FI93104B - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen imidatsolyylialkyylipiperatsiini- ja -diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

93104

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten subs-tituoitujen imidatsolyylialkyylipiperatsiini- ja -diatse-piinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää terapeut

tisesti käyttökelpoisten substituoitujen imidatsolyylial-kyylipiperatsiini- ja diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava A

Hs /1 /~C /—\ ?4

R^>cH-CH2)n-N /-(CH2) -CH

i’ *CH2>n, i5 15 jossa R1 on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu 1 tai 2 halogeeniatomilla, C^-alkyyliryhmällä, C^-alkok-20 siryhmällä tai trifluorimetyyliryhmällä; R1 on C1.4-alkyyliryhmä tai vetyatomi; R3 on Cj.4-ai kyy li ryhmä, hydroksyyli ryhmä tai vetyatomi; R4 on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla; 25 R5 on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla; m on 2 tai 3; n on 0, 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun V. R3 on hydroksyyliryhmä, n on 1 tai 2; ja 30 g on 0, 1, 2 tai 3; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat kalsiumin soluun pääsyä salpaavia aineita, jotka 35 vaikuttavat selektiivisesti aivoverisuoniin, ja niillä on suojaava vaikutus joitakin aivoiskemian aiheuttamia tu- 2 93104 hoisia vaikutuksia vastaan. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia nisäkkäiden hoitoon, joilla on erilaisia sairaustiloja, kuten aivohalvaus, epilepsia tai epileptisiä psykoottisia orei-5 ta, korkea verenpaine, sepelvaltimotauti, migreeni, aryt-mia, tromboosi, embolia, akuutti sydänkohtaus, ärtyvä suolisto -oireisto, hermoja rappeuttavia sairauksia, kuten Alzheimerin tai Huntingtonin tauti, virtsanerityshäi-riö, iskemia, kuten paikallinen ja yleisiskemia tai ko-10 kaiinin väärinkäytön aiheuttama aivoverisuoni-iskemia, sekä myös selkäydinvammojen hoitoon.

Substituoiduilla piperatsiineilla on kuvattu olevan erilaisia farmaseuttisia vaikutuksia.

Esimerkiksi US-patenttijulkaisujen 3 362 956 ja 15 3 491 098 mukaan joukko substituoituja piperatsiineja on käyttökelpoisia rauhoittavina aineina, sedatiiveina, ad-renolyyttisinä aineina, hypotermisinä aineina, kouristusten vastaisina aineina, verenpainetta alentavina aineina ja sydän-verisuonilääkkeinä. US-patenttijulkaisussa 20 3 362 956 esimerkiksi julkistetaan yhdisteitä, joilla on kaava 2 / \ i R* - (Het) - Y - N N - R1 25 \_j_y R* jossa R1 on alempi alkyyli-, alempi hydroksialkyyli-, fe- V · nyyli- tai substituoitu fenyyli-, fenyyli(alempi alkyy-30 li)- tai (substituoitu fenyyli)(alempi alkyyli)-, bents-hydryyli- tai substituoitu bentshydryyli-, fenyyli(alempi alkenyyli)- tai (substituoitu fenyyli)(alempi alkenyy- li)- tai pyridyyliryhmä; R2 on vety tai yksi tai kaksi alempaa alkyyliryhmää; Y on alempi alkyleeniryhmä, jossa 35 on 1-6 hiiliatomia; ja Het on heterosyklinen ryhmä, joka on bisyklinen aromaattinen typpiheterosyklinen ryhmä, jo-

II

93104 3 ka koostuu fuusioituneista 5- ja 6-renkaista ja sisältää 2-3 rengastyppiatomia, jotka voivat olla kyseisten kahden renkaan missä tahansa asemissa, esimerkiksi indatsolista johdettu ryhmä (esimerkiksi 2-atsaindoli-, 4-atsaindo-5 li-/ 5-atsaindoli-, 6-atsaindoli- tai 7-atsaindoliryhmä) tai pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinistä, bentsimidatsolista tai pyrido[2,1-c]-s-triatsolista johdettu ryhmä; bents[g]-3-indolyyliryhmä; 4(5)-imidatsolyyliryhmä; 3-tianaftenyyli-ryhmä; 3-kinolyyliryhmä; 3,4-dihydro-l-isokinolyyliryhmä; 10 tai 1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolyyliryhmä tai tällainen heterosyklinen ryhmä, jossa on missä tahansa käytettävissä olevissa asemissa substituentteina 1-3 ryhmää, jotka ovat jäljempänä määriteltäviä ryhmiä R2, esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isobutyyliryhmä; alempi 15 alkoksyyliryhmä, esimerkiksi metoksyyli-, etoksyyli-, propoksyyli- tai butoksyyliryhmä; halogeeniatomi, fluori, kloori, bromi ja jodi; alempi alkyylimerkaptoryhmä, esimerkiksi metyylimerkapto-, etyylimerkapto-, propyylimer-kapto-, tai isobutyylimerkaptoryhmä; alempi alkyylisulfi-20 nyyliryhmä, esimerkiksi metyylisulfinyyli-, etyylisulfi- nyyli-, propyylisulfinyyli- tai isobutyylisulfinyyliryh-mä; alempi alkyylisulfonyyliryhmä, esimerkiksi metyyli-sulfonyyli-, etyylisulfonyyli-, propyylisulfonyyli- tai isopropyylisulfonyyliryhmä; trifluorimetyyliryhmä; hyd-25 roksyyliryhmä; metyleenidioksiryhmä; tai etyleenidioksi- ryhmä, jolloin mainittujen substituenttien alempi alkyyli -osa sisältää 1-4 hiiliatomia.

US-patenttijulkaisussa 3 491 098 julkistetaan yh-V. disteitä, joilla on kaava 30 , /“Λ

(Het) - Y - _ H - R

jossa R on vety, alempi alkyyliryhmä, alempi hydroksial-* 35 kyyliryhmä, fenyyli-, fenyyli(alempi alkyyli)-, bentshyd- ryyli-, fenyyli(alempi alkenyyli)-, sykloalkyyli(alempi 93104 4 alkyyli)- tai pyridyyliryhmä; Y on alempi alkyleeniryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja Het on 4(5)-imidatsolyyli-ryhmä.

Alan kirjallisuudessa ei kuvata tämän keksinnön 5 mukaisesti saatavia kaavan A mukaisia 4(5)-imidatsolyyli-substituoituja piperatsiini- tai diatsepiinijohdannaisia ja niiden suoloja, jotka ovat käyttökelpoisia nisäkkäiden hoitoon, joilla on erilaisia sairaustiloja, kuten aivohalvaus, epilepsia tai epileptisiä psykoottisia oireita, 10 kohonnut verenpaine, angina pectoris, migreeni, arytmia, tromboosi, embolia, akuutti sydänkohtaus, ärtyvä suolisto -oireisto, hermostoa rappeuttavia sairauksia, kuten Alzheimerin tai Huntingtonin tauti, virtsanerityshäiriöi-tä, iskemia, kuten paikallinen tai yleisiskemia tai ko-15 kaiinin väärinkäytön aiheuttama aivoverisuoni-iskemia, sekä myös selkäydinvammojen hoitoon.

Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan A mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 20 a) kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava "K!

25 R^N^CH -(CH2)n-X

R3 jossa n, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, R3 on ve-V. tyatomi tai C^-alkyyliryhmä ja X on halogeeniatorni, yh- 30 disteen kanssa, jolla on kaava /-\ r4

H-N N-(CH ) -CH

' U

V 35 R

jossa m, q, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä; tai 93104 5

b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava h\ _/rZ

/N-^ _ R4

5 R1'^5i'N^Xs'C-(CH2)n-N N-(CH2)q-CH

8 iCH2Jm 'RS

jossa R1, R2, R4, R5, m ja g merkitsevät samaa kuin edellä 10 ja n on 1 tai 2, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava A, jossa R3 on hydroksyyliryhmä; tai c) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 15 H2N NH · HC1 h 20 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan yhdis teen kanssa, jolla on kaava 0 0

Il H 2

H(CH2)n'CH2"C_C"R

25 jossa n ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja yhdisteen kanssa, jolla on kaava • ' 4

’ ._. R

30 η-n \-(ch,) -!:h '(“z1'. q Is jossa m, q, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, * 35 jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava A, jossa R on vetyatomi; j a 6 93104 haluttaessa i) muutetaan kaavan A mukainen vapaa emäs happoad-ditiosuolakseen; tai 11) muutetaan kaavan A mukaisen yhdisteen happoad-5 ditiosuola kaavan A mukaiseksi vapaaksi emäkseksi; tai lii) muutetaan kaavan A mukaisen yhdisteen happo-additiosuola toiseksi kaavan A mukaisen yhdisteen happo-additiosuolaksi.

Kaavan A mukaisten piperatsiinien ja diatsepiinien 10 yhteydessä noudatetaan seuraavaa numerointia: H s*2 k i

(CH27m R

Kaavan A mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen 20 nimet edellä esitettyä numerointijärjestelmää käytettäessä ovat muotoa l-diaryyli-alkyyli-4-[(2- ja/tai 5-substi-tuoitu imidatsolyyli) - mahdollisesti substituoitu alkyy-li]piperatsiinit ja -diatsepiinit. Seuraavassa esitetään esimerkkejä joidenkin tyypillisten yhdisteiden nimeämi-25 sestä:

Kaavan A mukaisen yhdisteen, jossa Rl on 4-metyy- lifenyyli, R2 on metyyli, R3 on vety, R4 on fenyyli, R5 on fenyyli, m on 2, n on 0 ja q on 0, nimi on "l-difenyyli- • * V. metyyli-4-[(2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-lH-imidatsol- 30 4-yyli)metyylijpiperatsiini"; kaavan A mukaisen yhdisteen, jossa R1 on 4-metyy lifenyyli, R2 on vety, R3 on vety, R4 on fenyyli, R5 on fenyyli, m on 2, n on 0 ja q on 0, nimi on "l-difenyyli-metyyli-4-[(2-(4-metyylifenyyli)-lH-imidatsol-4-yyli)me-v 35 tyyli]piperatsiini";

II

7 93104 kaavan A mukaisen yhdisteen, jossa R1 on fenyyli, 2 3 4 5 R on metyyli, R on metyyli, R on fenyyli, R on fenyyli, m on 2, n on 0 ja q on 0, nimi on "1-difenyylimetyy-1Ϊ-4-/Ϊ-(2-fenyyli-5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)etyyli7“ 5 piperatsiini"; kaavan A mukaisen yhdisteen, jossa R1 on fenyyli, 2 3 4 5 R on metyyli, R on hydroksyyli, R on fenyyli, R on fenyyli, m on 2, n on 1 ja q on 0, nimi on "1-difenyyli- metyyli-4-ZJ-(2-fenyyli-5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-2- 10 hydroksietyyli7piperatsiini"; kaavan A mukaisen yhdisteen, jossa R^ on fenyyli, 2 3 4 5 R on metyyli, R on vety, R on 4-fluorifenyyli, Rp on 4-fluorifenyyli, m on 2, n on 0 ja q on 3, nimi on "1-/4,4-di-(4-fluorifenyyli)-butyyH7“4-/I2-fenyyli-5-15 metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyl47piperatsiini"; ja kaavan A mukaisen yhdisteen, jossa R1 on 2,4-dihydroksifenyyli, R on metyyli, RJ on vety, R’ on fenyyli, R^ on fenyyli, m on 3, n on 0 ja q on 0, nimi on " 1-difenyylimetyyli-4-,£i2-(2,4-dihydroksifenyyli) -5-metyy-20 li-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli/diatsepiini".

Keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä, joissa R3 on C1_4~alkyyli tai hydroksyyli ja/tai joissa R4 ja R5 ovat eri ryhmiä, on yksi tai kaksi kiraalista keskusta, ja ne voivat olla optisesti aktiivisia. Optiset isomee-25 rit voidaan erottaa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.

Tämän keksinnön yhteydessä mahdolliseen optisesti aktiiviseen yhdisteeseen sisältyvät kukin yksittäinen isomee-ri samoin kuin niiden seokset.

Termi "C1_4-alkyyli" merkitsee tässä käytettynä haa-30 roittunutta tai suoraketjuista tyydyttynyttä hiilivety- ryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia. Esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli ja t-butyyli.

• ♦ * » « 8 93104

Termi "C^_4-alkoksi" merkitsee tässä käytettynä ryhmää -OR, jossa R on edellä määritelty C1_4-alkyyli. Esimerkkejä ovat metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-buto-ksi ja t-butoksi.

5

Termi "halogeeni" merkitsee tässä käytettynä fluoria, klooria, bromia ja/tai jodia.

Termillä "hoito" tai "hoitaminen" tarkoitetaan tässä käytettynä nisäkkään sairauden mitä tahansa hoi-10 toa, ja sen piiriin kuuluvat: i) sairauden ehkäiseminen, ts. sairauden kliinisten oireiden kehittymisen estäminen; ii) sairauden inhibointi, ts. kliinisten oireiden kehittymisen pysäyttäminen; ja/tai 15 iii) sairauden lievittäminen, ts. kliinisten oi reiden vähentäminen.

Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoittaa tässä käytettynä suoloja, joissa neutraalien kantayhdisteiden biologinen vaikutus ja ominaisuudet säi-20 lyvät ja jotka eivät ole biologisesti eivätkä muutenkaan epätoivottavia. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoad-ditiosuoloja voidaan muodostaa epäorgaanisten happojen, kuten vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, typpi-, fosfori- tms. happojen kanssa, ja orgaanisten happojen, ku-25 ten etikka-, propioni-, glykoli-, palorypäle-, oksaali-, omena-, maloni-, meripihka-, maleiini-, fumaari-, viini-, sitruuna-, maito-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, metaani-sulfoni-, etaanisulfoni-, para-tolueenisulfoni-, sali- • · * ·

II

93104 9 syyli- tms. happojen kanssa. Suolat voivat olla yhden tai usemman anionin mono- tai polysuoloja, esimerkiksi edellä kuvatuista hapoista muodostettuja di- tai trisuoloja.

Edullisia kaavan A mukaisia yhdisteitä ovat ne yh-5 disteet, joissa m on 2, q on 0, n on 0, R2 on metyyli ja R3 on vety. Näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, erityisesti mono-, di- ja trihydrokloridit, -fumaraatit ja -laktaatit, ovat myös edullisia.

Erityisen edullisia kaavan A mukaisia yhdisteitä 10 ovat yhdisteet, joissa R1 on 4-metyylifenyyli tai fenyyli ja R4 ja R5 ovat samoja ryhmiä, esimerkiksi molemmat fe-nyylejä, ts. l-difenyylimetyyli-4-[(2-(4-metyylifenyyli)- 5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-piperatsiini ja 1-difenyylimetyyli-4-[(2-fenyyli-5-metyyli-lH-imidatsol-4-15 yyli)metyyli]piperatsiini ja sen trihydrokloridi- tai trilaktaattisuolat.

Muihin edullisiin kaavan A mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat ne yhdisteet, joissa R3 on C^-alkyyli, erityisesti metyyli tai isopropyyli, m on 2, q on 0, n on 0, ja 20 R1, R4 ja R5 ovat kaikki fenyylejä.

Muihin edullisiin kaavan A mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat yhdisteet, joissa q on 3, n on 0, R1 on fenyyli, R3 on vety ja R4 ja R5 ovat molemmat 4-fluorifenyylejä.

Eräs edullinen kaavan A mukainen yhdiste on yhdis-* 25 te, jossa m on 3, q on 0, n on 0, R1 on fenyyli, R2 on metyyli, R3 on vety ja R4 ja R5 ovat molemmat fenyylejä.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, ts. kaavan A mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, voidaan siten vai- ♦ mistaa reaktiokaavioissa I-VI esitetyllä tavalla, jolloin 30 R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä ja X on halo geeni .

Reaktiokaavio I

Hy-i"R2

V 35 „ΐΑΛθΗ2-(ΟΗ2)η^ RJ^V^CH2.(CH2) -X

£ n

Vaihe I-A 2 10 931 04 r~\

(2) + H-N N-(CH«) -CH

<CH2>m ' 5 2 | 3 H\/ i

1 \ !—\ I

RlAN>CH2-(CH2)n-H ^CH2)-CH

A1 2 « R5

10 Vaihe I-B

I. Kaavan A, jossa R^ on vety, mukaisen yhdisteen valmistus

Viitataksemme reaktiokaavioon I, vaiheessa I-A kaavan 1 mukaisen yhdisteen seosta inertin hiilivety- 15 liuottimen (esimerkiksi bentseenin, tolueenin, klorofor min tms.) kanssa refluksoidaan pienen ylimäärän kanssa halogenointiainetta, esimerkiksi tionyylihalogenidia (kuten tionyylikloridia), jolloin saadaan vastaava al-kyylihaloqenidijohdannainen, kaavan 2 mukainen yhdiste.

20 Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla asianmukainen amidiini reagoimaan asianmukaisen dionin kanssa käyttämällä Dziuronin ja Schunakin /Ärch. Pharm.

306 (1973) 347 ja Arch. Pharm. 307 (1973) 467, Imbachin et ai. /Bull. Soc. Chim. France 3 (1971) 10597/ Comforthin 25 ja Huangin /J. Chem. Soc. (1948) 731 - 7357, Ewinsin Z?. Chem. Soc. 99 (1911) 20527 tai US-patenttijulkaisun 4 107 307 mukaisia menetelmiä. Reaktio tehdään suunnilleen lämpötilassa 0°C - liuottimen refluksoitumislämpö-tila, mutta edullisesti suunnilleen lämpötilassa 40-65°C.

. · .

30 Vaiheessa I-B kaavan 2 mukainen yhdiste kondensoi- daan kaavan 3 mukaisen yhdisteen kanssa esimerkiksi suunnilleen lämpötilassa 25-80°C, edullisesti käytettävän liuotin järjestelmän refluksoitumislämpötilassa.

Kaavan 3 mukaiset 1-substituoidut piperatsiinit . :*7'5 ovat kaupallisesti saatavissa, tai ne voidaan valmistaa 95104 11

Hamlinin et ai. [3. Am. Chem. Soc. 71 (1949) 27317 tai Cheesemanin /J. Chem. Soc. (1975) 115-1237 menetelmillä. Diatsepiinianalogeja (ts. yhdisteitä, joissa m on 3) voidaan valmistaa tällä menetelmällä käyttämällä piperat-5 siinin sijasta diatsepiinia lähtöaineena. Valmistetaan emäksinen liuos liuottamalla kaavan 3 mukaista yhdistettä polaariseen liuottimeen (esimerkiksi metanoliin, etanoliin tai seokseen, kuten etanolin ja veden, metanolin ja veden, asetonin ja veden, dimetyyliformamidin ja ve-10 den, isopropanolin ja veden tai tetrahydrofuraanin ja veden seokseen suunnilleen suhteessa 10:90 - 90:10, edullisesti noin 60:40) ja lisäämällä emästä (kuten natrium-hydroksidia, kaiiumhydroksidia, natriumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbonaattia, kaliumvety-15 karbonaattia tms.). Emäksinen liuos kuumennetaan kiehu mispisteeseen .

Kaavan 2 mukainen yhdiste liuotetaan samaan polaariseen liuottimeen, ja lisätään liuos pisaroittain kaavan 3 mukaisen yhdisteen kiehuvaan liuokseen. Noin 1-24, 20 edullisesti noin 2-5 tunnin kuluttua kaavan A^ mukainen kondensaatiotuote erotetaan reaktioseoksesta joko seostamalla tai haihduttamalla alipaineessa. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa esimerkiksi noin 8-24 tuntia, edullisesti yön yli. Jos tuotetta on saos-25 tunut, tuloksena olevat kiteet erotetaan suodattamalla ja uudelleenkoteytetään alkoholista, edullisesta meta-nolista tai etanolista, jolloin saadaan kaavan Ai mukainen vapaa emäs. Jos tuote on öljymäinen, öljy pestään • « • vedellä ja liuotetaan dietyylieetteriin. Lisätään hap- 30 poa, ja tuote saostetaan happoadditiosuolana käyttä mällä etanolia.

Vapaa emäs voidaan muuttaa suolaksi liuottamalla se sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten etanoliin tai eetteriin, ja uuttamalla happamalla vesiliuoksella.

» · · .* 35 Vapaan emäksen liuottaminen voi vaatia lämmitystä vali tusta haposta riippuen.

12 931 04

Suola voidaan muuttaa takaisin vapaaksi emäksiseksi suspendoimalla se esimerkiksi eetteriin ja lisäämällä ylimäärin laimeata emäksen, kuten kaliumkarbonaatin, vesi-liuosta, kunnes suola liukenee. Orgaaninen kerros ero-5 tetaan, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jol loin saadaan vapaa emäs.

Kaavan A mukaisen yhdisteen suola voidaan muuttaa toiseksi suolaksi alalla tunnetuin menetelmin suolojen muuttamiseksi toisiksi suoloiksi.

10 Reaktiokaavio II

H\ *2 H R2 N——c

R1 N NC — CH^ C —CH

i\ J I 3

15 0 OH

4 5

Va ihe II-A

20 H>v2 5 —* ιΛΧ R N' ^ CH—CH_ I 3

6 X

Vaihe II-B

25 «v /Y R«

(0) + (3) -> R^l/^ CH N N—(CH_) -CH

CH '(CH-)' 2 Q I ' V; CH3 2 m r5 30 vaihe II-C A2 II. Kaavan A, jossa R on metyyli ja n on 0, mukaisen yhdisteen valmistaminen

Viitataksemme reaktiokaavioon II, vaiheessa II-a 35 kaavan 4 mukainen yhdiste /valmistetaan käyttämällä *. · · * *

II

93104 13

Vecchion et ai., Chlm. Ind. (Miian) 58(6) (1976) 451, tai Harukin et ai., Nippon Kagaku Zasshiu 86(9) (1965) 942-946, menetelmää? pelkistetään saattamalla se kosketukseen pelkistimen, kuten hydridin (esimerkiksi kalium-5 boorihydridin tai litiumalumiinihydridin) kanssa alkoho- liliuoksessa (esimerkiksi metanolissa, etanolissa, iso-propanolissa tms.). Liuosta sekoitetaan noin 2-16 tuntia, esimerkiksi yön yli, ja tuloksena oleva kiinteä aine, joka vastaa kaavaa 5, poistetaan suodattamalla (käyt-täen tarvittaessa alipainetta), pestään, kuivataan ja käytetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

Vaiheessa II-B kaavan 5 mukainen epäpuhdas yhdiste liuotetaan inerttiin liuottimeen (esimerkiksi kloroformiin, dikloorimetaaniin, bentseeniin, tolueeniin tms.). Liuokseen lisätään halogenointiainetta, kuten tionyyli-kloridia, ja tuloksena olevaa seosta refluksoidaan 1-10 tuntia, edullisesti noin 4-6 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa, ja jäännöstä tri- turoidaan asetonissa, jolloin saadaan kaavan 6 mukainen 20 . .. .

yhdiste.

Vaiheessa II-C kaavan 6 mukainen yhdiste ja kaavan 3 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan keskenään vaiheessa I-B kuvatuissa olosuhteissa, jolloin saadaan kaavan A mukainen yhdiste, öljymäinen tuote voidaan 25 erottaa, liuottaa eetteriin ja tehdä happamaksi tuotteen saostamiseksi. Reaktioaika on noin 1-24 tuntia, edullisesti noin 4-5 tuntia.

* ·

Iti •Λ 93104 14

Reaktiokaavio III

2 _ R4 H v. R /\ '

+ H-N N-(CH2) -CH

/ \V \CH-)m q '5

5 rtlANAc_CH R

il J

0

4 HCHO

2 v 10 y~x t

RlA^/''Xc.(CH2)2-^/l V(CH2)q-CH

0 R^ 7

15 Vaihe IIIA

ar2 _ R4

7 _> r^%I^^*CH-(CH2)2-^ N“CCH2)q-CH

20 OH (CH2im R5

A

Vaihe IIIB

III. Kaavan A, jossa R^ on hydroksyyli ja n on 2, mukaisen yhdisteen valmistaminen

Viitataksemme reaktiokaavioon III, vaiheessa III-A

25 saatetaan metyyliketoni, kuten kaavan 4 mukainen yhdis te, amiini, kuten kaavan 3 mukainen yhdiste, ja formaldehydi reagoimaan keskenään olosuhteissa, joita käytetään tyypillisesti Mannich-reaktion yhteydiessä, jolloin saadaan kaavan 7 mukainen yhdiste. Niinpä kaavan 7 mu- 30 kainen ketoni liuotetaan liuottimeen, kuten veteen, metanoliin, etanoliin tai etikkahappoon, ja lisätään formaldehydiä. Tarvittaessa voidaan lisätä pieni määrä happoa, kuten suolahappoa, sen varmistamiseksi, ettei reaktioseos ole emäksinen.

• · 1 . · a 93104 15

Vaiheessa III-B kaavan 7 mukainen pelkistetään vaiheessa II-A kuvatun kaltaisissa olosuhteissa, jolloin 3 saadaan kaavan A mukainen yhdiste.

Reaktiokaavio IV 5 XN—( ''H-*'' L \ -> / 1

R1 ^C-CH, R1'"" ^N'^C-CH X

fl 3 ä 2 10 4 8

Vaihe IV-A

R2 ... JS r-Λ f

15 R N jj-CH2-N /N-(CH2)q-CH

0 <CH2>m R5 9

Vaihe IV-B

20 riXN Xr2 ιΛ X /—\ ?4

9 -> Ra N x CH-CH--N N—( CH0) CH

i 2 \ / 2 q on (CH2)m '5

Vaihe IV-C A4 25 IV. Kaavan A, jossa on hydroksyyli ja n on 1, mukaisen yhdisteen valmistaminen

Viitataksemme reaktiokaavioon IV, vaiheessa IV-A kaavan 4 mukainen yhdiste halogenoidaan saattamalla se Y kosketukseen halogenointiaineen, esimerkiksi tionyyli- 30 halogenidin, kanssa olosuhteissa, jotka ovat samankaltaiset kuin vaiheessa I-A kuvatut, jolloin saadaan kaavan 8 mukainen yhdiste.

Vaiheessa IV-B kaavan 8 mukainen yhdiste ja kaavan 3 mukainen yhdiste kondensoidaan saattamalla ne kos- > · · ,* 35 ketukseen keskenään vaiheessa I-B kuvatun kaltaisissa ie 93104 olosuhteissa, jolloin saadaan kaavan 9 mukainen yhdiste.

Vaiheessa IV-C kaavan 9 mukainen yhdiste pelkistetään saattamalla se kostukseen pelkistimen kanssa 5 vaiheessa II-A kuvatun kaltaisissa olosuhteissa, jolloin saadaan kaavan mukainen yhdiste.

Reaktiokaavio V

_/r2 h% .^2 10 / * R3MgBr -—> L~\

R^Kl^CHO R1^ V^CH-OH

R3 10 11

Vaihe V-A 15 hK R2 12 —* rl

R1'' ^CH-X

R3 20 13

Vaihe V-B

iM—-ζ r4

/ ^ / \ I

25 13 ♦ 3 -> rI'V'^-CH-N /-(CH2)q-CH

3 <CH2>m R5 Λ 5

Vaihe V-C A

V. Kaavan A, jossa R3 on alempi alkyyli, mukaisen • m· yhdisteen valmistaminen - · 30 Viitataksemme reaktiokaavioon V, vaiheessa alem man alkyylihalogenidin Grignard-reagenssi, kaavan 11 mukainen yhdiste, saatetaan kosketukseen kaavan 10 mukaisen imidatsoliyhdisteen kanssa /valmistetaan Cornforthin ja Huangin menetelmällä, J. Chem. Soc. (1948) 731-7357 neut-·* 35 raalissa liuottimessa (esimerkiksi dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, tetrahydropyraanissa tms.) ja ref- 93104 17 luksoidaan 15 min - 2 tuntia, edullisesti 20 min -40 min, ja jäähdytetään sitten ja kaadetaan jääveteen. Vesikerros uutetaan sopivalla orgaanisella liuottimena, kuten dietyylieetterillä. Kun liuotin poiste-5 taan alipaineessa, muodostuu jäännös, joka voidaan uudelleenkiteyttää etanolista, jolloin saadaan kaavan 12 mukainen yhdiste.

Vaiheessa V-B kaavan 12 mukainen yhdiste haloge-noidaan vaiheessa I-A kuvatun kaltaisissa olosuhteisia sa, jolloin saadaan kaavan 13 mukainen yhdiste.

Vaiheessa V-C kaavan 13 mukainen yhdiste ja kaavan 3 mukainen yhdiste saatetaan kosketukseen vaiheessa I-B mukaisen kaltaisissa olosuhteissa, jolloin saadaan kaavan A^ mukainen yhdiste.

15 Reaktiokaavio VI

CH,CH0—0 N H . HC1 R1 - CN ^ 7 I 7 14 il 15 Λ 20 H_.V /NH . HC1 R1 25 (16) + H(CH2)-CH^-8 - E R2 + (3) _^ (A)

Viitataksemme reaktiokaavioon VI, kaavan 14 mukainen nitriili liuotetaan alkoholiin, edullisesti metanoliin tai etanoliin, edullisemmin 99-%:iseen eta-nollin, liuos kyllästetään kuivalla HCl-kaasulla ja 30 sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1-24 tuntia, edulli sesti yön yli, pestään ja kuivataan. Saostuma (kaavan 15 mukainen yhdiste) suodatetaan, pestään ja kuivataan. Toinen annos sakkaa otetaan talteen laittamalla emä-liuokset pakastimeen yöksi, pesemällä sakka ja kuivaa- ·· 35 maila se.

18 93104

Kaavan 15 mukainen yhdiste lisätään hitaasti ja sekoittaen alkoholiin, edullisesti metanoliin, joka kyllästetään ammoniakilla. Yhdisteen liuettua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1-24 tuntia, edullisesti 5 yön yli. Liuoksen tilavuus pienennetään kolmasosaan ali paineessa, ja laimennetaan sitten kolminkertaisella tilavuudella isopropyyliasetaattia. Muodostunut sakka (kaavan 16 mukainen yhdiste) suodatetaan ja kuivataan.

Sitten kaavan 16 mukainen yhdiste liuotetaan alko-10 holiin, edullisesti metanoliin tai etanoliin, edullisem min 99-%:seen etanoliin. Kaavan 17 mukainen yhdiste lisätään pisaroittain, ja reaktioseosta refluksoidaan 1-40 tuntia, edullisesti 15-25 tuntia, edullisemmin noin 20 tuntia. Sitten seos jäähdytetään lämpötilaan 15 15-40°C, edullisesti noin 30°C, ja lisätään kaavan 3 mukainen yhdiste ja sitten vettä, emästä (kuten nat-riumhydroksidia, kaliumhydroksidia, natriumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbonaattia, kaliumvety-karbonaattia tms., edullisesti natriumhydroksidia) ja 20 metallihalogenidia (kuten litiumbromidia tai kaliumbro- midia, edullisesti litiumbromidia). Mahdollinen liukenematon materiaali poistetaan suodattamalla, ja liuosta refluksoidaan 1-10 tuntia, edullisesti 4-6 tuntia. Reak-tioseos jäähdytetään ja sitä sekoitetaan huoneen lämpö-25 tilassa 1-24 tuntia, edullisesti yön yli. Sakka erote taan suodattamalla ja kaadetaan sitten alkoholin ja veden seokseen (kuten metanolin ja veden, etanolin ja veden tai isopropanolin ja veden seokseen suhteessa 10:90 - * · - noin 90:10, edullisesti 60:40). Liuos lämmitetään lämpö- 30 tilaan 50-80°C, edullisesti noin 70°C ja pidetään tässä lämpötilassa 15 min - 4 tuntia, edullisesti noin 1 tunti, minkä jälkeen se jäähdytetään, erotetaan seikka suodattamalla ja kuivataan se, jolloin saadaan kaavan Ά mukainen yhdiste.

• • % 11 93104 19 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa minkä tahansa seuraavien viimeisten vaiheiden mukaisesti, joiden yhteydessä ei viitata substituentteihin, jotka eivät ole oleellisia ja jotka käyvät ilmi edellä 5 esitetyistä reaktiokaavioista: 4-halogeenialkyyli-1H-imidatsoli (tai sen suola) kondensoidaan substituoidun 4-piperatsiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan A, jossa m on 2, mukainen yhdiste; 4-halogeenialkyyli-1H-imidatsoli (tai sen suola) 10 kondensoidaan substituoidun 4-diatsepiinin kanssa, jol loin saadaan kaavan A, jossa m on 3, mukainen yhdiste; 4-(1-halogeeni-C2_^-alkyyli)-1H-imidatsoli (tai sen suola) kondensoidaan substituoidun 4-piperatsiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan A, jossa m on 2 ja on 15 C^_^-alkyyli, mukainen yhdiste; 4-(l-halogeeni-Cj^-alkyyli)-1H-imidatsoli (tai sen suola) kondensoidaan substituoidun 4-diatsepiinin 3 kanssa, jolloin saadaan kaavan A, jossa m on 3 ja R on Cj^-alkyyli, mukainen yhdiste; 20 1-substituoitu 4-^( 1H-imidatsol-4-yyli)-1-okso- alkyyli7piperatsiini pelkistetään, jolloin saadaan vas- 3 taava kaavan A, jossa m on 2 ja R on hydroksyyli, mukainen yhdiste; 1- substituoitu 4-β, 1H-imidatsol-4-yyli) -1-okso- 25 alkyyli/diatsepiini pelkistetään, jolloin saadaan vas- 3 taava kaavan A, jossa m on 3 ja R on hydroksyyli, mukainen yhdiste; 2- fenyyli-4- («-halogeenialkyyli)-5-alkyyli-lH- ' : imidatsoli (tai sen suola) kondensoidaan diafenyylialkyy- 30 li-4-piperatsiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan A, 1 2 3 4 5

jossa R on fenyyli, R on C^_^-alkyyli, R on vety, R ja R

ovat fenyylejä, m on 2, n on 0-2 ja q on 0-3, mukainen yhdiste; .. substituoitu amidiini saatetaan reagoimaan substi- * 35 tuoidun dionin ja substituoidun 4-piperatsiinin tai subs- 93104 20 tituoidun 4-diatsepiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan A mukainen yhdiste; farmaseuttisesti hyväksyttävä happo saatetaan reagoimaan kaavan A mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin muo-5 dostuu vastaava kaavan A mukainen happoadditiosuola; farmaseuttisesti hyväksyttävä kaavan A mukainen happoadditiosuola muutetaan toiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kaavan A mukaiseksi happoadditiosuolaksi; tai 10 kaavan A mukainen happoadditiosuola saatetaan rea goimaan emäksen kanssa, jolloin muodostuu vastaava kaavan A mukainen vapaa emäs.

Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia nisäkkäiden hoitoon, joilla on erilaisia 15 verisuonisairaustiloja, ja niillä on suojaava vaikutus aivoiskemian aiheuttamia joitakin tuhoisia vaikutuksia vastaan. Sairaustiloihin, joita voidaan hoitaa, kuuluvat aivohalvaus, migreeni, epilepsia tai epileptiset psykoottiset oireet, kohonnut verenpaine, angina pectoris, aryt-20 mia, tromboosi, embolia, akuutti sydänkohtaus, ärtyvä oireisto, hermostoa rappeuttavat sairaudet, kuten Alzheimerin tai Huntingtonin tauti, virtsanerityshäiriöt, iske-mia, kuten paikallinen tai yleisiskemia tai kokaiinin väärinkäytön aiheuttama aivoverisuoni-iskemia. Tämän kek-25 sinnön mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia sel-käydinvammojen hoitoon ja erityisen käyttökelpoisia aivo-verisuonisairaustilojen, esimerkiksi aivohalvauksen hoitoon.

. Verisuonisairaustiloja esiintyy yleisesti ottaen 30 nisäkkäillä mukaan luettuina hyötyeläimet, kuten hevoset, nautakarja, lampaat ja siat; kotieläimet, kuten koirat, kissat tms.; ja erityisesti ihmiset.

Aktiivisuuden testaaminen aivohalvauksen, migreenin, epilepsian tai epileptisten psykoosioireiden, kohon- ·· • 35 neen verenpaineen, angina pectoriksen, arytmia, tromboo- 93104 21 sin, embolian, akuutin sydänkohtauksen, ärtyvä suolisto -oireiston, hermoston rappeutumissairauksien, kuten Alzheimerin tai Huntingtonin taudin, virtsanerityshäi-riöiden, iskemian, kuten paikallisen ja yleisiskemian, 5 kokaiinin väärinkäytön aiheuttaman verisuoni-iskemian tai selkä-ydinvammojen hoitoa silmälläpitäen voidaan tehdä in vitro ja/tai in vivo käyttämällä kirjallisuudesta tunnettujen määritysmenettelyjä. Seuraavassa annetaan esimerkkejä tällaisista määritysmenettelyistä.

10 Aktiivisuus verisuonisairaustilojen hoidossa voi daan määrittää in vitro määrittämällä selektiivinen verisuonia relaksoiva vaikutus ja in vivo määrittämällä yleinen kardiovaskulaarinen aktiivisuus.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kalsumanta-15 gonistiaktiivisuus määritetään in vitro kokeella, jossa käytetään rotan aorttakaistaletta ja joka muunnelma R. Kentin et ai. [Federation Proceedings 40 (1981) 724] kuvaamasta kokeesta. Vaikutuksen aivoverisuoniselektiivi-syys määritetään vertaamalla vaikutustehoa kaniinin taka-20 raivovaltimoon ja kaniinin korvavaltimoon käyttämällä muunnelmaa menettelystä, jota kuvaavt R. Towart et ai., [Arzneim. Forsh. 32(1) (1982) 338 - 346].

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden suojaavat vaikutukset aivoiskemian haittavaikutuksia vastaan määri-25 tetään in vivo käyttämällä tavanomaista hyppyrotan ai-voiskemia -mallia. Tämä määritys on muunnos T. Kirinon [Brain Res 239 (1982) 57 - 69P] määrityksestä. Koe-esimerkki 1 Λ Iskemia (aivohalvaus, epilepsia) 30 A. Hyppyrotan yhteisen päänvaltimon 5 min kestävä okkluusio, elinaika toimenpiteen jälkeen 72 tuntia 1) Normaalit eläimet - Noudattamalla Kirinon [Brain Res. 239 (1982) 57] menettelyä preparoitiin mikros- ·· I · J · 22 9 3 1 04 kooppileikkeitä (8 mm) aivokudoksesta ja värjättiin ne Cresyl Fast -violetilla ja hematoksyliinieosiinilla. Laskettiin epänormaalit aivosolut, ja ilmoitettiin niiden osuus prosentteina laskennan kohteena olleesta kokonais-5 alueesta käyttämällä Alpsin et ai. /hr. J. Pharmacol.

Proc Suppl. 22 (1986) 250£7· Tulokset, jotka saatiin 10 eläimestä tekemällä laskenta 100 mikroskooppinäköken-tästä, olivat seuraavat: epänormaalien neuronien keskimääräinen osuus (%) = 4,54 +_ 0,44 %.

10 2) Eläimet, joille tehtiin näennäisleikkaus -

Eläimet nukutettiin halotaani-typpioksiduuli-happi -seoksella. (Halotaanin osuus oli alussa 5 % ja se alennettiin sitten 1,5 %:ksi. Kaasut annettiin naamarin kautta), yhteiset päänvaltimot paljastettiin kirurgisesti (ei is-15 kemiaa), ja elinaika leikkauksen jälkeen oli 72 tuntia.

Preparoitiin mikroskooppileikkeet ja tehtiin niille laskenta edellä olevan kohdan 1) mukaisesti. Tässä tapauksessa käytettiin 7 eläintä ja tehtiin laskenta 100 mik-roskooppinäkökentästä. Tulokset olivat: epänormaaleja 20 neurooneja keskimäärin (%) = 4,61 +_ 0,31 %.

3) Hoitamattomat iskemiavertailunäytteet - Tässä tapauksessa eläimille aiheutettiin 5 min kestävä molemminpuolinen yhteisen päänvaltimon okkluusio, minkä jälkeen elinaika oli 72 tuntia. Mikroskooppileikkeet prepa-25 roitiin ja niille tehtiin laskenta edellä olevan kohdan 1) mukaisesti. Tässä tapauksessa käytettiin 12 eläintä, ja tehtiin laskenta 120 mikroskooppinäkökentästä. Tulokset olivat: epänormaalien neuronien keskimääräinen osuus (%) = 78,30 + 2,94 %.

30 4) Parenteraalinen hoito 15 min ennen iskemiaa -

Eläimille annettiin 500 mg/kg intraperitoneaalisesti 1-difenyylimetyyli-4-Z42-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyyli7piperatsiinitrihydrokloridia 15 min ennen iskemian aiheuttamista. Hoito toistettiin • · * 35 b.i.d. 72 tunnin ajan. Mikroskooppileikkeet preparoi tiin ja tutkittiin edellä kohdassa 1) kuvatulla tavalla.

Il 23 931 04 Tässä tapauksessa käytettiin 10 eläintä, ja tehtiin laskenta 100 mikroskooppikentästä. Tulokset olivat: epänormaalien neuronien keskimääräinen osuus (%) = 26,90 + 3,30 %.

5 5) Parenteraalinen hoito 15 min ennen iskemiaa -

Eläimille annettiin 250 mg/kg i.p. 1-difenyylimetyyli- 4-/2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyy-l£7piperatsiinitrihydrokloridia 15 min ennen iskemian aiheuttamista. Hoito toistettiin b.i.d. 72 tunnin ajan.

10 Mikroskooppileikkeet preparoitiin ja tutkittiin edellä olevan kohdan 1) mukaisesti. Tässä tapauksessa käytettiin 6 eläintä ja tehtiin laskenta 60 mikroskooppikentästä. Tulokset olivat: epänormaalien neuronien keskimääräinen osuus (%) = 27,20 +_ 4,30 %.

15 6) Parenteraalinen hoito 15 min:n kuluttua iske- miasta - Eläimille annettiin 500 mg/kg i.p. 1-difenyyli-metyyli-4-/j2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyyli7piperatsiinitrihydrokloridia 15 min:n kuluttua iskemian aiheuttamisesta. Hoito toistettiin b.i.d.

20 72 tunnin ajan. ;ikroskooppileikkeet preparoitiin ja tut kittiin edellä olevan kohdan 1) mukaisesti. Tässä tapauksessa käytettiin 9 eläintä, ja tehtiin laskenta 90 mikroskooppikentästä. Tulokset olivat: epänormaalien neuronien keskimääräinen osuus (%) = 41,70 +_ 4,60 %.

25 7) Oraalinen hoito ennen iskemiaa - Eläimille an nettiin 5 mg/kg p.o. b.i.d. 1-difenyylimetyyli-4-/Ji2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyyli7piper-atsiinitrihydrokloridia 3 vrk:n ajan ja 4. päivänä tun- V tia ennen iskemian aiheuttamista. Hoitoa toistettiin - · 30 b.i.d. 72 tuntia. Mikroskooppileikkeet preparoitiin ja tutkittiin edellä kohdassa 1) kuvatulla tavalla. Tässä , tapauksessa käytettiin 11 eläintä, ja tehtiin laskenta 110 mikroskooppikentästä. Tulokset olivat: epänormaalien neuronien keskimääräinen osuus (%) = 3,00 +_ 1,00 %.

*·* .

0 v

. · V

24 931 04 8) Oraalinen hoito ennen iskemiaa - Eläimille annettiin 10 mg/kg p.o. 1-difenyylimetyyli-4-/32-(4-metyy-lifenyyli)-5-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyyl£7piperatsii-nitrihydrokloridia 3 vrk:n ajan ja 4. päivänä 1 tunti 5 ennen iskemian aiheutusta. Hoito toistettiin b.i.d. 72 tunnin ajan. Mikroskooppileikkeet preparoitiin ja tutkittiin edellä kohdassa 1) kuvatulla tavalla. Tässä tapauksessa käytettiin 9 eläintä ja tehtiin laskenta 90 mikros-kooppikentästä. Tulokset olivat: epänormaalinen neuro-10 nien keskimääräinen osuus (%) = 22,00 ^ 3,10 %.

B. Neljän suonen 10 min:n okkluusio, elinaika toimenpiteen jälkeen 72 tuntia Käytetty menettely oli Alpsin et ai. /Neurology 37 (1987) 8097 mukainen. Tämän määrityksen tarkoituksena 15 oli laskea epänormaalilta näyttävät solut 7 eri alueelta ja määrittää niiden prosentuaalinen osuus laskennan kohteena olevasta kokonaisalueesta. Laskentojen lukumäärä rakennetta kohden riippui koosta, esimerkiksi kuorialueilta tehtiin kaksinkertainen määrä määrityksiä muihin aluei-20 siin nähden. Määritettiin myös epänormaalisuuksien keski määräinen prosenttiosuus koko aivojen alueella. Käytettiin myös normaaleja aivoja kiinnitysmenettelyn aiheuttamien muutosten osoittamiseksi.

1) Normaalit eläimet - Näytteet otettiin pento-25 barbitaalianestesiassa, kiinnitettiin 10-%:11a puskuroidulla formaliinilla, ja preparoitiin mikroskooppinäyt- teet kohdassa A kuvatulla tavalla. Tässä tapauksessa käytettiin 6 eläintä, ja saadut tulokset esitetään alla ole- . , vassa taulukossa.

• - - · * •e·

• V

II

25 93104

Aivoalue Epänormaalien neuro- Laskettujen nien keskimääräinen kenttien lu- osuus (%) kumäärä__.

Hip CA1 1.45 ±3, 40¾ 60 5 Hip CA2_5 0,43 ±0,20* 60

Hip., kuori 2,90 ±0,64% 120

Striatum 5,80 i0,54% 60

Str. , kuori 3,22 jO^.70% 120

Thalamus 4^38 i0,92% 60 10 Purk. -solut 5,61 ±1.88% 60

Keskiarvo aivoissa , 3,33 ±0,33% 540 15 Keskiarvo aluetta kohden 3,39 ±0,76% 7 2) Hoitamattomat (fysiologinen suolaliuos) iske-miavertailutapaukset - Eläimille aiheutettiin 10 min kestävä molemminpuolinen yhteisen päänvaltimon okkluusio (nikamavaltimot oli suljettu aiemmin kirurgisesti), min-20 kä jälkeen eläimet elivät 72 tuntia. Mikroskooppileikkeet preparoitiin edellä kohdasssa 1) kuvatulla tavalla. Tässä tapauksessa käytettiin 11 eläintä, ja tulokset esitetään alla olevassa taulukossa.

Epänormaalien neuro- Laskettujen 25 nien keskimääräinen kenttien lu-

Aivoalue osuus (%)_ kumäärä__

Hip CA1 71,60 ±3,00% HO

Hip CA2-5 23,80 ±2,70% HO

Hip., kuori 48,50 ±2,20% 220 30 Striatum 45,10 ±2,60% Π0

Str., kuori 42,50 ±2,10% 220

Thalamus 35,30 ±2,00% Π0

Purk. -solut 32,.10 ±3,40% Π0

Keskiarvo aluetta kohden 42,70 ±5,80% 7 ·· 35 93104 26 3) Parenteraalinen hoito iskemian jälkeen - Eläimille annettiin 100 mg/kg i.a. 1-difenyylimetyyli-4-,/j2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyyli7-piperatsiinitrihydrokloridia 5 min iskemian jälkeen ja li-5 säksi 500 mg/kg i.p. 1-difenyylimetyyli-4-/i2-(4-metyyli- fenyyli)-5-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyyli7piperatsiini-trihydrokloridia 15 min iskemian jälkeen. Mikroskooppi-leikkeet valmistettiin edellä olevan kohdan 1) mukaisesti. Tässä tapauksessa käytettiin 5 eläintä? tulokset 10 esitetään alla olevassa taulukossa.

Epänormaalien neuro- Laskettujen nien keskimääräinen alueiden osuus (%)_ lukumäärä

Aivoalue 15 Hip CA1 16f76 ±4.00% 50

Hip CA 1,78 ±0,99% 50

Hip., kuori 2^41 i0.30% 100

Striatum 1.54 ώ;33% 50

Str., kuori 2^01 ±0r29% 100

Thalamus 0^64 25% 50

Purk. -solut 2f22 20; 79% 50 C. 1-difenyylimetyyli-4-/j2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyyli7piperatsiinitrihydroklo-25 ridin vaikutus pentyleenitetratsolilla indusoituihin kou ristuksiin ja kuolleisuuteen hiirillä

Menettely oli Allelyn ja Alpsin /Br. J. Pharmacol. Proc. Suppl. 92 (1987) 605Pl7mukainen. Vähintään 20 (n taulukossa) CDI-uroshiirestä koostuville ryhmille an-30 nettiin ennalta 500 mg/kg i.p. 1-difenyylimetyyli-4-/j2- (4-metyylifenyyli)-5-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyyli7-piperatsiinitrihydrokloridia noudattaen jotakin kolmesta annosteluohjelmasta - A (15 min), B (60 min) tai C (3 vrk b.i.d. + 15 min 4. päivänä) - ennen kuin annettiin ·* 35 100 mg/kg pentyleenitetratsolia s.c. Eläimiä tarkkailtiin 93104 27 sitten 30 min ja merkittiin muistiin nykimä- ja jatkuvien kouristusten tai kuolemien esiintyminen. Tilastollinen analyysi tehtiin Chin neliötestillä. Tulokset fysiologisella suolaliuoksella hoidettuihin eläimiin verrattuina 5 esitetään alla olevassa taulukossa.

Ehnakko- Ennakkoan- Nykimis- Jatkuvia annos- nos kauris- kauris- Kuole- ohjelma (mg/kg i.p.) n tuksia (%) tuksia (%) ma (%)

Fysiologinen suola-·, n liuos- iU -- AO 92j5 80 j 0 70;0 lääke A 500 20 85r 0 85^0 50;0 g 500 25 88;0 64;0 36^0 C 500 24 66.7 41.7 45^0 15 ' '

Rotilla tehdyssä oraalisessa annostutkimuksessa, jossa annettiin 1-difenyylimetyyli-4-/^-(4-metyylifenyy-li)-5-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyyli7piperatsiinitri-hydrokloridia, ei havaittu kuolemantapauksia eikä klii-20 nisiä merkkejä toksisuudesta annostukseen 25 mg/kg vuorokaudessa asti ulottuvilla annoksilla.

Koe-esimerkki 2

Virtsaneritys

Urosrotat, joilla oli normaali verenpaine ja jotka 25 painoivat 290-380 g, jaettiin neljäksi 7 eläimen ryhmäksi. Kaikki eläimet pidettiin paastolla ja ilman vettä yön yli. Seuraavana aamuna kullekin eläinryhmälle annettiin deionisoitua vettä (20 mg/kg p.o.) 45 min ennen väliai-•\ neen antoa (1 % polysorbaatti 80sä deionisoidussa vedes- 30 sä) tai 1-difenyylimetyyli-4-Ζί2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyyli7piperatsiinitrihydro-kloridin antoa annoksina 5, 15 tai 30 mg/kg p.o. 15 minuuttia lääkkeen annon jälkeen eläimille annettiin fysiologista suolaliuosta (30 ml/kg, p.o., 0,9 % natrium- •e *1 35 kloridia), ja ne laitettiin omiin metaboliahäkkeihinsä.

28 93104

Virtsa otettiin talteen 1, 3 ja 6 tunnin kuluttua lääkkeen annosta. Virtsatilavuudet mitattiin, ja natrium-ja kaliumpitoisuudet määritettiin liekkifotometrisesti. Vertailuarvojen ja hoidetuista eläimistä saatujen arvo-5 jen väliset erot arvioitiin yksisuuntaisella varianssi analyysillä. 1-difenyylimetyyli-4-Z2-(4-metyylifenyyli)- 5-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyyli7piperatsiinitrihydro-kloridilla (30 mg/kg p.o.) oli merkittävä diureettinen vaikutus (p < 0,05) , joka havaittiin 1 ja 6 tunnin kulo luttua lääkkeen annosta. Yhdisteellä (30 mg/kg p.o.) oli merkittävä natriureettinen vaikutus 3 ja 6 tunnin aikana. Merkittäviä kaliureettisia vaikutuksia ei havaittu yhdisteen annon jälkeen.

Virtsatilavuus (ml) 15 ______________________________________

Vertailu-

Kumiatii- näyte, vä- 5 mg/kg 15 mg/kg 30 mg/kg vinenAlka liaine*_ p.0. p.o. p.o.

1 tunti 3.3 ±2.7 5.7 ±2.5 5.7 ±4.4 6.5 ±2.3 20 / ' 77 11 71 3 tuntia 7,3 ±3,3 9,5 9 j. 6 ±3, 2 10^5 ±2,5 6 tuntia 9,6 ±3,9 11,8 ±3; 9 11,7 ±3.3 14.6 ±1,4

Natriumioni (mekv.) 25 __________________________________________

Kunulatii- 5 mg/kg 15 mg/kg 30 mg/kg vinen aika näyte, va- y s liaine p.o. p.o. p.o.

*«·· « M w mm «· m M M · —« ·· · — " * 1 tunti ,06 ±,08 ,07 ±,06 ,12 ±,16 ,15 ±,12 30 3 tuntia ,28 ±,31 ,3? ±j25 r** »,20 ,79 1.38 6 tuntia ,55 ±,44 ,73 ±,32 ,68 ±,28 1,.48 ±,24 - · ·

If 29 931 04

Kaliumioni (mekv.)

Kunulatii- Vertailunäy-* 5 mg/kg 15 mg/kg 30 mg/kg vinen aika te, väliaine p.o. p.o. p.o.

5 ------------------------------------------------------- 1 tunti .03 ±,03 ; 04 ±^03 ,04 ±.05 T 04 ±.03 3 tuntia ,13 ±,09 ;16 ^09 ,12 +.06 ,15 ±.08 6 tuntia ,22 ±.12 ,26 +.12 ,20 ±,08 .27 ±.06

Koe-esimerkki 3 10 Ärtyvä suolisto -oireisto Käytetty testi oli muunnos Machtin ja Barba-Gosen ZJ. Amer. Pharm. Assoc. 20 (1931) 55S7 menetelmästä, jossa mitataan kuljetusaikaa seuraamalla hiiliaterian kulkeutumista suoliston läpi. Tässä mallissa kuljetusta I1 tajuissaan olevien hiirten (15-20 g) suoliston läpi no peutettiin antamalla suun kautta bariumkloridia (300 mg/kg) samanaikaisesti hiiliaterian kanssa. Eläimet lopetettiin 10 min:n kuluttua, ja mitattiin hiilen kulkema matka.

1-difenyylimetyyli-4-Z2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-20 imidatsol-4-yyli)metyyl£7piperatsiinitrihydrokloridia annettiin suun kautta 15 min ennen kokeen aloittamista, ja laskettiin sen vaikutus stimuloimattomaan tai bariumilla stimuloituun hiiliaterian kuljetukseen suolistossa. Tulokset ilmoitetaan Ba^+:lla indusoidun kokonais- « r 2 + kuljetuksen inhibitioprosenttina eikä Ba :n vaikutusta edustavan osan inhibitioprosenttina, ja ne esitetään alla olevassa taulukossa.

2+ ;·· Annos, 15 min Muutos (%) Ba :n vaikutuksen Normaalin kul- . . aikaisenmin Ba2+ esto (%) jetuksen esto 30 (mg/kg p.o.) (%) » · · + 93 % + 14 % - 19 j 3 % 25 + 93 λ - 30j 4 % - 28,7 % 60 + 93 * - 31,7 % - 16.1 % • i 93104 30 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan noudattaen terapeuttisesti vaikuttavaa annostusta, ts. annostusta, joka riittää edellä kuvattujen sairaustilojen hoitoon. Tässä kuvattuja aktiivisia yhdisteitä ja suoloja 5 voidaan antaa millä tahansa antotavalla, joka on hyväksytty samankaltaisiin käyttötarkoituksiin käytettävien aineiden yhteydessä.

Päivittäinen annos on yleisesti ilmaistuna 0,02 -50 mg/painokilo vuorokaudessa kaavan A mukaista aktiivis- 10 ta yhdistettä.

Useimmissa tiloissa saavutetaan hoitovaste annostuksen ollessa suuruusluokkaa 0,1-4 mg/painokilo vuorokaudessa. 70 kg painavalle henkilölle annettava annostus olisi siten noin 1,4 - 3500 mg/vrk, edullisesti noin 15 7,0 - 280 mg/vrk.

Kyseessä olevan sairaustilan mukaan anto voi tapahtua mitä tahansa hyväksyttyä systeemistä tietä, esimerkiksi parenteraalisesti, oraalisesti, laskimonsisäisesti tai nenän kautta kiinteinä, puolikiinteinä tai nes-20 temäisinä antomuotoinä, kuten esimerkiksi tabletteina, peräpuikkoina, pillereinä, kapseleina, jauheina, liuoksina, suspensioina, aerosoleina, emulsioina tms., edullisesti yksikköannosmuotoina, jotka soveltuvat tarkkojen annosten yksinkertaiseen antoon. Koostumukset sisältävät 25 tavanomaista farmaseuttista kantajaa tai jatkeainetta ja kaavan A mukaista aktiivista yhdistettä, ja voivat lisäksi sisältää muita lääketieteellisiä aineita, farmaseuttisia aineita, kantajia, apuaineita jne.

. . Annettavaksi tarkoitettu farmaseuttinen koostumus 30 voi haluttaessa sisältää myös pieniä määriä myrkyttömiä apuaineita, kuten kostutus- tai emulgointiaineita, pus-kuriaineita tms., kuten esimerkiksi natriumasetaattia, sorbitaanimonolauraattia, trietanoliamiinioleaattia jne.

Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan * ·; 35 yleensä farmaseuttisina koostumuksina, joka sisältää far- 93104 31 maseuttista jatkeainetta yhdistettynä kaavan A mukaiseen yhdisteeseen. Lääkkeen osuus formulassa voi vaihdella koko alueella, jota alan ammattimiehet käyttävät, esimerkiksi noin 0,01 m-%:sta noin 99,99 m-%:iin lääkettä koko 5 formulasta ja noin 0,01 - 99,99 m-% jatkeainetta.

Edellä kuvattujen tilojen hoidossa edullinen antotapa on suun kautta käyttämällä kätevää päivittäisannos teluohjelmaa, jota voidaan säätää tilan vakavuusasteen mukaan. Tällaista oraalista antoa varten muodostetaan 10 farmaseuttisesti hyväksyttävä, myrkytön koostumus sisällyttämällä kaavan A mukaista yhdistettä mihin tahansa normaalisti käytettävään jatkeaineeseen, kuten esimerkiksi lääkelaatua olevaan mannitoliin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, natriumsakariiniin, talk-15 kiin, selluloosaan, glukoosiin, gelatiiniin, sakkaroosiin, magnesiumkarbonaattiin tms. Tällaiset koostumukset ovat liuosten, suspensioiden, tablettien, pillereiden, kapseleiden, jauheiden, hitaasti vapauttavien formuloiden tms. muodossa. Tällaiset koostumukset voivat sisältää 20 0,01 - 99,99 m-% kaavan A mukaista yhdistettä, mutta edullisesti tällaiset koostumukset sisältävät 25 - noin 80 m-% yhdistettä.

Koostumukset ovat edullisesti pillereiden tai tablettien muodossa, ja siten koostumukset sisältävät aktii-25 visen aineosan ohella laimennusainetta, kuten laktoosia, sakkaroosia, dikalsiumfosfaattia tms.; hajoamista edistävää ainetta, kuten tärkkelystä tai sen johdannaisia; liu-kastusainetta, kuten magnesiumstearaattia tms.; ja side-. . ainetta, kuten tärkkelystä, polyvinyylipyrrolidonia, ara- 30 bikumia, gelatiinia, selluloosaa ja sen johdannaisia tms.

Systeemiseen antoon tarkoitettujen peräpuikkojen perinteellisiin side- ja kantoaineisiin kuuluvat esimerkiksi polyalkyleeniglykoli ja triglyseridit [esimerkiksi pEG 1000 (96 %) ja PEG 4000 (4 %)]. Tällaisia peräpuik-.-· 35 koja voidaan muodostaa seoksista, jotka sisältävät aktii- 93104 32 visia aineosia noin 0,5 - 10 m-%; edullisesti noin 1-2 m-%.

Nestemäisiä farmaseuttisia annettavissa olevia koostumuksia voidaan valmistaa esimerkiksi liuottamalla, 5 dispergoimalla jne. edellä kuvattua aktiivista yhdistettä (noin 0,5 - 20 %) ja mahdollisia farmaseuttisia apuaineita kantajaan, kuten esimerkiksi veteen, fysiologiseen suolaliuokseen, dekstroosin vesiliuokseen, glyseroliin, etanoliin tms., jolloin muodostuu liuos tai suspen-10 sio.

Varsinaiset menetelmät tällaisten antomuotojen valmistamiseksi ovat alan ammattimiesten tuntemia tai heidän selvitettävissään; katso esimerkiksi Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. p., Mack Publishing Company, 15 Easton, Pennsylvania 1980. Annettava koostumus sisältää joka tapauksessa farmaseuttisesti vaikuttavan määrän yhtä tai useampaa aktiivista yhdistettä hoidettavan tilan helpottamiseksi .

Valmistus 1 20 Kaavan 1 mukaisen lähtöaineen valmistus

Liuos, joka sisälsi 1 mol (117,5 g) tolunitriiliä absoluuttisessa (99-%:ssa) etanolissa (500 ml), kyllästettiin kuivalla HCl-kaasulla, ja sekoitettiin seosta huoneen lämpötilassa yön yli* Ensimmäinen erä kiteitä 25 otettiin talteen suodattamalla, väkevöitiin sitten emä- liuokset ja laitettiin ne pakastimeen (-18°C) 16 tunniksi. Tällöin saatiin toinen erä tuotetta, jolloin kokonaissaannoksi tuli 80 %. Raakatuote (160 g) laitettiin . . ilman lisäpuhdistusta NH3:lla kyllästettyyn metanoliin 30 (200 ml) annoksittain ja sekoittaen. Kun oli tapahtunut täydellinen liukeneminen, reaktioseos jätettiin yöksi huoneen lämpötilaan, ja poistettiin sitten kolmasosa me-tanolista alipaineessa. Tuloksena oleva liuos laimennettiin isopropyyliasetaatilla (200 ml), ja jätettiin seos ·· 35 kiteytymään huoneen lämpötilaan 1 vrk:n ajaksi. Haluttu 33 93104 toluamldihydrokloridi otettiin talteen suodattamalla, kuivattiin yön yli lämpötilassa 50°C ja käytettiin ilman lisäpuhdistusta seuraavassa vaiheessa (77 g valkeaa jauhetta, saanto 90 %).

5 77 g edellä mainittua bentsamidiinihydrokloridia liuotettiin veteen (200 ml), ja lisättiin sitten 1 ekvivalentti butaanidionla. pH säädettiin arvoon 7 2 N nat-triumhydroksidiliuoksella, ja reaktioseoksen annettiin seistä 2 tuntia lämpötilassa 0°C. Muodostunut valkea 10 kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin asetonilla. Raakatuote (93 g) liuotettiin 10 N HCl-liuokseen (500 ml), ja pidettiin liuosta sitten sekoittaen lämpötilassa 100°C 6 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen muodostunut valkea kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja 15 uudelleenkiteytettiin vedestä, jolloin saatiin 65 g 2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-4-hydroksimetyyli-lH-imidatso-lia, sulamispiste 167-169°C.

Tämä 4-hydroksimetyyli-lH-imidatsoli saatettiin sitten reagoimaan tionyylihalogenidin kanssa edellä ku-20 vattuja menettelyjä noudattaen, jolloin muodostui 2-(4-metyylifenyyli)-4-kloorimetyyli-5-metyyli-lH-imidatsoli-hydrokloridi, jota käytetään esimerkissä 1.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

25 Esimerkki 1 l-difenyylimetyyli-4-[(2-(4-metyylifenyyli)-5-me-tyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperatsiini ja sen johdannaisia . . IA. Kaava A, jossa R1 on 4-metyylifenyyli; R2 on 30 metyyli; R3 on vety, R4 ja R5 ovat fenyylejä; m on 2; n on 0; ja g on 0 50 g (0,2 mol) 2-(4-metyylifenyyli)-4-kloorimetyy-li-5-metyyli-lH-imidatsolihydrokloridia liuotetaan etano-

• •I

34 93104

Iin ja veden seokseen suhteessa 60:40 (200 ml), ja lisätään liuos pisaroittain palautusjäähdyttäjän alla kiehuvaan liuokseen, joka sisältää 55 g (0,2 mol) N-(difenyy-limetyyli)piperatsiinia ja 24 g (0,6 mol) natriumhydrok-5 sidia etanolin ja veden seoksessa suhteessa 60:40 (200 ml). 2-3 tunnin kuluttua l-difenyylimetyyli-4-[(2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli ]piperatsiini saostui reaktioseoksesta. Kun kiteiden oli annettu seistä huoneen lämpötilassa, ne erotettiin 10 suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 70 %:n saannolla vapaata emästä, jonka sulamispiste oli 220-222°C.

Vapaa emäs muutettiin happoadditiosuolakseen esimerkin 6 mukaisella menetelmällä.

15 IB. Kaava A, jossa R1 ja R2 vaihtelevat

Samalla tavalla, edellä olevan kohdan A mukaista menettelyä noudattaen, mutta korvaten 2-(4-metyylifenyyli )-4-kloorimetyyli-5-metyyli-lH-imidatsolihydrokloridi seuraavilla yhdisteillä: 20 2-fenyyli-4-kloorimetyyli-5-metyyli-lH-imidatsoli- hydrokloridi; 2-(4-kloorifenyyli)-4-kloorimetyyli-5-metyyli-lH-imidatsolihydrokloridi; 2-(3-kloorifenyyli)-4-kloorimetyyli-5-metyyli-lH-25 imidatsolihydrokloridi; 2-(4-metoksifenyyli)-4-kloorimetyyli-5-metyyli-lH-imidatsolihydrokloridi; ja .... 2-( 3,4-dimetoksif enyyli )-4-bromimetyyli-5-metyyli- Λ • . lH-imidatsolihydrokloridi; 30 saadaan seuraavat yhdisteet: l-difenyylimetyyli-4-[(2-fenyyli-5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperatsiini, jonka trihydroklo-ridisuolan sulamispiste on 214°C; l-difenyylimetyyli-4-[(2-(4-kloorifenyyli)-5-me- 'v 35 tyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperatsiini, jonka trihydrokloridisuolan sulamispiste on 216eC;

II

„ 93104 35 l-difenyylimetyyli-4-[(2-(3-kloorifenyyli)-5-me-tyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperatsiini, jonka trihydrokloridisuolan sulamispiste on noin 215eC; 1-difenyylimetyyli-4-[(2-(4-metoksifenyyli)-5-me-5 tyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperatsiini, jonka trihydrokloridisuolan sulamispiste on noin 225°C; ja 1-difenyylimetyyli-4-[(2-(3,4-dimetoksifenyyli)- 5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperatsiini, jonka trihydrokloridisuolan sulamispiste on 230eC.

10 1C. Kaava A, jossa q, R4 ja R5 vaihtelevat

Vastaavalla tavalla, edellä olevan kohdan A mukaista menettelyä noudattaen, mutta korvaten N-(difenyy-limetyyli)piperatsiini seuraavilla yhdisteillä: N-[di-(4-kloorifenyyli)metyyli]piperatsiini; ja 15 N-[di-(4-fluorifenyyli)metyyli]piperatsiini saadaan seuraavat yhdisteet: 1-[di-(4-kloorifenyyli)metyyli]-4-[(2-(4-metyyli-fenyyli)-5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperat-siini, jonka trihydrokloridisuolan sulamispiste on noin 20 225°C; ja 1-[di-(4-fluorifenyyli)metyyli]-4-[(2-(4-metyyli-fenyyli)-5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperat-siini, jonka trihydrokloridisuolan sulamispiste on noin 210®C.

25 ID. Kaava A, jossa R1, R2, R4, R5 ja q vaihtelevat

Vastaavalla tavalla, noudattaen edellä olevien kohtien B ja C mukaisia menettelyjä, valmistetaan muita ... kaavan A, jossa R3 on vety, mon2janon0, mukaisia • . yhdisteitä, kuten seuraavat: 30 1-difenyylimetyyli-4-[(2-(3-trifluorimetyylifenyy li )-5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperatsiini, jonka trihydrokloridisuolan sulamispiste on noin 210°C; l-difenyylimetyyli-4-[(2-fenyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperatsiini, jonka fumaraattisuolan sula-.*? 35 mispiste on 170eC; 36 93104 1 -/di- (4-kloorifenyyli) metyyli/-4-./l2-fenyyli- 5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)metyyliypiperatsiini, jonka trihydrokloridisuolan sulamispiste on 220°C; ja 1 -J]L, 4-di- (4-fluorifenyyli) butyyli7~4-£(2- (2-f e- 5 nyyli-5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)metyyliypiperatsii ni, jonka trihydrokloridisuolan sulamispiste on 198°C.

1E. Kaava A, jossa m vaihtelee Vastaavalla tavalla, noudattaen edellä olevien kohtien A ja D mukaisia menettelyjä, mutta korvaten niis-10 sä käytetyt piperatsiinit vastaavilla diatsepiineilla valmistetaan kaavan A, jossa m on 3, mukaisia yhdisteitä.

Korvaamalla esimerkiksi 2-fenyyli-4-kloorimetyy-li-5-metyyli-1H-imidatsolihydrokloridilla 2-(4-metyyli-15 fenyyli)-4-kloorimetyyli-5-metyyli-1H-imidatsolihydro- kloridi ja difenyylimetyyli-4-diatsepiinilla difenyyli-metyyli-4-piperatsiini saadaan 1-difenyylimetyyli-4-Z(2-fenyyli-5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli7di-atsepiini, jonka trihydrokloridisuolan sulamispiste on 20 noin 205°C.

Esimerkki 2 1-difenyylimetyyli-4-/T-(2-fenyyli-5-metyyli-1H- imidatsol-4-yyli)etyyli7piperatsiini ja sen johdannaisia 1 2 2A. Kaava 5, jossa R on fenyyli ja R on metyyli 25 32 g (0,59 mol) kaliumboorihydridiä lisättiin annoksittain liuokseen, joka sisälsi 30 g (0,15 mol) 2-fenyyli-4-asetyyli-5-metyyli-imidatsolia MeOHissa ... (1500 ml). Kun seosta oli sekoitettu yön yli, poistettiin •‘ kiinteä materiaali suodattamalla, ja haihdutettiin sit- 30 ten liuotin alipaineessa, jolloin saatiin 27 g 2-fenyyli- 4- (1-hydroksietyyli)-5-metyyli-imidatsolia. Siten saatu raakatuote käytettiin ilman lisäpuhdistusta.

1 2 2B. Kaava 6, jossa R on fenyyli; R on metyyli; ja X on kloori *: 35 27 g (0,13 mol) 2-fenyyli-4-(1-hydroksietyyli)- 5- metyyli-imidatsolia liuotettiin kloroformiin (700 ml),

II

93104 37 joka sisälsi 44 ml (0,6 mol) tionyylikloridia, ja refluk-soitiin seosta 5 tuntia. Seos haihdutettiin jäähdytyksen jälkeen ja jäännös trituroitiin asetonissa, jolloin saatiin suunnilleen stoikiometrisella saannolla 2-fenyyli-5 4-(1-kloorietyyli)-5-metyyli-imidatsolihydrokloridia, sp.

190eC.

2C. Kaava A, jossa R1 on fenyyli; R2 on metyyli; R3 on metyyli; R4 ja R5 ovat fenyylejä; m on 2; n on 0; ja g on 0 10 14 g (0,052 mol) N-(difenyylimetyyliJpiperatsii- nia ja 6 g (0,15 mol) natriumhydroksidia liuotettiin etanolin ja veden seokseen (suhteessa 60:40, 180 ml). Seos kuumennettiin kiehumispisteeseen palautusjäähdyttäjän alla, ja lisättiin sitten pisaroittain 2-fenyyli-4-(1-kloo-15 rietyyli)-5-metyyli-imidatsolihydrokloridia etanolin ja veden seoksessa (60:40, 180 ml). Kun seosta oli refluk-soitu 4-5 tuntia, sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Erottunut öljy pestiin kahdesti vedellä ja liuotettiin eetteriin, ja lisättiin vetykloridihappoa. Sakka 20 uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1-dife- nyylimetyyli-4-[l-(fenyyli-5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)etyyli]piperatsiinitrihydrokloridia (saanto 55 %), jonka sulamispiste oli 215°C.

Esimerkki 3 25 l-difenyylimetyyli-4-[2-(2-fenyyli-5-metyyli-lH- imidatsol-4-yyli)-2-hydroksietyyli]piperatsiinitrihydro-kloridi ja sen johdannaisia 3A. Kaava 9, jossa R1 on fenyyli; R2 on metyyli; . . R4 ja R5 ovat fenyylejä; m on 2; ja q on 0 30 10 g (0,036 mol) 2-fenyyli-3-(2-bromietanoyyli)- 5-metyyli-lH-imidatsolia, 8,5 g (0,034 mol) N-(difenyy-limetyyli)piperatsiinia ja 5 g (0,036 mol) kaliumkarbonaattia lisättiin etanoliin (300 ml). Seosta refluksoi-tiin sekoittaen yön yli. Jäähdytyksen jälkeen suolat -*** 35 poistettiin suodattamalla, ja liuotin poistettiin alipai- 38 93104 neessa. Jäännös uutettiin dikloorimetaanilla ja pestiin kahdesti vedellä. Trituroimalla jäännöstä etanolin kanssa saatiin valkoinen sakka, l-difenyylimetyyli-4-[2-(3-fe-nyyli-5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-2-oksoetyyli]pipe-5 ratsiinia, joka käytettiin seuraavassa reaktiovaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

3B. Kaavan A mukainen trihydrokloridisuola, jossa R1 on fenyyli; R2 on hydroksyyli; R4 ja R5 ovat fenyy-lejä; m on 2; nonl; jagonO

10 6 g l-difenyylimetyyli-4-[2-(2-fenyyli-5-metyyli- lH-imidatsol-4-yyli)-2-oksoetyyli]piperatsiinia liuotettiin metanoliin (100 ml). Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan 5°C, ja lisättiin 2 g (0,05 mol) natriumboori-hydridiä annoksittain. Kun seosta oli sekoitettu 2 tuntia 15 huoneen lämpötilassa, se haihdutettiin. Jäännös uutettiin dikloorimetaanilla ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin sitten natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Raakatuote liuotettiin sitten dietyy-lioksidiin, ja lisättiin vetykloridihappoa. Valkoinen 20 sakka poistettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin l-difenyylimetyyli-4-[2-(2-fenyyli-5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-2-hydroksietyyli]piperatsiinitrihydro-kloridia, jonka sulamispiste on 200°C.

Esimerkki 4 25 l-difenyylimetyyli-4-[l-(2-fenyyli-5-metyyli-lH- imidatsol-4-yyli)-2-metyylipropyyli]piperatsiini ja sen johdannaisia 4A. Kaava 12, jossa R1 on fenyyli; R2 on metyyli; . . ja R3 on isopropyyli 30 35 g (0,45 mol) 2-klooripropaania lisättiin mag nesiumin (10,8 g; 0,45 mol) dietyylieetterissä (100 ml). Sitten lisättiin 55,8 g (0,3 mol) 2-fenyyli-4-formyyli- 5-metyyli-lH-imidatsolia THF:ssä (100 ml). Kun lisäys oli saatettu loppuun, seosta refluksoitiin 30 min, minkä jäi-·* 35 keen se jäähdytettiin ja kaadettiin jääveteen. Vesikerros

II

93104 39 uutettiin kahdesti dietyylieetterillä (100 ml). Haihduttamalla liuotin saatiin jäännös, joka uudelleenkiteytet-tiin etanolista, jolloin saatiin 40 g (saanto 58 %) 2-fe-nyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-5-metyyli-lH-imi-5 datsolia, jonka sulamispiste oli 214°C.

4B. Kaava 13, jossa R1 on fenyyli; R2 on metyyli; R3 on isopropyyli; ja X on kloori 27 g 2-fenyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)- 5-metyyli-lH-imidatsolia liuotetaan kloroformiin 10 (700 ml), joka sisältää 44 ml tionyylikloridia (S0C12), ja refluksoidaan 5 tuntia. 2-fenyyli-5-metyyli-4-(1-kloo-ri-2-metyylipropyyli)-lH-imidatsolihydrokloridi eristetään kvantitatiivisella saannolla.

4C. Kaavan A mukainen trihydrokloridisuola, jossa 15 R1 on fenyyli; R2 on metyyli; R3 on isopropyyli; R4 ja R5 ovat fenyylejä; m on 2; nonO; jaqonO

14 g (0,05 mol) difenyylimetyyli-4-piperatsiinia ja 6 g (0,15 mol) natriumhydroksidia liuotetaan etanolin ja veden seokseen (60:40, 180 ml). Seos kuumennetaan kie-20 humispisteeseen, ja lisätään sitten pisaroittain 2-fenyy- li-5-metyyli-4-(1-kloori-2-metyylipropyyli)-lH-imidatso-lihydrokloridia etanolin ja veden seoksessa (60:40, 180 ml). Kun seosta on refluksoitu 4-5 tuntia, sen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan. Erottuva öljy pestään 25 kahdesti vedellä, liuotetaan sitten eetteriin, ja lisätään vetykloridihappoa. Saostuma uudelleenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan l-difenyylimetyyli-4-[l-(2-fenyyli-5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-2-metyylipropyy-. . li]piperatsiinitrihydrokloridia.

30 Esimerkki 5 l-difenyylimetyyli-4-[2-(4-metyylifenyyli)-5-me-tyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperatsiini ja sen johdannaisia A. 4-metyylibentsonitriilin liuos 99-%:ssa etano-” 35 lissa kyllästettiin 3 ekvivalentilla kuivaa HCl-kaasua, ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli. Muodostunut sakka 93104 40 erotettiin suodattamalla, ja emäliuokset laitettiin pakastimeen (-18°C) yöksi. Emäliuoksista saatiin toinen erä tuotetta. Yhdistetyt tuote-erät kuivattiin yön yli lämpötilassa 30°C alipaineessa, jolloin saatiin 78 %:n 5 saannolla etyyli-4-metyylibentseenikarboksi-imidaatti- hydrokloridia (kaavan 15 mukainen yhdiste).

B. Vaiheen A tuotetta lisättiin annoksittain ja sekoittaen ammoniakilla kyllästettyyn metanoliin, jota käytettiin 1 litra 1 kilogrammaa kohden vaiheen A 10 tuotetta. Vaiheen A tuote liukeni hitaasti, ja liuosta sekoitettiin yön yli. Liuoksen tilavuus pienennettiin kolmasosaan alipaineessa. Jäljelle jäänyt liuos laimennettiin kolminkertaisella tilavuudella isopropyyliasetaattia. Liuos suodatettiin, ja sakkaa kuivattiin yön 15 yli lämpötilassa 50°C, jolloin saatiin 4-metyylibentsee- nikarboksi-imidamidihydrokloridia (kaavan 16 mukaista yhdistettä) 90 %:n saannolla.

C. 1 mol vaiheen B tuotetta liuotettiin 99 %:seen etanoliin (2 1). Lisättiin pisaroittain 1,1 mol butaa-20 nidionia, liuos kuumennettiin kiehuvaksi ja refluksoi- tiin 20 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä lämpötilaan 30°C, ja lisättiin annoksittain 1 mol jauhemaista bife-nyylipiperatsiinia. Tämän jälkeen lisättiin 1 1 vettä, 1,5 ekv natriumhydroksidia (12 N liuoksena) ja 1,1 ekv 25 litiumbromidia. Liuos suodatettiin liukenemattomien aineosien poistamiseksi ja sitä refluksoitiin sitten 5 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä nuoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Muodostunut sakka . . erotettiin suodattamalla, ja suodatuskakku lisättiin 30 etanolin ja veden seokseen (60:40), jota käytettiin 3 1 kilogrammaa kohden suodatuskakkua. Liuosta pidettiin 1 tunti lämpötilassa 70°C ja annettiin jäähtyä sitten huoneen lämpötilaan. Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin yön yli lämpötilassa ·; 35 80°C alipaineessa, jolloin saatiin 1-difenyylimetyyli-4- „ 93104 41 Z2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyljL7piperatsiinia 88 %:n saannolla.

D. Vaiheen C tuotteen, vapaan emäksen, trihyd-rokloridisuola muodostettiin liuottamalla vaiheessa C 5 saatu vapaa emäs 99-%:seen etanoliin, jota käytettiin 1,1 1 yhtä moolia kohden tuotetta. Lisättiin hitaasti 1 mol HCl:a 1 N liuoksena. Liuos suodatettiin ja kuumennettiin sitten lämpötilaan 60°C. Lisättiin hitaasti 250 ml 12 N HCl-liuosta. Liuos jäähdytettiin hitaas-10 ti lämpötilaan -10°C, erotettiin sakka suodattamalla ja kuivattiin sitä alipaineessa lämpötilassa 100°C 48 tuntia, jolloin saatiin 1-difenyylimetyyli-4-^2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)metyy-li7piperatsiinitrihydrokloridia, sp. 204-205°C.

15 Esimerkki 6

Vapaan yhdisteen muuttaminen suolaksi Trihydrokloridisuola - Hydrokloridisuola muodostettiin lisäämällä vetykloridihappoa etanoliin tai eetteriin liuotettuna kaavan A mukaiseen vapaaseen emäk-20 seen. Katso esimerkin 5 vaihe D.

Monohydrokloridisuola - 100 g 1-difenyylimetyy-1Ϊ-4-/2"- (4-metyylifenyyli) -5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)metyylJL/piperatsiinia liuotettiin etanoliin (300 ml) lämpötilassa 95°C. Tähän liuokseen lisättiin 25 1 ekv HCl:a 1 N liuoksena sekoittaen. Reaktioseosta se koitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, ja haihdutettiin sitten liuottimet alipaineessa. Jäännös liuotettiin eetteriin, ja sakka erotettiin suodattamalla. Sak- m . ka uudelleenkiteytettiin isopropyylieetterin ja aseto- 30 nin seoksesta (1:1), jolloin saatiin 1-difenyylimetyy- li-4-/2~- (4-metyylifenyyli) -5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)metyyli/piperatsiinimonohydrokloridia, sp. 186 -188°C (hajoaa).

Monomaleaattisuola - 5 g (0,0115 mol) 1-difenyy- « 35 limetyyli-4-/2- (4-metyylifenyyli) -5-metyyli-1 H-imidatsol- 42 93104 4-yyli)metyyll7piperatsiinia liuotettiin etanoliin (300 ml) lämpötilassa 95°C. Tähän liuokseen lisättiin 1,34 g (0,0115 mol) maleiinihappoa sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, ja haihdu-5 tettiin sitten liuottimet alipaineessa. Sakka uudelleen- kiteytettiin isopropyylieetterin ja asetonin (1:1) seoksesta, jolloin saatiin 1-difenyylimetyyli-4-/2-(4-metyy-lif enyyli) -5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli) metyyli/piperat-siinimonomaleaattia,sp. 164-166°C (hajoaa).

10 Trifumaraattisuola - Seokseen, joka sisältää 5 g 1-difenyy1imetyy1i-4-/2-(4-metyy1ifenyy1i)-5-metyy1i-1H-imidatsol-4-yyli)metyyl£7piperatsiinia (0,0115 mol) asetonissa (100 ml), lisättiin 1,33 g (0,0115 mol) fumaari-happoa. Liuos kuumennettiin kiehuvaksi ja annettiin jääh-15 tyä huoneen lämpötilaan ja seistä huoneen lämpötilassa, kunnes muodostui sakka. Sakka otettiin talteen suodattamalla .ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1-difenyylimetyyli-4-Z2-(4-metyylifenyyli)-5-metyy-li-1H-imidatsol-4-yyli)metyyli/piperatsiinin fumaraatti-20 suola, sp. 195°C, lähes kvantitatiivisella saannolla.

Esimerkki 7

Suolan muuttaminen vapaaksi hapoksi 20 g 1 -dif enwlimetvvli-4-ΤΊ- (4-metyylifenyyli) -5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)metyyl£7piperatsiinitrihyd-25 rokloridia liuotettiin veteen (200 ml). Lisättiin pisa roittaan ja sekoittaen 5 N natriumhydroksidiliuosta, kun pH oli 8-9. Vesiseos uutettiin kahdesti 200 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pes- a , tiin kylmällä vedellä neutraaliksi. Lisättiin natriumsul- 3Q faattia orgaanisen faasin kuivaamiseksi, ja haihdutettiin sitten liuotin alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös kiteytettiin vesipitoisesta etanolista (90 %), jolloin saatiin 1-difenyy1imetyyli-4-[2-(4-metyylifenyyli)-5-metyy-li-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperatsiinia.

.·· 25 Uuttovaihe voidaan haluttaessa jättää pois, jol loin tuote voidaan ottaa suoraan talteen ja uudelleenki-teyttää sen jälkeen.

Il 43 95104

Esimerkki 8

Suolan muuttaminen toiseksi suolaksi 5 g l-difenyylimetyyli-2-[2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperatsiinimonofuma-5 raattia liuotettiin kuumaan etanoliin (100 ml). Lisättiin sekoittaen 3 ml kaupallista väkevää HCl-liuosta (10 N). Liuosta refluksoitiin 30 min, ja annettiin liuoksen sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös kiteytettiin kahdesti etano-10 lista lämpötilassa 98°C, jolloin saatiin 1-difenyylime-tyyli-4-[2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperatsiinitrihydrokloridia, sp. 202-204°C (hajoaa).

o * 1 · e ·

Claims (4)

93104 44

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen imidatsolyylialkyylipiperatsiini-5 ja -diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava A io f 15 jossa R1 on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu 1 tai 2 halogeeniatomilla, C^-alkyyliryhmällä, C^-alkok-siryhmällä tai trifluorimetyyliryhmällä; R2 on C^-alkyyliryhmä tai vetyatomi;

20 R3 on C1.4-alkyyliryhmä, hydroksyyliryhmä tai vetyatomi; R4 on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla; R5 on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla; 25. on 2 tai 3; n on 0, 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun R3 on hydroksyyliryhmä, n on 1 tai 2; ja g on 0, 1, 2 tai 3; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen val-30 mistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava R1'^N'''CH -(CH2)n-X !3 93104 45 jossa n, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, R3 on vetyatomi tai C^-alkyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 /-\ r4 H-N N-(CH ) -CH w. 2 q 10 jossa m, g, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä; tai b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava H. >.R2 /—\

15 Rl^N/^C-(CH2)n->1 H-(CH2)q-CH 8 «V, R5 jossa R1, R2, R4, R5, m ja g merkitsevät samaa kuin edellä 20 ja n on 1 tai 2, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava A, jossa R3 on hydroksyyliryhmä; tai c) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 25 R2H. · HC1 R1 30 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 0 0 U II ? H(CH2)n-CH2-C-C-RZ — 35 46 931 04 jossa n ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja yhdisteen kanssa, jolla on kaava RA

5 H-l/ \-(CH2> -CH '"Xl1. j,s jossa m, q, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, 10 jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava A, jossa R3 on vetyatomi; ja haluttaessa i) muutetaan kaavan A mukainen vapaa emäs happoad-ditiosuolakseen; tai 15 ii) muutetaan kaavan A mukaisen yhdisteen happoad- ditiosuola kaavan A mukaiseksi vapaaksi emäkseksi; tai iii) muutetaan kaavan A mukaisen yhdisteen happo-additiosuola toiseksi kaavan A mukaisen yhdisteen happo-additiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-di- fenyylimetyyli-4-[(2-(4-metyylifenyyli)-5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperatsiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-di- fenyylimetyyli-4-[(2-fenyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli ] piperatsiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

; : 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 1- 30 difenyylimetyyli-4-[(2-fenyyli-5-metyyli-lH-imidatsol-4- yyli)metyyli]piperatsiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. II « • · • · 93104 47