらかの追加の水で
希釈し、エーテルで抽出した。合併したエーテル抽出液は水、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）濃縮した。残渣を９０％ヘキサン−１
０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、淡黄色液体が得られ
た（５．２ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程２ 工程１で製造されたニトリル（１．５ｇ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（１５０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を冷却し、２Ｎ塩酸でｐ
Ｈ〜２の酸性としてエーテルで抽出した。合併したエーテル抽出液を乾燥して（
Ｎａ2ＳＯ4）濃縮すると白色固形物が得られ（１６．４ｇ）、それはさらに精製
することなく使用された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程３ 工程２の生成物（１６．４ｇ）を実施例３７の工程２に説明したようにエステ
ル化すると、１０％酢酸エチル−９０％ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで
の精製後に所望の生成物が得られた（１３．６ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた
構造と一致した。工程４ 四塩化炭素（２５ｍｌ）に溶解したＮ−ブロモスクシンイミド（６．３ｇ）お
よびジベンゾイルペルオキシド（１００ｍｇ）の混合物を、工程３の生成物（５
．０ｇ）およびジベンゾイルペルオキシド（１００ｍｇ）のＣＣｌ4（２５ｍｌ
）還流溶液へ９０分以上かけて添加した。２時間還流後、反応混合物を冷却し、
濾過および濃縮し、および残渣を１０％酢酸エチル−９０％ヘキサンで溶出する
シリカゲルカラムで精製すると所望の化合物が得られた（４．３ｇ）。1Ｈ−Ｎ
ＭＲは目論まれた構造と一致した。工程５ 工程４で説明した生成物（４．２ｇ）、アジ化ナトリウム（２．６ｇ）および
ＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、５５℃に５時間加熱した。反応混
合物を冷却し、水および酢酸エチルに分配させた。層を分離し、水相は新しい酢
酸エチルでさらに抽出した。合併した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）濃縮すると金色の油状物が得られ（３．５ｇ）、
それはさらに精製することなく使用された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一
致した。工程６ 工程５で説明した生成物（１．０ｇ）の１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）お
よびメタノール（１５ｍｌ）混合溶液を室温で１６時間撹拌した。反応液に氷酢
酸（２ｍｌ）を加え濃縮した。残渣は水および酢酸エチルに分配させた。層を分
離し、水相は新しい酢酸エチルでさらに抽出した。合併した有機抽出液を水、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）濃縮した。残渣を高真
空下、６１℃で２時間乾燥させると白色固形物が得られた（８６０ｍｇ）。1Ｈ
−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程７ 工程６で説明した生成物（８５０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を氷
浴で冷やし、塩化オキザリルの２Ｎ塩化メチレン溶液（５ｍｌ）を一度に、続い
て２滴のＤＭＦを加えた。反応液は２時間撹拌し、その間に室温まで暖めた。溶
液を濃縮し、高真空下、室温で１６時間乾燥させると黄褐色固形物が得られた（
７８５ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程８ 窒素雰囲気下、炎で乾燥させたフラスコにジイソプロピルエチルアミン（１．
３ｍｌ）、実施例Ｇの生成物（１．４ｇ）のＤＭＡ（１０ｍｌ）溶液を加えた。
溶液を氷浴で冷やし、工程７からの酸クロリド（７７０ｍｇ）のＤＭＡ（５ｍｌ
）溶液を滴加した。添加完了後に反応液を３０分間撹拌し、酢酸エチルおよび水
に分配させた。層を分離し、水相は新しい酢酸エチルでさらに抽出した。合併し
た有機抽出液を５０％酢酸エチル−５０％ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム
で精製すると白色固形物が得られた（１．０ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構
造と一致した。工程９ 工程８からの生成物（８０６ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を、５ｐｓ
ｉの水素圧下、触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを用いて室温で２１時間処理した。反応液
を濾過して濃縮し、残渣を水（０．５％ＴＦＡ）−アセトニトリル濃度勾配で溶
出する逆相ＨＰＬＣにより精製すると白色固形物が得られた（４８０ｍｇ）。1
Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程１０ 工程９で説明した生成物（５５０ｍｇ）を実施例２１の工程４で説明した条件
を用いてグアニル化して精製すると、白色固形物が得られた（２０６ｍｇ）。1
Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程１１ 工程１０の生成物のエステル基は実施例１２の工程５に示した方法と同じ方法
を利用して加水分解された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。 元素分析Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ5Ｃｌ2Ｓ・１．５ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，３９．７９；Ｈ，３．５５；Ｎ，９．６７；Ｃｌ，９．７９；Ｓ
，４．４３ 実測値：Ｃ，３９．９１；Ｈ，３．５８；Ｎ，９．９４；Ｃｌ，１０．０６；
Ｓ，４．５２。実施例４０
【０５１４】
【化２７６】
【０５１５】工程１ 実施例３３の工程３で製造した生成物（１．０ｇ）を、実施例３８の工程５で
説明した方法を利用してグリシンエチルエステル塩酸塩とカップリングさせると
、同様の精製過程後、黄色固形物が得られた（１．１ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは目論
まれた構造と一致した。工程２ 工程１で説明した生成物（１．０ｇ）を実施例１２の工程５に説明した方法を
使用して加水分解すると白色固形物が得られた（９１０ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲは
目論まれた構造と一致した。工程３ 工程２からの生成物を、実施例３８の工程５で説明したプロトコールを利用し
て３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチルエステル塩酸塩とカップリ
ングさせた。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程４ 工程３の生成物のエステル基は実施例１２の工程５に説明した方法を利用して
加水分解された。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。 元素分析Ｃ17Ｈ20Ｎ5Ｏ6Ｆ3・１．５ＴＦＡとして： 計算値：Ｃ，３８．０１；Ｈ，３．６７；Ｎ，１１．０８ 実測値：Ｃ，３７．８８；Ｈ，３．６４；Ｎ，１１．０２。実施例４１
【０５１６】
【化２７７】
【０５１７】工程１ 実施例３３、工程３の生成物（５２７ｍｇ、１．３ミリモル）およびＣＤＭＴ
（２４４ｍｇ、１．４ミリモル）をＤＭＡＣ（８ｍｌ）にアルゴン雰囲気下で溶
解した。溶液を０℃で３時間冷却し、ＮＭＭ（０．１５ｍｌ、１．３ミリモル）
を滴加した。反応溶液は０℃で３時間撹拌した後、実施例Ｕの生成物およびＮＭ
Ｍ（０．１５ｍｌ）のＤＭＡＣ（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応液は放置して室
温まで暖め、一夜室温で撹拌した。ＴＦＡ（２ｍｌ）で反応を停止させ、真空下
で濃縮した。粗黄色固形物は９０：１０ Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ3ＣＮの濃度勾配
溶出を使用するＲＰ−ＨＰＬＣ（λ＝２５４ｎｍ）で精製した。 元素分析Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ7Ｃｌ2・１．５ＴＦＡとして： 計算値：Ｃ，４２．１２；Ｈ，３．７４；Ｎ，１１．３５ 実測値：Ｃ，４２．２６；Ｈ，３．８７；Ｎ，１１．４５。 Ｈ．Ｒ．Ｍ．Ｓ． Ｍ＋１ Ｃ23Ｈ27Ｎ6Ｏ7Ｃｌ2として計算値 ５６９．１３
１８；実測値 ５６９．１３２３。工程２ 工程１の生成物（７２５ｍｇ、０．９８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）／ＣＨ 3 ＯＨに溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（６．５ｍｌ）を加えた。反応液は一夜室温で
撹拌し、次に１Ｍ ＨＣｌ（６．５ｍｌ）を加えた。真空下で濃縮後、粗黄色固
形物は９５：５ Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ3ＣＮの濃度勾配溶出を使用するＲＰ−Ｈ
ＰＬＣ（λ＝２５４ｎｍ）で精製した。生成物は白色固形物として単離された（
５８９ｍｇ、収率７９％）。 元素分析Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ7Ｃｌ2・１．９ＴＦＡとして： 計算値：Ｃ，３９．３０；Ｈ，３．１８；Ｎ，１１．０９ 実測値：Ｃ，３９．２２；Ｈ，３．１６；Ｎ，１１．３９。 Ｈ．Ｒ．Ｍ．Ｓ． Ｍ＋１ Ｃ21Ｈ23Ｎ6Ｏ7Ｃｌ2として計算値 ５４１．１０
０５；実測値 ５４１．１０００。実施例４２
【０５１８】
【化２７８】
【０５１９】工程１ ２−メトキシ−６−クロロピリジンカルボン酸（１０ｇ、０．０５３モル）を
高圧反応容器中、過剰の水酸化アンモニウム水溶液に溶解し、１７５℃に２４時
間加熱すると５００ｐｓｉの圧力となる。減圧下で溶液を蒸発乾固し、２Ｎ Ｈ
Ｃｌで２日間２５℃で処理することにより酸に変換し、６０℃に加熱しながら高
真空下で蒸発乾固させた。１２時間後、残った水は無水エタノールと共沸して除
き、得られた残渣にメタノールを加え減圧下で蒸発させた（３回）。得られた残
渣はメタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（２５
モル）を加えて２．５日間還流した。減圧下で蒸発させることにより溶媒を除去
し、得られた粗残渣は逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配、９５／５ ０．１％ＴＦＡ含有
Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ−６０／４０ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）で精製
した。所望の生成物はメタノールに溶解し、固体炭酸水素ナトリウムで処理し、
濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた固形物を５０／５０酢酸エチル／ヘキサン
に懸濁し、固形物を濾過して集めると所望の褐色固形物が得られた（１．７ｇ、
収率２０％）。工程２ 工程１からの化合物（３００ｍｇ、１．８ミリモル）をＤＭＦ（７．１ｍｌ）
に溶解し、実施例９、工程１の生成物（９２７ｍｇ、２．１ミリモル）続いてト
リエチルアミン（０．４４ｍｌ、３２５ｍｇ、３．２ミリモル）および塩化第二
水銀（３２６ｍｇ、１．２ミリモル）を加えた。反応混合物は２５℃で３．５時
間撹拌した後、６０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後に酢酸エチル（
７ｍｌ）を反応液に加え、不均一な溶液はセライトを通して濾過した。セライト
は９７／３酢酸エチル／エタノールで十分に洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、
得られた粗赤色油状物は塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸
（２．７７ｍｌ）を加えて１時間還流した。反応液を冷却し、減圧下で溶媒を除
去すると褐色油状物が得られた。この試料を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、濃度勾配、
９９／１ ０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ）で精製すると不純な化合物が得られ、それ
をメタノール（２ｍｌ）に溶解して１Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍｌ）で処理し、
乾固させると暗褐色油状物が得られた。この油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、濃
度勾配、９９／１ ０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）で精製すると黄褐色固
形物が得られた（３６ｍｇ）。工程３ 前の工程の化合物（７４ｍｇ、０．１８ミリモル）を真空オーブン中で一夜乾
燥させ、ＤＭＦ（１ｍｌ）（モレキュラーシーブと保存したもの）に溶解し、０
℃に冷却した。Ｎ−メチルピペリジン（２７ｍｌ；２２ｍｇ；０．２２ミリモル
）続いてクロロギ酸イソブチル（４７ｍｌ；４９ｍｇ；０．３６ミリモル）を加
えて５分間撹拌した。実施例Ｇの生成物のＤＭＦ溶液を加え、残ったβ−アミノ
エステルは追加のＤＭＦ（０．２ｍｌ）で洗浄した。次に、Ｎ−メチルピペリジ
ン（２２ｍｌ；１８ｍｇ；０．１８ミリモル）を加えた。反応混合物は放置して
徐々に室温まで暖めた。２５℃で１２時間撹拌後、高真空下で溶媒を除去すると
赤色−褐色油状物が得られ、をれを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、濃度勾配、８０／２
０ ０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）で精製するとカップリングした生成物
（２２ｍｇ）およびピリドン酸素原子にイソブチルホルミル基が取り込まれたカ
ップリング生成物（４７ｍｇ）が得られた。これらの生成物を合併してメタノー
ル８２ｍｌ）に溶解し、それに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４０ｍｌ）を加
えた。反応液は２５℃で一夜撹拌し、トリフルオロ酢酸（８４．７ｍｌ）を加え
た。減圧下で溶媒を除去し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、濃度勾配、９５／５ ０．
１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）で精製すると所望の生成物が得られた（３７ｍ
ｇ）。 微量元素分析Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ7Ｃｌ2・２．１ＴＦＡ・０．２Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，３８．５８；Ｈ，３．１５；Ｎ，１０．７１ 実測値：Ｃ，３８．１２；Ｈ，３．３６；Ｎ，１０．７１。実施例４３
【０５２０】
【化２７９】
【０５２１】 上記化合物は実施例４２、工程３に説明した方法に従い、実施例４２、工程２
の生成物と実施例Ｒの生成物を反応させることにより製造された。 微量元素分析Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ7ＣｌＢｒ・１．８ＴＦＡとして： 計算値：Ｃ，３７．３５；Ｈ，３．０３；Ｎ，１０．６２ 実測値：Ｃ，３７．３１；Ｈ，３．２３；Ｎ，１０．６５。実施例４４
【０５２２】
【化２８０】
【０５２３】工程１ 実施例１７、工程３の生成物（３．０ｇ、５．７７ミリモル）をイソプロパノ
ール（２５ｍｌ）に溶解し、濃水酸化アンモニウム（４５ｍｌ）を加えた。２５
℃で３時間撹拌後、減圧下で溶液を蒸発乾固させた。粗試料はパール振盪機中、
エタノール（３Ａ）（５０ｍｌ）に溶解し、５％白金−炭素上、５ｐｓｉで２．
５時間室温で水素化した。試料を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。化合物
を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、８０／２０ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製す
ると所望の生成物が得られた（１．５ｇ、収率３９％）。工程２ 工程１の生成物（２００ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナ
トリウム（１３３ｍｇ）を加えた。溶液を２５℃で３０分撹拌し、得られた溶液
は蒸発乾固した。得られた試料（２０５ｍｇ；０．４３ミリモル）をＤＭＦ（１
．７２ｍｌ）に溶解し、実施例９、工程１の生成物（２８２．８ｍｇ；０．６５
ミリモル）、続いてトリエチルアミン（９９ｍｇ；０．９７ミリモル；０．１４
ｍｌ）、次に塩化第二水銀（１７７ｍｇ；０．６５ミリモル）を加えた。溶液は
６０℃に３０分、続いて９０℃に１２時間加熱した。反応混合物を冷却して酢酸
エチル（１．７ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過した。得られた濾液は蒸
発乾固した。粗試料はフラッシュクロマトグラフィーにより精製して未反応の出
発物質を除去した。この物質を５０／５０ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で処理すると不
純な所望の生成物が得られた。この物質はメタノール（２ｍｌ）および１Ｎ水酸
化ナトリウム（２ｍｌ）に溶解した。２５℃で１２時間撹拌後、溶液をＴＦＡ（
７７ｍｌ）で中和し、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を逆相クロマトグラフ
ィー（Ｃ１８、９５／５ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）で精製すると所望の生成物が得ら
れた（６．８ｍｇ）。 微量元素分析Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏ6Ｃｌ2・３．３ＴＦＡとして： 計算値：Ｃ，３６．１７；Ｈ，２．８９；Ｎ，１０．７０ 実測値：Ｃ，３６．５７；Ｈ，３．２１；Ｎ，１０．３７。実施例４５
【０５２４】
【化２８１】
【０５２５】工程１ ３−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１．０ｇ、７．０ミリモル）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）および炭酸カリウム（１．９３ｇ、１
４ミリモル）の混合物にヨードメタン（１．４９ｇ、１０．５ミリモル）を加え
た。反応液は室温で８０時間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2
Ｏ（１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥して（
ＭｇＳＯ4）濃縮するときれいな生成物が淡褐色油状物として得られた（０．８
７ｇ、収率８１％）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程２ 工程１の生成物（５．０ｇ、３２．０ミリモル）、ジベンゾイルペルオキシド
（０．０８ｇ）および四塩化炭素（２０ｍｌ）の溶液を還流し、Ｎ−ブロモスク
シンイミド（６．３ｇ、３５．３ミリモル）、ジベンゾイルペルオキシド（０．
０８ｇ）および四塩化炭素（２０ｍｌ）の混合物を３０分以上かけて加えた。得
られた反応混合物は１８時間加熱還流した。固形物を濾過し、四塩化炭素（２ｘ
１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮すると油状物と固形物の混合物が得られた（
８．１ｇ、収率８０％）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程３ 工程２の生成物（８．１ｇ、３４．７ミリモル）、アジ化ナトリウム（５．６
ｇ、８７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）の混合物
を５８℃に２．５時間加熱した。反応液を酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈し、
Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ）で洗浄した。水層は酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した
。合併した有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ4）濃縮すると淡褐色油状物が得られた
（６．０ｇ、収率８５％）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程４ 工程３の生成物（６．０ｇ、２５．９ミリモル）、ＮａＯＨ（１Ｎ、５０ｍｌ
）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）の溶液を一夜撹拌した。反応液に酢酸（２．５ｍ
ｌ）が加えられた。生成物は酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮すると黄色油状物が得られた。真空下で黄色固形物が得
られた（２．０ｇ、収率４２％）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程５ 工程４の生成物（０．５ｇ、２．７ミリモル）、塩化オキザリル（２Ｍジクロ
ロメタン溶液、２．７ｍｌ、５．４ミリモル）およびジクロロメタン（２０ｍｌ
）の混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応液から溶媒を除去すると生成物が
褐色油状物として得られた（０．１５ｇ、収率８５％）。1Ｈ−ＮＭＲは目論ま
れた構造と一致した。工程６ 実施例Ｇの生成物（０．９１ｇ、２．４３ミリモル）、ジイソプロピルエチル
アミン（０．６３ｇ、４．８６ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（２０ｍｌ）の溶液に、０℃で工程５の生成物（０．４６ｇ、２．４３ミリモル
）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を加えた。反応混合物は０℃で１０分間撹
拌し、放置して室温まで暖めた。１６時間後、減圧下で反応液から溶媒を除去し
た。生成物は酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ 3 溶液（１００ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃
縮すると粗生成物が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９８／２／０．２）で精製するときれ
いな生成物がゴム質の固形物として得られた（０．７ｇ、収率５８％）。1Ｈ−
ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程７ 工程６の生成物（０．７８ｇ、１．５６ミリモル），５％Ｐｔ／ＣおよびＥｔ
ＯＨの混合物を５ｐｓｉの圧力下、室温で２０時間撹拌した。触媒は濾去された
。濾液にトリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ）を加え、濃縮すると粗生成物が得られ
た。粗生成物をＨＰＬＣにより精製すると白色固形物が得られた（０．４ｇ、収
率５４％）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程８ 塩化水銀（ＩＩ）（０．５１ｇ、１．８７ミリモル）を工程７の生成物（０．
５５ｇ、１．２５ミリモル）、実施例９、工程１の生成物（０．８１ｇ、１．８
７ミリモル）、トリエチルアミン（０．３８ｇ、３．７５ミリモル）およびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物に室温で加えた。反応液は９５
−１００℃に１６時間加熱した。冷却した反応液はセライト（２”）の層を通し
て濾過し、酢酸エチルで洗浄した。真空下に濾液から溶媒を除去すると油状物が
得られた。この油状物をＣＨ2Ｃｌ2／トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ／１０ｍｌ）
で希釈し、室温で１時間撹拌した。形成された固形物は濾過して集めた。濾液を
濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2／トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ／１５ｍｌ）で１．５時間処
理した。減圧下に溶媒を除去すると褐色油状物が得られた。この油状物をＨＰＬ
Ｃにより精製すると所望の生成物およびそのエチルエステルが得られた。所望の
化合物はアセトニトリルから再結晶して白色固形物として得られた（０．０６８
ｇ）。エステル生成物をＮａＯＨ／エタノール（７ｍｌ／７ｍｌ）で１８時間処
理し、ＨＰＬＣにより精製すると追加の生成物（０．０５５ｇ）が得られた。 元素分析Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ6Ｃｌ2Ｓ・２．０ＣＦ3ＣＯＯＨとして： 計算値：Ｃ，３８．８７；Ｈ，３．２６；Ｎ，９．０７； 実測値：Ｃ，３８．７８；Ｈ，３．６；Ｎ，９．１６。実施例４６
【０５２６】
【化２８２】
【０５２７】工程１ ベンゾイルイソチオシアナート（３．３４ｇ、２１．３ミリモル）を、実施例
３３、工程１の生成物（３．５ｇ、２０．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（４５ｍｌ）溶液に室温で加えた。反応液を２時間撹拌し、エーテル（
３００ｍｌ）に注いだ。得られた混合物は１５分撹拌した。生成物を濾過して集
め、エーテルで洗浄し（２ｘ４０ｍｌ）、風乾すると黄色固形物が得られた（６
．９５ｇ、収率１００％）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程２ 工程の生成物（６．９０ｇ、２０．８ミリモル）とメタノール（２００ｍｌ）
の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（２．６４ｇ、４８．９ミリモル）を室温で
少しずつ加えた。添加完了後、反応液は１時間撹拌した。酢酸（２．８ｍｌ、４
８．９ミリモル）を反応液に加えた。生じた混合物は１５分間撹拌した。生成物
を濾過して集め、メタノールで洗浄し（２ｘ３０ｍｌ）、風乾すると少し灰色が
かった白色固形物が得られた（３．８ｇ、収率８１％）。1Ｈ−ＮＭＲは目論ま
れた構造と一致した。工程３ 工程２の生成物（１．９０ｇ、８．４ミリモル）、ヨウ化メチル（３．５６ｇ
、２５．１ミリモル）およびメタノール（６０ｍｌ）の混合物を３．５時間加熱
還流し、室温まで冷却した。減圧下に反応溶液から溶媒を除去すると黄色油状物
が得られた。油状物をエーテルで処理するときれいな生成物が黄色固形物として
得られた（３．１ｇ、収率１００％）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致し
た。工程４ 工程３の生成物（０．５ｇ、１．３６ミリモル）、２−メトキシエチルアミン
（０．１２ｍｌ、１．３６ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５
．０ｍｌ）の溶液を８５℃に２．５時間加熱した。追加の２−メトキシエチルア
ミン（０．１２ｍｌ、１．３６ミリモル）を加えた。反応液は８５℃に２時間加
熱した。冷却反応液から減圧下でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを除去すると粗
生成物が得られた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると所望のきれいな生
成物が得られた（０．３８ｇ、収率７６％）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と
一致した。工程５ Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｍｌ、１．４２ミリモル）を工程５の生成物（
０．５４ｇ、１．４２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６ｍｌ）
溶液に加えた。反応液にクロロギ酸イソブチル（０．１８ｇ、１．３５ミリモル
）を−５℃で５分以上かけて加え、１５分間撹拌した。実施例Ｇの生成物（０．
３９６ｇ、１．０７ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．０７５ｍｌ、
１．０７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）溶液を反応液
に加えた。得られた反応溶液は放置して室温まで暖め、１６時間撹拌した。減圧
下で反応溶液から溶媒を除去すると粗生成物が得られた。粗生成物をＨＰＬＣに
より精製すると所望の生成物が白色固形物として得られた（０．１４５ｇ、収率
１４％）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程７ 工程６の生成物（０．１４５ｇ、０．２０ミリモル）、ＮａＯＨ（１Ｎ、２５
ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍｌ）の溶液を１６時間撹拌した。減圧下で反応混
合物から溶媒を除去すると粗生成物が得られた。粗生成物をトリフルオロ酢酸（
２ｍｌ）で処理し、ＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物がわずかに灰色がか
った白色固形物として得られた（０．１１ｇ、収率７０％）。 元素分析Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ7Ｃｌ2・２ＣＦ3ＣＯＯＨとして： 計算値：Ｃ，３８．９３；Ｈ，３．４０；Ｎ，１０．８９； 実測値：Ｃ，３９．２９；Ｈ，３．４７；Ｎ，１１．１５。実施例４７
【０５２８】
【化２８３】
【０５２９】工程１ 実施例４６、工程３の生成物（１．５６ｇ、４．２２ミリモル）、２，２−ジ
メチル−１，３−プロパンジアミン（０．４５ｇ、４．４０ミリモル）およびＮ
，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）の混合物を９２℃−９５℃に６．５時
間加熱し、放置して室温まで冷却した。一夜、固形物を形成させた。生成物を濾
過して集め、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）およびエーテル（５ｍｌ
）で洗浄するときれいな生成物が白色固形物として得られた（０．５０ｇ、収率
４３％）。1Ｈ−ＮＭＲは目論まれた構造と一致した。工程２ 工程１の生成物（０．４８ｇ、１．７ミリモル）、ＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍｌ
）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の溶液を一夜室温で撹拌した。減圧下で反応混合
物から溶媒を除去すると粗生成物が得られた。粗生成物をトリフルオロ酢酸（２
ｍｌ）で処理し、ＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物が白色固形物として得
られた（０．３８ｇ、収率５８％）。工程３ ４−メチルモルホリン（０．１４ｇ、１．４１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド（１５ｍｌ）溶液を、工程２の生成物（０．３６ｇ、０．９４ミリ
モル）、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（０．１８ｇ、１．０３ミ
リモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）の溶液に０℃で加え
た。生じた明るいオレンジ色溶液は放置して室温まで暖め、３時間撹拌した。実
施例Ｇの生成物（０．３５０ｇ、０．９４ミリモル）、４−メチルモルホリン（
０．９３ｇ、０．９４ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ
）の溶液を反応溶液に加えた。得られた溶液は室温で一夜撹拌し、トリフルオロ
酢酸（１．０ｍｌ）で処理した。減圧下で反応混合物から溶媒を除去すると粗生
成物が得られた。粗生成物をＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物が黄色固形
物として得られた（０．３５ｇ、収率５４％）。工程４ 工程３の生成物（０．３３ｇ、０．４７ミリモル）、ＮａＯＨ（１Ｎ、９ｍｌ
）およびＭｅＯＨ（９ｍｌ）の溶液を１８時間撹拌した。反応液をトリフルオロ
酢酸（１．０ｍｌ）で処理した。減圧下で反応溶液から溶媒を除去すると粗生成
物が得られた。粗生成物をＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物が淡黄色固形
物として得られた（０．２８５ｇ、収率８４％） 元素分析Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ6Ｃｌ2・１．２５ＣＦ3ＣＯＯＨ・１．０Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，４２．９０；Ｈ，４．１３；Ｎ，１１．７７； 実測値：Ｃ，４３．０３；Ｈ，４．０３；Ｎ，１１．２６。実施例４８
【０５３０】
【化２８４】
【０５３１】 上記化合物は実施例４７に説明した方法論を使用して合成された。工程１にお
いて、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの代わりにエチレンジアミ
ンが使用された。工程３において、実施例Ｇの生成物の代わりに実施例Ｕの生成
物が使用された。 元素分析Ｃ20Ｈ20Ｎ6Ｏ6Ｃｌ2・１．２５ＣＦ3ＣＯＯＨ・０．５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，４０．７７；Ｈ，３．３８；Ｎ，１２．６８； 実測値：Ｃ，４０．９８；Ｈ，３．１７；Ｎ，１２．５７。実施例Ｘ
【０５３２】
【化２８５】
【０５３３】 上記化合物は文献に記載されているように（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０
，５５，５２８７−５２９１）５−ブロモサリチルアルデヒドのヨウ素化により
製造された。実施例Ｙ＆Ｚ
【０５３４】
【化２８６】
【０５３５】工程１
【０５３６】
【化２８７】
【０５３７】 の製造 ５−アミノニコチン酸（１０．０ｇ、０．０７２モル）、ベンゾイルイソチオ
シアナート（１１．８ｇ、０．０７２モル）およびＤＭＡＰ（触媒量）を無水ア
セトニトリル（２５０ｍｌ）に加えた混合物を無水条件下、激しく撹拌しながら
一夜加熱還流した（スキームＡ１）。生じた黄色懸濁液は冷却し、濾過した。残
渣を水、続いてアセトニトリルで洗浄し、真空下で一夜乾燥すると所望の生成物
が淡黄色固形物として得られた（２１．４ｇ、収率９８％）。
【０５３８】 ＭＳおよび1Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程２
【０５３９】
【化２８８】
【０５４０】 の製造 工程１からの生成物（１１．１ｇ、０．０３７モル）を無水ＭｅＯＨ（２３０
ｍＬ）に懸濁し、ＮａＯＭｅ（２５重量％メタノール溶液、２１．１ｍＬ、０．
０９２モル）を加えると、その時点で反応物は溶液となり、オレンジ−褐色溶液
が得られる（スキームＡ１）。この溶液は室温で３時間撹拌した後、氷浴で冷却
してヨウ化メチル（３．４５ｍＬ、０．０５５モル）を加えた。得られた混合物
は１０℃で３０分および室温で１．５時間撹拌した。次に反応混合物は酢酸（２
ｍＬ）で反応停止させ、氷浴で冷却して濾過した。固形物を冷ＭｅＯＨで洗浄し
て真空下で乾燥させると、所望の生成物がベージュ色の固形物として得られた（
２．６６ｇ、収率３７％）。
【０５４１】 ＭＳおよび1Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程３ 実施例Ｙ＆Ｚの製造 １，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（１１．２ｇ、０．１２４モル）
の無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、工程２の生成物（８．７ｇ、０．０４１モル
）を加えた。この混合物は無水条件下、８５℃に３時間加熱した（スキームＡ１
）。加熱１−２時間後、溶液は混濁し始め、混濁度は加熱過程の間増加した。次
に反応混合物を氷浴で冷却して濾過した。固形物をアセトニトリル、水、アセト
ニトリルで洗浄して真空下で乾燥させると、所望の生成物（実施例Ｙ）がベージ
ュ色の固形物として得られた（３．７ｇ、収率３８％）。
【０５４２】 ＭＳおよび1Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と一致した。 実施例Ｚの生成物は実施例Ｙで説明した方法論を使用し、１，３−ジアミノ−
２−ヒドロキシプロパンを４当量の２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミ
ンに置換して合成された。
【０５４３】 工程３からの各々の生成物は、各々の無水ＴＨＦ溶液（基質１．０に対して１
０ｍＬ）およびＴＦＡ（１当量）または４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２当量）を
１０℃で１時間撹拌することにより各々のＴＦＡまたはＨＣｌ塩に変換された。実施例４９
【０５４４】
【化２８９】
【０５４５】 の製造スキームＡ２
【０５４６】
【化２９０】
【０５４７】 実施例Ｙの生成物（０．４０ｇ、０．００１２５モル、スキームＡ２）を無水
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、−２０℃でクロロギ酸イソブチル（０．１７ｇ、
０．００１２５モル）を加え、続いてＮ−メチルモルホリン（０．１４ｇ、０．
００１３７モル）を滴加した。アルゴン雰囲気下、−２０℃で２０分間混合物を
撹拌後、追加のＮ−メチルモルホリン（０．１４ｇ、０．００１３７モル）を加
え、続いて実施例Ｇの生成物（０．４６ｇ、０．００１２５モル）を加えた。得
られた混合物は−２０℃で１５分間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。真空下
でＤＭＦを蒸留し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると所望のエステルが白色
固形物として得られた（凍結乾燥後）（０．２０ｇ、収率２１％）。
【０５４８】 ＭＳおよび1Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と一致した。 このエステル（０．２ｇ）は１Ｍ ＬｉＯＨ（２ｍＬ）と室温で１時間撹拌し
た。トリフルオロ酢酸でｐＨを２に調整し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製すると
（凍結乾燥後）所望の酸が白色固形物として得られた（０．１１ｇ）。
【０５４９】 ＭＳおよび1Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と一致した。実施例５０
【０５５０】
【化２９１】
【０５５１】 の製造 上記化合物は実施例４９に説明した方法を使用し、実施例Ｇの生成物を当量の
実施例Ｒの生成物に置換することにより製造された（スキームＡ２）。
【０５５２】 ＭＳおよび1Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と一致した。 このエステル（０．１９ｇ、０．０００２３モル）は１Ｍ ＬｉＯＨ（２ｍＬ
）と室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸でｐＨを２に調整し、生成物を逆
相ＨＰＬＣで精製すると（凍結乾燥後）所望の酸が白色固形物として得られた（
０．１３ｇ、収率７２％）。
【０５５３】 ＭＳおよび1Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と一致した。実施例５１
【０５５４】
【化２９２】
【０５５５】 の製造スキームＢ
【０５５６】
【化２９３】
【０５５７】工程１ ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプ
ロパンの製造
【０５５８】
【化２９４】
【０５５９】 ２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン（５．８ｇ、０．０６４モル）を
Ｎ−メチルモルホリン（１４ｍＬ）を含んでいるジクロロメタン（１５０ｍＬ）
に１０℃で懸濁し、ベンジルオキシカルボニルスクシンイミド（３２ｇ、０．１
２９モル）を一度に加えた（スキームＢ）。反応混合物は室温で１６時間撹拌し
、得られた透明な溶液はジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン
酸（２ｘ５０ｍＬ）水で連続的に洗浄して乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過後、
減圧下で溶媒を除去し、得られた白色固形物をジクロロメタンから結晶化させる
と所望の化合物が得られた（２０．０ｇ、８７％）。1 Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは構造と一致した。工程２ ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，３−ジアミノプロパン−２−オン
の製造
【０５６０】
【化２９５】
【０５６１】 工程１からの生成物（２１．０ｇ、０．０５８モル）およびＥＤＣ（３３．０
ｇ）をＤＭＳＯ（２４．０ｍＬ）を含んでいるジクロロメタン（１２０ｍＬ）に
懸濁し、１０℃で撹拌しながらピリジニウムトリフルオロアセタート（３３．０
ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を３０分以上かけて滴加した。滴加終了
後、透明な黄色液体が得られた。室温で３時間撹拌した後、白色固形物を反応混
合物から分離した。反応液を冷却および濾過し、固形物は冷ジクロロメタンおよ
び水で洗浄した。得られた白色固形物をデシケーター中、真空下で乾燥すると所
望の化合物が得られた（１５．５ｇ、収率７４％）。1 Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは構造と一致した。工程３
【０５６２】
【化２９６】
【０５６３】 の製造 工程２からの生成物（２．５ｇ、０．００７モル）、ｐ−トルエンスルホン酸
（０．３ｇ、０．００１６モル）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）をエチレングリ
コール（２．０ｍＬ）含有ジクロロエタン（２５ｍＬ）に加えた混合物を無水条
件下で加熱還流した（スキームＢ）。２４時間後、反応混合物を冷却し、ジクロ
ロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム、水で続いて洗浄し
て乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタ
ン／ヘキサンから結晶化させると所望の化合物が得られた（２．５ｇ、収率８９
％）。1 Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは構造と一致した。工程４ 工程３からの生成物（３．０ｇ、０．００７５モル）をエタノール（５０．０
ｍＬ）および酢酸エチル（５０．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％
、１．５ｇ）存在下、５０ｐｓｉの圧力で１６時間室温にて水素化した（スキー
ムＢ）。濾過により触媒を除き、４０％水含有エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し
た。合併した濾液および水性洗浄液を減圧下で乾固するまで濃縮するとシロップ
状物質が得られた。この物質をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、実施例１の工
程２からの生成物（１．０ｇ、０．００４７モル）をトリエチルアミン（０．７
ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．０５ｇ）とともに加えた。得られた混合物は無水条
件下、９０℃に加熱した。３時間後、真空下でＤＭＦを蒸留し、残渣を水と摩砕
して濾過した。水、アセトニトリルで洗浄し、デシケーター中、真空下で乾燥す
ると実施例５１の化合物が得られた（０．４ｇ、３０％）。この物質はさらに精
製することなく工程Ｂで使用された。1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは構造と一致した
。実施例５２
【０５６４】
【化２９７】
【０５６５】 の製造スキームＣ
【０５６６】
【化２９８】
【０５６７】 実施例５１の化合物（０．３８ｇ、０．００１４モル）を乾燥ＴＨＦ（５．０
ｍＬ）に懸濁し、無水条件下、１０℃で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（０．１
ｍＬ）を加えた（スキームＣ）。３０分後、減圧下でＴＨＦを蒸留し、残渣は真
空下で３時間乾燥させた。得られた物質は乾燥ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、
−１５℃に冷却してクロロギ酸イソブチル（０．１８ｍＬ）、続いてＮ−メチル
モルホリン（０．１７ｍＬ）を加えた。溶液はアルゴン雰囲気下で３０分撹拌し
た。この混合物に、実施例Ｒの生成物（０．５１ｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶
液へのＮ−メチルモルホリン（０．１７ｍＬ）の添加により発生させたアミン溶
液を０℃で加えた。得られた混合物は−１５℃で３０分、次に室温で１６時間撹
拌した。真空下で蒸留して溶媒を除去し、残渣を７０ｍＬ／分の流速、１０−９
０％アセトニトリル／水濃度勾配（４０分）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し
た。
【０５６８】 適切な分画を合わせ、凍結乾燥すると所望のエステルがふわふわした白色粉末
として得られた。この物質は水酸化リチウム溶液（１Ｍ、２．０ｍＬ）と室温で
撹拌した。４５分後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、トリフルオロ酢酸で酸
性とし、所望の酸を上記のような１０−９０％アセトニトリル／水を用いる逆相
ＨＰＬＣにより精製して単離した（０．２５ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは構
造と一致した。実施例５３
【０５６９】
【化２９９】
【０５７０】 の製造スキームＤ
【０５７１】
【化３００】
【０５７２】工程１ ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−フルオロ−１，３−ジアミノプロパ
ンの製造
【０５７３】
【化３０１】
【０５７４】 ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプ
ロパン（６．０ｇ、０．０１７モル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびピリ
ジン（２．７ｍＬ）に懸濁し、−５０℃で撹拌しながらＤＡＳＴ（２．５ｍＬ）
のジクロロメタン（７．５ｍＬ）溶液を滴加した（スキームＤ）。反応混合物は
アルゴン雰囲気下、１６時間以上かけて徐々に室温まで暖めた。透明な黄色溶液
が得られた。溶液を冷却し、氷、水（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（５０
ｍＬ）の混合物内へ注いだ。有機相を水で洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、乾燥させた
（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去後、残渣を３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いる
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を合わせ
、濃縮乾固させ、ジクロロメタン／ヘキサンから結晶化させると所望のフルオロ
中間体がふわふわした白色粉末として得られた（２．０ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲおよ
びＭＳは構造と一致した。工程２ 工程１で得られたビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−フルオロ−１，
３−ジアミノプロパン（３．３ｇ、０．００９２モル）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ
）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．７ｇ）存在下
、５０ｐｓｉの圧力で１６時間室温にて水素化した（スキームＤ）。濾過後、触
媒を４０％の水を含んでいるＥｔＯＨ（５０ｍＬ）と撹拌して再び濾過した。濾
液を濃縮乾固するとシロップ状物が得られた（０．７ｇ）。このシロップはＤＭ
Ｆ（８．０ｍＬ）に懸濁した。実施例１の工程２からの生成物（０．７ｇ、０．
００３３モル）、触媒量のＤＭＡＰ（０．０１ｇ）を加え、無水条件下、９０℃
に３時間加熱した。真空下でＤＭＦを蒸留し、残渣を水（２５ｍＬ）に懸濁し、
１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨを４．５に調節した。得られた混合物は冷
却した。分離した固形物を濾過し、水、アセトニトリルで十分に洗浄し、デシケ
ーター中、真空下で乾燥すると所望の化合物が褐色粉末として得られた（０．２
４ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは構造と一致した。実施例５４
【０５７５】
【化３０２】
【０５７６】 の製造スキームＥ
【０５７７】
【化３０３】
【０５７８】 前記のように得られた実施例５３の化合物（０．２２ｇ）を乾燥ＴＨＦに懸濁
した。トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、溶液は１０℃で３０分撹拌し、
減圧下で濃縮した。残渣はデシケーター中、真空下で乾燥した。得られた物質は
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁した。クロロギ酸イソブチル（０．１２ｍＬ）を加
え、続いてＮ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ）を添加した。溶液はアルゴン
雰囲気下、−１５℃で撹拌した（スキームＥ）。３０分後、実施例Ｒの生成物（
０．３７ｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液へのＮ−メチルモルホリン（０．０９
５ｍＬ）の添加により発生させたアミン溶液を加えた。得られた混合物は−１５
℃で３０分、次に室温で１６時間撹拌した。真空下でＤＭＦを蒸留し、残渣を１
０−９０％アセトニトリル／水を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。適切な分
画を合わせ、凍結乾燥すると所望のエステルが淡黄色粉末として得られた（０．
３５ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは構造と一致した。
【０５７９】 得られた生成物（０．３ｇ、スキームＥ）は１Ｍ ＬｉＯＨ（３．０ｍＬ）と
室温で撹拌した。１時間後、溶液を水（３．０ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢
酸で酸性とした。得られた混合物は、流速７０ｍＬ／分、１０−９０％アセトニ
トリル／水（３０分の濃度勾配）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。適切な
分画を合わせ、凍結乾燥すると所望の化合物が白色粉末として得られた（０．２
２ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは構造と一致した。実施例５５
【０５８０】
【化３０４】
【０５８１】 の製造スキームＦ
【０５８２】
【化３０５】
【０５８３】工程１
【０５８４】
【化３０６】
【０５８５】 の製造 Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５，（２），１８３−
１９７（１９８６）に記載されているように、Ｌ−酒石酸ジメチルから合成され
た１，４−ジアミノ−２，３−ジヒドロキシブタン二塩酸塩（２．２１ｇ、０．
０１２モル）の水（６ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウ
ム（１．８３ｇ、０．０１７モル）を加えた。この混合物に、実施例１の工程２
からの生成物（１．２１ｇ、０．００６モル）を加え、混合物は８５℃に３時間
加熱した。氷浴で冷却後、ＤＭＦを真空下で蒸留し、得られた残渣を水に懸濁し
た。ｐＨを５．６に調整した。溶液を凍結乾燥すると所望の生成物が得られた（
０．９０７ｇ、収率５９％）。
【０５８６】 ＭＳは所望の構造と一致した（Ｍ＋Ｈ ２６７）。 得られた化合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１０℃にて１時間、４Ｎ Ｈ
Ｃｌ／ジオキサン（２当量）と撹拌することによりＨＣｌ塩へ変換された。工程２ −２０℃で工程１からの生成物（０．１１ｇ、０．０００２３モル）を無水Ｄ
ＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、クロロギ酸イソブチル（０．０１６ｇ、０．０００
１２モル）を加え、続いてＮ−メチルモルホリン（０．０１３ｇ、０．０００１
３７モル）を滴加した（スキームＦ）。アルゴン雰囲気下、−２０℃で２０分間
この混合物を撹拌後、追加のＮ−メチルモルホリン（０．０１３ｇ、０．０００
１３７モル）を加え、続いて実施例Ｒの生成物（０．０４８ｇ、０．０００１２
モル）を加えた。得られた混合物は−２０℃で１５分間撹拌した。室温で２時間
撹拌後、真空下でＤＭＦを蒸留し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると所望の
エステルが白色固形物として得られた（凍結乾燥後）（０．０３ｇ、収率３３％
）。
【０５８７】 ＭＳ（Ｍ＋Ｈ ６２７ Ｍ＋Ｈ ６２９）および1Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と
一致した。 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ８．８（ｓ，１Ｈ）８．５（
ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），
５．６（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，
２Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ） 得られたエステル（０．０３ｇ、０．００００３５モル）は１Ｍ ＬｉＯＨ（
２ｍＬ）と撹拌した。室温で１時間撹拌後、トリフルオロ酢酸でｐＨを２に調整
し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより単離され、所望の酸が白色固形物として得られ
た（凍結乾燥後）（０．００１ｇ、収率３．５％）。
【０５８８】 ＭＳ（Ｍ＋Ｈ ５９９ Ｍ＋Ｈ ６０１）および1Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と
一致した。 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ８．８（ｓ，１Ｈ）８．５（
ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），
５．６（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，
２Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ）実施例５６ ジフルオロ類似体は下記のスキーム１に略述された合成系列に従って製造され
た。
【０５８９】
【化３０７】
【０５９０】 カルボベンゾキシ保護ケトンはＤＡＳＴジエチルアミノサルファートリフルオ
リドを使用して対応するジフルオロ中間体に変換される。触媒的水素化による続
いてのカルボベンゾキシ基（Ｚ）の除去および得られたジアミンと５−アミノニ
コチン酸誘導体のＳ−メチルイソチオ尿素誘導体とのカップリングは、ニコチン
酸前駆体を含んでいる対応するジフルオロ置換グアニジンを提供する。この化合
物をグリシン−ベータアミノ酸−エステルと反応させ、続いての加水分解および
酸性化により最終所望化合物が得られる。実施例５７ ７員環フルオロ／ヒドロキシ置換グアニジンを含んでいる化合物は既知のＬ−
酒石酸ジイソプロピル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．１９８８，１１０，７５
３８）から出発する以下のスキームに従って製造された。スキーム２
【０５９１】
【化３０８】
【０５９２】 モノシリル化中間体はアミド化、シリル化およびＮ−脱シリル化により合成さ
れる。このモノシリル誘導体のジボラン還元は対応するジアミン二塩酸塩を与え
る。続いての遊離ジアミンとＳ−メチルイソチオ尿素 ５−アミノニコチン酸誘
導体の縮合は対応する７員環グアニジン誘導体を提供する。このグアニジンとグ
リシン−ベータアミノ酸−エステルとのさらなる反応、続いての加水分解および
酸性化により最終所望化合物が得られる。実施例５８ ジアルキル／ジオール置換７員環式グアニジン化合物は下記のスキームに略述
された反応に従って製造される。既知のカルボベンゾキシ保護ジアミン（Ｊ．Ｍ ｅｄ．Ｃｈｅｍ ．１９９６，３９，２１５６）から出発し、対応する７員環式グ
アニジンは遊離ジアミン前駆体をＳ−メチルイソチオ尿素 ５−アミノニコチン
酸誘導体と反応させることにより合成される。得られたグアニジン−カルボン酸
とグリシン−ベータアミノ酸−エステルとの縮合、続いての加水分解および酸性
化により最終所望化合物が得られる。スキーム３
【０５９３】
【化３０９】
【０５９４】実施例５９ ジヒドロキシ化合物は下記のスキームに示したように環式ケタール前駆体の酸
触媒切断により製造される。スキーム４
【０５９５】
【化３１０】
【０５９６】実施例６０ Ｄまたはメソ−酒石酸誘導体から出発する７員環式ジオール置換グアニジンを
含んでいる化合物はスキームＦに略述したように製造される。 本発明の化合物の活性は以下のアッセイで試験された。アッセイにおける試験の
結果は表１に示されている。ビトロネクチン接着アッセイ 材料 ヒトビトロネクチンレセプター（αvβ3）は以前に記載されているように［Ｐ
ｙｔｅｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１
４４：４７５−４８９（１９８７）］、ヒト胎盤から精製された。ヒトビトロネ
クチンは以前に記載されているように［Ｙａｔｏｈｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌ ｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ 、１３：２８１−２９２（
１９８８）］、新鮮凍結血漿から精製された。ビオチニル化ヒトビトロネクチン
はＰｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ
）からのＮＨＳ−ビオチンを以前に記載されているような精製ビトロネクチン［
Ｃｈａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（３）：１４１５
−１４２１（１９９１）］へ結合させて調製した。アッセイ緩衝液、ＯＰＤ基質
タブレットおよびＲＩＡ用ＢＳＡはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から
入手した。抗ビオチン抗体はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）
から入手した。リンブロマイクロタイタープレートはＦｌｏｗ Ｌａｂｓ（Ｍｃ
Ｌｅａｎ，ＶＡ）から入手した。ＡＤＰ試薬はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，
ＭＯ）から入手した。方法 固相レセプターアッセイ このアッセイは以前に報告されているアッセイ［Ｎｉｉｙａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ ，７０：４７５−４８３（１９８７）］と本質的に同じである。精製
されたヒトビトロネクチンレセプター（αvβ3）は保存溶液を、１．０ｍＭ Ｃ
ａ++、Ｍｇ++およびＭｎ++を含んでいるトリス緩衝液（ｐＨ７．４）（ＴＢＳ++ + ）で１．０μｇ／ｍＬに希釈した。希釈されたレセプターはすぐに１００μＬ
／ウェル（１００ｎｇレセプター／ウェル）でリンブロマイクロタイタープレー
トへ移された。プレートをシールし、４℃で一夜インキュベートしてレセプター
をウェルへ結合させた。残りのすべての工程は室温で実施された。アッセイプレ
ートを空にし、露出したプラスチック表面をブロックするため、１％ＲＩＡ用Ｂ
ＳＡを含むＴＢＳ+++（ＴＢＳ+++／ＢＳＡ）２００μＬを加えた。２時間インキ
ュベーション後、アッセイプレートを９６ウェル洗浄機を使用してＴＢＳ+++で
洗浄した。２ｎＭビオチニル化ビトロネクチンを含むＴＢＳ+++／ＢＳＡを希釈
液として用い、試験化合物および対照の対数的な一連の希釈を２ｍＭの保存濃度
から開始して行った。この標識リガンドと試験化合物（または対照）との前もっ
ての混合および続いてのアッセイプレートへの５０μＬの移動はＣＥＴＵＳ Ｐ
ｒｏｐｅｔｔｅロボットで実施された；標識リガンドの最終濃度は１ｎＭであり
、試験化合物の最も高い濃度は１．０ｘ１０-4Ｍであった。２時間競合を起こさ
せ、その後すべてのウェルを前のようにプレート洗浄機で洗浄した。アフィニテ
ィー精製された西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ++ + ／ＢＳＡで１：３０００に希釈し、各々のウェルに１２５μＬを加えた。３０
分後、プレートを洗浄し、１００ｍＭ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）に溶解
したＯＰＤ／Ｈ2Ｏ2基質とインキュベートした。プレートは４５０ｎｍの波長で
マイクロタイター読み取り機で読み取られ、最大結合対照ウェルが約１．０の吸
光度に達した時、最終Ａ450が分析のために記録された。データはＥＸＣＥＬＪ
スプレッドシートプログラムで使用するために書かれたマクロを用いて分析され
た。平均、標準偏差および％ＣＶが二重の濃度で決定された。平均Ａ450値は４
最大結合対照（競合体の添加なし）（Ｂ−ＭＡＸ）の平均に規格化された。規格
化値は４パラメーター曲線適合アルゴリズム［Ｒｏｄｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ Ｅｎｅｒｇｙ Ａｇｅｎｃｙ，Ｖｉｅｎｎａ ，ｐｐ４６
９（１９７７）］にかけられ、片対数目盛でプロットされ、試験された最も高い
濃度で５０％より大きな阻害を示している化合物に対して、ビオチニル化ビトロ
ネクチンの最大結合の５０％阻害に対応する計算濃度（ＩＣ50）および対応する
Ｒ2が報告された；もしくは、ＩＣ50が試験された最も高い濃度より高いものと
して報告されている。強力なαvβ3拮抗薬である（３−１０ｎＭの範囲のＩＣ50 ）β−［［２−［［５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチ
ル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］３−ピリジンプロパン酸（ＵＳＳＮ
０８／３７５，３３８，実施例１）が陽性対照として各々のプレートに含まれ
ていた。精製ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターアッセイ 材料 ヒトフィブリノーゲンレセプター（αvβ3）は期限切れの血小板から精製され
た。（Ｐｙｔｅｌａ，Ｒ．，Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ａｒｇｒ
ａｖｅｓ，Ｓ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓ．，ａｎｄ Ｒｏｕｓｌａｈｔｉ，Ｅ．”ア
ルギニン−グリシン−アスパラギン酸接着レセプター”，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １４４（１９８７）：４７５−４８９。）ヒトビトロ
ネクチンはＹａｔｏｈｇｏ，Ｔ．，Ｉｚｕｍｉ，Ｍ．，Ｋａｓｈｉｗａｇｉ，Ｈ
．，ａｎｄ Ｈａｙａｓｈｉ， Ｍ．，”ヘパリンアフィニティークロマトグラ
フィーによるヒト血漿からのビトロネクチンの新規精製”Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｕｃ ｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ 、１３：２８１−２９２（１９８８）に記
載されているように新鮮凍結血漿から精製された。ビオチニル化ヒトビトロネク
チンはＰｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，
ＩＬ）からのＮＨＳ−ビオチンを以前に記載されているような精製ビトロネクチ
ンへ結合させて調製した。（Ｃｈａｒｏ Ｉ．Ｆ．，Ｎａｎｎｉｚｚｉ，Ｌ．，
Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．Ｒ．，Ｈｓｕ，Ｍ．Ａ．，Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｒ
．Ｍ．，”ＧＰ ＩＩＩａペプチドによるＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａへのフィブリ
ノーゲン結合の阻害”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（３）（１９９１）：
１４１５−１４２１。）アッセイ緩衝液、ＯＰＤ基質タブレットおよびＲＩＡ用
ＢＳＡはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手した。抗ビオチン抗体
はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）から入手した。リンブロマ
イクロタイタープレートはＦｌｏｗ Ｌａｂｓ（ＭｃＬｅａｎ，ＶＡ）から入手
した。ＡＤＰ試薬はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手した。方法 固相レセプターアッセイ このアッセイはＮｉｉｙａ，Ｋ．，Ｈｏｄｓｏｎ，Ｅ．，Ｂａｄｅｒ，Ｒ．，
Ｂｙｅｒｓ−Ｗａｒｄ，Ｖ．Ｋｏｚｉｏｌ，Ｊ．Ａ．，Ｐｌｏｗ，Ｅ．Ｆ．ａｎ
ｄ Ｒｕｇｇｅｒｉ，Ｚ．Ｍ．，”血小板活性化により誘導された膜糖タンパク
質ＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体の表面発現の増加：フィブリノーゲンの結合および血
小板凝集との関係”，Ｂｌｏｏｄ，７０：４７５−４８３（１９８７）に報告さ
れているアッセイと本質的に同じである。精製されたヒトフィブリノーゲンレセ
プター（αvβ3）は保存溶液を、１．０ｍＭ Ｃａ++、Ｍｇ++およびＭｎ++を含
んでいるトリス緩衝液（ｐＨ７．４）（ＴＢＳ+++）で１．０μｇ／ｍＬに希釈
した。希釈されたレセプターはすぐに１００μＬ／ウェル（１００ｎｇレセプタ
ー／ウェル）でリンブロマイクロタイタープレートへ移された。プレートをシー
ルし、４℃で一夜インキュベートしてレセプターをウェルへ結合させた。残りの
すべての工程は室温で実施された。アッセイプレートを空にし、露出したプラス
チック表面をブロックするため、１％ＲＩＡ用ＢＳＡを含むＴＢＳ+++（ＴＢＳ+ ++ ／ＢＳＡ）２００μＬを加えた。２時間インキュベーション後、アッセイプレ
ートを９６ウェル洗浄機を使用してＴＢＳ+++で洗浄した。２ｎＭビオチニル化
ビトロネクチンを含むＴＢＳ+++／ＢＳＡを希釈液として用い、試験化合物およ
び対照の対数的な一連の希釈を２ｍＭの保存濃度から開始して行った。この標識
リガンドと試験化合物（または対照）との前もっての混合および続いてのアッセ
イプレートへの５０μＬの移動はＣＥＴＵＳ Ｐｒｏｐｅｔｔｅロボットで実施
された；標識リガンドの最終濃度は１ｎＭであり、試験化合物の最も高い濃度は
１．０ｘ１０-4Ｍであった。２時間競合を起こさせ、その後すべてのウェルを前
のようにプレート洗浄機で洗浄した。アフィニティー精製された西洋ワサビペル
オキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ+++／ＢＳＡで１：３０００に希
釈し、各々のウェルに１２５μＬを加えた。３０分後、プレートを洗浄し、１０
０ｍＭ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）に溶解したＯＰＤ／Ｈ2Ｏ2基質とイン
キュベートした。プレートは４５０ｎｍの波長でマイクロタイター読み取り機で
読み取られ、最大結合対照ウェルが約１．０の吸光度に達した時、最終Ａ450が
分析のために記録された。データはＥＸＣＥＬＪスプレッドシートプログラムで
使用するために書かれたマクロを用いて分析された。平均、標準偏差および％Ｃ
Ｖが二重の濃度で決定された。平均Ａ450値は４最大結合対照（競合体の添加な
し）（Ｂ−ＭＡＸ）の平均に規格化された。規格化値は４パラメーター曲線適合
アルゴリズム［Ｒｏｄｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ Ｅｎｅ ｒｇｙ Ａｇｅｎｃｙ，Ｖｉｅｎｎａ ，ｐｐ４６９（１９７７）］にかけられ、
片対数目盛でプロットされ、試験された最も高い濃度で５０％より大きな阻害を
示している化合物に対して、ビオチニル化ビトロネクチンの最大結合の５０％阻
害に対応する計算濃度（ＩＣ50）および対応するＲ2が報告された；もしくは、
ＩＣ50は試験された最も高い濃度より高いとして報告されている。強力なαvβ3 拮抗薬である（３−１０ｎＭの範囲のＩＣ50）β−［［２−［［５−［（アミノ
イミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］
アミノ］３−ピリジンプロパン酸（ＵＳＳＮ ０８／３７５，３３８，実施例１
）が陽性対照として各々のプレートに含まれていた。ヒト血小板リッチ血漿アッセイ ボランティア集団から健康でアスピリンを服用していない供与者が選択された
。血小板リッチ血漿および続いてのＡＤＰ誘導血小板凝集アッセイはＺｕｃｋｅ
ｒ，Ｍ．Ｂ．，”吸光光度法により測定された血小板凝集”，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １６９（１９８９）：１１７−１３３に記載され
ているように実施された。バタフライを使用する標準静脈穿刺技術は、５ｍＬの
３．８％クエン酸三ナトリウムを含んでいる６０ｍＬのシリンジ内への４５ｍＬ
の全血の取り出しを可能にした。シリンジ内での混合後、抗凝固血は５０ｍＬの
円錐形ポリエチレンチューブへ移された。血液は２００ｘｇで１２分、室温にて
遠心分離して非血小板細胞を沈降させた。血小板リッチ血漿をポリエチレンチュ
ーブに移し、使用するまで室温で保存した。血小板プア血漿は残っている血液を
２０００ｘｇで１５分の第二の遠心分離により得られた。血小板計数は典型的に
はマイクロリットル当たり３００，０００から５００，０００であった。血小板
リッチ血漿（０．４５ｍＬ）はシリコン処理キュベット内へ分割し、５０μＬの
前もって希釈された試験化合物の添加に先立って３７℃で１分間撹拌した（１１
００ｒｐｍ）。混合１分後、５０μＬの２００μＭ ＡＤＰの添加により凝集が
開始された。凝集はＰａｙｔｏｎデュアルチャンネル凝集計（Ｐａｙｔｏｎ Ｓ
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｕｆｆａｌｏ，ＮＹ）で３分間記録された。一連の試験
化合物希釈に対する最大応答（食塩水対照）のパーセント阻害が用量応答曲線を
決定するために使用された。すべての試験化合物は二重に試験され、試験された
最も高い濃度で５０％またはそれ以上の阻害を示す化合物の用量応答曲線からグ
ラフ的に半最大阻害（ＩＣ50）の濃度が計算された；もしくは、ＩＣ50は試験さ
れた最も高い濃度より高いとして報告されている。
【０５９７】
【表１】
【０５９８】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/527 Ａ６１Ｋ 31/527 ４Ｈ０４５ 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 3/14 Ａ６１Ｐ 3/14 9/00 9/00 9/10 9/10 19/02 19/02 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 333/38 Ｃ０７Ｄ 333/38 401/12 401/12 403/12 403/12 409/12 409/12 417/12 417/12 491/113 491/113 Ｃ０７Ｋ 5/023 Ｃ０７Ｋ 5/023 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 デバダス，バレクドゥル アメリカ合衆国ミズーリ州63017，チェス ターフィールド，パラソル・ドライブ 2175 (72)発明者 ハフ，レニー アメリカ合衆国イリノイ州60068，パー ク・リッジ，ノース・リンカーン・アベニ ュー 837 (72)発明者 カンナ，イッシュ・ケイ アメリカ合衆国イリノイ州60061，ヴァー ノン・ヒルズ，ブランディーワイン・コー ト 149 (72)発明者 ラオ，シャシダール・エヌ アメリカ合衆国イリノイ州60060，ムンデ レイン，ウィンザー・プレイス 43 (72)発明者 リコ，ジョーゼフ・ジー アメリカ合衆国ミズーリ州63021，ボール ウィン，ウェザーバイ・テラス・ドライブ 524 (72)発明者 ロジャース，トーマス・イー アメリカ合衆国ミズーリ州63021，ボール ウィン，トラゴ・クリーク・ドライブ 755 (72)発明者 ルミンスキー，ピーター・ジー アメリカ合衆国ミズーリ州63366，ダーデ ンヌ・プレーリー，ピアーサイド・ドライ ブ 7687 (72)発明者 ラッセル，マーク・アンドリュー アメリカ合衆国イリノイ州60031，ガーニ ー，クロス・ロード 475 (72)発明者 ユー，イー アメリカ合衆国イリノイ州60077，スコー キー，グロス・ポイント・ロード 9065， アパートメント・ナンバー・ジーアール (72)発明者 ギャシエキ，アラン・フランク アメリカ合衆国イリノイ州60061，ヴァー ノン・ヒルズ，アレグザンドリア・ドライ ブ 105 (72)発明者 マレチャ，ジェームズ・ダブリュー アメリカ合衆国イリノイ州60048，リバテ ィービル，トレイシー・レーン 1121 (72)発明者 ミヤシロ，ジュリー・エム アメリカ合衆国イリノイ州60076，スコー キー，ウエスト・キーニー 4654，ナンバ ー ３ダブリュー Ｆターム(参考） 4C023 HA03 4C050 AA04 BB08 CC17 EE02 FF01 GG04 HH04 4C055 AA01 BA02 BA15 CA03 CA54 CA58 CB10 CB11 DA01 4C063 AA01 BB09 CC23 CC29 CC92 DD12 DD23 DD29 EE01 4C086 AA01 AA03 BB02 BC17 BC38 BC82 CA01 GA06 MA04 NA14 ZA36 ZA94 ZA96 ZA97 ZB21 ZB26 ZC21 4H045 AA10 AA30 BA51 EA22 EA23 EA27 EA28 FA44 GA01 GA22 GA25 HA02

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式の化合物又はその医薬として許容し得る塩： 【化１】 [前記式中、 【化２】 は、Ｏ、Ｎ又はＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する、
    不飽和であってもよい５〜８員の単環式ヘテロ環式環であり；ここでＸ1は、Ｃ
    Ｈ、ＣＨ2、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから成る群から選択され； Ａは、 【化３】 であり、ここでＹ1は、Ｎ−Ｒ2、Ｏ、及びＳから成る群から選択され； Ｒ2は、水素；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニト
    ロ；アミノ；アルケニル；アルキニル；アミド；アルキルカルボニル；アリール
    カルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキル
    カルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチ
    オカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；低級アルキル、ハロゲン、ヒ
    ドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキ
    シ、アリール又は１又はそれ以上のハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、ア
    ルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル
    、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリー
    ル、単環式ヘテロ環、又は縮合単環式ヘテロ環で置換されてもよいアリールから
    選択された１又はそれ以上の置換基で置換されてもよいアルキル；ハロゲン、ハ
    ロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチ
    レンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン
    酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、縮合アリール、
    単環式ヘテロ環、及び縮合単環式ヘテロ環から選択された１又はそれ以上の置換
    基で置換されてもよいアリール；単環式ヘテロ環；及びハロゲン、ハロアルキル
    、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導
    体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド
    、アリール又は縮合アリールから選択された１又はそれ以上の置換基で置換され
    てもよい単環式ヘテロ環から成る群から選択され；又は Ｒ2は、Ｒ7と一緒になって低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒ
    ドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシル又はカル
    ボキシルエステル、スピロジオキソラン、及び縮合フェニルから選択された１又
    はそれ以上の置換基で置換されてもよい４−１２員の２個の窒素を含有するヘテ
    ロ環を形成し；又は Ｒ2は、Ｒ7と一緒になってＯ、Ｎ及びＳから選択された１又はそれ以上のヘテ
    ロ原子を含有する、不飽和であってもよい４−１２員のヘテロ環を形成し；又は Ｒ2は、Ｒ7と一緒になって低級アルキル、フェニル、アルコキシ及びヒドロキ
    シから選択された１又はそれ以上の置換基で置換されてもよい５−９員のヘテロ
    芳香族環を形成し；又は Ｒ2は、Ｒ7と一緒になってアリールもしくはヘテロアリール環と縮合した５員
    のヘテロ芳香族環を形成し； （Ｒ2と一緒にならないとき）Ｒ7及びＲ8は、水素；アルキル；アルケニル；
    アルキニル；アルアルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ
    ；アリールアミノ；アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル；アルコ
    キシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカ
    ルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオ
    カルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアル
    キル；アリール；アシル；ベンゾイル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チ
    オ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アルアルキル、ハロゲン、ハロアル
    キル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アル
    キルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ
    ル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、
    ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル
    、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド
    、アリール、縮合アリール、単環式ヘテロ環、縮合単環式ヘテロ環から選択され
    た１又はそれ以上の置換基で置換されてもよいアリールから選択された１又はそ
    れ以上の置換基で置換されてもよいアルキル；ハロゲン、ハロアルキル、低級ア
    ルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハ
    ロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、ア
    リールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
    ミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスル
    ホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式ヘテロ
    環、又は縮合単環式へテロ環から選択された１又はそれ以上の置換基で置換され
    てもよいアリール；単環式ヘテロ環；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、
    アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導
    体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリールから
    選択された１又はそれ上の置換基で置換されてもよい単環式へテロ環；単環式及
    び二環式ヘテロ環式アルキル；−ＳＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ10は、アルキル、アリ
    ール、及び単環式ヘテロ環から成る群から選択され、全てハロゲン、ハロアルキ
    ル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフル
    オロアルキル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アル
    キルスルホニルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチ
    ルチオ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、
    アリールオキシ、チオ、アルキルチオ及び単環式ヘテロ環から成る群から選択さ
    れた１又はそれ以上の置換基で置換されてもよい）；及び 【化４】 （ここで、Ｒ10は、前記の定義した意味である）から成る群から独立に選択され
    ；又は ＮＲ7及びＲ8は、一緒になって低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリール
    又はヒドロキシから選択された１又はそれ以上の置換基で置換されてもよい４−
    １２員の１個の窒素を有する単環式もしくは二環式環を形成しそしてここで該環
    は、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から選択されたヘテロ原子を含有してもよい； Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、及びフェネチ
    ルから成る群から選択され；又は Ａは、 【化５】 であり、ここで、Ｙ2は、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリ
    ール；単環式へテロ環；ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、
    アルコキシ、アリールオキシ、アリール又は縮合アリールから選択された１又は
    それ以上の置換基で更に置換されてもよいアリールで置換されてもよいアルキル
    ；ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、
    縮合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はアルキルか
    ら選択された１又はそれ以上の置換基で置換されてもよいアリール；アルキニル
    ；アルケニル；−Ｓ−Ｒ9及び−Ｏ−Ｒ9（ここでＲ9は、水素；アルキル；アル
    アルキル；アリール；アルケニル；及びアルキニルから成る群から選択され；又
    はＲ9は、Ｒ7と一緒になって低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、カル
    ボキシル又はカルボキシルエステル、及び縮合フェニルで置換されてもよい４−
    １２員の１個の窒素及び１個の硫黄又は１個の酸素を含有するヘテロ環式環を形
    成するか；又はＲ9は、Ｒ7と一緒になってチアゾール；オキサゾール；ベンゾオ
    キサゾール；又はベンゾチアゾールである）から成る群から選択され；そして Ｒ5及びＲ7は、前記に定義した意味であり；又は Ｙ2（Ｙ2が炭素のとき）は、Ｒ7と一緒になってアルキル、アリール、ケト又
    はヒドロキシで置換されてもよい４−１２員の１個の窒素又は２個の窒素を含有
    する環を形成し；又は Ａは、 【化６】 であり、ここで、Ｒ2とＲ7は、一緒になって低級アルキル、ヒドロキシ、アルコ
    キシ、ケト、フェニル、又はカルボキシル誘導体から成る群から選択された１又
    はそれ以上の置換基で置換されてもよい５−８員の２個の窒素を含有するヘテロ
    環を形成し；そしてＲ8は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコ
    キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロア
    ルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、又は
    アシルオキシメトキシカルボニルから成る群から選択され；そして Ｒ5は、前記に定義した意味であり；又は Ｒ2とＲ7は、一緒になってイミダゾール又はピリミドンのような員のヘテロ芳
    香族環を形成し；又は Ａは、 【化７】 であり、ここで、Ｒ2とＲ7は、一緒になってヒドロキシ、ケト、フェニル、又は
    アルキルで置換されてもよい５−８員の２個の窒素を含有するヘテロ環を形成し
    ；そして Ｒ8は、両方ともアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカル
    ボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシ
    カルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル及びアシルオキ
    シメトキシカルボニルから成る群から選択され； Ｚ1は、水素；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールオキシ；ハロゲ
    ン；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アシル
    アミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；アルキルチオ；アルキルスルホニル；カル
    ボキシル誘導体；トリハロアセトアミド；アセトアミド；アシル；アリール；縮
    合アリール；シクロアルキル；チオ；単環式ヘテロ環；縮合単環式ヘテロ環及び
    Ａ（ここでＡは、前記に定義した意味である）から成る群から選択された１又は
    それ以上の置換基であり； Ｖは、−Ｎ−（Ｒ6）−（ここで、Ｒ6は、水素；低級アルキル；シクロアルキ
    ル；アルアルキル；アリール；及び単環式ヘテロ環から成る群から選択されるか
    ；又はＲ6は、Ｙと一緒になって４−１２員の１個の窒素を含有する環を形成す
    る）から成る群から選択され； Ｙ、Ｙ3、Ｚ及びＺ3は、水素；アルキル；アリール；及びシクロアルキルから
    成る群から独立に選択されるか；又はＹとＺは、一緒になってシクロアルキルを
    形成するか；又はＹ3とＺ3は、一緒になってシクロアルキルを形成し； ｎは、整数１、２又は３であり； ｔは、整数０、１、又は２であり； ｐは、整数０、１、２、又は３であり； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ4から成る群から選択され、
    ここでＲ3及びＲ4は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル
    ；アリール；アリールアルキル；糖；ステロイド；ポリアルキルエーテル；アル
    キルアミド；アルキルＮ，Ｎ−ジアルキルアミド；ピバロイルオキシメチル；及
    び遊離酸の場合には、全てその医薬として許容し得る塩から成る群から独立に選
    択される）であり； Ｒ1は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；カルボキシル
    誘導体；ハロアルキル；シクロアルキル；単環式ヘテロ環；アルキル、ハロゲン
    、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、アル
    コキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホン
    アミド、チオ、アルキルチオ、カルボキシル誘導体、アミノ、アミドで置換され
    てもよい単環式ヘテロ環； ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキ
    ルチオ、アルキニル、アルケニル、アルキル、アリールチオ、アルキルスルホキ
    シド、アルキルスルホニル、アリールスルホキシド、アリールスルホニル、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンア
    ミド、アリールスルホンアミド、アシルアミド、カルボキシル誘導体、スルホン
    アミド、スルホン酸、ホスホン酸誘導体、ホスフィン酸誘導体、アリール、アリ
    ールチオ、アリールスルホキシド、又はアリールスルホンの１又はそれ以上で置
    換されてもよいアルキル、全てアリール環上でハロ、アルキル、ハロアルキル、
    シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アルコキシ、アリールオキ
    シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリール、縮合アリ
    ール、単環式ヘテロ環で置換されてもよい；及び縮合単環式ヘテロ環、単環式ヘ
    テロ環式チオ、単環式ヘテロ環式スルホキシド、及び単環式ヘテロ環式スルホン
    、それらは、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、縮合アリ
    ール又はアルキルで置換されてもよい； アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、及びアリールカルボニル； １又はそれ以上の位置でハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリール
    オキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチ
    オ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、カルボキシル誘導体、
    カルボキシアルコキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
    ルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アル
    キルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環
    式ヘテロ環及び縮合単環式ヘテロ環で置換されてもよいアリール；及び 【化８】 （ここで、Ｒ7及びＲ8は、前記に定義した意味でありそして窒素と一緒になると
    いう条件で、Ｒ7及びＲ8は、アミノ酸を含んで成る）から成る群から選択され；
    そして Ｒ11は、水素、アルキル、アルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアル
    キル、又はハロアルキニルから成る群から選択されるか、又はＲ11はＹと一緒に
    なって４−１２員の１個の窒素を含有する環を形成する] 。
  2. 【請求項２】 次式： 【化９】 （前記式中、 【化１０】 は、 【化１１】 であり、ここでＲ32は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル
    、ジアルキルアミノアルキルであり、ここでアルキル基は、ヒドロキシ、アルコ
    キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール−もしくはアルキ
    ル−スルホニル、カルボキシル、及びカルボキシル誘導体から成る群から選択さ
    れた１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい） の請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 前記化合物が、 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 ；及び 【化２９】 から成る群から選択される、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 次式： 【化３０】 （前記式中、 【化３１】 は、 【化３２】 である） の請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 前記化合物が、以下の化合物 【化３３】 【化３４】 【化３５】 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 【化４１】 【化４２】 【化４３】 【化４４】 【化４５】 【化４６】 【化４７】 【化４８】 【化４９】 【化５０】 【化５１】 【化５２】 【化５３】 【化５４】 から成る群から選択される、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 次式： 【化５５】 （前記式中、 【化５６】 は、 【化５７】 である） の請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 以下の化合物 【化５８】 【化５９】 【化６０】 【化６１】 【化６２】 【化６３】 【化６４】 から成る群から選択される、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、次式： 【化６５】 （前記式中、 【化６６】 は、 【化６７】 である） を有する、請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 次式： 【化６８】 【化６９】 の請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 次式： 【化７０】 （前記式中、 【化７１】 は、 【化７２】 である） の請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 次式： 【化７３】 の請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０又は１
    １の化合物の治療的に有効な量及び医薬として許容し得る担体を含んで成る、医
    薬組成物。
  13. 【請求項１３】 治療を必要とする哺乳動物においてαvβ3インテグリンに
    より媒介された状態の治療方法であって、請求項１，２，３，４，５，６，７，
    ８，９，１０又は１１の化合物の治療的に有効なαvβ3阻害量を投与することを
    含んで成る、前記方法。
  14. 【請求項１４】 治療される状態が、腫瘍転移である、請求項１３記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】 治療される状態が、固体腫瘍の増殖である、請求項１３記
    載の方法。
  16. 【請求項１６】 治療される状態が、血管形成である、請求項１３記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】 治療される状態が、骨粗鬆症である、請求項１３記載の方
    法。
  18. 【請求項１８】 治療される状態が、悪性の液性高カルシウム血症である、
    請求項１３記載の方法。
  19. 【請求項１９】 治療される状態が、平滑筋細胞移動である、請求項１３記
    載の方法。
  20. 【請求項２０】 再発狭窄症が、抑制される、請求項１３記載の方法。
  21. 【請求項２１】 治療される状態が、リウマトイド関節炎である、請求項１
    ３記載の方法。
  22. 【請求項２２】 治療される状態が、黄斑変性である、請求項１３記載の方
    法。
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