FI84271B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (gem-heterocyklodimetanamin-n,n') platinakomplex. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (gem-heterocyklodimetanamin-n,n') platinakomplex. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84271B FI84271B FI870416A FI870416A FI84271B FI 84271 B FI84271 B FI 84271B FI 870416 A FI870416 A FI 870416A FI 870416 A FI870416 A FI 870416A FI 84271 B FI84271 B FI 84271B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- platinum
- give
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 116
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J tetrachloroplatinum Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 101000599885 Dictyostelium discoideum Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- FPJNQJHCHVUNTK-UHFFFAOYSA-N platinum;dihydrate Chemical compound O.O.[Pt] FPJNQJHCHVUNTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 21
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- AWBRMHWEYUNFBK-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-tribromo-2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(C(O)Br)C(O)(Br)Br AWBRMHWEYUNFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 coatings Substances 0.000 description 4
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- POPWYXVILDNQQS-UHFFFAOYSA-N [3-(aminomethyl)oxetan-3-yl]methanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1(CN)COC1 POPWYXVILDNQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- BZWZQQPETNQTFG-UHFFFAOYSA-N oxane-4,4-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1(C#N)CCOCC1 BZWZQQPETNQTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- BPNKLNLWOMIWAQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiane-4,4-dicarbonitrile Chemical compound O=S1(=O)CCC(C#N)(C#N)CC1 BPNKLNLWOMIWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVMUQALROVXUFE-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4,4-dicarbonitrile Chemical compound CN1CCC(C#N)(C#N)CC1 WVMUQALROVXUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- VYHCYRMBGZAUPN-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)oxan-4-yl]methanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1(CN)CCOCC1 VYHCYRMBGZAUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- CYYWAXVARNZFBI-UHFFFAOYSA-N bromomethoxyethane Chemical compound CCOCBr CYYWAXVARNZFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WDYRPTWUNMHTJL-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethylsulfonyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)CC(O)=O WDYRPTWUNMHTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOLJQFVDVUKOSG-UHFFFAOYSA-N [3-(aminomethyl)oxetan-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1(CN)COC1 UOLJQFVDVUKOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZOGGVNXMPFVKZ-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)-1,1-dioxothian-4-yl]methanamine Chemical compound NCC1(CN)CCS(=O)(=O)CC1 CZOGGVNXMPFVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILFKIBPPLCEKSD-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)-1-methylpiperidin-4-yl]methanamine Chemical compound CN1CCC(CN)(CN)CC1 ILFKIBPPLCEKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001716 anti-fugal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L glutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCC([O-])=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- VTWCPTRHFZPSII-UHFFFAOYSA-N platinum heptahydrate Chemical compound [Pt].O.O.O.O.O.O.O VTWCPTRHFZPSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pt]O NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
! 84271
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (gem-hetero-syklodimetaaniamiini-N,N')platinakompleksien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeut tisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on kaava: A^V-N^Η2ΝΗ2χ L ch NH ? 10 N(CH2)n.^^ Pt "*a 2 2 2 (CH2)n'/s-CH2NH^| sL.
X
joissa n ja n' ovat kokonaislukuja 1 - 3; A on 0
H
15 0, S, N-alkyylifCj-Cs) tai NCO-alkyyli(C^-C^); L ja L' on tl o valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogenidi, nitraatti, sulfaatti ja 1-emäksinen karboksylaatti, kuten asetaatti, hydroksiasetaatti ja propionaatti; tai L ja L' voivat yh-20 dessä otettuna olla 2-emäksinen karboksylaatti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat 0
II
-°^x -o ----1 =o
CH
-o-c
II
o -o ---=0 2 84271 O o nJ 11 -°-°-^h2
5 _ Λ (CH2)m jossa m=2-5, XQ
I! —0—C—CH
0 II L
o o o o 11
Il II -°-c 0 o 10 -0-^:-CH_ —O—C—CH, I il !!
Sh, I ja ™-™cch2-p-o„ l' 0=f=0 ™2 oh '
Il I i
0 —O—C—CH - -0-C
Il il 15 0 toil L ja L’ voivat yhdessä otettuna olla 3-emäksinen kar-boksylaatti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat 20 0
II
-o-c C00H ,
II
25 0 jj
11 II
-0-C—C00H —O—C
N—I
/ C00H
30 -O-C—/ 0 -o-c'
0 II
0 35 3 84271 o o
5 II II
"^“^νΟΗ/χ —Q—C— COOH ja —O—C s' COOH; J ' Il —Q—C.'' 0
II
io 0 tai L ja L' voivat muodostaa yhdessä otettuna askorbiini-hapon ja X on valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni ja hydroksi.
15 Yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavien reaktio- kaavioiden mukaan
Kulkukaavio A
/ CH Br
20 KOH n V
HOCH2C(CH2Br )3 CH30H ^ CH Bf (1) d> 25 nh3 ch3oh ' (3) 30 4 8427 ί / CH-NH, /C1 ^ CH.NH.
5 °ΓΧ / PtX Na°C0CH3 ofV 2 2 - 2HC1 X CH^H^ Cl K2PtCl4 N CH2NH2 (1) (3) 10 + /"V / CH2NH2x no
AgN03 - 0 /Xs PtN
^ ch2nh2/ N03 (5) 15 /V ch2nh2x > + HL-L' H + 2NaOH - >< Pt CH2NH2/ l· 20 ^A)
Kulkukaavion A mukaan reagoitetaan tribromipenta-erytritoli (1) kaliumhydroksidin kanssa metanolissa palau-tustislauslämpötilassa, jolloin saadaan 3,3-bis(bromime- i.5 tyyli)oksietaani (2), joka reagoitetaan ammoniakin kanssa metanolissa suljetussa tilassa, sen jälkeen natriummetok-sidin ja lopuksi kloorivetyhapon kanssa, jolloin saadaan 3,3-oksietaanidimetanamiinin dihydrokloridi (3). Yhdisteen (3) reagoittaminen natriumasetaatin ja kaliumtetrakloori-30 platinaatin kanssa vedessä antaa tuotteen (4).
Tuote (4) voidaan sen jälkeen reagoittaa hopeanit-raatin kanssa vedessä, jolloin saadaan nitraattijohannai-nen (5), joka sen jälkeen reagoitetaan 2-emäksisen orgaanisen hapon HL-L'H kanssa samalla kun läsnä on 2 ekviva-35 lenttia natriumhydroksidia, jolloin saadaan tuotteet (6).
5 84271
Kulkukaavio B
CH2CH2a /CN nM (1) sh3 q' + ch2 —-—-— o y --— 5 Nsch2ch2ci \:n (2) HC1 (7) (8) (?) .Qc... ^ ocx (10) (U) 15
Kulkukaavion B mukaan reagoitetaan dikloorietyyli-eetteri (7) ja malononitriili (8) kaliumkarbonaatin kanssa asetonitriilissä palautustislausolosuhteissa, jolloin saadaan tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dikarbonitriili (9), joka 20 sen jälkeen reagoitetaan IN boraanin tetrahydrofuraaniliuok-sessa jonka jälkeen käsitellään kloorivetyhapon kanssa, jolloin saadaan tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dimetanamiinin dihydrokloridi (10), joka sen jälkeen reagoitetaan natrium-asetaatin ja kaliumtetraklooriplatinaatin kanssa vedessä, 25 jolloin saadaan tuote (11).
Kulkukaavio C
/(CH2)_ CH-NH- rl A C 2 N/ Π ./(ch2)n /CH NH | \{CH9) Ci2 Δ· L H''/ 2 2V ^C1 30 / \Ci - NCH?) -A Pt 2 2 tCH2;n ^ NCH2NHy| \C1 (12) (13) Cl
Kulkukaaviossa C johdetaan yhdiste 13 käsittelemällä yhdis-35 tettä 12 kloorikaasun kanssa laimeassa kloorivetyhapossa.
6 84271
Kulkukaavio D
OH
N(CH2)n.A:H2NH/ N.· - NCH2)rfXsc 'I xL.
5 (14, OH
—} (15)
Kulkukaaviossa D johdetaan yhdiste 15 käsittelemällä yhdistettä 14 vetyperoksidin kanssa.
Tämän keksinnön mukaisilla uusilla kompleksoiduilla 10 yhdisteillä on kyky ehkäistä kasvainten kasvua nisäkkäissä, kuten seuraavissa kokeissa on osoitettu.
Lymfosyyttinen leukemia P388-koe Käytetyt eläimet olivat BDF/l-hiiriä, kaikki samaa sukupuolta ja painoivat vähintään 18 g ja eläimet erosivat 15 painoltaan enintään 3 g. Jokaista koeryhmää kohti oli 5 tai 6 eläintä. Kasvaimen siirtäminen suoritettiin ruiskuttamalla intraperitoneaalisesti 0,5 ml laimeata vesivatsanestet-tä, joka sisälsi 10^ lymfosyyttisen leukemian P388-solua. Koeyhdisteitä annettiin intraperitoneaalisesti päivinä 1, 20 5 ja 9 suhteessa kasvaimen ymppäämisajankoiltaan erilaisina annoksina. Eläimet punnittiin ja eloon jääneet merkittiin täsmällisesti muistiin 30 päivän aikana. Keskimääräinen elos-sapysymisaika ja elossapysymisaikojen suhde käsitellyt eläimet (T)/verranne-eläimet (C) laskettiin. Positiivinen 25 verranneyhdiste oli Cisplatin. Tämän keksinnön tyypillisillä yhdisteillä saadut tämän kokeen tulokset käyvät ilmi taulukosta I.
Taulukko I
Lymfosyyttinen leukemia P388-koe 7 84271
Annos Elossapy- 5 Yhdiste (mg/kg) symisaika t/Cx1qq k^skimää- 7 a . nn v % > ____(päiviä)__ dikloori(3,3-oksietaanidimetan- 12,5 21 193 ainiini-Ν,Η' )nlatina 6,2 18 165 3.1 15 138 10 Verranne - 10,9
Cisplatin 1 20,5 188 0,25 15 138 0,06 11,5 106 (3,3-oksietaanidimetanamiini- 5Q 25 25 3 15 N,N')-/propaanidioato(2-)- 25 21 212 1 3-" 12,5 19 192 0 f 0_/platina 6,2 12,5 126 3.1 13.5 136 1,5 lll5 116
Verranne ” 9,9 ~ 20 Cisplatin 1 20 202 0,25 12,5 126 0,06 11 111 bis (asetato-0) (3,3-oksietaani- 12,5 21,5 217 dimetanamiini-Ν,Ν')platina 6,2 17 172 3.1 11,5 116 25 1,5 11 111
Verranne - 9,9
Cisplatin 1 20 202 0,25 12.5 12.6 0,06 11 111 ^_ I______1 I __ 30
Taulukko I (jatkuu)
Lymfosyyttinen leukemia P388-koe 8 84271
Annos Elossa- 5 (mg/kg) pysymis-
Yhdiste aika kes- T/CxlOO
kimäärin (%) ____________________(päiviä)__ /1,1,2-etaanitrikarboksylato (2-)- Ö1,0^7 (3,3-oksietaanidimetan- 50 162 airiiini-N,N' 7platina ^5 1® ln - 12.5 16,5 145 6.2 13 114 3\1 12,5 110
1.5 12 105 I
/ i
Verranne ~
Cisplatin 1 I** 140 0,25 11 97 is__;___ bis(butanoato-0)(3,3-oksietaani- 25 24 218 >4 , 12,5 19 173 dimetanaraiini-N,N')platina g-2 18 164 3jl 15 136 11 20 Verranne 1 14^5 132
Cisplatin 0.25 13,.5 123 /3,4-dihydroksi-3-syklobuteeni- 3 4_ 25 12,5 114 1,2-dionato (2-)-0 , 0_/(3,3-oksi- j_2 5 21,5 195 etaanidimetar.amiini-N,N' )platina 5^2 15 5 141 3^1 13^ 118 25 7
Verranne - 11
Cisplatin 1 14,5 132 0,25 13,5 123
Taulukko I (jatkuu) 9 84271
Lymfosyyttinen leukemia P388-koe 5 Annos Elossapy-
Yhdiste (mg/kg) symisaikc
keskimää- T/CxlOO
I rin (päi- (%) --viä)__ /1,1-syklobutaanidikarboksylato- 50 24 218 (2-)-0^,0^7(3,3-oksietaanidime- ^5 20 182 10 tanamiini-N, N1 ) platina 1^/5 16;5 150 6,2 11,5 105 3.1 12 109
Verranne 11
Cisplatin 1 14,5 132 0,25 13,5 123 15 (3,3-oksietaanidimetanamiini- 12,5 20,5 186 N ,N')/2^ / 2’-oksibis/as^to/? (2-) - 13^ 118 01, O^Vplatina
Verranne - 11
Cisplatin 1 14,5 132 20 0,25 13,5 123 (3,3-oksietaanidimetanamiini- 100 17 155 N,N' )/propaanidioato (2-)-0^ ,0^7“ 25 14*5 platina 12,5 147 127 6.2 12 109 25 3,1 12 109
Verranne - 11
Cisplatin 1 14/5 132 0,25 13,5 123
Annos Elossa- 10
Taulukko I (jatkuu) 84271 5 Yhdiste (mg/kg)aikamkes-T/Cxl0° kiväärin ( %) ____(päiviä)__ (3,3-oksietaanidimetanamiini- , ΛΛ _ 1 5- 100 10,5 105 N,Ν')/pentaanidioato(2-)-0 ,0_/- 50 18.5 185 platina 25 167 160 12,5 14 140 10 6.2 13 130 3.1 12 120
Verranne 10 -
Cisplatin 1.25 25,5 255 0;62 20,5 205 15 Melanoottinen melanooma B16 Käytetyt eläimet olivat C57BC/6-hiiriä, kaikki samaa sukupuolta ja ne painoivat vähintään 17 g ja eläimet erosivat painoltaan enintään 3 g. Koeryhmää kohti oli 10 eläintä.
1 g melanoottinen melanooma -kasvainta homogenoitiin 20 10 ml:ssa kylmää tasapainoitettua suolaliuosta ja 0,5 mg homogenoitua tuotetta siirrettiin intraperitoneaalisesti kuhunkin koe-eläimeen. Koeyhdisteitä annettiin intraperitoneaalisesti päivinä 1-9, suhteessa kasvaimen ymppäysajan-kohtaan, erilaisina annoksina. Eläimet punnittiin ja eloon-25 jääneet merkittiin muistiin säännöllisesti 60 päivän aikana. Keskimääräinen elossapysymisaika ja elossapysymisaikojen suhde käsitellyt eläimet (T)/verranne-eläimet (C) laskettiin. Positiivinen verranneyhdiste oli Cisplatin. Tämän kokeen tulokset käyvät ilmi taulukossa II.
Taulukko II
Melanoottinen melanooma B16-koe 11
Annos Elossa- 84271
Yhdiste (mg/kg) aika^eV-T//Cxl0° 5 ki^ärin (%) ___(päiviä)__ (3,3-oksietaanidimetanamiini- 25 30 176 N,N' ) /propaanidioato (2-)-O1'0^7- 12 30 176 platina 6 27,5 162
Verranne - 17
Cisplatin 0*5 22,5 132 0,25 25 147 bis (asetato-0) (3,3-oksietaanidi- 2 23 135 1,5 19 112 metanamiini-N,N')platina g g 24 5 144 15 7 1
Verranne - 17
Cisplatin 0,5 22,5 132 0,25 25 147 bis (butanoato-0) (3,3-oksietaani- 3 26 153 20 dimetanamiini-N,N')platina
Verranne 17
Cisplatin 0,5 22,5 132 0.25 25 147 f 12
Taulukko II (jatkuu) 84271
Annos [Elossa-pysymis-
Yhdiste (mg/kg)aika kes- T/CxlOO
5 kimäärin (*) -------- (päiviä)__ /1,1-syklobutaanidikarboksylato- i i 20.5 121 (2-)-0 ,0_7(3,3-oksietaanidime- 6 26 153 tanamiini-N,N')platina 3 20 118 1,5 20,5 121 10 Verranne “17
Cisplutin 0,5 22.5 132 0,25 25 147 dikloori-(3,3-oksietaanidimeta- 1,5 26 137 namiini-N,N')platina 0,8 21.5 113 15 Verranne - 19
Cisplatin 0,4 29,5 155 0,2 25,5 134 0.1 20 108
Paksusuolen 26-adenokarsinooma-koe 20 Käytetyt eläimet olivat Balb/C-hiiriä, kaikki samaa sukupuolta ja ne painoivat vähintään 17 g ja eläimet erosivat painoltaan enintään 3 g. Koeryhmää kohti oli 5 tai 6 hiirtä ja kolmea viiden tai kuuden eläimen ryhmää käytettiin käsittelemättöminä verranteina jokaista koetta kohti. 25 Kasvain siirrettiin ruiskuttamalla intraperitoneaalisesti (tai subkutaanisesti) 0,5 ml 2 %:ista paksusuolen 26-kas-vainsosetta Eagle'n MEM-väliaineessa, joka sisälsi antibiootteja. Koeyhdisteitä annettiin intraperitoneaalisesti päivinä 1, 5 ja 9 (suhteessa kasvaimen ymppäysajankohtaan). 30 Hiiret punnittiin ja kuolemiset merkittiin muistiin sään nöllisesti 30 päivän aikana. Keskimääräiset elossapysymis-ajat ja elossapysymisaikojen suhde käsitellyt eläimet (T)/verranne-eläimet (C) laskettiin. Positiivinen verranne-yhdiste oli Cisplatin. Tämän keksinnön tyypillisillä yhdis-35 teillä suoritetun tämän kokeen tulokset käyvät ilmi tau lukosta III.
Taulukko III
84271 13
Peräsuoli 26-adenokarsinooma-koe
Annos Elossa-
Yhdiste . . pysymis- _ . nn 5 <“9/k9> aika kes- T/^°° kioäärin ___(päiviä)__ (3,3-oksietaanidimetanamiini- N,N')/propaanidioato(2-)O1,0^7" 25 30;^ 188 platina 12 26 163 6 21 131 10
Verranne - 16
Cisplatin 1 25 156 0*5 18 113 0*25 18 113 15 bis(asetato-0)(3,3-oksietaani- 12 19,5 118 dimetanamiini-N,N')platina 6 22.5 136 3 19 115 1,5 17,5 106
Verranne - 16,5
Cisplatin 1 23 139 20 0,515,5 94 0,25 17 103 bis(butanoato-0)(3,3-oksietaa- 12 22 157 6 185 132 nidimetanamiini-N,N')platina 2 15T5 111 25 -14
Verranne 1 16,5 118
Cisplatin 0,5 20,5 146 0,25 24 171 0.125 17 121 14
Annos Elossa-
Taulukko III (jatkuu) 84271 . Yhdiste ‘""3/kg) aKfiV-T/CX100 b kimäär j.n (%' ___(päiviä)__ /3,4-dihydroksi-3-syklobuteeni- 3 4-, 3 16 114 1,2-diato(2-)-0 ,0_/(3,3-oksi- etaanidimetanamiini-Ν,Ν')platina 1° , .
Verranne ”
Cisplatin 1 0,5 20.5 146 0.25 24 171 0,125 17 121 15 /1,1-syklobutaanidikarboksylato- 2q 143 (2-)-0^, 0^7 (3,3-oksietaanidime- 25 21 150 tanamiini-N,N')platina 6
Verranne - 14
Cisplatin 1 16,.5 118 20 0,5 20,5 146 0,25 24 171 _____ 0.1251 17 121 ,
Lymfosyyttinen leukemia-Ll21Q-koe Käytetyt eläimet olivat CD^F^-luokituksen BDF^-hiiriä, kaikki samaa sukupuolta ja painoivat vähintään 25 17 g ja eläimet erosivat painoltaan enintään 3 g. Jokaises sa koeryhmässä oli 6 hiirtä ja vertailuryhmissä 18 hiirtä. Kasvain siirrettiin ruiskuttamalla intraperitoneaalisesti 0,5 ml lymfosyyttistä Ieukemia-Ll210 määrän ollessa 10"* solua hiirtä kohti. Koeyhdisteitä annettiin päivinä 1, 5 30 ja 9 (suhteessa kasvaimen ymppäämisajankohtaan) erilaisi na annoksina. Hiiret punnittiin ja eloon jääneet merkittiin muistiin säännöllisesti 30 päivän aikana. Keskimääräiset elossapysymisajat ja elossapysymisaikojen suhde käsitellyt eläimet (T)/verranne-eläimet (C) laskettiin. Positiivinen 35 verranneyhdiste oli Cisplatin annettuna intraperitoneaali sesti ilmoitettuina annoksina. Tämän kokeen tulokset keksinnön tyypillisillä yhdisteillä käyvät ilmi taulukosta IV.
Taulukko IV
15 84271
Lyiafosyyttinen leukemia Ll210-koe , Elossa-
Annos pysymis-
Yhdiste (mg/kg) aika kes- T/CxlOO
5 kimäärin (%) ----(päiviä)_ dikloori(3,3-oksietaanidimetana- miini-N,N1)platina 10 111 3;1 12,5 139
Verranne - 9 - 10 Cisplatin 2,5 14 156 1'25 12,5 139 t---- ! j (3,3-oksietaanidimetanamiini- 50 13,5 150 N,N1)/propaanidioato(2-)-0^,0^7- ^2 5 ^9*5 106 ^ platina
Verranne - 9
Cisplatin 5 19 211 2.5 13,5 150 1.25 10 111 bis(asetato-0)(3,3-oksietaanidi- 12,5 13 144 20 metanamiini-N,N1)platina 6,2 11 122 3,1 9,5 106
Verranne ~ 9 ~
Cisplatin 5 19 211 2.5 13,5 150 1.25 10 111 25 ------
Taulukko IV (jatkuu) 16 84271
: ~ " I Annos “F551*5 I I
pysymis-
Yhdiste (mg/kg) aika kes- T/CxlOO
5 kimäärin (%) _(päiviä) bis(butanoato-0)(3,3-oksietaani- 25 14 5 161 dimetanamiini-Ν,Ν1)platina 12 5 12*5 139 6 J 2 9j5 106
Verranne _ 9 10 Cisplatin 5 178 2.5 12.5 139 1.25 10' 111 /3,4-dihydroksi-3-syklobuteeni- 25 10^5 117 1,2-dionato (2-)-θ\0^7 (3,3-oksi- ^5^2 9^5 106 15 etaanidimetanamiini-N,N’) platina 3^1 9^,5 106
Verranne 9
Cisplatin 5 15 178 2.5 12.5 139 1.25 10 111 20 /1/1-syklobutaanidikarboksylato- 50 14 156 (2-)-O'*-, 0^7 (3,3-oksietaanidime- ^ 5 iq 111 tanamiini-Ν,Ν’)platina 1
Verranne 9
Cisplatin 5 16 178 2.5 12,5 139 25 1 25 10 Hl I...................L____ 17 84271 M5076-sarkooma
Verkkomaisen sidekudoksen M5076-sarkoomaa kasvatettiin subkutaanisina (se) siirrännäisinä naaraspuolisissa C57B2/6 hiirissä. Kasvainta torjuvan aktiviteetin määrit-5 tämiseksi suoritetuissa kokeissa ympättiin kumpaakin suku puolta oleviin BDF^-hiiriin intraperitoneaalisesti (ip) 0,5 ml 10 %:ista kasvainsosetta. Koeyhdisteitä annettiin (ip) päivinä 1, 5, 9, 13 ja 17 suhteessa päivänä 0 suoritettuun kasvaimen ymppäämiseen. Keskimääräiset elossapysymis-10 ajat päivissä määritettiin jokaiselle käytetylle annokselle 60 päivään mennessä ja elossapysymisaikojen suhde käsitellyt eläimet (T)/verranne-eläimet (C) laskettiin.
Tämän kokeen tulokset tämän keksinnön tyypillisillä yhdisteillä käyvät ilmi taulukosta V, verrattuina 15 Cisplatin'ia käyttäen saatuihin tuloksiin.
18
Taulukko V 8 4271 M5076 sarkooma-koe
. [Elossa- I
Yhdiste nos pysymis-
5 (mg/kg) aika kes- T/CxlOO
______ kimäärin (3,3-oksietaanidimetanamiini- ----- N.N')/propaanidioato (2-)-0^ ,0^7“ >60 >240 51,5 204 platina 6 55,5 222 3 44,5 178 15 Verranne
Cisplatin n _ 25 °;8 >60 >240 bis(asetato-0)/3,3-oksietaanidi- g metanamiini-Ν,Ν')platina -> >60 >240 3 59.5 238 50 200 20 0,8 44,5 178
Verranne _
Cisplatin n ” r 0,8 >60 >240 bis(butanoato-0)(3,3-oksietaani- i-, *· 45 180 25 dimetanamiini-N,N')platina 6 375 150 3 37.5 150 i f 5 35 140
Verranne _
ClsPlatln__>60 >240
Taulukko V (jatkuu) 19 84271 Γ Elossa-
Yhdiste Annos pysymis-
(mg/kg) aika kes- T/CxlOO
5 kimäärin {%) _____(päiviä)_ /3,4-dihydroksi-3-syklobuteeni- , ,, „ -j 4_ o 43 172 1,2-dionato(2-)-0 , 0_7 (3,3-oksi- 3 36 144 etaanidimetanamiini-N,N')platina «f - v, o 34,5 138 10 Verranne “25 - !
Cisplatin 1,6 >60 >240 1 0 j8 31;5 126 /1,1-syklobutaanidikarboksylato- 25 >6Q >240 (2-)-0^,0^7(3,3-oksietaanidime- 12 55 220 15 tanamiini-N,N')platina 3 41 5 166
Verranne - 25
Cisplatin 1»6 >60 >240 0,8 31,5 126 20 Keksintö käsittää uusia ainekoostumuksia sekä mene telmän leukemian ja vastaavanlaisten syöpälajien regression ja/tai lievityksen aikaansaamiseksi nisäkkäillä käyttämällä tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä antamalla niitä määriä, jotka ovat välillä noin 1 mg - noin 1,2 g kehon 25 pinnan neliömetriä kohti päivässä. Annostusten keskinäistä suhdetta eri kokoisia ja eri lajia olevia eläimiä ja ihmi-siä varten (laskettuna suureena mg/m pinta-alaa) ovat selostaneet E.J. Freireich ja muut lehtiartikkelissa Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents 30 in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man. Cancer
Chemother. Rep., 50, nro 4, 219 - 244 toukokuu 1966. Edullinen annostusohje optimituloksia silmälläpitäen olisi 2 2 välillä noin 3 mg/m /päivä - 200 mg/m /päivä, ja käyttäen sellaisia annostusyksiköitä, että kaikkiaan annetaan 35 70 kg:n painoiselle potilaalle 24 tunnin kuluessa noin 5 mg - noin 360 mg aktiivista yhdistettä. Tätä annostusohjetta voidaan muuttaa optimaalisen terapeuttisen tulok- 84271 20 sen aikaansaamiseksi. Voidaan antaa esimerkiksi useita annoksia päivittäin tai annosta voidaan vastaavasti pienentää sen mukaan mitä terapeuttisen tilan asettamat vaatimukset osoittavat. Aktiivista yhdistettä voidaan antaa 5 laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti.
Aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa parenteraali-sesti. Aktiivisen yhdisteen liuoksia tai dispersioita voidaan valmistaa veteen, sopivasti sekoitettuna pinta-aktii-visen aineen, kuten hydroksipropyyliselluloosan kanssa.
10 Dispersioita voidaan myös valmistaa glyseroliin, nestemäisiin polyetyleeniglykoleihin ja näiden ja öljyjen seoksiin. Tavallisissa varastointi- ja käyttöolosuhteissa nämä valmisteet sisältävät säilöntäainetta mikro-organismien kasvun ehkäisemiseksi.
Ruiskutettaviksi soveltuvia farmaseuttisia muotoja ovat steriilit vesiliuokset tai -dispersiot sekä steriilit jauheet steriilien injektoitavien liuosten tai dispersioiden hetkessä suoritettavaa valmistusta varten. Kaikissa tapauksissa tulee annostusmuodon olla steriili ja sen tulee 20 olla siinä määrin juokseva, että helppo ruiskutettavuus on mahdollista. Sen tulee olla stabiili valmistus- ja varastointiolosuhteissa ja se tulee suojata mikro-organismien, kuten bakteerien ja sienien turmelevaa vaikutusta vastaan. Kantaja-aine voi olla liuotin tai dispersion väliaine, joka 25 sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (esim. glyserolia, propyleeniglykolia tai nestemäistä polyetyleeni-glykolia), näiden ja kasviöljyjen sopivia seoksia. Sopivaa juoksevuutta voidaan ylläpitää käyttämällä esimerkiksi päällystettä, kuten lesitiiniä, ylläpitämällä vaadittua 30 hiukkassuuruutta kysymyksen ollessa dispersiosta ja käyttämällä pinta-aktiivisia aineita. Mikro-organismien vaikutuksen estäminen voidaan aikaansaada erilaisilla anti-bakteriaalisilla ja antifugaalisilla aineilla, käyttämällä esimerkiksi parabocncjä, klooributanolia, fenolia, sorbii-35 nihappoa, timerosalia ja näiden kaltaisia. Monissa tapauk- 84271 sissa on edullista sisällyttää mukaan isotonisia aineita, esimerkiksi sokereita tai natriumkloridia. Injektoitavien ainekoostumusten pitkitetty absorptio voidaan saavuttaa käyttämällä ainekoostumuksissa sellaisia aineita, jotka 5 hidastavat absorptiota, esimerkiksi alumiinimonostearaat-tia ja gelatiinia. Steriilejä injektoitavia liuoksia valmistetaan sisällyttämällä aktiivista yhdistettä tarvittava määrä sopivaan liuottimeen yhdessä tarvittavien muiden edellä lueteltujen eri ainesten kanssa ja suorittamalla 10 sen jälkeen sterilointi suodattamalla. Dispersioita valmistetaan yleensä sisällyttämällä erilaisia steriloituja aktiivisia aineksia steriiliin kantaja-aineeseen, joka sisältää dispersion perusväliainetta sekä tarvittavia muita edellä lueteltuja aineksia. Kysymyksen ollessa sterii-15 leistä jauheista steriilien injektoitavien liuosten valmistamiseksi ovat edullisia valmistusmenetelmiä tyhjökuivaus-menetelmä ja jäähdytyskuivausmenetelmä, joilla saadaan aktiivisen aineksen ja minkä tahansa toivotun lisäaineen muodostamaa jauhetta näiden etukäteen steriilisti suodate-20 tusta liuoksesta.
Tässä käytetty termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja-aine" tarkoittaa kaikkia liuottimia, dispersion väliaineita, päällysteitä, antibakteriaalisia ja antifun-gaalisia aineita, isotonisia ja absorptiota hidastavia 25 aineita ja näiden kaltaisia. Tällaisten väliaineiden ja aineiden käyttö farmaseuttisesti aktiivisiin aineisiin on hyvin tunnettua tällä alalla. Sikäli kuin jokin tavanomainen väliaine tai aine on yhteensopimaton aktiivisen aineksen kanssa, sen käyttöä terapeuttisissa ainekooostumuksis-2° sa tutkitaan. Täydentäviä aktiivisia aineksia voidaan myös sisällyttää ainekoostumuksiin.
On erityisen edullista valmistaa parenteraaliset ainekoostumukset annostusyksikön muotoon lääkkeen annosta-misen helpottamiseksi ja annostuksen yhdenmukaistamiseksi. 35 Annostusyksikkömuoto, sellaisena kuin sitä tässä käytetään, 84271 22 tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka soveltuvat yksikköannoksiksi hoidettaville nisäkkäille; jolloin jokainen yksikkö sisältää ennakolta määrätyn määrän aktiivista ainetta, jonka on laskettu tuottavan toivotun tera-5 peuttisen vaikutuksen, yhdessä tarvittavan farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa. Keksinnön mukaisen uusien annostus-yksikkömuotojen yksityiskohtainen määrittely määräytyy ja on suoraan riippuvainen seuraavista seikoista (a) aktiivisen aineen oivalliset ominaisuudet sekä saavutettava eri-10 tyinen terapeuttinen vaikutus, ja (b) rajoitukset, jotka ovat luontaisia tällaisen aktiivisen aineen mukaanottamisel-le koostumukseen sairauden hoitamiseksi elollisissa olennoissa , jotka ovat sairaalloisessa tilassa, jossa fyysinen terveys on huonontunut siten kuin tässä on yksityiskohtai-15 sesti selostettu.
Pääasiallinen aktiivinen aines seostetaan lääkkeen sopivaa ja tehokasta antamista silmälläpitäen tehokkaissa määrissä sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa edellä selostettuun annostusyksikkömuotoon.
20 Annostusyksikkömuoto voi sisältää esimerkiksi pääasiallis ta aktiivista yhdistettä määrän, joka on välillä noin 2 mg - noin 2 g, jolloin suositeltava väli on noin 5 -noin 360 mg. Määräsuhteissa ilmaistuna aktiivista yhdistettä on yleensä noin 2 - noin 100 mg/ml kantaja-ainetta.
25 Kysymyksen ollessa ainekoostumuksista, jotka sisältävät täydentäviä aktiivisia aineksia, määritetään annostukset ottamalla huomioon mainittujen ainesten tavanomaisen annostuksen ja lääkkeenantotavan.
Syöpälajien regressio ja lievennys saavutetaan esi-30 merkiksi käyttämällä intraperitoneaalista lääkkeenanta- mistapaa. Lääkettä voidaan antaa yhtenä laskimonsisäisenä annostuksena tai toistuvina päivittäisinä annostuksina. Päivittäiset annostukset aina noin viiteen tai kymmeneen päivään asti ovat usein riittävät. On myös mahdollista 35 antaa yksi päivittäinen annos tai yksi annos vuoropäivinä 23 84271 tai harvempina päivinä. Kuten voidaan nähdä annostusohjeista, on annettu pääasiallisen aktiivisen aineksen määrä riittävä leukemian tai sen kaltaisen regression tai lievennyksen saamiseksi ja tällöin ei ilmene solumyrkkyluontoisia 5 liiallisia haitallisia sivuvaikutuksia syövästä kärsivälle potilaalle. Tässä käytetty termi syöpäsairaus tarkoittaa veren pahanlaatuisuuksia, kuten leukemiaa, samoin kuin muita kiinteitä ja ei-kiinteitä pahanlaatuisia kasvannaisia, kuten melanokarsinoomalajeja, keuhkokarsinoomalajeja sekä 10 rintasyöpälajeja. Regressiolla ja lievennyksellä tarkoite taan kasvaimen kasvun pysähtymistä tai hidastumista tai muuta sairauden oiretta verrattuna sairauden kulkuun hoidon puuttuessa.
84271 24 Tätä keksintöä selostetaan yksityiskohtaisemmin seuraavien, ei-rajoittavien erityisesimerkkien yhteydessä.
Esimerkki 1
Dikloori(3,3-oksietaanidimetanamiini-N,N*)platina 5 Seosta, joka sisälsi 162 g tribromipentaerytritolia, 28,6 g kaliumhydroksidia ja 910 ml metanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 6 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jauhettiin hienoksi eetterin kanssa ja sen jälkeen suodatettiin. Suo-10 dos tislattiin tyhjössä, jolloin saatiin 62,88 g 3,3-bis- (bromimetyyli)oksietaania (70 - 73°C, 1,0 - 1,5 mm).
9,76 g 3,3-bis(bromimetyyli)oksietaania jäähdytettiin 30 ml:ssa metanolia jääkylvyssä ja seokseen saatettiin absorboitumaan 13 g kuivaa ammoniakkia. Reaktioastia sul-15 jettiin ja seosta häirmennettiin huoneen lämpötilassa 40 tun tia, jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin. 2,60 g tätä jäännöstä lietettiin 10 ml:an metanolia ja lietettä käsiteltiin liuoksen kanssa, joka sisälsi 1,08 g natriummetok-sidia 15 ml:ssa metanolia. Tämä seos jäähdytettiin jää-20 kylvyssä, hämmennettiin 15 minuuttia, jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Jäännös jauhettiin hienoksi isopropanolin kanssa ja suodatettiin. Suodosta käsiteltiin 20 ml:n kanssa 6N kloorivetyhapon isopropanoliliuosta, häm-mennttiin 1/2 tuntia ja kiinteä aine koottiin, pestiin 25 isopropanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,32 g
3,3-oksietaanidimetanamiinidihydrokloridia, s.p. 236°C
(hajoaa).
945 mg 3,3-oksietaanidimetanamiinidihydrokloridia käsiteltiin 40 ml:ssa vettä 820 mg:n kanssa natriumasetaat-30 tia ja 2,075 g:n kanssa kaliumtetraklooriplatinaattia.
Tätä seosta hämmennettiin 3 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin. Suodoksen annettiin seistä yön yli, jonka jälkeen muodostunut kiinteä aine koottiin, jolloin saatiin 440 mg toivottua Luototta keltaisina kiteinä, s.p- 270 - 273°C.
25 84271
Esimerkki 2 /1,1,2-etaanitrikarboksylato(2-)-0^,0^7(3,3-oks i-etaanidimetanamiini-Ν,Ν1)platina__ 764 mg dikloori(3,3-oksietaanidimetanamiini-N,N')-5 platinaa käsiteltiin 5 ml:ssa vettä liuoksen kanssa, joka sisälsi 612 mg hopeanitraattia 5 ml:ssa vettä. Tätä liuosta hämmennettiin 1/2 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin ja suodosta käsiteltiin liuoksen kanssa, joka sisälsi 324 ma diglykolihappoa, 4 ml IN natriumhydroksidia ja 5 ml 10 vettä. Tätä seosta hämmennettiin 2 päivää ja sen jälkeen suodatettiin. Suodosta pidettiin kylmässä 7 päivää. Muodostunut kiinteä aine koottiin, pestiin metanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 50 mg toivottua tuotetta, s.p.
275 - 280°C.
15 Esimerkki 3
Bis(butanoato-0)(3,3-oksietaanidimetanamiini-N,N1)-platina_____ 764 mg dikloori(3,3-oksietaanidimetanamiini-N,N')-platinaa käsiteltiin 5 ml:ssa vettä liuoksen kanssa, joka 20 sisälsi 680 ma hopeanitraattia 5 ml:ssa vettä. Tätä liuosta hämmenttiin 1/2 tuntia, sen jälkeen se suodatettiin ja suodosta käsiteltiin 352 mg:n kanssa voihappoa seoksessa, jossa oli 4 ml IN natriumhydroksidia ja 5 ml vettä. Tätä seosta hämmennettiin, sen jälkeen sen annettiin seistä yön 25 yli ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, sen jälkeen jäännös jauhettiin hienoksi vedessä ja kuivattiin, jolloin saatiin 300 mg toivottua tuotetta, s.p. 205 - 210°C (hajoaa).
Esimerkki 4 30 /3,4-dihydroksi-3-syklobuteeni-l,2-dionato(2-)- 1 4- 0 ,0_/(3,3-oksietaanidimetanamiini-N,N')platina 764 mg dikloori(3,3-oksietaanidimetanamiini-N,N')-platinaa reagoitettiin 680 mg:n kanssa hopeanitraattia esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Suodosta käsiteltiin liuoksen 35 kanssa, joka sisälsi 228 mg 3,4-dihydroksi-3-syklobuteeni-
1,2-dikarboksyylihappoa seoksessa, jossa oli 4 ml IN
84271 26 natriumhydroksidia ja 5 ml vettä. Reaktioseoksen annettiin seistä 2 tuntia, sen jälkeen koottiin kiinteä aine, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 100 mg toivottua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, s.p. 275 - 280°C 5 (hajoaa).
Esimerkki 5 /Ϊ,1-syklobutaanidikarboksylato(2-)-0^,0^7(3,3-oksi-etaanidimetanamiini-N,N')platina_
Suspensiota, joka sisälsi 760 mg dikloori(3,3-oksi-10 etaanidimetanamiini-N,N')platinaa ja 716 mg 1,1-syklobutaa-nidikarboksyylihapon dihopeasuolaa 50 mlrssa vettä, hämmennettiin pimeässä 64 tuntia, jonka jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 780 mg toivottua tuotetta, s.p. 280 - 290°C (hajoaa).
15 Esimerkki 6 (3,3-oksietaanidimetanamiini-N,N')//2,2'-oksibis-/asetato/7(2-)-0^,0^7platina
Seosta, joka sisälsi 764 mg dikloori(3,3-oksietaanidimetanamiini-N ,N')platinaa ja 696 mg diglykolihapon diho- 20 peasuolaa 50 ml:ssa vettä, hämmennettiin pimeässä yön yli ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 880 mg toivottua tuotetta värittömänä lasi-maisena aineena, s.p. 225 - 228°C.
Esimerkki 7 25 (3,3-oksietaanidimetanamiini-N,N')/propaanidioato-(2-)-0^,0^7platina-heptahydraatti
Seosta, joka sisälsi 764 mg dikloori(3,3-oksietaanidimetanamiini-N ,N')platinaa ja 680 mg hopeanitraattia ve-3Q dessä, hämmennettiin 1/2 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin. Suodosta käsiteltiin 208 mg:n kanssa malonihappoa ja 4 ml:n kanssa IN natriumhydroksidia. Tämän seoksen annettiin seistä 3 päivää ja muodostuneet kiteet koottiin, jolloin saatiin 700 mg toivottua tuotetta, s.p. 275 - 285°C (hajoaa).
27 8427 !
Esimerkki 8 (3,3-oksietaanidimetanamiini-N,N')/propaanidioato-(2-)-θ\θ^7platina-dihydraatti
Esimerkin 7 menetelmä toistettiin. Kiteinen tuote 5 kiteytettiin uudelleen 10 ml:sta vettä, jolloin saatiin 360 mg toivottua tuotetta, s.p. 275 - 280°C (hajoaa). Esimerkki 9 (3,3-oksietaanidimetanamiini-N,N')/pentaanidioato-(2-)-0^,0^7platina 10
Seosta, joka sisälsi 382 mg dikloori(3,3-oksietaanidimetanamiini-N ,N')platinaa ja 345 mg glutaarihappoa 30 ml:ssa vettä, hämmennettiin pimeässä yön yli ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 410 mg toivottua tuotetta värittömänä kiinteänä 15 o aineena, s.p. 220 - 222 C (hajoaa).
Esimerkki 10
Bis(asetato-0)(3,3-oksietaanidimetanamiini-N,N1)- platina_
Seosta, joka sisälsi 764 mg dikloori(3,3-oksietaani- 20 dimetanamiini-N,N*)platinaa ja 668 mg hopea-asetaattia 50 ml:ssa vettä, hämmennettiin 2 päivää ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 800 mg toivottua tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, s.p. >200°C.
25
Esimerkki 11 (3,3-oksietaanidimetanamiini-N,N')//2,2'-sulfonyyli- bis/asetato/7 (2-)-o\o^7platina 1,14 g dikloori(3,3-oksietaanidimetanamiini-N,N')-30 platinaa suspendoifciin 75 ml:an vettä ja suspensiota käsiteltiin 1,18 g:n kanssa sulfonyylidietikkahapon dihopea-suolaa. Seosta hämmennettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin noin 50 mlrksi, annettiin seistä 48 tuntia ja muodostunut kiin-35 teä aine koottiin, jolloin saatiin 470 mg toivottua tuotetta vaaleanpurppuranvärisenä kiinteänä aineena, jonka ei-määritetty sulamispiste oli alle 300°C.
84271 28
Esimerkki 12
Dikloori(tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dimetanamiini-N,N')platina_
Seosta, joka sisälsi 28,6 g dikloorietyylieetteriä, 5 13,2 g malononitriiliä, 55,28 g kaliumkarbonaattia ja 800 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen höyryhauteella 24 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin kuumana. Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin hiilikäsittelyn ohessa 100 ml:sta etanolia, jolloin 10 saatiin 9,5 g tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dikarbonitriiliä värittöminä levyinä, s.p. 110 - 112°C.
180 ml IN boraanin tetrahydrofuraaniliuosta lisättiin nopeasti, joskin tipottain, liuokseen, joka sisälsi 8,18 g tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dikarbonitriiliä 15 150 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tätä seosta lämmitettiin ja sen jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan jää-kylvyssä ja tämän jälkeen sitä hämmennettiin 64 tuntia huoneen lämpötilassa. 100 ml etanolia lisättiin tipoittain, jonka jälkeen seosta hämmennettiin 4 tuntia ja haihdutet-20 tiin kuiviin. Jäännös otettiin 100 mitan vettä, hapotet- tiin 50 ml:11a 6N kloorivetyhappoa ja uutettiin kolmasti eetterillä. Jäljelle jäänyt vesikerros haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä keitettiin 300 mltssa metanolia ja suodatettiin kuumana. Suodosta käsiteltiin 200 ml tn kanssa 25 eetteriä ja jäähdytettiin. Muodostunut kiinteä aine koot tiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,31 g tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dimetanamiinidihydro-kloridia, s.p. 258 - 262°C (hajoaa).
Seosta, joka sisälsi 2,17 g edellä saatua yhdistettä 30 ja 1,64 g natriumasetaattia 50 mltssa vettä, käsiteltiin 4,15 gtn kanssa kaliumtetraklooriplatinaattia. Reaktio-seos suodatettiin toistuvasti peräkkäisten, mustasta punaiseen vaihtelevien kide-erien poistamiseksi. Sen jälkeen kun enempää sakkaa ei enää muodostunut, annettiin 35 seoksen seistä yön yli. Kullanväriset kiteet koottiin, jolloin saatiin 400 mg toivottua tuotetta, s.p. 280 -282°C.
29 84271
Esimerkki 13 /1,1-syklobutaanidikarboksylato(2-)-0^,0^7tetra-hydro-4H-pyraani-4,4-dimetanamiini-N,N*)platina_
Seosta, joka sisälsi 0,82 g dikloori(tetrahydro-5 4H-pyraani-4,4-dimetanamiini-N,N')platinaa ja 0,716 g 1,1-syklobutaanidikarboksyylihapon dihopeasuolaa 75 ml:ssa vettä, hämmennettiin pimeässä yön yli ja sen jälkeen suodatettiin ja pestiin vedellä. Yhdistetyt suodos ja pesuvesi haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,72 g toivottua 10 tuotetta, s.p. 290 - 295°C (hajoaa).
Esimerkki 14 /72,2'-oksibis/asetato/7(2-)-0^,0^7(tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dimetanamiini-N,N*)platina__
Esimerkin 13 menetelmä toistettiin käyttämällä 15 0,7 g 2,21-oksibisetikkahapon dihopeasuolaa 1,1-syklobu- taanidikarboksyylihapon dihopeasuolan sijasta, jolloin saatiin 1,0 g toivottua tuotetta, s.p. 218 - 220°C (hajoaa).
Esimerkki 15 - 13- 20 /Propaanidioato(2-)-0 ,0_/(tetrahydro-4H-pyraani- (4,4-dimetanamiini-N,N1)platina_
Esimerkin 13 menetelmä toistettiin käyttämällä 0,64 g malonihapon dihopeasuolaa 1,1-syklobutaanidikar-boksyylihapon dihopeasuolan sijasta, jolloin saatiin 0,57 g 25 toivottua tuotetta, s.p. 250 - 255°C.
Esimerkki 16 /3,4-dihydroksi-3-syklobuteeni-l,2-dionato(2-)- 3 4- 0 ,0_/(tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dimetanamiini-N,N')platina
Esimerkin 13 menetelmä toistettiin käyttämällä 0,66 g 30 3,4-dihydroksx-3-syklobuteeni-l,2-dikarboksyylihapon dihopeasuolaa 1,1-syklobutaanidikarboksyylihapon sijasta, jolloin saatiin 0,3 g toivottua tuotetta, s.p. 180 - 185°C (hajoaa).
84271 30
Esimerkki 17 (Tetrahydro-4H-pyraani-4 ,4-dimetanamiini-N,Ν' ) tetra- klooriplatina_ 8 g dikloori(tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dimetana-5 miini-Ν,Ν')platinaa suspendoitiin 40 ml:an 0,5N kloori- vetyhappoa ja kuumennettiin 100°C:seen. Hidas kloorikaasu-virta kuplitettiin reaktioseoksen läpi. Muutamassa minuutissa saatiin kirkas liuos. Kloorikaasun kuplitusta jatkettiin 2 tuntia. Typpeä kuplitettiin reaktioseoksen läpi 10 kloorikaasun poistamiseksi ja liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Keltainen jäännös otettiin 250 ml:an metanolia ja liuos suodatettiin. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 1,0 g toivottua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 18 15 [Y ,1-syklobutaanidikarboksylato(2-)-0^,0^7(tetra- hydro-4H-pyraani-4,4-dimetanamiini-N,N1)dihydroksiplatina 1,2 g /1,1-syklobutaanidikarboksylato(2-)-0^,0^7“ (tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dimetanamiini-N,N’)platinaa suspendoitiin 5 ml:an tislattua vettä. Joukkoon lisättiin 20 25 ml 30 %:ista vetyperoksidia. Suspensiota hämmennettiin 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen tunnin ajan kuumentaen ja palautusjäähdyttäjää käyttäen. Suspensio jäähdytettiin ja kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,4 g toi-25 vottua tuotetta.
Esimerkki 19 2 5 /L-treo-3-heksulosonato(2-)C ,0 -gramma-laktoni/-(tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dimetanamiini-N,N1)platina
Liuos, joka sisälsi 1,36 g hopeanitraattia 10 ml:ssa 30 vettä, lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,64 g dikloori- (tetra-hydro-4H-pyraani-4,4-dimetanamiini-N,N1)platinaa 100 ml:ssa vettä, ja seosta hämmennettiin pimeässä 4 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos sekoitettiin liuoksen kanssa, joka sisälsi 1,58 g L-askorbiinihapon natriumsuo-35 laa 10 ml:ssa vettä, ja sen jälkeen suodatettiin. Suodosta 31 84271 hämmennettiin pimeässä yön yli ja sen jälkeen suodatettiin uudelleen. Tämä suodos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin 5 ml:an vettä ja lisättiin 200 ml:an etanolia. Muodostunutta suspensiota pidettiin kylmässä 2 tuntia ja 5 kiinteä aine koottiin, jolloin saatiin 1,07 g toivottua tuotetta.
Esimerkki 20
Tetrahydro-4H-tiopyraani-4,4-dimetanamiini-l, 1- dioksidi_ 10 Seosta, joka sisälsi 38,2 g bis(2-klooriecyyli)- sulfonia, 13,2 g malononitriiliä, 55,28 g kaliumkarbonaattia ja 800 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjääh-dyttäjää käyttäen höyryhauteella 24 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin kuumana. Suodos haihdutettiin ja jäännös 15 kiteytettiin, samalla hiilellä käsitellen, 100 ml:sta eta nolia, jolloin saatiin 10,6 g tetrahydro-4H tiopyraani-4,4-dikarbonitriili-1,1-dioksidia värittöminä kiteinä.
180 ml IN boraanin tetrahydrofuraaniliuosta lisättiin nopeasti, joskin tipoittain, liuokseen, joka sisälsi 20 11,05 g tetrahydro-4H-tiopyraani-4,4-dikarbonitriili-l,1- dioksidia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tätä seosta lämmitettiin, sen jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan jääkylvyssä ja sen jälkeen sitä hämmennettiin 64 tuntia huoneen lämpötilassa. 100 ml etanolia lisättiin tipoittain, 25 jonka jälkeen seosta hämmennettiin 4 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin 100 ml:an vettä, hapotettiin 50 ml :11a 6N kloorivetyhappoa ja uutettiin kolmasti eetterillä. Jäljelle jäänyt vesikerros haihtutet-tiin kuiviin. Jäännöstä keitettiin 300 ml:ssa metanolia ja 30 suodatettiin kuumana. Suodosta käsiteltiin 200 ml:n kanssa eetteriä ja jäähdytettiin. Saatu kiinteä aine koottiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 9,1 g toivottua tuotetta.
84271 32
Esimerkki 21
Dikloori(tetrahydro-4H-tiopyraani-4,4-dimetanamiini-N,N1)platina_
Seosta, joka sisälsi 2,65 g tetrahydro-4H-tiopyraani-5 4,4-dimetanamiini-l,1-dioksidia ja 1,64 g natriumasetaat- tia 50 ml:ssa vettä, käsiteltiin 4,15 g:n kanssa kalium-tetraklooriplatinaattia. Reaktioseos suodatettiin mustasta punaiseen vaihtelevien peräkkäisten kide-erien poistamiseksi. Sen jälkeen kun saostumia ei enää muodostunut annet-10 tiin seoksen seistä yön yli. Kullanväriset kiteet koottiin, jolloin saatiin 430 mg toivottua tuotetta.
Esimerkki 22 [1,1-syklobutaanidikarboksylato(2-)-0^,0^7(tetrahyd-ro-4H-tiopyraani-4,4-dimetanamiini-l,1-dioksidi-N,N')-15 platina__
Seosta, joka sisälsi 916 mg dikloori(tetrahydro-4H-tiopyraani-4,4-dimetanamiini-N,N')platinaa ja 716 mg 1,1-syklobutaanidikarboksyylihapon dihopeasuolaa 75 ml:ssa vettä, hämmennettiin pimeässä yön yli, jonka jälkeen suo-20 datettiin ja pestiin vedellä. Yhdistetyt suodos ja pesuvesi haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 820 mg toivottua tuotetta.
Esimerkki 23 l-metyyli-4,4-piperidiinidimetanamiinin trihydroklo-25 ridi__
Seosta, joka sisälsi 31,2 g bis(kloorietyyli)metyy-liamiinia, 13,2 g malonitriiliä, 55,28 g kaliumkarbonaattia ja 800 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttä-jää käyttäen höyryhauteella 24 tuntia, jonka jälkeen suo-30 datettiin kuumana. Suodos haihdutettiin ja jäännös kitey tettiin, samalla hiilellä käsitellen, 100 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 10,6 g l-metyylipiperidiini-4,4-dikarboni-triiliä värittöminä kiteinä.
180 ml IN boraanin tetrahydrofuraaniliuosta lisät-35 tiin nopeasti, joskin tipottain, liuokseen, joka sisälsi 8,95 g l-metyylipiperidiini-4,4-dikarbonitriiliä 150 ml:ssa 33 84271 tetrahydrofuraania. Tätä seosta lämmitettiin, sen jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan jääkylvyssä ja sen jälkeen hämmennettiin 64 tuntia huoneen lämpötilassa. 100 ml etanolia lisättiin tipoittain, jonka jälkeen seosta häm-5 mennettiin 4 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin.
Jäännös otettiin 100 ml:an vettä, hapotettiin 50 ml :11a 6N kloorivetyhappoa ja uutettiin kolmasti eetterillä. Jäljelle jäänyt vesikerros haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä keitettiin 300 ml:ssa metanolia ja suodatettiin kuumana.
10 Suodosta käsiteltiin 200 ml:n kanssa eetteriä ja jäähdytettiin. Muodostunut kiinteä aine koottiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,51 g toivottua tuotetta.
Esimerkki 24 15 Dikloori(1-metyylipiperidiinidimetanamiini-N,N')- platina_
Seosta, joka sisältää 2,67 g l-metyyli-4,4-piperi-diinidimetanamiinin trihydrokloridia ja 2,46 g natrium-asetaattia 50 ml:ssa vettä, käsitellään 4,15 g:n kanssa 20 kaliumtetraklooriplatinaattia. Reaktioseos suodatetaan toistuvasti mustasta punaiseen vaihtelevien peräkkäisten kide-erien poistamiseksi. Sen jälkeen kun enempiä saostumia ei enää muodostu annetaan seoksen seistä yön yli. Kullanväriset kiteet kootaan, jolloin saadaan 510 mg toivottua 25 tuotetta.
Esimerkki 25 jl,1-syklobutaanidikarboksylato(2-)-0^,0^7(1-metyyli- piperidiinidimetanamiini-N,N*)platina__
Seosta, joka sisältää 850 mg dikloori(1-metyylipipe-30 ridiinidimetanamiini-N,N')platinaa ja 716 mg 1,1-syklo- butaanidikarboksyylihapon dihopeasuolaa 75 ml:ssa vettä, hämmennettiin pimeässä yön yli, sen jälkeen suodatetaan ja pestään vedellä. Yhdistetyt suodos ja pesuvesi haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 780 mg toivottua tuotetta.
84271 34
Esimerkki 26 l-asetyyli-4,4-piperidiinidimetanamiinin dihydro-kloridi_
Seosta, joka sisältää 36,8 g Ν,Ν-bis(kloorietyyli)-5 asetamidia, 13,2 g malononitriiliä, 55,28 g kaliumkarbo naattia ja 800 ml asetonitriiliä, kuumennetaan palautus-jäähdyttäjää käyttäen höyryhauteella 24 tuntia ja sen jälkeen suodatetaan kuumana. Suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään, samalla hiilellä käsitellen, 100 ml:sta etano-10 lia, jolloin saadaan 10,7 g l-asetyyli-4,4-piperidiini- 4,4-dikarbonitriiliä värittöminä kiteinä.
180 ml IN boraanin tetrahydrofuraaniliuosta lisätään nopeasti, mutta tipottain, liuokseen, joka sisältää 10,6 g l-asetyyli-4,4-piperidiini-4,4-dikarbonitriiliä 150 mlrssa 15 tetrahydrofuraania. Tätä seosta lämmitetään, sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan jääkylvyssä ja sen jälkeen hämmennetään 64 tuntia huoneen lämpötilassa. 100 ml etanolia lisätään tipoittain, sen jälkeen seosta hämmennetään 4 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös ote-20 taan 100 ml:an vettä, hapotetaan 50 ml:11a 6N kloorivety- happoa ja uutetaan kolmasti eetterillä. Jäljelle jäänyt vesikerros haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä keitetään 300 ml:n kanssa metanolia ja suodatetaan kuumana. Suodosta käsitellään 200 ml:n kanssa eetteriä ja jäähdytetään.
25 Muodostunut kiinteä aine kootaan, pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 9,1 g toivottua tuotetta.
Esimerkki 27
Dikloori(l-asetyyli-4,4-piperidiinidimetanamiini- N,N')platina_ 30 Seosta, joka sisältää 2,58 g l-asetyyli-4,4-piperi- diinidimetanamiinin dihydrokloridia ja 1,64 g natriumase-taattia 50 ml:ssa vettä, käsitellään 4,15 g:n kanssa kalium-tetraklooriplatinaattia. Reaktioseos suodatetaan toistuvasti mustasta punaiseen vaihtelevien peräkkäisten kide-35 erien poistamiseksi. Sen jälkeen kun enempää saostumia ei 35 84271 enää muodostu, annetaan seoksen seistä yön yli. Kullanväriset kiteet kootaan, jolloin saadaan 420 mg toivottua tuotetta.
Esimerkki 28 5 /1,1-syklobutaanidikarboksylato(2-)-0^,0^7(1-asetyy-- li-4,4-piperidiinidimetanamiini-N,Nl)platina_
Seosta, joka sisältää 906 mg dikloori(1-asetyyli- 4,4-piperidiinidimetanamiini-N,N')platinaa ja 716 mg 1,1-syklobutaanidikarboksyylihapon dihopeasuolaa 75 ml:ssa 10 vettä, hämmennetään pimeässä yön yli, sen jälkeen suodatetaan ja pestään vedellä. Yhdistetyt suodos ja pesuvesi haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 750 mg toivottua tuotetta.
Claims (8)
1 COOH COOH ja / J 9 -O-C' -O-C'
25. II o o o II 't^v\ 30 q ^ X COOH; tai L ja L' muodostavat yhdessä otettuna II o askorbiinihapon ja X on valittu ryhmästä, johon kuuluvat 35 halogeeni ja hydroksi, tunnettu siitä, että 38 84271 a) reagoitetaan yhdiste, jolla on kaava (3') /(CH2>n ^CH2NH2 A. /C\ * 2HC1 5 *CH2*n' CH2NH2 (3' ) natriumasetaatin ja yhdisteen kanssa, jolla on kaava k2PtX'4, jossa X' on halogeeni, vedessä tuotteen saarni-10 seksi, jolla on kaava (4') (αί2)η ch2nh X' SSSS^ch7) CH2NH2^ X’ 15. n 11 (4* ) ja haluttaessa reagoitetaan kaavan (4') mukainen tuote hopeanitraatin kanssa vedessä nitraattijohdannaisen saamiseksi, jolla on kaava (5') 20 (CH0) CH,NH, NO, / 2 n v· 2 2 . 3 (CH2)n./^ NNxCH2NH2/// NSvN03 25 (5' ) joka haluttaessa reagoitetaan 2-emäksisen orgaanisen hapon kanssa, jolla on kaava HL-L’H 30 samalla kun läsnä on kaksi ekvivalenttia natriumhydrok-sidia tuotteen saamiseksi, jolla on kaava (6') JCH2>n /-CH2NH2x ,l 35 (CH2)n' CH2NH2//^ X. 16M 39 84271 jossa A, n, n', L ja L' ovat samoja kuin edellä on määritelty, tai b) reagoitetaan yhdiste, jolla on kaava (10') (CH-) CH_NH0 / 2 n. ^ 2 2 5 / \ / 2HC1 (CH2)nr CH2NH2 110Ί 10 natriumasetaatin ja yhdisteen kanssa, jolla on kaava K2PtX'4, jossa X' on halogeeni, vedessä tuotteen saamiseksi, jolla on kaava (11') (CH-) CH„NH_ X' ^ 2 n s λ λ * 15 ^C\ /Pt\ {Ch2)n^' X' (11') 20 jossa A, n, n' ja X' ovat samoja kuin edellä määritelty, tai c) käsitellään yhdistettä, jolla on kaava (12') (CH-) CH-NH-, X' * 2 n 2, 2 ” < >V >\ (ch_) , χ;η_νη0 x' 2 n 2 2 (12’) 30 halogeenikaasun kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (13') JCH 2>n =H2NH2 f F \ /T\ 35 (CH2*n' CH2NH2 X' x' (13’ ) 40 8 4 2 71 jossa A, n, n' ja X' ovat samoja kuin edellä on määritelty, tai d) käsitellään yhdistettä, jolla on kaava (14) (CH2)n CH2NH_ L
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 5 /CH2>„Nc^H2NH^/L ja /(CH2V^CH2NH2J X* n(CH2)„'/nCH2NH2/| N.· L X 10 joissa n ja n' ovat kokonaislukuja 1 - 3; A on O
0, S, N-alkyyli(Cj-Cj) tai NCO-alkyyli^-Cg); L ja L' on M O 15 valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogenidi, nitraatti, sulfaatti ja 1-emäksinen karboksylaatti, kuten asetaatti, hydroksiasetaatti ja propionaatti; tai L ja L' voivat yhdessä otettuna olla 2-emäksinen karboksylaatti valittuna ryhmästä, johon kuuluvat 0 II —o——o —-=o I -o —I—I =o -J S —o-c—ch2 jossa m=2-5, ^ Il —0—C—CH.^ 0. ii 2 0 84271 37 n O 0 0. ii 11 Il _n_r_<~H -0-C O O H}-C-CH2 υ^-η·Η2 | Il H \:H, , o_c_Q ja CH-NHCCH2-P-0H ; 5 —O—C—CH^ , I D H 2 I ch2 oh O —O—C—CH.. I Il i -O-C o H o tai L ja L' voivat yhdessä otettuna olla 3-emäksinen kar-10 boksylaatti valittuna ryhmästä, johon kuuluvat 0 0 15. ii " 10 -o-c -o-c—^ co o h -o _r/ COOH , N—I Il -°-ΐϊ—
0 II o 20 ^ 0 Il !! '~0~c\y\ -o-c
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on di-kloori(tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dimetanamiini-N,N')pla-tina.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 25 [1,l-syklobutaanidikarboksylato(2-)-O1,01](tetrahydro-4H- pyraani-4,4-dimetanamiini-N,N')platina.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on [[2,2'-oksibis[asetato]](2-)-0:, O1](tetrahydro-4H-pyraa- 30 ni-4,4,-dimetanamiini-N,N')platina.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on [propaanidioato(2-)-O1, O3](tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dimetanamiini-N, N' )platina.
5 N·^ ,CH2>„· XCH2NHi/" X· (14) 10 vetyperoksidin kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaa-va (15) (CH -) CH0NH„ OH L < X >!< n(ch_) xch„nhX OH L' i n il 15 (15) jossa A, n, n', L ja L' ovat samoja kuin edellä on määritelty.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 84271 41 tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on [3,4-dihydroksi-3-syklobuteeni-l,2-dionato(2-)-03, O4]-tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dimetanamiini-N,N')platina.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on tetrahydro-4H-pyraani-4,4-dimetanamiini-N,N')tetrakloori-platina.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 10 [1/l-syklobutaanidikarboksylato(2-)-0x, O1](tetrahydro- 4H-pyraani-4,4-dimetanamiini-N,N')dihydroksiplatina. 42 84271
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82440486 | 1986-01-31 | ||
| US06/824,404 US4880790A (en) | 1986-01-31 | 1986-01-31 | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870416A0 FI870416A0 (fi) | 1987-01-30 |
| FI870416A FI870416A (fi) | 1987-08-01 |
| FI84271B true FI84271B (fi) | 1991-07-31 |
| FI84271C FI84271C (fi) | 1991-11-11 |
Family
ID=25241319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870416A FI84271C (fi) | 1986-01-31 | 1987-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (gem-heterocyklodimetanamin-n,n') platinakomplex. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4880790A (fi) |
| EP (1) | EP0232784B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62246564A (fi) |
| KR (1) | KR900004404B1 (fi) |
| AT (1) | ATE82980T1 (fi) |
| AU (1) | AU597932B2 (fi) |
| CA (1) | CA1297113C (fi) |
| DE (1) | DE3782831T2 (fi) |
| DK (1) | DK50587A (fi) |
| ES (1) | ES2052499T3 (fi) |
| FI (1) | FI84271C (fi) |
| GR (1) | GR3006594T3 (fi) |
| HU (1) | HU204062B (fi) |
| IE (2) | IE870244L (fi) |
| NO (1) | NO870398L (fi) |
| NZ (1) | NZ219093A (fi) |
| PH (1) | PH24310A (fi) |
| ZA (1) | ZA87713B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870070A (en) * | 1987-08-10 | 1989-09-26 | American Cyanamid Company | Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives |
| JP4899385B2 (ja) * | 2005-09-06 | 2012-03-21 | 宇部興産株式会社 | ３−アミノメチルオキセタン化合物の製法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2195426B1 (fi) * | 1972-08-09 | 1975-10-17 | Lipha | |
| NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL8204067A (nl) * | 1982-10-21 | 1984-05-16 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| US4500465A (en) * | 1982-06-28 | 1985-02-19 | Engelhard Corporation | Solubilized platinum (II) complexes |
| DE3432320A1 (de) * | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Cis-platin-komplexe mit einem pentaerythritderivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes pharmazeutisches mittel |
| JPS63112591A (ja) * | 1986-10-29 | 1988-05-17 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| JPH112591A (ja) * | 1997-06-11 | 1999-01-06 | Taihei Kogyo Co Ltd | サンプル片採取装置におけるサンプル切断位置の制御方法 |
-
1986
- 1986-01-31 US US06/824,404 patent/US4880790A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-01-26 DE DE8787101031T patent/DE3782831T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-26 EP EP87101031A patent/EP0232784B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-26 ES ES87101031T patent/ES2052499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-26 AT AT87101031T patent/ATE82980T1/de active
- 1987-01-29 CA CA000528454A patent/CA1297113C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-29 NZ NZ219093A patent/NZ219093A/xx unknown
- 1987-01-30 PH PH34790A patent/PH24310A/en unknown
- 1987-01-30 IE IE870244A patent/IE870244L/xx unknown
- 1987-01-30 ZA ZA87713A patent/ZA87713B/xx unknown
- 1987-01-30 DK DK050587A patent/DK50587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-30 AU AU68167/87A patent/AU597932B2/en not_active Ceased
- 1987-01-30 HU HU87308A patent/HU204062B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-30 NO NO870398A patent/NO870398L/no unknown
- 1987-01-30 IE IE24587A patent/IE59743B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-30 FI FI870416A patent/FI84271C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-31 KR KR1019870000830A patent/KR900004404B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-31 JP JP62021639A patent/JPS62246564A/ja active Pending
-
1989
- 1989-05-26 US US07/358,544 patent/US6281365B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-19 GR GR920400691T patent/GR3006594T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK50587A (da) | 1987-08-01 |
| ZA87713B (en) | 1987-09-30 |
| IE59743B1 (en) | 1994-03-23 |
| EP0232784B1 (en) | 1992-12-02 |
| KR900004404B1 (ko) | 1990-06-25 |
| FI870416A0 (fi) | 1987-01-30 |
| NO870398D0 (no) | 1987-01-30 |
| AU6816787A (en) | 1987-08-06 |
| PH24310A (en) | 1990-05-29 |
| AU597932B2 (en) | 1990-06-14 |
| NZ219093A (en) | 1990-03-27 |
| ATE82980T1 (de) | 1992-12-15 |
| CA1297113C (en) | 1992-03-10 |
| DE3782831T2 (de) | 1993-05-06 |
| FI870416A (fi) | 1987-08-01 |
| DE3782831D1 (de) | 1993-01-14 |
| HUT44573A (en) | 1988-03-28 |
| ES2052499T3 (es) | 1994-07-16 |
| EP0232784A3 (en) | 1989-05-31 |
| KR870007191A (ko) | 1987-08-17 |
| JPS62246564A (ja) | 1987-10-27 |
| IE870244L (en) | 1987-07-31 |
| US6281365B1 (en) | 2001-08-28 |
| GR3006594T3 (fi) | 1993-06-30 |
| FI84271C (fi) | 1991-11-11 |
| IE870245L (en) | 1987-07-31 |
| EP0232784A2 (en) | 1987-08-19 |
| US4880790A (en) | 1989-11-14 |
| NO870398L (no) | 1987-08-03 |
| HU204062B (en) | 1991-11-28 |
| DK50587D0 (da) | 1987-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224716B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| Jürgens et al. | Mechanistic insights into gold organometallic compounds and their biomedical applications | |
| US4760157A (en) | (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes | |
| KR100864596B1 (ko) | 항종양제로서의 백금 착물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP1896492B1 (en) | Platinum complexes with mononitrile-containing ligands | |
| KR890004925B1 (ko) | 지방족 트리카르본산 백금 착화물의 제법 | |
| NZ283143A (en) | Tri-platinum amine cationic complexes; antitumour pharmaceuticals | |
| EP0237829B1 (en) | Heterocyclic tetrahydro-3,4-diamine-n-n'-platinum complexes | |
| FI84271B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (gem-heterocyklodimetanamin-n,n') platinakomplex. | |
| BG64598B1 (bg) | Платинов комплекс, метод за получаването му и терапевтичното му приложение | |
| CA1251203A (en) | Amino-anthracenediones-platinum complexes useful as anti-cancer compounds | |
| US4675336A (en) | Platinum complexes of amines with dibasic acids | |
| EP0232785B1 (en) | Hydroxylated 1,2-diaminocyclohexane platinum complexes | |
| HU203246B (en) | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
| US7569606B2 (en) | Platinum complexes with mononitrile-containing ligands | |
| FI83086C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av komplex med tumormotverkande effekt. | |
| US5101054A (en) | Novel fluorine-containing platinum complex | |
| US4703115A (en) | Platinum complexes of diamino-dideoxy sugars and di- or tricarboxylic acids | |
| US4866092A (en) | Platinum complexes of amines with novel dibasic acids | |
| KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
| EP0343772A2 (en) | Process for preparing platinum green complex | |
| JPS6344591A (ja) | 白金グリ−ン錯体の製造法 | |
| JPH01125325A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| HU212105B (en) | Process for producing titanium compounds of antitumor activiti and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY |