HU222522B1 - Tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékok, hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás a hatóanyagok és a gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékok, hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás a hatóanyagok és a gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU222522B1
HU222522B1 HU9203870A HU9203870A HU222522B1 HU 222522 B1 HU222522 B1 HU 222522B1 HU 9203870 A HU9203870 A HU 9203870A HU 9203870 A HU9203870 A HU 9203870A HU 222522 B1 HU222522 B1 HU 222522B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
trifluoromethyl
halogen
acetic acid
Prior art date
Application number
HU9203870A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT68184A (en
Inventor
Katsuya Awano
Takayoshi Ishizaki
Yasushi Kohno
Eisuke Kojima
Shinji Kudoh
Koji Saito
Yasuhiko Sakoe
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Ltd. filed Critical Kyorin Pharmaceutical Ltd.
Publication of HUT68184A publication Critical patent/HUT68184A/hu
Publication of HU222522B1 publication Critical patent/HU222522B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/14—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékok, ezekoptikai izomerjei, sói, valamint hatóanyagként ilyen vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Azúj vegyületeket az (1) ál- talános képlettel írják le, amely képletbenR és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–3szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagyadott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituáltfenilcsoport, X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1–3 szénatomosalkil-, 1–3 szénatomos alkoxi-, ciano-, fenil-, karbamoil-, karboxil-,acetil-, benzoil-, nitro-, amino-, 1–3 szénatomos alkil-tio-, 1–3szénatomos alkil-szulfinil-, 1–3 szén- atomos alkil-szulfonil-csoport.A fenti (1) általános képletű vegyületek rheumaellenes hatásúak, ésalkalmasak autoimmun betegségek kezelésére is. ŕ

Description

A találmány új tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékokra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményre, valamint a tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékok és a gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
A találmány szerinti új tetrahidrokinolinil-ecetsavak, valamint ezek optikai izomeijei és sói immunválaszt módosító hatásúak, és alkalmasak autoimmun megbetegedések kezelésére.
A különböző, az immunválasszal kapcsolatos krónikus megbetegedések kezelésére (például rheumás arthritis és autoimmun betegségek) általában gyulladásgátló szereket, immunmodulátorokat stb. alkalmaznak. Az előző vegyületek szimptómás kezelésre alkalmasak, és így nem fundamentális szerek, míg az utóbbiak, amelyek körébe tartoznak például az aranysók, továbbá a D-penicillamin, levamizol, lobenzarit stb., különös figyelemre tettek szert az utóbbi időben.
A jelen találmány feltalálói széles körű kísérleteket folytattak még hatásosabb és biztonságosabb rheumaellenes szerek kifejlesztésére, és azt tapasztalták, hogy a ciklusos antranilsavszármazékok immunmodulációs hatásúak, képesek a T-sejtek elnyomására, és ily módon terápiás hatásúak rheumás arthritisszel szemben (Hei 1279867 számú nem vizsgált japán szabadalmi közzétett szabadalmi irat). Mindazonáltal, a tetrahidrokinolinilecetsav-származékokkal kapcsolatosan ilyen hatás eddig nem volt ismert.
A jelen találmány szerinti tetrahidrokinolinil-ecetsavak szubsztituenseitől eltérő szubsztituenseket tartalmazó tetrahidrokinolinil-ecetsavak gyulladásgátló, lázcsillapító és analgetikus hatásúak (lásd például az Sho 58116466 számú nem vizsgált japán közzétételi irat és 3 778 511 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), azonban ezen vegyületek immunmodulációs hatására sehol sem utalnak.
Az EP 83222 számú szabadalmi leírásban kinolinilecetsav-származékokat ismertetnek, ezen vegyületek szubsztituens jelentései eltérőek a jelen találmány szerinti vegyületekéitől.
Ezen ismert vegyületek, amelyekkel kapcsolatban gyomor-bél rendszeri károsodásokra is történik utalás, a nem szteroid típusú gyulladásgátló szerek közé tartoznak, amelyek cikloxigenázinhibitor hatással rendelkeznek, és alkalmazhatóságuk nem kielégítő a hatásosság és a toxicitás szempontjából. Bizonyos ecetsavak monoaminoxidáz-inhibitor hatása szintén ismert [Chemical Abstract, 64. kötet, 1753c (1966) és 70. kötet, 10292f (1969)], ezen vegyületek azonban szerkezetükben és hatásukban szintén különböznek a jelen találmány szerinti vegyületektől.
A találmány szerinti új tetrahidrokinolinil-ecetsavszármazékokat az (1) általános képlettel írjuk le, amely képletben
R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, ciano-, fenil-, karbamoil-, karboxil-, acetil-, benzoil-, nitro-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti (1) általános képletű vegyületek sói, valamint optikai izomerjei, amelyek az (1) általános képletű vegyületekhez hasonlóan immunválaszt moduláló hatásúak, kiváló inhibiciós hatással rendelkeznek akut gyulladások esetén, amelyeknél a konvencionális immunmodulációs szerek nem alkalmazhatók, továbbá cikloxigenázgátló hatással is rendelkeznek.
Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek gyors és tartós hatással rendelkeznek adjuváns arthritisszel szemben, amely a rheumás arthritis egy tipikus patológiai formája. A jelen találmány feltalálói továbbá a vegyületek biztonságosságát is igazolják.
A fenti (1) általános képletű vegyül eteket a találmány szerinti eljárással, például a következő eljárásokkal állítjuk elő.
Egy (2) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy trifluor-metil-csoport, X jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-, ciano-, fenil-, karbamoil-, karboxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-, acetil-, benzoil-, nitro-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy halogénatom, és X1 jelentése hidrogénatom, klór- vagy brómatom - redukálunk, amikor is egy (la) általános képletű vegyületet nyerünk, amely képletben R, R2 és X jelentése a fenti.
A redukciót környezeti hőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, és atmoszferikus nyomás és 50 kg/cm2 nyomás közötti értéken végezzük hidrogéngázáramban katalitikus körülmények között, így például szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával, oly módon, hogy a (2) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, így például metanolban, etanolban, izopropanolban vagy hasonló oldószerben oldjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a vegyületet nátrium-bór-ciano-hidriddel reagáltatjuk alkalmas oldószerben, így például metanolban, etanolban, ecetsavban vagy más hasonló vegyületben.
Eljárhatunk úgy is, hogy egy (lb) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti egy halogénezőszerrel, így például fluorral, klórral, brómmal, hipohalogénsawal, N-halogén-szukcinimiddel, halogén-piridin típusú klórkomplexszel vagy más hasonló vegyülettel reagáltatjuk inért oldószerben, amikor is (le) általános képletű vegyületet nyerünk, amely képletben X2 jelentése halogénatom, és R, R1 és R2 jelentése a fenti.
Eljárhatunk úgy is, hogy egy (ld) általános képletű vegyületet - a képletben R, R2 és X jelentése a fenti egy alkilezőszerrel, így például halogénezett alkilvegyülettel, alkil-szulfáttal, aromás szulfonsavak alkil-észterével vagy más hasonló vegyülettel reagáltatjuk savmegkötő szer, így például dialkil-aminok, piridinbázis, al2
HU 222 522 Β1 káli-karbonátok vagy más hasonló vegyületek jelenlétében, oldószerben, így például acetonban, acetonitrilben, metanolban, etanolban, metil-formamidban vagy más hasonló vegyületben. Más módszer szerint az említett vegyületet aldehidek, és hangyasav vagy katalitikus redukálószer keverékével kezeljük, és ily módon (le) általános képletű vegyületeket nyerünk, a képletben R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és R, R2 és X jelentése a fenti.
Egy következő módszer szerint (lf) általános képletű vegyületeket - a képletben R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és R1, R2 és X jelentése a fenti hidrolizálunk savval vagy alkáliéval ismert módszer szerint, amikor is (lg) általános képletű vegyületeket nyerünk, amely képletben R1, R2 és X jelentése a fenti.
A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő (2) általános képletű intermediereket ismert módszerek szerint állítjuk elő [lásd például A) reakcióvázlat].
Az olyan (2) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése trifluor-metil-csoport, előnyösen például a B) reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint állítjuk elő, amely új eljárás. Ennél az eljárásnál egy (4) képletű amino-fenil-ecetsav-származékot ekvimoláris mennyiségben vagy enyhe feleslegben alkalmazott (5) általános képletű 3-trifluor-metil-propiolsav-alkil-észterrel reagáltatunk 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, alkalmas oldószerben, így például metanolban, etanolban, izopropanolban, acetonitrilben, dioxánban vagy más hasonló vegyületben, amikor is nagy kihozatallal nyerjük a 3-(szubsztituált fenil-amino)-3-trifluormetil-akrilsav(6=6’)-akril-észtert. Ennél az új eljárásnál a reakció-hőmérséklet enyhébb, és a reakcióidő rövidebb az ismert és az A) reakcióvázlaton bemutatott eljárásnál. Előnye továbbá ennek az eljárásnak, hogy kisebb a mellékreakciók valószínűsége, és nagyobb a kihozatal. Ez az eljárás különösen alkalmas olyan vegyületek előállítására, amelynél X1 jelentése rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
Az A-B) reakcióvázlatokon megadott vegyieteknél R9 jelentése rövid szénláncú alkoxi-, benzil-oxi- vagy adott esetben szubsztituált fenil-amino-csoport és R2, R4, X és X1 jelentése a korábban megadottakkal azonos.
A találmány szerinti eljárással továbbá az (li) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (lh) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - alkalmas cianizálószerrel, így például réz-cianiddal, kálium-cianiddal, nátrium-cianiddal vagy más hasonló vegyülettel, alkalmas oldószerben, így például N-metil-pirrolidonban, dimetil-formamidban vagy piridinben reagáltatunk keverés és melegítés közben. Az (lj) találmány szerinti általános képletű vegyületeket a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti és R5 jelentése karbamoil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoport - előállíthatjuk úgy, hogy egy (li) általános képletű vegyületet hidrolizálunk például melegítés és keverés közben polifoszforsav, koncentrált kénsav vagy koncentrált sósav, vagy valamely alkália jelenlétében, alkalmas oldószerben, így például etanolban, metanolban, dimetil-szulfoxidban vagy más hasonló vegyületben. Alkalikus vegyületként például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk.
Az (11) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti és R6 jelentése adott esetben halogénatommal, metoxi- vagy metilcsoporttal, vagy ezek kombinációjával szubsztituált fenilcsoport - előállíthatjuk úgy, hogy egy (lh) általános képletű vegyületet melegítés és keverés közben egy (lk) általános képletű bórsavszármazékkal reagáltatunk - a képletben R6 jelentése a fenti - inért oldószerben, fémkatalizátor, előnyösen tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) és egy bázikus anyag jelenlétében argonatmoszférában.
Az (lm) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - úgy állítjuk elő, hogy egy (lh) általános képletű vegyületet trimetil-szilil-acetilén, trietil-amin és réz-jodid jelenlétében melegítünk keverés közben, alkalmas oldószerben, így például dimetil-formamidban, tetrahidrofúránban, bisz(trifenil-foszfm)-palládium-diacetát, bisz(trifenil-foszfin)palládium-diklorid vagy más hasonló vegyület jelenlétében.
Az (In) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - úgy állítjuk elő, hogy egy (lm) általános képletű vegyületet koncentrált kénsav, higany-szulfát vagy más hasonló vegyület jelenlétében melegítünk keverés közben, alkalmas oldószerben, így például víztartalmú acetonban.
Az (lp) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - előállíthatjuk az (lo) általános képletű vegyületek - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - katalitikus redukciójával atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten, alkalmas oldószerben, így például etanolban, metanolban, dimetil-formamidban és alkalmas katalizátor, így például 10%-os szénhordozós katalizátor jelenlétében hidrogéngázáramban.
Az (Ír) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti és R7 jelentése 1-3 szénatomos alkanoil-, adott esetben szubsztituált benzoil-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil vagy adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil-csoport -, előállíthatjuk az (lp) általános képletű vegyületek (lq) általános képletű vegyületekkel - a képletben R7 jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom - való reagáltatásával szobahőmérsékleten, alkalmas oldószerben, így például dioxánban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban keverés közben, alkalmas bázis, így például trietil-amin vagy piridin jelenlétében.
Az (Is) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - előállíthatjuk az (lb) általános képletű vegyületek kálium-tiocianáttal és brómmal való reagáltatásával keverés közben, 10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, alkalmas oldószerben, így például ecetsavban.
Az (lu) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti és R8 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport - előállíthatjuk, ha az (Is) általános képletű vegyületeket nátrium-szulfiddal reagáltatjuk alkalmas oldószerben, így például metanolban, etanolban vagy más hasonló vegyületben, keve3
HU 222 522 Β1 rés és melegítés közben, majd a redukciót követően a kapott vegyületet egy (lt) általános képletű vegyülettel - a képletben R8 jelentése és Y a fenti - reagáltatjuk.
A (2v) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1, R2 és R8 jelentése a fenti és n értéke 1 vagy 2 előállíthatjuk, ha egy (lu) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségben vagy feleslegben alkalmazott oxidálószerrel, így például m-klór-perbenzoesavval, vizes hidrogén-peroxiddal vagy nátrium-perkloráttal oxidáljuk 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, alkalmas oldószerben, így például etanolban, metanolban, metilén-kloridban vagy kloroformban.
Az (lx) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1 és R2 és R8 jelentése a fenti - előállíthatjuk, ha az (lw) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R·, R2 és R8 jelentése a fenti - oxidáljuk ekvimoláris mennyiségben vagy feleslegben alkalmazott oxidálószerrel, így például m-klór-perbenzoesawal, vizes hidrogén-peroxiddal, nátrium-perkloráttal alkalmas oldószerben, így például alkoholban, metilén-kloridban, kloroformban, szobahőmérsékleten melegítés és keverés közben.
Az (Íz) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - előállíthatjuk ha (ly) általános képletű vegyületeket - a képletben R, és R2 jelentése a fenti - formaiinnal reagáltatunk alkalmas sav, így például ecetsav, hangyasav, sósav jelenlétében melegítés és keverés közben.
Az (Íz-a) általános képletű vegyületeket - a képletben R, és R2 jelentése a fenti - előállíthatjuk, ha az (Íz) általános képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségben vagy enyhe feleslegben alkalmazott fenil-lítiummal reagáltatjuk -78° és 0° közötti hőmérsékleten, alkalmas oldószerben, így például tetrahidrofuránban, éterben, atmoszferikus nyomású inért gázatmoszférában, így például argon- vagy nitrogénatmoszférában.
A fenti (1) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, a vegyületek két optikai izomer formában is előfordulnak, ezek, valamint ezek racém keveréke egyaránt a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az optikailag aktív izomereket ismert módon állíthatjuk elő, így például a tetrahidrokinolinszármazékok diasztereomerjeivel szembeni rezolválással, N-tozil-Lprolin alkalmazásával [Journal of Medicinái Chemistry, 30. kötet, 839 (1987)].
Az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek sói szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak, ilyen sók például a következő savakkal nyert sók: sósav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, tejsav, citromsav, borkősav, továbbá a különböző fémekkel, így például nátriummal, káliummal, magnéziummal stb. nyert sók.
A következő példákkal a találmányt közelebbről illusztráljuk.
1. példa
Etil-2-(2-fluor-fenil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6acetát g etil-p-amino-fenil-acetátot, 10 g etil-2-fluorbenzoil-acetátot és 1 g p-toluolszulfonsavat feloldunk
150 ml benzolban, az oldatot Dean-Stalk dehidratáló berendezésbe helyezzük molekulaszitával együtt (4 Á), majd a kapott oldatot 4,5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd a keveréket metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékhoz 60 ml difenil-étert adagolunk, a kapott keveréket 240-250 °C hőmérsékleten 30 percen át melegítjük, majd lehűtjük, étert adagolunk hozzá, és a kiváló kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk. Ily módon 9,5 g nyers, etil-2-(2fluor-fenil)-4-hidroxi-kinolin-6-acetátot nyerünk. A kapott anyaghoz ezután 40 ml foszfor-oxid-kloridot adagolunk, a keveréket 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük, jégre öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikor is 9,2 g etil-4-klór-2-(2-fluor-fenil)-kinolin-6-acetátot nyerünk. Ezt az anyagot 200 ml etanolban feloldjuk, majd 1 g 10%-os szénhordozós palládiumot adagolunk hozzá, és 0,4 MPa (40 kg/cm2) nyomáson és 80 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid), amikor is 3,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, olajos anyag formájában.
2. példa
Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-fenil-kinolin-6-acetát Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként etil-p-amino-fenil-acetátot és etil-benzoil-acetátot alkalmazva.
3. példa
Metil-2-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin6-acetát
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként metil-p-amino-fenil-acetátot és etil-p-metoxi-benzoil-acetátot alkalmazva.
4. példa
Etil-8-klór-2-(2-fluor-fenil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-acetát
2,4 g 1. példa szerinti vegyületet feloldunk 30 ml dimetil-formamidban, majd hozzáadunk 1,1 g N-klórszukcinimidet, a kapott keveréket 80 °C-on 2 órán át keverjük, majd lehűtjük, jeges vizet adunk hozzá, és a keveréket metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid), amikor is 1,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, olajos anyag formájában. Elemanalízis a C19H19C1FNO2 összegképletű vegyületre(%):
C Η N számított: 65,61 5,51 4,03 mért: 65,51 5,52 3,88
HU 222 522 Β1
5. példa
Etil-8-klór-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-acetát g 2. példa szerint előállított vegyületet a 4. példában leírtak szerint kezelünk, amikor is 2,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, olajos anyag formájában.
6. példa
Metil-8-klór-2-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-acetát
1,76 g 3. példa szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint kezelünk, amikor is 610 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, olajos anyag formájában.
7. példa
8-Klór-2-(2-fluor-fenil)-l, 2,3,4-tetrahidrokinolin6-ecetsav
1,4 g 4. példa szerinti vegyületet feloldunk 30 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban, és kis mennyiségű etanol jelenlétében 2 órán át 80 °C hőmérsékleten visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, koncentrált sósavval megsavanyítjuk, a kiváló kristályos anyagot szűrjük, majd etanol/hexán elegyből átkristályosítjuk, amikor is 1,2 g cím szerinti anyagot nyerünk, halványsárga, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 127-129 °C.
Elemanalízis a C17H15C1FNO2 összegképletű vegyület-
re(%): C H N
számított: 63,85 4,72 4,38
mért: 63,50 4,62 4,38
8. példa
8-Klór-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-ecetsav Az 5. példa szerint előállított vegyületet a 7. példa szerint reagáltatjuk, amikor is fehér, prizmás, kristályos anyag formájában éter/hexán elegyből való átkristályosítással nyerjük a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 126-127 °C.
Elemanalízis a C17H16C1NO2 összegképletű vegyületre
(%): C H N
számított: 67,66 5,34 4,64
mért: 67,38 5,24 4,51
9. példa
8-Klór-2-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-ecetsav 50
A 6. példa szerint előállított vegyületet a 7. példa szerint kezeljük, amikor is fehér, prizmás, kristályos anyag formájában éter/hexán elegyből való átkristályosítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 140-141°C. 55
Elemanalízis a ClgHlgClNO2 összegképletű vegyületre
(%): C H N
számított: 65,16 5,47 4,22
mért: 65,01 5,43 4,13
10. példa
2-(2-Fluor-fenil)-l, 2,3,4-tetrahidrokinolin-6-ecetsav
Az 1. példa szerint előállított vegyületet a 7. példa szerint kezeljük, amikor is fehér, prizmás, kristályos anyag formájában éter/hexán elegyből való átkristályosítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet, olvadás-
pont: 117-118 °C.
Elemanalízis a C17H16NO2 (%): összegképletű vegyületre
C H N
számított: 71,56 5,65 4,91
mért: 71,80 11. példa 5,64 4,83
l-Metil-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6ecetsav g 2. példa szerinti vegyületet feloldunk acetonban, majd hozzáadunk 0,8 ml metil-jodidot és 3,7 g kálium-hidroxidot, majd a kapott keveréket 40 °C hőmérsékleten 20 órán át melegítjük. Ezután a keverékhez vizet adunk, majd sósavval megsavanyítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, és etanol/hexán elegyből átkristályosítjuk, ily módon 1,25 g cím szerinti vegyületet halványsárga porszerű kristályos anyag formájában, olvadáspont: 110-111 °C.
Elemanalízis a ClgHi9NO2 összegképletű vegyületre
(%): C H N
számított: 76,84 6,81 4,98
mért: 76,76 6,77 5,02
12. példa
8-Klór-l-metil-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6ecetsav
0,7 g 11. példa szerinti vegyületet elkeverünk 20 ml metanollal és néhány csepp koncentrált kénsavval, majd a kapott keveréket 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A keveréket ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyaghoz metilén-kloridot adunk, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, amikor is a nyers, l-metil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-ecetsav-metil-észtert nyerjük. Ezt az anyagot 30 ml dimetil-formamidban feloldjuk, hozzáadunk 0,3 g N-klór-szukcinimidet, a keveréket 50 °C-on 2 órán át melegítjük, majd jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, amikor is 0,74 g metil-8-klór-l-metil-2-fenill,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-acetátot nyerünk, olvadáspont: 78-80 °C, sárga, tűszerű kristályos anyag formájában. Ezt az anyagot ezután 30 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal elkeverjük, és 60 °C-on 1 órán át keverés közben melegítjük. Ezután lehűtjük, a keveréket koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisból nyert kristályos anyagot vízzel mossuk, vízmentes nátrium5
HU 222 522 Β1 szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, és etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga, prizmás, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 111-112 °C.
Elemanalízis a C18H18C1NO2 összegképletű vegyületre
(%): C H N
számított: 68,46 5,75 4,44
mért: 68,19 5,90 4,42
13. példa
Metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-acetát
A) eljárás g metil-p-amino-fenil-acetátot, 8,19 g etil-trifluor-aceto-acetátot és 500 mg p-toluolszulfonsavat feloldunk 100 ml benzolban, molekulaszitával együtt (4 Á) Dean-Stalk dehidratáló berendezésre helyezzük, és az oldatot 10 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán = 1/4), amikor is 7,18 g metil-3-(4-metoxi-karbonil-metil-fenilamino)-3-trifluor-metil-akrilátot nyerünk színtelen, prizmás, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 50-51 °C, etil-acetát/n-hexánból való átkristályosítás után.
Elemanalízis a C14H14F3NO4 összegképletű vegyületre számított:
mért:
C
53,00
52,90
H
4,45
4,38
N
4,41
4,53
A fentiek szerint nyert anyagot elkeverjük 30 ml difenil-éterrel, és 250 °C hőmérsékleten 45 percen át melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, hexánnal elkeverjük, a kiváló kristályos anyagot szüljük és szárítjuk, amikor is 4,75 g nyers metil-4-hidroxi-2-trifluor-metil-kinolin-6-acetátotnyerünk, olvadáspont: 192-193 °C metanolból való átkristályosítás után, színtelen, tűszerű kristályos anyag.
Elemanalízis a C13H10F3NO3 összegképletű vegyületre (%):
C H N
számított: 54,74 3,53 4,91
mért: 54,39 3,47 4,92
A fentiek szerint nyert anyagot elkeverjük 3,81 g
foszfor-pentakloriddal és 20 ml foszfor-oxi-kloriddal, és a kapott keveréket 100 °C-on 1 órán át keverjük. A foszfor-oxi-kloridot ezután ledesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A keveréket ezután kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán=l/4), amikor is 4,88 g metil-4-klór-2-trifluor-metil-kinolin-6-acetátot nyerünk, olvadáspont: etil-acetát/n-hexánból való átkristályosítás után 108-109 °C, fehér, pelyhes, kristályos anyag.
Elemanalízis a C13H9C1F3NO2 összegképletű vegyület-
re (%):
C H N
számított: 51,42 2,99 4,61
mért: 51,27 2,86 4,67
12,35 g fentiek szerint nyert vegyületet ezután elke-
verünk 5,96 ml trietil-aminnal és 600 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátorral, 200 ml metanollal, majd a keveréket 50 kg/cm2 nyomáson, szobahőmérsékleten 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot éterben oldjuk, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ily módon 10,29 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, kristályos anyag formájában.
B) eljárás
2,17 g (13,2 mmol) metil-p-amino-fenil-acetátot feloldunk 30 ml metanolban keverés és jéggel való hűtés közben, majd hozzáadunk cseppenként 10 ml metanolban oldott 2 g (13,2 mmol) metil-3-trifluor-metilpropiolátot. 30 perc elteltével az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 4,17 g metil-3-(4-metoxi-karbonil-metil-fenil-amino)-3-trifluor-metil-akrilátot nyerünk sárga, olajos anyag formájában.
H-NMR (CDC13) δ 3,62 (2H, s, CH2), 3,70, 3,75 (6H,
S, CO2CH3)x2), 5,34 (1H, s, HJl), 7,08-7,31 (4H, m, ArH), 9,76 (1H, bs, NH)
A fenti anyagot etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk, amikor is az olajos anyag színtelen, prizmás, kristályos anyaggá alakul. Ezt az anyagot ezután az A) eljárás szerint reagáltatva a kívánt vegyületté alakítjuk.
14. példa
Metil-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-acetát g 13. példa szerinti vegyületet a 4. példa szerint reagáltatunk, amikor is 1,87 g kívánt vegyületet nyerünk színtelen, olajos anyag formájában, ezt szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán=l/4).
75. példa
8-Klór-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav
1,58 g 14. példa szerinti vegyületet elkeverünk 5 ml, 310 mg nátrium-hidroxidot és 5 ml etanolt tartalmazó vizes oldattal, és a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 20 ml vizet adunk hozzá, a pH-t koncentrált sósavval pH=4-re beállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, amikor is 1,41 g kívánt terméket nyerünk fehér, kristályos anyag formájában. Ezt etil-acetát/hexánból átkristályosítva nyerjük a kívánt terméket, olvadáspont: 127-128 °C.
Elemanalízis a C12HhC1F3NO2 összegképletű vegyületre (%):
C H számított: 49,08 3,78 mért: 49,09 3,72
N
4,77
4,70
HU 222 522 Β1
16. példa
1,2,3,4- Tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav
A 13. példa szerint előállított vegyületet a 15. példában leírtak szerint kezelünk, amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük fehér, prizmás, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 118-119 °C (etil-acetát/hexán elegyből való átkristályosítás után).
Elemanalízis a C12H12F3NO2 összegképletű vegyületre (%):
C Η N számított: 55,60 4,67 5,40 mért: 55,73 4,62 5,28
17. példa
Metil-l-[N-tozil-L-propil]-l ,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6-acetát (Diasztereomerek előállítása)
100 mg 13. példa szerinti vegyületet és 316 mg Ntozil-L-proplil-kloridot elkeverünk 0,2 ml vízmentes toluollal, és a kapott keveréket 60 °C-on 12 órán át, majd 80 °C-on 5 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, a reakciókeveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán =2/3-3/2), amikor is 83 mg A izomert nyerünk a korábban eluált frakcióból és 49 mg B izomert a később eluált frakcióból.
A izomer: színtelen, prizmás kristályos anyag, etilacetátból való átkristályosítás után, olvadáspont: 204-205 °C.
Elemanalízis a C25H27F3N2O5S összegképletű vegyület-
re(%):
C H N
számított: 57,24 5,19 5,34
mért: 57,24 5122 5,33
B izomer: színtelen, habszerű anyag
Elemanalízis a C25H27F3N2O5S összegképletű vegyület-
re(%): számított: C 57,24 H 5,19 N 5,34
mért: 57,32 5,19 5,17
18. példa l,2,3,4-Tetrahidro-2-trifluor-metil- kinolin-6-ecetsav (+)-izomer 6 mg 17. példa szerint előállított A izomert elkeve-
rünk 5 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxiddal, és 100 °C hőmérsékleten keverés közben 3 órán át melegítjük. Ezután a keverékhez jégdarabokat adunk, majd a pH értékét 3-4 közötti értékre beállítjuk koncentrált sósavval, és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán=l/l, majd etil-acetát), amikor is 14,9 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, pelyhes, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 107-108 °C metilénklorid/hexán elegyből való átkristályosítás után. Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5 17,0° (c=0,223, kloroform)
19. példa l,2,3,4-Tetrahidro-2-trifluor-metilklinolin-6-ecetsav (-)-izomer mg 17. példa szerinti B izomert a 18. példa szerinti módon kezelünk, amikor is 7,8 g cím szerinti terméket nyerünk színtelen, pelyhes, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 105-107 °C metilén-klorid/hexán elegyből való átkristályosítás után.
Fajlagos forgatóképesség: [a]$ -15,3° (c=0,222, kloroform)
20. példa
8-Klór-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav (+)-izomer
4.8 mg 18. példa szerinti vegyületet feloldunk 0,2 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd hozzáadunk 8,4 mg N-klór-szukcinimidet, és a kapott keveréket 70 °C-on 30 percen át melegítjük argonatmoszférában keverés közben. A reakciókeveréket ezután 15 ml etil-acetátban oldjuk, majd vízzel és telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán=l/4, majd etil-acetát), amikor is 9,2 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 110-112 °C.
Fajlagos forgatóképesség: [apD 5 -21,2° (c=0,613, kloroform)
21. példa
8-Klór-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav (-)-izomer
7.8 mg 19. példa szerint előállított A izomert a 20. példában leírtak szerint kezelünk, amikor is 4,5 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 108-111 °C.
Fajlagos forgatóképesség: [a]$ -19,3° (c=0,3, kloroform)
22. példa
Metil-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav
3,18 g 13. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 30 ml DMF-ban, és keverés közben -5 és 0 °C között hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1 óra alatt 30 ml DMF-ban oldott 2,07 g NBS-t (N-bróm-szukcinimid). Az adagolás befejezése után a keverékhez 20 ml jeges vizet adunk a reakció leállítása érdekében. Ezután további 100 ml vizet adagolunk, a reakciókeveréket 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist háromszor 300-300 ml vízzel, majd 150 ml telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk.
HU 222 522 Β1
Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán=l/4), amikor is 3,62 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, olajos anyag formájában.
23. példa
8-Bróm-l, 2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav
A 22. példa szerint előállított vegyületet a 15. példában leírtak szerint kezeljük, amikor is a cím szerinti ve- 10 gyületet nyerjük halványsárga, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 111-112 °C, etil-acetát/hexán elegyből való átkristályosítás után.
Elemanalízis a Ci2HnBrF3NO2 összegképletű vegyület-
re (%): C H N
számított: 42,63 3,28 4,14
mért: 42,89 3,13 4,10
24. példa
8-Ciano-l,2,3,4-tetrahid.ro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav
3,42 g 8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav-metil-észtert feloldunk N-metil-2-pirrolidonban, majd hozzáadagolunk 1,06 g réz-cianidot, és a kapott keveréket 170 °C-on keverjük. 3 óra elteltével a keveréket 60 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 3 g vas(III)-klorid-6-hidrátot, 5 ml koncentrált sósavat és 20 ml vizet, majd a keveréket ezen a hőmérsékleten további 0,5 órán át keverjük. Ezután 100 ml vizet adagolunk, a keveréket kétszer 300-300 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd kétszer 500-500 ml vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 200 ml telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán =1/2), amikor is 1,94 g 8-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsav-metil-észtert nyerünk sárga, olajos anyag formájában.
600 mg fenti olajos anyagot ezután a 15. példában leírtak szerint kezelünk, amikor is 550 mg cím szerinti terméket nyerünk sárga, kristályos anyag formájában. Etil-acetát/hexán elegyből való átkristályosítás után az olvadáspont 148-149 °C.
Elemanalízis a CI3H1|F3N2O2 összegképletű vegyületre (%):
C H számított: 54,93 3,90 mért: 55,03 3,78
N
9,86
9,72
25. példa
8-Karbamoil-l, 2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav ml polifoszforsavat (foszforsav/foszfor-pentoxid=l/l) adagolunk 2 ml metanolban oldott 1,23 g 8-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin6-ecetsav-metil-észterhez 110 °C hőmérsékleten keverés közben. Az adagolás befejezése után a keverést még
1,5 órán át folytatjuk, majd 100 ml jeges vizet adagolunk, és a keveréket kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán =1/2), amikor is 560 mg 8-karbamoill,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsavmetil-étert nyerünk fehér, kristályos anyag formájában. Ezen túlmenően még 500 mg keverék terméket nyerünk, amely az említett karbamoilvegyület és 8-metoxikarboníl-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6ecetsav-észter keveréke.
A fentiek szerint nyert nyers kristályos anyag 560 mg-ját a 15. példa szerint kezeljük, amikor is 520 mg fehér, kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont : etanolból való átkristályosítás után 217-219 °C. Elemanalízis a Ci3H13F3N2O3 összegképletű vegyület-
re(%): C H N
számított: 51,66 4,34 9,27
mért: 51,40 4,17 9,15
26. példa
8-Karboxi-l, 2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav ml etanolban feloldunk 500 mg előző példa szerint nyert 8-karbamoil- és 8-metoxi-karbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsav-metil-észterek keverékét, majd hozzáadagolunk 10%-os vizes nátriumhidroxidot, és a kapott keveréket 7 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük, 50 ml vizet adunk hozzá, és a pH értékét 2-re beállítjuk. A kiváló kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, amikor is 350 mg fehér, kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont: etil-acetát/hexánból való átkristályosítás után 195-196 °C.
Elemanalízis a C13HI2F3NO4 összegképletű vegyületre (%):
C H számított: 51,49 3,99 mért: 51,87 3,99
N
4,62
4,47
27. példa
8-Fenil-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav
Argongáz-atmoszférában feloldunk 20 ml benzolban 1 g 8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav-metil-észtert és 100 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot. Ezután hozzáadagolunk kis mennyiségű etanolban oldott 380 mg fenil-bórsavat, majd 2,9 ml 2 mólos, vizes nátrium-karbonát-oldatot, és a kapott keveréket 7 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá, és a keveréket kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán=l/5). Ily módon 880 mg 8-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav-metil-észtert nyerünk színtelen, olajos anyag formájában.
HU 222 522 Β1
A fentiek szerint nyert olajos anyagot feloldjuk 20 ml etanolban, majd hozzáadagolunk 1 ml trietilamint és 50 mg 10%-os szénhordozós palládiumot, és a keveréket szobahőmérsékleten katalitikusán redukáljuk. 3 óra elteltével a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, hozzáadunk 200 ml etil-acetátot, és a keveréket vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán=l/4), amikor is 600 mg tiszta, 8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsav-metil-észtert nyerünk színtelen, olajos anyag formájában.
A fenti 600 mg olajos anyagot ezután a 15. példában leírtak szerint kezeljük, amikor is 510 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: etil-acetát/hexánból való átkristályosítás után 131-132 °C.
Elemanalízis a C18H16F3NO2 összegképletű vegyületre (%):
C H számított: 64,47 4,81 mért: 64,40 4,70
N
4,18
4,11
28. példa 25
8-Acetil-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav ml dimetil-formamidban feloldunk 1,15 g 8bróm-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6ecetsav-metil-észtert, 232 mg bisz(trifenil-foszfin)-pal- 30 ládium-dikloridot és 63 mg réz-jodidot, majd hozzáadunk 1,9 ml trietil-amint és 0,55 ml trimetil-szililacetilént, és a kapott keveréket 80 °C-on keverjük.
óra elteltével 200 ml metilén-kloridot adagolunk, majd a keveréket vízzel, majd 10%-os citromsavoldat- 35 tál, majd ismételten vízzel, végül telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán= 1/4). A kapott anyag a kiindulási anyag és l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-me- 40 til-8-trimetil-szilil-etinil-kinolin-6-ecetsav-metil-észter keveréke olajos anyag formájában.
A fenti keveréket feloldjuk 20 ml 70%-os víztartalmú acetonban, majd hozzáadunk 2,2 g koncentrált kénsavat és 890 mg higany-szulfátot, és a keveréket vissza- 45 folyatás közben melegítjük. 5 óra elteltével 100 ml vizet adagolunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagé- 50 len kromatografáljuk (etil-acetát/hexán=l/4), amikor is 150 mg tiszta, 8-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluormetil-kinolin-6-ecetsav-metil-észtert nyerünk sárga, olajos anyag formájában.
A továbbiakban a 15. példa szerint járunk el, ami- 55 kor is 120 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga, kristályos anyag formájában, olvadáspont: etil-acetát/hexánból való átkristályosítás után 173-174 °C. Elemanalízis a C14H14F3NO3 összegképletű vegyületre (%): 60
C H számított: 55,82 4,68 mért: 55,88 4,68
N
4,65
4,51
29. példa
8-Metil-tio-l, 2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav ml ecetsavban feloldunk 2,5 g 13. példa szerinti vegyületet és 1,26 g kálium-tiocianátot, majd a kapott oldatot 10 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetünk 5 ml ecetsavban oldott 0,35 ml brómot, majd a keveréket 15-20 °C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután jeges vizet adunk a keverékhez, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán=l/4), amikor is 1,83 g l,2,3,4-tetrahidro-8-tiociano-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsavat nyerünk fehér, kristályos anyag formájában,
2,97 g fenti terméket feloldunk 30 ml etanolban, majd 2,88 g nátrium-szulfid-9-hidrátot és 10 ml vizet adagolunk hozzá, és a kapott keveréket visszafolyatás közben melegítjük. 5 óra elteltével a hőmérsékletet 50 °C-ra csökkentjük, majd 5 ml metil-jodidot és 1 g nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk, a keveréket ezen a hőmérsékleten 3 órán át keveqük, majd lehűtjük, hígított sósavval a pH értékét 2-re beállítjuk, majd a keverékhez vizet adunk, végül etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, (etil-acetát/hexán=l/3, utána metilén-klorid/etanol=10/l). Ily módon 1,17 g 8-metil-tio-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsav-metil-észtert nyerünk halványsárga, olajos anyag formájában, valamint 720 mg 8-metil-tio-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav-metil-észtert fehér, kristályos anyag formájában. Etil-acetát/hexán elegyből való átkristályosítás után a kristályos anyagok olvadáspontja 112-113 °C. Elemanalízis a C13H14F3NO2S összegképletű vegyületre (%):
C H számított: 51,14 4,62 mért: 50,94 4,53
N
4,59
4,53
30. példa
8-Metil-szulfinil-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav ml metilén-kloridban feloldunk 1,17 g 8-metil-tio-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6ecetsav-metil-észtert, majd a keveréket jéghűtés mellett keverjük. Ezután hozzáadunk 870 mg m-klór-perbenzoesavat és 336 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, és a kapott keveréket 1 órán át keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, majd metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesz9
HU 222 522 Β1 tilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán=l/l), amikor is 620 mg A és B diasztereomert nyerünk, amelyek a metil-8-metil-szulfinil-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin6-ecetsav diasztereomeijei. A termék továbbá tartalmaz még 180 mg 8-metil-szulfonil-l,2,3,4-tetrahidro2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsav-metil-észtert fehér, kristályos anyag formájában.
850 mg így nyert szulfinilvegyületet ezután a 15. példában leírtak szerint kezelünk, amikor is 780 mg fehér, kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont: etil-acetátból való átkristályosítás után 168-170 °C. Elemanalízis a C13H14F3NO3S összegképletű vegyületre (%):
C H számított: 48,59 4,39 mért: 48,55 4,33
N
4,36
4,32
31. példa
8-Metil-szulfonil-l, 2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsav ml 1 mol/1 nátrium-hidroxidban feloldunk 250 mg 8-metil-tio-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsavat és 300 mg 8-metil-szulfmil-l,2,3,4tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsavat, majd hozzáadunk 10 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxidot, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldathoz ezután 50 ml vizet adunk, és a keverék pH-ját koncentrált sósavval 2-re beállítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, ily módon 220 mg fehér, kristályos anyagot nyerünk. Ezután a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, amikor is 360 mg halványsárga, kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont: etil-acetátból való átkristályosítás után 124-125 °C.
Elemanalízis a C13H143FNO4S összegképletű vegyületre (%):
C H számított: 46,29 4,18 mért: 46,31 4,14
N
4,15
4,15
32. példa
8-Benzoil-l ,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav-Na-só 45
410 mg 8-karboxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsavat feloldunk 10 ml ecetsav és 10 ml 37%-os formaiin keverékében, majd az oldatot 120 °C hőmérsékleten keverjük. 1,5 óra elteltével 100 ml jeges vizet adagolunk a keverékhez, etil-acetáttal extrahál- 50 juk, az extraktumot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, és ily módon 350 mg 6,7-dihidro-lH,3H,5H-5-trifluor-metil-pirido[3,2,l-ij][3,l]benzoxazin-9-ecetsav-l-ont nyerünk fehér, kristá- 55 lyos anyag formájában.
350 mg fenti kristályos anyagot ezután argonatmoszférában feloldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, a kapott oldatot -78 °C-ra lehűtjük és keverjük, és cseppenként lassan hozzáadagolunk 1,1 ml 2 M 60 fenil-lítiumot, majd további 0,5 ml fenil-lítiumot 0,5 óra elteltével, végül a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután 10%-os vizes citromsavoldatot adunk a reakciókeverékhez, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilénklorid/etanol=10/l), amikor is 300 mg 8-benzoill,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsavat nyerünk sárga, viszkózus olaj formájában. Ehhez az anyaghoz 0,83 ml 1 mol/1 nátrium-hidroxidot és 5 ml etanolt adagolunk, majd a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, ily módon nyerjük a cím szerinti terméket sárga, amorf anyag formájában, olvadáspont: 165-167 °C.
Elemanalízis a C19H15F3NO3Na.3H2O összegképletű vegyületre (%):
N
3,19
2,76
C H számított: 51,94 4,82 mért: 51,81 4,85
33. példa
8-Nitro-l, 2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav ml metilén-kloridban feloldunk 273 mg 13. példa szerint előállított vegyületet, a kapott oldatot 0 °C-on keverjük, majd hozzácsepegtetünk 63 μΐ füstölgő salétromsavat, majd a keveréket ezen a hőmérsékleten keverjük. 50 perc elteltével további 63 pl füstölgő salétromsavat adagolunk, és a keverést tovább folytatjuk összesen 2 óra ideig. A reakciókeveréket ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán=l/2), amikor is 180 mg 8-nitro-l,2,3,4-tetrahidro2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsav-metil-észtert nyerünk sárga, kristályos anyag formájában.
400 mg fenti anyagot ezután a 15. példában leírtak szerint kezelünk, amikor is 350 mg cím szerinti terméket nyerünk sárga, kristályos anyag formájában, olvadáspont: etil-acetát/hexánból való átkristályosítás után
177-178 °C.
Elemanalízis a Ci2HuF3N2O4 összegképletű vegyületre (%):
C H számított: 47,36 3,64 mért: 47,23 3,57
N
9,21
9,09
34. példa
8-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav ml etanolban feloldunk 1,15 g 8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsav-metil-észtert, majd hozzáadunk 200 mg 10%-os szénhordozós palládiumot, és a katalitikus redukciót atmoszferikus nyomáson és környezeti hőmérsékleten 2,5 órán át végezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, amikor is 980 mg 8-amino-l,2,3,4-tetrahidro-2-tri10
HU 222 522 Β1 fluor-metil-kinolin-6-ecetsav-metil-észtert nyerünk zöld, kristályos anyag formájában.
A fenti anyagot ezután a 15. példában leírtak szerint kezeljük, amikor is sárga, kristályos anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: etil-acetátból való átkristályosítás után 180-181 °C. Elemanalízis a C12H13F3N2O2 összegképletű vegyületre (%):
C H számított: 52,56 4,78 mért: 52,43 4,78
N
10,21
9,81 rünk fehér, kristályos anyag formájában. Ezt a terméket az 1. példában leírtak szerint redukáljuk, amikor nyeljük a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában.
38. példa
8-Metil-l, 2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav
A 38. példa szerint nyert metil-észtert a 15. példában leírtak szerint kezeljük, így nyerjük a kívánt terméket, amelynek olvadáspontja etil-acetát/hexán elegyből való átkristályosítás után 135-136 °C.
Elemanalízis a C13H14F3NO2 összegképletű vegyületre
35. példa
Metil-8-metoxi-amin-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluormetil-kinolin-6-ecetsav ml metanolban feloldunk 2,66 g 4-amino-3-metoxi-fenil-ecetsav-metil-észtert, és keverés és jéghűtés közben hozzáadagolunk 50 ml metanolban oldott 2,07 g 3-trifluor-metil-propiolsav-metil-észtert cseppenként 30 perc alatt. Az oldószert ezután rögtön ledesztilláljuk, amikor is metil-3-(2-metoxi-4-metoxi-karbonil-metil-fenil-amino)-3-trifluor-metil-akrilátot nyerünk sárga, olajos anyag formájában.
A fentiek szerinti terméket a 13. példában leírtak szerint kezeljük, amikor is 3,31 g 8-metoxi-amin-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsav-metil-észtert nyerünk halványsárga, kristályos anyag formájában.
A fentiek szerinti terméket a 13. példában leírtak szerint kezeljük, amikor is 0,31 g 4-klór-8-metoxi-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsav-metil-észert nyerünk halványsárga, kristályos anyag formájában.
A fenti terméket az 1. példában leírtak szerint redukáljuk, amikor is a kívánt 8-metoxi-amin-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsav-metil-észtert nyerjük színtelen olaj formájában.
számított:
mért:
C
57,14
57,18
H
5,16
5,12
N
5,13
5,18
A következőkben a biológiai vizsgálatokat ismertetjük.
36. példa
8-Metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav
A 36. példa szerinti metil-észtert a 15. példában leírtak szerint kezeljük, amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: etil-acetát/hexán elegyből való átkristályosítás után 108-109 °C.
Elemanalízis a C13H14F3NO3 összegképletű vegyületre
1. biológiai példa
A vaszkuláris permeabilitásra kifejtett inhibiciós hatás
Hím ddY-törzshöz tartozó egereknek orálisan az előző példák szerint előállított vegyületeket adagoljuk
5%-os gumiarábikumos szuszpenzió formájában. 45 perc elteltével sóoldattal készült Evans Blue oldatot (0,1 ml/10 g testtömeg) injekciózunk a farok vénájába, majd rögtön sóoldattal készült 15%-os ecetsavat (0,1 ml/10 g testtömeg) injekciózunk a hashártyaüreg30 be. 30 perc elteltével az egereket leöljük, a hashártyaüreget sóoldattal mossuk (2 ml/10 g testtömeg), a hashártyából ürülő folyadékot összegyűjtjük, és 3000 fordulat/perc mellett 10 percen át centrifugáljuk. A felülúszó optikai sűrűségét 630 nm-nél meghatározzuk.
A kalibrációs görbe segítségével meghatározzuk az Evans Blue koncentrációját és számítjuk az inhibiciós arányt. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze, ezekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek igen határozott inhibiciós hatást fejtenek ki a vaszkuláris permeabilitásra.
C H számított: 53,98 4,88 mért: 53,99 4,84
N
4,84
4,83
37. példa
Metil-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-trifluor-metilkinolin-6-ecetsav g 4-amino-3-metil-fenil-ecetsav-metil-észter kiindulási anyag alkalmazásával a 36. példában leírtak szerint nyerjük a metil-3-(2-metil-4-metoxi-karbonil-metil-fenil-amino)-3-trifluor-metil-akrilátot sárga olaj formájában.
A 13. példában leírtak szerint 980 mg 4-klór-8-metil-2-trifluor-metil-kinolin-6-ecetsav-metil-észtert nye1. táblázat
Példa száma Dózis (mg/kg, po.) Inhibiciós arány (%)
4. 100 33,1
7. 100 51,1
8. 100 50,0
9. 100 16,0
11. 100 42,7
12. 100 52,7
15. 100 29,1
16. 100 37,3
23. 100 38,6
24. 100 25,9
27. 100 27,0
HU 222 522 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa száma Dózis (mg/kg, po.) Inhibiciós arány (%)
28. 100 16,7
29. 100 18,4
32. 100 19,7
33. 100 25,4
2. biológiai példa
Gyógyhatás adjuváns arthritisre patkányoknál Hőkezelt Mycobacterium butyricumot (0,6 mg/patkány) folyékony paraffinban szuszpendálva intradermálisan nőstény, SD-törzshöz tartozó patkányok jobb hátsó talpába injekciózunk. A vizsgálandó vegyületeket 0,3%-os CMC-oldatban szuszpendálva orálisan adagoljuk naponta egyszer 7 napon át, a 14. naptól a 20. napig teijedően az adjuváns beinjekciózása után. A nem injekciózott hátsó talpak duzzadását a vízkiszorításos módszerrel határoztuk meg. A következő 2. táblázatban összefoglaljuk a duzzadásra kifejtett inhibiciós hatást a 18., 21. és 27. napon az adjuváns beinjekciózását kö10 vetően.
Mint az a 2. táblázatból látható, a találmány szerinti vegyületek igen határozott inhibiciós hatást fejtenek ki az adjuváns arthritisre SD-patkányok esetén. Látható továbbá az is, hogy a találmány szerinti vegyületek beada15 golását követően is fennáll a gyógyhatás.
2. táblázat
Példa száma Dózis (mg/kg/nap) Inhibiciós hatás a duzzadásra (%)
18. nap 21. nap 27. nap
7. 25 6 19 33
50 36 52 50
100 59 64 64
15. 12,5 21 36 50
25 39 45 52
50 39 56 58
3. biológiai példa
Az IgM antitesttermelő sejtekre kifejtett hatás in vitro
BDF[ egerek lépsejtjeit izoláljuk a lép finomra tör- 35 ténő darabolásával, majd centrifugálásával és RPMI-1640+10% FCS-közegben szuszpendáljuk.
pl lépsejtszuszpenziót (2xl07 sejt/ml) és birkaeritrocita-szuszpenziót (lxlO7 sejt/ml) 96 lyukú tálca lyukaiba mérünk. Ezután a vizsgálandó vegyületeket DMSO-ban feloldjuk és a tápközeggel hígítjuk, majd 100 μΐ vizsgálandó vegyületet tartalmazó tápközeget adagolunk mindegyik lyukba. Ezután a tálcát 37 °C hőmérsékleten 5 napon át 5% CO2 jelenlétében inkubáljuk, majd a Jeme-módszerrel meghatározzuk, az IgM antitesttermelő sejtek számát. A kapott eredményeket a következő 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat
Az IgM antitesttermelő sejtekre kifejtett hatás in vitro
Példa száma Koncentráció (M) n IgM-PFC/kultúra Átlag+S. s. Inhibiciós hatás (%)
Referencia - 6 82±15 -
15. 2xl04 * 6 6 24±3* 71
5x100 6 31±9* 62
* p<0,01 (Dunnett-féle teszt)
A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek jellegzetesen gátolják az antibirka-eritrocita IgM antitesttermelő sejtek megjelenését in vitro. 55
4. biológiai példa
IgM antitesttermelő sejtekre kifejtett hatás in vivő
BALB/c-egerekenek intraperitoneálisan injekció formájában 5 x 108/0,1 ml birkaeritrocitát adagolunk. A vizs- 60 gálandó vegyületet orálisan adagoljuk naponta egyszer 4 napon át az eritrocitainjekciót követően. Az utolsó adag beadagolását követő napon izoláljuk a lépsejteket a finomra darabolt lépből, amelyet centrifugálunk és RPMI-1640+10% FCS tápközegben szuszpendálunk. Az IgM antitesttermelő sejtek számát a Jeme-módszerrel határozzuk meg. A kapott eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.
HU 222 522 Β1
4. táblázat
IgM antitesttermelő sejtekre kifejtett hatás in vivő
Példa száma Koncentráció (M) n IgM-PFC/kultúra Átlag±S. s. Inhibiciós hatás (%)
Referencia - 7 995±55 -
I15- 12,5 7 651 ±49* 35
A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentős mértékben gátolják az antibirka-eritrocita IgM antitesttermelő sejtek megjelenését in vivő.
Ipari hasznosítás
Mint már a fentiekben említettük, a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek moduláló hatásúak az immunválaszra és egyidejűleg prompt gyógyhatást fejtenek ki gyulladásos modelleknél. Ennek ellenére egyáltalán nem rendelkeznek ciklooxigenáz-inhibiciós hatással. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók nemcsak rheumatikus arthritis kezelésére, hanem különböző autoimmun betegségek kezelésére is.

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (1) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsavszármazékok, ezek optikai izomerjei, valamint sói - a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, ciano-, fenil-, karbamoil-, karboxil-, acetil-, benzoil-, nitro-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfínil- vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport.
  2. 2. Eljárás (la) általános képletű tetrahidrokinolinilecetsav-származékok, valamint optikai izometjeik és sóik előállítására - a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, ciano-, fend-, karbamoil-, karboxil-, acetil-, benzoil-, nitro-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfínil-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport -, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet - a képletben R, R2 és X jelentése a fenti és X1 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom - hidrogénezünk.
  3. 3. Eljárás (le) általános képletű tetrahidrokinolinilecetsav-származékok, valamint optikai izometjeik és sóik előállítására - a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
    X2 jelentése halogénatom -, azzal jellemezve, hogy egy (lb) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot - a képletben R, R* és R2 jelentése a fenti - egy halogénezőszerrel reagáltatunk.
  4. 4. Eljárás (le) általános képletű tetrahidrokinolinilecetsav-származékok, valamint optikai izomeqeik és sóik előállítására - a képletben
    R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
    1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, ciano-, fend-, karbamoil-, karboxil-, acetil-, benzoil-, nitro-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkd-szulfind-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport -, azzal jellemezve, hogy egy (ld) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot - a képletben R, R2 és X jelentése a fenti - egy alkilezőszerrel reagáltatunk.
  5. 5. Eljárás (lg) általános képletű tetrahidrokinolinilecetsav-származékok, valamint optikai izomeijeik és sóik előállítására - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben
    1-3-szorosan halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, ciano-, fend-, karbamoil-, karboxil-, acetil-, benzoil-, nitro-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfínil-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport -,
    HU 222 522 Β1 azzal jellemezve, hogy (lf) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot - a képletben R1, R2 és X jelentése a fenti és R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport - hidrolizálunk.
  6. 6. Eljárás (li) általános képletű tetrahidrokinolinilecetsav-származékok, valamint optikai izomeijeik és sóik előállítására - a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben
    1-3-szorosan halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (lh) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - egy cianizálószerrel reagáltatunk.
  7. 7. Eljárás (lj) általános képletű tetrahidrokinolinilecetsav-származékok, valamint optikai izomerjeik és sóik előállítására - a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben
    1-3-szorosan halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
    R5 jelentése karbamoil- vagy karboxilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (li) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - hidrolizálunk.
  8. 8. Eljárás (11) általános képletű tetrahidrokinolinilecetsav-származékok, valamint optikai izomerjeik és sóik előállítására - a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben
    1-3-szorosan halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
    R6 jelentése fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (lh) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - egy (lk) általános képletű bórsavszármazékkal - a képletben R6 jelentése a fenti - reagáltatunk fémkatalizátor jelenlétében.
  9. 9. Eljárás (lm) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékok, valamint optikai izometjeik és sóik előállítására - a képletben
    R és R> jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben
    1-3-szorosan halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (lh) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - trimetil-szilil-acetilénnel reagáltatunk.
  10. 10. Eljárás (In) általános képletű tetrahidrokinolinilecetsav-származékok, valamint optikai izomerjeik és sóik előállítására - a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben
    1-3-szorosan halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (lm) általános képletű tetrahidrokinolinil-fenil-ecetsav-származékot - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - hidratálunk.
  11. 11. Eljárás (lp) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékok, valamint optikai izomeijeik és sóik előállítására - a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben
    1-3-szorosan halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (lo) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - redukálunk.
  12. 12. Eljárás (Ír) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékok, valamint optikai izomerjeik és sóik előállítására - a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
    R7 jelentése 1-3 szénatomos alkanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (lp) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - egy (lq) általános képletű vegyülettel - a képletben R7 jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom - reagáltatunk.
  13. 13. Eljárás (Is) általános képletű tetrahidrokinolinilecetsav-származékok, valamint optikai izomeijeik és sóik előállítására - a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben
    1-3-szorosan halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (lb) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - tiocianizálunk.
  14. 14. Eljárás (lu) általános képletű tetrahidrokinolinilecetsav-származékok, valamint optikai izomeijeik és sóik előállítására - a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben
    1-3-szorosan halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és R8 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport -, azzaljellemezve, hogy egy (Is) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - redukálunk, majd ezt követően egy (lt) általános képletű alkil-halogeniddel - a képletben R8 jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom - reagáltatjuk.
  15. 15. Eljárás (Ív) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékok, valamint optikai izomeijeik és sóik előállítására - a képletben
    HU 222 522 Β1
    R és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben
    1-3-szorosan halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R8 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és n értéke
    1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy egy (lu) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot - a képletben R, Rí, R2 és R8 jelentése a fenti - oxidálunk.
  16. 16. Eljárás (lx) általános képletű tetrahidrokínolinil-ecetsav-származékok, valamint optikai izomerjeik és sóik előállítására - a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben
    1-3-szorosan halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
    R8 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (lw) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot - a képletben R, R1, R2 és R8 jelentése a fenti - oxidálunk.
  17. 17. Eljárás (Íz) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékok, valamint optikai izomerjeik és sóik előállítására - a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben
    1-3-szorosan halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (ly) általános képletű ciklusos amino-fenil-ecetsav-származékot - a képletben R és R2 jelentése a fenti - formaldehiddel reagáltatunk.
  18. 18. Eljárás (lz-a) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékok, valamint optikai izomerjeik és sóik előállítására - a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben
    1-3-szorosan halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (Íz) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot - a képletben R és R2 jelentése a fenti - fenil-lítiummal reagáltatunk.
  19. 19. Rheumaellenes és autoimmun betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy (1) általános képletű tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot, vagy annak optikai izomeijeit vagy valamely sóját tartalmazza - a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, ciano-, fenil-, karbamoil-, karboxil-, acetil-, benzoil-, nitro-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport.
  20. 20. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, 2-16. igénypont szerinti eljárással előállított tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékot gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy adalék anyaggal elkeverünk, és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9203870A 1991-04-16 1992-04-15 Tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékok, hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás a hatóanyagok és a gyógyszerkészítmények előállítására HU222522B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11100091 1991-04-16
JP11673092A JP3209568B2 (ja) 1991-04-16 1992-04-10 新規環状アミノフェニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤
PCT/JP1992/000476 WO1992018482A1 (en) 1991-04-16 1992-04-15 Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT68184A HUT68184A (en) 1995-05-29
HU222522B1 true HU222522B1 (hu) 2003-08-28

Family

ID=26450490

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203870A HU222522B1 (hu) 1991-04-16 1992-04-15 Tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékok, hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás a hatóanyagok és a gyógyszerkészítmények előállítására
HU9203870A HU9203870D0 (en) 1991-04-16 1992-04-15 Cyclic amino-phenyl-acetic acid derivatives, pharmaceutical products containing said compounds and method for producing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203870A HU9203870D0 (en) 1991-04-16 1992-04-15 Cyclic amino-phenyl-acetic acid derivatives, pharmaceutical products containing said compounds and method for producing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5359076A (hu)
EP (1) EP0538477B1 (hu)
JP (1) JP3209568B2 (hu)
KR (1) KR960007085B1 (hu)
AT (1) ATE226196T1 (hu)
AU (1) AU647612B2 (hu)
BG (1) BG61262B1 (hu)
CA (1) CA2085347C (hu)
CZ (1) CZ282165B6 (hu)
DE (1) DE69232812T2 (hu)
DK (1) DK0538477T3 (hu)
ES (1) ES2184730T3 (hu)
FI (1) FI101300B1 (hu)
HU (2) HU222522B1 (hu)
NO (1) NO179174C (hu)
RO (1) RO114615B1 (hu)
SK (1) SK282146B6 (hu)
TW (1) TW203606B (hu)
WO (1) WO1992018482A1 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112567A (en) * 1994-02-10 2000-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Substituted quinolines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU4583599A (en) 1998-06-25 2000-01-10 Sepracor, Inc. Di- and tetra-hydroquinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
CN102958919A (zh) * 2010-07-02 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
US8592594B2 (en) * 2010-07-02 2013-11-26 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydro-quinoline derivatives
JP6770005B2 (ja) 2016-02-10 2020-10-14 住友化学株式会社 １−メチルピロリジン−３−オールの製造方法
US20240116903A1 (en) 2020-12-25 2024-04-11 Toray Industries, Inc. Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2042352A1 (fr) * 1969-04-21 1971-02-12 Ciba Geigy Ag Acides alpha-(1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl)-carboxyliques et leurs derives
CH603587A5 (hu) * 1972-03-10 1978-08-31 Ciba Geigy Ag
JPS5665097A (en) * 1979-05-30 1981-06-02 Lion Corp Manufacture of fatty acid lower alcohol ester
JPS58116466A (ja) * 1981-12-29 1983-07-11 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規キノリル酢酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
US4956372A (en) * 1987-10-02 1990-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic anthranilic acid derivatives and process for their preparation
US5124325A (en) * 1989-06-13 1992-06-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agents of metabolic bone disease

Also Published As

Publication number Publication date
DE69232812D1 (de) 2002-11-21
KR960007085B1 (ko) 1996-05-27
KR930700449A (ko) 1993-03-15
AU1554992A (en) 1992-11-17
BG97173A (bg) 1993-12-24
SK282146B6 (sk) 2001-11-06
JPH05125052A (ja) 1993-05-21
ATE226196T1 (de) 2002-11-15
FI925697A0 (fi) 1992-12-15
JP3209568B2 (ja) 2001-09-17
ES2184730T3 (es) 2003-04-16
EP0538477B1 (en) 2002-10-16
EP0538477A4 (en) 1993-02-12
TW203606B (hu) 1993-04-11
CZ365192A3 (en) 1993-08-11
WO1992018482A1 (en) 1992-10-29
DK0538477T3 (da) 2002-11-11
HU9203870D0 (en) 1993-03-29
NO179174B (no) 1996-05-13
NO924854L (no) 1993-02-16
BG61262B1 (en) 1997-04-30
AU647612B2 (en) 1994-03-24
FI101300B (fi) 1998-05-29
CA2085347A1 (en) 1992-10-17
NO924854D0 (no) 1992-12-15
EP0538477A1 (en) 1993-04-28
FI925697A (fi) 1992-12-15
HUT68184A (en) 1995-05-29
FI101300B1 (fi) 1998-05-29
NO179174C (no) 1996-08-21
CA2085347C (en) 2003-08-19
SK365192A3 (en) 2000-11-07
RO114615B1 (ro) 1999-06-30
US5359076A (en) 1994-10-25
DE69232812T2 (de) 2003-08-07
CZ282165B6 (cs) 1997-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0178035B1 (en) Anti-inflammatory 1,n-diarylpyrazol-3-amines, compositions containing them and processes for their preparation
AU605363B2 (en) 4H-1-benzopyran-4-one derivative or its salt, processes for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
KR890000292B1 (ko) 항 알레르기제로서 유용한 신규의 산성 인돌화합물 및 그 제조방법
US4935420A (en) Benzoheterocyclic compounds
US4839353A (en) Anti-ulcer substituted pyridine derivatives
EP0248523B1 (en) Pyrazoles
US5891895A (en) Hydroxypyridine derivatives their production and use
CA2492342C (en) Novel bio-active pyrimidine derivatives
EP0283504A1 (en) Compounds
WO1998022442A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors
KR920001466B1 (ko) 락탐 유도체 및 그의 제조방법
HU222522B1 (hu) Tetrahidrokinolinil-ecetsav-származékok, hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás a hatóanyagok és a gyógyszerkészítmények előállítására
US4622326A (en) 6H-isoxazolo(5,4-d)pyrazolo(3,4-b)pyridines, and their use as antihypertensive and analgesic agents
KR100497896B1 (ko) 플라본유도체및이를함유하는의약
HU202501B (en) Process for producing pyrazoline-ring-containing phenoxy-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2939280B2 (ja) フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体
JPS5877816A (ja) 抗菌剤
JP2794640B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
US5789419A (en) 4-quinolinone derivative or salt thereof
JPS6351374A (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
US4658029A (en) 1-Hpyrazolo[3,4-b]pyridines
KR0139260B1 (ko) 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체
US5221750A (en) 2-aryl-4-isoxazolin-3-one derivatives
JP2711435B2 (ja) 新規な２，３−ジヒドロ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩
AU750356B2 (en) 1,5-diphenylpyrazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030605

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees