FI85476C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-4,5-dihydro- imidazo-/1,2-a/kinolin-1-acetamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-4,5-dihydro- imidazo-/1,2-a/kinolin-1-acetamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85476C FI85476C FI870252A FI870252A FI85476C FI 85476 C FI85476 C FI 85476C FI 870252 A FI870252 A FI 870252A FI 870252 A FI870252 A FI 870252A FI 85476 C FI85476 C FI 85476C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- quinoline
- acid
- see diagramm
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
1 85476
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyyli-4,5-dihydro-imidatso[l,2-a]kinoliini-l-asetamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Kesinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyyli-4,5-dihydro-imidatso[l,2-a]ki-noliini-l-asetamidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 10 /==\ , XXHi" is . (i) R1<N—CW3 jossa Rx on vetyatomi tai metyyliryhmä ja X klooriatomi 20 tai metyyli- tai metyylimerkaptoryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan patentti-. . vaatimuksessa kuvatulla tavalla seuraavan kaavion mukai- • 25 sesti.
z 85476 5
CO
10 φ (ιν) (III) «R1 CH3 ^/ NR1‘CH3 . HC1 O; 5 J*3 _ ..·.: 35 e JC \ ,0^\ ^^ ;. i s^'· Oj^j/ .·;·. »i<N CK3 3 S5476 α-bromiasetofenonin, jossa on yllä määritelty sub-stituentti X, annetaan reagoida ensin kaavan (II) mukaisen kinoliinin kanssa. Reaktio tapahtuu kuumassa liuottimessa, kuten esimerkiksi metyleenikloridissa tai 1,2-dikloori-5 etaanissa. Saadaan kaavan (III) mukainen ionisoitunut yhdiste, joka syklisoidaan ammoniumasetaatin ollessa mukana orgaanisessa happoliuottimessa kuten esimerkiksi etikka-tai propionihapossa, 90 °C:een lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste. Saadun yhdisteen (IV) 10 annetaan reagoida glyoksyylihapon kanssa liuottimessa, kuten esimerkiksi etikkahapossa 80 °C:ssa. Saatu hydroksi-happo (V) asetyloidaan etikkahappoanhydridin avulla pyri-diinin ollessa mukana ja muutetaan a-asetoksiasetamidiksi (VI) in situ -valmistetun imidatsolldin kautta.
15 Yhdiste (VI) deasetyloidaan a-hydroksiasetamidiksi (VII) käsittelemällä kaliumkarbonaatilla etanolissa. Yhdisteen (VII) annetaan reagoida sulfonyylikloridin S0C12 kanssa klooratussa liuottimessa, kuten esimerkiksi dikloo-rimetaanissa, jolloin saadaan kloorattu yhdiste (VII), 20 joka pelkistetään Rongalite®:n avulla metyleeniklorisissa yhdisteeksi (I).
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Mikroanalyysit ja IR- ja NMR-spektrit vahvistavat yhdisteiden (I) rakenteen.
25 Esimerkki 1 N-metyyli-2-(4-metyylifenyyli)-4,5-dihydroimidatso-[1,2-a]kinoliini-l-asetamidi 1.1 l-[2-(4-metyylifenyyli)-2-oksoetyyli]kinolini-umbromidi.
. : 30 Liuotetaan 110 g (0,516) a-bromi-para-metyyliaseto- fenonia ja 61 ml (0,516 moolia) kinoliinia 500 ml:aan me-tyleeniklorldia. Kuumennetaan liuosta palautusjäähdytys-lämpötilassa 1 tunnin ajan, laimennetaan se 300 ml :11a * _ eetteriä ja jäähdytetään. Suodatuksen ja sakan kuivauksen 35 jälkeen saadaan keltainen kiinteä aine.
: Sp. = 220 - 221 °C.
4 B b 4 7 6 1.2. 2-( 4-metyylif enyyli )-4,5-dihydroimidatso- [1,2-a]-kinoliini.
Sekoitetaan 50 ml:aan etikkahappoa 17,1 g (0,05 moolia) kohdassa 1.1 saatua kvaternääristä suolaa ja 25 g 5 ammoniumasetaattia. Kuumennetaan tätä suspensiota 3 tunnin ajan 90 °C:ssa, jäähdytetään se ja laimennetaan 200 ml:11a vettä. Suodatetaan muodostunut ruskea sakka ja sekoitetaan se vesi-metyleenikloridi -seokseen. Tätä kaksifaasista seosta käsitellään ylimäärällä 1-N NaOH:a, kunnes pH 8; 10 orgnaainen faasi dekantoidaan, kuivataan Na2S04:n päällä, suodatetaan ja konsentroidaan suodos alipaineessa. Haihdutus jäännös uudelleenkiteytetään pentaanissa. Näin saadaan 2-(4-metyylif enyyli )-4, 5-dihydroimidatso[l, 2-a]kinoliini (IV). Sp. - 91-92 °C (hajoaa).
15 1.3. a-hydroksi-2-(4-metyylifenyyli)-4,5-dihydro- imidatso[1,2-a]kinoliini-1-etikkahappo
Kuumennetaan 6 tunnin ajan 80 °C:ssa seosta, jossa on 29 g (0,112 moolia) kohdassa 1.2 saatua 4,5-dihydroimi-datso[l,2-a]kinoliinia, 16,3 g (0,225 moolia) glyoksyyli- 20 happoa ja 550 ml etikkahappoa. Konsentroidaan liuos alipaineessa ja sekoitetaan haihdutusjäännös veteen. Happo kiteytyy, se suodatetaan, pestään vedellä, sen jälkeen THF:llä ja eetterillä. Kuivataan tyhjössä. Saadaan a-hyd-roksihappoa (V). Sp. - 178-181 °C (hajoaa).
‘ 25 1.4. a-hydroksi-N-metyyli-2-(4-metyylifenyyli)- 4,5-dihydroimidatso[l,2-a]kinoliini-l-asetamidi 1.4.1. Liuotetaan 16,5 g (0,049 moolia) a-hydroksi-happoa 300 ml:aan pyridiinin ja etikkahappoanhydridin 50/50 -seosta. Tätä seosta sekoitetaan yksi yö ympäristön 30 lämpötilassa ja konsentroidaan se sitten alipaineessa. Haihdutusjäännös kiteytetään käsittelemällä eetterillä. Saadaan tuote, jota käytetään välittömästi seuraavassa vaiheessa.
1.4.2. Annetaan 16,5 g:n (0,045 moolin) näin saatua 35 α-asetyylioksihappoa ja 9,5 g:n (0,058 moolin) karbonyyli- 5 85476 di-imidatsolia reagoida 200 ml:ssa kuivaa THF:a. Kaasun vapauduttua liuosta pidetään 1 tunnin ajan 50 °C:ssa, ja se jäähdytetään ja sitä käsitellään ylimäärällä kuivaa kaasumaista metyyliamiinia. Reaktioseos konsentroidaan 5 alipaineessa, sekoitetaan jäännös vesi-metyleenikloridi- seokseen ja käsitellään K2C03:lla. Tätä seosta sekoitetaan 3 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se dekantoidaan. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan suodos alipaineessa. Saatu seos 10 puhdistetaan silikakromatografiällä ja uudelleenkiteyte- tään eetterissä. Saadaan a-asetyylioksiasetamidi (VI), joka deasetyloidaan välittömästi ilman lisäpuhdistusta.
1.4.3. a-asetyylioksiasetamidia (VI) käsitellään 25 g:11a K2C03:a 100 ml:ssa 50 %:sta metanolin vesiliuosta. 15 Sekoitetaan koko yö. Konsentroidaan liuos, sekoitetaan kiinteä jäännös veteen, se suodatetaan ja pestään sitä vedellä, kunnes pesuveden pH on neutraali, sen jälkeen sitä pestään eetterillä ja se kuivataan. Saadaan o-hydrok-siasetamidi (VII). Sp. - 209-211 °C.
20 1.5. N-metyyli-2-(4-metyylifenyyli)-4,5-dihydro- imidatso[1,2-a]kinoliini-l-asetamidi Käsitellään 4,0 g:aa (0,0115 moolia) a-hydroksi-asetamidia (VII) 25 ml:11a S0C12 125 ml:ssa metyleeniklo- rldia ympäristön lämpötilassa yli yön. Haihdutetaan haih-'11 25 tuvat jäännökset. Saadaan α-klooriasetamidin hydrokloridi (VIII). Liuotetaan 100 g (0,0115 moolia) tätä yhdistettä 150 ml:aan CH2Cl2:a. Käsitellään tätä liuosta 5,3 g:lla (0,0345 moolilla) Rongalite®:a ympäristön lämpötilassa 24 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä seos suodatetaan, konsen-30 troidaan suodos alipaineessa ja käsitellään haihdutusjäännöstä NaHC03:n vesiliuoksella. Sen jälkeen kun jäännöstä on pesty useaan kertaan vedellä, se suodatetaan ja kuivataan. Raakaseos puhdistetaan kromatografisesti ja uudelleenki-teytetään asetontriilissä. Saadaan amidi (I).
35 Sp. = 226-8 °C.
6 85476
Esimerkki 2 N, N-dimetyyli-2-(4-metyylifenyyli)-4,5-dihydroimidatso-[1,2-a]kinoliini-l-asetamidi.
2.1. α-hydroksi-N,N-dimetyyli-2-(4-metyylifenyyli)- 5 4,5-dihydroimidatso[l,2-a]kinoliini-l-asetamidi 2.1.1. 16,5 g:n (0,049 moolin) kohdassa 1.4.1 saatua α-asetyylioksihappoa ja 9,5 g:n (0,0585 moolin) karbo-nyylidi-imidatsolia annetaan reagoida 200 ml:ssa kuivaa THF. Kaasun vapauduttua liuosta pidetään 50 °C:ssa 1 tunnin 10 ajan, se jäähdytetään ja sitä käsitellään ylimäärällä kuivaa kaasumaista dimetyyliamiinia. Seosta sekoitetaan useita tunteja, minkä jälkeen se konsentroidaan alipaineessa. Haihdutusjäännöstä käsitellään NaHC03:n vesiliuoksella ja a-asetyylioksiamidi uutetaan CH2Cl2:lla. Se puhdistetaan 15 silikakromatografiällä. Saadaan öljy.
2.1.2. Käsitellään aiemmin saatua öljyä 45 g:11a 100 ml:aan CH30H liuotettua K2C03 ympäristön lämpötilassa 40 tunnin ajan. Sen jälkeen kun vesi ja metanoli on haihdutettu, jäännös sekoitetaan vesi-metyleenikloridi-seok- 20 seen. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan Na2S04:lla ja suodatetaan. Suodos konsentroidaan alipaineessa. Öljy-jäännös kiteytetään eetterissä. Saadaan a-hydroksiamidi (VII).
2.2. N,N-dimetyyli-2-(4-metyylifenyyli)-4,5-dihyd- 25 roimidatso[l,2-a]kinoliini-l-asetamidi 4 g:aa (0,0115 moolia) α-hydroksiasetamidia (VII) käsitellään 25 ml:11a S0C12 125 ml:ssa CH2C12 ympäristön lämpötilassa yön yli. Liuottimen ja ylimääräisen S0Cl2:n haihduttamisen jälkeen saadaan epäpuhdas a-klooriasetami-30 dihydrokloridi, joka liuotetaan 150 ml:aan CH2C12 ympäris tön lämpötilassa yön yli. Liuottimen ja ylimääräisen S0Cl2:n haihduttamisen jälkeen saadaan epäpuhdas a-kloori-asetamidihydrokloridi, joka liuotetaan 150 ml:aan CH2C12. Tätä liuosta käsitellään 5,2 g:11a (0,0345 moolilla) 35 Rongalite® ympäristön lämpötilassa 24 tunnin ajan. Reak- 7 6 5 4 76 tion päätyttyä suspensio suodatetaan, konsentroidaan suo-dos alipaineessa ja käsitellään haihdutusjäännöstä NaHC03:n vesiliuoksella. Liukenematon kiinteä aine uutetaan CH2Cl2:lla ja puhdistetaan kromatograafisesti (silika). Se 5 uudelleenkiteytetään etyyliasetaatissa. Saadaan asetamidi (I). Sp. = 206 - 207 °C.
8 85476
Taulukko 5 o^y ri'^”^ch3 10
Yhdiste X Sp (°C) 15 1 CHj H 226-8 2 CH3 CHj 206-7 3 Cl H 236-7 20 */.: 4 Cl CH3 193-4 * « • · a : 5 SCH3 H 245-7 * * 9 35476
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tehty farmakologisia kokeita, jotka ovat osoittaneet niiden hyödyllisyyden terapeuttisesti aktiivisina aineina.
Cardiazol®m hiirellä aiheuttamia nykimäkouristuk-5 siä vastustava vaikutus.
Koe on johdettu Goodmanin et ai., J. Pharm. Esp. Ther. 108, 168-176, kuvaamasta menetelmästä. Hiiret saavat testattavia tuotteita tai pelkästään liuotinta intraperi-toneaalisesti 30 minuuttia ennen suoneen annettavaa 35 10 mg:n/kg Cardiazol®-injektiota. Eläimiä tarkkaillaan sen jälkeen tunnin ajan ja kunkin erän osalta merkitään muistiin nykimäkouristuksia saaneiden hiirien prosentuaalinen osuus (vertailueläimistä 100 %:lla nykimäkouristuksia ja 10-20 %:lla jatkuvia kouristuksia. Kullekin annokselle 15 lasketaan prosentuaalinen suojaus kontrollieläimiin ver rattuna, mikä ansiosta voidaan määrittää graafisesti AD50-arvo, annos joka suojaa 50 % eläimistä Cardiazol®:in kouristuksia aiheuttavilta vaikutuksilta. Keksinnön mukaisten yhdisteiden AD50-arvot ovat välillä 0,1 - 30 mg/kg in-20 traperitoneaalisesti annettaessa ja välillä 0,1-30 mg/kg suun kautta annettaessa.
"Hautaustesti" rotilla ("Burying test") Tämä koe on johdettu J.P.J. Pinelin, D. Treitin, F. Ladakin ja A.J. MacLennanin artikkelissa Animal 25 learning and behaviour, 8, 447-451 (1980) kuvaamasta menetelmästä. Vieraiden esineiden olemassaolo eläimen tavanomaisessa ympäristössä on vastenmielinen tilanne, johon eläin reagoi hautaamalla häiritsevän esineen (lasihelmet) häkkinsä sahajauhoon. Rauhoittavat lääkkeet pienentävät 30 vieraan esineen aiheuttamaa pelkoa; eläimet hautaavat niitä vähemmän. Jäljelle jääneiden, hautaamattornien helmien lukumäärä lasketaan. Tutkittavia tuotteita annetaan CD1-kannan (Charles River) uroshiirille 30 minuuttia (intrape-ritoneaalisesti) tai 60 minuuttia (suun kautta) ennen kuin 35 ne pannaan häkkeihin, joissa on 25 lasihelmeä. 30 minuutin ίο 8 5 4 76 kuluttua lasketaan jäljelle jääneiden hautaamattomien helmien lukumäärä. Prosentuaalinen ouus lasketaan käsiteltyjen ja vertailueläinten osalta. Näin määritetään AD50-arvo, 50 %:sesti vaikuttava annos, joka on annos yhdistettä 5 (mg:na/kg), joka pienentää haudattujen helmien määrän puoleen kontrol Heläiini in verrattuna. Keksinnön mukaisten yhdisteiden AD50-arvot ovat välillä 0,3 - 30 mg/kg intra-peritoneaalisesti annettaessa.
Juomarlstlrlltatestl rotalla 10 Tämän kokeen ovat kuvanneet Vogel J.R., Beer B. ja Cloudy D.E. artikkelissa Psychopharmacologia 21, 1-7 (1971).
Käytetään Wistar- (IFFA Credo) urosrottia. Juomaveden saanti estetään niiltä 24 h ennen koetta. Koepäivänä, 30 minuuttia sen jälkeen kun rottia on käsitelty intraperi-15 toneaalisesti keksinnön mukaisilla yhdisteillä, kukin niistä pannaan läpinäkyvään muovihäkkiin (24 x 20 x 21 cm), jossa on sähköistettävä ristikkolattia. Juomavesi annetaan pipetillä, joka ulottuu 2 cm päähän yhdestä seinästä ja on asetettu 3 cm häkin lattian yläpuolelle. 10-20 90 sekunnin tutkimisen jälkeen eläin löytää pipetin ja alkaa juoda. Kun rotta on lipaissut kielellään 20 kertaa (rekisteröidään OMNITECH-anksiometrillä), se saa kieleen 0,07 mA sähköiskun (annetaan anksiometrillä), joka lakkaa, kun rotta irrottaa pipetistä. Ensimmäisen iskun jälkeen 1 25 alkaa 3 minuutin jakso, jolloin eläin saa jatkuvasti iskun joka 20 kielenlipalsu, kunnes se lopettaa tai jakson loppuun saakka.
Näissä koelosuhteissa vertailueläimet sietävät keskimäärin 3-6 iskua. Käsiteltyjen eläinten saamien iskujen 30 lukumäärä merkitään muistiin ja tätä lukua verrataan kon-trollieläinten vastaavaan lukemaan Dunettin testillä. Näin määritetään MED, pienin vaikuttava annos, joka on ensimmäinen eläimen sietämien iskujen lukumäärää kontrollieläi-miin verrattuna merkittävästi kasvattava annos. MED-arvot 35 ovat välillä 3-100 mg/kg intraperitoneaalisesti annettaes-sa.
11 85476
Vaikutus kurarella käsitellyn, ventiloidun rotan elektrokortikogrammiin
Yhdisteiden rauhoittava tai hypnoottinen vaikutus määritettiin tarkkailemalla niiden vaikutusta rotan elek-5 trokortikogrammiin H. Depoorteren artikkelissa Rev.
E.E.G. Neurophyciol., 10, 3, 207-214 (1980) ja H. Depoorteren ja M. Decobertin artikkelissa J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983) kuvaamalla menetelmällä.
Tutkittavat tuotteet annettiin intraperitoneaalisesti kas-10 vavin annoksin l:stä 30teen mg:aan/kg. Ne aiheuttavat uni-oireita alkaen välillä 3-100 mg/kg olevista annoksista.
Kosterin testi
Kipuja lievittävä vaikutus osoitettiin Kosterin et ai testillä (etikkahappo-"Writhing test" hiirellä), Fed. 15 Proc., 18, 412, 1959. Paastolla oleville hiirille annetaan suun kautta tutkittavaa yhdistettä Tween 80:ssa 1 %:sena liuoksena suhteessa 0,2 ml 20 ruumiinpainogrammaa kohti: 30 min kuluttua annetaan etikkahappoa (0,6 %:sena liuoksena karboksimetyyliselluloosan ja Tween 80:n seoksessa, 20 suhteessa 10 ml ruumiinpainokiloa kohti) intraperitoneaalisesti. Väänteiden kokonaislukumäärä 15 min aikana lasketaan.
Määritetään prosentuaalinen suojaus kontrolliryhmään verrattuna ja lasketaan ADS0 graafisesti (annos, joka 25 suojaa 50 % eläimistä). Keksinnön mukaisten yhdisteiden ADS0-arvo vaihtelee välillä 5-50 mg ruumiinpainokiloa kohti.
Stressin aiheuttaman haavauman vastaista vaikutusta kuvaavat testi.
30 Kokeessa käytetään Senayn ja Levinen artikkelissa
Proc. Soc. Exp. Biol. 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers, esittämää menetelmää ja 180-210 g painavia Wistar-naaras-rottia, joita on pidetty paastolla 20 tuntia ja jaettu satunnaisiin ryhmiin. Eläimet suljetaan sy1interinmuotoi-35 siin 20 x 5 cm purkkeihin ja pannaan kylmään huoneeseen.
i2 8 5 4 7 6 jonka lämpötila pidetään välillä 2-4 °C. Tutkittavat yhdisteet annetaan suun kautta suhteessa 10, 30 ja 100 mg/kg välittömästi ennen purkkeihin sulkemista, vertailu-rotat saavat vain placebon.
5 2 tuntia myöhemmin eläimet tapetaan antamalla nii den hengittää kloroformia. Mahalaukut poistetaan ja haavauma-aste merkitään muistiin. Keksinnön mukaiset yhdisteet vähentävät merkittävästi stressin aiheuttamia haavaumia.
10 Näiden erilaisten testien tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on rauhoittavia, unettavia, hypnoottisia, kouristuksia estäviä, kipuja lievittäviä ja haavautumia estäviä ominaisuuksia; keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia tuskatilojen, unihäi-15 riöiden ja muiden neurologisten tai psykiatristen sairauksien hoidossa, valppaushäiriöiden hoidossa, erityisesti pyrittäessä estämään aivoverisuonien vaurioista ja vanhuksilla aivojen kalkkeutumisesta aiheutuvat käyttäytymishäiriöt, kallovammoista johtuvan hajamielisyyden hoidossa ja 20 metaboiisten aivotautien hoidossa samoin kuin särkyjen, kivun ja haavautumien hoidossa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla suun kautta tai parenteraalisesti annettavaksi sopivassa muodossa, esimerkiksi tabletteina, lääkerakeina, lääkehelminä, juo-25 tavina tai injektoitavina liuoksina jne. yhdessä minkä tahansa sopivan täyteaineen kanssa. Päivittäinen annostus voi vaihdella välillä 1-100 mg.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden keksinnöllisyyden osoittamiseksi suoritettiin myös vertailukokeita tutkimal-30 la Cardiazol™:n hiirellä aiheuttamia nykimäkouristuksia vastustavaa vaikutusta. Kokeet suoritettiin tekniikalla, joka on kuvattu edellä sivulla 9.
Vertailuyhdisteenä käytettiin EP-patentista 50 563 (vastaa FI-patenttia 71 143) tunnettuja yhdisteitä. Tulok-'35 set on esitetty seuraavassa taulukossa.
i3 85476
Vertailukokeet X_^r\-Q_x ρ>θ-» n"R2 /N^R2 < R1 EP-50563 (tunnettu) Uusi
No. Y X R3 R2 AD50 i.p. p.o.
tunnettu (81) 6-CH3 CH3 H CH3 20 tunnettu (49) 6-C1 " " " 5 uusi 1 H n " H 273 Γ74 ssssssassssssssssssssssBsasssssassssssssssssassssrssssssssssastssss tunnettu (50) 6-C1 CH3 CH3 CH3 15 uusi 2 H !i 15 B 3 7 : tunnettu (69) 8-CH3 Cl H CH3 20 tunnettu (41) 6-CH3 " " " 2,8 tunnettu (9) 6-C1 " " " 0,6 tunnettu (1) H un · g uusi 3 H 5 B n Ö75 Γ76
. . aBaaBaBassassasaaaaaBssBasaBaaaaaaaaaaaBBaBaaaaBsaaaeaasB
tunnettu (68) 7-CH3 Cl CH3 CH3 >30 tunnettu (44) 6-CH3 " " " 2,5 tunnettu (26) 6-C1 " " " 0,3 * tunnettu (2) H " " " 4,5 uusi 4 H 5 s B 3 16 aaaaaaasssasasaaaasaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaas tunnettu (92) 6-CH3 SCH3 H CH3 1
uusi 5 H 15 5 B ÖTT5 ÖTT
* - - aaaaaaassBsasasaaaaaaasaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaassaasassaa
Claims (2)
- 8 5 4 76 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fe-nyyli-4,5-dihydro-imidatso[l,2-a]kinoliini-l-asetamidi-5 johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) .XcK> • (n Rl^ Cli3 15 jossa Rj^ on vetyatomi tai metyyliryhmä ja X klooriatomi tai metyyli- tai metyylimerkaptoryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kinoliini, jonka 20 kaava on (II) 00 ai> 25 saatetaan reagoimaan α-bromiasetofenonin kanssa, joka on substituoitu radikaalilla X, joka tarkoittaa samaa kuin edellä, kuumentamalla liuottimessa kuten metyleeniklor-idissa tai 1,2-dikloorietäänissä ionisoituneen yhdisteen 30 saamiseksi, jonka kaava on (III) I- (5¾. (III) is 85476 Ja joka syklisoidaan anunoniumasetaatin läsnä ollessa orgaanisessa happoliuottimessa kuten etlkkahapossa tai pro-pionihapossa, 90 °C:n lämpötilassa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) ja joka saatetaan reagoimaan glyoksyyllhapon kanssa llu-15 ottlmessa kuten etlkkahapossa 80 °C:ssa, a-hydroksihapon saamiseksi, jonka kaava on (V) 20 U \ H - 25 ja joka asetyloldaan etlkkahappoanhydrldllla pyrldiinin läsnäollessa ja sen jälkeen muutetaan reaktiolla kaavan Rj-NH-CHj mukaisen amiinin kanssa, jossa Rx merkitsee samaa kuin edellä, In sltu valmistetun lmldatsolin kautta a-asetyylioksiasetamldlksl, jonka kaava on (VI) 30 XXHD" .·· 35 il V-OAC ;·; <vn NRj_ CH3 16 85476 joka yhdiste (VI) deasetyloidaan a-hydroksiasetamidiksi, jonka kaava on (VII) 1 Λ / OH o5,7 (vii) !0 \Rl ch3 käsittelemällä kaliumkarbonaatilla etanolissa, joka yhdiste (VII) saatetaan reagoimaan sulfonyylikloridin SOCl2 kanssa klooratussa liuottimessa kuten dikloorimetaanissa 15 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VIII) 20 ^ ^ 0s==5\ (VIII> NRX CH3 r MCI : 25 ja joka pelkistetään natriumformaldehydisulfoksylaatilla metyleenikloridissa, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 17 85476 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 2-fenyl-4,5-dihydro-imidazo[l,2-a]kinolin-l-ace-5 tamidderivat med formeln (I) i 3 _ I \» / \—x • 'o—y • (i) Rl*^ 15 där Rj är en väteatom eller en metylgrupp och X är en kloratom eller en metyl- eller metylmerkaptogrupp, samt farmaceutiskt godtagbara syraaadditionssalter därav, kännetecknat därav, att en kinolin med for-20 mein (II) 00 <in : . : 25 omsätts med α-bromacetofenon, som substltuerats med en radlkal X, vilken betecknar samma som ovan, genom upp-värmning i ett lösnlngsmedel, säsom metylenklorld eller 30 1,2-dlkloretan, för erhällande av en jonleerad förenlng med formeln (lii), 6VO-· (III) ie 85476 och sora cykliseras i närvaro av ammoniumacetat i ett or-ganiskt syralösningsmedel, säsom ättiksyra eller propion-syra, vid en temperatur av 90 °C, för erhällande av en förening med formeIn (IV) UV) och som omsätts med glyoxylsyra i ett lösnlngsmedel, sä-15 som ättiksyra, vid 80 eC, för erhällande av a-hydroxisy-ra, som har formeln (V), XXhCX . )-OH 0^ (VJ 25 och som acetyleras med ättiksyraanhydrid i närvaro av py-ridin och därefter genom reaktion med an amin, som har formeln där Rx betecknar samma som ovan, via en imidazolin framstäiId in situ omvandlas tili a-acetyloxi-acetamid med formeln (VI) 30 v= rv"vA-« AJx~\j . 35 o^Acvn NR1CH3 i9 85476 vilken förening (VI) deacetyleras till α-hydroxiacetamid med formeln (VII) [f "a y—OH Oxs-S (VII)
- 10 NRx Ch3 genom behandling med kallumkarbonat 1 etanol, vilken förening (VII) omsätts med sulfonylklorid S0C12 i ett klo-rerat lösningsmedel, säsom diklormetan, för erhällande av 15 en förening med formeln (VIII) 20 (fjT yöi^ 0===Λ (VIII) NR^ CH3 . «Cl 25 och som reduceras med natriumformaldehydsulfoxylat i me-tylenklorid, och ifall önskvärt, omvandlas den erhiIina föreningen med formeln (I) tili ett farmaceutiskt godtag-bart syraadditionssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8600834 | 1986-01-22 | ||
| FR8600834A FR2593179B1 (fr) | 1986-01-22 | 1986-01-22 | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870252A0 FI870252A0 (fi) | 1987-01-21 |
| FI870252A FI870252A (fi) | 1987-07-23 |
| FI85476B FI85476B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85476C true FI85476C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=9331353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870252A FI85476C (fi) | 1986-01-22 | 1987-01-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-4,5-dihydro- imidazo-/1,2-a/kinolin-1-acetamidderivat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0233800B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62169783A (fi) |
| AT (1) | ATE50578T1 (fi) |
| AU (1) | AU585688B2 (fi) |
| CA (1) | CA1286668C (fi) |
| DE (1) | DE3761770D1 (fi) |
| DK (1) | DK31887A (fi) |
| ES (1) | ES2014306B3 (fi) |
| FI (1) | FI85476C (fi) |
| FR (1) | FR2593179B1 (fi) |
| GR (1) | GR3000463T3 (fi) |
| HU (1) | HU194232B (fi) |
| IE (1) | IE59173B1 (fi) |
| IL (1) | IL81335A (fi) |
| NO (1) | NO164596C (fi) |
| NZ (1) | NZ219008A (fi) |
| PT (1) | PT84159B (fi) |
| ZA (1) | ZA87442B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2593180B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1990-10-26 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DK0833638T3 (da) * | 1995-06-15 | 2002-05-21 | Upjohn Co | Anvendelse af imidazo[1,5-a]quinoloner som neuroprotektive midler |
| FR2759700B1 (fr) * | 1997-02-20 | 1999-03-19 | Synthelabo | Derives d'imidazo [2,1-c][1,4] benzothiazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2783828B1 (fr) * | 1998-09-29 | 2000-11-10 | Synthelabo | Derives d'acide 5,6-dihydro-4h-imidazo[1,2-a][1] benzazepine -1-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ES2320758T3 (es) | 2002-12-18 | 2009-05-28 | Mallinckrodt Inc. | Sintesis de heteroaril acetamidas. |
| US7498439B2 (en) * | 2004-06-22 | 2009-03-03 | Mallinckrodt Inc. | Synthesis of heteroaryl acetamides from reaction mixtures having reduced water content |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2568879B1 (fr) * | 1984-08-07 | 1986-12-12 | Synthelabo | Imidazo(1,2-a)quinolines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2593180B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1990-10-26 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1986
- 1986-01-22 FR FR8600834A patent/FR2593179B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-01-14 DE DE8787400073T patent/DE3761770D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-14 AT AT87400073T patent/ATE50578T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-14 ES ES87400073T patent/ES2014306B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-14 EP EP87400073A patent/EP0233800B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-21 HU HU87175A patent/HU194232B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 PT PT84159A patent/PT84159B/pt unknown
- 1987-01-21 IE IE15587A patent/IE59173B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 DK DK031887A patent/DK31887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-21 IL IL81335A patent/IL81335A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 FI FI870252A patent/FI85476C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 NZ NZ219008A patent/NZ219008A/xx unknown
- 1987-01-21 AU AU67898/87A patent/AU585688B2/en not_active Ceased
- 1987-01-21 JP JP62013280A patent/JPS62169783A/ja active Pending
- 1987-01-21 ZA ZA87442A patent/ZA87442B/xx unknown
- 1987-01-21 CA CA000527831A patent/CA1286668C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-21 NO NO870249A patent/NO164596C/no unknown
-
1990
- 1990-04-30 GR GR90400260T patent/GR3000463T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3761770D1 (de) | 1990-04-05 |
| DK31887D0 (da) | 1987-01-21 |
| FI85476B (fi) | 1992-01-15 |
| FI870252A (fi) | 1987-07-23 |
| CA1286668C (en) | 1991-07-23 |
| EP0233800B1 (fr) | 1990-02-28 |
| PT84159B (pt) | 1989-07-31 |
| IL81335A (en) | 1990-07-12 |
| ES2014306B3 (es) | 1990-07-01 |
| PT84159A (pt) | 1987-02-01 |
| IL81335A0 (en) | 1987-08-31 |
| NO164596B (no) | 1990-07-16 |
| FR2593179B1 (fr) | 1988-04-01 |
| DK31887A (da) | 1987-07-23 |
| ZA87442B (en) | 1987-09-30 |
| AU585688B2 (en) | 1989-06-22 |
| FI870252A0 (fi) | 1987-01-21 |
| IE59173B1 (en) | 1994-01-26 |
| NO870249D0 (no) | 1987-01-21 |
| EP0233800A1 (fr) | 1987-08-26 |
| NO164596C (no) | 1990-10-24 |
| FR2593179A1 (fr) | 1987-07-24 |
| HU194232B (en) | 1988-01-28 |
| GR3000463T3 (en) | 1991-06-28 |
| NZ219008A (en) | 1989-08-29 |
| JPS62169783A (ja) | 1987-07-25 |
| ATE50578T1 (de) | 1990-03-15 |
| AU6789887A (en) | 1987-07-23 |
| NO870249L (no) | 1987-07-23 |
| IE870155L (en) | 1987-07-22 |
| HUT43063A (en) | 1987-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Blažzević et al. | Hexamethylenetetramine, a versatile reagent in organic synthesis | |
| FI78097B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-oxo-1,2,3,5-tatrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinyl)oxialkylamider. | |
| EP1906965B1 (en) | Azaindazole compounds and methods of use | |
| AU659027B2 (en) | Substituted thienyl- or pyrrolylcarboxyclic acid derivatives, their preparation and medicines containing them | |
| EP2155203B1 (en) | Azaindazole compounds and methods of use | |
| EP2155712B1 (en) | 3-(imidazolyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
| SK285165B6 (sk) | Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| PT80976B (en) | Process for the preparation of benzimidazole derivatives | |
| CA2736362C (en) | 4-amino-3-(imidazolyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines | |
| ZA200106811B (en) | Pyridopyranoazepine derivatives, preparation and therapeutic use. | |
| FI85474B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolylderivat. | |
| FI85476C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-4,5-dihydro- imidazo-/1,2-a/kinolin-1-acetamidderivat. | |
| US4824848A (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, their production and use | |
| UA61102C2 (uk) | Сполука тетрагідропіридину та лікарський засіб на її основі | |
| WO1999050270A1 (en) | Phosphodiesterase iv-inhibiting diazepinoindoles | |
| Daly et al. | Imidazodiazepinediones: a new class of adenosine receptor antagonists | |
| PL144341B1 (en) | Method of obtaining new heterocyclic compounds | |
| CA2883353C (en) | Antagonists of chemokine receptors | |
| FI62314B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny 3-((3-alkylisokinol-5-yl)imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotia zoo(3,4-b)isokinoliner | |
| FI85477C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-imidazo/1,2-a/kinolin- 1-acylaminometylderivat. | |
| JPS6310788A (ja) | ３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| CZ119495A3 (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo-£2,1,:2,3(imidazo)4,5,1-ij|quinoline derivatives and 4,5-dihydroimidazo£1,2-a(pyrrolo)1,2,3,-cd|benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such derivatives | |
| US4675323A (en) | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents | |
| FI70218B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidiner | |
| Bryła et al. | Analgesis and anti-inflammatory activity of new analogs of HC-030031: a TRPA1 channel antagonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTHELABO |