FI83774B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dikloranilinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dikloranilinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI83774B
FI83774B FI870554A FI870554A FI83774B FI 83774 B FI83774 B FI 83774B FI 870554 A FI870554 A FI 870554A FI 870554 A FI870554 A FI 870554A FI 83774 B FI83774 B FI 83774B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
amino
formula
hydrogen atom
general formula
Prior art date
Application number
FI870554A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI870554A (fi
FI870554A0 (fi
FI83774C (fi
Inventor
Lawrence Henry Charles Lunts
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of FI870554A0 publication Critical patent/FI870554A0/fi
Publication of FI870554A publication Critical patent/FI870554A/fi
Publication of FI83774B publication Critical patent/FI83774B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83774C publication Critical patent/FI83774C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 83774
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita dik1ooriani 1iini-johdannaisia - Förfarande för framstälIning av farmakologiskt värdefulla diklorani 1inderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa dik1ooriani1iini-johdannaisia, joilla on β2-adrenoreseptoreita kiihottava vaikutus, joilla johdannaisilla on yleiskaava (I)
CL
H2N -Γ CHCH2NHCXCH2OCH2Y-Py (I) OH R2 cr jossa R1 on vetyatomi; R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä; X on -(CH2)4- tai -(CH2)2C = c; Y on -CH2-, -(CH2)2- tai -(CH2)3-, ja Py on pyridyyliryhmä, joka on kiinnittynyt muuhun molekyyliin 2-, 3-tai 4-asemassa ja joka valinnaisesti sisältää yhden ainoan substi-tuentin valittuna hydroksista tai metyylistä; ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit (esimerkiksi hydraatit).
Huomattakoon, että yleiskaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on yksi tai kaksi asymmetristä hiiliatomia, nimittäin -CH- ryhmän hiili-
OH
atomi ja, kun R1 ja R2 ovat erilaisia ryhmiä, hiiliatomi, johon ' nämä ovat kiinnittyneet. Keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat ·· siten kaikki enantiomeerit, diastereoisomeerit ja niiden seokset, mukaan lukien rasemaatit. Parhaana pidetään yhdisteitä, joissa : hiiliatomi -CH-ryhmässä on R-kongifuraatiossa.
i
OH
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden eräänä hyvänä pidetyssä ryhmässä . .. R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin vetyatomia, X on -(CH2)4-/ Y on -CH2-, -(CH2)2- tai -(CH2)3-, ja Py on substituoimaton pyridyyli-ryhmä, joka on kiinnittynyt muuhun molekyyliin 2- tai 3-asemassa, tai 2-pyridyyliryhmä, jossa on yksi ainoa hydroksi-substituentti.
;·.· Erityisen hyvänä pidettyjä tämän ryhmän yhdisteitä ovat ne, joissa Py on substituoimaton pyridyyliryhmä, joka on kiinnittynyt muuhun molekyyliin 2-asemassa.
2 83774
Eräs erityisen hyvänä pidetty keksinnön mukaan saatu yhdiste on: 4-amino-3,5-dikloori-a-[[[6-[2-[2-(2-pyridinyy1i)-etoksi]heksyy-li]-amino]metyyli]bentseenimetanoli; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit.
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden sopiviin fysiologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat happoadditiosuolat, jotka ovat peräisin epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista, kuten hydroklo-ridit, hydrobormidit, sulfapatit, fosfaatit, maleaatit, tartraa-tit, sitraatit, bentsoaatit, 4-metoksibentsoaatit, 2- tai 4-hyd-roksibentsoaatit, 4-kloorientsoaatit, bentseenisulfonaatit, p-tolueenisulfonaatit, metaanisulfonaatit, naftaieenisulfonaatit, sulfamaatit, askorbaatit, salisylaatit, asetaatit, difenyyliase-taatit, trifenyyliasetaatit, adipaatit, fumaraatit, sukkinaatit, laktaatit, glutaraatit, glukonaatit, trikarbalylaatit, hydroksi-naftaieenikarboksylaatit, esimerkiksi 1-hydroksi- tai 3-hydroksi-2-naftaieenikarboksylaatit tai oleaatit.
Keksinnön mukaan saaduilla yhdisteillä on fl2~adrenoreseptoreita kiihottava vaikutus, jolla lisäksi on erityisen edullinen profii li. Stimuloiva vaikutus osoitettiin marsun eristetyssä keuhkoputkessa, jossa yhdisteiden osoitettiin aiheuttavan PGF2a:lla tai sähköisellä kiihottamisella indusoitujen supistumisten relaksaatiota. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on osoittautunut olevan erityisen pitkä vaikutusaika näissä testeissä.
*
Keksinnön mukaan saatuja yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa tauteja, joihin liittyy palautuva ilmatiehyeiden tukkeutuminen, kuten astman ja kroonisen bronkiitin hoidossa.
Keksinnön mukaan saatujen yhdisteiden hyödyllisiä indikaatioita ovat myös tulehdustautien ja ai 1ergeenisten ihotautien, konges-tiivisen sydämen toimintavajavuuden, depression, liian aikaisten synnytyskipujen, viherkaihin hoito ja sellaisten tilojen hoito, joissa on edullista alentaa mahan happamuutta, erityisesti mahahaavan ja itsesulatushaavauman hoito.
3 83774
Keksinnön mukaan saadut yhdisteet voidaan formuloida annettavaksi millä tahansa tarkoituksenmukaisella tavalla.
Yhdisteet voidaan formuloidan muotoon, joka sopii annettavaksi inhaloimalla tai insulfatoimal1 a, tai oraaliseen, bukkaaliseen, parenteraaliseen, tooppiseen (mukaan lukien nenän kautta) tai rektaaliseen antamistapaan. Parhaana pidetään antamista inhaloi-malla tai insulfatoimalla.
Aktiivisen yhdisteen ehdotettu päiväannostus ihmisen hoidossa on 0,005 - 100 mg, mikä voidaan tarkoituksenmukaisesti antaa yhtenä tai kahtena annoksena. Käytetty tarkka annostus riippuu luonnollisesti potilaan iästä ja kunnosta ja antamistiestä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa monilla menetelmillä, joita on kuvattu jäljempänä ja joissa X, Y, Phy, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I), ellei toisin ole mainittu. Lisäksi pyridyyliryhmä Py voi tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) tai se voi olla muodossa, joka voidaan myöhemmin muuntaa halutuksi ryhmittymäksi tavanomaisin menetelmin.
Huomattakoon, että eräät jäljempänä kuvatut reaktiot kykenevät vaikuttamaan muihin lähtöaineen ryhmiin, jotka halutaan olevan lopputuotteessa; tämä koskee erityisesti kuvattuja pelkistysmene-telmiä, erityisesti, kuten käytetään vetyä ja katalyyttiä ja kun tarvitaan etyleeni- tai asetyleenisidos. Tavanomaisen käytännön mukaisesti on siten huolehdittava siitä, että joko käytetään reagensseja, jotka eivät vaikuta tällaisiin ryhmiin, tai suoritetaan reaktio osana sarjaa, jossa vältetään niiden käyttämistä, kun lähtöaineessa on mukana tällaisia ryhmiä.
Sekä välituotteiden että lopputuotteiden valmistuksessa reaktion viimeinen vaihe voi olla suojaryhmän poistaminen. Voidaan käyttää tavanomaisia suojaryhmiä, joita on esimerkiksi kuvattu Theodora Greene’n teoksessa "Protective Groups on Organic Chemistry" (John Wiley and Sons Inc, 1981). Siten hydroksyyliryhmät voidaan esimerkiksi suojata aryylimetyyliryhmi11ä, kuten bentsyyli11ä, difenyy-limetyylillä tai trifenyylimetyylillä, asyyliryhmi11ä, kuten 4 83774 nenän kautta) tai rektaaliseen antamistapaan. Parhaana pidetään antamista inhaloimalla tai insulfatoimalla.
Aktiivisen yhdisteen ehdotettu paiväannostus ihmisen hoidossa on 0,005 - 100 mg, mikä voidaan tarkoituksenmukaisesti antaa yhtenä tai kahtena annoksena. Käytetty tarkka annostus riippuu luonnollisesti potilaan iästä ja kunnosta ja antamistiestä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa monilla menetelmillä, joita on kuvattu jäljempänä ja joissa X, 1 2 Y, Phy, R ja R tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I), ellei toisin ole mainittu. Lisäksi pyridyyliryhmä Py voi tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) tai se voi olla muodossa, joka voidaan myöhemmin muuntaa halutuksi ryhmittymäksi tavanomaisin menetelmin.
Huomattakoon, että eräät jäljempänä kuvatut reaktiot kykenevät vaikuttamaan muihin lähtöaineen ryhmiin, jotka halutaan olevan lopputuotteessa; tämä koskee erityisesti kuvattuja pelkistysmenetelmiä, erityisesti, kun käytetään vetyä ja katalyyttiä ja kun tarvitaan etyleeni- tai asety-leenisidos. Tavanomaisen käytännön mukaisesti on siten huolehdittava siitä, että joko käytetään reagensseja, jotka eivät vaikuta tällaisiin ryhmiin, tai suoritetaan reaktio osana sarjaa, jossa vältetään niiden käyttämistä, kun lähtöaineessa on mukana tällaisia ryhmiä.
Sekä välituotteiden että lopputuotteiden valmistuksessa reaktion viimeinen vaihe voi olla suojaryhmän poistaminen. Voidaan käyttää tavanomaisia suojaryhmiä, joita on esimerkiksi kuvattu Theodora Greene'n teoksessa "Protective Groups in Organic Chemistry" (John wiley and Sons Inc, 1981). Siten hydroksyyliryhmät voidaan esimerkiksi suojata aryylimetyyliryhmillä, kuten bentsyylillä, difenyylime-tyylillä tai trifenyylimetyylillä, asyyliryhmillä, kuten 5 83774 asetyylillä tai tetrahydropyranyylijohdoksilla. Sopiviin aminoryhmän suojaryhmiin kuuluvat aryylimetyyliryhmät, kuten bentsyyli, a-metyylibentsyyli, difenyylimetyyli tai trifenyylimetyyli, ja asyyliryhmät, kuten asetyyli, triklooriasetyyli tai trifluoriasetyyli.
Tavanomaisia suojauksenpoistomenetelmiä voidaan käyttää.
Siten esimerkiksi aryylimetyyliryhmät voidaan poistaa hydrogenolysoimalla metallikatalyytin (esimerkiksi palladium/ hiili läsnäollessa). Tetrahydropyranyyliryhmät voidaan lohkaista hydrolysoimalla happamissa olosuhteissa. Asyyliryhmät voidaan poistaa hydrolysoimalla hapolla, kuten mineraalihapolla, esimerkiksi suolahapolla, tai emäksellä, kuten natriumhydroksidilla tai kaliumkarbonaatilla, ja sellaiset ryhmät kuin triklooriasetyyli, voidaan poistaa pelkistämällä esimerkiksi sinkillä ja etikkahapolla.
Yleismenetelmässä (1) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa alkyloimalla. Tavanomaisia alkylointi-menetelmiä voidaan käyttää.
Siten esimerkiksi menetelmässä (a) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa alkyloimalla yleiskaavan (II) mukainen amiini
: CI
\ .V·' u M // \\ " 2^—*y *—(ρ-ΙΓΗ 2NR ’’ (n)
• ‘ ‘. ·—· OH
-' ‘ /
Cl 3 4 (jossa R on vetyatomi tai suojaryhmä ja R on vetyatomi), minkä jälkeen mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät poistetaan.
6 83774
Alkylointi (a) voidaan suorittaa käyttämällä yleiskaavan (III) mukaista alkylointiainetta LCHXCH2OCH2Y-Py (III) R2 (jossa L on poistuva ryhmä, esimerkiksi halogeeniatomi, kuten kloori, bromi tai jodi, tai hydrokarbyylisulfonyyli-oksiryhmä, kuten metaanisulfonyylioksi tai p-tolueenisul-fonyylioksi).
Alkylointi suoritetaan parhaiten sopivan happosiepparin läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi epäorgaaniset emäkset, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti, orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini tai pyridiini, tai alkyleenioksidit, kuten etyleenioksidi tai propyleenioksidi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten asetonitriilissä tai eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, ketonissa, esimerkiksi butanonissa tai metyyli-isobutyyli-ketonissa, substituoidussa amidissa, esimerkiksi dimetyyli-formamidissa tai klooratussa hiilivedyssä, esimerkiksi kloroformissa, lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja liuottimen refluksointilämpötilan välillä.
toisessa alkylointimenetelmien esimerkissä (b) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa alkyloimalla yleiskaavan (II) mukainen amiini, joka muuten on samanlainen 4 kuin edellä paitsi, että R on vetyatomi tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa reaktion olosuhteissa, yleiskaavan (IV) mukaisella yhdisteellä R2COXCH2GCH2Y-Py (IV) pelkistimen läsnäollessa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät.
11 4 7 83774
Esimerkkejä sopivista R -ryhmistä, jotka voidaan muuntaa vetyatomiksi, ovat aryylimetyyliryhmät, kuten bentsyyli, a-metyylibentsyyli ja bentshydryyli.
Sopiviin pelkistimiin kuuluvat vety katalyytin, kuten platinan, platinaoksidin, palladiumin, palladiumoksidin, Raney-nikkelin tai rodiumin - jotka katalyytit ovat tukiaineella, kuten hiilellä -, läsnäollessa käyttämällä reaktioliuottimena alkoholia, esimerkiksi etanolia tai metanolia, tai esteriä, esimerkiksi etyyliasetaattia, tai eetteriä, esimerkiksi tetrahydrofuraania, tai vettä tai liuottimien seosta, esimerkiksi kahden tai useamman juuri kuvatun liuottimen seosta normaalissa tai korotetussa lämpötilassa ja paineessa, esimerkiksi 20 - 100°C:ssa ja 1 - 10 ilmakehän paineessa.
3
Vaihtoehtoisesti, kun toinen tai molemmat ryhmistä R
4 ja R tarkoittavat vetyatomeja, pelkistin voi olla hydridi, kuten diboraani tai metallihydridi, kuten natriumboorihyd-ridi, natriumsyanoboorihydridi tai litiumalumiinihydridi. Sopivat liuottimet reaktiossa, jossa näitä pelkistimiä käytetään, riippuvat kulloinkin käytetystä hydridistä, mutta näihin kuuluvat alkoholit, kuten metanoli tai etanoli, tai eetterit, kuten dietyylieetteri tai tert-butyylimetyy-lieetteri tai tetrahydrofuraani.
Kun käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa 3 4 R jar R tarkoittavat kumpikin vetyatomeja, voi muodostua kaavan (V) mukainen imiini-välituote
Cl \ //~\\ .
H2N_· ·_(JHCH2N=(j:XCH2OCH2Y-Py (V) ·=. OH R2 • '· /
Cl
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste saadaan pelkistämällä 8 83774 imiini käyttämällä edellä kuvattuja olosuhteita ja tämän jälkeen tarvittaessa poistamalla mahdolliset suojaryhmät.
Toisessa ydeismenetelmässä (2) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa pelkistämällä. Siten esimerkiksi yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (VI) mukainen välituote
Cl \ X4_j._X 1-X 2_x a-CH jQCH jY-Py (VI) • ~ · / /
Cl 4 12 3 jossa ainakin yksi ryhmistä X , X , X , X ja Y on pelkistyvä ryhmä ja/tai Py sisältää pelkistyvän ryhmän . 4 6 ja muilla on sopivat seuraavat merkitykset: X on -NHR , X1 on -CH(OH)-, X2 on -CH-NR3- (jossa R3 ja R6 ovat z 3 12.
kukin vetyatomi tai suojaryhmä), X on -CR R X, ja Py ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät.
4
Sopiviin pelkistyviin ryhmiin kuuluvat ne, joissa X on 1 2 5 5
-Ν02, X on ryhmä >C=0, X on ryhmä -CH2NR - (jossa R
on ryhmä, joka voidaan muuntaa vedyksi katalyyttisesti hydraamalla, esimerkiksi aryylimetyyliryhmä, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai a-metyylibentsyyli) tai imiini (-CH=N-)-ryhmä tai ryhmä -CONH-, X3 on ryhmä 12 . .
-COX- tai ryhmä CR R X (jossa X on C. alkenyleeni tai C.
2 3 4 2 4 alkynyleeni), tai -X -X - on ryhmä -Cl^N^R X-, Y on -C2_3 alkenyleeni tai C2_3 alkynyleeni, ja Py on pyridyyli N-oksidi-ryhmä.
Pelkistäminen voidaan suorittaa käyttämällä pelkistimiä, joita tarkoituksenmukaisesti käytetään ketonien, ~miinien, amidien, suojattujen amiinien, alkeenien, alkyynien, li 9 83774 N-oksidien ja nitroryhmien pelkistämiseen.
Siten esimerkiksi, kun X^ yleiskaavassa (VI) on nitroryhmä, tämä voidaan pelkistää aminoryhmäksi käyttämällä vetyä menetelmän (1) osan (b) yhteydessä jo kuvatun katalyytin läsnäollessa.
Kun X^ yleiskaavassa (VI) on >C=0-ryhmä, tämä voidaan pelkistää -CH(OH)-ryhmäksi käyttämällä vetyä menetelmän (1) osan (b) yhteydessä jo kuvatun katalyytin läsnäollessa. Pelkistin voi vaihtoehtoisesti olla esimerkiksi hydridi, kuten diboraani tai metallihydridi, kuten litiumalumiini-hydridi, natrium bis(2-metoksietoksi)alumiinihydridi, natriumboorihydridi tai alumiinihydridi. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, mahdollisesti alkoholissa, esimerkiksi metnaolissa tai etanolissa, tai eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, tai halogenoidussa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa.
2 5
Kun X yleiskaavassa (VI) on -CH?R -ryhmä tai ryhmä CH=N- 2 3 2 1 tai -X -X - on -CH7N=CR X-, tämä voidaan pelkistää 1 2 -CH2NH- tai -CH2NHCHR X-ryhmaksi käyttämällä vetyä menetelmän (1) osan (b) yhteydessä jo kuvatun katalyytin ... 2 2 3 läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti, kun X tai -X -X - on 2 ryhmä -CH=N- tai -CH9N=CR X-, tämä voidaan pelkistää • ^2 -CH-NH- tai -CH..NHCHR X-ryhmäksi käyttämällä pelkistinta ja olosuhteita, joita juuri on kuvattu ryhmän X , kun tämä ön >C=0-ryhmä, pelkistämistä varten.
Kun X^ tai X^ yleiskaavassa (VI) on -CONH- tai -COX-ryhmä, tämä voidaan pelkistää ryhmäksi -CH2NH- tai -CH2X-käyttämällä hybridiä, kuten diboraania tai kompleksista metallihydridiä, kuten litiumalumiinihybridiä tai natrium *' bis(2-metoksietoksi)alumiinihydridiä liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi tetrahydrof uraanissa tai dietyyli-·:· eetterissä.
10 83774 3 12
Kun X on ryhmä CR R X, jossa X on alkenyleeni tai alkynyleeni, tai Y on C2_3 alkenyleeni tai C2_3 alkynyleeni, tämä voidaan pelkistää niin, että X on -(CH2)^-, tai Y on t(CH2)2- tai -(CH2)2~, käyttämällä vetyä menetelmän (1) osan (b) yhteydessä jo kuvatun katalyytin läsnäollessa.
Kun Py on pyridyyli N-oksidi-ryhmä, tämä voidaan pelkistää pyridyyliryhmäksi käyttämällä vetyä ja katalyyttiä, kuten Raney-nikkeliä, liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi metanolissa.
Kun edellä olevissa menetelmissä (Ib) ja (2) halutaan käyttää yleiskaavan (II) tai (VII) mukaista suojattua välituotetta, on erityisen tarkoituksenmukaista käyttää suojaryhmää R^ ja/tai R^, joka voidaan poistaa pelkistys-olosuhteissa, esimerkiksi vedyllä ja katalyytillä, jolloin näin vältetään erillinen suojauksenpoistovaihe. Sopiviin suojaryhmiin kuuluvat aryylimetyyliryhmät, kuten bentsyyli, bentshydryyli ja a-metyylibentsyyli.
Yleismenetelmässä (3) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa poistamalla suojaus kaavan (VII) mukaisesta suojatusta välituotteesta : ; Cl
' V
•-· R 1 R*HN—·—CHCH2NR1 2 3 4CXCH2OCH2Y-Py (VIJ) OR5 R2 Cl
II
6 7 2 jossa R , R ja R ovat kukin vetyatomi tai suojaryhmä, 3 tai R ja R ovat yhdessä suojaryhmä, ja/tai mahdollinen 4 hydroksisubstituentti ryhmässä Py on suojattu edellyttäen, ^ 6 7 5 että ainakin yksi ryhmistä R , R ja/tai R on suojaryhmä il 83774 ja/tai Py sisältää suojaryhmän.
Voidaan käyttää tavanomaisia suojaryhmiä ja niiden poista- mismenetelmiä, kuten jo edellä on kuvattu. Siten esimerkiksi 3 R voi olla aryylimetyyliryhmä, esimerkiksi bentsyyli, joka voidaan poistaa hydrogenolysoimalla metallikatalyytin läsnäollessa (esimerkiksi palladium/hiili), ja/tai , 6 7 R ja/tai R voi olla asyyli (esimerkiksi asetyyli)-ryhmä (ryhmiä), joka voidaan poistaa keittämällä laimean mineraalihapon kanssa (esimerkiksi suolahappo) tai käsittelemällä emäksellä (esimerkiksi natriumhydroksidi) liuot-timessa, kuten alkoholissa (esimerkiksi etanoli) huoneen lämpötilassa.
Suojauksenpoistomenetelmän (3) toisessa suoritusmuodossa 3 7 ryhmät R ja R voivat yhdessä tarkoittaa suojaryhmää, kuten kaavan (Vili) mukaisessa yhdisteessä C\ R1 R6'NH_.f oN(jXCH jOCH ?Y -Py (Vili) 0 / R2 / \ { ; Cl R8 jossa R^ on vetyatomi tai suojaryhmä, Py voi sisältää * - 8 suojaryhmän ja R on karbonyyli- tai tiokarbonyyliosa tai ryhmä CR^R^ (jossa ja R^ ovat kukin vetyatomi tai alkyyliryhmä, tai toinen ryhmistä R*® ja voi olla aryyli (esimerkiksi fenyyliryhmä), joka on muodostettu aldehydistä tai ketonista, kuten asetaldehydistä tai asetonista. Kaavan (VIII) mukainen yhdiste voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi hydrolysoimalla happamissa tai emäksisissä olosuhteissa käyttämällä esimer-kiksi vesipitoista suolahappoa tai rikkihappoa tai natrium-hydroksidia ja tarvittaessa poistamalla edellä kuvatuilla -·* menetelmillä mahdolliset muut suojaryhmät. Hydrolyysi 12 83774 voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa liuottimessa, kuten eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraani) lämpötilassa, joka ulottuu esimerkiksi huoneen lämpötilasta 100°C:eenv.
Edellä kuvatuissa yleismenetelmissä voi saatu kaavan (I) mukainen yhdiste olla suolana, tarkoituksenmukaisesti fysiologisesti hyväksyttävänä suolana. Haluttaessa tällaiset suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa sopivan liuottimen, kuten asetonitriilin, asetonin, kloroformin, etyyliasetaatin tai alkoholin, esimerkiksi metanolin, etanolin tai isopropanolin läsnäollessa.
Fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan myös valmistaa tavanomaisilla menetelmillä yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden muista suoloista, mukaanlukien muista fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista.
Kun tarvitaan yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen spesifinen enantiomeeri, tämä voidaan saada erottamalla tavanomaisilla menetelmillä yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen vastaava rasemaatti.
Siten eräässä esimerkissä voidaan sopivaa optisesti aktiivista happoa käyttää muodostamaan suoloja yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen rasemaatin kanssa. Saatu isomee-risteh suolojen seos voidaan erottaa esimerkiksi fraktio-kiteyttämällä diastereoisomeerisiksi suoloiksi, joista yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen haluttu enantiomeeri voidaan eristää muuntamalla halutuksi vapaaksi emäkseksi.
Il i3 83774
Yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen enantiomeerit voidaan vaihtoehtoisesti syntetisoida sopivista optisesti aktiivisista välituotteista käyttämällä mitä tahansa edellä kuvattuj a^yleismenetelmiä.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen spesifisiä diastereoisomeerejä voidaan saada tavanomaisilla menetelmillä, esimekriksi syntetisoimalla sopivasta asymmetrisestä lähtöaineesta käyttämällä mitä tahansa edellä kuvattua menetelmää, tai muuntamalla yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen isomeerien seos sopiviksi diastereoisomeerisiksi johdoksiksi, esimerkiksi suoloiksi, jotka sen jälkeen voidaan erottaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi fraktiokiteyttä-mällä.
Pelkistysmenetelmässä (2) käytetyt kaavan (VI) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa monilla menetelmillä, jotka ovat analogisia UK-patenttijulkaisussa 2165542A kuvattujen menetelmien kanssa.
Siten esimerkiksi kaavan (VI) mukaiset välituotteet, joissa X^ on ryhmä >C=0, voidaan valmistaa kaavan (IX) ·:· mukaisesta halogeeniketonista ci : : : \ •__· X ·χ ,·—C0CH2Hal (IX) ·_· /
·.1.· CI
(jossa X^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa (VI) ja Hai on halogeeniatomi, esimerkiksi bromi) saattamalla reagoi-maan kaavan (X) mukaisen amiinin kanssa « · · 14 83774 R 1 R9NHrxCH-0CH7y-Pv .
I 2 2 (X) R? 9 (jossa R on vetyatomi tai ryhmä, joka voidaan täksi muuntaa katalyyttisesti hydraamalla). Reaktio voidaan suorittaa kylmässä tai kuumassa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, tert-butyylimetyylieetterissä, dioksaanissa, kloroformissa, diklooriemtaanissa, dimetyyli-formamidissa, asetonitriilissä, ketonissa, kuten butanonissa tai metyyli-isobutyyliketonissa, tai esterissä, kuten etyyliasetaatissa, parhaiten emäksen, kuten di-isopropyyli-etyyliamiinin, natriumkarbonaatin tai muun happosiepparin, kuten propyleenioksidin läsnäollessa.
Yleiskaavan (VI) mukaiset välituotteet, joissa on ryhmä >C=0, voidaan pelkistää vastaavaksi välituotteeksi, jossa X on ryhmä -CH(OH)- käyttämällä esimerkiksi metalli-hydridiä, kuten natriumboorihydridiä liuottimessa, esimerkiksi etanolissa, metanolissa ja/tai tetrahydrofuraa-nissa.
Kaavan (X) mukaiset amiini-välituotteet, erityisesti : : 12 ne, joissa sekä R että R ovat vetyatomeja, ja niiden happoadditiosuolat ovat uusia yhdisteitä ja muodostavat osan 'keksinnöstä.
2
Kaavan (VI) mukaiset välituotteet, joissa X on ryhmä -CH=N-, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XI) mukainen glyoksaalijohdos 15 83774
Cl \ • ,t //" \ --x ·—XOCHIl (XI) ·.__· /
Cl 4 (jossa X tarkoittaa samaa kuin kaavassa (VI)) reagoimaan g kaavan (X) mukaisen amiinin kanssa (jossa R on vetyatomi) liuottimessa, kuten bentseenissä, tetrahydrofuraanissa tai alkoholissa, esimerkiksi etanolissa, lämpötiloissa, jotka ulottuvat aina liuottimen refluksointilämpötilaan asti.
3
Kaavan (VI) mukaiset välituotteet, joissa X on -COX-, voidaan valmistaa asyloimalla kaavan (XII) mukainen amiini
Cl \ ·._· // \\ X4_· ·_χΜη,νηκ, (XII) •muz* / .:. Cl
: : : 14 3 ·;· (jossa X ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R
on vetyatomi) käyttämällä kaavan (xui) mukaisen hapon aktivoitua johdosta
Py-YCH20CH2XC02H (XIII)
Sopiviin aktivoituihin johdoksiin kuuluu imidatsoli, joka on muodostettu saattamalla happo (XIII) reagoimaan 1,1^-karbonyylidi-imidatsolin kanssa. Asylointi voidaan suorittaa liuottimessa, kuten asetonitriilissä.
83774
Kaavan (VI) mukaiset välituotteet, joissa X on alkeny-leeni- tai alkynyleeniketju ja/tai Y on C2_3 alkenyleeni-tai alkynyleeniketju, voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat; analogisia tässä yhteydessä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisen yhteydessä kuvattujen menetelmien kanssa.
Kaavan (VIII) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa kaavan (XIV) mukaisista yhdisteistä
Cl \_.
R6NH_/ \_rHCH2NR3CXt:H?OCH2Y-Py (XIV) OR7 R2 /
Cl 6 3 7 (jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R ja R ovat molemmat vetyatomeja) saattamalla reagoimaan 1,1^-karbo- nyylidi-imidatsolin tai 1,ll-tiokarbonyylidi-imidatsolin kanssa.
g ·;* Yleiskaavan (X) mukaiset amiinit, joissa R on ryhmä, 12 joka voidaan muuntaa vedyksi, ja R ja R ovat kumpikin vetyatomeja, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan 2 (III) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, reagoimaan - 9 amiinin R NH2 kanssa. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimen, kuten ketonin, esimerkiksi butanonin tai metyyli-isobutyyliketonin, eetterin, esimerkiksi tetrahydrofuraanin tai subsituoidun amidin, esimerkiksi dimetyyliformamidin läsnäollessa, valinnaisesti emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai orgaanisen amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin tai Ν,Ν-di-isopropyyli-etyyliamiinin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0°C ja liuottimen refluksointilämpötila. Kun reaktio suoritetaan ilman liuotinta, kumpaakin reaktiokomponenttia
II
IV 83774 voidaan kuumentaa aina esimerkiksi 150°C:een ulottuvissa lämpötiloissa. Haluttaessa saadaan kaavan (X) mukainen 9 yhdiste, jossa R on vetyatomi, suorittamalla tämän jälkeen reaktio vedyn kanssa metallikatalyytin, kuten platinan läsnäollessa liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa.
Kaavojen (II), (IX), (XI) ja (XII) välituotteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnettujen yhdisteiden valmistamiseksi kuvattujen menetelmien kanssa analogisilla menetelmillä.
Kaavojen (III), (IV), (X) ja (XIII) mukaisten välituotteiden valmistamiseksi sopivia menetelmiä on kuvattu UK-patentti-julkaisuissa 2140800A, 2159151A ja 2165542A ja jäljempänä annetuissa esimerkeissä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Lämpötilat ovat °C. 'Kuivattu' viittaa kuivaamiseen käyttämällä magnesiumsulfaattia tai natriumsulfaattia ellei toisin ole mainittu. Ohutlevykromatografia (TLC) suoritettiin käyttämällä SiC>2 ja flash-pylväskromatografia (FCC) ;·*’ suoritettiin käyttämällä silikaa (Merck 9385) ja ellei toisin ole mainittu, jotakin seuraavista liuotinjärjestel-: mistä: A-tolueeni : etanoli : 0,88 ammoniakki; B-heksaani: etyyliasetaatti : trietyyliamii ni ; c-tolueeni : etanoli : tri -: etyyliamiini. Seuraavia lyhennyksiä käytetään: THF - :Y; tetrahydrofuraani; DMF - dimetyyliformamidi; BTPC - bis(trifenyylifosfiini)palladium (II) kloridi; DEA -Ν,Ν-di-isopropyylietyyliamiini; DMSO-dimetyylisulfoksidi; TAB - tetra-n-butyyliammoniumbisulfaatti.
Välituote 1 on l-( 4-amino-3,5-dikloorifenyyli )-2-bromi-etanoni.
^ 83774 Välituote 2 on 4-amino-a-(aminometyyli) - 3,5-dikloori-bentseenimetanoli.
Välituote .3 N-/6-//3-(2-pyridinyyli)-2-propynyyli/oksi/heksyyli/-bentseenimetaaniamiini 2-bromipyridiinin (2,0 g), N-/6-/(2-propynyyli)oksi/heksyyli/-bentseenimetaaniamiinin (3,2 g), BTPC:n (0,07 g), kupari(I)-jodidin (0,007 g) ja dietyyliamiinin (20 ml) seosta sekoitettiin typen alla 18 tuntia, käsiteltiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (IM, SO ml) ja uutettiin dietyylieetterillä (2x100 ml). Kuivattu uute haihdutettiin ja jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla dietyylieetterillä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (3,0 g), TLC (dietyylieetteri) Rf 0,05.
Välituote 4 2-/2-/(6-bromiheksyyli)oksi/etyyli/pyridiini 2-pyridiinietanolin (5 g), 1,6-dibromiheksaanin (20 ml), 50% (paino/tilavuus) natilumhydroksidin (20 ml) ” ja TAB:n (500 mg) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Lisättiin vettä (100 ml) ja seos uutettiin eetterillä (2x100 ml). Orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöi-tiin öljyksi, joka FCC-puhdistettiin eluoimalla heksaani heksaani-eetteri (1:1)-seoksella, jolloin saatiin otsikkoyhdsite värittömänä öljynä (6,6 g), TLC (heksaani-eetteri 1:1) Rf 0,19.
Välituotteet 5-7 valmistettiin samalla tavoin sopivasta alkoholista ja oromiyhdisteestä: Välituote 5 • (Z)—2 — /4 — /(6-bromiheksyyli)oksi/-1-butenyyli/- 3-(fenyyli- metoksi)pyridiini li 19 83774 (E/Z)—4 — /3 — (fenyylimetoksi)-2-pyridinyyli/-3-buten-l-olista (2,74 g) ja 1,6-dibromiheksaanista (10,03 g) 18 tunnin reaktioajalla ja käyttämällä uutossa etyyliasetaattia. FCC-eluointi sykloheksaani-etyyliasetaatilla (100:0 ^95:5) tuotti otsikkoyhdisteen keltaisena öljynä (1,74 g), TLC (etyyliasetaatti-sykloheksaani 5:95) Rf 0,17.
Välituote 5 2-/3-/(2-propynyyli)oksi/propyyli/pyridiini 2-pyridiinipropanolista (13,7 g) ja propargyylibromidista (80-prosenttinen liuos tolueenissa, 12 ml) 2 tunnin reaktioajalla. FCC-eluointi heksaani-eetteri (1:1)-seoksella tuotti otsikkoyhdisteen oranssinvärisenä öljynä (9,0 g), TLC (systeemi B 80:20:1) Rf 0,15.
Välituote 7 2-/2-/(4-bromibutyyli)oksi/etyyli/pyridiini 2-pyridiinietanolista (5,0 g) ja 1,4-dibromibutaanista (26,29 g) 4 tunnin reaktioajalla. FCC-eluointi eetteri-heksaanilla (1:1) tuotti otsikkoyhdisteen vaaleankeltaisena : öljynä (6,4 g), TLC (eetteri-heksaani 1:1) Rf 0,37.
Välituote 8 :·. N-/6-/2-(2pyridinyyli)etoksi/heksyyli/bentseenimetaaniamiini 2-/2-/(6-bromiheksyyli)oksi/etyyli/pyridiiniä (6,3 g) lisättiin bentsyyliamiiniin (20 ml) 140°:ssa typen alia. Pidettiin 1 tunti 140°:ssa, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja jaettiin 2M natriumhydroksidin (100 ml) ja eetterin (100 ml) kesken. Orgaaninen kerros pestiin * : vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin keltaiseksi öljyksi. Ylimääräinen bentsyyli-amiini poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin 2o 83774 jäljelle jäi otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (6,8 g) TLC (systeemi A 80:20:2) Rf 0,44.
Välituote»9 valmistettiin samalla tavalla: Välituote 9 N-/6-/4-(3-hydroksi-2-pyridinyyli)butoksi/heksyyli/-bentseenimetaaniamiini 2-/4-/(6-bromiheksyyli)oksi/butyyli/-3-hydroksipyriiinistä (1 g) ja bentsyyliamiinista (3 ml) jakamalla reaktioseos 4 tunnin kuluttua 8-prosenttisen natriumbikarbonaatin (10 ml) ja etyyliasetaatin (10 ml) kesken. Lopputuote FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä C (95:5:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (0,8 g), TLC (systeemi C 95;5;1) Rf 0,25.
Välituote 10 4-amino-3,5-dikloori-a-//(fenyylimetyyli )/6-/2-(2-pyri-dinyyli)etoksi/heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli Välituotteen 1 (1,0 g), N-/6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/-heksyyli/bentseenimetaaniamiinin (1,01 g) ja DEA:n (460 mg) liuosta tetrahydrofuraanissa (10 ml) seisotettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Saatu sakka poistettiin suodattamalla, liuotin haihdutettiin ja jäännös meta-nolissa (10 ml) jäähdytettiin jäähauteella ja käsiteltiin annoksittain natriumboorihydridillä (300 mg) typen alla.
30 minuutin kuluttua liuos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sekoitettiin vielä 30 minuuttia, minkä jälkeen väkevöitiin tyhjössä vaaleankeltaiseksi vaahdoksi. Vaahto jaettiin veden (25 ml) ja etyyliasetaatin (25 ml) kesken ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin keltaiseksi öljyksi. Tämä FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä B (50:50:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena öljynä il 21 83774 (1,15 g), TLC (systeemi B 50:50:1) Rf 0,26.
Välituotteet 11-13 valmistettiin samalla tavoin välituotteesta 1 ja vastaavasta amiinista, minkä jälkeen pelkistettiin natriumboorihydridillä.
Välituote 11 (2)-4-amino-3,5-dikloori-a-//(fenyylimetyyli )/6-//3-(2-pyridinyyli)-2-propenyyli/oksi/heksyyli/amino/metyyli/-bentseenimetanoli Välituotteesta 1 (0,6 g) ja N—/6-//3-(2-pyridinyyli)prop- 2-ynyyli/oksi/heksyyli/bentseenimetaaniamiinista (0,68 g) 16 tunnin reaktioajalla kummassakin vaiheessa ja käyttämällä pelkistyksessä liuottimena metanolia (20 ml) ja tetrahydrofuraania (5 ml). FCC-eluointi sykloheksaani-dietyylieetterillä (1:1) tuotti otsikkoyhdisteen vaaleankeltaisena öljynä (0,7 g), TLC (dietyylieetteri) Rf 0,5.
Välituote 12 4-amino-3.5-dikloori-a-///6-/4-(3-hydroksi-2-pyridinyyli)-butoksi/heksyyli/ (f enyy lime tyyli) amino/metyyli/bentseeni- i.f j metanoli Välituotteesta 1 (0,6 g) ja N-/6-/4-(3-hydroksi-2-pyridi-nyyli)butoksi/heksyyli/bentseenimetaaniamiinista (0,7 g) . reaktioaikojen ollessa 18 tuntia ja 2,5 tuntia kahdessa vaiheessa. FCC-eluointi systeemillä C (95:5:1) tuotti otsikkoyhdisteen ruskeana öljynä (0,6 g), TLC (systeemi A 80:20:1) Rf 0,25.
Välituote 13 4-amijno-3,5-dikloori-a-// ( fenyylim^tyyli ) /6-/2- ( 3-pyri-dinyyli )etoksi/heksyyli/amino/metyyll·/ bentseenimetanoli » · » 22 83774 Välituotteesta 1 (2,98 g) ja N-/6-!2-(3-pyridinyyli)etoksi/-heksyyli/bentseenimetaaniamiinista (3 g) reaktioaikojen ollessa yön yli ja 3 tuntia kahdessa vaiheessa. FCC-eluointi systeemillä C (95:5:1) tuotti otsikkoyhdisteen vaaleanruskeana öljynä (3 g), TLC (systeemi C 95:5:1)=
Rf 0,2.
Seuraavat yhdisteet (välituotteet 14-16) valmistettiin vastaavista lähtöaineista tavanomaisella reaktiosarjalla, joka oleellisesti oli välituotteen 4 yhteydessä kuvatun kaltainen, minkä jälkeen välituote 8 ja tämän jälkeen välituote 10.
Välituote 14 4-amino-3,5-dikloori-a-//(fenyylimetyy]i)/6-/3-(3pyndinyyli)-propoksi/heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoii, TLC (systeemi B 50:50:1) Rf 0,28.
Välituote 15 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/2-(6-metyyli-2-pyridinyyli)-etoksi/heksyyli/(fenyylimetyyli)amino/metyyli/bentseeni-metanoli, TLC (systeemi C 92:8:1) Rf 0,17.
Välituote 16 4-amino-3,5-dikloori-a-//(fenyyliemtyyli)/6-/3-(4-pyri-dinyyli)propoksi/heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli, TLC (systeemi B 80:20:1) Rf 0,04.
Välituote 17 (E,Z)-4-/3-( fenyylimetoksi)-2-pyridinyyli/-3-buten- 1-oli 3-(fenyylimetoksi)pyridiini-2-karboksaldehydin (3,9 g), (3-hdyroksipropyyli)trifenyylifosfoniumbromidin (8,38 g) ja kaliumkarbonaatin (3,3 g) seosta dioksaanissa (30 : ml), joka sisälsi vettä (0,27 ml), kuumennettiin refluk-
II
23 83774 soiden 18 tuntia. Jäähdytetty seos laimennettiin eetterillä, suodatettiin ja suodos ja haihdutettiin. Jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla eetteri-heksaani (3:2^eetterillä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (3,5 g), TLC (eetteri) Rf 0,23.
Välituote 18 2-/4-/(6-bromiheksyyli)oksi/butyyli/-3-hydroksipyridiini (Z)—2 — /4 — /(6-bromiheksyyli)oksi/-l-butenyyli/-3-(fenyyli-metoksi)pyridiini (1,5 g) hydrattiin esipelkistetyllä 10-prosenttisella palladiumoksidi/hiilellä (50-prosentti-nen vestahna, 300 mg) etanolissa (15 ml). Katalyytti poistettiin suodattamalla hyflon läpi ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (1,18 g).
Analyysi Saatu: C,S4,51; H,7,41; N,4,3; Br,23,83.
C15H14BrN02 Lask.: C,54,55; H,7,32; N,4,24;Br,24,19%.
Välituote 19 6-/3-(2-pyridinyyli)propoksi/heks-4-yn-l-oli n-butyylilitiumia (1,57M heksaanissa, 35 ml) lisättiin · ' 2-/3-/( 2-propynyyli)oksi/propyyli/pyridiinin (9,0 g) : sekoitettuun liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (60 ml) -78°:ssa typen alla. Lisättiin booritrifluoridi- '*- eteraattia (6,8 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia : : : -78°:ssa. Oksetania (10 ml) lisättiin ja seosta pidettiin 2 tuntia -78°:ssa, minkä jälkeen se käsiteltiin uudelleen oksetaanilla (10 ml). Tumman seoksen annettiin lämmetä 0°:een, lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridia (100 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (2x50 ml). Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, V kuivattiin ja väkevöitiin tummaksi öljyksi, joka FCC- : puhdistettiin eluoimalla eetterillä, jolloin saatiin
otsikkoyhdiste oranssin värisenä öljynä (5,1 g), TLC
24 83774 (etyyliasetaatti-trietyyliamiini 99:1) Rf 0,35.
Välituote 20 2- /3-/(6-bromi-2-heksyyli)oksi/propyyli/pyridiini
Trifenyylifosfiinia (2,89 g) trikloorimetaanissa (20 ml) lisättiin tipottain 6-/3- (2-pyridinyyli)propoksi/-4-heksyn-l-olin (2,33 g) ja hiilitetrabromidin (3,65 g) liuokseen dikloorimetaanissa (30 mi) jäähdyttämällä seosta jäähauteessa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, liuotin haihdutettiin ja jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla heksaani-eetterillä (1:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste oranssin värisenä öljynä (2,0 g), TLC (heksaani-eetteri 1:1) Rf 0,2.
Välituote 21 N-/6-/2-(3-pyridinyyli)(etoksi/heksyyli/bentseeenimetaani-amiini 3- pyridiinietanolin (4 g), 1,6-dibromiheksaanin (23,78 g), TAB:n (0,5 g) ja 2N natriumhydroksidin (50 ml) seosta sekoitettiin voimakkaasti 3 tuntia. Seos laimennettiin vedellä (75 ml), uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (150 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy FCC-puhdistettiin eluoimalla heksaani heksaani-etyyliastaa-tilla (19:1), jolloin saatiin 3-/2-/(6-bromiheksyyli)oksi/-etyyli/pyridiiniä (6 g). Tämän yhdisteen (5 g) ja bentsyyli-amiinin (15 ml) liuosta sekoitettiin 140°:ssa typen alla 1 tunti. Jäähdytetty reaktioseos jaettiin natriumbikarbonaatin (150 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) kesken. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin ja väkevöitiin keltaiseksi öljyksi. Ylimääräinen bentsyyliamiini poistettiin tislaamalla j- ja saatu öljy FCC-puhdistettiin systeemillä C (95:5:1), li 25 83774 jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (4 g), TLC (systeemi A 80:20:1) Rf 0,5.
Välituote.22 7-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/-2-heptanom 2-/2-/(4-bromibutyyli)oksi/etyyli/pyridiinin (6,2 g), 2,4-pentaanidionin (3,61 g), kaliumkarbonaatin (4,75 g) ja kaliumjodidin (3,95 g) seosta etanolissa (125 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin yön yli refluksoiden.
Kiinteä aines poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi tummanruskeaa puolikiinteätä ainetta. Lisäämällä eetteriä (200 ml) ja suodattamalla kiinteä aines saatiin tumma liuos, joka haihdutettiin ruskeaksi öljyksi (4,71 g). FCC-puhdistus eluoimalla eetteri-heksaanilla (1:1^3:1) tuotti otsikkoyhdisteen vaaleankeltaisena öljynä (1,93 g).
Analyysi Saatu: C,71,11; H,9,03; N,5,98 C14H21N02 Lask.: C,71,45; H,9,00; N,5,95 %.
välituote 23 6-/2- (2-pyridinyyli)etoksi/heksanoli : 2-/2-/(6-bromiheksyyli)oksi/etyyli/pyridiinin (9,0 g), ::: natriumasetaattitrihydraatin (34,24 g), trioktyylipropyyli- ammoniumkloridin (1,9 g) ja veden (25 ml) seosta sekoi- ·. tettiin ref luksoiden 2 tuntia. 2N natriumhydroksidiliuosta (50 ml) ja etanolia (50 ml) lisättiin jäähdytettyyn seokseen, jota sekoietttiin edelleen 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Etanoli haihdutettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin kyllästetyllä suolaliuoksella (150 ml) ja uutettiin eetterillä (2x100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin peräkkäin vedellä (150 ml), kyllästetyllä ·.'/ suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista öljyä. FCC-puhdistus -- eluoimalla eetterillä tuotti otsikkoyhdisteen värittömänä • i 1 · ! m 83774 öljynä (4,94 g), TLC (eetteri) Rf 0,31.
Välituote 24 6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/heksanaali 6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/heksanolin (1,0 g) liuos dikloorimetaanissa (8 ml) lisättiin tipottain 15 minuutin aikana pyridiniumkloorikromaatin (1,83 g) ja silikan (Merck 7734, 2,9 g) sekoitettuun suspensioon dikloorimetaanissa (30 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla 4 tuntia, laimennettiin eetterillä (100 ml) ja suodatettiin silikan läpi (Merck 9385, 200 ml) eluoi-malla dikloorimetaanilla ja sen jälkeen metanolilla, jolloin saatiin tummaa öljyä. FCC-puhdistus eluoimalla eetterillä tuotti otsikkoyhdisteen keltaisena öljynä (0,49 g), TLC (systeemi A 40:10:1) Rf 0,42.
Välituote 25 6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/heksaanihappo 6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/heksanolin (1,0 g) ja pyridinium-dikromaatin (5,90 g) liuosta dimetyyliformamidissa (12 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Liuos laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin eetterillä : (2x100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä värittömäksi äljyksi. Alkuperäiset vesipesuliuokset yhdistettiin ja uutettiin uudelleen dikloorimetaanilla (2x150 ml), pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä ruskeaksi öljyksi. Alkuperäiset vesipesuliuokset puskuroitiin sen jälkeen pH-arvoon 6,5 käyttämällä fosfaattipuskuria ja lisättiin kiinteää natriumkloridia. Kyllästetty liuos uutettiin dikloorimetaanilla (2x100 ml), pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin : tyhjössä ruskeaksi öljyksi. Nämä kolme öljyä yhdistettiin I; 2i 83774 ja FCC-puhdistettiin eluoimalla heksaani-eetterillä (1:1) ja tämän jälkeen metanolilla, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml) ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vihreänä öljynä (0,55 g), TLC (systeemi A 40:10:1) Rf 0,6.
Välituote 26 N-/2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksietyyli/-6"/2-(2-pyridinyyli)etoksi/heksaaniamidi 1',1-karbonyylidi-imidatsolia (0,41 g) lisättiin annoksittain 6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/heksaanihapon (0,5 g) seokseen asetonitriilissä (30 ml) huoneen lämpötilassa typen alla. Seosta sekoitettiin 3 tuntia, minkä jälkeen lisättiin tipottain huoneen lämpötilassa välituotteen 2 (0,46 g) suspensio asetonitriilissä (10 ml). Seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa typen alla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla tolueeni-etanoli-trietyyliamiini-0,88 ammoniakki ( 95 : 5 :1: 0-M0 :10 : 0 :1)-seoksella , jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (0,23 g), TLC (systeemi A 40:10:1) Rf 0,39.
• välituote 27 g-//asetyyli/6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/heksyyli/amino/me-. · - -. tyyli/-4-amino-3,5-diklooriben t s eenimetanoliasetaatti (esteri)
Etikkahappoanhydridiä (132 mg) pyridiinissä (2 ml) lisättiin tipottain 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/2-(2-pyridinyyli )etoksi/heksyyli/amino/metyyli /bentseenimetanoiin (250 ml) liuokseen pyridiinissä (2 ml). Liuosta sekoitettiin ; ·.. typen alla huoneen lämpötilassa yön yli ja lisättiin lisää etikkahappoanhydridiä (66 mg) pyridiinissä. Sekoitettiin vielä 12 tuntia, minkä jälkeen liuos haihdutettiin 28 83774 tyhjössä öljyksi, joka jaettiin veden (5 ml) ja eetterin (5 ml) kesken. Vesikerros uutettiin uudelleen eetterillä (5 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja väkevöi-tiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kirkkaana öljynä (190 mg), TLC (systeemi A 80:20:1) Rf 0,5.
Välituote 28 6-/2-(2pyridinyyli)etoksi/heksaaniamiini N-/6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/heksyyli/bentseenimetaani-amiinin (2,00 g) liuos etanolissa (10 ml) lisättiin 10% palladium/hiilen (50-prosenttinen tahna, 800 mg) esipelkistettyyn suspensioon etanolissa (120 ml) ja hydrattiin huoneen lämpötilassa ja -paineessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla hyflonin läpi ia liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännösöljy FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (39:10:1 32:17:1), jolloin saatiin otsikko-yhdiste värittömänä nesteenä (0,99 g), TLC (systeemi A 39:10:1) Rf 0,16.
Välituote 29 1-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-//6-/2-(2-pyridinyyli)-etoksi/heksyyli/amino/etanoni : Välituotteen 1 (0,51 g),, 6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/- heksaaniamiinin (0,40 g), DEA:n (0,36 ml) ja tetrahydro-furaanin (10 ml) seoksen annettiin seistä 5 tuntia.
Seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt kumimainen aines FCC-puhdistettiin eluoimalla tolueeni-etanoii (9:1)-seoksella, jolloin saatiin otsikko-yhdiste keltaisena kumimaisena aineena (0,45 g), TLC (tolueeni:etanoli 9:1) Rf 0,45.
Välituote 30 .· 5-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-3-/6-/2-(2-pyridinyyli)- etoksi/heksyyli/-2-oksatsolidinoni n 29 83774
Esimerkin 2 yhdisteen (100 mg) ja 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin (38 mg) liuosta kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) kuumennettiin typen alla 5 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena öljynä (95 mg), TLC (etyyliasetaatti) Rf 0,42.
Välituote 31 2-/2-/(6-bromiheksyyli)oksi/etyyli/pyridiini N-oksidi m-klooriperbentsoehappoa (1,13 g) lisättiin yhtenä eränä 2-/2-/(6-bromiheksyyli)oksi/etyyli/pyridiinin (1,0 g) liuokseen dikloorimetaanissa (50 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Seos sammutettiin 10% (paino/tilavuus) natriumsulfiittiliuoksella (50 ml) ja orgaaninen kerros pestiin 8-prosenttisella natriumbi-karbonaattiliuoksella (50 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt otsikkoyhdiste, joka oli vaaleankeltainen Öljy (980 mg), käytettiin enempää puhdistamatta. Osa (100 mg) FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (80:20:1), jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä (20 mg), TLC (systeemi A 80:20:1) Rf 0,48.
: Välituote 32 ;·/ 4-amino-3,5-dikloori-ct-///6-/2 - ( 2-pyridinyyli ) etoksi/- : : heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli 1-oksidi (E)- ·..." buteenidioaattisuola (4:3) : : : Välituotteen 2 (0,74 g), 2-/2-/(6-bromiheksyyli)oksi/- etyyli/pyridiini N-oksidin (0,674 g) ja DEA:N (346 mg) liuosta dimetyyliformamidissa (15 ml) kuumennettiin 2 tuntia 80°:ssa. Liuotin poistettiin suurtyhjössä ja jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (90:10:1), '. . jolloin saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs vaaleankeltai- V sena öljynä (488 mg). Näyte vapaasta emäksestä (388 mg) liuotettiin metanoliin (20 ml) ja lisättiin fumaari- 3o 83774 hapon (51 ml) liuos metanolissa (5 ml). Liuos haihdutettiin ja jäännös hierrettiin eetterin (50 ml) alla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (378 mg), TLC (systeemi A 80:20:1) Rf 0,35.
Esimerkki 1 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/3-(2-pyridinyyli)propoksi/-heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli (Z)-4-amino-3,5-dikloori-a-//(fenyylimetyyli )/6-//3-(2-pyridinyyli)-2-propenyyli/oksi/heksyyli/amino/metyyli/-bentseenimetanolin (0,65 g) liuos etanolissa (15 ml), joka sisälsi suolahappoa (2,7 millimoolia), hydrattiin 10% palladium/hiilellä (0,15 g), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös jaettiin vesipitoisen natriumbikarbonaatin (IM; 30 ml) ja etyyliasetaatin (150 ml) kesken ja kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin ruskeaksi kumimaiseksi aineeksi. Tämä kumimainen aines FCC-puhdistettiin eluoi-malla systeemillä A (93:7:1+85:15:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,32 g), sp. 38-41°.
Analyysi Saatu: C,59,6; H,7,0; N,9,2.
C22H31C12N3°2 Lask.: C,60,0; H,7,1; N,9,5%.
(E)-buteenidioaatti (suola) (2:1) sp. 103-108°; bentsoaatti ; (1:1), sp. 87-89°; hydrobromidi (1:2), sp. 67-72°.
Esimerkki 2 4-amino-3,5-dikloori- -///6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/-heksyyli/amino/metwli/bentseenimetanoli 4-amino-3,5-dikloori-a-//(fenyylimetyyli)/6-/2-(2-pyridinyyli )etoksi/heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli (1,1 g) hydrattiin esipelkistetyllä 10% palladiumoksidi/ hiilellä (50-prosenttinen vesitahna, 200 mg) etanolissa (10 ml), joka sisälsi suolahappoa (väkevä suolahappo/ :· etanoli, 1:9 tilavuus/tilavuus, 4 ml). Katalyytti pois-
II
31 83774 tettiin suodattamalla hyflon läpi, liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy jaettiin 8-prosenttisen natriumbikarbonaatin (25 ml) ja etyyliasetaatin (25 ml) kesken. Orgaaninen, kerros pestiin 8-prosenttisella natriumbikarbonaatilla, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin oranssinväriseksi öljyksi, joka FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä C (95:5:1*90:10:1), jolloin saatiin keltaista öljyä, joka hierrettiin eetteri-heksaanin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (280 mg), sp. 94-96°.
Analyysi Saatu: C,58,89; H,6,93; N,9,55; 01,16,88.
C21H29Cl2N3°2 Lask.: 0,59,16; H,6,86; N,9,86; 01,16,63%
Esimerkit 3 ja 4 valmistettiin samalla tavoin hydraamalla kyseeseen tuleva N-(fenyylimetyyli)-yhdiste:
Esimerkki 3 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/2-(6-metyyli-2-pyridinyyli)- etoksi/heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli» (E)- buteenidioaatti (suola) (2:1) 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/2-(6-metyyli-2-pyridinyyli)-etoksi/heksyyli/(fenyylimetyyli)amino/metyyli/bentseeni-: metanolista (1,66 g). FCC-eluointisysteemillä C (92:8:1) :.i I tuotti vaaleankeltaista öljyä (0,9 g). Öljyn (870 mg) : : ja fumaarihapon (126 mg) liuos metanolissa (10 ml) väkeöi- ; ·.. tiin öljyksi, jota hierrettiin useita kertoja eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (850 mg), sp. 122-126°.
Analyysi Saatu: 0,57,48; H,6,59; N,8,07, 01,14,18 (C22H31C12N3°2)2 ‘ C4H4°4
Lask.: 0,57,83; H,6,67; N,8,43; 01,14,23% * ^ 83774
Esimerkki 4 4-amino-3 15-dikloori-a-///6-/3-(4-pyridinyyli)propoksi/-heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli, (E)-buteeni-dioaatti (suola) (2:1) 4-amino-3,5-dikloori-a-//(fenyylimetyyli )/6-/3-(4-pyridinyyli )propoksi/heksyyli/amino/metyyli/bentseenimeta-nolista (690 mg). Väkevöimällä etyyliasetaattiuutteet saatiin punaista öljyä (500 mg). Tämän öljyn ja fumaarihapon (70 mg) liuos metanolissa (5 ml) haihdutettiin keltaiseksi öljyksi, jota hierrettiin useita kertoja eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kermanvärisenä kiinteänä aineena (380 mg), sp. 112-115°.
Analyysi Saatu: C,56,49; H,6,52; N,7,89.
(C22H31C12N3°2}2 * C4H4°4'0'6H2°
Lask. : C,5 6,6 0; H,6,78; N,8,25%
Esimerkki 5 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/3-(3-pyridinyyli)propoksi/-heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli (E)-buteenidioaatti (suola) (2:1) 4-amino-3,5-dikloori-a-//(fenyyliemtyyli)/6-/3-(3— pyridinyyli)propoksi/heksyyli/amino/metyyli/bentseeni-: metanoli (1,5 g) hydrattiin esipelkistetyllä 10% palla- dium/hiilellä (50-prosenttinen vesitahna, 300 mg) etano-lissa (20 ml), joka sisälsi suolahappoa (väkevä suola-happo/etanoli 1:9, tilavuus/tilavuus, 5 ml). Katalyytti poistettiin suodattamalla hyflon läpi ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy jaettiin 8-prosenttisen natriumbikarbonaatin (50 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) kesken ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin öljyksi, joka FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä C (95:5:1 -*90:10:1), jolloin saatiin hieman värillistä ;· öljyä (850 mg). Öljy metanolissa (10 ml) käsiteltiin fumaarihapon (115 mg) liuoksella metanolissa (2 ml).
li 33 83774
Liuotin haihdutettiin ja jäännös hierrettiin kuivan eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (770 mg), TLC (systeemi A 80:20:2) Rf 0,40.
Analyysi Saatu: C,57,53; H,6,75; N,8,12; Cl,13,90.
*C22H31C12N3°4}2’C4H4°4
Lask.: C, 57,83 ; H,6,67; N,8,43; Cl,14,23%
Esimerkki 6 4-amino-3,5-dikloori-ct-///6-/4-(3-hydroksi-2-pyridinyyli)-butoksi/heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/4-(3-hydroksi-2-pyridinyyli)-butoksi/heksyyli/(fenyylimetyyli)amino/metyyli/bentseeni-metanoli (0,49 g) hydrattiin esipelkistetyllä 10% palla-diumoksidi/hiilellä (50-prosenttinen vesitahna, 100 mg) etanolissa (10 ml), joka sisälsi suolahappoa (väkevä HCl/etanoli, 1:9 tilavuus/tilavuus, 1,6 ml). Katalyytti poistettiin suodattamalla hyflon läpi, liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy jaettiin 8-prosenttisen natriumbikarbonaatin (15 ml) ja etyyliasetaatin (15 ml) kesken. Orgaaninen kerros pestiin 8-prosenttisella natriumbikarbonaatilla (10 ml), vedellä (10 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (10 ml), kuivattiin ja väkevöitiin keltaiseksi Öljyksi, joka FCC-puhdistettiin j eluoimalla systeemillä C (95:5:1), jolloin saatiin : vaaleankeltaista öljyä, joka hierrettiin eetterin kanssa.
.···. Näin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (215 mg), sp. 95-96°.
Analyysi Saatu: C,58,32; H,7,38; N,8,7; Cl,15,21.
C23H33C12N3°3 Lask.: C, 58,72; H, 7, 07; N , 8,9 3 ; Cl, 1 5,07% .
(E)-buteenidioaatti (suola) (2:1), sp. 97-99°.
Esimerkki 7 4-amino-3,5-dikloori-q-///6-/2-(3-pyridinyyli)etoksi/-; ; : heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanolr (E)-buteeni dioaatti (suola) (2:1) 34 83774 4-amino-3,5-dikloori-α-//(fenyylimetyyli )/6-/2-13-pyridinyyli)etoksi/heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoii (2,98 g) hydrattiin esipelkistetyllä 10% palladiumoksidi/ hiilellä (50-prosenttinen vesitahna, 800 mg) etanolissa (30 ml), joka sisälsi suolahappoa (väkevä HCl/etanoli 1:9 tilavuus/tilavuus, 10,5 ml). Katalyytti poistettiin suodattamalla hyflon läpi, liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy jaettiin 8-prosenttisen natriumbikarbonaatin (40 ml) ja etyyliasetaatin (40 ml) kesken. Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaatilla (40 ml), vedellä (40 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (40 ml) ja väkevöitiin ruskeaksi öljyksi, joka FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä C (95:5:1), jolloin saatiin keltaista öljyä (1,58 g). Tämän öljyn (1,57 g) ja fumaarihapon (216 mg) liuos metanolissa (10 ml) väkevöitiin öljyksi, jota hierrettiin useita kertoja eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (1,47 g), sp. 103-105°.
Analyysi Saatu: C,o7,26; H,6,59; N,8,41; Cl,14,29.
(C21H29C12N3°2}2'C4H4°4
Lask.: C,57,03; H,6,45; N,8,67; Cl,14,64%
Esimerkki 8 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/3-(2-pyridinyyli)propoksi/-4-heksvnyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli , ( E ) -buteeni-dioaatti (suola) (2:1) 2-/3-/(6-bromi-2-heksynyyli)oksi/propyyli/pyridiiniä (1,0 g) lisättiin välituotteen 2 (1,12 g) ja DEA:n (1,0 g) sekoitettuun liuokseen dimetyyliformamidissa (12 ml) 100°:ssa typen alla. Tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin 8-prosenttisen natriumbikarbonaatin (25 ml) ja etyyliasetaatin (25 ml) kesken. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin öljyksi. Tämä FCC-puhdistettiin ) eluoimalla systeemillä C (95:5:1), jolloin saatiin li 35 83774 vaaleankeltaista öljyä (720 mg). Tämän öljyn ja fumaari-hapon (105 mg) liuos metanolissa (5 ml) väkevöitiin tyhjössä ja jäännös hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (670 mg), sp. 139-141°.
Analyysi Saatu: C,57,98; H, 5,99; N, 8,41,- Cl,13,85.
(C22H27C12N3°2*2'C4H4°4
Lask.: C,5 8,3 0; H,5,91; N,8,50; Cl,14,34%.
Esimerkki 9 4-amino-3,5-dikloori-g-///l-metyyli-6-/2-(2-pyridinyyli)-etoksi/heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli (E)-buteenidioaattisuola (2:1) Välituotteen 2 (0,5 g) ja 7-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/-2-heptanonin (0,532 g) liuos etanolissa (150 ml), joka sisälsi väkevän suolahapon liuosta etanolissa (1:9 tilavuus/tilavuus, 4,1 ml), hydrattiin esipelkistetyllä platinaoksidikatalyytillä (5% hiilellä, 200 mg). Katalyytti poistettiin suodattamalla hyflon läpi ja suodos haihdutettiin. Saatu öljy jaettiin 8-prosenttisen natriumbikarbonaatin (20 ml) ja etyyliasetaatin (25 ml) kesken. Emäksinen liuos uutettiin etyyliasetaatilla (2x25 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin : . jäljelle jäi vaaleanoranssin väristä öljyä (650 mg).
: Tämä yhdistettiin toisesta kokeesta saadun tuotteen -·- (160 mg) ja puhdistettiin FCC-menetelmälla eluoimalla systeemillä A (90:10:1 - 80:20:1), jolloin saatiin otsikko-yhdisteen vapaa emäs vaaleankeltaisena kumimaisena aineena ( 230 mg), TLC (systeemi B 80:20:1) Rf 0,45.
Vapaa emäs (230 mg) liuotettiin metanoliin (5 ml) ja lisättiin fumaarihappoa (30 mg) metanolissa (1 ml).
Liuos haihdutettiin ja jäännös hierrettiin eetterin alla (20 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (200 mg), sp. 122-4°.
36 83774
Analyysi Saatu: C,57,43; H,6,80; N,8,22; Cl,14,46.
(C22H31C12N3°2]2'C4H4°4
Lask.: C,5 7,8 3; H,6,67; N,8,43; Cl,14,23%
Esimerkki 10 4-amino-3,5-dikloori-r, -///6-/2-( 2-pyridinyyli)etoksi/~ heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli, a ,a-difenyyli-bentseeniasetaatti (1:1) (suola)
Esimerkin 2 yhdisteen (100 mg) lämpimään liuokseen isopropanolissa (2 ml) lisättiin t,a-difenyylibentseeni-etikkahapon (67,6 mg; lämmin liuos isopropanolissa (2 ml). Liuoksen annettiin jäähtyä samalla sekoittaen 1 tunti ja saatu kiinteä aines erotettiin suodattamalla, pestiin isopropanolilla U ml) ja kuivattiin tyhjössä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (128 mg), sp. 125,5-126,5°.
Analyysi Saatu: C,68,55; H,6,3; N,5,75.
C21H29C12N3°2,C20H16°2
Lask.: C,68,9; H,6,35;N,5,9%.
Seuraavat suolat (esimerkit 11-20) valmistettiin käsittelemällä 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/2-(2-pyridinyyli)-- etoksi/heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli (vapaa emäs) (esimerkin 2 mukainen yhdiste) kyseeseen tulevalla hapolla:
Esimerkki 11 Fumaraatti (2:1)
Vapaa emäs (100 mg) ja fumaarihappo (13,6 mg) tuottivat otsikkofumaraattia (56,2 mg), sp. 116-116,5°.
NMR 6 (DMSO) 1,25 (4H, m, 2CH2), 1,48 (4H, m, 2CH2), 2,65-2,9 (4H, m, 2CH0N), 2,95 (2H, t, CH2-pyr), 3,38 /' (2H, t, CH20), 3,5-4,5 (lev. NH, OH, CO^GH), 3,71 (2H, t, OCH2), 4,7 (1H, dd, CH), 5,48 (2H, s, NH2) , l! 6,45 (1H, s, CH fumaraatti), 7,2-7,33 (4H, 2CH aromaatti nen, H-3 ja H-5 pyr), 7,72 (1H, dt, H-4 pyr), 8,5 (1H, d, H-6 pyr).
37 83774
Esimerkki 12 Sukkinaatti (2:1)
Vapaa emäs (500 mg) ja meripihkahappo (69,2 mg) tuottivat otsikkosukkinaattia (320 mg), sp. 100-103°.
Analyysi Saatu: C,56,5; H,6,7; N,8,45 (C21H29C12N3°2)2-C4H6°4 Lask-: C,56,9; H,6,65;N,8,65%
Esimerkki 13 4-klooribentsoaatti (1:1)
Vapaa emäs (500 mg), ja 4-klooribentsoehappo (183 mg) tuottivat otsikkoklooribentsoaattia (300 mg), sp. 85-86°.
Analyysi Saatu: c,57,35; H,5,85; N,7,0 C21H29C12N3°2'C7H5C102 Lask.: C,57,7; H, 5,9; N,7,2%
Esimerkki 14 Bentsoaatti (1:1)
Vapaa emäs (50 mg) ja bentsoehappo (14,3 mg) tuottivat ·· : otsikkobentsoaattia (31 mg) valkeana kiinteänä aineena, jonka sp. 115-117°.
Analyysi Saatu: C,61,0; H,6,5,- N,7,45.
C21H29C12N302.C7H802 Lask.: C,61,3; H,6,45;N,7,65%.
Esimerkki 15
Bentseenisulfonaatti (1:1)
Vapaa emäs (50 mg) ja bentseenisulfonihappo (19 mg) tuottivat otsikon bentseenisulfonaattia nahan värisenä kiinteänä aineena (20 mg), sp. 110-110,5°.
38 83774 NMR 6 (DMSO) 1,25 (4H, m, 2CH,. ) , 1,4-1,7 (4H, m, 2CH. ) ,
l. L
2,8-3,2 (4H, m, 2CH2), 2,95 (2H, t, CH2-pyr), 3,38 (3H, m, CH20), OH), 3,72 (2H, t, OCH2), 4,78 (1H, lev.
CH), 5,59‘(2H, s), NH2), 6,12 (1H, lev. NH), 7,2-7,4 (7H, m, 2CH aromaattinen, H-3 ja H-5 pyr, H-3, H-4, H-5 bentseenisulfonaatti), 7,6-7,65 (2H, m, H-l ja H-6 bentseenisulfonaatti), 7,72 (1H, dt, H-4 pyr), 8,3-8,7 (1H, lev. S03H), 8,5 (1H, d, J-6 pyr).
Esimerkki 16 Sulfaatti (2:3)
Vapaa emäs (200 mg) ja rikkiahppo (93,8 mg, 98% paino/paino) tuottivat otsikon sulfaattia (0,2 g), sp. 55-65° (amorfinen) .
Analyysi Saatu: 0,44,15,- H,5,9; N,6,95.
(C21H29C12N3°2!21(H2S04 * 3
Lask. : C,4 4,0 ; H,5,6; N,7,3%.
Esimerkki 17 l-hydroksi-2-naftoaatti (1:1)
Vapaa emäs (500 mg) ja l-hydroksi-2-naftoehappo (220 mg) tuottivat otsikon hydroksinaftoaattia (700 mg) vaaleanruskeana kiinteänä aineena, sp. 41-43° (amorfinen).
: Analyysi Saatu: C,62,3; H,6,1; N,6,5.
i C21H29Cl2N3°2'C11H8°3 Lask.: 0,62,55; H,6,05;N,6,85%.
Esimerkki 18 4-metyylibentseenisulfonaatti (1:1)
Vapaa emäs (50 mg) ja p-tolueenisulfonihappo (22 mg) tuottivat otsikon 4-metyylibentseenisulfonaattia kerman-värisenä kiinteänä aineena (60 mg), sp. 128-130°.
NMR δ (DMSO) 1,25 (4H, m, 2CH2), 1,4-1,7 (4H, m, 2CH2), 2,31 (3H, s, CH3), 2,8-3,15 (4H, m, 2CH2), 2,95 (2H, t, CH2-pyr), 3,38 (3H, m, CH20, OH), 3,71 (2H, t, li 39 83774 OCHj), 4,75 (1H, d, H), 5,59 (2H, s, NHj), 6,12 (1H, lev. NH), 7,13 (2H, d, H-3 ja H-5 bentseenisulfonaatti), 7,2-7,35 (4H, m, 2CH aromaattinen, H-3 ja H-5 pyr), 7,5 (2H, d, H-2 ja H-6 bentseenisulfonaatti), 7,72 (1H, dt, H-4 pyr), 8,2-8,7 (1H, lev. S03H), 8,5 (1H, d, H-6 pyr).
Esimerkki 19 α-fenyylibentseeniasetaatti (1:1)
Vapaa emäs (50 mg) ja orfenyylibentseenietikkahappo (25 mg) tuottivat otsikon a-fenyylibentseeniasetaattia kermanvärisenä kiinteänä aineena (46 mg), sp. 105-107°.
NMR δ (DMSo) 1,24 (4H, m, 2CH2), 1,45 (4H, m, 2CH2), 2,6-29 (4H, m, 2CH2), 2,95 (2H, t, CH2-pyr), 3,37 (2H, t, CH20), 3,71 (2H, t, OCH2), 4,67 (1H, dd, CH), 4,9 (1H, s, CH fenyylibentseeniasetaatti), 5,45 (2H, s, NH2), 7,15-7,4 (14H, m, 2CH aromaattinen, H-3, H-5 pyr, 10H fenyylibentseeniasetaatti), 7,7 (1H, dt, H-4 pyr), 8,49 (1H, d, H-6 pyr).
Esimerkki 20 ·:· Adipaatti (2:1)
Vapaa emäs (100 mg) ja adipiinihappo (17,1 mg) tuottivat .· otsikon adipaattia (54 mg), sp. 94-96°.
Analyysi Saatu: C,57,25; H,7,05; N,8,35.
(C21H29Cl2N3O2)2.C6H10O4 Lask.: C,57,7; H,6,85; N,8,4%.
Esimerkki 21 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/~ heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli Välituotteen 2 (1,0 g), 2-/2-/( 6-bromiheksyyli )oksi/-etyyli/pyridiinm (0,863 g), DEA:n (0,66 ml) ja dimetyy- 40 83774 liformamidin (25 ml) seosta sekoitettiin 100°:ssa 2,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös FCC-puhdis-tettiin eluoimalla systeemillä C (95:5:1), jolloin saatiin väritöntä öljyä (0,3 g). Osa kiteytettiin etyyli-asetaatti/heksaanista, jolloin saatiin otikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena, sp. 96-97°, TLC (systeemi A 39:10:1) Rf 0,44.
Esimerkki 22 4-amino-3,5-dikloori-g-///6-/2-(2-pyridinyyliletoksi/-heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli Välituotteen 2 (0,4 g) ja 6-/2-(2-pyridinyyliJetoksi/-heksanaalin (0,4 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (10 ml), joka sisälsi suolahappoa (kons. HCl/etanoli 1:9 v/v, 1,64 ml), hydrattiin huoneen lämpötilassa 5% platinaoksidi/hiilikatalyytillä (100 mg) etanolissa (5 ml). Seos suodatettiin hyflon läpi ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin ruskeaa öljyä. FCC-puhdistus eluoimalla systeemillä C (95:5:1) tuotti väritöntä öljyä, josta hierrettäessä heksaanin kanssa saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,115 g), sp. 93,5-95°, TLC (systeemi A 39:10:1) Rf 0,44.
Esimerkki 23 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/2-(2-pyridinyyliletoksi/-heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli N-/2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksimetyyli/-6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/heksaaniamidin (0,166 g) liuos bentseenissä (5 ml) lisättiin tipottain litium-alumiinihydridin (0,065 g) sekoitettuun suspensioon eetterissä (5 ml) huoneen lämpötilassa typen alla. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla 3 päivää ja sen jälkeen sammutettiin varovasti lisäämällä peräkkäin vettä (0,5 ml), 2N natriumhydroksidia (0,5 ml) ja vettä (2 ml). Seos laimennettiin eetterillä li 41 83774 (50 ml), suodatettiin hyflon läpi (pestiin käyttämällä lisää dikloorimetaania) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä. FCC-puhdistamalla ja eluoimalla systeemillä C (95:5:1 90:10:1) saatiin väritöntä öljyä, josta hiertämällä eetteri-heksaanin kanssa saatiin valkoista kiinteätä ainetta (67 mg). Puhdistamalla uudelleen vielä kahdella silikapylväällä (Merck 9385) ja trietyyliamiinilla deaktivoidulla silikalla (Merck 9385, 10 ml) eluoimalla systeemillä C (98:2:1 95:5:1) ja tolueeni-etanolilla (98:2) saatiin väritöntä öljyä, joka identifioitiin TLCtllä (systeemi A 39:10:1) Rf 0,44) otsikkoyhdisteeksi.
Esimerkki 24 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/-heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli a-//asetyyli/6 -/2 -(2-pyridinyyli)etoksi/heksyyli/-amino/metyyli/- 4-amino-3,5-diklooribentseenimetanoli-asetaatin (esteri) (130 mg), natriumhydroksidin (5 ml) ja etanolin (5 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seosta kuumennettiin refluksoiden 20 tuntia, jäähdytettiin, haihdutettiin tyhjössä ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2x20 ml). Yhdis-tetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja väkevöitiin. n; : Saatu keltainen öljy hierrettiin eetteri/heksaanin : kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä : : aineena (80 mg), sp. 92-95°, TLC (systeemi A 80:20:1)
Rf 0,44.
Esimerkki 25 4-amino-3,5-dikloori-g-///6-/2-(2-pyridinyyliletoksi/-hek s.yyli/amino/metyyli/bentseenimetanoii • “ 4-amino-3,5-dikloori-a-oksobentseeniasetaldehydiä (0,56 g) ja 6-/2-( 2-pyridinyyli )etoksi/heksaaniamiinia ·»»» 42 83774 (0,40 g) liuotettiin bentseeniin (10 ml) ja kuumennettiin refluksoiden 1 tunti käyttämällä Dean'in ja Stark'in vesilukkoa. Liuos jäähdytettiin, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös'liuotettiin metanoliin (10 ml). Lisättiin annoksittain natriumboorihydridiä (0,38 g) 0-5°:ssa 0,5 tunnin aikana samalla sekoittaen. Liuoksen annettiin seistä yön yli, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin veden (50 ml), joka sisälsi 2N natrium-karbonaattia (4 ml), ja etyyliasetaatin (60 ml) kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä C (90:10:1), jolloin saatiin kumimaista ainetta. Hiertämällä heksaanin kanssa saatiin otsikkoyhdiste (85 mg) värittömänä jauheena, sp. 93-96°, TLC (systeemi A 39:10:1) Rf 0,44
Esimerkki 26 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/-heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/-heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli-1-oksidin (100 mg) liuos metanolissa (10 ml) hydrattiin Raney- nikkeli-katalyytillä (noin 100 mg) ja reaktio pysäy- ; tettiin sen jälkeen, kun vetyä oli adsorboitunut 1 : mooli (5 ml). Katalyytti poistettiin suodattamalla : hyflon läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin jäljelle .· jäi vaaleanpunaista kumimaista ainesta. FCC-puhdistus eluoimalla systeemillä A (80:20:1) tuotti otsikkoyhdis-teen valkoisena kiteisenä aineena (20 mg), sp. 94-95°, TLC (systeemi A 39:10:1) Rf 0,44.
Esimerkki 27 4-amino-3,5-dikloori-a-///6-/2-(2-pyridinyyliletoksi/-heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli » li 43 83774
Natriumboorihydridiä (0,16 g) lisättiin annoksittain 5 minuutin aikana 1-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-//6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/heksyyli/amino/etanonin (0,44 g) liuokseen metanolissa (7 ml) 0-5°:ssa samalla sekoittaen. 1,5 tunnin kuluttua liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin veden (60 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä kumimaiseksi aineeksi, joka FCC-puhdistettiin systeemillä C (90:10:1), jolloin saatiin tuotetta, joka hierrettiin heksaanin (2 ml) kanssa. Näin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä jauheena (47 mg), sp. 94,5-96,5°, TLC (systeemi A 39:10:1) Rf 0,44.
Esimerkki 28 4- amino-3,5-dikloori-a-///6-/2-(2-pyridinyyli)etoksi/-heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoli 5- (4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-3-/6-/2-(2-pyridinyyli)-etoksi/heksyyli/-2-oksatsolidinonin (80 mg) ja 2N suolahapon (1 ml) liuosta tetrahydrofuraanissa (5 ml) kuumennettiin 80°C:ssa 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja vesipitoinen jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (2x25 ml). Vesikerros tehtiin emäksiseksi 2N natriumhydroksidi-liuoksella pH-arvoon 10 ja uutettiin etyyliasetaatilla (3x25 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutet- : tiin, jolloin jäljelle jäi vaaleaa keltaista kumimaista ainetta (70 mg). Kiteyttämällä etyyliasetaatti/n-heksaa-nista saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiteisenä kiinteä-nä aineena, sp. 97,5-100°, TLC (systeemi A 39:10:1)
Rf 0,44.
44 83774
Vertailukokeet
Seuraavassa on esitetty vertailukokeita, joissa keskenään on verrattu tunnettuja yhdisteitä ja keksinnön mukaan saatuja yhdisteitä 02-adrenoreseptoreihin sen perusteella miten ne kykenevät vaimentamaan sähköstimuloinni11 a aiheutuvia kouristuksia marsun trakea-suikalevalmisteessa (R.A. Coleman et ai., J. Pharmacol. Methods. 21 71-86, 1989.
Vaikuttava arvo (DCso) on esitetty verrattuna isoprenaliiniin (isoprenaliini = 1). Vaikutuksen kesto-arvot on esitetty palau-tusaikana (RTso)/ joka on se aika mitattuna koeyhdisteen annostuksen lopettamisesta siihen, kunnes 50 %:n palautus on aikaansaatu EDso-pitoisuudesta. RTso-arvot on aikaansaatu interpo-1oimal1 a.
Kokeiden tulokset on annettu seuraavassa taulukossa 1. Alhaiset arvot vaikutussarakkeessa osoittavat erittäin korkeaa vaikutusta ja korkeat arvot vaikutuksen kesto-sarakkeessa osoittavat toivottua pitkää kestoa. On toivottavaa, että tämän tyyppisillä yhdisteillä on mahdollisimman suuri teho ja pitkä vaikutusaika.
Taulukko 1
Vaikutus Vaikutuksen kesto
Yhdiste (isoprenal iini = 1) _(min)_
Klenbuteroli (esim. 27 GB 1178191) 0,58 47,9 FI 870554-vhdisteet
Esimerkki 1 0,52 >250->690
Esimerkki 2 0,07 >270->625
Esimerkki 3 0,17 >640
Esimerkki 4 0,4 235 , >270,>640,>700
Esimerkki 5 0,24 536
Esimerkki 6 1,4 >530->740
Esimerkki 7 0,04 >350
Esimerkki 8 1,4 >130->705
Esimerkki 9 0,0053 >386->630

Claims (4)

45 83774 Patentti vaatimukset
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita dikloori-ani1iinijohdannaisia, joilla on yleiskaava (I) C,)-V ; H2N —CHCH2NHCXCH20CH2Y-Py (I) \-/ OH R2 jossa X on -(CH2)4- tai -(CH2)2Chc-; Y on -CH2-, -(CH 2)2- tai -(CH 2)a -; R1 on vetyatomi; R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä; ja Py on pyridyyliryhmä, joka on kiinnittynyt muuhun molekyyliin 2-, 3- tai 4-asemassa ja joka valinnaisesti sisältää yhden : : ainoan substituentin valittuna hydroksista ja metyylistä; : :'· ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaatteja, ·’ tunnettu siitä, että: (la) alkyloidaan yleiskaavan (II) mukainen amiini C1\ H2N —(/ 't- CHCH2NR3R4 (II) \=/ in c1^ (jossa R3 on vetytaomi tai suojaryhmä ja R4 on vetyatomi) kaavan (III) mukaisella alkylointiaineella (III) 46 83774 LCHXCH„0CHoY-Pv I 4 Z ' I II i A1 (jossa L on poistuva ryhmä ja Rz, X, Y ja Py tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I)), minkä jälkeen taivittaessa poistetaan mahdolliset läsnäolevat suojaryhmät; tai ^lb) alkyloidaan yleiskaavan (II) mukainen amiini, joka on määritelty kuten edellä paitsi, että on vetyatomi tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa reaktion olosuhteissa, yleiskaavan (IV) mukaisella yhdisteellä R2C0XCH20CH9Y-Py ,IV .
2 (jossa R , X, Y ja Py tarkoittavat samaa kuin kaavassa (1) ) pelkistimen läsnäollessa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät; tai (2) pelkistetään yleiskaavan (VI) mukainen välituote : 'it'·'·'·'............. jossa X1 on -CH(OH)- tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa pelkistämällä; 2 3 3 X on -CH2NR - (jossa R on vetyatomi tai suojaryhmä) tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa pelkistämällä; 3 12 12 X on -CR R X- (jossa R , R ]a X tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I)) tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa pelkistämällä; II 47 83774 4 6 6 X on -NHR (jossa R on vetyatomi tai suojaryhmä) tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa pelkistämällä; ja Y ja Py tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) tai tarkoittavat ryhmää, joka voidaan siksi muuntaa pelkistämällä; 12 3 4 ainakin yksi ryhmistä X , X , X ja X on pelkistyvä ryhmä ja/tai Py on pelkistyvä ryhmä ja/tai Py sisältää pelkistyvän ryhmän, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät; tai (3) poistetaan suojaus yleiskaavan (VII) mukaisesta suojatusta välituotteesta Cl 6 // \ f R HN —Λ \— CHCH?NR3CXCH?OCH?Y-P\ , V) 1 ! ci 1 2 jossa R , R , x , Y ja Py tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), 3 6 7 R , R ja R ovat kukin vetyatomi tai suojaryhmä, tai 3 7 R ja R tarkoittavat yhdessä suojaryhmää, ja/tai kukin hydroksisubstituentti ryhmässä Py on suojattu edellyt- , * _ 3 6 7 täen, että ainakin yksi ryhmistä R , R ja/tai R on • ; suojaryhmä ja/tai Py sisältää suojaryhmän; : : ja haluttaessa muunnetaan saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen tai solvaatikseen. 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 1 1 yhdisteitä, joissa R ja R tarkoittavat kumpikin vety-atomia; X on -(CI^)^-; Y on -(C^^- tai -(CH^j-; ja Py on substituoimaton pyr idyyliryhmä, joka on kiinnittynyt muuhun molekyyliin 2- tai 3-ase-massa, tai 2-pyridyyliryhmä, joka sisältää yhden ainoan hydroksisubstituentin. 48 83774
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä valmistaa yhdisteitä, joissa Py on substituoimaton pyridyyliryhmä, joka on kiinnittynyt muuhun molekyyliin 2-asemassa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4-amino-3,5-dikloori-a-// /6-/2- ('2-pyridinyyli Jetoksi/-heksyyli/amino/metyyli/bentseenimetanoi ia, ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaatteja. li 49 83774
FI870554A 1986-02-12 1987-02-11 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dikloranilinderivat. FI83774C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868603475A GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-02-12 Chemical compounds
GB8603475 1986-02-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI870554A0 FI870554A0 (fi) 1987-02-11
FI870554A FI870554A (fi) 1987-08-13
FI83774B true FI83774B (fi) 1991-05-15
FI83774C FI83774C (fi) 1991-08-26

Family

ID=10592944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI870554A FI83774C (fi) 1986-02-12 1987-02-11 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dikloranilinderivat.

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4937251A (fi)
JP (2) JPS62258359A (fi)
KR (1) KR870007886A (fi)
CN (1) CN1020095C (fi)
AT (1) AT394364B (fi)
AU (1) AU596824B2 (fi)
BE (1) BE1002129A3 (fi)
CA (1) CA1301762C (fi)
CH (1) CH670636A5 (fi)
CS (1) CS402991A3 (fi)
CY (1) CY1660A (fi)
DE (1) DE3704223C2 (fi)
DK (1) DK163991C (fi)
ES (1) ES2004676A6 (fi)
FI (1) FI83774C (fi)
FR (1) FR2596049B1 (fi)
GB (2) GB8603475D0 (fi)
GR (1) GR870220B (fi)
HK (1) HK85790A (fi)
HU (1) HU199416B (fi)
IE (1) IE59524B1 (fi)
IL (2) IL81535A (fi)
IS (1) IS1489B (fi)
IT (1) IT1205978B (fi)
LU (1) LU86768A1 (fi)
MX (1) MX5220A (fi)
NL (1) NL188408C (fi)
NO (1) NO170629C (fi)
NZ (1) NZ219241A (fi)
PH (1) PH24067A (fi)
PL (1) PL151050B1 (fi)
PT (1) PT84273B (fi)
SE (1) SE462562B (fi)
SG (1) SG70590G (fi)
SU (1) SU1590042A3 (fi)
ZA (1) ZA87974B (fi)
ZW (1) ZW2887A1 (fi)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5149698A (en) * 1987-08-11 1992-09-22 Glaxo Group Limited Chloroaniline derivatives
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2039646T3 (es) * 1987-11-13 1993-10-01 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina.
KR920000717A (ko) * 1990-03-05 1992-01-29 원본미기재 디클로로아닐린 화합물
GB9104650D0 (en) * 1991-03-05 1991-04-17 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6419873B1 (en) 1999-03-19 2002-07-16 Q2100, Inc. Plastic lens systems, compositions, and methods
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
JP4575153B2 (ja) * 2002-06-18 2010-11-04 旭化成エレクトロニクス株式会社 電流測定方法および電流測定装置
US20070219223A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-20 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
JP5626621B2 (ja) 2010-03-19 2014-11-19 株式会社 日立産業制御ソリューションズ フェイズドアレイ合成開口ソナーシステム
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
HUE035069T2 (en) 2011-12-28 2018-05-02 Global Blood Therapeutics Inc Substituted benzaldehyde compounds and their use to increase tissue oxygenation
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20160078A1 (es) 2013-03-15 2016-03-02 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2903022C (en) 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
AP2016009261A0 (en) 2014-02-07 2016-06-30 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
MX2018006832A (es) 2015-12-04 2018-11-09 Global Blood Therapeutics Inc Regimenes de dosificacion de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-piraz ol-5-il)-piridin-3-il)-metoxi)-benzaldehido.
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1618005A1 (de) * 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
NL176168C (nl) * 1972-12-18 1985-03-01 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een betaŸ2-mimetische en/of betaŸ1-blokkerende werking bezitten.
DE2711655A1 (de) * 1977-03-17 1978-09-21 Basf Ag Pyridinyl-aminoalkylaether
CH635320A5 (en) * 1978-01-01 1983-03-31 Ciba Geigy Ag 1-(Azacyclic aralkoxyphenyl)-2- or -3-(bis-arylalkylamino)alkanes
ATE1899T1 (de) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
NL8105170A (nl) * 1980-12-10 1982-07-01 Thomae Gmbh Dr K Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
HU186654B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
GB8426191D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN87101830A (zh) 1987-09-09
FI870554A (fi) 1987-08-13
CA1301762C (en) 1992-05-26
ES2004676A6 (es) 1989-02-01
FR2596049A1 (fr) 1987-09-25
PL151050B1 (en) 1990-07-31
DK163991B (da) 1992-04-27
NO870526L (no) 1987-08-13
IE59524B1 (en) 1994-03-09
DK69887D0 (da) 1987-02-11
SE8700535D0 (sv) 1987-02-11
NO870526D0 (no) 1987-02-11
JPS62258359A (ja) 1987-11-10
CH670636A5 (fi) 1989-06-30
GB8603475D0 (en) 1986-03-19
IT8747630A0 (it) 1987-02-11
SG70590G (en) 1990-10-26
JPH0462311B2 (fi) 1992-10-05
IT1205978B (it) 1989-04-05
DK69887A (da) 1987-08-13
IS1489B (is) 1992-06-30
PH24067A (en) 1990-03-05
PT84273B (pt) 1989-09-14
US4937251A (en) 1990-06-26
MX5220A (es) 1993-11-01
CY1660A (en) 1993-05-14
LU86768A1 (fr) 1988-03-02
FR2596049B1 (fr) 1991-02-08
ZA87974B (en) 1987-12-30
IE870350L (en) 1987-08-12
HUT43566A (en) 1987-11-30
NO170629B (no) 1992-08-03
AT394364B (de) 1992-03-25
GB2187734B (en) 1990-05-30
IL81535A0 (en) 1987-09-16
BE1002129A3 (fr) 1990-07-24
IL89205A (en) 1993-04-04
ZW2887A1 (en) 1987-09-23
PL264054A1 (en) 1988-10-13
AU596824B2 (en) 1990-05-17
CN1020095C (zh) 1993-03-17
GB8703059D0 (en) 1987-03-18
FI870554A0 (fi) 1987-02-11
NZ219241A (en) 1990-01-29
CS402991A3 (en) 1992-09-16
DK163991C (da) 1992-09-21
HK85790A (en) 1990-10-25
GR870220B (en) 1987-05-28
KR870007886A (ko) 1987-09-22
DE3704223A1 (de) 1987-08-20
NL188408C (nl) 1992-06-16
SE8700535L (sv) 1987-08-13
JPH0314565A (ja) 1991-01-23
PT84273A (en) 1987-03-01
IL81535A (en) 1990-11-05
NL188408B (nl) 1992-01-16
HU199416B (en) 1990-02-28
AU6869587A (en) 1987-08-13
IS3193A7 (is) 1987-08-13
NO170629C (no) 1992-11-11
ATA28687A (de) 1991-09-15
DE3704223C2 (de) 1995-05-24
NL8700326A (nl) 1987-09-01
SE462562B (sv) 1990-07-16
SU1590042A3 (ru) 1990-08-30
FI83774C (fi) 1991-08-26
GB2187734A (en) 1987-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83774B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dikloranilinderivat.
KR100228608B1 (ko) 피페라진 유도체
US7005432B2 (en) Substituted imidazol-pyridazine derivatives
CZ61194A3 (en) Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
CZ373096A3 (en) Trisubstituted phenyl derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CA2828524A1 (en) Histone deacetylase inhibitors
US4937268A (en) Chemical compounds
DE3826846A1 (de) Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7126002B2 (en) Pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
RU2041871C1 (ru) Производные бутеновой или пропеновой кислоты
NZ200878A (en) Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such
EP0719773B1 (en) Imidazolidinone derivative, acid-addition salt thereof, and remedy for senile dementia
US5166156A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
PL179032B1 (pl) kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL
US5756517A (en) Use of bisquinoline compounds in the treatment of cerebral disorders
US4921867A (en) Pyridine compounds useful for therapy or prophylaxis of a disease associated with airway obstruction
KR100193927B1 (ko) 피페라진 유도체
US4996218A (en) Chloroaniline derivatives
JP3902801B2 (ja) ビフェニル誘導体
CA1054152A (en) Basic enol ethers, their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing the same
US5149698A (en) Chloroaniline derivatives
US3346583A (en) Disubstituted-a-phenethylamines
NZ205509A (en) Propylamine derivatives and pharmaceutical compositions
NO861370L (no) Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED