HU199456B - Process for producing substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and diazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and diazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU199456B
HU199456B HU882048A HU204888A HU199456B HU 199456 B HU199456 B HU 199456B HU 882048 A HU882048 A HU 882048A HU 204888 A HU204888 A HU 204888A HU 199456 B HU199456 B HU 199456B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
phenyl
compound
piperazine
Prior art date
Application number
HU882048A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46690A (en
Inventor
Jean-Claude Pascal
Chi-Ho Lee
Brian J Alps
Henri Pinhas
Roger L Whiting
Serge Beranger
Original Assignee
Syntex Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Pharma Ltd filed Critical Syntex Pharma Ltd
Publication of HUT46690A publication Critical patent/HUT46690A/hu
Publication of HU199456B publication Critical patent/HU199456B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10Antioedematous agents; Diuretics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás szubsztituált imidazolil-alkil-piperazin- és -diazepin-származékok, ezek gyógyászatilag elfogadható sói és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek olyan kalcium-felszívódást gátló anyagok, amelyek az agyi véredényekre szelektív hatást gyakorolnak és a cerebrális ischémiából (az agy hiányos vérellátásából) adódó káros hatások ellen védelmet nyújtanak. A találmány szerinti vegyületek ebből adódóan emlős állatok és emberek különböző kóros állapotainak kezelésére használhatók, így például alkalmasak a hüdés (roham), epilepszia vagy epileptikus-pszichotikus tünetek, magas vérnyomás, angina, migrén, aritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelengség, bél-irritációs tünetek, neurodegenerativ betegségek, mint az Alzheimer-kór vagy a Huntington-kór, diurézis, fokális (gócos) és teljes vérellátászavar, vagy kokain-élvezetből adódó hiányos agyi vérellátás, továbbá gerinc-sérülések kezelésére.
A szubsztituált piperazinszármazékok különböző gyógyászati hatásai ismeretesek. A 3 362 956 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és ennek a 3 491 098 számú kiválasztott szabadalmi leírásban ismertetett szubsztituált piperazinok trankvillánsokként, nyugtátokként, adrenolitikus szerekként, hipotermiás szerekként, görcsoldókként, vérnyomáscsökkentőkként és kardiovaszkuláris szerekként alkalmazhatók. Így például a 3 362 956 sz. leírás olyan (XVIII) általános képletű vegyületeket ismertet, amely képletben
R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-csoport, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, fenil-(rövidszénláncú) alkil- vagy szubsztituált fenil- (rövidszénláncú) alkil-csoport, benzhidril- vagy szubsztituált benzhidrilcsoport, fenil- (rövidszénláncú) alkenilvagy szubsztituált fenil- (rövidszénláncú) alkenil-csoport vagy piridilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, továbbá egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoport,
Y jelentése 1—6 szénatomszámú rövidszénláncú alkiléncsoport és
Hét jelentése öt- és hattagú gyűrűkből kondenzált biciklusos, aromás nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely két vagy három gyűrűs nitrogénatomot tartalmaz és a nitrogénatomok a két gyűrűben bárhol lehetnek; ilyen csoportok az indazolból levezethető szubsztituensek (például 2-azaindol, 4-azaindol,
5-azaindol, 6-azaindol, 7-azaindol), pirrolo [2,3-dJ -pirimidin, benzimidazol, pirido [2,1-c] -s-triazol, benz [g] -3-indolil -csoport, 4(5)-imidazolil-csoport, 3-tianaftenil-csoport, 3-kinolil-csoport, 3,4-dihidro-l-izokinolil-csoport vagy 1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolil-csoport vagy olyan heterociklusos. csoportok, amelyek bárme2 lyik helyzetben 1—3 R2 szubsztituenssel helyettesítve lehetnek, mimellett R2 jelentése például metil-, etil-, propil- és izobutilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxicsoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, rövidszénláncú alkil-merkapto-csoport, például metil-merkapto-, etil-merkapto-, propil-merkapto- és izobutil-merkapto-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoport, például metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil- és izobutil-szulfinil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, például metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil- vagy izopropil-szulfonil-csoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, metilén-dioxi-csoport vagy etilén-dioxi-csoport, ahol a szubsztituensekben a rövidszénláncú alkilcsoport 1—4 szénatomszámú csoport.
A 3 491 098 sz. szabadalmi leírásban (XIX) általános képletű vegyületeket ismertetnek; ebben a képletben R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxi- (rövidszénláncú) alkil-csoport, fenilcsoport, fenil-(rövidszénláncú) alkil-csoport, benzhidrilcsoport, fenil- (rövidszénláncú) alkenil-csoport, cikloalkil-(rövidszén láncú) alkil-csoport vagy piridilcsoport,
Y jelentése 1—6 szénatomszámú rövidszénláncú alkiléncsoport és
Hét jelentése 4(5) -imidazolH-csoport.
A fenti szabadalmi leírások egyike sem ismertet a jelen találmány szerint szubsztituált olyan 4 (5)-imidazolil-(szubsztituált)-piperazhl·- vagy -diazepin-származékokat, amelyek emlős állatok és emberek különböző kóros állapotainak, például a hüdés, epilepszia vagy epileptikus tünetek, magas vérnyomás, angina, migrén, aritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelenség, bél-irritációs tünetek, neurodegenerativ betegségek, például az Alzheimer-kór vagy a Hentington-kór, diurézis, fokális és teljes vérellátás-zavar vagy kokain-élvezetből adódó hiányos agyi vérellátás, továbbá gerinc-sérülések kezelésére alkalmasak.
Találmányunk tárgya eljárás (1) általános képletű vegyületek — ebben a képletben
R1 jelentése adott esetben halogénatommal,
1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy
1—4 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5 jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, m jelentése 2 vagy 3, n jelentése 0, 1 vagy 2, és amennyiben R3 jelentése hidroxilcsoport, akkor n jelentése 1 vagy 2 és
-2HU 199456 Β q jelentése 0, 1, 2 vagy 3 — és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására.
Találmányunk szerint a fenti (1) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állítjuk elő:
a) R3 helyén hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XXI) általános képletű vegyűletet — ahol X jelentése halogénatom — valamely (III) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben m, q, R4 és R5 jelentése egyezik a fent megadottal — kondenzálunk; vagy
b) R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XXII) általános képletű vegyűletet — ahol R1, R2, R4, R\ m. és q jelentése egyezik a fent megadottal és n jelentése 1 vagy 2 — redukálunk; vagy
c) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XVI) általános képletű vegyűletet — ahol R‘ jelentése egyezik a fent megadottal — valamely (XVII) általános képletü vegyülettel — ahol n és R2 jelentése egyezik a fent megadottal — es valamely (III) általános képletű vegyülettel- — ahol m, q, R4 és R5 jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk;
és kívánt esetben
i) valamely (1) általános képletű szabad bázist — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — a megfelelő savaddiciós sójává alakítjuk át; vagy ii) valamely (1) általános képletű savadd t'ciós sóból — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — a megfelelő szabad bázist felszabadítjuk; vagy iii) valamely (1) általános képletű savaddíciós -sót — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — az illető vegyület valamely más savaddíciós sójává alakítjuk át.
A találmány körébe tartozik továbbá az (1) általános képletű vegyületek wagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik egyikét nem toxikus vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében hatóanyagként tartalmazó'gyógyszerkészítmények előállítása is.
A találmány szerinti piperazinok és diazepinek elnevezését a (XX) általános képlettel szemléltetjük. A vegyületeket l-(diaril)-alkil-4-[(2- és adott esetben 5-szubsztituált-imidazolil)- (kívánt esetben szubsztituált) alkil]-piperazinokként vagy -diazepinekként számozzuk. A vegyületek elnevezését az alábbi példákkal szemléltetjük:
Az R1 helyén 4-metil-fenil-csoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén hidrogénato4 mot, R4 helyén fenilcsoportot, R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletnek megfelelő vegyület, amelyben m jelentése 2, π jelentése 0 és q jelentése 0 elnevezése:
-difenil-metil-4- [ (2-(4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin.
Az R1 helyén 4-metil-fenil-csoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén hidrogénatomot, R4 helyén fenilcsoportot, R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletnek megfelelő vegyület elnevezése, ahol m jelentése 2, n jelentése 0 és q jelentése 0:
-difenil-metil-4- [ (2-metil-fenil) -1 H-imidazol-4-il)-metil] -piperazin.
Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén metilcsoportot, R4 helyén fenilcsoportot, R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletnek megfelelő vegyület elnevezése, ahol m jelentése 2, ri jelentése 0 és q jelentése 0:
• 1-difenil-metil-4- [l-(2-fenil-5-metiI-lH imidazol-4-iI) -metil] -piperazin.
Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén hidroxilcsoportot, R4 helyén fenilcsoportot, R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletnek megfelelő vegyület elnevezése, ahol m jelentése 2, n jelentése 1 és q jelentése 0:
1-difenil-metil-4- [2-(2-fen il-5-met il -1H -imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin.
Az Rl helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, R4 helyén 4-fluor-fenil-csoportot, R5 helyén
4-fluor-fenil-csoportot tartalmazó (1) általános képletnek megfelelő vegyület elnevezése, ahol m jelentése 2, n jelentése O és q jelentése 3:
1- [4,4-di (4-fluor-fenil)-butil] -4-[ (2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin.
A leírásban használt egyes kifejezések magyarázata:
A „rövidszénláncú kifejezés legfeljebb jiégy szénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoportot jelent.
A „halogénatom fluor-, klór-, bróm- és/ /vagy jódatomot jelent.
A leírásban használt „kezelés” (gyógykezelés) kifejezés ember vagy emlős állatok betegségének kezelésére vonatkozik és az alábbiakat foglalja magában:
a) a betegség bekövetkezésének megelőzése, vagyis a betegség klinikai tünetei kifejlődésének megakadályozása;
b) a betegség meggátolása, azaz a klinikai tünetek kifejlődésének megfékezése;
c) a betegség enyhítése, vagyis a klinikai tünetek csökkentése.
A „gyógyászatilag elfogadható sók” kifejezés olyan sókat jelent, amelyek megtartják a sóképzéshez használt semleges vegyület biológiai hatását és tulajdonságait, ugyanakkor biológiai vagy más szempontból nemkívánatos tulajdonságokkal nem rendelkeznek. Gyógyászati szempontból elfogadható sókat képezhetünk szervetlen savakkal, ilyenek
-3HU 199456 Β például a klór-hidrogén-sav, bróm-hidrogén-sav, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók, továbbá szerves savakkal, mint például az ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, para-toluolszulfonsav, szalicilsav és hasonlók. A sók egy vagy több aniont tartalmazhatnak, vagyis a fenti savak mono-, di- vagy tri-sói lehetnek.
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját képezik az R1 helyén fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek. Ezen belül még előnyösebb képviselők azok a vegyületek, amelyek esetében az (1) általános képletben R1 jelentése fenilcsoport, m jelentése 2, q jelentése 0, n jelentése 0, továbbá R2 metilcsoportot és R3 hidrogénatomot jelent. Ezeknek a vegyületeknek a gyógyászati szempontból elfogadható sói, különösen a mono-, di- és trihidrogén-kloridok, -fumarátok és -laktátok is előnyös vegyületek.
Különösen előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése
4-metil-fenil- vagy fenilcsoport és R4 illetőleg R5 jelentése egymással megegyezik, például mindkettő fenilcsoportot képvisel, vagyis az 1 - (difenil-metil) -4- [{2-(4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin és az 1 - (difen il-metil) -4- [ (2-fenii-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-pipérazin és ezek trihidroklorid- vagy trilaktát-sóí.
További előnyös csoportot képviselnek az R1 helyén fenilcsoportot tartalmazó vegyületek közül azok, amelyekben R3 rövidszénláncú alkilcsoportot, különösen metil- vagy izopropilcsoportot jelent, m jelentése 2, q jelentése 0, n jelentése 0, R4 és R5 mindegyikének jelentése fenilcsoport.
Ugyancsak előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben q jelentése 3, n jelentése 0, R1 fenilcsoportot, R3 hidrogénatomot és R4 illetőleg R5 mindegyike 4-f luor-fenil-csoportot képvisel.
Egy másik előnyös vegyület az, ahol m. jelentése 3, q jelentése 0, n jelentése 0, R' ‘ fenilcsoportot, R2 metilcsoportot, R3 hidrogénatomot és R4 illetőleg R5 fenilcsoportot képviselnek.
A találmány szerinti vegyületek emberek és emlős állatok különböző vaszkuláris megbetegedéseinek kezelésére használhatók és az agyi vérellátás elégtelenségéből adódó káros hatásokat kivédik. A kezelendő kóros állapotok közé tartoznak, a hüdés, migrén, epilepszia vagy epileptikus-pszichotikus tünetek, magas vérnyomás, angina, arritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelenség, bél-irritációs tünetek, neurodegenerativ betegségek, mint az Alzheimer-kór vagy a Huntington-kór, diurézis, fokális vagy teljes vérellátás-zavar, vagy kokain-élvezetből adódó hiányos agyi vérellátás. A találmány szerinti 4 vegyületek gerinc-sérülések kezelésére és különösen cerebrovaszkuláris kórtünetek, például hüdés kezelésére használhatók.
A vaszkuláris kórtünetek általában az emlős állatoknál fordulnak elő; ide értendők a haszonállatok, mint a ló, szarvasmarha, juh és sertés, továbbá más háziállatok, így kutya, macska és hasonlók. Különösen gyakori az előfordulásuk embereknél.
A betegségek, így a hüdés, migrén, epilepszia vagy az epiíeptikus-pszichotikus tünetek, magas vérnyomás, angina, arritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelenség, bél-irritációs tünetek, neurodegenerativ betegségek, mint az Alzheimer-kór vagy a Huntington-kór, diurézis, fokális és teljes vérellátás-zavar, kokain-élvezetből adódó hiányos agyi vérellátás vagy gerinc-sérülések kezelésének hatékonyságát az irodalomból ismert in vivő és/vagy in vitro tesztek útján állapíthatjuk meg. Az alábbiakban ilyen teszteket említünk meg példaként.
A vaszkuláris megbetegedések kezelésének hatékonysága in vitro körülmények között állapítható meg a szelektív vaszkuláris relaxációs aktivitás meghatározása útján; in vivő körülmények között pedig általános kardiovaszkuláris aktivitás meghatározása útján.
A találmány szerinti vegyületek in vitro körülmények között kifejtett kalcium-antagonista hatását patkány-aorta-csík teszttel határoztuk meg, amely R. Kent és munkatársai: Federation Proceedings, 40, 724 (1981) közleményben .ismertetett módszernek egy változata. A cerebrovaszkuláris szelektiv hatás meghatározását nyúl baziláris artériájára és nyúl füli artériájára kifejtett hatás összehasonlítása útján végeztük a R. Towart és munkatársai: Arzneim. Forsch., 32 (I). 338—346 (1982) közleményben ismertetett módszer egy változatának alkalmazásával.
A találmány szerinti vegyületeknek az agy elégtelen vérellátásából bekövetkező káros hatások elleni védőhatásának in vivő körülmények között történő meghatározását a standard egér-agy ischémia-modell alkalmazásával végeztük el. Ez a teszt a T. Kirino: Brain Rés. 239. 57—69 (1982) közleményben ismertetett módszernek egy változata.
A találmány szerinti vegyületeket terápiásán hatékony mennyiségben, vagyis a fent leírt kórtünetek eredményes kezeléséhez elegendő adagolásban alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületekkel és sóikkal történő kezelés a gyakorlatban szokásos és elfogadható bármilyen úton történhet.
A kezeléshez alkalmazott napi adag általában 0,02—50 mg/kg testtömeg (1) általános képletű hatóanyagot jelent. A hatóanyag előnyös mennyisége napi 0,1—4 mg/kg testtömeg. Ennek megfelelően egy 70 kg-os ember számára a terápiásán hatékony napi
1,4—3 500 mg, előnyösen 7,0—280 mg.
A kezelni kívánt betegség súlyosságától függően a kezelés bármilyen elfogadott szisz-4HU 199456 Β témiás úton történhet, így például parenterális, orális, intravénás vagy nazális úton. A gyógyszerkészítmények a kívánt kezelési módtól függően szilárd, szemi-szilárd vagy folyékony adagolási egységek alakjában, például tabletták, végbélkúpok, pilulák, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, aeroszolok, emulziók vagy hasonlók alakjában, előnyösen meghatározott dózisokat tartalmazó adagolási egységek alakjában készíthetők. A készítmények valamely szokásos, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert és valamely (1) általános képletű hatóanyagot és/vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját, továbbá adott esetben más gyógyhatású anyagokat, vivőanyagokat, segédanyagokat stb. tartalmazhatnak. Kívánt esetben a beadandó gyógyszerkészítmény kis mennyiségű, nem toxikus kiegészítő anyagokat, például nedvesítő- vagy emulgeálószereket, pH-puffer anyagokat és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbit-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot stb. is tartalmazhat.
A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható nem toxikus sóját tartalmazzák vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében. A gyógyszerkészítmény hatóanyagtartalma a szakember által megállapított határok között változhat, így a készítmények 0,01—99,99 tómeg% hatóanyagot és 0,01—99,99 tömeg% vivöanyagot és/vagy egyéb segédanyagot tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények beadása előnyösen orálisan történik megfelelő napi adagolási egységek alakjában. Az orális kezeléshez alkalmazandó gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus készítmények előállítása valamely (1) általános képletű hatóanyag és más gyógyszerészeti segédanyagok, például gyógyszerészeti minőségű mannit, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, zselatin, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók összekeverése útján történik. Ezeket a készítményeket oldatok, szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák, porok, elhúzódó hatású készítmények alakjában állíthatjuk elő és 0,01 — 99,99 tömeg% (1) általános képletű hatóanyagot, előnyösen 25—80 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A gyógyszerkészítményeket előnyösen pilulák vagy tabletták .formájában állítjuk elő, ezek a készítmények a hatóanyagon kívül hígítóanyagokat, például laktózt, szacharózt, dikalcium-foszfátot és hasonlókat, a szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt vagy származékait, kenőanyagot, például magnézium-sztearátot és hasonlókat és egy kötőanyagot, például keményítőt, polivinil-pirrolidont, gumiarábikumot, zselatint, cellulózt és származékait, vagy ehhez hasonló anyagokat tartalmaznak.
A szisztémiás kezelési módhoz használt végbélkúpok készítéséhez szokásos kötő- és vivőanyagokat, például polialkilén-glikolokat vagy triglicerideket (96%-os PEG 1000 és 4%-os PEG 4000) alkalmazunk. A végbélkúpok 0,5—10 tömeg%, előnyösen 1—2 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.'
A folyékony készítményeket például 0,5— 20% hatóanyag folyékony vivőanyagban történő oldása, diszpergálása, stb. útján készíthetjük és kívánt esetben valamely vivőanyagban gyógyszerészeti segédanyagokat adunk hozzá; erre a célra például vizet, sóoldatot, vizes dextróz-oldatot, glicerint, etanolt és hasonlókat használhatunk, miközben oldatok vagy szuszpenziók keletkeznek.
Az ilyen adagolási egységek elkészítésének módjai a szakember számára ismert vagy kézenfekvő; v.ö. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishings Company, Easton, Pennsylvania c. kézikönyv 16. kiadása 1980.
A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásai:
A találmány szerinti vegyületek előállítását az (A)-(F) reakcióvázlatok szemléltetik, ahol az általános képletekben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése egyezik a fent megadottal és X jelentése halogénatom.
I) Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása.
Az (A) reakcióvázlat (A-1) reakciólépése szerint valamely (I) általános képletű vegyület valamilyen szénhidrogénnel, például benzollal, toluollal, kloroformmal vagy hasonlókkal készített oldatát kis feleslegben alkalmazott halogénezőszerrel, például tionil-halogeniddedl, mint a tionil-klorid, visszafolyatás közben forraljuk, így a megfelelő (II) általános képletű alkil-halogenid-származékot kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő amidin és a megfelelő dión reakciója útján állítjuk elő; v.ö. Dziuron és Schunack: Arch. Pharm.,'306, 34, (1973) és Arch. Pharm., 307, 46 (1973); Imbach és munkatársai: Bull. Soc. Chim. Francé, 3, 1059 (1971) Cornforth és Huang: J. Chem. Soc., (1948) 731—735; Ewins: J. Chem. Soc., 99, 2052 (1911); és 4 107 307 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A reakciót 0°C és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 40—65°C-on folytatjuk le.
Az (A-2) reakciólépésben a kapott (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel például 25— 80°C-on, előnyösen az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérsékletén kondenzáljuk.
Az 1-helyzetben szubsztituált (III) általános képletű vegyületek a kereskedelemben megvásárolhatók vagy Hamlin és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 71, 2731 (1949) va^v Cheeseman: J Chem Sor. ÍI975) 115—
-5HU 199456 Β
123. közleményekben ismertetett módszerekkel előállíthatok. A diazepin-analógok (m jelentése 3) ezzel a módszerrel úgy állíthatók elő, hogy kiindulási anyagként piperazin helyett diazepint alkalmazunk. A (III) általános képletű vegyületből poláros oldószerrel, például metanollal, etanollal vagy egy oldószer-eleggyel, például etanol és víz, metanol és víz, aceton és víz, dimetil-formamid és víz, izopropanol és víz, tetrahidrofurán és víz 10:90—90:10, előnyösen 60:40 arányú elegyével alkalikus oldatot készítünk, majd egy bázist, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot és hasonlókat adunk hozzá és a kapott alkalikus oldatot a visszafolyás hőmérsékletére melegítjük.
A (II) általános képletű vegyület oldatát ugyanazon poláros oldószerben eloszlatjuk, majd a (III) általános képletű vegyület viszszafolyatás hőmérsékletén forralt oldatához csepegtetjük. 1—24 óra, előnyösen 2—5 óra eltelte után a (2) általános képletű kondenzált terméket kicsapás vagy az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása útján a reakcióelegyből elkülönítjük. A reakcióelegyet például 8—24 óra hosszat, előnyösen éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ha a termék csapadék alakjában kiválik, akkor a kapott kristályokat leszűrjük és egy alkoholból, előnyösen metanolból vagy etanolból átkristályosítjuk, ily módon a megfelelő (2) általános képletű szabad bázist kapjuk. Amennyiben a termék egy olaj, akkor az olajat vízzel mössuk és dietil-éterben oldjuk, majd savat adunk hozzá és etanol alkalmazásával a termék savaddiciós só alakjában kicsapódik.
A szabad bázist sóvá alakíthatjuk oly módon, hogy a bázist megfelelő szerves oldószerben, például etanolban vagy éterben oldjuk, majd vizes-savas oldattal extraháljuk. Melegítéssel a szabad bázis oldódását elősegíthetjük attól függően, hogy milyen savat választottunk.
A kapott sót úgy alakíthatjuk vissza a szabad bázissá, hogy a sót például éterben szuszpendáljuk, majd. egy bázis, például kálium-karbonát híg, vizes oldatát feleslegben hozzáadjuk mindaddig, amíg a só fel nem oldódik. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így a szabad bázist kapjuk.
Az (1) általános képletű vegyület sóját a sók egymásba történő átalakításának ismert módszerei szerint más sóivá alakíthatjuk át.
II) Az R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása
A (B) reakcióvázlat (B-l) reakciólépése szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet [előállításuk Vecchio és munkatársai: Chim. Ind. (Milán), 58/6/, 451 (1976) vagy Haruki és munkatársai: Nippon Kagaku Zasshiu, 86/9/, 942—946 (1965) (Japán) 6 közleményekben ismertetett módszerek szerint történhet] egy redukálószerrel, például egy hidrid, mint a kálium-bór-hidrid vagy lítium-alumínium-hidrid, alkohollal, például metanollal, etanollal, izopropanollal és hasonlókkal készített oldatával redukálunk. Az oldatot 2—16 óra hosszat, célszerűen éjszakán át keverjük és a kapott (V) általános képletű szilárd anyagot szűréssel, szükséges esetben csökkentett nyomáson történő szűréssel eltávolítjuk, majd mossuk, szárítjuk és további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben felhasználjuk.
A (B-2) reakciólépés szerint az (V) általános képletű nyers terméket egy inért oldószerben, például kloroformban, diklór-metánban, benzolban, toluolban vagy hasonlókban oldjuk, majd egy halogénezőszert, például tionil-kloridot adunk az oldathoz és a kapott reakcióelegyet 1 — 10 óra hosszat, előnyösen
4—6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot acetonban eldörzsöljük, így a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (B-3) reakciólépésben a (VI) általános képletű vegyületet az (A-2) reakciólépésnél ismertetett körülmények között valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, így a megfelelő (3) általános képletű vegyületet kapjuk. Ha az így keletkezett termék egy olaj, akkor éterben történő oldás és egy savval történő savanyítás útján csapadék alakjában a reakcióelegyből elkülöníthetjük. A reakció ideje 1—24 óra, előnyösen
4—5 óra.
III) Az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n értéke 2.
A (C) reakcióvázlat (C-l) reakciólépése szerint egy metil-ketont, például valamely (IV) általános képletű vegyületet, egy amint, például valamely (III) általános képletű vegyületet és formaldehidet reagáltatunk a Mannich-reakcióknál alkalmazott reakciókörülmények között, így a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapjuk. A (IV) általános képletű ketont például vízben, metanolban, etanolban vagy ecetsavban oldjuk és formaldehidet vezetünk be. Ezt követően hozzáadjuk az amint és a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. Szükséges esetben kis mennyiségű savat, például hidrogén-kloridot vezethetünk be annak biztosítására, hogy a reakcióelegy bázikussá ne váljék.
A (C-2) reakciólépésben a (VII) általános képletű vegyületet a (B-2) reakciólépésnél alkalmazott körülmények között redukáljuk, így a megfelelő (4) általános képletű vegyületet kapjuk.
ÍV) Az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n = 1.
A (D) reakcióvázlat (D-l) reakciólépése szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel, például tionil-6HU 199456 Β
-halogeniddel halogénezünk az (A-1) reakciólépésben alkalmazott reakciókörülmények között, így a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (D-2) reakciólépésben valamely (VIII) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel kondenzálunk az (A-2) reakciólépés szerinti reakciókörülmények között, így a megfelelő (IX) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (D-3) reakciólépés szerint valamely (IX) általános képletű vegyületet a (B-l) reakciólépés szerinti körülméyek között egy redukálószerrel redukálunk, így a megfelelő (5) általános képletű vegyületet kapjuk.
V) Az R3 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása.
Az (E) reakcióvázlat (E-l) reakciólépése szerint egy rövidszénláncú alkil-halogenid (XI) általános képletű Grignard-reagensét valamely (X) általános kepletű imidazol [előállítása Cornforth és Huang: J. Chem. Soc., (1948), 731—735 irodalmi közleményben ismertetett módon történik] semleges oldószerrel, például dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal, tetrahidropiránnal vagy hasonlókkal készített oldatával reagáltatjuk, majd a kapott reakcióelegyet 15 perc — 2 óra hosszat, előnyösen 20—40 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a kapott elegyet lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A vizes fázist egy alkalmas szerves oldószerrel, például dietil-éterrel extraháljuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása után a kapott maradékot etanolból átkristályosíthatjuk, így a megfelelő (XII) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az (E-2) reakciólépés szerint valamely (XII) általános képletű vegyületet az (A-1) reakciólépés szerinti körülmények között halogénezünk, így a megfelelő (XIII) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az (E-3) reakciólépésben valamely (XIII) általános képletű vegyületet az (A-2) reakciólépés szerinti reakciókörülmények között valamely. (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így a megfelelő (6) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az (F) reakcióvázlat szerint a (XIV) általános képletű nitril-vegyületet alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban, még előnyösebben 99%-os etanolban oldjuk, majd a kapott oldatot száraz hidrogén-klorid-gázzal telítjük és szobahőmérsékleten 1—24 óra hosszat, előnyösen éjszakán át keverjük. A csapadék alakjában kapott (XV) általános képletű vegyületet szűrjük, mossuk és szárítjuk.
A (XV) általános képletű vegyületet keverés közben, lassan egy ammóniával telített alkoholhoz, előnyösen metanolhoz adjuk. A vegyület feloldódása után az elegyet szobahőmérsékleten 1—24 óra hosszat, előnyösen éjszakán át keverjük. Az oldat térfogatát vákuumban a 2/3-ával csökkentjük, majd izopropil-acetáttal a térfogatának háromszoro12 sara hígítjuk. A csapadék alakjában keletkezett (XVI) általános képletű vegyületet szűrjük és szárítjuk.
A (XVI) általános képletű vegyületet alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban, még előnyösebben 99%-os etanolban oldjuk, majd valamely (XVII) általános képletű vegyülettel csepegtetés közben reagáltatjuk és a kapott reakcióelegyet 1—40 óra hosszat, előnyösen 15—25 óra hosszat, még előnyösebben 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezt követően 15—40°C-ra, előnyösen 30°C-ra hűtjük, majd hozzáadjuk a (III) általános képletű vegyületet, ezután vizet, egy bázist, ilyen például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy hasonlók, és egy fém-hidridet, mint például a lítium-bromid, kálium-bromid, előnyösen a lítium-bromid, adunk hozzá. Valamennyi oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd áz oldatot 1 —10 óra hosszat, előnyösen 4— 6 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és szobahőmérsékleten 1—24 óra hosszat, előnyösen éjszakán át keverjük. A csapadékot szűrjük, majd alkohol és viz, például metanol és víz, etanol és víz, izopropanol és víz 10:90— 90:10, előnyösen 60:40 arányú elegyébe öntjük. Az oldatot 50—80°C-on, előnyösen 70°C-on 15 perc — 4 óra hosszat, előnyösen 1 óra hosszat melegítjük,majd hűtés után a csapadékot szűrjük és szárítjuk, így a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R3 jelentése hidrogénatom.
Előnyös előállítási eljárások:
A találmány szerinti vegyületek az alábbi utolsó reakciólépések bármelyikével előállíthatók; a reakciólépések felsorolásakor a szubsztituensek egy részét nem jelezzük, azonban az előzőekben ismertetett reakcióvázlatok ehhez kellő útmutatást adnak:
valamely 4-halógén-alkil - ÍH - imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált
4-piperazinnal kondenzáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 2;
valamely 4-halogén-alkil-lH - imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált
4-diazepinnel kondenzáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 3;
valamely 4-(l-halogén-C2-C4-alkil)-lH -imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált-4-piperazinnal kondenzáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 2 és R3 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport;
valamely 4-(l-halogén-C2-C4-alkil)-ÍH imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált-4-diazepinnel kondenzáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 3 és R3 1—3 szénatomos alkiiesoportot jelent;
valamely l-szubsztituált-4-[(lH-imidazol-4-il)-l-oxo-alkil]-piperazin redukálása útján
-7HU 199456 Β a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 2 és R3 hidroxilcsoportot jelent;
valamely 1 -szubsztituált-4- [ (1 H-imidazol-4-il)-1-oxo-alkil]-diazepin redukálása útján a megfelel (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 3 és R3 hidroxilcsoportot jelent;
valamely 2- (fenil) -4- (n-halogén-C,-C4-alkil)-5-alkil-1 H-imidazolt vagy ennek egy sóját valamely diaril-alkil-4-piperazinnal kondenzáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R1 jelentése fenilcsoport, R2 jelentése C,-C4-alkil-csoport, R3 hidrogénatomot jelent, R4 és R5 mindegyike a fenti definíció szerinti arilcsoportot jelenti, m jelentése 2, n jelentése 0—2 és q jelentése 0—3;
egy szubsztituált amidint egy szubsztituált dionnal és valamely szubsztituált-4-piperazinnal vagy szubsztituált-4-diazepinnel reagáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk;
egy gyógyászatilag elfogadható savat valamely (1) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így a megfelelő (1) általános képletű savaddíciós sót kapjuk;
valamely (1) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját az (1) általános képletű vegyület egy másik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk át;
valamely (1) általános képletű savaddíciós sót egy bázissal reagáltatva a megfelelő (1) általános képletű· szabad bázist a sóból felszabadítjuk.
1. köztitermék-előállítási példa mól (117,5 g) tolunitril 500 ml vízmentes (99%-os) etanollal készített oldatát száraz sósav-gázzal telítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az elsőre kivált kristályokat szűrjük, majd az anyalúgot bepároljuk és 16 óra hosszat —18°C-on hűtőbe tesszük, így újabb adag kristályt kapunk. Az együttes hozam 80%. A 160 g nyers terméket további tisztítás nélkül keverés közben 200 ml, ammónia-gázzal telített metanolba adagoljuk. A teljes oldódás után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd a metanol 1/3-át csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott oldatot 200 ml izopropil-acetáttal hígítjuk és szobahőmérsékleten egy napig kristályosodni hagyjuk. A keletkezett toluamidin-hidrokloridot leszűrjük 50°C-on éjszakán át szárítjuk, majd további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben.
Hozam: 77 g fehér por, 90%.
g fenti toluamidin-hidrokloridot 200 ml vízben oldunk, majd ekvivalens mennyiségű bután-diont adunk hozzá. A reakcióelegy pH-ját 2n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be és az elegyet 2 óra hosszat 0°C-on állni hagyjuk. A keletkezett fehér szilárd anyagot leszűrjük és acetonnal mossuk. A 8 kapott 93 g nyers terméket 500 ml 10η sósav-oldattal oldjuk és a kapott elegyet 100°C-on 6 óra hosszat keverjük. Ezt követő hűtés után a fehér szilárd anyagot leszűrjük és vízből átkristályosítjuk, így 65 g 2-(4-metil-fenil)-5-metil-4-hídroxi-metil-l H-imidazolt kapunk, op.: 167—169°C.
A fenti 4-hidroxi-metil-lH-imidazol-származékot egy tionil-halogeniddel reagáltatjuk, így termékként 2-(4-metil-fenil)-4-kIór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidrokloridot kapunk, amelyet az 1. példában leírt eljáráshoz használunk.
Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük abból a célból, hogy a szakember számára találmányunkat és annak alkalmazását még jobban megvilágítsuk, azonban találmányunkat ezen példákra nem korlátozzuk.
1. példa
1- difenil-metil-4- [(2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin és származékainak előállítása
IA) Oly (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R* jelentése 4-metil-fenil-csoport, R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 és R5 fenilcsoportokat jelentenek, m jelentése 2, n jelentése 0 és q jelentése 0.
g (0,2 mól) 2-(4-metil-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid 200 m, etanol és víz 60:40 arányú elegyével készített oldatát 55 g (0,2 mól) N-(difenil-metil)-piperazin és 24 g (0,6 mól) nátrium-hidroxid 200 ml etanol és víz 60:40 arányú elegyével készített oldatához csepegtetjük a visszafogás hőmérsékletén történő forralás közben. 2—3 óra elteltével l-difenil-metil-4- [(δ-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin válik ki csapadék alakjában. A kristályokat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűréssel a reakcióelegyből elválasztjuk és metanolból átkristályosítjuk. Termékként a szabad bázist kapjuk. Hozam: 70%. Op.: 220—222°C.
A szabad bázist a 6. példa szerinti eljárással savaddíciós sójává alakítjuk.
IB) Az R* és R2 helyén változó szubsztituenseket tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa A) szakasza szerinti eljárást követjük, de kiindulási anyagként a 2(4-metil-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
2- fénil-4-klór-metil-5-metil-lH-imídazol-hidroklorid,
2- (3-metil-fenil) -4-klór-metil-5-metil-1H-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metil-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
2- (4-t-but il-f eni 1) -4-kIór-metil-5-metil-1H-imidazol-hidroklorid,
2-(3-t-butil-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
-8HU 199456 Β
2-(2-t-butiI-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
2- (4-klór-fenil) -4-klór-metil-5-metil-1H-imidazol-hidroklorid,
2-(3-klór-fenil )-4-klór-metiI-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(2-klór-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,
2- (4-metoxi-fenil) -4-klór-metil-5-metil-1H-imidazol-hidroklorid,
2- (3-metoxi-fenil) -4-klór-metil-5-metoxi-1 H-imidazol-hidroklorid,
2- (2-metoxl-fenil) -4-klór-metil-5-metil-1H-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metil-fenil )-4-kIór-metil-5-etil-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil)-4-klór-metil-5-t-butil-lHimidazol-hidroklorid,
2- (4-met il-fenil) -4-klór-metil-1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-bróm-metil-5-metil-1 H-imidazol-hidroklorid, így termékként a következő vegyületeket kapjuk:
-difenil-metil-4- [ (2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-piperazin; a vegyület trihidroklorid-sójának olvadáspontja 214°C, hozam: 8%;
í -difenil-metil-4- [ (2- (3-met il-f en i 1) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin,
-difenil-metil-4- [ (2- (2-metil-fenil) -5-metil-lH-ímidazoI-4-iI)-metilj-piperazin,
-difenil-metil-4- [ (2- (4-t-butil - fen i 1) -5-metil- 1 H-imidazol-4-il) metil] -piperazin,
-difenil-metil-4- [ (2- (3-t-butil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin,
-difenil-metil-4~[ (2-(2-t-butil-fenil) -5-metil-1 H-imidazol-4-il) -metil] -piperazin,
-difenil-metil-4- [ (2- (4-klór-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin, a trihidroklorid sójának op-ja 216°C; hozam: 13%;
1-difenil-metil-4- [ (2- (3-klór-fenil) -5-metil -1 H-imidazol-4-il) -metil] -piperazin, a trihidroklorid sójának op-ja 215°C; hozam: 10%;
l-difenil-metil-4- [ (2- (2-klór-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin, l-difenil-metil-4- [ (2-(4-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin; a trihidroklorid sójának op-ja 225°C; hozam: 30%;
l-difenil-metil-4- [ (2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin, l-difenil-metil-4- [ (2-(2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin,
-difenil-metil-4- [ (2- (2-metil-fenil) -5-etil-1 H-imidazol-4-il) -metil] -piperazin,
-difenil-metil-4- [ (2- (4 -met il-feni 1) -5-t-butil-1 H-imidazol-4-il) -metil] -piperazin, l-difenil-metil-4-] (2- (4-metil-fenil)-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin,
-difenil-metil-4- [ (2- (2,3-dimetoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin, a trihidroklorid sójának op-ja 230°C, hozam: 18%.
IC) A q, R4 és R5 helyén változó jelentésű (1) általános képletű vegyületek előállítása
Az A) szakaszban leírt eljárás szerint járunk el, de kiindulási anyagként az N-(difenil-metil)-piperazin helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
N- [di- (2-klór-fenil) -metil J -piperazin,
N- di-(3-klór-fenil) -metilj -piperazin,
N- di- (4-klór-fenil) -metil] -piperazin,
N- di-(4-fluor-fenil)-metil] -piperazin,
N- [1 - (4-klór-fenil)-1-(fenil)-metil] -piperazin,
N- (2,2-difenil-etil) -piperazin,
N- (4,4-difenil-butil) -piperazin, így a következő vegyületeket kapjuk:
- [di- (2-klór-fenil) -metil] -4- [ (2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -pipepazin,
- [di-(3-klór-fenil)-metil] -4-[(2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin, • 1 - [di-(4-klór-fenil)-metil] -4- [ (2-(4-met il-fenil)-5-metil -1H-imidazol-4-il) -metil] - piperazin, a trihidroklorid sójának op-ja: 225°C; hozam: 20%;
1- [di- (4-fluor-fenil)-metil] -4- [ (2-(4-metil -fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin, a trihidroklorid sójának op-ja: 210°C; hozam: 13%;
-[1 - (4-klór-fenil)-1-(fenil) metil] -4- [ (2- (4-metil-feni 1) -5-metil-1 H-imidazol-4-il) -metil] -piperazin,
- (2,2-difenil-etil)-4- [ (2-(4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin, és l-(4,4-difenil-butil)-4-(2-(4-metil-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin.
ID) Az R1, R2, R4, R5 és q helyén változó jelentésű vegyületek előállítása.
A B) és C) szakasz szerinti eljárással más (1) általános képletű vegyületeket, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, m jelentése 2 és n jelentése 0, állítunk elő, így az alábbidkdt* l-difenil-metil-4- [(2-(3-trifluor-metil-fenil) -5-metil - lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin; a trihidroklorid-sójának olvadáspontja 21Ö°C, hozam: 9%;
-difenil-metil-4- [ (2-fenil- IH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin, fumarát-sójának olvadáspontja 170°C; hozam: 8%;
- [di- (4-klór-fenil) -metil] -4- [ (2-feni 1-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil] -piperazin, trihidroklorid-sójának olvadáspontja 220°C; hozam: 18%;
- [4,4-di- (4-fluor-fenil)-butil] -4-[(2-fenil-5-me til -lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin, a trihidroklorid-sójának olvadáspontja 198°C; hozam: 25%.
IE) Az m helyén 3 jelentésű (1) általános képletű vegyületek előállítása
Az A)-D) szakaszok szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagokként a piperazin-vegyületek helyett a megfelelő diaze-9HU 199456 Β pin-vegyületeket alkalmazzuk, így olyan (1) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben m jelentése 3.
Például a 2-(4-metil-fenil)-4-klór-metil-5-metil-ΙΗ-imidazol-hidroklorid helyett 2-fenil-4-klór-metil-5-metil-IH-imidazol-hidroklorid alkalmazásával és a difenil-metil-4-piperazin helyett difenil-metil-4-diazepin alkalmazásával termékként 1 -difenikmetil-4- [ (2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil] -diazepint kapunk; a trihidroklorid-sójának olvadáspontja 205°C; hozam: 10%.
2. példa
-difenil-metil-4- [1 - (2-fenil-5-metil-lH -imidazol-4-il)-etil] -piperazin és származékainak előállítása
2A) Az R1 helyén fenilcsoportot és R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek előállítása g (0,59 mól) kálium-bór-hidridet 30 g (0,15 mól) 2-fenil-4-acetil-5-metil-imidazol 1500 ml metanollal készített oldatához adagoljuk. Éjszakán át történő keverés után a szilárd anyagot leszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 27 g 2-fenil-4- (1 -hidroxi-etil) -5-metil-imidazolt kapunk. A kapott nyers terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
2B) Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot és X helyén klóratomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása g (0,13 mól) 2-feníl-4- (1 -hidroxi-etil) -5-metil-imidazolt 44 ml (0,6 mól) tionil-kloridot tartalmazó 700 ml kloroformban oldunk, majd a kapott elegyet 5 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Hűtés után az elegyet bepároljuk, a kapott maradékot acetonban eldörzsöljük, így termékként nagyjából sztöchiometrikus mennyiségű 2-fenil-4-(l-klór-etil) -5-metil-imidazol-hidrokloridot kapunk. Op.: I90°C.
2C) Az R1, R2 helyén változó szubsztituenseket és az imidazol 4-helyzetében különböző hosszúságú alkilcsoportokat tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa A) és B) szakasza szerinti eljárással járunk el, azonban kiindulási anyagként a 2-fenil-4-acetil-5-metil-imidazol helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
2-(fenil)-4- (2-metii-propanoil)-5-metil-imidazol,
2-(3-metil-fenil) -4-acetil-5-metil-imidazoI,
2-(2-metil-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol,
2- (4-t-butil-feni 1) -4-acetil-5-metil-imidazol
2-(3-t-butil-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol
2- (2-t-butil-fenil) -4-acetil-5-metil-imidazol
2-(4-klór-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol,
- (3-klór-fenil )-4-acetil-5-metil-irriidazol,
2-(2-klór-fenil )-4-acetil-5-metil-imidazol,
2-(4-metoxi-fenil) -4-acetil-5-metil-imidazol,
2-(3-metoxi-fenil) -4-acetil-5-metil-imidazol,
2- (2-metoxi-fenil) -4-acetil-5-meti 1-imidazol,
2-(2-metil-fenil)-4-acetil-5-etil-imidazol,
2- (4-metil-fenil) -4-acetil-5-t-butil-imidazol
2- (4-metil-fenil) -4-acetil-imidazol, így termékként a következő vegyületeket kapjuk:
2-(fenil)-4-(l-klór-2-metil-propil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,
2- (3-metil-fenil) -4- (1 -klór-etil) -5-métil-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metil-fenil) -4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-(4-t-butil-fenil) -4-(1 -klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-(3-t-butil-fenil)-4-(1-klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,
2- (2-t-butil-fenil) -4-(1 -klór-etil) -5-metil -imidazol-hidroklorid,
2-(4-klór-fenil)-4-(1 -klór-etil)-5-metil -imidazol-hidroklorid,
2-(3-klór-fenil)-4-(1 -klór-etil)-5-metil -imidazol-hidroklorid,
2-(2-klór-fenil)-4-(1 -klór-etil)-5-metil -imidazol-hidroklorid,
2- (4-metoxi-fenil) -4- (1 -klór-etil) -5-meti 1-imidazol-hidroklorid,
2- (3-metoxi-fenil) -4- (1 -klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,
2- (2-metoxi-fenil) -4- (1 -klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metil-fenil) -4-(1 -klór-etil )-5-etil-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil) -4-(1 -klór-etil )-5-t-butil-imidazol-hidroklorid,
2- (4-metil-fenil) -4- (1 -klór-etil )-imidazol-hidroklorid.
2D) Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén metilcsoportot, R4 és R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 0 jelentésű és q helyén 0 jelentésű (1) általános képletű vegyület előállítása.
g (0,052 mól) N-(difenil-metil)-piperazint és 6 g (0,15 mól) nátrium-hidroxidot 180 ml etanol és víz 60:40 arányú elegyében oldunk. A kapott elegyet a visszafolyás hőmérsékletére melegítjük, majd 2-feniI-4- (1-klór-etil)-5-metil - imidazol - hidrokloridot 180 ml etanol és víz 60:40 arányú elegyével készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott elegyet 4—5 óra hosszat a visszafolyás hőmérsékletén forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kivált olajat elválasztjuk, majd kétszer vízzel mossuk, utána éterben eloszlatjuk és sósavat adunk hozzá. A kivált csapadékot etanolból átkristályosítjuk, így 215°C-on olvadó 1-difenil-metil - [ 1 - (2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il) -etil ] -piperazin-trihidrokloridot kapunk. Hozam: 55%.
2E) Az R3 helyén metil- vagy etilcsoportot, R4 és R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 0 jelentésű és q helyén 0 jelentésű, továbbá az R1 és R2 helyén változó jelentésű csoportokat tartal-10HU 199456 Β tnazó (1) általános képletű vegyületek előállítása.
A D) szakasz szerinti eljárást alkalmazzuk, azonban kiindulási anyagként a 2-fenil-4-(1 -klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid helyett az alábbi vegyületeket használjuk:
2-(fenil )-4-( l-klór-2-metil-propil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-(fenil) -4-(1 -klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-(3-metil-f enil )-4-(1 -klór-etil) -5-metil -imidazol-hidroklorid,
2-(2-metil-fenil )-4-(1 -klór-etil)-5-metil -imidazol-hidroklorid,
2- (4-t-butil-fenil) -4-( 1 -klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-(3-t-butil-feniI) -4-(1-klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-(2-t-butil-fenil) -4-( 1 -klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-(4-klór-fenil)-4-( 1 -klór-etil)-5-metil -imidazol-hidroklorid,
2-(3-klór-fenil)-4-(1 - klór-etil)-5-metil -imidazol-hidroklorid,
2-(2-klór-fenil)-4-(1 -klór-etil)-5-metil -imidazol-hidroklorid,
2-(4-metoxi-fenil) -4-( 1 -klór-etil )-5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-(3-metoxi-fenil )-4-( 1 -klór-etil) -5-metil -imidazol-hidroklorid,
2-(2-metoxi-fenil) -4- (1 -klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-(meti 1-fenil) -4 - (1 -klór-etil)-5-etil-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil) -4-( 1 -klór-etil)-5-t-butil-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil) -4-(1 -klór-etil)-imid azol -hidroklorid, és így az alábbi termékeket kapjuk:
-difenil-meti 1-4- [ 1 - (2-fenil-5-metil-1H-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-hidroklorid,
-difenil-metil-4- (1 - (2-fenil-5-metil-1H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4 - [1- (2-(3-metil-f enil ) -5- metil-1 H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,
1-difenil-metil-4- [(l-(2-(2-metil-fenil)-5- meti 1-1 H-imidazol-4-il) -etil] - piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [ 1 - (2-(4-t-butil-fenil) -5 -metil-lH-imidazol-4-il)-etil] - piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4-[ 1 - (2-(3-t-butil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4-[ 1 - (2-(2-t-butil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il) -etil] - piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [ 1 - (2- (4-klór-feni 1) -5-metil- lH-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [ 1 - (2- (3-klór-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [ 1 - (2- (2-klór-fenil) -5-metil-lH-imidaZol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,
1-difenil-metil-4- [1 - (2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil -4- [ 1 - (2-(3-metoxi-feni 1) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [1 - (2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-1 H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,
1-difenil-metil-4 - [l-(2-(2-metil-fenil) -5-etil-1 H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [ 1 -(2- (4-metil-fenil) -5-t-butil-1 H-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid,
1-difenil-metil-4- [1-(2-(4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid.
2F) Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, Rs helyén metilcsoportot tartalmazó, az m helyén 2 jelentésű, n helyén 0 jelentésű, q helyén változó jelentésű, R4 és R5 helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa D) szakasza szerinti eljárást alkalmazzuk, azonban kiindulási anyagként az N-(difenil-metil)-piperazin helyett az alábbi vegyületeket használjuk:
N- [di- (3-klór-feni 1) -metil] -piperazin,
N- [di- (4-klór-f enil) -metil] -piperazin,
N- [di- (4-fluor-fenil) -metil] -piperazin,
N- [1 - (4-klór-fenil)-l- (fenil)metil] -piperazin,
N- (2,2-difeni 1-eti I) -piperazin,
N- (4,4-difeni 1-bu til) -piperazin, és így a következő termékeket kapjuk:
1- [di- (2-klór-fenil)-metil] -4- [ 1 (2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid,
- [di- (3-klór-fenil) -metil] -4- [1 - (2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,
1- [di-(4-klór-fenil) -metil] -4- [l-(2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,
- [di- (4-fluor-fenil)-metil] -4- [1 -(2-fenil-5-metiI -1 H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,
- [ (4-klór-fenil)-1 - (fenil)-metil] -4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-ii)-etil] -piperazin -trihidroklorid,
-(2,2-difenil-etil)-4- [1 - (2-fenil-5-metil-1 H-imidazoI-4-i 1) -etil] -piperazin-trihidroklorid, l-(4,4-difenil-butil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid.
2G) Az R3 helyén metilcsoporttól eltérő rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa D) szakasza szerinti eljárást alkalmazzuk, azonban kiindulási vegyületként a 2-fenil-4- (1-klór-etil)-5-metil-imíd11
-11HU 199456 Β azol-hidroklorid helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
2-fenil-4-(l-klór-propil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,
2-feniI-4- (1 -klór-buti 1)-5-metil-imidazol-hidroklorid;
így a következő termékeket kapjuk:
-difenil-metil-4-[l-(2-fenit-5-metil-IH-imidazol-4-il)-propil] - piperazin-trihidroklorid,
-difeni 1-met i I-4 - [ 1 - (2 - fenil-5-metil -1H-ímidazol-4-iI)-butil] -piperazin-trihidroklorid.
2H) Az m helyén 2 jelentésű (1) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa A)-G) szakaszai szerinti eljárásokkal, azonban a piperazin-vegyületek helyett a megfelelő diazepin-vegyületek alkalmazásával az m helyén 3 jelentésű (1) általános képletű termékeket állítunk elő.
3. példa
-di fenil-metil-4- [2 -(2-fenil-5-metil-1H-imi dazol-4-il)-2-hid roxi-etil ] - piperazin -t ri hidroklorid és származékainak előállítása
3A) Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot és R4, illetőleg R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó, továbbá m helyén 2 jelentésű és q helyén 0 jelentésű (IX) általános képletű vegyületek előállítása g (0,036 mól) 2-fenil-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazolt, 8,5 g (0,034 mól) N-(difenil-metil)-piperazint és 5 g (0,036 mól) kálium-karbonátot 300 ml etanolhoz adunk. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Hűtés után a sót szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metánnal extraháljuk és vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot etanollal eldörzsőljük, így termékként 1-difenil-metil-4- ]2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-oxo-etil]-pipepazint kapunk fehér csapadék alakjában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
3B) Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén hidroxilcsoportot, R4 illetőleg R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 1 jelentésű és q helyén 0 jelentésű (1) általános képletű vegyület trihidroklorid-sójának előállítása:
g l-difenil-metil-4-[2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-oxo-etil] - piperazint 100 ml metanolban oldunk. A reakcióelegyet 5°C-ra lehűtjük, majd részletekben 2 g (0,05 mól) nátrium-bórhidridet adagolunk hozzá. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat történő keverés után az elegyet bepároljuk. A kapott maradékot diklór-metánnal extraháljuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott nyers terméket dietil-oxidban oldjuk, majd az oldathoz sósav-oldatot adunk. A ki12 vált fehér csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termékként l-difenil-metil-4-[2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hid roxi-etil J -piperazint kapunk. Op.: 2Ó0°C; hozam: 15%.
3C) Az R3 helyén hidroxilcsoportot, R4 és R5 mindegyikének helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 1 jelentésű, q helyén 0 jelentésű és R1, illetőleg R2 helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (1) általános képletű vegyületek trihidroklorid-sóinak előállítása
A jelen példa A) és B) szakaszai szerinti eljárást alkalmazzuk, de kiindulási anyagként a 2-fenil-4-(2-bróm-etanoil) -5-metil- 1H-imidazol helyett az alábbi vegyületeket használjuk:
2-(3-metil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazol,
2- (2- metil-fenil) -4-(2-bróm-etanoil) -5-metil-1 H-imidazol,
2-(4-t-butil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil) -5-metil-lH-imidazol,
2- (3-t-butil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil )-5-metil-lH-imidazol,
2-(2-t-butil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazol,
2-(4-klór-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-1 H-imidazol,
2-(3-klór-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazol,
2-(2-klór-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazol,
2-(4-metoxi-fenil)-4- (2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazol,
2-(3-metoxi-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-1 H-imidazol,
2-(2-metoxi-fenil)-4-(2-bróm-etanoil) -5-metil-lH-imidazol,
2-(2-metil-feniI)-4-(2-bróm-etanoil)-5-etil-lH-imidazol,
2-(4-metiI-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-t-butil-lH-imidazol,
2- (4-metil-fenil) -4-(2-bróm-etanoil) -1H-imidazol, ilyen módon az alábbi termékeket kapjuk:
-difenil-metil-4- [2-(2-(3-metil-fenil)-5- metil-lH-imidazol-4-il) -2-hid roxi-etil] -piperazin -trihidroklorid,
-difenil-meti 1 -4-[2-(2 - (2-metil-f enil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hid roxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, l-difenil-metil-4- [2-(2-(4-t-butil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-difenil-metil-4-[2-(2-(3-t-butil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidrokiorid,
-difenil-metil-4- [2-(2- (2-t-butiI-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hid roxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [2- (2- (4-klór-f enil) -5-metil-1 H-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [2- (2- (3-klór-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
-12HU 199456 Β
-difenil-metil-4- [2-(2- (2-klór-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
1-difenil-metil-4- [2-(2 (4-metoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-iI) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
1-difenil-metil-4-[2-(2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [2-(2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
1-difenil-metil-4- [2- (2-(2-metil-fenil)-5-etil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
1-difenil-metil-4-[2-(2-(4-metil-fenil)-5-t-butil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [2- (2- (4-metil-fenil) -1H-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
3D) Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén hidroxicsoportot tartalmazó m helyén 2 jelentésű, π helyén 1 jelentésű, q helyén változó jelentésű és R4, illetőleg R’ helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (1) általános képletű vegyűletek trihidroklorid-sóinak előállítása
A jelen példa A) és B) szakaszai szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként az N-(difenil-metil)-piperazin helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
N- [di- (2-klór-fenil) -metil] -piperazin,
N- [di- (3-klór-fen il) -metilj -piperazin,
N- [di- (4-klór-f eni 1) -metil] -piperazin,
N- [di- (4-f luor-fenil) -metil] -piperazin,
N- [di- (4-klór-fenil) -1 - (fenil) metil] -piperazin,
N-(2,2-difenil-etil) -piperazin,
N-(4,4-difenil-butil)-piperazin, ilyen módon termékként az alábbi vegyületeket kapjuk:
- [di- (2-klór-fenil)-metil] -4- [2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
1- [di-’ÍS-klór-fenil)-metil] -4- [2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
1- [di-(4-klór-fenil)-metil] -4- [2-(2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
- [di- (4-fluor-fenil)-metil] -4- [2- (2-Fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidrok-lorid,
- [ (4-klór-fenil) -1 - (feni I) -meti l] -4-(2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hid roxi -etil]-piperazin-trihidroklorid,
-(2,2-difenil-etil)-4- [2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,
- (4,4-difenil-butil)-4- [2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid.
3E) Az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 1 vagy jelentésű és R1, R2, R4, R5, illetőleg q helyén változó jelentésű (1) általános képletű vegyűletek trihidroklorid-sóinak előállítása
A jelen példa C) és D) szakaszai szerinti eljárással az alábbi (1) általános képletű vegyületeket — ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, m jelentése 2 és n jelentése 1 vagy 2 — állítjuk elő:
-[ (4-klór-fenil) -1 - (feni 1) -metil (-4- [3- (2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-3-hidroxi -propil] -piperazin-trihidroklorid, amelynek előállításához a jelen példa A) szakasza szerinti kiindulási anyagként 2-fenil-4-(3-bróm-propanoil)-5-metil-IH - imidazolt alkalmazunk,
1- (2,2-diíenil-etil)-4-[2-(2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] - piperazin-trihidroklorid.
3F) Az m helyén 3 jelentésű (1) általános képletű vegyűletek előállítása
A jelen példa A)-E) szakaszai szerinti eljárásokat követjük, de kiindulási anyagként a piperazin-vegyületek helyett a megfelelő diazepin-vegyületeket alkalmazuk, ilyen módon olyan (1) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol m jelentése 3.
4. példa
-difenil-metil-4 - [1 -(2-fenil-5-metil-l H-imtdazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin és származékainak előállítása
4A) Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot és R3 helyén izopropilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyűletek előállítása g (0,45 mól) 2-klór-propánt 10,8 g (0,45 mól) magnéziumot tartalmazó 100 ml dietil-éterhez adunk. Ezután a reakcióelegyhez 55,8 g (0,3 mól) 2-fenil-4-formil-5-metil-lH-imidazol 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, majd az így kapott elegyet 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk, ezután lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A vizes fázist 100—100 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. Az oldószer elpárologtatása után a kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 40 g 2-fenil-4-(l-hidroxi-2-met il-propil) -5-metil-l H-imidazolt kapunk. Hozam: 58%. Op.: 214°C.
4B) Az R3 helyén izopropilcsoportot és az R1, illetőleg R2 helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (XII) általános képletű vegyűletek előállítása
A jelen példa A) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként a 2-feniI-4-formil-5-metil-lH-imidazol helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
2- (3-metil-fenil) -5-metil-4-formil-lH-imidazol,
2- (2-metil-fenil) -5-metil-4-formil-lH-imidazol,
2-(4-t-butil-feni!)-5-metil-4-forrni 1-1H -imidazol,
2-(3-t-butil-feni!)-5-metil-4-formiI-IH -imidazol,
2- (2-t-bu til-fenil) -5-metil-4-formil-l H -imidazol,
-13HU 199456 Β
2-(4-klór-fenil) -5-metil-4-formil-l H-imidazol,
2- (3-kIór-fenil)-5-metil-4-formil-l H-imidazol,
2- (2-klór-fenil)-5-metil-4-formil-IH-imidazol,
2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-4-forrni 1-1H -imidazol,
2-(3-metoxi-fenil) - 5-metil-4-f ormit-1H -imidazol,
2-(2-metoxi-fenil) -5-metil-4-formil- 1H -imidazol,
2-(2-metil-feni 1) -5-etil-4-formil-l H-imidazol,
- (4-metil-fenil) -5-t-butil-4-formil - 1H -imidazol,
2-(4-metil-fenil) -4-formil-lH-imidazol,
2- (2,3-dimetoxi-fenil) -4-formil-5-meti 1-1H-imidazol, így az alábbi termékeket kapjuk:
2-(3-metil-f eni 1)-5-metil-4- (1 -hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2- (2-metil-fenil)-5-metil-4- (1 -hid roxi-2 -metil-propil)-lH-imidazol,
2-(4-t-but íl-f enil)-5-meti 1-4 - (1 -hid roxi-2-metil-propil) -1 H-imidazol,
2- (3-t-butil-fenil) -5-met il-4 - (1 -hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2- (2-t-butil-fenil)-5-metil-4-(1 -hidroxi-2-metil-propil) -lH-imidazol,
2-(4-klór-fenil)-5-metil-4- (l-hidroxi-2-metii-propíl) -1 H-imidazol,
2-(3-klór-fenil)-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil) -1 H-imidazol,
2- (2- klór-fenil) -5-met Ϊ1 -4 - (1 -hidroxi-2-metil-propil) -1 H-imidazol,
2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-4-( 1 -hid roxi-2 -metíl-propii) -1 H-imidazol,
2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-4- (1 -hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2- (2-metoxi-fenil) -5-metiI-4- (1 -hidroxi-2-meti 1-propil) -1 H-imidazol,
2- (2-metil-fenil) -5-etil) -4- (1 -hid roxi-2-metil-propil ) -1 H-imidazol,
2- (4-metil-fenil)-5-t-butil -4 - (1 -hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2-(4-metil-fenil )-4-( l-hidroxi-2-metil-propil) -IH-imidazol,
2- (3,4-dimetoxi-fenil) -5-metil-4- (1 -hid roxi -2-metil-propiB -1 H-imidazol.
4C) Az R' helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportót, R3 helyén izopropilcsoportot és X helyén klóratomot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyület előállítása.
g 2-fenil-4-(1 -hidroxi-2-metil-propil)-5-metil-lH-imidazoIt 700 ml kloroform 44 ml tionil-kloriddal készített oldatával 5 óra hoszszat visszafolyatás közben forralunk. Termékként 2-fenil-5-metil-4- (1 -klór-2-metil-propil) -lH-imidazolt kapunk.
4D) Az R3 helyén izopropilcsoportot, X helyén klóratomot és R1, illetőleg R2 helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa C) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként a 2-fenil-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
2-(3-metil-fenil)-5-meti 1-4- (1 -hid roxi-2 -metil-propil)-lH-imidazol,
2- (2-metil-fenil) -5-metil-4-(1 -hidroxi-2-metil-propil)-l H-imidazol,
2- (4-t-butil-fenil) -5-metil-4- (1 -hid roxi-2 -metil-propil) -IH-imidazol,
2-(3-t-butil-fenil)-5-metiI-4-(1-hid roxi-2 -metil-propil)-lH-imidazol,
2-(2-t-butil-fenil)-5-met il-4-(l-hidroxi-2-metil-propil) -lH-imidazol,
2- (4-klór-fenil) -5-metil-4- (1 -hid roxi-2-metil-propil) -IH-imidazol,
2- (3-klór-fénil) -5-metil-4- (1 -hidroxi-2-metil-propil) -1 H-imidazol,
2- (2-klór-fenil) -5-metil-4- (1 -hidroxi-2-metil-propil) -1 H-imidazol,
2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-4-( 1 -hidroxi-2-metil-propil) -lH-imidazol,
2-(3-metoxi-feniI)-5-metil-4-( 1 -hidroxi-2-metil-propil)-1 H-imidazol,
2-(2-metoxi-fenil -5-metil-4- (1 -hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,
2- (2-metoxi-fenil-5-metil-4-(l -hidroxi - 2til-propil) -1 H-imidazol,
2- (4-metil-fenil) -5-t-butil-4 - (1 -hidroxi-2-metil-propil) -lH-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil )-4-( 1 -hid roxi-2-metil-propil) -lH-imidazol-hidroklorid,
2- (3,4-dimetoxi-fenil) -4- (1 -hidroxi-2-metil-propil)-5-metil-1 H-imidazol, így termékként az alábbi vegyületeket kapjuk:
2-(3-metil-fenil)-5-metil-4-( 1-klór-2-metil-propil)-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metil-fenil) -5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil) - lH-imidazol-hidroklorid,
2- (4-t-butil-fenil)-5-metil-4-( l-klór-2-metil-propil)-lH-imidazol-hidroklorid,
2- (3-t-but il-feni 1) -5-metil-4- (1 -klór-2-metiI-propil)-lH-imidazoI-hidroklorid,
2- (2-t-butil-fenil) -5-metil-4-( 1 -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(4-kIór-fenil)-5-metii-4-(l-klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2- (3-klór-fenil)-5-metil-4-(1 -klór-2-metil- propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(2-klór-fenil)-5-metil-4-(1 -klór-2-metil-propil)-1 H-imidazol-hidroklorid,
2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-4- (1 -klór-2-metil-propil)-lH-imidazol-hidroklorid,
2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil) - lH-imidazol-hidroklorid,
2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-4- (1 -klór-2-metil-propil)-lH-imidazol-hidroklorid,
2- (2-metil-fenil) -5-etil-4- (1 -klór-2-metilpropil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2- (4-metil-fenil) -5-t-butil-4- (1 -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2- (4-metil-fenil) -4- (J -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2- (3,4-dimetoxi-fenil) -5-meti 1-4- (1 -klór-2-metil-propil)- lH-imidazol-hidroklorid.
-14HU 199456 Β
4E) Az R* helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén izopropilcsoportot, R4 és R5 mindegyikének helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén O jelentésű és q helyén O jelentésű (1) általános képletű vegyület trihidroklorid-sójának előállítása g (0,05 mól) difenil-metil-4-piperazint és 6 g (0,15 mól) nátrium-hidroxidot 180 ml, 60:40 arányú etanol és víz elegyében oldunk. Az így kapott elegyet a visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, majd 2-fenil-5-metil-4 - (l-klór-2-metil-propil)-l H-imidazol-hidroklorid 180 ml, 60:40 arányú etanol és víz elegyével készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott reakcióelegyet 4—5 óra hosszat a visszafolyás hőmérsékletén forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Az olajat elválasztjuk és kétszer vízzel mossuk, majd éterben oldjuk és sósav-oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot etanolból átkristályosítjuk, így termékként 1 -difenil-metil-4- [l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidrokloridot kapunk.
4F) Az R3 helyén izopropilcsoportot, R4 és R5 mindegyikének helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén O jelentésű és R1, illetőleg R2 helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa E) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként a 2-fenil-5-metil-4- (l-klór-2-metil-propil) -1H-imidazol-hidroklorid helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
2-(3-metil-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2- (2-metil-fenil) -5-metil-4- (1 -k lór-2-meti 1-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2- (4-t-but i 1-f enil) -5-metil-4- (1 -klór-2-metil-propil) -lH-imidazol-hidroklorid,
2-(3-t-butil-fenil) -5-metil-4-(1 -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(2-t-but il-fenil) -5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2- (4-k lór-feni 1) -5-meti 1 -4 - (1 -k lór-2-meti 1 -propil) 4 H-imidazol-hidroklorid,
2-(3-klór-fenil)-5-metil-4- (l-kIór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(2-kIór-fenil)-5-metil-4-(1 -klór-2-meti 1-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-4- (1 -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-4-( l-klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-4- (1 -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(2-metil-fenil)-5-etil-4-(l -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil) -5-t-butil-4-(1 -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,
2-(4-metil-fenil) -4- (l-klór-2-met il-p ropil) -lH-imidazol-hidroklorid,
2-(3,4-dimetoxi-fenil) -4- (1 -klór-2-metil- propil) - 5-metil-l H-imidazol-hidroklorid. így az alábbi termékeket kapjuk:
-difenil-metil-4- [ 1 - (2-(3-metiI-fenil)-5-metil-lH-imidazoI-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,
1-difenil-metil-4-[1-(2-(2-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [ 1 - (2-(4-t-butil-feni 1) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid, l-difenil-metil-4- [1 - (2-(3-t-butil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4-[ 1 - (2-(2-t-butil-feni!) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propii] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [1 - (2- (4-klór-fenil) -5-metil-l H-imidazol-4-il) -2-metil-propi 1 ] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [ 1 - (2- (3-klór-fenil) -5-metil-1 H-imidazol-4-il)-2-meti 1 -propi 1 ] - piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4 - [1 - (2-(2-klór-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [ 1 - (2-(4-metoxi'fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid, l-difeniI-metil-4-[l-(2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorld,
1-difenil-metil-4- [1-(2- (2-metoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid, l-difenil-metiI-4-[I-(2-(2-metil-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-il) -2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [1-(2-(4-metil-fenil) -5-t-butil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazín-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [ 1 - (2- (4-metil-fenil) -1H-imidazol-4-il) -2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [l-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,
4G) Az R3 helyén izopropilcsoportot tartalmazó, a q helyén változó jelentésű és az R4, illetőleg R5 helyén változó jelentésű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása
A jelen példa E) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként az N-(difenil-metil)-piperazin helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
N- [di- (2-klór-fenil) -metil] -piperazin,
N- [di- (3-klór-fenil) -metil] -piperazin,
N- [di- (4-klór-fenil) -metil] -piperazin,
N- [di- (4-fluor-fenil) -metil] -piperazin,
N - [1 - (4-klór-fenil)-1-(fenil) -metil] - piperazin,
N- (2,2-difeni I-etil) -piperazin,
N- (4,4-difenil-butil) -piperazin, így az alábbi termékeket kapjuk:
- [di- (2-klór-fenil) -metil] -4- [ 1 - (2-feni 1 -5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,
-15HU 199456 Β
1- [di-(3-klór-fenil)-metil] -4- [l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,
- [di- (4-klór-fenil) -metil] -4- [ 1 - (2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,
- [di-(4-fluor-fenil)-metil] -4-(l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,
- ]1 - (4-klór-fenil) -1-(fenil)-metil] -4-[1 -(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil -propil] -piperazin-trihidroklorid, l-(2,2-difenil-etil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,
- (4,4-difenil-butil) -4- [ 1 - (2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il) -2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid.
4H) Az R3 helyén izopropilcsoporttól eltérő rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek trihidroklorid-sóinak előállítása
A jelen példa A)-G) szakaszai szerinti eljárásokat követjük, azonban kiindulási anyagként az A) szakasz szerinti eljárásban a 2-kIór-propán helyett
1- klór-etán, klór-metán,
2- klór-bután alkalmazásával a megfelelő vegyületeket kapjuk, ahol R3 jelentése etil-, metil-, illetőleg butilcsoport; ennek értelmében az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
-difenil-metil-4- [1 - (2-fenil-5-metil-1H-imidazol-4-il) -propil] -piperazin-trihidroklorid,
-difeni 1-metil-4- {1 -(2-fenil-5-metil- 1H-imi dazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [ 1 -(2-feniI-5-metil-1H -imidazol -4-il) -2-metil-bút il] -piperazin-trihidroklorid, l-(4,4-difenil-butil)-4-[l-(2-fenil-5-metiI- lH-imidazol-4-il)-2-metil-butil] -piperazin-trihidroklorid,
1- [1-(4-klór-fenil)-1 - (fenil)-metil] -4-[l- (2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-propil] -piperazin-trihidroklorid,
-difenil-metil-4- [1 - (2-(4-metil-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-il)-propil] -piperazin-trihidroklorid,
41) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, ahol m jelentése 3.
A jelen példa A)-H) szakaszai szerinti eljárásokat követjük, azonban kiindulási anyagokként a piperazin-vegyületek helyett a megfelelő diazepin-vegyületeket alkalmazzuk, így a megfelelő olyan (1) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol m jelentése 3.
5. példa
-difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-1 H-imidazol-4-il)-meti 1] -piperazin előállítása
A) 4-metil-benzonitril 99%-os etanollal készített oldatát 3 mólekvivalens mennyiségű száraz sósav-gázzal telítjük, majd a kapott 16 reakcióelegyet éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és az anyalúgot éjszakán át —18°C-os hűtőbe tesszük, az ily módon ismét kivált csapadékot újra szűr5 jük, majd az egyesített csapadékokat 30°C-on éjszakán át vákuumban szárítjuk. Termékként a (15) általános képletnek megfelelő
4-metil-benzolkarboxi-imidát-hidrokloridot kapjuk. Hozam: 78%.
B) A jelen példa A) szakasza szerint előállított terméket részletekben keverés közben ammóniával telített metanolba adagoljuk olyan arányban, hogy 1 kg A) szakasz szerinti termékhez 1 liter metanolt számítunk.
Az A) szakasz szerinti termék lassan feloldódik és az oldatot éjszakán át keverjük. Ezt követően az elegy térfogatát az oldószer vákuumban történő elpárologtatása útján 2/3-ával csökkentjük. A visszamaradt olda20 tót háromszoros mennyiségű izopropil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet szűrjük és a csapadékot 50°C-on éjszakán át szárítjuk. Termékként a (XVI) általános képletnek megfelelő
4-metil-benzolka'rboxi-imidamidot kapunk.
Hozam: 90%.
C) A jelen példa B) szakasza szerint előállított termék 1 mólját 2 liter 99%-os etanolban oldjuk, majd 1,1 mól butándiont csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet a visszafolyás
3q hőmérsékletére melegítjük és ezen a hőfokon 20 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az elegyet hagyjuk 30°C-ra lehűlni és utána porított N-(difenil-metil)-piperazint adagolunk hozzá részletekben. Az adagolás befejezése után 1 liter vizet, 1,5 ekvivalens nátrium-hidroxidot 12n oldat alakjában és 1,1 ekvivalens Iítium-bromidot adunk hozzá. Az oldatból az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrt oldatot 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A forralás befejzése után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és a csapadék 1 kg-jára számítva 3 liter, 60:40 arányú etanol és víz elegyéhez adjuk. Az így kapott 45 oldatot 70°C-ra melegítjük 1 óra hosszat, majd hagyjuk szobahőmérsékletre kihűlni. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban 80°C-on éjszakán át szárítjuk. Termékként
1 -difenil-metil-4-(2-(4-metil-fenil )-5-metil-lH
-imidazol-4-il)-metil]-piperazint kapunk. Hozam: 88%.
D) A jelen példa C) szakasza szerint előállított szabad bázis trihidroklorid-sóját úgy 55 állítjuk elő, hogy a C) szakasz szerinti szabad bázist 1 mólra számítva 1,1 liter 99%-os etanolban oldjuk, majd lassan 1 mól In sósav-oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot szűrjük, majd 60°C-ra melegítjük. Lassú adagolás közben 250 ml 12n sósav-oldatot adunk 60 az elegyhez, majd lassan —10°C-ra lehűtjük, a kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban 100°C-on 48 óra hosszat szárítjuk. Termékként 1-difenil-metil- [(2-(4-metil-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-tri65 hidrokloridot kapunk. Op.: 204—205°C.
x.
-16HU 199456 Β
6. példa
Szabad bázisok átalakítása sóikká
Trihidroklorid-sók előállítása: A hidroklorid-sókat úgy állítjuk elő, hogy valamely (1) általános képletű szabad bázis etanollal vagy éterrel készített oldatához sósav-oldatot adunk. V.ö. az 5. példa D) szakasza szerinti eljárással.
Monohidroklorid-sók előállítása: 100 g 1-difenil-metil-4-[(2-(4-metil-fenil)-5-metil -lH-imidazoi-4-il)-metil] -piperazint 95°C-on 300 ml etanolban oldunk. Az így kapott oldathoz keverés közben mólekvivalens menynyiségű In sósav-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a kapott maradékot éterben eloszlatjuk és a csapadékot leszűrjük. A csapadékot izopropil-éter és aceton 1:1 arányú elegyéből átkristályosltva termékként 1-difenil-metil-4-[(2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-monohidrokloridot kapunk. Op.: 186—188°C, bomlik.
Monomaleát-sók előállítása: 5 g (0,0115 mól) 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] - piperazint 95°C-on 300 ml etanolban oldunk. A kapott oldathoz keverés közben 1,34 g (0,0115 mól) maleinsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot éterben eloszlatjuk, a csapadékot szűrjük, majd izopropiléter és aceton 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva termékként 1-difenil-metil-4-[(2-(4-metil-f enil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-monomaleátot kapunk. Op.: 164— 166°C, bomlik.
Trifumarát-sók előállítása: 5 g (0,0115 mól) difenil-metil-4- [(2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin 100 ml acetonnal készített oldatához 1,33 g (0,0115 mól) fumársavat adunk. A kapott oldatot a visszafolyatás hőmérsékletére forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és szobahőmérsékleten állni hagyjuk mindaddig, amíg csapadék keletkezik. A csapadékot leszűrjük, majd etanolból átkristályositjuk, így termékként 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin fumarát-sóját kapjuk. Op.: 195°C. A hozam közel kvantitatív.
Hasonló módon valamennyi (1) általános képletű szqbad bázis a megfelelő savval történő reagáltatás útján savaddiciós sóvá alakítható. Erre a célra alkalmas savak például a bróm-hidrogén-sav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, borkősav, citromsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav és hasonló savak.
7. példa
Sók átalakítása szabad bázisokká g l-diíeniI-metil-4-[(2-(4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloridot 200 ml vizben oldunk, majd 5n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá mindaddig, amíg a pH= 8—9 értéket el nem érjük. A vizes fázist ezután 200—200 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat Összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk mindaddig, amíg semlegessé nem válik. A szerves fázist ezt követően vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot 90%-os vizes etanolból kristályosítjuk, így termékként 1-difenil-metil-4- [ (2-(4-metil-fenil)-5-metiI - 1H-imidazol-4-il)-metil] -piperazint kapunk.
Kívánt esetben az extrakciós fázis elhagyásával a terméket közvetlenül állítjuk elő, amelyet azután átkristályosítunk.
8. példa
Sók egymásba történő átalakítása . 5 g 1 -difenil-metil-4- [(2- (4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-monofumarátot 100 ml forró etanolban oldunk, majd 3 ml szokásos koncentrációjú (10η) sósav-oldatot adunk hozzá keverés közben. A kapott oldatot 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 98°C-on etanolból kétszer átkristályosítjuk. Termékként 1-difenil-metil-4-{(2-(4-metil-fenil) -5-metil-lH-imÍdazol-4-il)-metil] -piperazin trihidrokloridot kapunk. Op.: 202— 204°C, bomlik.
9—15. példák
Az alábbi példák hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet, például 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-1H-imida zol-4-il) -metil] -piperazin-trihidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. A 9—15. példák szerinti eljárásban a fenti vegyületen kívül az 1—8. példák bármelyike szerint előállított vegyületeket és sóit is alkalmazhatjuk hatóanyagként.
9. példa
I.v. gyógyszerkészítmény
Hatóanyag 0,14 g
Propilén-glikol 20,0 g
Polietilén-glikol 400 20,0 g
Tween 80 1,0 g
0,9%-os nátrium-klorid-
-oldat 100,0 ml
Hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazzuk.
10. példa összetevők Tablettánként!
mennyiség [mg]
Hatóanyag 25
Kukoricakeményítő 20
-17HU 199456 Β összetevők Tablettánként!
mennyiség [mg]
Tejcukor, porlasztva szárított 153
Magnézium-sztearát 2
A fenti komponenseket gondosan összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.
11. példa összetevők Kapszulánként mennyiség [mg]
Hatóanyag 100
Tejcukor, porlasztva szárított 148
Magnézium-sztearát 2
A fenti komponenseket összekeverjük és keménybevonatú zselatin-kapszulákba töltjük.
12. példa összetevők Tablettánkénti mennyiség [mg]
Hatóanyag 1
Kukoricakeményítő 50
Tejcukor 145
Magnézium-sztearát 5
A fenti komponenseket alaposan összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.
13. példa összetevők Kapszulánként!
mennyiség [mg]
Hatóanyag
Tejcukor
150
A fenti komponenseket összekeverjük és keménybevonatú zselatin-kapszulákba töltjük.
14. példa
Injekciós kezelésre alkalmas, pH=7-re pufferolt gyógyszerkészítmény előállítása
Összetevők
Hatóanyag 0,2 g
Kálium-dihidrogén-foszfát, 0,4 mólos oldat 2 ml
Kálium-hidroxid, In oldat pH=7 beállításához szüksé ges n y ml-ig menyi s é g
Desztillált, steril víz
15. példa
Orális kezelésre alkalmas szuszpenzió
előállítása
Összetevők
Hatóanyag 0,1 g
Fumársav 0,5 g
Nátrium-klorid 2,0 g
Metil-para-hidroxi-benzoát 0,1 g
Granulált cukor 25,5 g
Szorbit (70%-os oldat) 12,85 g
18
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Aroma-anyag 0,035ml
Színező-anyagok 0,5 mg
Desztillált víz 100 ml-ig
16. példa
Ischémia (hüdés, epilepszia)
A) Egereken a kétoldali nyaki artériák percig tartó elzárása következményeinek vizsgálata 72 órás túlélési idő után
1) Normál állatok:
A vizsgálathoz Kirino: Brain Rés., 239, (1982) módszerét alkalmaztuk, amelynek során az agyszövetből mikroszkópos metszeteket (8 mm) készítettünk, majd eze15 két krezil rögzítő ibolya festékkel és hematoxilin-eozinnal megfestettük. Alps és munkatársai: Br. J. Pharmacol. Proc. Suppl., 88, 250 (1986) közleményben ismertetett módszer szerint az abnormális agysejteket meg20 számoltuk és a teljes vizsgált terület sejtszámát %-ában fejeztük ki. A vizsgálathoz 10 állatot alkalmaztunk és 100 mikroszkópos mezőből végeztük a sejtszámlálást; az abnormális neuronok átlagos %-a = 4,54± ±0,44%.
2) Operált állatok:
Az állatokat halotán, nitrogén-oxid (kéjgáz) és oxigén elegyével elaltattuk; kezdetben az elegy 5% halotánt, később csak 1,5%
3θ halotánt tartalmazott. Az altatógázt maszkon keresztül adagoltuk. A nyaki artériákat sebészeti úton eltávolítottuk (ischémiát kiküszöböltük és az operáció utáni túlélési idő 72 óra volt. Elkészítettük a mikroszkópos metszeteket, majd az 1. pont szerinti módszerrel elvégeztük a számításokat. A vizsgálathoz 7 állatot alkalmaztunk és a sejtszámlálást 100 mikroszkópos mezőn végeztük el. A vizsgálat eredménye %-osan: átlagosan
4,61 ±0,31% abnormális neuron.
3) Kezeletlen ischémiás kontroli-állatok: Ennél a vizsgálatnál az állatok kétoldali nyaki artériáit 5 perc időtartamra elzártuk, majd 72 óra hosszat tartó túlélési idő után az 1. pont szerinti módszerrel elkészítettük 45 a mikroszkópos metszeteket és elvégeztük a számításokat. Ehhez a vizsgálathoz 12 állatot alkalmaztunk és 120 mikroszkópos mezőt értékeltünk ki. A vizsgálat eredménye:
5q az abnormális neuronok átlagos %-a 78,30± ±2,94% volt.
4) Az ischémia előidézése előtt 15 perccel vizsálati anyaggal parenterálisan kezelt állatok:
55 Az ischémiát okozó behatás előtt 15 perccel az állatokat intraperitoniálisan 500 mg/kg 1 -difenil-metil-4- [ (2-(4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloriddal kezeltük. A kezelést 72 óra múlva ugyanazzal az adagolással megismételtük.
60 A mikroszkópos metszetek elkészítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerint végeztük el. A kísérlethez 10 állatot alkalmaztunk és 100 mikroszkópos mezőt értékeltünk ki. Az abnormális neuronok %-os átlaga: 26,90± ± 3,30% volt.
-18HU 199456 Β
5) Az ischémia előidézése előtt 15 perccel vizsgálati anyaggal parenterálisan kezelt állatok:
Az ischémiát okozó behatás előtt 15 perccel az állatokat intraperitoniálisan 250 mg/ /kg 1 -difeni 1-metil-4- [ (2- (4-meti 1 - feni 1) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloriddal kezeltük. A kezelést 72 óra múlva ugyanazzal az adagolással megismételtük. A mikroszkópos metszetek elkészítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerinti módszerrel végeztük el. A vizsgálathoz 6 állatot alkalmaztunk és 60 mikroszkópos mezőt értékeltünk ki. Az abnormális neuronok %-os átlaga 27,20±4,30% volt.
6) Az ischémia előidézése után 15 perccel vizsgálati anyaggal parenterálisan kezelt állatok:
Az ischémiát okozó behatás után az állatokat intraperitoniálisan 500 mg/kg 1-difenil-metil-4- [ (2-(4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazoI-4-iI) -metil] -piperazin-trihidrokloriddal kezeltük. 72 óra múlva a kezelést ugyanazzal az adagolással megismételtük. A mikroszkópos metszetek készítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerinti módszerrel elvégeztük. A kísérletet 9 állattal folytattuk le és 90 mikroszkópos mezőt értékeltünk ki. Az abnormális neuronok %-os átlaga 41,70+4,60% volt.
7) Az ischémia előidézése előtt vizsgálati anyaggal orálisan kezelt állatok:
Az ischémiát okozó behatás előtt az állatokat 3 napig ugyanazzal az adagolással és 4. napon az ischémiás behatás előtt 1 órával 5 mg/kg l-difenil-metil-4-[2-(4-metil-fenil) -5-meti 1-1 H-imidazol-4-il)-metil ] -piperazin-trihidrokloriddal orálisan kezeltük. A kezelést a következő 72 órában naponta kétszer megismételtük. A mikroszkópos metszetek készítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerinti módszerrel végeztük el. A kísérletet 11 állaton folytattuk le és 110 mikroszkó36 pos mezőt értékeltünk ki. Az abnormális neuronok %-os átlaga 3,00±l,00% volt.
8) Az ischémia előidézése előtt vizsgálati anyaggal orálisan kezelt állatok:
Az ischémiát okozó behatás előtt az állatokat 3 napig és a 4. napon az ischémiás behatás előtt 1 órával 10 mg/kg 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-meti 1 - fen i 1) -5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloridda'l órái i10 san kezeltük. A kezelést 72 óra múlva ugyanazzal az adagolással megismételtük. A mikroszkópos metszetek készítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerinti módszerrel végeztük el. A kísérletet 9 állaton folytattuk le és 90 mikro15 szkópos mezőben végeztük el a számlálást. Az abnormális neuronok %-os átlaga 22,0± ±3,10% volt.
B) A véredények 10 percig tartó elzárásának vizsgálata 72 órás túlélési idővel
A kísérletet Alps és munkatársai: Neurology, 37, 809 (1987) közleményben ismertetett módszerrel folytattuk le. A vizsgálat célja az volt, hogy az abnormálisnak tűnő sejteket 7 különböző területen megszámlál25 juk és a teljes vizsgált terület sejtszámának %-ában kifejezzük. A struktúránként! számlálások számát az adott testrész terjedelmétől tettük függővé, például az agykérgi területeken kétszerannyi mezőben végeztünk
3q számlálást, mint az egyéb területeken. Megállapítottuk az agyi barázdák abnormális sejtjeinek %-os arányát is. A rögzítési eljárásnak tulajdonítható mesterségesen előidézett változások gyakoriságának meghatá35 rozására normál agyat is vizsgáltunk.
1) Normál állatok
Pentobarbitállal történő altatás után kapott mintákat 10%-os pufferolt formaldehid-oldatban rögzítettünk, majd az A) szakasz40 bán ismertetett módon elkészítettük a mintákat. A vizsgálatot 6 állaton végeztük el, ennek eredményeit az alábbi táblázat tartalmazza:
1. táblásat
Agy vizsgált Abnormális neuronok Megszámlált mezők területei átlagos %-a száma
Hip CA^
Hip CA2_5 Hip Górt ex
Striatum (barázdák) Str. Cortex
Thalamus (látódomb) Purk. sejtek
1,45 ± 0,40 % 0,43 í 0,20 % 2,90 ± 0,64 %
5,80 í 0,54 % 3,22 ± 0,70 %
4,33 ± 0,92 % 5,61 ± 1,88 %
120
120
-19HU 199456 Β
1. táblását (folytatás)
Agy vizsgált Abnormális neuronok Megszámlált mezők területei átlagos %-a szama
Az agy átlagos értékei
3,33 - 0,33 %
Területenkénti átlagos érték 3,39 - 0,76 %
540
2) Kezeletlen (csak nátrium-klörid-oldatot alkalmazunk) ischémiás kontroll állatok
Az állatok kétoldali nyaki artériáit 10 percre lekötöttük (előzőleg sebészeti úton a csigolya-artériákat lezártuk), majd 72 órai túlélési idő eltelte után végeztük a vizsgáig latokat. A mikroszkópos metszeteket az A) szakasz 1. pontja szerinti módszerrel készítettük. A vizsgálatot 11 állaton folytattuk le, az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza:
Agy vizsgált területei
2. táblázat
A bnor malis ne ur on ok átlagos %-a
Megszámlált mezők szama
Hip CA^ 71,60 + 3,00 % 110
Hip CA2_5 23,80 + 2,70 % 110
Hip. Cortex 48,50 2,20 220
Striatum
(barázdák) 45,10 + 2,60 110
Str. Cortex 42,50 2,10 /j 220
Thalamus
(látodomb) 35,30 •l· 2,00 110
Purk. sejtek 32,10 + 3,40 /·> 110
Területenkénti
átlagos érték 42,70 5,80 % 7
Az ischémiás behatás után parenterálisan kezelt állatok
Az állatokat az ischémiás behatás után 5 perccel 100 mg/kg 1-difenil-metil-4-[(2-(4- metil-fenil) -5-metiI- lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin-trihidrokloriddal intraarteriálisan, majd az ischémiás behatás után 15 perccel
3. táblázat
-difenil-metil-4- [ (2-(4-metil-f enil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloriddal intraperitoniálisan kezeltük. A mikroszkópos metszeteket az A) szakasz 1. pontja szerint készítettük el. A vizsgálatot 5 állaton folytattuk le. Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza:
Agy vizsgált területei
Abnormális neuronok Megszámlált mezők átlagos %-a szama
Hip 0Αχ Hip CA2_5 Iiip. Cortex 16,76 - 4,00 % 1,78 ± 0,99 % 50 50 100
2,41 i 0,30 %
Striatum
(barázdák) 1,54 ± 0,33 % 50
-20HU 199456 Β
Agy vizsgált területei
3. táblázat (folytatás)
Abnormális neuronok Megszámlált mezők átlagos %-a szama
Str. Corte.x
Thalamus (látódomb) Park. eejtek
2,01 - 0,29 % 100
0,64 i 0,25 % 50
2,22 ± 0,79 % 50
C) 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazín-trihidroklorid hatása egereken pentitén-tetrazollal előidézett agyvérzésre és mortalitásra
A vizsgálatot Allely és Alps: Br. J. Pharmacol. Proc. Suppl., 92, 605 (1987) közleményben ismertetett módszerrel végeztük 20 vagy több (a táblázatban n-nel jelzett) hím CDI egéren. Az egereket a 100 mg/kg pentilén-tetrazollal végzett behatás előtt a háromféle adagolási ütemezés egyike szerint — (A) 15 perccel előtte, (B) 60 perccel előtte, vagy (C) 3 nappal előtte ugyanolyan adagolással és a 4. napon 15 perccel a pentilén-tetrazollal való kezelés előtt még egyszer — 500 mg/kg 1-difenil-metil-4-] (2-(4-metil-fenil) -5-metil-1 H-imidazol-4-il) -metil] -piperazin-trihidrokloridda 1 i.p. kezeltük. Az állato20 kát ezután 30 percig megfigyelés alatt tartottuk és feljegyeztük a klonikus vagy tonikus rohamokat vagy a halál bekövetkezését. A statisztikai analízist a Chi kereszt-módszerrel végeztük. Az eredményeket összehasonl itot25 tűk a csupán nátrium-kloridos só-oldattal kezelt állatokéival és a kapott adatokat a
4. táblázatban foglaltuk össze:
4. táblásat
Előkezelési Előkezelési n ütemezés adagolás
i.p. mg/kg %-os klonikus %-os to- ííaláloroham nikus zás roham
Na tr iumkioridos só-oldat
Hatóanyag 40 92,5 80,0 70,0
A 500 20 35,0 35,0 50,0
B 500 25 80,0 64,0 36,0
C 500 24 66,7 41,7 45,0
Patkányokon 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil )-5-metil-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloriddal 25 mg/kg napi adagig orálisan végzett kezelés után sem halálozás, sem toxikus klinikai tünetek nem voltak észlelhetők.
17. élda
Diurézis
290—380 g-os, normális vérnyomású hím patkányokat egyenként 7 állatból álló 4 csoportra osztottunk. Az állatok éjszakán át ennivalót nem kaptak és az ivóvizet is megvontuk. A következő reggel a patkányok mindegyik csoportját 45 perccel az 1% poliszorbát 80-at tartalmazó deionizált víz vivőanyaggal vagy 5, 15 vagy 30 mg/kg 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloriddal orá55 lisan történő kezelés előtt 20 mg/kg deionizált vízzel orálisan feltöltöttük. A hatóanyaggal történt kezelés után 15 perccel az állatoknak orálisan 0,9% nátrium-kloridot tartalmazó só-oldatot adtunk be 30 ml/kg adagoβθ lás mellett, majd a patkányokat egyénenként metabolizmus vizsgálatára szolgáló ketrecekbe helyeztük. A kezelést követő 1, 3 és 6 órás időközönként a vizeletet összegyűjtöttük. A vizelet térfogatát lemértük, majd a nátrium- és kálium-tartalmat lángfotometriás módszerrel meghatároztuk. A kontrol 1-cso21
-21HU 199456 Β port es a kezelt állatok adatai közötti különbségeket az egyirányú variancia-analízissel összehasonlítottuk. Az l-difenil-metil-4-[ (2- (4-metil-íenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-piperazin-trihidrokloriddal 30 mg/kg dózissal orálisan történő kezelés a kezelést követő I és 6 óra elteltével szignifikáns (p <
0,05) diurézist mutatott. A vizsgálati anyaggal történt 30 mg/kg dózisú orális kezelés a 3. és 6. óra után szignifikáns nátrium-uretikus hatást idézett elő. A vizsgálati anyaggal történt kezelés után semmilyen szignifikáns kálium-uretikus hatást nem észleltünk.
5. táblázat
Vizelet Mennyisége (tnl)
Kumulatív idő (óra) Kontroll vivőanyag 5 mg/kg p.o. ; 15 mg/kg 30 mg/kg p·O· p.o.
1 3,3 - 2,7 5,7 í 2,5 5,7 í 4,4 6,5 ± 2,3
3' 7,3 - 3,3 9,5 ± 3,6 9,8 ± 3,2 10,5 - 2,5
6 9,6 - 3,9 .11,8 í 3,9 11,7 i 3,3 14,6 ± 1,4
6. táblázat
Nátrium-ion (mEq)
Kumulatív idő (óra) Kontroll 5 mg/kg 15 mg/kg 30 mg/kg vivőanyag p.o. p.o. p.o.
1 .06 í .03 .07 ± .06 .12 í .16 .15 ± .12
3 .28 - .31 .39 í .25 .44 ± .20 .79 * .38
6 .55 ± .44 .73 - .32 .68 ± .23 1,48 ± .24
7. táblázat
Kálium-ion )mEq)
Kumulatív idő Kontroll 5 mg/kg ’ 15 mg/kg 30 mg/kg
(óra) vivő anyag p.o. p.o. p.o.
1 .03 - .03 .04 ± .03 .04 t .05 .04 ± .03
3 .13 ± .09 .16 i .09 .12 - .06 .15 ± .08
6 .22 - .12 .26 í .12 .20 í .08 .27 ± .06
-22HU 199456 Β
18. példa
Bél-irritációs teszt
Az alkalmazott teszt egy módosított változata a Macht és Barba-Gose: J, Amer. Pharm. Assoc., 20, 558 (1931) közleményben ismertetett vizsgálati módszernek, amely nyomonköveti az aktivszén útján a bélcsatornán, ezzel jelezve az átfutás idejét. A mi vizsgálataink során egy 15—20 g-os eszméleténél lévő egérben a bélcsatornán való átfutást az aktivszénnel egyidejűleg orálisan beadott 300 mg/kg dózisú bárium-kloriddal történő kezeléssel felgyorsítottuk. Az állatot 10 perccel később leöltük és lemértük az aktivszén addig megtett útját.
A vizsgálat során az 1-difenil-metil-4-[(2- (4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloriddal 15 perccel korábban orálisan előkezelést végeztünk, majd kiszámítottuk az aktivszén báriummal nem stimulált és báriummal stimulált átfutási idejét a bélcsatornán. Az eredményt a bárium-ionokkal stimulált teljes átfutási időhöz viszonyított %-os gátlás értékében fejeztük ki, nem pedig a bárium-ionok hatására bekövetkezett különbséghez viszonyított %-os gátlásként. Az eredményeket a 8. táblázat tartalmazza:
15 perce késelés mg/kg p. s elodésisa 0. G. %-OS táblásat váltósán Ba2+ 2l· Ba ' okozta %-og gátIán %-os gátlás normál átfutás
5 - + 93 % + 14 % - 19,3 %
25 93 % - 30,4 % - 28,7 %
60 + 93 % - 31,7 % - 16,1 %
SZABADALMI IGÉNYPONTOK és n jelentése 1 vagy 2 — redukálunk;
vagy
Eljárás az (1) általános képletű ve- c) R helyén hidrogénatomot tartalmazó
gyű letek — ebben a képletben

Claims (17)

  1. tartalmazza:
    15 perce késelés mg/kg p. s elodésisa 0. G. %-OS táblásat váltósán Ba2+ 2l· Ba ' okozta %-og gátIán %-os gátlás normál átfutás 5 - + 93 % + 14 % - 19,3 % 25 93 % - 30,4 % - 28,7 % 60 + 93 % - 31,7 % - 16,1 % SZABADALMI IGÉNYPONTOK és n jelentése 1 vagy 2 — redukálunk; vagy Eljárás az (1) általános képletű ve- c) R helyén hidrogénatomot tartalmazó
    gyű letek — ebben a képletben R‘ jelentése adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
    R4 és R® jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, m jelentése 2 vagy 3, n jelentése 0, 1 vagy 2, mimelett R3 hidroxilcsoport jelentése esetén n jelentése 1 vagy 2 q jelentése 0, 1, 2 vagy 3 — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) R3 helyén hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XXI) általános képletű vegyűletet — ahol X jelentése halogénatom — valamely (III) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben m, q, R4 és R® jelentése egyezik a fent megadottal — kondenzálunk; vagy
    R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XXII) általános képletű vegyűletet — ahol R1, R2, R4, R® m és q jelentése egyezik a fent megadottal
    b) (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XVI) általános képletű vegyűletet — ahol R1 jelentése egyezik a fent megadottal — valamely (XVII) általános képletű vegyülettel — ahol n és R2 jelentése egyezik a fent megadottal — és valamely (III) általános képletű vegyülettel— ahol m, q, R4 és R® jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk;
    és kívánt esetben
    i) valamely kapott (1) általános képletű szabad bázist — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — a megfelelő savaddiciós sójává alakítjuk át; vagy ii) valamely kapott (1) általános képletű savaddiciós sóból — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — a megfelelő szabad bázist felszabadítjuk; vagy iii) valamely kapott (1) általános képletű savaddiciós sót — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — az illető vegyület valamely más savaddiciós sójává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1988.04.22).
  2. 2. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek — ebben a képletben Dl jelentése adott esetben halogénatommal,
    1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport;
    -23HU 199456 Β
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkílcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy
    1—4 szénatomos alkílcsoport;
    R4 és Rs jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, m jelentése 2 vagy 3, n jelentése 0, 1 vagy 2, mimellett R3 hidroxilcsoport jelentése esetén n jelentése 1 vagy 2, q jelentése 0, 1, 2 vagy 3 — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) R3 helyén hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XXI) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése halogénatom — valamely (III) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben m, q, R4 R5 jelentése egyezik a fent megadottal — kondenzálunk; vagy
    b) R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (JÜ(II) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R4 és R5, m és q jelentése egyezik a fent megadottal és n jelentése 1 vagy 2 — redukálunk;
    és kívánt esetben
    i) valamely kapott (1) általános képletű szabad bázist — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — a megfelelő savaddíciós sójává alakítjuk át; vagy ii) valamely kapott (1) általános képletű savaddíciós sóból — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — a megfelelő szabad bázist felszabadítjuk; vagy iii) valamely kapott (1) általános képletű savaddíciós sót — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — az illető vegyület valamely más savaddíciós sójává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás az R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol m= 2, q = 0 és n = 0, míg R , R3, R4 és Rs jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szűkebbkőrű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti a) eljárás az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol R1, R\ R4, R5, m, n és q jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szűkebbkőrű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiin24 46 dulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti a) eljárás az R3 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol R*. R2, R4, R5, m, n és q jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szűkebbkőrű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti b) eljárás az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol R1, R , R4, R5, m, n és q jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban megadott szűkebbkőrű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás az R1 helyén 4-metil-fenil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol az R , R3, R4, R5, m, n és q jelentése egyezik a 3. igénypontban megadottal — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban megadott szűkebbkőrű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás az 1-difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-I H -imidazol-4-il)-metil]-piperazin valamint gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban megadott szűkebbkőrű meghatározásoknak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás az R4 és R5 mindegyikének helyén 4-klór-fenil- vagy
    4-fIuor-feniI-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol az R1, R2, R3, m, n és q jelentése egyezik a 7. igénypontban megadottal — valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, , hogy a jelen igénypontban megadott szűkebbkőrű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  10. 10. · A 2. igénypont szerinti eljárás R2 helyén hidrogénatomot, R‘, R4 és R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol m = 2, q = 0 és π = 0, míg R3 jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal — előnyösen l-difenil-metil-4- [(2-fenil-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont szűkebb körű meghatáro-24HU 199456 Β zásának megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  11. 11. A 3. igénypont szerinti eljárás az 1-difenil-metil-4-[(2-fenil-5-metil-ÍH-imidazol- 5 -4-il)-metil]-piperazin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont szűkebbkőrű meghatározásának megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  12. 12. A 3. igénypont szerinti eljárás az R1 helyén 3-trifluor-metil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-klór-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 3-klór-fenilvagy fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol az R2, R3, R4,
    R5, m, n és q jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban megadott szűkebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  13. 13. A 2. igénypont szerinti eljárás oly (1) általános képletű vegyületek, ahol m jelentése 3 és R1, R2, R3, R4, R5, n és q jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban megadott szőkebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  14. 14. A 2. igénypont szerinti eljárás az R2 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol R*, R3, R4, Rs, m, n és q jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban megadott szűkebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tártál45 mazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol R1, R , R4, R5, m, n és q jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban
    10 adott szűkebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  16. 16. Eljárás az (1) általános képletű vegyü15 leteket — ahol R’, R2, R3, R4, R5, m, n és q jelentése megegyezik a 2. igénypontban adott meghatározás vagy a 3—14. igénypontok bármelyikében adott szűkebbkörű meghatározások szerintivel — vagy ezek gyógyászatilag
    20 elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2,—14. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R‘, R , R3, R4,
    25 R5, m, n és q jelentése egyezik a fenti meghatározással — vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját valamely gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati alkalmazásra megfelelő készítmény30 nyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  17. 17. Eljárás az (1) általános képletű vegyületeket — ahol R1, R2, R3, R4, R5, m, n és q jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel — vagy ezek gyó35 gyászatilag elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont c) eljárása szerint előállított (1) általános képletű vegyületet — ahol R1,
    40 R2, R3. R4. R5. m, n és q jelentése egyezik a fenti meghatározással — vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját valamely gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati alkalmazásra megfelelő készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
HU882048A 1987-04-24 1988-04-22 Process for producing substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and diazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU199456B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/042,181 US4829065A (en) 1987-04-24 1987-04-24 Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46690A HUT46690A (en) 1988-11-28
HU199456B true HU199456B (en) 1990-02-28

Family

ID=21920487

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU882048A HU199456B (en) 1987-04-24 1988-04-22 Process for producing substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and diazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU95P/P00079P HU210720A9 (en) 1987-04-24 1995-02-17 Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00079P HU210720A9 (en) 1987-04-24 1995-02-17 Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4829065A (hu)
EP (1) EP0289227B1 (hu)
JP (1) JPH0737451B2 (hu)
KR (1) KR960007524B1 (hu)
AT (1) ATE74594T1 (hu)
AU (1) AU614282B2 (hu)
CA (1) CA1320199C (hu)
DE (1) DE3869821D1 (hu)
DK (1) DK220488A (hu)
ES (1) ES2038288T3 (hu)
FI (1) FI93104C (hu)
GR (1) GR3004317T3 (hu)
HU (2) HU199456B (hu)
IE (1) IE62106B1 (hu)
IL (1) IL86149A (hu)
MX (1) MX9203595A (hu)
NO (1) NO170018C (hu)
NZ (1) NZ224344A (hu)
PH (1) PH27325A (hu)
ZA (1) ZA882878B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5043447A (en) * 1987-04-24 1991-08-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US5091428A (en) * 1987-04-24 1992-02-25 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4973591A (en) * 1988-10-21 1990-11-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-((2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)piperazine
US5106845A (en) * 1990-01-10 1992-04-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Calcium antagonists
US5159083A (en) * 1990-12-28 1992-10-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5712392A (en) * 1990-12-28 1998-01-27 Neurogen Corporation Certain 4-piperidine- and piperazinoalkyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
WO1992018089A2 (en) * 1991-04-09 1992-10-29 The Upjohn Company Use of steroidal and non-steroidal amines to sensitize multidrug-resistant cells
US5633250A (en) * 1991-12-18 1997-05-27 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
NZ246295A (en) * 1991-12-18 1996-06-25 Schering Corp Imidazolylalkyl derivatives and pharmaceutical compositions; histamine h3 agonists and antagonists
US5428037A (en) * 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
US5296609A (en) * 1993-04-09 1994-03-22 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Process for the preparation of 1,2,4-substituted imidazoles and related aminoalkylimidazole derivatives
US5478934A (en) * 1994-11-23 1995-12-26 Yuan; Jun Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
SE9504662D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
US5869682A (en) * 1996-04-03 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859015A (en) * 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. N-heterocyclic piperazinyl and H-heterocyclic piperazinonyl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5885995A (en) * 1996-04-03 1999-03-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5972942A (en) * 1997-03-27 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
EP1165082A4 (en) 1999-03-03 2002-06-12 Merck & Co Inc PRENYLE PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
JP2002538120A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
AU3386600A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000051547A2 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2001002372A1 (en) * 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cyclized amino acid derivatives
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
EP1318996B1 (en) * 2000-09-20 2004-12-01 Schering Corporation Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
AR035974A1 (es) 2001-05-18 2004-07-28 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetil piperazina, procesos para su preparacion, uso de estos derivados para la elaboracion de medicamentos y composicion farmaceutica
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
DK1781631T3 (da) 2004-08-02 2012-05-14 Astrazeneca Ab Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf
CN114349745B (zh) * 2022-01-14 2023-12-08 黑龙江中医药大学 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
GB1184714A (en) * 1965-12-16 1970-03-18 Science Union & Cie Di- and Tri-Phenylpropyl Piperazine Derivatives
US3491098A (en) * 1967-05-29 1970-01-20 Sterling Drug Inc 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
DE1795314A1 (de) * 1968-09-11 1972-01-05 Merck Patent Gmbh N-(Thiazolyl-2)-piperazine
US3927011A (en) * 1973-05-10 1975-12-16 Yoshitomi Pharmaceutical 2-Aminoalkyl-1-(pyridylcarbonylphenyl)imidazole compounds
IT1056055B (it) * 1974-03-01 1982-01-30 Malesci Sas Inst Farmaco Bilog Derivati eterocicli della 4 fenil riperazina i alchil sostituita ad azione farmacologica e relativo procedimento di preparazione
US4022783A (en) * 1975-10-29 1977-05-10 Usv Pharmaceutical Corporation Piperazinyl-imidazolines
GB1551993A (en) * 1976-09-21 1979-09-05 Malesci Sas Pharmacologiclly active derivatives of 1 alkyl 4-phenylpiperazines and the preparation thereof
IT1159698B (it) * 1978-05-29 1987-03-04 Rotta Research Lab Derivati 5-nitro-imidazolici della piperazina ad attivita' antiprotozoica
US4243806A (en) * 1979-06-13 1981-01-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
US4404382A (en) * 1980-09-17 1983-09-13 The Upjohn Company Piperazinyl-substituted imidazoles
HU187399B (en) * 1980-12-24 1985-12-28 Sumitomo Chemical Co Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives
US4435399A (en) * 1981-07-18 1984-03-06 Pfizer Inc. 2-Aryl-1-(imidazol-1-yl)-8-(4-piperazin-1-ylphenoxy) octan-2-ol antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI881900A (fi) 1988-10-25
IL86149A0 (en) 1988-11-15
IE62106B1 (en) 1994-12-14
HUT46690A (en) 1988-11-28
ES2038288T3 (es) 1993-07-16
ATE74594T1 (de) 1992-04-15
FI93104B (fi) 1994-11-15
JPH0737451B2 (ja) 1995-04-26
EP0289227B1 (en) 1992-04-08
DE3869821D1 (de) 1992-05-14
AU614282B2 (en) 1991-08-29
GR3004317T3 (hu) 1993-03-31
DK220488A (da) 1988-10-25
HU210720A9 (en) 1995-06-28
US4829065A (en) 1989-05-09
MX9203595A (es) 1992-09-01
AU1510288A (en) 1988-10-27
NO170018C (no) 1992-09-02
NZ224344A (en) 1991-01-29
KR960007524B1 (ko) 1996-06-05
FI93104C (fi) 1995-02-27
NO881789D0 (no) 1988-04-22
FI881900A0 (fi) 1988-04-22
IE881209L (en) 1988-10-24
PH27325A (en) 1993-06-08
KR880012589A (ko) 1988-11-28
IL86149A (en) 1993-01-14
DK220488D0 (da) 1988-04-22
JPS63280081A (ja) 1988-11-17
CA1320199C (en) 1993-07-13
EP0289227A1 (en) 1988-11-02
NO170018B (no) 1992-05-25
NO881789L (no) 1988-10-25
ZA882878B (en) 1989-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199456B (en) Process for producing substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and diazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US6936613B2 (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
TW200413317A (en) Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP2108648A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1226143B1 (de) Imidazopyridinderivate als phosphodiesterase vii-hemmer
DE10149370A1 (de) Pyrazolderivate
JPH0745496B2 (ja) アリール(又はヘテロアリール)ピペラジニルアルキルアゾール誘導体、それらの製法及びそれらの医薬用途
DE10250082A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US5276034A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4985560A (en) Pyridazino(4,5-b)indolizines
DE2643753A1 (de) Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine
US5532234A (en) Use of 1-[4-[4-aryl (or heteroaryl)-1-piperazinyl]-butyl)-1H-azole derivatives for the preparation of medicaments intended for the treatment of disorders of gastric secretion
JPS61171466A (ja) インダン誘導体および治療方法
JPH05502454A (ja) 抗ムスカリン性気管支拡張剤
DE19915365A1 (de) Tetrahydropyridazin-Derivate
EP0874833A1 (en) 4,5-dihydronaphth 1,2-c]isoxazoles and derivatives thereof having cns activity
EP1222193B1 (de) Imidazolderivate als phosphodiesterase vii-hemmer
US5091428A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
EP0452926B1 (en) 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
HU194228B (en) Process for production of new, in 11-position substituated 5,11-dihydro-6h-pirido /2,3-b//1,4/-benzodiozepin-6-on and medical compounds containing thereof
US4935417A (en) Sustituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives for treating cerebrovascular disease
US5010075A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
DE69404322T2 (de) 3-aryl-4-alkyl und 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazole, verwendbar gegen gedächtnis-störungen
TW202221007A (zh) 巨環化合物
DE69324794T2 (de) Phenyl imidazolinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als 5-ht3-rezeptor-antagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee