HU210720A9 - Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives - Google Patents

Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU210720A9
HU210720A9 HU95P/P00079P HU9500079P HU210720A9 HU 210720 A9 HU210720 A9 HU 210720A9 HU 9500079 P HU9500079 P HU 9500079P HU 210720 A9 HU210720 A9 HU 210720A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
phenyl
piperazine
imidazol
methylphenyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00079P
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Pascal
Brian J Alps
Henri Pinhas
Roger L Whiting
Serge Beranger
Chi-Ho Lee
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HU210720A9 publication Critical patent/HU210720A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Description

A találmány szubsztituált imidazolil-alkil-piperazinés diazepin-származékokra, ezek gyógyászatilag elfogadható sóira, a vegyületek előállítására és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek olyan kalcium-felszívódást gátló anyagok, amelyek az agyi véredényekre szelektív hatást gyakorolnak és a cerebrális ischémiából (az agy vérellátásából) adódó káros hatások ellen védelmet nyújtanak. A találmány szerinti vegyületek ebből adódóan emlős állatok és emberek különböző kóros állapotainak kezelésére használhatók, így például alkalmasak roham, epilepszia vagy epilepsziás-pszichózisos tünetek, magas vérnyomás, angina, migrén, aritmia, trombózis, embólis, akut szívelégtelenség, bélirritációs tünetek, neurodegeneratív betegségek, mint az Alzheimer-kór vagy a Huntington-kór, diurézis, fokális (gócos) és teljes vérellátási-zavar, vagy kokain-élvezetből adódó hiányos agyi vérellátás, továbbá gerinc-sérülések kezelésére.
Szubsztituált piperazin-származékok különböző gyógyászati hatásai ismeretesek. A 3 362 956 számú és a hozzá kapcsolódó részben folytatólagos bejelentésnek megfelelő 3 491 098 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett szubsztituált piperazinok trankvillánsokként, nyugtátokként, adrenolitikus szerekként, hipotermiás szerekként, görcsoldókként, vérnyomáscsökkentőkként és kardiovaszkuláris szerekként alkalmazhatók. így például a 3 362 956 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan
4-azaindol, 5-azaindol, 6-azaindol, 7-azaindol), pirrolo[2,3-d]pirimidin, benzimidazol, pirido[2,l-c]-striazol, benz[g]-3-indolil-csoport, 4(5)-imidazolilcsoport, 3-tianaftenil-csoport, 3-kinolilcsoport, 3,4dihidro-l-izokinolil-csoport vagy 1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolil-csoport vagy olyan heterociklusos csoportok, amelyek bármelyik szabad helyzetben 1-3 R2 szubsztituenssel helyettesítve lehetnek, mimellett R2 jelentése például metil-, etil-, propil- és izobutil-csoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxicsoport, halogénatom, például flur-, klór-, bróm- vagy jódatom, rövidszénláncú alkil-merkapto-csoport, például metil-merkapto-, etil-merkapto-, propil-merkapto- és izobutil-merkapto-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfinilcsoport, például metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil- és izobutil-szulfinilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, például metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil- vagy izopropil-szulfonil-csoport, trifluor-metilcsoport, hidroxilcsoport, metilén-dioxi-csoport vagy etilén-dioxi-csoport, ahol a szubsztituensekben a rövidszénláncú alkilcsoport 1^1 szénatomos csoport.
A 3 491 098 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban
(Hét) - Y - N N - R
általános képletű vegyületeket ismertet, amely képletben
R1 jelentése ira szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(rövidszénláncújalkil-csoport, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, fenil-(rövidszénláncú)alkil- vagy szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport, benzhidril- vagy szubsztituált benzhidrilcsoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkenil- vagy szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkenil-csoport vagy piridilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, továbbá egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoport,
Y jelentése 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkiléncsoport és
Hét jelentése öt- vagy hattagú gyűrűkből kondenzált biciklusos, aromás nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely két vagy három gyűrűnitrogénatomot tartalmaz és a nitrogénatomok a két gyűrűben bárhol lehetnek; ilyenek például az indazolból levezethető csoportok (például 2-azaindol, általános képletű vegyületeket ismertetnek; ebben a képletben
R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-csoport, fenilcsoport, fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport, benzhidrilcsoport, fenil-(rövidszénláncú)alkenil-csoport, cikloalkil-(rövidszénláncú)alkil-csoport vagy piridilcsoport,
Y jelentése 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkiléncsoport és
Hét jelentése 4(5)-imidazolil-csoport.
A fenti szabadalmi leírások egyike sem ismertet a jelen találmány szerint szubsztituált olyan 4(5)-imidazolil-(szubsztituált)-piperazin- vagy -diazepinszármazékokat, amelyek emlős állatok és emberek különböző kóros állapotainak, például roham epilepszia vagy epilepsziás-pszichózisos tünetek, magas vérnyomás, angina, migrén, aritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelenségek, bél-irritációs tünetek, neurodegeneratív betegségek, például az Alzheimerkór vagy a Huntington-kór, diurézis, fokális és teljes vérellátás-zavar vagy kokainélvezetből adódó hiányos agyi vérellátás, továbbá gerincsérülések kezelésére alkalmasak.
Találmányunk egyik tárgyát
HU 210 720 A9
CH-(CH2)nN (CH,5 /N-(CH2)q-CH
2'm (A) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R1 jelentése arilcsoport,
R2 jelentése arilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom,
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxilcso- 15 port vagy hidrogénatom,
R4 jelentése arilcsoport,
R5 jelentése arilcsoport, m jelentése 2 vagy 3, n jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy 20 amennyiben R3 jelentése hidroxilcsoport, akkor n jelentése 1 vagy 2, és q jelentése 0, 1, 2 vagy 3 és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói képezik. 25
Találmányunk további tárgyát
CH-(CH2)n-N zN-(CH2)q-CH Í3 (CH2)m R5 (A) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 jelentése arilcsoport,
R2 jelentése arilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom, 40
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy hidrogénatom,
R4 jelentése arilcsoport,
R5 jelentése arilcsoport, m jelentése 2 vagy 3, 45 n jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R3 jelentése hidroxilcsoport, akkor n jelentése 1 vagy 2, és q jelentése 0, 1, 2 vagy 3 és gyógyászatilag elfogadható sóik eló'állítására alkal- 50 más eljárások alkotják, amelyekre jellemzó', hogy
általános képletű vegyületet - ebben a képletben 60 n, R1 és R2 jelentése egyezik a fent megadottal,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és
X jelentése halogénatom valamely
H-N
2'm
R
N-(CH2)- jH általános képletű vegyülettel - ebben a képletben m, q, R4 és R5 jelentése megegyezik a fent megadottal kondenzálunk; vagy
b) valamely
C-(CH2)n-N
Cch2)(
R4
I
-CH (CH,)
2'm általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1, R2, R4, R5, m és q jelentése egyezik a fent megadottal és n jelentése 1 vagy 2 - az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, megfelelő' (A) általános képletű vegyületté redukálunk; vagy
c) valamely (A) általános képletű szabad bázist a megfelelő' savaddíciós sójává alakítunk; vagy
d) valamely (A) általános képletű vegyület savaddíciós sójából a megfelelő' (A) általános képletű szabad bázist felszabadítjuk; vagy
e) valamely (A) általános képletű vegyület savaddíciós sóját az (A) általános képletű vegyület egy másik savaddíciós sójává alakítunk át.
A találmány magában foglalja emló'sök különféle betegállapotainak kezelési eljárását is. Ilyen betegállapotok a roham, epilepszia vagy epilepsziás-pszichózisos tünetek, magas vérnyomás, angina, migrén, aritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelenségek, bélirritációs tünetek, neurodegeneratív betegségek, például Alzheimer-kór vagy a Huntington-kór, diurézis, ischémia, így fokális és teljes vérellátás-zavar vagy kokain-élvezetbóT adódó hiányos agyi vérellátás, továbbá gerinc-sérülések. Az eljárás abban áll, hogy az emló'söknek az (A) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány körébe tartoznak továbbá az (A) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények is.
A találmány szerinti piperazinok és diazepinek számozását az alábbi általános képletben szemléltetjük:
H □ 1
CH-(CH2)n-N4 i? <CH2>m R5
HU 210 720 A9
A vegyületeket a fenti számozási rendszer alapján l-[(diaril)-alkil]-4-[(2- és/vagy 5-szubsztituált-imidazolil)-(kívánt esetben szubsztituált) alkilj-piperazinokként vagy -diazepinekként nevezzük el. A vegyületek elnevezését az alábbi példákkal szemléltetjük.
Az R1 helyén 4-metil-fenil-csoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, R4 helyén fenilcsoportot, R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó (A) általános képletnek megfelelő' vegyület, amelyben m jelentése 2, n jelentése 0 és q jelentése 0, elnevezése:
-(difenil-metil)-4- {[2-(4-metil-fenil)-5-metil-1Himidazol-4-il]-metil j -piperazin.
Az R1 helyén 4-metil-fenil-csoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén hidrogénatomot, R4 helyén fenilcsoportot, R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó (A) általános képletnek megfelelő vegyület elnevezését, ahol m jelentése 2, n jelentése 0 és q jelentése 0:
-(difenil-metil)-4- {[2-(4-metil-fenil)-1 H-imidazoM-il]-metil}-piperazin.
Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén metilcsoportot, R4 helyén fenilcsoportot, R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó (A) általános képletnek megfelelő vegyület elnevezése, ahol m jelentése 2, n jelentése 0 és q jelentése 0:
l-(difenil-metil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazo 1-4-i 1 )-eti 1 ] -piperazin.
Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén hidroxilcsoportot, R4 helyén fenilcsoportot, R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó (A) általános képletnek megfelelő vegyület elnevezése, ahol m jelentése 2, n jelentése 1 és q jelentése 0:
-(difenil-metil)-4-[2-(2-fenil-5-metil-1 H-imidazoM-il)-etil] -piperazin.
Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, R4 helyén 4-fluor-fenilcsoportot, R5 helyén 4-fluor-fenil-csoportot tartalmazó (A) általános képletnek megfelelő vegyület elnevezése, ahol m jelentése 2, n jelentése 0 és q jelentése 3:
l-[4,4-di(4-fluor-fenil)-butil]-4-[(2-fenil-5-metillH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin.
Az R1 helyén 2,4-dihidroxi-fenil-csoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, R4 helyén fenilcsoportot, R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó (A) általános képletnek megfelelő vegyület elnevezése, ahol m jelentése 3, n jelentése 0 és q jelentése 0:
l-(difenil-metil)-4-{[2-(2,4-dihidroxi-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il] -metil} -diazepin.
Az R3 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot vagy hidroxilcsoportot és/vagy az R4 és R5 helyén egymástól különböző szubsztituenst tartalmazó (A) általános képletű vegyületeknek egy vagy két királis központjuk van, és ezért optikai aktivitást mutathatnak. Az optikai izomereket szokásos módszerekkel választhatjuk el egymástól. Találmányunk oltalmi köre az optikailag aktív vegyületek esetében kiterjed az egyes izomerekre és ezek elegyeire is.
Leírásunkban az „alkil” kifejezés 1-6 szénatomszámú egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogéncsoportokat jelent, mint például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, n-hexilés a hasonló csoportok.
Az „alkoxi” kifejezésen az R helyén a fentebb meghatározott alkilcsoportot tartalmazó -OR általános képletű csoportot értünk, ilyenek például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, terc-butoxi-, n-pentil-oxi-, n-hexil-oxi- és a hasonló csoportok.
A „rövidszénláncú” kifejezés legfeljebb négy szénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoportot jelent.
A „halogénatom” fluor-, klór-, bróm- és/vagy jódatomot jelent.
Az „aril” kifejezésen fenil-, adott esetben egy, két vagy három szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot értünk, mimellett a szubsztituensek jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom. Ilyen csoportok például a 3-klór-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-klór-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 4-metil-fenil-, 3-tercbutil-fenil-, 4-hexil-fenil- és hasonló csoportok.
A leírásban használt „kezelés” (gyógykezelés) kifejezés ember vagy emlős állatok betegségének kezelésére vonatkozik és az alábbiakat foglalja magában:
i) a betegség bekövetkezésének megelőzésére, vagyis a betegség klinikai tünetei kifejlődésének megakadályozása;
ii) a betegség meggátolása, azaz a klinikai tünetek kifejlődésének megfékezése;
iii) a betegség enyhítése, vagyis a klinikai tünetek csökkentése.
A „gyógyászatilag elfogadható sók” kifejezés olyan sókat jelent, amelyek megtartják a sóképzéshez használt semleges vegyület biológiai hatását és tulajdonságait, ugyanakor biológiai vagy más szempontból nemkívánatos tulajdonságokkal nem rendelkeznek. Gyógyászati szempontból elfogadható sókat képezhetünk szervetlen savakkal, ilyenek például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók, továbbá szerves savakkal, ilyen például az ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, tej sav, benzoesav, fahéj sav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, para-toluolszulfonsav, szalicilsav és hasonlók. A sók egy vagy több aniont tartalmazhatnak, vagyis a fenti savak mono-, di- vagy tri-sói lehetnek.
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját képezik az R1 helyén arilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek. További előnyös képviselők azok a vegyületek, amelyek esetében az (A) általános képletben R1 jelentése arilcsoport, m jelentése 2, q jelentése 0, n jelentése 0, továbbá R2 metilcsoportot és R3 hidrogénatomot jelent. Ezeknek a vegyületeknek a gyógyászati szempontból elfogadható sói, különösen a mono-, di- és trihidrogén-kloridok, -fumarátok szintén előnyös vegyületek.
Különösen előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése 4-metil-fenil- vagy fenilcsoport és R4 illetőleg R5 jelentése egymással megegyezik, például mindkettő fenilcsoportot képvisel, vagyis az l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metil-fenil)-5lH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin és az l-(difenil4
HU 210 720 A9 metil)-4-[(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin és ezek trihidroklorid- vagy trilaktát-sói.
További előnyös csoportot képviselnek az R1 helyén arilcsoportot tartalmazó vegyületek közül azok, amelyekben R3 rövidszénláncú alkilcsoportot, különösen metil- vagy izopropilcsoportot jelent, mjelentése 2, q jelentése 0, n jelentése 0 és R1, R4 és R5 mindegyikének jelentése fenilcsoport.
Ugyancsak előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben q jelentése 3, n jelentése 0, R1 fenilcsoportot, R3 hidrogénatomot és R4 illetóTeg R5 mindegyike 4-fluor-fenil-csoportot képvisel.
Egy másik előnyös vegyület az, amelyben m jelentése 3, q jelentése 0, n jelentése 0, R1 fenilcsoportot, R2 metilcsoportot, R3 hidrogénatomot és R4 illetőleg R5 fenilcsoportot képviselnek.
A találmány szerinti vegyületek emberek és emlős állatok különböző vaszkuláris megbetegedéseinek kezelésére használhatók és az agyi vérellátás elégtelenségéből adódó bizonyos káros hatásokkal szemben védelmet nyújtanak. A kezelendő kóros állapotok közé tartoznak a roham, migrén, epilepszia vagy epilepsziás-pszichózisos tünetek, magas vérnyomás, angina, aritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelenségek, bél-irritációs tünetek, neurodegeneratív betegségek, mint az Alzheimer-kór vagy a Hungtington-kór, diurézis, ischémia, így fokális vagy teljes vérellátás-zavar vagy kokain-élvezetből adódó hiányos agyi vérellátás. A találmány szerinti vegyületek gerinc-sérülések kezelésére és különösen cerebrovaszkuláris kór-tünetek, például roham kezelésére használhatók.
A vaszkuláris kórtünetek általában az emlős állatoknál fordulnak elő; ide értendők a haszonállatok, mint a ló, szarvasmarha, juh és sertés, továbbá más háziállatok, így kutya, macska és hasonlók. Különösen gyakori az előforulásuk embereknél.
A betegségek, így a roham, migrén, epilepszia vagy az epilepsziás-pszichózisos tünetek, magas vérnyomás, angina, migrén, aritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelenségek, bél-irritációs tünetek, neurodegeneratív betegségek, mint az Alzheimer-kór vagy a Hungtington-kór, diurézis, ischémia, így fokális és teljes vérellátás-zavar vagy kokain-élvezetből adódó hiányos agyi vérellátás vagy gerinc-sérülések kezelésének hatékonyságát az irodalomból ismert in vivő és/vagy in vitro tesztek útján állapíthatjuk meg. Az alábbiakban ilyen teszteket említünk meg példaként.
A vaszkuláris megbetegedések kezelésének hatékonysága in vitro körülmények között a szelektív vaszkuláris relaxációs aktivitás meghatározása útján, in vivő körülmények között pedig az általános kardiovaszkuláris aktivitás meghatározása útján állapítható meg.
A találmány szerinti vegyületek in vitro körülmények között kifejtett kalcium-antagonista hatását patkány-aorta-csík teszttel határoztuk meg, amely az R. Kent és munkatársai által a Federation Proceedings, 40, 724 (1981) közleményben ismertetett módszernek egy változata. A cerebrovaszkuláris szelektív hatás meghatározását nyúl baziláris artériájára és nyúl fülartériájára kifejtett hatás összehasonlítása útján végeztük a R. Towart és munkatársai [Arzneim. Forsch., 32, (I) 338-346 (1982)] közleményében ismertetett módszer egy változatának alkalmazásával.
A találmány szerinti vegyületeknek az agy elégtelen vérellátásból bekövetkező káros hatások elleni védőhatásának in vivő körülmények között történő meghatározását a standard egér-agy ischémia-modell alkalmazásával végeztük el. Ez a teszt a T. Kirino által a Brain. Rés., 239, 57-69 (1982) irodalmi helyen ismertetett módszernek egy változata.
A találmány szerinti vegyületeket terápiásán hatékony, vagyis a fent leírt kórtünetek eredményes kezeléséhez elegendő mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületekkel és sóikkal történő kezelés a gyakorlatban szokásos és elfogadható bármilyen úton történhet.
A kezeléshez alkalmazott napi adag általában 0,0250 mg/kg testtömeg (A) általános képletű hatóanyagot jelent. A hatóanyag előnyös mennyisége napi 0,14 mg/kg testtömeg. Ennek megfelelően egy 70 kg-os ember számára a terápiásán hatékony mennyiség napi 1,4-3500 mg, előnyösen 7,0-280 mg.
A kezelni kívánt betegség súlyosságától függően a kezelés bármilyen elfogadott szisztémás úton történhet, így például parenterális, orális, intravénás vagy nazális úton. A gyógyszerkészítmények a kívánt kezelési módtól függően szilárd, félszilárd vagy folyékony adagolási egységek alakjában, például tabletták, végbélkúpok, pilulák, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, aeroszolok, emulziók vagy hasonlók formájában, előnyösen meghatározott dózisok egyszeri beadására alkalmas adagolási egységek alakjában késztthetők. A készítmények valamely szokásos, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy segédanyagot és valamely (A) általános képletű hatóanyagot, továbbá adott esetben más gyógyhatású anyagokat, hordozóanyagokat, adjuvánsokat stb. tartalmazhatnak.
Kívánt esetben a beadandó gyógyszerkészítmény kis mennyiségű, nem-toxikus kiegészítő anyagokat, például nedvesítő- vagy emulgeálószereket, pH-pufferező anyagokat és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot, stb. is magába foglalhat.
A találmány szerinti vegyületeket általában olyan gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk, amelyek gyógyászatilag elfogadható segédanyagot és egy (A) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A gyógyszerkészítmény hatóanyagtartalma a szakember által megállapított határok között változhat, így a készítmények kb. 0,01 és kb. 99,99 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot és kb. 0,01 és kb. 99,99 tömeg% közötti mennyiségű segédanyagot tartalmazhatnak a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények beadása a fentebb ismertetett állapotok esetében előnyösen orálisan történik olyan kényelmes napi beadási rend alkalmazásával, amelyet a súlyosság mértékéhez tudunk igazítani. Az orális kezeléshez alkalmazandó gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus készítmények előállításához valamely (A) általános képletű ható5
HU 210 720 A9 anyagot általánosan alkalmazott segédanyagokba foglaljuk. Ilyen segédanyag például a mannit, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, zselatin, szacharóz és a magnézium-karbonát. Ezeket a készítményeket oldatok, 5 szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák porok, nyújtott hatású készítmények alakjában állíthatjuk elő és kb. 0,01 és kb. 99,99 tömeg% (A) általános képletű hatóanyagot, előnyösen 25 és 80 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
A gyógyszerkészítményeket előnyösen pilulák vagy tabletták formájában állítjuk elő, ezek a készítmények a hatóanyagon kívül hígítóanyagokat, például laktózt, szacharózt, dikalcium-foszfátot és hasonlókat, a szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt vagy származé- 15 kait, kenőanyagot, például magnézium-sztearátot és hasonlókat és kötőanyagot, például keményítőt, poli(vinilpirrolidonjt, gumiarábikumot, zselatint, cellulózt és származékait, vagy ehhez hasonló anyagokat tartalmaznak.
A szisztémás kezelési módhoz használt végbélkú- 20 pok készítéséhez szokásos kötő- és hordozóanyagokat, például polialkilén-glikolokat vagy triglicerideket (például 96% PEG 1000-t és 4% PEG 4000-t) alkalmazunk. A végbélkúpok kb. 0,5 és kb. 10 tömeg%, előnyösen kb. 1 és kb. 2 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
A folyékony készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy kb. 0,5 és kb. 20 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot és kívánt esetben gyógyászati adjuvánst hordozóanyagban, például vízben, sóoldatban, vizes dextróz-oldatban, glicerinben, etanolban és hasonló anyagban oldunk vagy diszpergálunk, és így oldatokat vagy szuszpenziókat kapunk.
Az ilyen adagolási egységek elkészítésének módjai a szakember számára ismertek vagy kézenfekvóek; v.ö. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania c. kézikönyv 16. kiadás, 1980. Abeadandó készítmény a hatóanyagot mindenképpen olyan, gyógyászatilag hatásos mennyiségben tartalmazza, amely elegendő a jelen találmány ki tanításával összhangban az adott állapot megszüntetésére.
A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásai:
A találmány szerinti vegyületek előállítását az (I)— (VI) reakcióvázlatok szemléltetik, ahol az általános képletekben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése egyezik a fent megadottal és X jelentése halogénatom.
I, reakcióvázlat
I-A lépés , N-(CH ) -CH (CH-/ 2 q l= í ΓΠ c r21
Rl^N>^CH2-(CH2)n-NfA_(CH2) -ÓH ÍCH2)m h
I-B lépés
I) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása
Az I reakcióvázlat (I-A) reakciólépése szerint valamely (A) általános képletű vegyület valamilyen közömbös szénhidrogén oldószerrel, például benzollal, toluollal, kloroformmal vagy hasonlókkal készített oldatát kis feleslegben alkalmazott halogénezőszerrel, például tionil-halogeniddel, így tionil-kloriddal, visszafolyatás köz55 ben forraljuk, így a megfelelő (2) általános képletű alkilhalogenid-származékot kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő amidin és a megfelelő dión reakciója útján, a Dziuron és Schunack [Arch. Pharm., 306, 347 (1973) és Arch. Pharm., 307, 46 (1973)]; Imbach és munkatársai [Bull. Soc. Chim. Francé, 3, 1059 (1971)]; Cornforth és Huang [J. Chem. Soc., (1948) 731-735]; Ewins [J. Chem. Soc., 99, 2052 (1911)] által leírt és a
HU 210 720 A9
107 307 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítjuk eló'. A reakciót 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen kb. 40 és 65 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. 5
Az (I-B) reakciólépésben a kapott (2) általános képletű vegyületet valamely (3) általános képletű vegyülettel például kb. 25-80 °C-on, előnyösen az alkalmazott oldószerrendszer forráshőmérsékletén kondenzáljuk.
Az 1-helyzetben szubsztituált (3) általános képletű 10 vegyületek a kereskedelemben megvásárolhatók vagy a Hantim és munkatársai [J. Am. Chem. Soc., 71, 2731 (1949)] vagy Cheeseman [J. Chem. Soc. (1975), 115—
123] közleményében ismertetett módszerekkel előáUíthatók. A diazepin-analógokhoz (m jelentése 3) ezzel a 15 módszerrel úgy juthatunk, hogy kiindulási anyagként piperazin helyett diazepint alkalmazunk. A (3) általános képletű vegyületből alkalikus oldatot készítünk úgy, hogy poláros oldószerrel, például metanollal, etanollal vagy egy oldószereleggyel, például etanol és víz, metanol 20 és víz, aceton és víz, dimetil-formamid és víz, izopropanol és víz, tetrahidrofurán és víz kb. 10:90 és kb. 90:10, előnyösen kb. 60:40 arányú elegyével oldatot készítünk, majd egy bázist, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karboná- 25 tót és hasonlókat adunk hozzá és a kapott alkálikus oldatot visszafolyatás közben forraljuk.
A (2) általános képletű vegyület ugyanazon poláros oldószerrel készült oldatát a (3) általános képletű vegyület visszafolyatás közben forralt oldatához csepeg- 30 tétjük. Kb. 1-24 óra, előnyösen 2-5 óra eltelte után az (A1) általános képletű kondenzált terméket kicsapás vagy az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása útján a reakcióelegyből elkülönítjük. A reakcióelegyet például kb. 8-24 óra hosszat, előnyösen egy éjszakán át szobahó'mérsékleten állni hagyjuk. Ha a termék csapadék alakjában kiválik, akkor a kapott kristályokat kiszűrjük és egy alkoholból, előnyösen metanolból vagy etanolból átkristályosítjuk, ily módon a megfelelő (A1) általános képletű szabad bázist kapjuk. Amennyiben a termék olaj, akkor az olajat vízzel mossuk és dietil-éterben oldjuk, majd savat adunk hozzá és etanol alkalmazásával a termék savaddíciós só alakjában kicsapódik.
A szabad bázist sóvá alakíthatjuk oly módon, hogy a bázist megfelelő szerves oldószerben, például etanolban vagy dietil-éterben oldjuk, majd vizes-savas oldattal extraháljuk. Melegítés szükséges lehet a szabad bázis oldódásához, attól függően, hogy milyen savat választottunk.
A kapott sót úgy alakíthatjuk vissza a szabad bázissá, hogy a sót például dietil-éterben szuszpendáljuk, majd egy bázis, például kálium-karbonát híg, vizes oldatát feleslegben adagoljuk hozzá mindaddig, amíg a só fel nem oldódik. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így a szabad bázist kapjuk.
Az (A) általános képletű vegyület sóját a sók egymásba történő átalakításának ismét módszerei szerint más sóvá alakíthatjuk át.
II. reakcióvázlat
II-A lépés
CH—CH I 3 X
II-B lépés
R-
CHI
CH, /-\ I
-N (CH-)—CH <ch2>; ’ - i5
II-C lépés
HU 210 720 A9
II) R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek eló'állítása
AII. reakcióvázlat (II-A) reakciólépése szerint valamely (4) általános képletű, Vecchio és munkatársai által a Chim. Ind. (Milán), 58(6), 451 (1976) vagy Haniki és munkatársai által a Nippon Kagaku Zasshiu, 86(9), 942946 (1965) (Japán) közleményekben ismertetett módszerek szerint előáUított vegyületet egy redukálószerrel, például egy hidriddel, így kálium-bór-hidriddel vagy lítiumalumínium-hidriddel valamely alkohollal, például metanollal, etanollal, izopropanollal és hasonlókkal készített oldatban redukálunk. Az oldatot kb. 2-16 óra hosszat, célszerűen egy éjszakán át keverjük, és a kapott (5) általános képletű szilárd anyagot szűréssel, szükséges esetben csökkentett nyomáson történő szűréssel elkülönítjük, majd mossuk, szárítjuk és további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben felhasználjuk.
A (II—B) reakciólépés szerint az (5) általános képletű nyers terméket egy közömbös oldószerben, például kloroformban, diklór-metánban, benzolban, toluolban vagy hasonlókban oldjuk, majd egy halogénezőszert, például tionil-kloridot adunk az oldathoz, és a kapott reakcióelegyet 1-10 óra hosszat, előnyösen 4-6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot acetonban eldörzsöljük, így a megfelelő (6) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (II—C) reakciólépésben a (6) általános képletű vegyületet az (I-B) reakciólépésnél ismertetett körülmények között valamely (3) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, így a megfelelő (A2) általános képletű vegyületet kapjuk. Ha az így keletkezett termék olaj, akkor dietil-éterben történő oldás és egy savval történő savanyítás útján csapadék alakjában a reakcióelegyből elkülöníthetjük. A reakció ideje kb. 1-24 óra, előnyösen 4-5 óra.
reabcióvázlat
H-N N-(CH,)-CH '(CH,) 2
í. m -5
HCHQ
III-A lépés
ch-(ch2)2Óh
-N N—(CH,) — CH \ / 2. Π I
III—B
III) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben n értéke 2
A III. reakcióvázlat (III-A) reakciólépése szerint egy metil-ketont, például valamely (4) általános képletű vegyületet, egy amint, például valamely (3) általá- 55 nos képletű vegyületet és formaldehidet reagáltatunk a Nannich-reakcióknál alkalmazott reakciókörülmények között, így a megfelelő (7) általános képletű vegyületet kapjuk. Ezután a kapott (7) általános képletű ketont például vízben, metanolban, etanolban vagy ecetsav- 60 lépés bán oldjuk, és formaldehidet vezetünk az oldatba. Ezt követően hozzáadjuk az amint, és a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. Szükséges esetben kis mennyiségű savat, például hidrogén-kloridot vezethetünk az elegybe annak biztosítására, hogy a reakcióelegy ne váljék bázikussá.
A (III—B) reakciólépésben a (7) általános képletű vegyületet a (II—A) reakciólépésnél alkalmazott körülmények között redukáljuk, így a megfelelő (A3) általános képletű vegyületet kapjuk.
HU 210 720 A9
IV. reakcióvázlat
IV-B lépés
IV-C
IV) R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben n értéke 1
A (IV) reakcióvázlat (IV-A) reakciólépése szerint 30 valamely (4) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel, például tionil-halogeniddel halogénezünk az (I-A) reakciólépésben alkalmazott reakciókörülmények között, így a megfelelő (8) általános képletű vegyületet kapjuk.
lépés
A (IV-B) reakciólépésben valamely (8) általános képletű vegyületet egy (3) általános képletű vegyülettel kondenzálunk az (I-B) reakciólépés szerinti reakciókörülmények között, így a megfelelő (9) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (IV-C) reakciólépés szerint valamely (9) általános képletű vegyületet a (II-A) reakciólépés szerinti körülmények között egy redukálószerrel redukálunk, így a 35 megfelelő (A4) általános képletű vegyületet kapjuk.
V, reakcióvázlat
V-B lépés
-N
X.
V-C lépés
HU 210 720 A9
V) R3 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek eló'állítása
Az (V) reakció vázlat (V-A) reakciólépése szerint egy rövidszénláncú alkil-halogenidbdl készült (11) általános képletű Grignard-reagenst valamely (10) általános képletű imidazol, amelyet Cornforth és Huang [J. Chem. Soc., (1948), 731-735] irodalmi közleményében ismertetett módon állítunk elő, semleges oldószerrel, például dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal, tetrahidropiránnal vagy hasonlókkal készített oldatával reagáltatjuk, majd a kapott reakcióelegyet 15 perc és 2 óra közötti ideig, eló'nyösen 20-40 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a kapott elegyet lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A vizes fázist egy alkalmas szerves oldószerrel, például dietil-éterrel extraháljuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő' elpárologtatósa után a kapott maradékot etanolból átkristályosíthatjuk, így a megfelelő (12) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az (V-B) reakciólépés szerint valamely (12) általános képletű vegyületet az (I-B) reakciólépés szerinti körülmények között halogénezzük, így a megfelelő (13) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az (V-C) reakciólépésben valamely (13) általános képletű vegyületet az (I-B) reakciólépés szerinti reakciókörülmények között valamely (3) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így a megfelelő (A5) általános képletű vegyületet kapjuk.
VI, reakcióvázlat
CH,CHO—0 , NH - HC1
R - CN
15 n2r<
NH . HC1
0, (16) + H(CH2)— CH2-C — C R + (3) -> (A)
A (VI) reakcióvázlat szerint a (14) általános képletű nitril-vegyületet alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban, még előnyösebben 99%-os etanolban oldjuk, majd a kapott oldatot száraz hidrogén-klorid-gázzal telítjük és szobahó'mérsékleten 1-24 óra hosszat, eló'nyösen egy éjszakán át keverjük. A csapadék alakjában kapott (15) általános képletű vegyületet szűrjük, mossuk és szárítjuk. Egy második adag csapadékot kapunk oly módon, hogy az anyalúgot egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, a csapadékot mossuk és szárítjuk.
A (15) általános képletű vegyületet keverés közben, lassan egy ammóniával telített alkoholhoz, eló'nyösen metanolhoz adjuk. A vegyület feloldódása után az elegyet szobahó'mérsékleten 1-24 óra hoszszat, eló'nyösen egy éjszakán át keverjük. Az oldat tértogatát vákuumban a 2/3-ával csökkentjük, majd izopropil-acetáttal a tértogatának háromszorosára hígítjuk. A csapadék alakjában keletkezett (16) általános képletű vegyületet szűrjük és szárítjuk.
A (16) általános képletű vegyületet alkoholban, eló'nyösen metanolban vagy etanolban, még előnyösebben 99%-os etanolban oldjuk. Az oldathoz valamely (17) általános képletű vegyületet csepegtetünk, és a kapott reakcióelegyet 1—40 óra hosszat, eló'nyösen 15-25 óra hosszat, még előnyösebben 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezt követően 1540 °C-ra, eló'nyösen 30 °C-ra hűtjük, majd (3) általános képletű vegyületet, ezután vizet, egy bázist, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy hasonlókat, eló'nyösen nátrium-hidroxidot és egy fém-hidridet, például lítium-bromidot, kálium-bromidot, eló'nyösen lítium-bromidot adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd az oldatot 1-10 óra hosszat, eló'nyösen 4-6 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és szobahó'mérsékleten 1-24 óra hosszat, eló'nyösen egy éjszakán át keverjük. A csapadékot szűrjük, majd alkohol és víz, például metanol és víz, etanol és víz, izopropanol és víz 10:90 - 90:10, eló'nyösen 60:40 arányú elegyébe öntjük. Az oldatot 50-80 °C-on, eló'nyösen 70 °C-on 15 perc és 4 óra közötti ideig, eló'nyösen 1 óra hosszat melegítjük, majd hűtés után a csapadékot szűrjük és szárítjuk, így a megfelelő (A) általános képletű vegyületet kapjuk.
Előnyös előállítási eljárások:
A találmány szerinti vegyületek az alábbi utolsó reakciólépések bármelyikével előállíthatok; a reakciólépések felsorolásakor a kevésbé lényeges szubsztituenseket nem jelezzük, azonban az előzőekben ismertetett reakcióvázlatok ehhez kellő útmutatást adnak:
valamely 4-(halogén-alkil)-lH-imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált-4-piperazinnal kondenzáltatva a megfelelő (A) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 2;
valamely 4-(halogén-alkil)-lH-imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált 4-diazepinnel
HU 210 720 A9 kondenzáltatva a megfelelő (A) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 3;
valamely 4-(l-halogén-C2-C4-alkil)-lH-imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált-4-piperazinnal kondenzáltatva a megfelelő (A) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 2 és R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport;
valamely 4-(l-halogén-C2-C4-alkil)-lH-imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált-4-diazepinnel kondenzáltatva a megfelelő (A) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 3 és R3 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent;
valamely l-szubsztituált-4-[(lH-imidazoM-il)-loxo-alkil]-piperazin redukálása útján a megfelelő (A) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 2 és R3 hidroxilcsoportot jelent;
valamely l-szubsztituált-4-[(lH-imidazoM-il)-loxo-alkil]-diazepin redukálása útján a megfelelő (A) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 3 és R3 hidroxilcsoportot jelent;
valamely 2-(aril)-4-(halogén-alkil)-5-alkil-lHimidazolt vagy ennek egy sóját valamely diaril-alkil-4piperazinnal kondenzáltatva a megfelelő (A) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R1 jelentése arilcsoport, R2 jelentése alkilcsoport, R3 hidrogénatomot jelent, R4 és R5 mindegyike arilcsoportot jelent, m jelentése 2, n jelentése 0-2 és q jelentése 0-3;
egy szubsztituált amidint egy szubsztituált dionnal és valamely szubsztituált-4-piperazinnal vagy szubsztituált-4-diazepinnel reagáltatva a megfelelő (A) általános képletű vegyületet kapjuk;
egy gyógyászatilag elfogadható savat valamely (A) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így az (A) általános képletű vegyület megfelelő savaddíciós sót kapjuk;
valamely (A) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját az (A) általános képletű vegyület egy másik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk át;
valamely (A) általános képletű vegyület savaddíciós sóját egy bázissal reagáltatva a megfelelő (A) általános képletű szabad bázist a sóból felszabadítjuk.
1. Köztitermék-előállítási példa (1) általános képletű vegyületek előállítása mól (117,5 g) tolunitril 500 ml vízmentes (99%os) etanollal készített oldatát száraz sósav-gázzal telítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elsőre kivált kristályokat kiszűrjük, majd az anyalúgot bepároljuk és 16 óra hoszszat -18 °C-os hűtőbe tesszük, így újabb adag kristályt kapunk. Az együttes hozam 80%. A 160 g nyers terméket további tisztítás nélkül keverés közben 200 ml, ammónia-gázzal telített metanolba adagoljuk. A teljes oldódás után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a metanol 1/3-át csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott oldatot 200 ml izopropil-acetáttal hígítjuk és szobahőmérsékleten egy napig kristályosodni hagyjuk. A keletkezett toluamidin-hidrokloridot leszűrjük, 50 °C-on egy éjszakán át szárítjuk, majd további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben.
Hozam: 77 g fehér por, 90%.
g fenti benzamidin-hidrokloridot 200 ml vízben oldunk, majd ekvivalens mennyiségű bután-diont adunk hozzá. A reakcióelegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be és az elegyet 2 óra hosszat 0 °C-on állni hagyjuk. A keletkezett fehér szilárd anyagot leszűrjük és acetonnal mossuk. A kapott 93 g nyers terméket 500 ml 10 n sósav-oldattal oldjuk és 100 °Con 6 óra hosszat keverjük. Ezt követő hűtés után a fehér szilárd anyagot kiszűrjük és vízből átkristályosítjuk, így 65 g 2-(4-metil-fenil)-5-metil-4-(hidroxi-metil)-lH-imidazolt kapunk. Op.: 167-169 °C.
A fenti 4-(hidroxi-metil)-lH-imidazolt egy tionil-halogeniddel reagáltatjuk, így termékként 2-(4-metil-fenil)4-klór-metil-lH-imidazol-l-hidrokloridot kapunk, amelyet az 1. példában leírt eljáráshoz használunk.
Az alábbi példákat abból a célból adjuk meg, hogy a szakember számára találmányunkat és annak alkalmazását még jobban megvilágítsuk. A példák azonban találmányunkat nem korlátozzák, annak csupán szemléltetésére és bemutatására szolgálnak.
1. példa
1- (Difenil-metil)-4-j[2-(4-metil-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-metilj-piperazin és származékainak előállítása
IÁ) Olyan (A) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 jelentése 4-metil-fenil-csoport, R2 jelentése metilcsoport, R? jelentése hidrogénatom, íő és R5 fenilcsoportokat jelentenek, m jelentése 2, n jelentése 0 és q jelentése 0 g (0,2 mól) 2-(4-metil-fenil)-(4-klór-metil)-5metil-lH-imidazol-hidroklorid 200 ml etanol:víz = 60:40 arányú eleggyel készített oldatát 55 g (0,2 mól) N-(difenil-metil)-piperazin és 24 g (0,6 mól) nátrium-hidroxid 200 ml etanohvíz = 60:40 arányú eleggyel készített oldatához csepegtetjük a visszafolyatás hőmérsékletén történő forralás közben. 2-3 óra elteltével l-(difenil-metil)-4-{ [2-(4-metil-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin válik ki csapadék alakjában. A kristályokat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűréssel a reakcióelegyből elválasztjuk és metanolból átkristályosítjuk. Termékként a szabad bázist kapjuk.
Hozam: 70%. Op.: 220-222 °C.
A szabad bázist a 6. példa szerinti eljárással savaddíciós sójává alakítjuk.
IB) R1 és R2 helyén változó szubsztituenseket tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása A jelen példa a) szakasza szerinti eljárást követjük, de kiindulási anyagként a 2-(4-metil-fenil)-4-(klór-mctil)-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
2- feniM-(klór-metil)-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
HU 210 720 A9
2-(3-metil-fenil)-4-(klór-metil)-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metil-fenil)-4-(klór-metil)-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
2-|4-(terc-butil )-fenil |-4-( klór-metil )-5-metil-1 Ilim idazol-hklrok lóri cl.
2-| 3-(tcrc-butil l-fcnil |-4-( klór-mctil )-5-mctil-1 Ilim idazol-hiclrok lóri cl.
2-| 2-(tcrc-butil )-fcnil |-4-( klár-mctil )-5-mctil-1 Ilim idazol-hidrok lóri cl.
2-(4-klór-fenil)-4-(klór-metil)-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(3-klór-fenil)-4-(klór-metil)-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(2-klór-fenil)-4-(klór-metil)-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metoxi-fenil)-4-(klór-metil)-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(3-metoxi-fenil)-4-(klór-metil)-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metoxi-fenil)-4-(klór-metil)-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metil-fenil)-4-(klór-metil)-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil)-4-(klór-metil)-5-(terc-butil)-lHimidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil)-4-(klór-metil)-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(3.4-climctoxi-fcnil)-4-(bróm-mctil)-5-mctil-l Ilim idazol-hidrok lóri cl.
2,5-di(4-metil-fenil)-4-(klór-metil)-lH-imidazolhidroklorid, így termékként a következő vegyületeket kapjuk:
l-(difenil-metil)-4-[(2-fenil-5-metil-lH-imidazol4-il)-metil]-piperazin; a vegyület trihidroklorid-sójának olvadáspontja 214 °C,
-(difenil-metil)-4- {[2-(3-metil-fenil)-5-metil-1Himidazol-4-il]-metil} -piperazin, l-(difenil-metil)-4-{ {[2-(2-metil-fenil)]-5-metil1 H-imidazol-4-il} -metil} -piperazin, l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-terc-butil)-fenil]-5-metil1 H-imidazol-4-il]-metil} -piperazin, l-(difenil-metil)-4-{ {[2-(terc-butil)-fenil]-5-metil1 H-imidazol-4-il j -metil j -piperazin, l-(difenil-metil)-4-{{2-[3-(terc-butil)-fenil]-5-metil-1 H-imidazol-4-il} -metil} -piperazin, l-(difenil-metil)-4-{{2-[2-(terc-butil)-fenil]-5-metil-1 H-imidazol-4-il} -metil} -piperazin, l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-klór-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-metil} -piperazin, a trihidroklorid sójának olvadáspontja 216 °C;
l-(difenil-metil)-4-{[2-(3-klór-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-metil} -piperazin, a trihidroklorid sójának olvadáspontja 215 °C;
l-(difenil-metil)-4-{[2-(2-klór-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-metil} -piperazin, l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil1 H-imidazol-4-il]-metil} -piperazin, a trihidroklorid sójának olvadáspontja 225 °C;
l-(difenil-metil)-4-{[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil1 H-imidazol-4-il]-metil} -piperazin, l-(difenil-metil)-4-{[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil1 H-imidazol-4-il]-metil} -piperazin,
-(difenil-metil)-4- {[2-(2-metil-fenil)-5-etil-1Himidazol-4-il]-metil}-piperazin, l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metil-fenil)-5-(terc-butil)-lH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin, l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metil-fenil)-lH-imidazol-4-il] -metil} -piperazin, l-(difenil-metil)-4-{[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il] -metil} -piperazin, a trihidroklorid sójának olvadáspontja 230 °C és
-(difenil-metil)-4- {[2,5-di(4-metil-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-metil}-piperazin.
IC) Aq, IC és R5 helyén változó jelentésű (A) általános képletű vegyületek eló'állítása Az A) szakaszban leírt eljárás szerint járunk el, de kiindulási anyagként az N-(difenil-metil)-piperazin helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
N-[di(2-metil-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(3-metil-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-metil-fenil)-metil]-piperazin,
N-{di[2-(terc-butil)-fenil)]-metil}-piperazin,
N-{di[3-(terc-butil)-fenil)]-metil}-piperazin,
N-{di[4-(terc-butil)-fenil)]-metil}-piperazin,
N-[di(2-metoxi-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(3-metoxi-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-metoxi-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(2-klór-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(3-klór-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-klór-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin,
N-[l-(4-klór-fenil)-l-(fenil)-metil]-piperazin,
N-(2,2-difenil-etil)-piperazin,
N-[3-(fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-propil]-piperazin és
N-(4,4-difenil-butil)-piperazin, így a következő vegyületeket kapjuk:
l-[di(2-metil-fenil)-metil]-4-{[2-(4-metil-fenil)-5metil-lH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin, l-[di(3-metil-fenil)-metil]-4-{[2-(4-metil-fenil)-5metil-lH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin, l-[di(4-metil-fenil)-metil]-4-{[2-(4-metil-fenil)-5metil-lH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin, l-{di[2-(terc-butil)-fenil]-metil}-4-{[2-(4-metil-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il] -metil} -piperazin, l-{di[3-(terc-butil)-fenil]-metil}-4-{[2-(4-metil-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il] -metil} -piperazin,
- {di [4-(terc-butil)-fenil]-metil} -4- {[2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin, l-[di(2-metoxi-fenil)-metil]-4-{[2-(4-metil-fenil)5-metil-lH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin, l-[di(3-metoxi-fenil)-metil]-4-{[2-(4-metil-fenil)5-metil-lH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin, l-[di(4-metoxi-fenil)-metil]-4-{[2-(4-metil-fenil)5-metil-lH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin, l-[di(2-klór-fenil)-metil]-4-{[2-(4-metil-fenil)-5metil-lH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin,
HU 210 720 A9 l-[di(3-klór-fenil)-metil]-4-{[2-(4-metil-fenil)-5metil-1 H-imidazoM-il]-metil} -piperazin,
-[di(4-klór-fenil)-metil] -4- {[2-(4-metil-fenil)-5metil-1I l-i m idazo 1 -4-i 1 |-meti 1} -piperazin, a trihidroklorid sójának olvadáspontja kb. 225 °C;
l-[di(4-fluor-fenil)-metil]-4-{[2-(4-metil-fenil)-5metil-1I l-i m idazo 1 -4-i 1 |-meti 1} -piperazin, a trihidroklorid sójának olvadáspontja kb. 210 °C;
-[ l-(4-klór-fenil)-1 -(fenil)-metil] -4- {[2-(4-metilfenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin,
-(2,2-difenil-etil)-4- {[2-(4-metil-fenil)-5-metil1 H-imidazol-4-il]-metil j -piperazin, l-| 3-1 fenil )-4-( 4-mctoxi-fcnil (-propil |-4-(| 2-14-mctilfenil)-5-metil-11 l-i midazol-4-i 11 -metil} -piperazin, és
-(4,4-difenil-butil)-4- {[2-(4-metil-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-metil} -piperazin.
I Dl R\ R2, Rf R5 és q helyén változó jelentésű (3) általános képletű vegyületek előállítása A fenti B) és C) szakasz szerinti eljárással más, olyan (A) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R3 * jelentése hidrogénatom, m jelentése 2 és n jelentése 0, például az alábbiakat:
l-(difenil-metil)-4-{{2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-5metil-lH-imidazol-4-il}-metil}-piperazin; a trihidrokloridsójának olvadáspontja kb. 210 °C, l-(difenil-metil)-4-[(2-fenil-lH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin, fumarát-sójának olvadáspontja 170 °C;
-[di(4-klór-fenil)-metil] -4- [(2-fenil-5-metil-l Himidazol-4-il)-metil]-piperazin, a trihidroklorid-sójának olvadáspontja 220 °C.
l-[4,4-di(4-fluor-fenil)-butil]-4-[(2-fenil-5-metillH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin, a trihidroklorid-sójának olvadáspontja 198 °C.
1E) Az m helyén változó jelentésű (A) általános képletű vegyületek előállítása A fenti A)-D) szakaszok szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagokként a piperazin-vegyületek helyett a megfelelő' diazepin-vegyületeket alkalmazzuk, így olyan (A) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben m jelentése 3.
Például a 2-(4-metil-fenil))-4-(klór-metil)-5-metillH-imidazol-hidroklorid helyett 2-fe ni 1-4-1 klór-metil (-5metil-lH-imidazol-hidroklorid alkalmazásával és a difenil-metil-4-piperazin helyett difenil-metil-4-diazepin alkalmazásával termékként l-(difenil-metil)-4-[(2-fenil-5metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-diazepint kapunk; a trihidroklorid-sójának olvadáspontja kb. 205 °C.
2. példa l-Difenil-metil-4-[l-(2fenil-5-metil-lH-imidazol4-il)-etil]-piperazin és származékainak előállítása
2A) R1 helyén fenilcsoportot és R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (5) általános képletű vegyületek előállítása g (0,59 mól) kálium-bór-hidridet 30 g (0,15 mól) 2-fenil-4-acetil-5-metil-imidazol 1500 ml metanollal készített oldatához adagolunk. Egy éjszakán át történő'keverés után a szilárd anyagot kiszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 27 g 2-feni 1-4-t l -hiclroxi-etil)-5-meti l-imidazolt kapunk. Az így elkülönített nyers terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
2B) R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot és X helyén klóratomot tartalmazó (6) általános képletű vegyületek előállítása g (0,13 mól) 2-fenil-4-(l-hidroxi-etil)-5-metil-imidazolt 44 ml (0,6 mól) tionil-kloridot tartalmazó 700 ml kloroformban oldunk, majd a kapott elegyet 5 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Hűtés után az elegyet bepároljuk, a kapott maradékot acetonban eldörzsöljük, így termékként nagyjából sztöchiometrikus mennyiségű 2-fenil-4-( I-klór-etil)-5-metil-imidazol-hidiOldoridot kapunk. Op. 190 °C.
2C) R\ R2 helyén változó szubsztituenseket és az imidazol 4-helyzetében különböző hosszúságú alkilcsoportokat tartalmazó (6) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa A) és B) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként a 2-feniMacetil-5-metil-imidazol helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
2-(fenil)-4-(2-metil-propanoil)-5-metil-imidazol,
2-(3-metil-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol,
2-(2-metil-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol,
2-[4-(terc-butil)-fenil]-4-acetil-5-metil-imidazol,
2-[3-(terc-butil)-fenil]-4-acetil-5-metil-imidazol,
2-[2-(terc-butil)-fenil]-4-acetil-5-metil-imidazol,
2-(4-klór-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol,
2-(3-klór-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol,
2-(2-klór-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol,
2-(4-metoxi-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol,
2-(3-metoxi-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol,
2-(2-metoxi-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol,
2-(2-metil-fenil)-4-acetil-5-etil- imidazol,
2-(4-metil-fenil)-4-acetil-5-(terc-butil)-imidazol, és
2-(4-metil-fenil)-4-acetil-imidazol, így termékként a következő' vegyületeket kapjuk:
2-(feni 1) -4-(1 -klór-2-metil-propanoil)-5-metilimidazol-hidroklorid,
2-(3-metoxi-fenil )-4-( 1-klór-etil )-5-metil-imidazolhidroklorid,
2-(2-metil-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazolhidroklorid,
2-[4-(terc-butil)-fenil]-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-[3-(terc-butil)-fenil]-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-[2-(terc-butil)-fenil]-4-(l-klór-etil)-5-metil-imid azol-hidroklorid,
2-(4-klór-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazolhidroklorid,
2-(3-klór-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazolhidroklorid,
2-(2-klór-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazolhidroklorid,
HU 210 720 A9
2-(4-metoxi-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazolhidroklorid,
2-(3-metoxi-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazolhidroklorid,
2-(2-metoxi-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazolhidroklorid,
2-(2-metil-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-etil-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-(terc-butil)-imidazol-hidroklorid, és
2-(4-metil-feni 1)-4-( 1-klór-etil )-imidazol-hidroklorid.
2D) íf helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, íf és R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 0 jelentésű és q helyén 0 jelentésű (A) általános képletű vegyület előállítása g (0,052 mól) N-(bifenil-metil)-piperazint és 6 g (0,15 mól) nátrium-hidroxidot 180 ml etanol:víz = 60:40 arányú elegyben oldunk. A kapott elegyet a visszafolyatás hó'mérsékletére melegítjük, majd 2-feniM-(l-klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid 180 ml etanohvíz = 60:40 arányú eleggyel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott elegyet 4-5 óra hosszat a visszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kivált olajat elválasztjuk, majd kétszer vízzel mossuk, utána dietil-éterben oldjuk és sósavat adunk hozzá. A kivált csapadékot etanolból átkristályosítjuk, így 215 °C-on olvadó l-(difenil-metil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-etil]-piperazin-trihidrokloridot kapunk. Hozam: 55%.
2E) R? helyén metilcsoportot, íf és R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 0 jelentésű és q helyén 0 jelentésű, továbbá az R' és R2 helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása A D) szakasz szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként a 2-feniM-(l-klór-etil)-5-metilimidazol-hidroklorid helyett az alábbi vegyületeket használjuk:
2-(fenil)-4-(l-klór-2-metil-propil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-(fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-(3-metil-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazolhidroklorid,
2-(2-metil-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazolhidroklorid,
2-[4-(terc-butil)-fenil]+i-(l-klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-[3-(terc-butil)-fenil]+i-(l-klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-|2-(terc-butil)-fenil|-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-(4-klór-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazolhidroklorid,
2-(3-klór-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazolhidroklorid,
2-(2-klór-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazolhidroklorid,
2-(4-iiietoxi-feiiil )-4-(1-klór-etil )-5-metil-imidazolhidroklorid,
2-(3-metoxi-feni 1)-4-( 1-klór-etil )-5-metil-i midazolhidroklorid,
2-(2-metoxi-feni 1)-4-( 1-klór-etil )-5-metil-i midazolhidroklorid,
2-(2-metil-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazolhidroklorid,
2-(4-metil-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-(terc-butil)-imidazol-hidroklorid, és
2-(4-metil-fenil)-4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazolhidroklorid, és így az alábbi termékeket kapjuk:
l-(difenil-metil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-propil]-piperazin-hidroklorid, l-(difenil-metil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(3-metil-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-etilJ-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-{2-[2-(metil-fenil)-5-metil1 H-imidazol-4-il} -etil} -piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-{2-[3-(terc-butil)-fenil]-5metil- lH-imidazol-4-il} -etil} -piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-{2-[2-(terc-butil)-fenil]-5metil- lH-imidazol-4-il} -etil} -piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(4-klór-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-etil J -piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(3-klór-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-etil} -piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(2-klór-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-etil} -piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-etilj-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-etilj-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-etilj-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(2-metil-fenil)-5-etil-lHimidazol-4-il]-etil} -piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(4-metil-fenil)-5-(terc-butil)- lH-imidazol-4-il] -etil} -piperazin-trihidroklorid, és l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(4-metil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-etil)-piperazin-trihidroklorid.
2F) R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot tartalmazó, az m helyén 2 jelentésű, n helyén 0 jelentésű, q helyén változó jelentésű, íf és R5 helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa D) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként az N-(difenil-metil)-piperazin helyett az alábbi vegyületeket használjuk:
N-[di(2-metil-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(3-metil-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-metil-fenil)-metil]-piperazin,
N-{di[2-(terc-butil)-fenil]-metilJ-piperazin,
N-{di[3-(terc-butil)-fenil]-metilj-piperazin,
N-{di[4-(terc-butil)-fenil]-metilj-piperazin,
N-[di(2-metoxi-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(3-metoxi-fenil)-metil]-piperazin,
HU 210 720 A9
N-[di(4-metoxi-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(2-klór-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(3-klór-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-klór-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin,
N-[l(4-klór-fenil)-l-(fenil)-metil]-piperazin,
N-(2,2-difenil-etil)-piperazin,
N-[3-(fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-propil]-piperazin,
N-(4,4-difenil-butil)-piperazin, és így a következő termékeket kapjuk:
-[di(2-metil-fenil)-metil] -4-[ 1 -(2-fenil-5-metillH-imidazol-4-il)-etil]-piperazin-trihidroklorid,
-[di(3-metil-fenil)-metil] -4-[ 1 -(2-fenil-5-metillH-imidazol-4-il)-etil]-piperazin-trihidroklorid,
-[di(4-metil-fenil)-metil] -4-[ 1 -(2-fenil-5-metillH-imidazol-4-il)-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-{di[2-(terc-butil)-fenil]-metil]-4-[l-(2-fenil-5metil-11 l-i m idazo 1 -4-i l)-eti 11 -piperazin-trihidroklorid, l-{di[3-(terc-butil)-fenil]-metil]-4-[l-(2-fenil-5metil-1 H-imidazoM-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid, l-{di[4-(terc-butil)-fenil]-metil]-4-[l-(2-fenil-5metil-1 H-imidazoM-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid,
-[di(2-metoxi-fenil)-metil] -4-[ 1 -(2-fenil-5-metillH-imidazol-4-il)-etil]-piperazin-trihidroklorid,
-[di(3-metoxi-fenil)-metil] -4-[ 1 -(2-fenil-5-metillH-imidazol-4-il)-etil]-piperazin-trihidroklorid,
-[di(4-metoxi-fenil)-metil] -4-[ 1 -(2-fenil-5-metillH-imidazol-4-il)-etil]-piperazin-trihidroklorid,
-[di(2-klór-fenil)-metil] -4- [ 1 -(2-fenil-5-metil- 1Himidazol-4-il)-etil]-piperazin-trihidroklorid,
-[di(3-klór-fenil)-metil] -4- [ 1 -(2-fenil-5-metil- 1Himidazol-4-il)-etil]-piperazin-trihidroklorid,
-[di(4-klór-fenil)-metil] -4- [ 1 -(2-fenil-5-metil- 1Himidazol-4-il)-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-[di(4-fluor-fenil)-metil]-4-[l-(2-fenil-5-metillH-imidazol-4-il)-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-[di(4-klór-fenil)-l-(fenil)-metil]-4-[l-(2-fenil-5metil-1 H-imidazoM-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid, l-(2,2-difenil-etil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-[3-(fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-propil]-4-[l-(2-fenil-5metil-1 H-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid,
-(4,4-difenil-butil)-4- [1 -(2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-etil]-piperazin-trihidroklorid.
2G) R2 helyén metilcsoportot tartalmazó, m helyén jelentésű, n helyén 0 jelentésű, az R\ R2, R2 és lő helyén változó csoportot tartalmazó és q helyén változó jelentésű (A) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa E) és F) szakasza szerinti eljárással az R3 helyén metilcsoportot tartalmazó, az m helyén 2 jelentésű és az n helyén 0 jelentésű más (A) általános képletű alábbi vegyületeket állítjuk elő:
l-[(4-klór-fenil)-l-(fenil)-metil]-4-{l-[2-fenil-5metil-(4-metil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-etil]-piperazintrihidroklorid, l-[3-(fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-propil]-4-{l-[2-(3metoxi-fenil)-5-propil-lH-imidazol-4-il]-etil]-piperazin-trihidroklorid.
2H) R2 helyén metilcsoporttól eltérő rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa D) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási vegyületként a 2-feniM-(l-klóretil)-5-metil-imidazol-hidroklorid helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
2-feniM-(l-klór-propil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-feniM-(l-klór-butil)-5-metil-imidazol-hidroklorid; így a következő terméket kapjuk:
l-(difenil-metil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-propil]-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-butil]-piperazin-trihidroklorid.
21) Az m melyén változó jelentésű (A) általános képletű vegyületek előállítása A jelen példa A)-H) szakaszai szerinti eljárásokkal, azonban a piperazin-vegyületek helyett a megfelelő diazepin-vegyületek alkalmazásával m helyén 3 jelentésű (A) általános képletű termékeket állítunk elő.
3. példa l-(Difenil-metil)-4-[2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid és származékainak előállítása
3A) R1 helyén fenilcsoportot, R? helyén metilcsoportot és R4 illetőleg R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó, továbbá m helyén 2 jelentésű és q helyén 0 jelentésű (9) általános képletű vegyület előállítása 10 g (0,036 mól) 2-feniM-(2-bróm-etanoil)-5-metillH-imidazolt, 8,5 g (0,034 mól) N-(difenil-metil)-piperazint és 5 g (0,036 mól) káhum-karbonátot 300 ml etanolhoz adunk. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás és keverés közben forraljuk. Hűtés után a sókat szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metánnal extraháljuk és vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanollal eldörzsöljük, így termékként l-difenil-metiM-[2-(2fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-oxo-etil]-piperazint kapunk fehér csapadék alakjában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
3B) R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, íf helyén hidroxilcsoportot, R4 illetőleg R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 1 jelentésű és q helyén 0 jelentésű (A) általános képletű vegyületek trihidroklorid-sójának előállítása g l-difenil-metil-4-[2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-oxo-etil]-piperazint 100 ml metanolban oldunk. A reakcióelegyet 5 °C-ra lehűtjük, majd részletekben 2 g (0,05 mól) nátrium-bórhidridet adagolunk hozzá. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat történő keverés után az elegyet bepároljuk. A kapott maradékot diklór-metánnal extraháljuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és
HU 210 720 A9 az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott nyers terméket dietil-oxidban oldjuk, majd az oldathoz sósav-oldatot adunk. A kivált fehér csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termékként l-(difenil-metil)-4-[2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxietil]-piperazint kapunk. Op.: 200 °C.
3C) R2 helyén hidroxilcsoportot, íő és R5 mindegyikének helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 1 jelentésű, q helyén 0 jelentésű és R1 illetőleg R2 helyén változó csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek trihidroklorid-sóinak előállítása
A jelen példa A) és B) szakaszai szerinti eljárást alkalmazzuk, de kiindulási anyagként a 2-fenil-4-(2bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazol helyett az alábbi vegyületeket használjuk:
2-(3-metil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lHimidazol,
2-(2-metil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lHimidazol,
2-[4-(terc-butil)-fenil]M-(2-bróm-etanoil)-5-metillH-imidazol,
2-[3-(terc-butil)-fenil]M-(2-bróm-etanoil)-5-metillH-imidazol,
2-[2-(terc-butil)-fenil]M-(2-bróm-etanoil)-5-metillH-imidazol,
2-(4-klór-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lHimidazol,
2-(3-klór-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lHimidazol,
2-(2-klór-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lHimidazol,
2-(4-metoxi-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-1Himidazol,
2-(3-metoxi-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lHimidazol,
2-(2-metoxi-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-1Himidazol,
2-(2-metil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-etil-lHimidazol,
2-(4-metil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-(terc-butil)lH-imidazol,
2-(4-metil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-lH-imidazol, ilyen módon az alábbi termékeket kapjuk:
I -(clifcni l-mcti l)-4-{2-| 2-(3-meti l-feni l)-5-mcti I-111imidazol-4-il]-2-hidroxi-etil} -piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)M-{2-[2-(2-metil-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-2-hidroxi-etil} -piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{2-{2-[4-(terc-butil)-fenil]-5metil-1 H-imidazol-4-il} -2-hidroxi-etil} -piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{2-{2-[3-(terc-butil)-fenil]-5metil-1 H-imidazol-4-il} -2-hidroxi-etil} -piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{2-{2-[2-(terc-butil)-fenil]-5metil-1 H-imidazol-4-il} -2-hidroxi-etil} -piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{2-[2-(4-klór-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-2-hidroxi-etil}-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{2-[2-(3-klór-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-2-hidroxi-etil}-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{2-[2-(2-klór-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-2-hidroxi-etilj-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-2-hidroxi-etil}-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{2-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-2-hidroxi-etil}-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{2-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-2-hidroxi-etilj-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{2-[2-(2-metil-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-2-hidroxi-etilj-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{2-[2-(4-metil-fenil)-5-(terc-butil)-lH-imidazol-4-il]-2-hidroxi-etilj-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{2-[2-(4-metil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-2-hidroxi-etil}-piperazin-trihidroklorid.
3D) R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 1 jelentésű, q helyén 0 jelentésű és R2 illetőleg R5 helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (A) általános képletű vegyületek trihidroklorid-sóinak előállítása A jelen példa A) és B) szakaszai szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként az N-(difenilmetilj-piperazin helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
N-[di(2-metil-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(3-metil-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-metil-fenil)-metil]-piperazin,
N-{di[2-(terc-butil)-fenil]-metil}-piperazin,
N-{di[3-(terc-butil)-fenil]-metilj-piperazin,
N-{di[4-(terc-butil)-fenil]-metil}-piperazin,
N-[di(2-metoxi-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(3-metoxi-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-metoxi-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(2-klór-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(3-klór-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-klór-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin,
N-[l-(4-klór-fenil)-l-(fenil)-metil]-piperazin,
N-(2,2-difenil-etil)-piperazin,
N-[3-(fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-propil]-piperazin,
N-(4,4-difenil-butil)-piperazin, ilyen módon termékként az alábbi vegyületeket kapjuk:
l-[di(2-metil-fenil)-metil]-4-[2-(2-fenil-5-metil-lHimidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-[di(3-metil-fenil)-metil]-4-[2-(2-fenil-5-metil-lHimidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-[di(4-metil-fenil)-metil]-4-[2-(2-fenil-5-metillH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-{di[2-(terc-butil)-fenil]-metil}-4-[2-(2-fenil-5metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid,
HU 210 720 A9 l-{di[3-(terc-butil)-fenil]-metilj-4-[2-(2-fenil-5metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-{di[4-(terc-butil)-fenil]-metilj-4-[2-(2-fenil-5metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid,
-[di(2-metoxi-fenil)-metil] -4-[2-(2-fenil-5-metil1 H-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, l-[di(3-metoxi-fenil)-metil]-4-[2-(2-fenil-5-metil1 H-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
-[di(4-metoxi-fenil)-metil] -4-[2-(2-fenil-5-metil1 H-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, l-[di(2-klór-fenil)-metil]-4-[2-(2-fenil-5-metil-lHimidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-[di(3-klór-fenil)-metil]-4-[2-(2-fenil-5-metil-lHimidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-[di(4-klór-fenil)-metil]-4-[2-(2-fenil-5-metil-lHimidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-[di(4-fluor-fenil)-metil]-4-[l-(2-fenil-5-metil1 H-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, l-[di(4-klór-fenil)-l-(fenil)-metil]-4-[2-(2-fenil-5metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-(2,2-difenil-etil)-4-[2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-[3-(fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-propil]-4-[2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid,
-(4,4-difenil-butil)-4- [2-(2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid.
3E) R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 1 vagy 2 jelentésű (A) általános képletű vegyületek trihidroklorid-sóinak előállítása
A jelen példa C) és D) szakaszai szerinti eljárással az alábbi (A) általános képletű vegyületeket - ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, mjelentése 2 és n jelentése 1 vagy 2 - állítjuk elő:
l-[(4-klór-fenil)-l-(fenil)-metil]-4-[3-(2-fenil-5metil-1 H-imidazol-4-il)-3 -hidroxi-propil] -piperazintrihidroklorid, amelynek a jelen példa A) szakasza szerinti előállításához kiindulási anyagként 2-fenil-4(3-bróm-propanoil)-5-metil- lH-imidazolt alkalmazunk.
-(2,2-difenil-etil)-4- {2- [2-(4-metil-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-2-hidroxi-etil}-piperazin-trihidroklorid.
3F) Az m helyén változó jelentésű (A) általános képletű vegyületek előállítása A jelen példa A)-E) szakaszai szerinti eljárásokat követjük, de kiindulási anyagként a piperazin-vegyületek helyett a megfelelő diazepin-vegyületeket alkalmazzuk, ilyen módon olyan (A) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol mjelentése 3.
4. példa
1- (Difenil-metil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin és származékainak előállítása
4A) R helyén fenilcsoportot, R helyén metilcsoportot és R helyén izopropilcsoportot tartalmazó (12) általános képletű vegyületek előállítása 35 g (0,45 mól) 2-klór-propánt 10,8 g (0,45 mól) magnéziumot tartalmazó 100 ml dietil-éterhez adunk. Ezután a reakcióelegyhez 55,8 g (0,3 mól) 2-fenil-4-formil-5-metil-lH-imidazol 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, majd az így kapott elegyet 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk, ezután lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A vizes fázist 100-100 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után a kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 40 g 2-fenil-4-( 1 -hidroxi-2-metil-propil)-5 -metil-1 H-imidazolt kapunk. Hozam: 58%. Op.: 214 °C.
4B) R helyén izopropilcsoportot és R illetőleg R helyén változó csoportokat tartalmazó (12) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa A) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként a 2-fenil-4-formil-5-metil-lH-imidazol helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
2- (3-metil-fenil)-5-metil-4-formil-lH-imidazol,
2-(2-metil-fenil)-5-metil-4-formil-lH-imidazol,
2-[4-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-formil-lH-imidazol,
2-[3-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-formil-lH-imidazol,
2-[2-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-formil-lH-imidazol,
2-(4-klór-fenil)-5-metil-4-formil-lH-imidazol,
2-(3-klór-fenil)-5-metil-4-formil-lH-imidazol,
2-(2-klór-fenil)-5-metil-4-formil-lH-imidazol,
2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-4-formil-lH-imidazol,
2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-4-formil-lH-imidazol,
2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-4-formil-lH-imidazol,
2-(2-metil-fenil)-5-etil-4-formil-1 H-imidazol,
2-(4-metil-fenil)-5-(terc-butil)-4-formil-lH-imidazol,
2-(4-metil-fenil)-4-formil-1 H-imidazol,
2-(3.4-dimetoxi-fenil)-4-formil-5-metil-l 11-imidazol,
2,5-di(4-metil-fenil)-4-formil-lH-imidazol, így az alábbi termékeket kapjuk:
2-(3-metil-fenil)-5-metil-4-( 1 -hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-(2-metil-fenil)-5-metil-4-( 1 -hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-[4-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metí 1-propí 1)-1 H-imidazol,
2-[3-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metí 1-propí 1)-1 H-imidazol,
2-[2-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metí 1-propí 1)-1 H-imidazol,
2-(4-klór-fenil)-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-(3-klór-fenil)-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-(2-klór-fenil)-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
HU 210 720 A9
2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metilpropil)-lH-imidazol,
2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metilpropil)-lH-imidazol,
2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metilpropil)-lH-imidazol,
2-(2-metil-fenil)-5-etil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-(4-metil-fenil)-5-(terc-butil)-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-(4-metil-fenil)-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lHimidazol,
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2,5-di(4-metil-fenil)-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)lH-imidazol.
4C) lő helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R2 helyén izopropilcsoportot és X helyén klóratomot tartalmazó (13) általános képletű vegyület előállítása g 2-fenil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-5-metillH-imidazolt 700 ml kloroformban 44 ml tionil-kloriddal együtt oldunk, és az oldatot 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Termékként 2-fenil-5-metil-4(l-klór-2-metil-propil)-lH-imidazol-hidrokloridot kapunk kvantitatív hozamban.
4D) lő helyén izopropilcsoportot, X helyén klóratomot és R1 illetőleg R2 helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (13) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa C) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként a 2-fenil-5-metil-4-(lhidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
2-(3-metil-fenil)-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-(2-metil-fenil)-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-[4-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-[3-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-[2-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-(4-klór-fenil)-5-metiM-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-(3-klór-fenil)-5-metiM-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-(2-klór-fenil)-5-metiM-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metilpropil)-lH-imidazol,
2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metilpropil)-lH-imidazol,
2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metilpropil)-lH-imidazol,
2-(2-metil-fenil)-5-etil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-(4-metil-fenil)-5-(terc-butil)-4-(l-hidroxi-2-metí 1-propí 1)-1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil)-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lHimidazol-hidroklorid,
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)5-metil- lH-imidazol,
2.5- di(4-metil-fenil)-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)lH-imidazol, így termékként az alábbi vegyületeket kapjuk:
2-(3-metil-fenil)-5-metil-4-( 1 -klór-2-metil-propil)1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metil-fenil)-5-metil-4-( 1 -klór-2-metil-propil)1 H-imidazol-hidroklorid,
2-[4-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-(l-klór-2-metilpropil)- lH-imidazol-hidroklorid,
2-[3-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-(l-klór-2-metilpropil)- lH-imidazol-hidroklorid,
2-[2-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-(l-klór-2-metilpropil)- lH-imidazol-hidroklorid,
2-(4-klór-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil)1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(3-klór-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil)1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(2-klór-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil)1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil)-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil)-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil)-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metil-fenil)-5-etil-4-(l-klór-2-metil-propil)1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil)-5-(terc-butil)-4-(l-klór-2-metilpropil)- lH-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil)-4-metil-4-( 1 -klór-2-metil-propil)1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metilpropil)- lH-imidazol-hidroklorid,
2.5- di(4-metil-fenil)-4-( 1 -klór-2-metil-propil)-1Himidazol-hidroklorid.
4E) IŐ helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R2 helyén izopropilcsoportot, lő és R5 mindegyikének helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 0 jelentésű és q helyén 0 jelentésű (A) általános képletű vegyület trihidroklorid-sójának előállítása g (0,05 mól) (difenil-metil)-4-piperazint és 6 g (0,15 mól) nátrium-hidroxidot 180 ml etanol:víz = 60:40 elegyben oldunk. Az így kapott elegyet a forrás hó'mérsékletére melegítjük, majd 2-fenil-5-metil-4-(l-klór-2-metil-metil-propil)-lH-imidazol-hidroklorid 180 ml etanokvíz = 60:40 arányú eleggyel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott reakcióelegyet 4-5 óra hosszat a visszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk szobahó'mérsékletre lehűlni. Az olajat elválasztjuk és kétszer vízzel mossuk, majd dietil-éterben oldjuk és sósav-oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot etanolból átkristá18
HU 210 720 A9 lyosítjuk, így termékként l-(difenil-metil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidrokloridot kapunk.
4F) R2 helyén izopropilcsoportot, íí2 és R5 mindegyikének helyénfenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 0 jelentésű, q helyén 0 jelentésű és R1 illetőleg R2 helyén változó csoportokat tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása A jelen példa E) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként a 2-fenil-5-metil-4-(lklór-2-metil-propil)-lH-imidazol-hidroklorid helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk.
2-(3-metil-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil)1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metil-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil)1 H-imidazol-hidroklorid,
2-[4-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-(l-klór-2-metilpropil)-lH-imidazol-hidroklorid,
2-[3-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-(l-klór-2-metilpropil)-lH-imidazol-hidroklorid,
2-[2-(terc-butil)-fenil]-5-metil-4-(l-klór-2-metilpropil)-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(4-klór-fenil)-5-metiM-(l-klór-2-metil-propil)1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(3-klór-feni 1 )-5-metil-4-( l-klór-2-metil-propi 1)1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(2-klór-fenil)-5-metiM-(l-klór-2-metil-propil)1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil)- lH-imidazol-hidroklorid,
2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil)- lH-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil)- lH-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metil-fenil)-5-etil-4-(l-klór-2-metil-propil)1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil)-5-(terc-butil)-4-(l-klór-2-metilpropil)-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil)-4-(l-klór-2-metil-propil)-lHimidazol-hidroklorid,
2-(3,4-dimetoxi-fenifM-(l-klór-2-metil-propil)-5metil-1 H-imidazol-hidroklorid,
2,5-di(4-metil-fenil)-4-(l-klór-2-metil-propil)-lHimidazol-hidroklorid, így az alábbi termékeket kapjuk:
I -(clifcni l-mctil)-4-{I-[ 2-(3-metil-feni l)-5-mcti I-111imidazol-4-il]-2-metil-propil j -piperazin-hidroklorid,
I -( clifcni l-mcti l )-4-{I-[ 2-( 2-meti l-feni l )-5-mcti I-111imidazol-4-il]-2-metil-propil} -piperazin-hidroklorid,
-(difenil-metil)-4-{ 1 - {2-[4-(terc-butil)-fenil] -5metil-1 H-imidazol-4-il} -2-metil-propil} -piperazin-hidroklorid, l-(difenil-metilM-{l-{2-[3-(terc-butil)-fenil]-5-metillH-imidazol-4-il} -2-metil-propil} -piperazin-hidroklorid,
-(difenil-metil)-4-{ 1 - {2-[2-(terc-butil)-fenil] -5metil-1 H-imidazol-4-il} -2-metil-propil} -piperazin-hidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(4-klór-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-2-metil-propil}-piperazin-hidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(3-klór-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-2-metil-propil} -piperazin-hidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(2-klór-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-2-metil-propil j -piperazin-hidroklorid,
I -(clifenil-metil )-4-{ I -[ 2-(4-mctoxi-fenil )-5-mctillH-imidazol-4-il]-2-metil-propil}-piperazin-hidroklorid, l-(difenil-metilM-{l-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-2-metil-propil}-piperazin-hidroklorid,
I -(clifenil-metil )-4-{I -[ 2-( 2-mctoxi-feni l )-5-mctiIlH-imidazol-4-il]-2-metil-propil}-piperazin-hidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(2-metil-fenil)-5-etil-lHimidazol-4-il]-2-metil-propil j -piperazin-hidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(4-metil-fenil)-5-(terc-butil)- lH-imidazol-4-il]-2-metil-propil} -piperazin-hidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(4-metil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-2-metil-propil}-piperazin-hidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5metil- lH-imidazol-4-il] -2-metil-propil} -piperazin-hidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2,5-di(4-metil-fenil)-lHimidazol-4-il]-2-metil-propil}-piperazin-hidroklorid.
4G) R2 helyén izopropilcsoportot tartalmazó, a q helyén változó jelentésű és az R2 illetőleg R5 helyén változó csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa E) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként az N-(difenil-metil)-piperazin helyett az alábbi vegyületeket alkalmazunk:
N-[di(2-metil-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(3-metil-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-metil-fenil)-metil]-piperazin,
N-{di[2-(terc-butil)-fenil]-metilj-piperazin,
N-{di[3-(terc-butil)-fenil]-metil}-piperazin,
N-{di[4-(terc-butil)-fenil]-metil}-piperazin,
N-[di(2-metoxi-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(3-metoxi-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-metoxi-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(2-klór-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(3-klór-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-klór-fenil)-metil]-piperazin,
N-[di(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin,
N-[l-(4-klór-fenil)-l-(fenil)-metil]-piperazin,
N-(2,2-difenil-etil)-piperazin,
N-[3-(fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-propil]-piperazin,
N-(4,4-difenil-butil)-piperazin, így az alábbi termékeket kapjuk:
l-[di(2-metil-fenil)-metil]-4-[l-(2-fenil-5-metil-lHimidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid, l-[di(3-metil-fenil)-metil]-4-[l-(2-fenil-5-metil-lHimidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid, l-[di(4-metil-fenil)-metil]-4-[l-(2-fenil-5-metil-lHimidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid,
- {di [2-(terc-butil)-fenil]-metil} -4-[ 1 -(2-fenil-5metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid,
- {di [3-(terc-butil)-fenil]-metil}-4-[l-(2-fenil-5metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid,
HU 210 720 A9 l-{di[4-(terc-butil)-fenil]-metilj-4-[l-(2-fenil-5metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid,
-[di(2-metoxi-fenil)-metil] -4-[ 1 -(2-fenil-5-metil-1Himidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid, l-[di(3-metoxi-fenil)-metil]M-[l-(2-fenil-5-metil-lHimidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid,
-[di(4-metoxi-fenil)-metil] -4- [ 1 -(2-fenil-5-metil-1Himidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid,
-[di(2-klór-fenil)-metil] -4- [ 1 -(2-fenil-5-metil- 1Himidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid,
-[di(3-klór-fenil)-metil] -4- [ 1 -(2-fenil-5-metil- 1Himidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid,
-[di(4-klór-fenil)-metil] -4- [ 1 -(2-fenil-5-metil- 1Himidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid, l-[di(4-fluor-fenil)-metil]-4-[l-(2-fenil-5-metil1 H-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid, l-[l-(4-klór-fenil)-l-(fenil)-metíl]-4-[l-(2-fenil-5metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid, l-(2,2-difenil-etil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid, l-[3-(fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-propil]-4-[l-(2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,
-(4,4-difenil-butil)-4- [1 -(2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-2-metil-propil]-piperazin-trihidroklorid.
Hl R3 helyén izopropilcsoporttól eltéréí rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek trihidroklorid-sóinak előállítása A jelen példa A)-G) szakaszai szerinti eljárásokat követjük, azonban kiindulási anyagként az A) szakasz szerinti eljárásban a 2-klór-propán helyett
1- klór-etán, klór-metán
2- klór-bután alkalmazásával a megfelelő vegyületeket kapjuk, ahol R3 jelentése etil-, metil- illetőleg butilcsoport; ennek értelmében az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
l-(difenil-metil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazoM-il)-propil]-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazoM-il)-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazoM-il)-2-metil-butil]-piperazin-trihidroklorid, l-(4,4-difenil-metil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-butil]-piperazin-trihidroklorid, l-[l-(4-klór-fenil)-l-(fenil)-metil]-4-[l-(2-fenil-5metil-1 H-imidazol-4-il)-propil] -piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-{l-[2-(4-metil-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-propilj-piperazin-trihidroklorid, l-(difenil-metil)-4-[l-(2,5-difenil-lH-imidazoMil)-metil-butil]-piperazin-trihidroklorid.
41) Olyan (A) általános képletű vegyületek előállítása, ahol m jelentése változik A jelen példa A)-H) szakaszai szerinti eljárásokat követjük, azonban kiindulási anyagokként a piperazinvegyületek helyett a megfelelő diazepin-vegyületeket alkalmazzuk, így a megfelelő olyan (A) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol m jelentése 3.
5. példa l-(Difenil-metil)-4-j[2-(4-metil-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-metilj-piperazin és származékainak előállítása
A) 4-Metil-benzonitril 99%-os etanollal készített oldatát 3 mólekvivalens mennyiségű száraz sósav-gázzal telítjük, majd a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és az anyalúgot egy éjszakára -18 °C-os hűtőbe tesszük. Az ily módon kivált további csapadékot újra szűrjük, majd az egyesített csapadékokat 30 °C-on egy éjszakán át vákuumban szárítjuk. Termékként a (15) általános képletnek megfelelő 4-metil-benzolkarboxi-imidát-hidrokloridot kapjuk. Hozam: 78%.
B) A jelen példa A) szakasza szerint előállított terméket részletekben keverés közben ammóniával telített metanolba adagoljuk olyan arányban, hogy 1 kg A) szakasz szerinti termékhez 1 liter metanolt számítunk. Az A) szakasz szerinti termék lassan feloldódik, és az oldatot egy éjszakán át keverjük. Ezt követően az elegy tértogatát az oldószer vákuumban történő elpárologtatása útján 2/3-ával csökkentjük. A visszamaradt oldatot háromszoros mennyiségű izopropil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot 50 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. Termékként a (16) általános képletnek megfelelő 4-metil-benzolkarboxi-imidamidot kapunk. Hozam: 90%.
C) A jelen példa B) szakasza szerint előállított termék 1 mólját 2 liter 99%-os etanolban oldjuk, majd 1,1 mól bután-diont csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük és ezen a hőfokon 20 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az elegyet hagyjuk 30 °C-ra lehűlni és utána porított bifenil-piperazint adagolunk hozzá részletekben. Az adagolás befejezése után 1 liter vizet, 1,5 ekvivalens nátrium-hidroxidot 12 n oldat alakjában és 1,1 ekvivalens lítium-bromidot adunk hozzá. Az oldatból az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrt oldatot 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A forralás befejezése után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd egy éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és a csapadék 1 kg-jára számítva 3 liter etanol: víz = 60:40 elegyhez adjuk. Az így kapott oldatot 70 °C-on melegítjük 1 óra hosszat, majd hagyjuk szobahőmérsékletre kihűlni. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban 80 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. Termékként l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metilfenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-metilj-piperazint kapunk. Hozam: 88%.
D) A jelen példa C) szakasza szerint előállított szabad bázis trihidroklorid-sóját úgy állítjuk elő, hogy a C) szakasz szerinti szabad bázist 1 mólra számítva 1,1 liter 99%-os etanolban oldjuk, majd lassan 1 mól 1 n sósav-oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot szűrjük, majd 60 °C-ra melegítjük. Lassú adagolás közben
HU 210 720 A9
250 ml 12 n sósav-oldatot adunk az elegyhez, majd lassan -10 °C-ra lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és vákuumban 100 °C-on 48 óra hosszat szárítjuk. Termékként l-(difenil-metil)-4- {[2-(4-metil-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il] -metil} -piperazin-trihidrokloridot kapunk. Op.: 204-205 °C.
6. példa
Szabad bázis átalakítása sóvá
Trihidroklorid-só eló'állítása:
A hidroklorid-sót úgy állítjuk elő, hogy valamely (A) általános képletű szabad bázis etanollal vagy dietiléterrel készített oldatához hidrogén-kloridot adunk.
V. ö. az 5. példa D) szakasza szerinti eljárással.
Monohidroklorid-sók előállítása:
100 g l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-metil }-piperazint 95 °C-on 300 ml etanolban oldunk. Az így kapott oldathoz keverés közben mólekvivalens mennyiségű 1 n sósav-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahó'mérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot dietiléterben eloszlatjuk, és a csapadékot kiszűrjük. A csapadékot izopropiléter és aceton 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva termékként l-(difenil-metil)-4-{[2-(4metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-metilj-piperazinmonohidrokloridot kapunk, amely 186-188 °C-on bomlás közben olvad.
Monomaleát-só eló'állítása:
g (0,0115 mól) l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metilfenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-metil }-piperazint 95 °C-on 300 ml etanolban oldunk. A kapott oldathoz keverés közben 1,34 g (0,0115 mól) maleinsavat adunk. A reakcióelegyet szobahó'mérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot dietiléterben eloszlatjuk, és a csapadékot kiszűrjük, majd izopropil-acetát és aceton 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, így termékként l-(difenil-metil)-4{[2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-metiljpiperazin-monomaleátot kapunk, amely 164-166 °Con bomlás közben olvad.
Trifumarát-só eló'állítása:
g (0,0155 mól) difenil-metil-4-{[2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-metilj-piperazin 100 ml acetonnal készített oldatához 1,33 g (0,0115 mól) fumársavat adunk. A kapott oldatot a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük, majd hagyjuk szobahó'mérsékletre lehűlni és szobahó'mérsékleten hagyjuk állni mindaddig, amíg csapadék keletkezik. A csapadékot kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk, így termékként l-(difenil-metil)-4-{ [2-(4-metil-fenil)-5metil-lH-imidazol-4-il]-metilj-piperazin-fumarát-sót kapunk. Op.: 195 °C. A hozam közel kvantitatív.
Hasonló módon valamennyi (A) általános képletű szabad bázis a megfelelő savval történő reagáltatás útján savaddíciós sóvá alakítható. Erre a célra alkalmas savak például a bróm-hidrogén-sav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, borkősav, citromsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav és hasonló savak.
7. példa
Só átalakítása szabad bázissá g l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metil-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il] -metil} -piperazin-trihidroklori dót 200 ml vízben oldunk, majd 5 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá mindaddig, amíg a pH = 8-9 értéket el nem érjük. A vizes fázist ezután 200-200 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk mindaddig, amíg semlegessé válik. A szerves fázist ezt követően vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot 90%-os vizes etanolból kristályosítjuk, így termékként l-(difenil-metil)-4{[2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-metilJ -piperazint kapunk.
Kívánt esetben az extrakciós fázis elhagyásával a terméket közvetlenül nyerjük ki, majd átkristályosítjuk.
8. példa
Sók egymásba történő átalakítása g l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metil-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin-monofumarátot 100 ml forró etanolban oldunk, majd 3 ml, kereskedelemben kapható tömény (10 n) sósav-oldatot adunk hozzá keverés közben. A kapott oldatot 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldatot hagyjuk szobahó'mérsékletre lehűlni. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 98 °C-on etanolból kétszer átkristályosítjuk. Termékként l-(difenil-metil)4- {[2-(4-metil-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il] -metil} piperazin-trihidrokloridot kapunk, amely 202-204 °Con bomlás közben olvad.
9-15. példák
Az alábbi példák hatóanyagként valamely (A) általános képletű vegyületet, például l-(clifcnil-metil)-4{[2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin-trihidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. A 9-15. példák szerinti eljárásban a fenti vegyületen kívül az 1-8. példák bármelyike szerint előállított vegyületeket és sóikat is alkalmazhatjuk hatóanyagként.
9. példa
I. v. gyógyszerkészítmény előállítása
Összetevők
Hatóanyag 0,14 g
Propilén-glikol 20,0 g
Polietilén-glikol 400 20,0 g
Tween 80 1,0 g
0,9%-os nátrium-klorid-oldat 100,0 ml
Hatóanyagként valamely (A) általános képletű vegyületet vagy a vegyület gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazzuk.
HU 210 720 A9
10. példa
Tabletták előállítása
Összetevők Tablettánként! mennyiség [mg]
Hatóanyag 25
Kukoricakeményítő 20
Tejcukor, porlasztva szárított 153
Magnézium-sztearát 2
A fenti komponenseket gondosan összekeverjük és egy törőrovátkával ellátott tablettákká sajtoljuk.
11. példa
Kapszulák előállítása
Összetevők Kapszulánként! mennyiség [mg] Hatóanyag 100
Tejcukor, porlasztva szárított 148
Magnézium-sztearát 2
A fenti komponenseket összekeverjük és kemény zselatin-kapszulákba töltjük.
12. példa
Tabletták előállítása
Összetevők Tablettánként! mennyiség [mg]
Hatóanyag 1
Kukoricakeményítő 50
Tejcukor, porlasztva szárított 145
Magnézium-sztearát 5
A fenti komponenseket alaposan összekeverjük és egy törőrovátkával ellátott tablettákká sajtoljuk.
13. példa
Kapszulák előállítása
Összetevők Kapszulánként! mennyiség [mg] Hatóanyag 150
Tejcukor 92
A fenti komponenseket összekeverjük és kemény zselatin-kapszulákba töltjük.
14. példa
Injekciós kezelésre alkalmas, pH — 7-re pufferolt gyógyszerkészítmény előállítása
Összetevők
Hatóanyag 0,2 g
Kálium-dihidrogén-foszfát puffer, 0,4 mólos oldat 2 ml Kálium-hidroxid, 1 n oldat pH = 7 beállításához szükséges mennyiség
Desztillált, steril víz 20 ml-ig
15. példa
Orális kezelésre alkalmas szuszpenzió előállítása Összetevők:
Hatóanyag 0,1 g
Fumársav 0,5 g
Nátrium-klorid 2,0 g
Metil-paraben 0,1 g
Granulált cukor 25,5 g
Szrobit (70%-os oldat) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Aroma-anyag 0,035 ml
Színező-anyagok 0,5 mg
Desztillált víz 100 ml-ig
16. példa
Ischémia (roham, epilepszia)
A) Egereken a kétoldali nyaki artériák 5 percig tartó elzárása következményeinek vizsgálata 72 órás túlélési idő után
1) Normál állatok:
A vizsgálathoz Kirino: Brain Rés., 239, 57 (1982) módszerét alkalmaztuk, amelynek során az agyszövetből mikroszkópos metszeteket (8 mm) készítettünk, majd ezeket krezil rögzítő ibolya festékkel és hematoxilin-eozinnal megfestettük. Alps és munkatársai által a Br. J. Pharmacol. Proc. Suppl., 88, 250 (1986) közleményben ismertetett módszer szerint az abnormális agysejteket megszámoltuk, és a teljes vizsgált terület sejtszámának %-ában fejeztük ki. A vizsgálathoz 10 állatot alkalmaztunk és 100 mikroszkópos mezőből végeztük a sejtszámlálást; az abnormális neuronok átlagos %-a = 4,5 ± 0,44%.
2) Operált állatok:
Az állatokat halotán, nitrogén-oxid (kéjgáz) és oxigén elegyével elaltattuk; kezdetben az elegy 5% halotánt, később csak 1,5 halotánt tartalmazott. Az altatógázt maszkon keresztül adagoltuk. A nyaki artériákat sebészeti úton eltávolítottuk (az ischémiát kiküszöböltük) és az operáció utáni túlélési idő 72 óra volt. Elkészítettük a mikroszkópos metszeteket, majd az 1. pont szerinti módszerrel elvégeztük a számításokat. A vizsgálathoz 7 állatot alkalmaztunk, és a sejtszámlálást 100 mikroszkópos mezőn végeztük el. A vizsgálat eredménye %-osan 4,61 ± 0,31% abnormális neuron.
3) Kezeletlen ischémiás kontroli-állatok
Ennél a vizsgálatnál az állatok kétoldali nyaki artériáit 5 perc időtartamra elzártuk, majd 72 óra hosszat tartó túlélési idő után az 1. pont szerinti módszerrel elkészítettük a mikroszkópos metszeteket és elvégeztük a számításokat. Ehhez a vizsgálathoz 12 állatot alkalmaztunk, és 120 mikroszkópos mezőt értékeltünk ki. A vizsgálat eredménye: az abnormális neuronok átlagos %-a 78,30 ± 2,94% volt.
4) Az ischémia előidézése előtt 15 perccel vizsgálati anyaggal parenterálisan kezelt állatok:
Az ischémiát okozó behatás előtt 15 perccel az állatokat intraperitoneálisan 500 mg/kg l-(difenil-metil)4- {[2-(4-metil-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il] -metil} piperazin-trihidrokloriddal kezeltük. A kezelést az elkövetkező 72 órában napi két alkalommal megismételtük. A mikroszkópos metszetek elkészítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerint végeztük el. A kísérlethez 10 állatot alkalmaztunk és 100 mikroszkópos mezőt értékeltünk ki. Az abnormális neuronok %-os átlaga: 26,90 ± 3,30 volt.
5) Az ischémia előidézése előtt 15 perccel vizsgálati anyaggal parenterálisan kezelt állatok:
Az ischémiát okozó behatás előtt 15 perccel az álla22
HU 210 720 A9 tokát intraperitoneálisan 250 g/kg l-(difenil-metil)-4{[2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-metil}piperazin-trihidrokloriddal kezeltük. A kezelést az elkövetkező 72 órában napi két alkalommal megismételtük. A mikroszkópos metszetek elkészítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerinti módszerrel végeztük el. A vizsgálathoz 6 állatot alkalmaztunk és 60 mikroszkópos mezó't értékeltünk ki. Az abnormális neuronok %os átlaga 27,20 ± 4,30 volt.
6) Az ischémia előidézése után 15 perccel vizsgálati anyaggal parenterálisan kezelt állatok:
Az ischémiát okozó behatás után 15 perccel az állatokat intraperitoneálisan 500 mg/kg l-(difenil-metil)4- {[2-(4-metil-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il] -metil j piperazin-trihidrokloriddal kezeltük. Az elkövetkező' 72 órában a kezelést napi két alkalommal megismételtük. A mikroszkópos metszetek készítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerinti módszerrel elvégeztük. A kísérleteket 9 állattal folytattuk le és 90 mikroszkópos mezó't értékeltünk ki. Az abnormális neuronok %-os átlaga 41,70 ± 4,60% volt.
7) Az ischémia előidézése előtt vizsgálati anyaggal orálisan kezelt állatok:
Az ischémiát okozó behatás eló'tt az állatokat 3 napig napi két alkalommal és a 4. napon az ischémiás behatás eló'tt 1 órával 5 mg/kg l-(difenil-metil)-4-{[2(4-metil-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-metil} -piperazin-trihidrokloriddal orálisan kezeltük. A kezelést a következő 72 órában naponta kétszer megismételtük. A mikroszkópos metszetek készítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerinti módszerrel végeztük el. A kísérletet 11 állaton folytattuk le és 110 mikroszkópos mezó't értékeltünk ki. Az abnormális neuronok %-os átlaga 3,00 ± 1,00% volt.
8) Az ischémia előidézése előtt vizsgálati anyaggal orálisan kezelt állatok:
Az ischémiát okozó behatások eló'tt az állatokat 3 napig és a 4. napon az ischémiás behatások eló'tt 1 órával 10 mg/kg l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metil-fenil)-5-metillH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin-trihidrokloriddal orálisan kezeltük. Akezelést a következő 72 órában napi két alkalommal megismételtük. A mikroszkópos metszetek készítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerinti módszerrel végeztük el. A kísérletet 9 állaton folytattuk le és 90 mikroszkópos mezőben végeztük el a számlálást. Az abnormális neuronok %os átlaga 22,00 ± 3,10% volt.
B) Négy véredény 10 percig tartó elzárásának vizsgálata 72 órás túlélési idővel A kísérletet Alps és munkatársai által a Neurology,
37, 809 (1987) közleményében ismertetett módszerrel folytattuk le. A vizsgálat célja az volt, hogy az abnormálisnak tűnő sejteket 7 különböző területen megszámláljuk, és a teljes vizsgált terület sejtszámának %-ában kifejezzük. A struktúránkénti számlálások számát az adott testrész terjedelmétől tettük függővé, például az agykérgi területeken kétszerannyi mezőben végeztünk számlálást, mint az egyéb területeken. Megállapítottuk a teljes agy abnormális sejtjeinek %-os arányát is. A rögzítési eljárásnak tulajdonítható mesterségesen előidézett változások gyakoriságának meghatározására normál agyat is vizsgáltunk.
1) Normál állatok
Pentobarbitállal történő altatás után kapott mintákat 10%-os pufferolt formaldehid-oldatban rögzítettünk, majd az A) szakaszban ismertetett módon elkészítttik a mintákat. A vizsgálatot 6 állaton végeztük el, ennek eredményeit az alábbi táblázat tartalmazza:
1. Táblázat
Agy vizsgált területei Abnormális neuronok átlagos %-a Megszámlált mezők száma
Hip CAj 1,45 ±0,40% 60
HipCA2 5 0,43 ± 0,20% 60
Hip Cortex 2,90 ± 0,64% 120
Striatum (barázdák) 5,80 ± 0,54% 60
Str. Cortex 3,22 ±0,70% 120
Thalamus (látódomb) 4,38 ±0,92% 60
Purkinje sejtek 5,61 ± 1,88% 60
Az agy átlagos értékei 3,33 ±0,33% 540
Területenkénti átlagos érték 3,39 ±0,76% 7
2) Kezeletlen (csak nátrium-klorid-oldatot kapott) ischémiás kontroll állatok
Az állatok kétoldali nyaki artériáit 10 percre lekötöttük (előzőleg sebészeti úton a csigolya-artériákat lezártuk), majd 72 óra túlélési idő eltelte után végeztük a vizsgálatokat. A mikroszkópos metszeteket az A) szakasz 1. pontja szerinti módszerrel készítettük. A vizsgálatot 11 állaton folytattuk le, az eredményeket a
2. táblázat tartalmazza:
2. Táblázat
Agy vizsgált területei Abnormális neuronok átlagos %-a Megszámlált mezók száma
Hip CAj 71,60 ±3,00% 110
HipCA2 5 23,80 ±2,70% 110
Hip Cortex 48,50 ± 2,20% 220
Striatum (barázdák) 45,10 ±2,60% 110
Str. Cortex 42,50 ±2,10% 220
Thalamus (látódomb) 35,30 ±2,00% 110
Purkinje sejtek 32,10 ±3,40% 110
Területenkénti átlagos érték 42,70 ± 5,80% 7
2) Az ischémiás behatás után parenterálisan kezelt állatok
Az állatokat az ischémiás behatás után 5 perccel 100 mg/kg l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metil-fenil)-523
HU 210 720 A9 metil-1 H-imidazol-4-il]-metil j -piperazin-trihidrokloriddal intraarteriálisan, amjd az ischémiás behatás után 15 perccel 500 mg/kg l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metilfenil)-5-metil-111-i miclazo 1-4-i 1] -metil j -piperazin-trihidrokloriddal intraperitonálisan kezeltünk. A mikroszkópos metszeteket az A) szakasz 1. pontja szerint készítettük el. A vizsgálatot 5 állaton folytattuk le. Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza:
3. Táblázat
Agy vizsgált területei Abnormális neuronok átlagos %-a Megszámlált mezők száma
Hip CAj 16,76 ± 4,00% 50
HipCA2 5 1,78 ±0,99% 50
Hip Cortex 2,41 ± 0,30% 100
Striatum (barázdák) 1,54 ±0,33% 50
Str. Cortex 2,01 ± 0,29% 100
Thalamus (látódomb) 0,64 ±0,25% 50
Purkinje sejtek 2,22 ± 0,79% 50
C) l-(Difenil-metil)-4-{[2-(4-metil-fenil)-5-metillH-imidazoT4-il]-metilj-piperazin-trihidroklorid hatása egereken pentilén-tetrazollal előidézett agyvérzésre és mortalitásra
A vizsgálatot Allely és Alps által a Br. J. Pharmacol. Proc. Suppl., 92, 605 (1987) közleményében ismertetett módszerrel végeztük 20 vagy több (a táblázatban n-nel jelzett) hím CDI egéren. Az egereket a 100 mg/kg pentilén-tetrazollal végzett behatás előtt a háromféle adagolási ütemezés egyike szerint - (A) 15 perccel előtte, (B) 60 perccel előtte, vagy (C) 3 nappal előtte napi két alkalommal és a 4. napon 15 perccel a behatás előtt még egyszer - 500 mg/kg l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metil-fenil)5-meti 1-11 l-i midazo 1-4-i 11-metil}-piperazin-trihidrokloriddal i.p. kezeltük. Az állatokat ezután 30 percig megfigyelés alatt tartottuk és feljegyeztük a klonikus vagy tonikus rohamokat vagy a halál bekövetkezését. A statisztikai analízist a Chi kereszt-módszerrel végeztük. Az eredményeket összehasonlítottuk a csupán nátrium-klorid-oldattal kezelt állatokéival és a kapott adatokat a 4. táblázatban foglaltuk össze:
4. Táblázat
Előkezelési ütemezés Előkezelési adagolás i.p. mg/kg n %-os klonikus roham %-os tonikus roham Halálo- zás
Nátri- um-klo- rid-oldat - 40 92,5 80,0 70,0
Hatóanyag
A 500 20 85,0 85,0 50,0
B 500 25 88,0 64,0 36,0
C 500 24 66,7 41,7 45,0
Patkányokon l-(difenil-metil)-4-{ [2-(4-metil-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il] -metil} -piperazin-trihidrokloriddal 25 mg/napi adagig orálisan végzett kezelés után sem halálozás, sem toxikus klinikai tünetek nem voltak észlelhetők.
17. példa
Diurézis
290-380 g-os, normális vérnyomású hím patkányokat egyenként 7 állatból álló csoportba osztottunk. Az állatok egy éjszakán át ennivalót nem kaptak, és az ivóvizet is megvontuk. A következő reggel a patkányok mindegyik csoportját 45 perccel az 1% poliszorbát 80at tartalmazó deionizált víz vivőanyaggal vagy 5, 15 vagy 30 mg/kg l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metil-fenil)5-metil-lH-imidazol-4-il]-metil}-piperazin-trihidrokloriddal orálisan történő kezelés előtt 20 mg/kg deionizált vízzel orálisan feltöltöttük. A hatóanyaggal történt kezelés után 15 perccel az állatoknak orálisan 0,9% nátrium-kloridot tartalmazó só-oldatot adunk be 30 ml/kg adagolás mellett, majd a patkányokat egyénenként metabolizmus vizsgálatára szolgáló ketrecekbe helyeztük. A kezelést követő 1, 3 és 6 órás időközönként a vizeletet összegyűjtöttük. A vizelet tértogatát lemértük, majd a nátrium- és kálium-tartalmat lángfotometriás módszerrel meghatároztuk. A kontroli-csoport és a kezelt állatok adatai közötti különbségeket a variancia-teszt egyutas analízisével összehasonlítottuk. Az l-(difenil-metil)-4-{ [2-(4-metil-fenil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-metil}-piperazin-trihidrokloriddal 30 mg/kg dózissal orálisan történő kezelés a kezelést követő 1 és 6 óra elteltével szignifikáns ( p < 0,05) diurézist mutatott. A vizsgálati anyaggal történt 30 mg/kg dózisú orális kezelés a 3. és 6. óra utáni szignifikáns nátrium-uretikus hatást idézett elő. A vizsgálati anyaggal történt kezelés után semmilyen szignifikáns kálium-uretikus hatást nem észleltünk.
5. Táblázat
Kumulatív idő (óra) Vizelet mennyisége (ml)
Kontroll vivőanyag 5 mg/kg p.o. 15 mg/kg p.o. 30 mg/kg p.o.
1 3,3 ±2,7 5,7 ±2,5 5,7 ±4,4 6,5 ± 2,3
3 7,3 ±3,3 9,5 ±3,6 9,8 ±3,2 10,5 ±2,5
6 9,6 ±3,9 11,8 ± 3,9 11,7 ± 3,3 14,6 ± 1,4
6. Táblázat
Kumulatív idő (óra) Nátrium-ion (mEq)
Kontroll vivőanyag 5 mg/kg p.o. 15 mg/kg p.o. 30 mg/kg p.o.
1 0,06 ± 0,08 0,07 ± 0,06 0,12 ±0,16 0,15 ±0,12
3 0,28 ±0,31 0,39 ± 0,25 0,44 ± 0,20 0,79 ±0,38
6 0,55 ± 0,44 0,73 ± 0,32 0,68 ±0,28 1,48 ± 0,24
HU 210 720 A9
7. Táblázat
Kumulatív idd (óra) Kálium-ion (mEq)
Kontroll vivdanyag 5 mg/kg p.o. 15 mg/kg p.o. 30 mg/kg p.o.
1 0,03 ± 0,03 0,04 ± 0,03 0,04 ± 0,05 0,04 ± 0,03
3 0,13 ±0,09 0,16 ±0,09 0,12 ±0,06 0,15 ±0,08
6 0,22 ±0,12 0,26 ±0,12 0,20 ± 0,08 0,27 ± 0,06
18. példa
Bél-irritációs teszt
Az alkalmazott teszt egy módosított változata a Macht és Marba-Gose által a J. Amer. Pharm. Assoc., 20, 558 (1931) közleményben ismertetett vizsgálati módszernek, amely nyomonköveti az aktívszén útját a bélcsatornán, ezzel jelezve az átfutás idejét. Ami vizsgálataink során egy 15-20 g-os eszméleténél lévő egérben a bélcsatornán való átfutást az aktívszénnel egyidejűleg orálisan beadott 300 mg/kg dózisú báriumkloriddal történő kezeléssel felgyorsítottuk. Az állatot 10 perccel később leöltük és lemértük az aktívszén addig megtett útját.
A vizsgálat során az l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-metilj-piperazintrihidrokloriddal 15 perccel korábban orális előkezelést végeztünk, majd kiszámítottuk az aktívszén báriummal nem stimulált és báriummal stimulált (a bélcsatornán való) átfutási idejére gyakorolt hatását. Az eredményt a bárium-ionokkal stimulált teljes átfutási időhöz viszonyított %-os gátlás értékében fejeztük ki, nem pedig a bárium-ionok hatására bekövetkezett különbséghez viszonyított %-os gátlásként. Az eredményeket a 8. táblázat tartalmazza:
8. Táblázat
15 perces előkezelés dózisa mg/kg p.o. %-os változás Ba2+ Ba2+ okozta hatás %-os gátlása normál átfutás %-os gátlása
5 +93% 14% -19,3%
25 +93% +30,4% -28,7%
60 +93% -31,7% -16,1%
R1 jelentése arilcsoport,
R2 jelentése arilcsoport, 1^1 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,
R3 jelentése 1^1 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy hidrogénatom,
R4 jelentése arilcsoport,
R5 jelentése arilcsoport, m jelentése 2 vagy 3, n jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R3 jelentése hidroxilcsoport, akkor n jelentése 1 vagy 2, és q jelentése 0, 1, 2 vagy 3 vagy a vegyület gyógyászatilag elfogadható sója.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben m jelentése 2, q jelentése 0, n jelentése 0 és R2 jelentése metilcsoport.
3. A2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R3 jelentése hidrogénatom.
4. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidroxilcsoport.
5. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R1 jelentése 4-metil-fenil-csoport.
6. Az 5. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R4 és R5 jelentése 4-klór-fenil- vagy 4-fluor-fenilcsoport.
7. A 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R1 jelentése 3-(trifluor-metil)-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4klór-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 3-klór-fenil- vagy fenilcsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben m jelentése 3.
9. Az l-(difenil-metil)-4-{[2-(4-metil-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il] -metil j -piperazin, 1 -(difenil-metil)-4-[2-fenil-lH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin, 1(difenil-metil)-4-[2-(fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)metil]-piperazin közül választott vegyület és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (A) általános képletű
    RlxÁN/'0H-(CK2)n- / )l-(CH2)q-CH Í3 <CH2>m r5
    R1ÁN/CH-(CH2)n- / ) (CH2)q-CH (CH2)ffl R5 vegyület - ebben a képletben általános képletű vegyület, a képletben
    R1 jelentése arilcsoport,
    R2 jelentése arilcsoport, vagy 1^1 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1^1 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy hidrogénatom,
    R4 jelentése arilcsoport,
    R5 jelentése arilcsoport, m jelentése 2 vagy 3, n jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy
    HU 210 720 A9 amennyiben R3 jelentése hidroxilcsoport, akkor n jelentése 1 vagy 2, és q jelentése 0, 1, 2 vagy 3 vagy a vegyület gyógyászatilag elfogadható sója.
    11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület 5 alkalmazása roham, epilepszia vagy epilepsziás-pszichózisos tünetek, magas vérnyomás, angina, migrén, aritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelenség, bél-irritációs tünetek, neurodegeneratív betegségek, így Alzheimer-kór vagy Huntington-kór, diurézis, ischémia, így fokális és teljes ischémia vagy kokain-élvezetből adódó hiányos agyi vérellátás, továbbá gerinc-sérülések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
    12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászati alkalmazásra.
    13. Gyógyászati készítmény, amely az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
HU95P/P00079P 1987-04-24 1995-02-17 Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives HU210720A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/042,181 US4829065A (en) 1987-04-24 1987-04-24 Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU210720A9 true HU210720A9 (en) 1995-06-28

Family

ID=21920487

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU882048A HU199456B (en) 1987-04-24 1988-04-22 Process for producing substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and diazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU95P/P00079P HU210720A9 (en) 1987-04-24 1995-02-17 Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU882048A HU199456B (en) 1987-04-24 1988-04-22 Process for producing substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and diazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4829065A (hu)
EP (1) EP0289227B1 (hu)
JP (1) JPH0737451B2 (hu)
KR (1) KR960007524B1 (hu)
AT (1) ATE74594T1 (hu)
AU (1) AU614282B2 (hu)
CA (1) CA1320199C (hu)
DE (1) DE3869821D1 (hu)
DK (1) DK220488A (hu)
ES (1) ES2038288T3 (hu)
FI (1) FI93104C (hu)
GR (1) GR3004317T3 (hu)
HU (2) HU199456B (hu)
IE (1) IE62106B1 (hu)
IL (1) IL86149A (hu)
MX (1) MX9203595A (hu)
NO (1) NO170018C (hu)
NZ (1) NZ224344A (hu)
PH (1) PH27325A (hu)
ZA (1) ZA882878B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5043447A (en) * 1987-04-24 1991-08-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US5091428A (en) * 1987-04-24 1992-02-25 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4973591A (en) * 1988-10-21 1990-11-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-((2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)piperazine
US5106845A (en) * 1990-01-10 1992-04-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Calcium antagonists
US5159083A (en) * 1990-12-28 1992-10-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5712392A (en) * 1990-12-28 1998-01-27 Neurogen Corporation Certain 4-piperidine- and piperazinoalkyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
WO1992018089A2 (en) * 1991-04-09 1992-10-29 The Upjohn Company Use of steroidal and non-steroidal amines to sensitize multidrug-resistant cells
US5633250A (en) * 1991-12-18 1997-05-27 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
NZ246295A (en) * 1991-12-18 1996-06-25 Schering Corp Imidazolylalkyl derivatives and pharmaceutical compositions; histamine h3 agonists and antagonists
US5428037A (en) * 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
US5296609A (en) * 1993-04-09 1994-03-22 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Process for the preparation of 1,2,4-substituted imidazoles and related aminoalkylimidazole derivatives
US5478934A (en) * 1994-11-23 1995-12-26 Yuan; Jun Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
SE9504662D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
US5869682A (en) * 1996-04-03 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859015A (en) * 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. N-heterocyclic piperazinyl and H-heterocyclic piperazinonyl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5885995A (en) * 1996-04-03 1999-03-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5972942A (en) * 1997-03-27 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
EP1165082A4 (en) 1999-03-03 2002-06-12 Merck & Co Inc PRENYLE PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
JP2002538120A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
AU3386600A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000051547A2 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2001002372A1 (en) * 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cyclized amino acid derivatives
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
EP1318996B1 (en) * 2000-09-20 2004-12-01 Schering Corporation Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
AR035974A1 (es) 2001-05-18 2004-07-28 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetil piperazina, procesos para su preparacion, uso de estos derivados para la elaboracion de medicamentos y composicion farmaceutica
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
DK1781631T3 (da) 2004-08-02 2012-05-14 Astrazeneca Ab Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf
CN114349745B (zh) * 2022-01-14 2023-12-08 黑龙江中医药大学 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
GB1184714A (en) * 1965-12-16 1970-03-18 Science Union & Cie Di- and Tri-Phenylpropyl Piperazine Derivatives
US3491098A (en) * 1967-05-29 1970-01-20 Sterling Drug Inc 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
DE1795314A1 (de) * 1968-09-11 1972-01-05 Merck Patent Gmbh N-(Thiazolyl-2)-piperazine
US3927011A (en) * 1973-05-10 1975-12-16 Yoshitomi Pharmaceutical 2-Aminoalkyl-1-(pyridylcarbonylphenyl)imidazole compounds
IT1056055B (it) * 1974-03-01 1982-01-30 Malesci Sas Inst Farmaco Bilog Derivati eterocicli della 4 fenil riperazina i alchil sostituita ad azione farmacologica e relativo procedimento di preparazione
US4022783A (en) * 1975-10-29 1977-05-10 Usv Pharmaceutical Corporation Piperazinyl-imidazolines
GB1551993A (en) * 1976-09-21 1979-09-05 Malesci Sas Pharmacologiclly active derivatives of 1 alkyl 4-phenylpiperazines and the preparation thereof
IT1159698B (it) * 1978-05-29 1987-03-04 Rotta Research Lab Derivati 5-nitro-imidazolici della piperazina ad attivita' antiprotozoica
US4243806A (en) * 1979-06-13 1981-01-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
US4404382A (en) * 1980-09-17 1983-09-13 The Upjohn Company Piperazinyl-substituted imidazoles
HU187399B (en) * 1980-12-24 1985-12-28 Sumitomo Chemical Co Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives
US4435399A (en) * 1981-07-18 1984-03-06 Pfizer Inc. 2-Aryl-1-(imidazol-1-yl)-8-(4-piperazin-1-ylphenoxy) octan-2-ol antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI881900A (fi) 1988-10-25
IL86149A0 (en) 1988-11-15
IE62106B1 (en) 1994-12-14
HUT46690A (en) 1988-11-28
ES2038288T3 (es) 1993-07-16
ATE74594T1 (de) 1992-04-15
FI93104B (fi) 1994-11-15
JPH0737451B2 (ja) 1995-04-26
EP0289227B1 (en) 1992-04-08
DE3869821D1 (de) 1992-05-14
AU614282B2 (en) 1991-08-29
GR3004317T3 (hu) 1993-03-31
DK220488A (da) 1988-10-25
US4829065A (en) 1989-05-09
MX9203595A (es) 1992-09-01
AU1510288A (en) 1988-10-27
NO170018C (no) 1992-09-02
NZ224344A (en) 1991-01-29
KR960007524B1 (ko) 1996-06-05
FI93104C (fi) 1995-02-27
NO881789D0 (no) 1988-04-22
FI881900A0 (fi) 1988-04-22
HU199456B (en) 1990-02-28
IE881209L (en) 1988-10-24
PH27325A (en) 1993-06-08
KR880012589A (ko) 1988-11-28
IL86149A (en) 1993-01-14
DK220488D0 (da) 1988-04-22
JPS63280081A (ja) 1988-11-17
CA1320199C (en) 1993-07-13
EP0289227A1 (en) 1988-11-02
NO170018B (no) 1992-05-25
NO881789L (no) 1988-10-25
ZA882878B (en) 1989-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210720A9 (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US5276034A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
US3631043A (en) Di- and triphenylpropyl piperazine compounds
CZ280760B6 (cs) Nové pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
PT568437E (pt) Derivados antidepressores 3-halofenilpiperazinil-propilicos de triazolonas e triazoldionas substituidas
HU191895B (en) Process for producing 2-guanidino-4-imidazolyl-thiazoles
US5091428A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
FI83317B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner.
US4935417A (en) Sustituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives for treating cerebrovascular disease
US5010075A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US6344456B1 (en) Piperazinone derivatives and their uses
HU201059B (en) Process for producing 6-oxo-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5030646A (en) Novel tricyclic indole compound
DE69404322T2 (de) 3-aryl-4-alkyl und 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazole, verwendbar gegen gedächtnis-störungen
US4421754A (en) Syndonimine derivatives, process for production thereof, and use thereof
JP2004524363A (ja) ヒスタミンｈ３受容体のリガンドとして用いるに有用なイミダゾリル誘導体
EP0661273B1 (en) Indane derivatives and processes for preparing the same
JP2013514981A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩
US5252736A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4514407A (en) 1-Ethanamine-triazolo-benzodiazepines as diuretics
HU190448B (en) Process for preparing 11h-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-derivatives
EP0118205B1 (en) (5-(2-aminomethyl-imidazol-1-yl)-1,3-dialkyl-1h-pyrazol-4-yl)(aryl)methanones and processes for their production
US4689413A (en) Triazolo-benzodiazepine-1-ethanamines as diuretics
HU195510B (en) Process for preparing pyrrolo/1,2-a/azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them