FI83425B

FI83425B - Foerfarande foer framstaellning av antiandrogeniskt aktiva steroido/3,2-c/pyrazoler.

Info

Publication number: FI83425B
Application number: FI862637A
Authority: FI
Inventors: Malcolm Rice Bell; Jr Chester Joseph Opalka; Robert George Christiansen; Jr John Lawrence Herrmann
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1985-06-24
Filing date: 1986-06-19
Publication date: 1991-03-28
Also published as: ZA864199B; CA1255294A; ES557699A0; FI862637A0; NO862506L; PH22087A; ES8800690A1; DK293786A; EP0207375A1; ATE45164T1; US4684636A; MY101921A; ES8801929A1; AR242798A1; PT82837A; KR870010074A; FI83425C; NO166039B; NZ216438A; IL79046A0

Description

1 83425

Menetelmä antiandrogeenisina aineina käytettävien steroi-do[3,2-c]pyratsolien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä antiandrogeenisina 5 aineina käyttökelpoisten steroido[3,2-c]pyratsolien valmistamiseksi .

US-patenttijulkaisussa 3 704 295 on kuvattu steroido [3,2-c]pyratsoleja, joiden jommassakummassa pyratso-lin typpiatomissa substituentti R', joka voi olla alempi 10 alkyyli -ryhmä, esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli, butyyli ym.; monokarbosyklinen aryyliryhmä, esim. fenyyli, p-tolyyli ym.; alempi alkanoyyli -ryhmä, esim. asetyyli, propionyyli, butyryyli ym.; monokarbosyklinen aroyyliryhmä, esim. bentsoyyli, p-nitrobentsoyyli, p-to-15 luyyli ym.; monokarbosyklinen aryyli-(alempi alkanoyyli) -ryhmä, esim. fenyyliasetyyli, β-fenyylipropionyyli, p-kloorifenyyliasetyyli ym.; monokarbosyklinen aryyliok-si-(alempi alkanoyyli) -ryhmä, esim. fenoksiasetyyli, p-kloorifenoksiasetyyli, p-metoksifenoksiasetyyli ym.; tai 20 karbamyyli-tai guanyyliryhmä. Kun yhdisteissä R' on ase-tyyli, karbamyyli tai guanyyli, niin lähtöaineena oleva monosubstituoitu hydratsiini on vastaavasti monoasyyli-hydratsiini, semikarbatsidi tai aminoguanidiini. Vaihtoehtoisesti sellaisia yhdisteitä, joissa R' on vety, voi-25 daan käyttää välituotteina valmistettaessa yhdisteitä, joissa R' on asyyliryhmä tai karbamyyliryhmä, saattamalla yhdiste, jossa R' on vety, reagoimaan vastaavasti sopivan happoanhydridin tai syaanihapon (alkalimetallisyanaatti mineraalihapon läsnäollessa) kanssa.

30 Edellä mainitussa patenttijulkaisussa kuvattujen steroido[3,2-c]pyratsolien ilmoitetaan olevan vaikutukseltaan käyttökelpoisia metabolisia, hormonaalisia tai antihormonaalisia aineita. Erityisesti niillä on yksi tai useampi seuraavista aktiivisuuksista: anabolinen, andro-35 geeninen, aivolisäkettä inhiboiva, estrogeeninen, proges-tationaalinen tai adrenaalis-kortikaalinen.

2 83425

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä an-tiandrogeenisesti aktiivisten steroido[3,2-c]pyratsolien valmistamiseksi, joilla on rakennekaava CH, R, 5 ^.3 176 ί==<τγ^ ^ ,N A z. i XSO^ 'νΝ;ί^\γ/ 10 r6 jossa X on CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2 tai C1CH2; Y-Z on CH0-C, CH=C, C=C, C=C, C=C C=C,

2 Γ I I I I

h ch3 ch2ch3 ch2ch2ch3 CN

15 C=C, CH-Q tai C - C;

Cl Ό' CH^ Xf R6 on H tai CH3, kun Y-Z on CH=C, tai H, kun Y-Z ei ole CH=C; R10 on H tai CH3; 20 R17a on yksinään H, CHg, CH2CH3, CH=CH2, ChCH tai C=CBr; R17ö °n Yksinään 0H> 0C0CHC12, 0C0CF3, 0CHq, OCH2SCH3, OCH2SOCH3, 0CH2S02CH3 tai o6h(CH2)4Ö; ja R17a °n Yhdessä Κΐ7β:η kanssa 0CH2CH20, 25 jossa menetelmässä a) vastaava yhdiste, jonka rakennekaava on

^3 R17B

R10Γ Rl7Q

30 f-y

N I I

H" R6 sulfonyloidaan vastaavalla yhdisteellä, jonka rakennekaa-35 va on XS02Q, jossa Q on Cl, Br tai 0SC>2X, 3 83425 b) vastaava yhdiste, jonka rakennekaava on . *TH3 *176 ---R17a

>1 I

g (IV)

K

jossa R' on CH^ tai CHgCH2, kondensoidaan vastaavan yh-10 disteen kanssa, jonka rakennekaava on XS02NHNH2, tai c) vastaava yhdiste, jonka rakennekaava on R' COOCH^ J (VI)

Qr' *6 jossa R' on CH^, CH^CHj tai CgH,. kondensoidaan vastaavan 20 yhdisteen kanssa, jonka rakennekaava on XS02NHNH2

Kaavassa I X on edullisesti CH^, Y-Z on edullisesti CH2-g tai C=C, Rg on edullisesti H, R^ on edullisesti » CH3 CHg, on edullisesti CH^ tai CsCH ja R^g on edulli- • 25 sesti OH.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut sulfonyylisteroidopyratsolit ovat käyttökelpoisia antian-drogeenisina aineina. Antiandrogeeninen vaste nisäkkäällä saadaan antamalla tälle nisäkkäälle antiandrogeenisesti 30 vaikuttava annos kaavan I mukaista yhdistettä. Farmaseuttinen koostumus sisältää antiandrogeenisesti vaikuttavana pitoisuutena kaavan I mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää väliainetta.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja sulfonyyliste-35 roidopyratsoleja voidaan käyttää myös ihmisillä: yhdis- 4 83425 teitä käytetään miesten hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun käsittelyyn tai naisten monirakkulaisen munasarja-taudin käsittelyyn tai muiden ihmisillä esiintyvien sellaisten tautien tai metabolisten häiriöiden käsittelyyn, 5 joita antiandrogeeniset aineet parantavat. Tämä antaa keksinnön mukaisille yhdisteille edun, jota mainitussa tunnetussa tekniikassa ei esitetä eikä ehdoteta.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä ilmaisu "vastaava" tarkoittaa, että kyseisen kaavan I mukaisen yhdisteen 10 valmistuksessa käytettyjen reaktanttien vaihtuvamerkityk-siset ryhmät ovat samoja kuin kaavan I mukaisessa yhdisteessä .

Kaavojen II, III, IV, V ja VI mukaiset synteettiset välituotteet ovat tunnettuja yhdisteluokkia ja niitä 15 on kaupallisina tuotteina tai ne voidaan valmistaa kemiallisessa kirjallisuudessa erityisesti tai yleisesti kuvatuin menetelmin.

Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat steroido[3,2-c]-pyratsoleja, ja ne on kuvattu US-patenttijulkaisussa 20 3 704 295 tai niitä voidaan valmistaa tässä patenttijul kaisussa kuvatuin menetelmin.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa Q on Cl, jotka yhdisteet ovat sulfonyyliklorideja, on kaupallisesti saatavina. Sellaiset kaavan III mukaiset yhdisteet, 25 joissa Q on 0S02X, ovat kaupallisia tuotteita tai niitä voidaan valmistaa vastaavista sulfonihapoista lämmittämällä fosforipentoksidin kanssa. Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa Q on Br, jotka yhdisteet ovat sulfonyyli-bromideja, voidaan valmistaa vastaavista sulfonihappoan-30 hydrideistä kuumentamalla bromivedyn kanssa 105°C:ssa.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat 2o-dimetoksime-tyyli- tai 2a-dietoksimetyyli-3-ketosteroideja, joita valmistetaan dimetoksimetyloimalla tai dietoksimetyloi-malla vastaava 3-ketosteroidi reagenssilla, joka on val-35 mistettu trimetyyliortoformiaatista tai trietyyliortofor-miaatista (viimemainittu on edullisempi) ja booritrifluo-

II

5 83425 ridieette-raatista (dimetoksikarbenium- tai dietoksikar-beniumfluoboraatti) alhaisessa lämpötilassa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Mock et ai. (William L. Mock ja Huei-Ru Tsou, J. Org. Chem., 1981, voi. 46, sivut 2557-5 2561).

Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat sulfonyylihydrat-sideja, joita on kaupallisesti saatavissa tai voidaan val-mistaa vastaavista sulfonyyliklorideista ja hydrat-siinihydraatista etanolissa.

10 Kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat 2-asetoksimety- leeni-, 2-propionoksimetyleeni- tai 2-bentsoyylioksimety-leeni-3-ketosteroideja, joita voidaan valmistaa vastaavista 2-hydroksimetyleeni-3-ketosteroideista ja etikka-happoanhydridistä tai propionihappoanhydridistä tai nii-15 den seka-anhydrideistä, esimerkiksi seka-anhydridistä, joka on valmistettu haposta Ja metaanisulfonyylikloridis-ta tai vastaavasti bentsoyylikloridista.

Menetelmävaihtoehto a) suoritetaan lämpötila-alueella 0-100°C inertissä liuottimessa happoa sitovan 20 aineen läsnäollessa reaktiossa sivutuotteena muodostuvan kloorivety-, bromivety- tai sulfonihapon sitomiseen. Happoa sitovana aineena on edullisesti tertiaarinen amiini. Inertti liuotin ja happoa sitova aine voivat olla sama aine, esimerkiksi pyridiini, joka on edullinen inertti 25 liuotin ja happoa sitova aine. Sulfonylointi tapahtuu vallitsevasti pyratsolirenkaan 1'-asemassa, mutta voi tapahtua jopa noin 30 %:iin asti pyratsolirenkaan 2'-asemassa. Näin ollen saattaa olla tarpeen erottaa haluttu 1'-isomeeri 2'-isomeeristä esimerkiksi fraktiokiteytyk-30 sellä, patsaskromatografialla tai suurpainenestekromato- grafiällä (HPLC). 2'-aseman sul£onyloituminen on yleensä vähäisempää, kun steroidirungon 4-asema on substituoitu.

Menetelmävaihtoehto b), jossa saadaan selektiivisesti kaavan 1 mukaista 1'-isomeeriä, suoritetaan lämpö-35 tila-alueella 0-100°C inertissä liuottimessa. Edullinen inertti liuotin on tetrahydrofuraani.

6 83425

Menetelmävaihtoehto c), jossa saadaan selektiivisesti kaavan I mukaista 1'-isomeeriä, suoritetaan lämpötila-alueella 0-100°C inertissä liuottimessa. Edullinen liuotin on etikkahappo tai etikkahapon ja dikloorimetaa-5 nin seos.

Joitakin kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa muista kaavan I mukaisista tai niitä lähellä olevista yhdisteistä. Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R17a on CH=CH2 voidaan valmistaa vastaavasta yhdisteestä, 10 jossa on CsCH, katalyyttisesti hydraamalla käyttäen esimerkiksi Pd/SrCO^-katalyyttia ja liuottimena pyridii-niä. Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1ya on CI^CH^, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan 1 mukaisesta yhdisteestä, jossa on CH=CH2 tai CsCH, katalyyttisesti 15 hydraamalla käyttäen esimerkiksi Pd/C-katalyyttia ja liuottimena etanolia. Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^7a on CsCBr, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa Rj^a on C=CH, bromaamalla esimerkiksi N-bromisukkinimidillä. Kaavan I mukainen yh-20 diste, jossa Y-Z on CH - Q tai C - ¢, voidaan valmistaa *'0f ch3 tf vastaavasta kaavan Imukaisesta yhdisteestä, jossa Y-Z on CH-C tai C=C, epoksidimalla perhapolla, esimerkiksi m-ch3 .25 klooriperbentsoehapolla. Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^2a on H ja R-^g on OH, voidaan valmistaa vastaavasta 17-ketoyhdistestä (17a ja 176 ovat yhdessä okso; 17-keto-yhdiste valmistetaan hydrolysoimalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R17a ja κΐ7β ovat yhdessä OCH2CH2O) pel-30 kistämällä metallihydridillä, esimerkiksi natriumboori- hydridillä. Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^7a on H Ja R176 on ocochc12' voidaan valmistaa vastaavasta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R17a on H ja r17q on OH, diklooriasetyloimalla esimerkiksi dikloorietikkahappoan-35

II

7 83425 hydridillä. Kaavan I mukainen yhdiste, jossa on OCH2SOCH3 tai OCH2SO2CH2, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R17y» on OCH2SCH3, S-hapettamalla perhapolla, esimerkiksi m-perkloorihapol- 5 la.

Seuraavissa esimerkeissä tuotteiden rakenteet on johdettu lähtöaineiden rakenteista ja valmistusreaktioiden odotetuista kulkuteistä. Lähtöaineiden ja tuotteiden rakenteen vahvistus ja puhtauden arviointi on mitattu käyttäen 10 sulamislämpötila-aluetta (s.a.), alkuaineanalyysiä, infra-punaspektrianalyysiä (IR), ydinmagneettinen-resonanssi-spektrianalyysiä (NMR), kaasukromatografiaa (GC), suurpa inenestekromatografiaa (HPLC) ja ohutkerroskromatogra-fiaa (TLC).

15 Esimerkki 1 A. Metaanisulfonyylikloridia (5,09 ml, 7,53 g, 0,0658 mol) lisättiin sekoittaen jäähaudelämpötilassa (5Λ , 17ct)-1 1 H-pregn-20-yno^3,2-c7pyratsol-17-olin (14,60 g, 0,432 mol) liuokseen pyridiinissä (75 ml). Lisäyksen jäl-20 keen seoksen lämpötila kohosi noin 20°C:seen ja aleni sitten jälleen 0-5°C:seen. TLC osoitti reaktion olevan täydellinen tunnin kuluttua. Seokseen lisättiin sitten vettä (125 ml) jatkaen sekoittamista ja jäähdyttämistä. Erottunut öljy kiteytyi. Kiteet koottiin, pestiin ja 25 kuivattiin (15,50 g). Emäliuokseen jäänyt tuote eristettiin (11 g) uuttamalla dikloorimetaanilla.

Reaktio toistettiin käyttäen 18,36 g (0,0542 mol) (5o*, 1 70»)-1'H-pregn-20-yno^3,2-c7pyratsol-17-olia ja 9,31 g (0,0813 mol) metaanisulfonyylikloridia. Tuote eristettiin 30 pelkästään dikloorimetaaniuutolla.

Molempien reaktioiden yhdistetyt tuotteet, joiden TLCtssä oli suurempi nopeammin liikkuva täplä ja pienempi hitaammin liikkuva täplä, puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa (Whatmans LPS2, 500 g). Eluointi 35 aloitettiin dikloorimetaani-eetteriseoksella (99:1).

Koottiin 400 ml:n fraktioita. Fraktioiden 6-14 kiinteiden 8 83425 jäännösten (23,25 g) TLC:ssä oli vain nopeammin liikkuva täplä, ja nämä fraktiot yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin (5K,17Ä)-1’-(metyy-lisulfonyyli) -1 ' H-pregn-20-yno/"3,2-c_7pyratsol-17-oli 5 (18,59 g, 46 %:n saanto, s.a. 200-202°C), kaavan I mukainen

yhdiste, jossa X ja R^q ovat CH^, Y-Z on CH2-C, Rg on H, R17(^on C=CH ja R^ OH. H

B. (5ot, 1 7<*) -1 ' - (metyylisulfonyyli) -l^-^metyyli-tio) metoksi7~1' H-pregn-20-yno/*3,2-q7pyratsolin (esimerkin 10 26 C kohdan tuote, 19,00 g, 0,0400 mol), metyylijodidin (10 ml, 0,16 mol), natriumbikarbonaatin (8,4 g, 0,10 mol), veden (0,72 ml, 0,040 mol) ja asetonin (500 ml) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 h. Lisättiin vielä metyylijodidia (10 ml) ja sekoittamista 15 palautusjäähdytyslämpötilassa jatkettiin 24 h. Seos suodatettiin, ja suodoksesta haihdutettiin haihtuvat aineet. Jäännös jaettiin dikloorimetaaniin (300 ml) ja laimeaan natriumtiosulfaatin vesiliuokseen (300 ml) liukeneviin osiin. Dikloorimetaanikerros erotettiin ja vesikerros 20 uutettiin uudelleen dikloorimetaanilla (50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin ja liuotin haihdu-‘ tettiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaanin (90 ml) ja ; eetterin (10 ml) seokseen ja laskettiin silikageelin (50 g) lävitse käyttäen lisää dikloorimetaani-eetteriseosta (9:1). 25 Ensimmäisen fraktion (300 ml) jäännös (15,5 g) kiteytettiin 2 kertaa asetonitriilistä, jolloin saatiin (5ot, 17Λ)-1'-(metyylisulfonyyli)-1'H-pregn-20-yno/3,2-c7pyratsol-17-oli (12,31 g, 74 %:n saanto, s.a. 196-197°C).

C . ( 5e*·, 1 7Λ) -1 ' - (metyylisulfonyyli) -1 ' H-pregn-20- 30 yno/3,2-q7pyratsol-17-olitrifluoriasetaatin (esteri) (esi-'*' merkin 28 kohdan C tuote kondensaatiosta (2<*,5C*, 17<λ) -2- : (dietoksimetyyli) -1 7-/*( trif luoriasetyyli) oksi7pregn-20- .·* ' yn-3-onin (10,25 g, 0,0200 mol) ja metaanisulfonyylihydrat- sidin (2,42 g, 0,0220 mol) kesken esimerkin 20 kohdan B 35 menetelmällä saatu koko tuote) liuos 100 mlrssa klorofor-mistä (210 ml), etanolista (100 ml) ja väkevästä NH^OH-

II

9 83425 vesiliuoksesta (10 ml) valmistettua seosta sai seistä huoneen lämpötilassa 2 h, laimennettiin kloroformilla (250 ml) ja pestiin laimealla kloorivetyhapolla (2-m, 250 ml).

Kloroformikerros kuivattiin, ja kloroformi haihdutettiin 5 vakuumissa. Jäännöksen liuos dikloorimetäänin (95 ml) ja eetterin (5 ml) seoksessa laskettiin silikageelin (50 g) lävitse käyttäen lisää dikloorimetaani-eetteriseosta (19:1, 600 ml). Haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä jäännös asetonitriilistä saatiin (5ot, 1 7<λ)-1 ' - (metyylisul-10 f onyyl i)-1 ' II-pregn-20-yno^3,2-c7pyratsol-1 7-ol i (7,07 g, 85 %:n saanto, s.a. 202-203°C).

D. a) Metaanisulfonyylikloridia (194 ml, 290 g, 2,50 mol) lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa tunnin aikana (50>, 1 7<*)-17-hydroksi-2-(hydroksimetyleeni) -15 pregn-20-yn-3-onin (295,2 g, 0,86 mol), natriumasetaatin (244 g, 2,9 mol) ja jääetikan (1,6 1) seokseen ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Seos suodatettiin ja jääetikka (1 1) tislattiin vakuumissa pois suodoksesta. Jäännöksenä saatu seos kaadettiin hitaasti jääveteen (8 1) samalla 20 voimakkaasti sekoittaen. Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin 2 kertaa vedellä (600 ml kummallakin kerralla), kuivattiin (292,4 g), lietettiin metyyli-tert-butyyli-eetteriin (500 ml), suodatettiin jälleen, pestiin heksaani-tert-butyylieetteriseoksella (1:1, 100 ml) ja kuivattiin, 25 jolloin saatiin (5c*·, 17<*)-2-(asetoksimetyleeni)-1 7-hydrok-sipregn-20-yn-3-oni (197,8 g, 60 %:n saanto, s.a. 122-129°C).

b) Metaanisulfonyylihydratsidin (82,5 g, 0,75 mol) liuos etikkahapossa (100 ml) lisättiin sekoittaen 5 min 30 kuluessa (5<*, 17<*)-2-(asetoksimetyleeni)-17-hydroksipregn-20-yn-3-onin (197 g, 0,51 mol) ja etikkahapon (1 1) seokseen. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h, muo-’ dostui syvänkeltäinen liuos, joka kaadettiin voimakkaasti . sekoittaen jääveteen (6 1) . Saatu kiinteä aine suodatet- 35 tiin, pestiin vedellä (2 x 500 ml), puristettiin kuivaksi, pestiin jälleen vedellä (2 x 500 ml), kuivattiin (245 g) ja ίο 83 425 kiteytettiin ensin asetonitriilistä (2,5 tilavuusosaa) ja sitten metanolista (6,6 tilavuusosaa), kuivattiin, jauhettiin ja kuivattiin uudelleen, jolloin saatiin (5^,1701)-^-(metyylisulfonyyli)-1'H-pregn-20-yno/3,2-c7pyratsol-17-oli 5 (137,8 g, 65 %:n saanto, s.a. 194-196°C).

Esimerkki 2

Esimerkin 1 kohdan A menetelmällä (17^%)-1Ή-17-metyleeniandrost-4-eno/3,2-q7pyratsol-17-oli (32,6 g, 0,100 mol) metaanisulfonyloitiin käyttäen metaanisulfo-10 nyylikloridia (17,18 g, 11,6 ml, 0,149 mol) pyridiinissä (150 ml). Tuote puhdistettiin HPLCrllä silikageelillä käyttäen eluenttina dikloorimetaani-eetteriseosta (9:1) ja sitten kiteyttämällä eetteristä ja uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin (11ji)-17-metyyli-1 ' - (metaani-15 sulfonyyli)-1'H-androst-4-eno/3,2-q7pyratsol-17-oli (22,51 g, 56 %:n saanto, s.a. 203-205°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X, R1Q ja ovat CH^, Y-Z on CH=C, Rg on H ja R17« on OH.

Esimerkki 3 20 Esimerkin 1 kohdan A menetelmällä (17Λ)-1'H-pregn- 4-en-20-yno/3,2-q7pyratsol-17-oli (33,7 g, 0,100 mol) metaanisulf onyloitiin käyttäen metaanisulfonyylikloridia (17,18 g, 11,6 ml, 0,149 mol) pyridiinissä (150 ml). Tuote puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa 25 (E. Merck Kieselgel 60, 400 g). Dikloorimetaani-eetteri- eluaatti (99:1) fraktioiden 6-16 (400 ml jokainen) kiinteät haihdutusjäännökset yhdistettiin (14,11 g) ja kiteytettiin uudelleen metanolin (50 ml) ja veden (5 ml) seoksesta, jolloin saatiin (17*.)-1'-(metaanisulfonyyli)-1'H-30 pregn-4-en-20-yno£3,2-q7pyratsol-17-oli (12,82 g, 32 %:n saanto, s.a. 205-207°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja R1q ovat CH3, Y-Z- on CH=C, Rg on H, R-|7^ on C=CH ja R1 7/e on 0H-

Esimerkki 4 35 Esimerkin 1 kohdan A menetelmällä (5Λ,17^)-1Ή-17- metyyliandrostano/3,2-c7pyratsol-17-oli (37,00 g, 0,113 mol)

II

11 83425 metaanisulfonyloitiin käyttäen metaanisulfonyylikloridia (11,95 ml, 17,55 g, 0,15 mol) pyridiinissä (150 ml).

Kiteinen tuote (44,07 g) puhdistettiin HPLC:llä silika-geelillä käyttäen eluenttina dikloorimetääni-eetteriseosta 5 (9:1) ja sen jälkeen kiteyttämällä metanolista, jolloin saatiin (5o*., 1 7/¾) -17-metyyli-1'-(metyylisulfonyyli) -1 Ή-androstano/3,2-q7pyratsol-17-oli (25,47 g, 55 %:n saanto, s.a. 189-190°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X, ja ovat metyyli, Y-Z on CH2~C, Rg on H ja R.^^ on OH.

10 Esimerkki 5 H

Esimerkin 1 kohdan A menetelmällä (17trt)-1'H-pregn-20-yno/3,2-c/pyratsol-17-oli (16,30 g, 0,0482 mol) etaani-sulfonyloitiin käyttäen etaanisulfonyylikloridia (9,17 g, 0,071 mol) pyridiinissä (150 ml). Kiteinen tuote (16,75 g) 15 puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä käyttäen eluenttina dikloorimetaani-eetteriseosta (9:1) ja sen jälkeen kiteyttämällä metanolista, jolloin saatiin (5ot,17*)-1'-(etyyli-sulfonyyli)-1'H-pregn-20-yno/3,2-q7pyratsol-17-oli (12,11 g, 58 %:n saanto, s.a. 191-193°C), kaavan I mukainen yhdis-20 te, jossa X on CH3CH2, Y-Z on CH2~CH, R& on H, R^q on CH-j,

R17ot on C.ZCH Da R17^3 on OH. H

Esimerkki 6

Esimerkin 1 kohdan A menetelmällä (17oC)-1'H-pregn-20-yno/3,2-c7pytatsol-17-oli (16,10 g, 0,0476 mol) propaa-25 nisulfonyloitiin käyttäen propaanisulfonyylikloridia (10,12 g, 0,071 mol) pyridiinissä (150 ml). Kiteinen tuote (23,54 g) puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä käyttäen eluenttina dikloorimetaani-eetteriseosta (19:1) ja sitten kiteyttämällä metanolista, jolloin saatiin (5Ä, 17ä)-1'-30 (propyylisulfonyyli)-1'H-pregn-20-yno/3,2-q7pyratsol-17-oli (10,97 g, 52 %:n saanto, s.a. 182-183°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on CH3CH2CH2, Y-Z on CH2~CH, i

H

Rg on H, R1q on CH^, R17ot on C=CH ja R17^ on OH.

12 83425

Esimerkki 7

Seos, jossa oli (5<X, 17<k)-1 ' - (metyylisulfonyyli)-11H-pregn-20-yno/*3,2-c_7pyratsol-1 7-olin (esimerkin 1 tuote, 19,4 g, 0,0466 mol) liuos pyridiinissä (300 ml) ja 5 Pd/SrCC^-katalysaattoria (2-%:inen, 1,9 g), hydrattiin mekaanisesti ravistellen huoneen lämpötilassa 6,5 h paineesta 276 kPa alkaen, seos sai sitten seistä yön yli ilman vetyä ja suodatettiin diatomiittia käyttäen. Suoda-tinkakku pestiin etyyliasetaatilla, ja suodoksesta haihdu-10 tettiin haihtuvat aineet vakuumissa. Koska TLC osoitti jäännöksen sisältävän muuttumatonta lähtöainetta, se hydrattiin uudelleen samalla menetelmällä. Tuotteen liuos dikloorimetaanissa käsiteltiin värinpoistohiilellä ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin kahtena eränä 15 etanolista, jolloin saatiin (5o<.,170^)-1'-(metyylisulfo-nyyli)-1'H-pregn-20-eno/3,2-c7pyratsol-17-oli (11,2 g, s.a. 171,5-173°C, 3 g, 73 %:n saanto), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja R^g ovat CH^, Z-Y on CI^-C, Rg on H, R^^on CH=CH2 ja R^yg On OH. Ö 20 Esimerkki 8

Esimerkin 1 kohdan A menetelmällä (5*,17A)-1Ή-: 19-norpregn-20-yno/3,2-c7pyratsol-17-oli (20 g, 0,062 mol), ;·.· metaanisulfonyloitiin käyttäen metaanisulfonyylikloridia (10 ml) pyridiinissä (400 ml). Tuote puhdistettiin HPLC:llä 25 silikageelillä käyttäen eluenttina heksaani-eetteriseosta (1:1). Menettely toistettiin käyttäen samoja materiaali-määriä ja samaa puhdistusmenetelmää. Tuotteet yhdistettiin ja kiteytettiin etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin (5#,17Λ)-1'-(metyylisulfonyyli)-1'H-19-norpregn-30 20-yno/3,2-c/pyratsol-17-oli (8,2 g, 17 %:n saanto, s.a.

176-178°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on Z-Y on CH2-C, Rg ja R^g ovat H, R.^^ on C=CH ja R^yj on OR· H

Esimerkki 9 35 Seos, jossa oli (5o<, 1 7ck)-1 1 - (metyylisulfonyyli) - 1'H-pregn-20-yno/3,2-c7pyratsol-17-olin (esimerkin 1 tuote,

II

13 83425 13 g, 0,0312 mol) ja (5c*.,17e*‘)-1,-(metyylisulfonyyli)-1,H-pregn-20-eno/3,2-q7pyratsol-17-olin (esimerkin 7 tuote, 3 g, 0,0072 mol) liuos etanolissa (300 ml) ja Pd/C-kataly-saattoria (10-%:inen, 1,6 g) hydrattiin mekaanisesti 5 ravistelemalla huoneen lämpötilassa paineesta 276 kPa

alkaen. 3,3 h kuluttua TLC osoitti hydrauksen olevan epätäydellinen ja hydrausta jatkettiin sen vuoksi 4 h alkaen paineella 276 kPa. Seos suodatettiin diatomiitilla. Suoda-tinkakku pestiin etyyliasetaatilla ja suodoksesta haihdu-10 tettiin vakuumissa haihtuvat aineet. Kiteyttämällä jäännös etanolista saatiin (5ot, 1 70·»)-1 ' - (metyylisulfonyyli) -1'H-pregnano/3,2-c7pyratsol-17-oli (10,1 g, 63 %:n saanto, s.a. 194,5-195,5°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X

ja ovat CH,, Y-Z on CH--C, R,. on H, R.^w on CH0CH0 J 10 3 2 j 6 17o*» 23 15 ja R-|7^ on OH. Ö

Esimerkki 10

Esimerkin 1 kohdan A menetelmällä (17^) -4,17-dime- tyyli-11H-androst-4-eno/3,2-q7pyratsol-17-oli (34,0 g, 0,10 mol) metaanisulfonyloitiin käyttäen metaanisulfo- 20 nyylikloridia (17,19 g, 11,6 ml, 0,15 mol) pyridiinissä (150 ml). Reaktioaika oli 1,5 h. Reaktioseokseen lisättiin 3-(dimetyyli)propyyliamiinia (10 ml), ja seos kaadettiin sitten laimeaan, jäitä sisältävään kloorivetyhappoon (2-m, . .· 1200 ml). Saatu kiinteä aine koottiin, pestiin vedellä, 25 kuivattiin (41,30 g) ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin (17/i)-4,17-dimetyyli-1'-(metyylisulfonyy- li)-1'II-androst-4-eno/3,2-c/pyratsol-17-oli (30,13 g, 72 %:n saanto, s.a. 219-220°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X, R^0 ja R^^ ovat CH^, Y-Z on C=C, Rg on H ja

30 on OH. H

1 /p

Esimerkki 11 (17/¾) -4,17-dimetyyli-1' - (metyylisulf onyyli) 1' H-androst-4-eno/3,2-c7pyratsol-17-olin (esimerkin 10 tuote, 12,56 g, 0,0300 mol) liuokseen dikloorimetaanissa (200 ml) 35 lisättiin m-klooriperbentsoehappoa (80-%:isen puhdasta, 7,11 g, 0,033 mol). Seos sai seistä huoneen lämpötilassa i4 83425 4 vrk, sitten se suodatettiin. Suodos pestiin natriumsul-fiitin vesiliuoksella ja kyllästetyllä NaHCO^-vesiliuok-sella, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Saatu kiinteä aine (13,07 g, s.a. 186-187°C) kiteytettiin dikloori-5 metaani-metanoliseoksesta, jolloin saatiin (4tS, 5«*, 17/¾) - 4,5-epoksi-4,1 7-dimetyyli-1' - (metyylisulf onyyli) -1Ή-androstano/3,2-q7pyratsol-17-oli (11,33 g, 87 %:n saanto, s.a. 199-200°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X, ja r-j7ö1> ovat CH^, Y-Z on C - p, Rg on H ja R.^^ on OH.

10 ch3

Esimerkki 12

Esimerkin 1 kohdan A menetelmällä (5(*,17/i)-1’H-androstano/3,2-q7pyratsol-17-oli (3,60 g, 0,0100 mol; 32,73 g, 0,0907 mol) metaanisulfonyloitiin kahdessa erässä 15 käyttäen metaanisulfonyylikloridia (1,26 g, 0,85 ml, 0,011 mol; 7,51 ml, 10,90 g, 0,0932 mol) pyridiinissä (25 ml; 125 ml). Yhdistetyt tuotteet puhdistettiin kroma-tografoimalla silikageelikolonnissa (Whatmans LPS2, 1 kg) käyttäen eluenttina dikloorimetaani-eetteriseosta (99:1).

20 Koottiin 800 ml:n fraktioita. Fraktioiden 16-23 yhdistetyt haihdutusjäännökset (17,30 g) kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanin (50 ml) ja metanolin (300 ml) seoksesta (lopullinen tilavuus 150 ml), jolloin saatiin (5^, 17^)-1 ' -(metyylisulfonyyli)-1'H-androstano/3,2-c7pyratsol-17-oli-;· 25 hydraatti (4:1) (13,42 g, 33 %:n saanto, s.a. 176-178°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja R^q ovat CH3, Y-Z on CH2~9, Rg ja ovat H ja R17^ on OH.

H

Esimerkki 13 30 A. Kahtena eränä 4-metyyli-1'-(metyylisulfonyyli)- 1'H-androst-4-eno/3,2-c7pyratsol-17-onin syklisen 17-(1,2- .. etaanidiyyliasetaalin) (esimerkin 14 tuote; 2,0 g, 0,0045 mol; 62,2 g, 0,14 mol) ja etikkahapon (80-%:inen, 12,5 ml; - - 40 ml) seosta kuumennettiin höyryhauteella . Raakatuote 35 koottiin suodattamalla kahtena eränä, erät yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin il is 83425 4-metyyli-1'-(metyylisulfonyyli)-1'H-androst-4-eno/3,2-cJ-pyratsol-17-oni (43,45 g, 75 %:n saanto, s.a. 240,5-242,5°C).

B. Natriumboorihydridin (1,19 g, 0,050 mol) liuos 5 vedessä (9 ml) lisättiin 4-metyyli-1'-(metyylisulfonyyli)-1'H-androst-4-eno/3,2-q7pyratsol-17-onin (20,1 g, 0,0500 mol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (650 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 h. Lisättiin asetonia (200 ml) ja seosta sekoitettiin 0,5 h, sitten haihtuvat 10 aineet haihdutettiin. Lisättiin dikloorimetaania ja seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin, jäännös (20,7 g) kiteytettiin asetonitriilistä (18,4 g, s.a. 154-165°C), yhdistettiin aikaisemmin pienessä mittakaavassa (0,003 mol steroidia) valmistetun tuote-erän (0,68 g, s.a. 154-165°C) 15 kanssa ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin (1 7/¾) -4-metyyli-1 '- (metyylisulfonyyli) -1 1H-androst-4-eno/3,2-c7pyratsol-17-oli (16,4 g, 77 %:n saanto, s.a. 158-166°C uudelleenjähmettyneenä ja jälleen-sulatettuna 199-210°C:ssa), kaavan I mukainen yhdiste, 20 jossa X ja ovat metyyli, Y-Z on C=C, Rg ja ovat H ja on OH. CH^

Esimerkki 14

Esimerkin 1 kohdan A menetelmällä 4-metyyli-1Ή-androst-4-eno/3,2-q7pyratsol-17-onin syklinen 17-(1,2-25 etaanidiyyliasetaali) (12,0 g, 0,0326 mol) metaanisulfo-nyloitiin käyttäen metaanisulfonyylikloridia (4 ml, 0,052 mol) pyridiinissä (100 ml). Tuote kiteytettiin uudelleen 2 kertaa asetonitriilistä, jolloin saatiin 4-metyyli-1'-(metyylisulfonyyli)-1'H-androst-4-eno/3,2-q7pyratsol-17-30 onin syklinen 17-(1,2-etaanidiyyliasetaali) (10,7 g, 73 %:n saanto, s.a. 234-237°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja R1q ovat CH^, Y-Z on C=C, Rg on H ja R1ja R^ ovat yhdessä OC^C^O. CH^

Esimerkki 15 35 Esimerkin 1 kohdan A menetelmällä (17/1)-11 H- androst-4-eno/3,2-c7pyratsol-17-oli (36,02 g, 0,115 mol) 16 83425 metaanisulfonyloitiin käyttäen metaanisulfonyylikloridia (13,83 g, 9,35 ml, 0,120 mol) pyridiinissä (250 ml). Tuote puhdistettiin HPLCillä silikageelillä (17,02 g) ja sen jälkeen kiteyttämällä uudelleen kloroformin (200 ml) ja 5 etanolin (200 ml) seoksesta (lopputilavuus 300 ml), jolloin saatiin (17^)-1(metyylisulfonyyli)-1'H-androst-4-eno-/*3,2-q7pyratsol-17-oli (13,83 g, 31 %:n saanto, s.a. 227-229°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja R^g ovat CHg, Y-Z on CH=C, Rg ja R-j^ ovat H ja R-j^ on OH.

10 Esimerkki 16

Etyylimagnesiumbromidin eetteriliuosta (3,1-m, 55 ml, 0,17 mol) lisättiin 1,7 h kuluessa tetrahydrofuraa-niin (250 ml), johon samalla johdettiin asetyleenikaasua. Saatu seos jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin 15 4-metyyli-1'-(metyylisulfonyyli)-1'H-androst-4-eno/3,2-c7~ pyratsol-17-onin (esimerkin 13 kohdan A tuote, 32,4 g, 0,0804 mol) liuos tetrahydrofuraanissa (380 ml). Jäähaude poistettiin, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,3 h, sitten seos kaadettiin kyllästettyyn NH^Cl-vesi-20 liuokseen (1,2 1). Kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja haihtuvat aineet haihdutettiin. Jäännöksenä saadun kumin (36 g) liuos kromatografoitiin silikageelikolonnissa (500 g sili-25 kageeliä). Koottiin 400 ml:n fraktioita. Fraktioiden 1-2 eluentti oli dikloorimetaani-heksaaniseos (3:1), fraktioiden 3-7 dikloorimetaani-heksaaniseos (7:1), fraktioiden 8-18 dikloorimetaani, fraktioiden 19-22 dikloorimetaani-eetteri (19:1). Fraktiot 11-21 yhdistettiin ja haihdutet-30 tiin, jäännös (14,9 g) yhdistettiin vastaavasti saadun . .. jäännöksen kanssa ajosta, jossa lähtöainetta käytettiin 0,0497 mol (6,35 g), tuote kiteytettiin 3 kertaa toluee-nista, jolloin saatiin (17<A)-4-metyyli-1'-(metyylisulfo-nyyli)-1'H-pregn-4-en-20-yno/3,2-c7pyratsol-17-oli 35 (12,45 g, 22 %:n saanto, s.a. 221-224°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja R^g ovat CH^, Y-Z on C=C, Rg on H, R^^ ____ on C=CH ja R-j-yyj on OH. CH^

II

17 83425

Esimerkki 17

Esimerkin 7 menetelmällä hydrattiin kahtena eränä (1 7ot) -4-metyyli-1 ' - (metyylisulfonyyli) -1 'H-pregn-4-en-20-yno^3,2-c7pyratsol-17-oli (esimerkin 16 tuote; noin 3,7 g, 5 noin 0,0086 mol; 2,25 g, 0,00525 mol) käyttäen Pd/SrCO^-katalysaattoria pyridiinissä. Tuotteet yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin (17Λ)-4-metyyli-1Ή-(metyylisulfonyyli)-1'H-pregna-4,20-dieno/3,2-q7pyratsol-17-oli (2,5 g, 42 %:n saanto, s.a.

10 195-196°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja ovat CH^, Y-Z on C=C, Rg on H, R.^^ on CH=CH2 ja R^^ on OH.

ch3

Esimerkki 18

Kloorimetyylisulfonyylikloridia lisättiin kahtena 15 eränä (1,7 ml, 0,019 mol; 4 ml, 0,044 mol) (5<*,17«*)-1Ή-pregn-20-yno/3,2-c/pyratsol-17-olin (3,38 g, 0,0100 mol; 8,5 g, 0,025 mol) liuokseen pyridiinissä (20 ml; 35 ml). Saatu liuos sai seistä huoneen lämpötilassa 1-3 h, sitten se kaadettiin veteen (300 ml; 350 ml). Kumimaiset tuot-20 teet puhdistettiin kiteyttämällä sykloheksaanista tai tetrakloorimetaanista ja kromatografoimalla silikageeli-kolonnissa käyttäen eluenttina dikloorimetaania, tuotteet yhdistettiin, jolloin saatiin (So^^eM-V-^kloorimetyyli)-sulfonyyli/-1'H-pregn-20-yno/3,2-c7pyratsol-17-oli (5,4 g, 25 35 %:n saanto, s.a. 168-170°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on C1CH2, Y-Z on CH2-C, Rg on H, R1Q on CH3,

R^^ on C=CH ja R17^ on OH. H

Esimerkki 19

Esimerkin 1 kohdan A menetelmällä 2 erää (6<*, 17^)-30 6-metyyli-1'H-androst-4-eno/3,2-c7pyratsol-17-olia (noin 0,01 mol ja noin 0,05 mol) metaanisulfonyloitiin käyttäen metaanisulfonyylikloridia (0,5 ml; 6 ml) pyridiinissä (35 ml; 150 ml). Tuotteet (3,5 g; 18 g) yhdistettiin ja puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa 35 (400 g silikageeliä) käyttäen eluointiin dikloorimetaani- etyyliasetaattiseosta 19:1. Uudelleenkiteyttämällä aseto- is 83425 nitriilistä saatiin (6*, 17/¾)-6-metyyli-1 ' - (metyylisulfo-nyyli)-1’H-androst-4-eno/3,2-cJpyratsol-17-oli (2,4 g, 10 %:n saanto, s.a. 183-188°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X, R6 ja R1q ovat CH3, Y-Z on CH=C, R17(* on H ja 5 R-17/& °n OH.

Esimerkki 20 A. Argonkehässä alle -30°C booritrifluoridieette-raattia (100 ml, 115,4 g, 0,704 mol) lisättiin trietyyli-ortoformiaatin (109,5 ml, 97,56 g, 0,658 mol) liuokseen 10 dik1oorimetäänissa (300 ml). Lämpötila kohotettiin 0°C:seen, pidettiin siinä 15 min ja alennettiin sitten -70°C:seen. Sitten lisättiin (5oC, 17^)-17-/*(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli) -oksi7androstan-3-onin (0,3 mol) liuos dikloorimetaanissa (250 ml + 50 ml huuhteluun), ja sen jälkeen di-isopropyyli-15 amiinia (166,5 ml, 123,5 g, 0,955 mol), jolloin viimeksi mainittu lisäys suoritettiin lämpötilassa alle -55°C. Lämpötila alennettiin -70°C:seen 1 tunniksi. Seos kaadettiin sitten NaHCO^-vesiliuokseen (3 1, valmistettu liuottamalla 300 g NaHCO^ 3,5 litraan vettä). Kerrokset erotet-20 tiin. Vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (250 ml).

Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestiin 2 kertaa kylmällä kloorivetyhapolla (2-m, 1200 ml, 600 ml) sitten puolikyl-lästetyllä NaHCO^-vesiliuoksella (800 ml), kuivattiin ja dikloorimetaani haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin hek-25 saanissa, jolloin saatiin (2 5<*, 11fi)-2-(dietoksimetyyli) - 1 7~if( tetrahydro-2H-pyran-2-yyli) oksi7androstan-3-oni : : (70,57 g, 49 %:n saanto, s.a. 165-168°C).

B. Metaanisulfonyylihydratsidin (3,33 g, 0,303 mol) liuos tetrahydrofuraanissa (70 ml + 30 ml huuhteluun) 30 lisättiin sekoittaen (2i*, 5c*, 1 7^)-2-(dietoksimetyyli)-17- /*(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi7androstan-3-onin (11,92 g, 0,025 mol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (190 ml). Seos sai seistä 3 vrk huoneen lämpötilassa, sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 h ja sitten haihtuvat aineet haihdu-35 tettiin. Jäännös puhdistettiin kiteyttämällä 2 kertaa meta-nolista, jolloin saatiin (5ä, 17/4)-11 -(metyylisulfonyyli) -

II

19 83 425 17-£( tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi7-1'H-androstano/^,2-cJ-pyratsoli (7,70 g, 65 %:n saanto, s.a. 168-169°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja Rin ovat CH,, Y-Z on CH9-C,

Rg ja ovat H ja on OCHiCH^T^O. ή 5 Esimerkki 21

Dikloorietikkahappoanhydridiä (4,60 g, 0,02 mol) lisättiin jäähdyttäen (1Ίβ)-4-metyyli-1'-(metyylisulfo-nyyli)-1'H-androst-4-eno/3,2-c7pyratsol-17-olin (esimerkin 13 tuote, 4,05 g, 0,0100 mol) liuokseen pyridiinissä (25 10 ml). Seos laimennettiin kloorivetyhapolla (2-m, 200 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (100 ml). Dikloorimetaani-uute pestiin kyllästetyllä NaOH-vesiliuoksella (100 ml), kuivattiin ja haihtuvat aineet haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös dikloorimetaani-metanoliseoksesta saatiin (17y*)-15 4-metyyli-1(metyylisulfonyyli)-1'H-androst-4-eno/3,2-cJ -pyratsol-17-olidiklooriasetaatti (esteri) (3,60 g, 70 %:n saanto, s.a. 207-208°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja R<j q ovat CH^, Y-Z on C=C, Rg ja R-|7^ ovat H ja R-j7yg on OCOCHCl2. CH3 20 Esimerkki 22

Esimerkin 21 menetelmällä (5ot,17/J)-1'-(metyyli-sulfonyyli)-1'H-androstano/*3,2-q7pyratsol-1 7-oli (esimerkin 12 tuote, 11,78 g, 0,0300 mol) diklooriasetyloitiin käyttäen dikloorietikkahappoanhydridiä (14,39 g, 0,0600 25 mol + 1 ml) pyridiinissä. Reaktioseos kaadettiin kloori-vetyhappoon (2-m, 1 1). Raakatuote (15,52 g, s.a. 167-172°C) kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin (5c*·, 1 lft>) -1 ' - (metyylisulfonyyli) -1 1 H-androstano-/3,2-c7pyratsol-17-olidiklooriasetaatti (esteri) (10,85 g, 30 72 %:n saanto, s.a. 207-208°C), kaavan I mukainen yhdiste,

. .. jossa X ja RiQ ovat CH^, Y-Z on CH2-C, Rg ja R^^ ovat H

ja R^^j on OCOCHCl2· H

Esimerkki 23

Esimerkin 1 kohdan A menetelmällä (17Λ)-17-hydroksi-35 1 ' H-pregn-4-en-20-yno/*3,2-q7pyratsoli-4-karbonitriili (10,71 g, 0,0300 mol) metaanisulfonyloitiin käyttäen 20 83425 metaanisulfonyy1 ik 1 or i d ia (4 ml, 5,92 g, 0,0516 mol) pyridiinissä (150 ml). Tuote puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina dikloori-metaani-eetteriseosta (99:1) ja sitten kiteyttämällä meta-5 nolista, jolloin saatiin (17Λ)-17-hydroksi-1'-(metyyli-sulfonyyli)-1'H-pregn-4-en-20-yno/3,2-c/pyratsoli-4-karbo-nitriili (4,60 g, 35 %:n saanto, s.a. 238-240°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja ovat CH^, Y-Z on C=C,

Rg on H, on C=CH ja on OH. CN

10 Esimerkki 24 A. Esimerkin 20 kohdan A menetelmällä (5^.,17/^)-17-hydroksiandrostan-3-onitrifluoriasetaatti (esteri) (0,344 mol) dietoksimetyloitiin käyttäen trietyyliortoformiaattia (126 ml) ja booritrifluoridieetteraattia (140 ml). Tuote 15 kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin (2t*,5ot, 17/4)-2-(dietoksimetyyli)-17-hydroksiandrostan-3-onitrifluoriasetaatti (esteri) (118,7 g, 71 %:n saanto, s.a. 122-123°C).

B. Esimerkin 20 kohdan B menetelmällä (2Λ, 5 A, 1 7/4)-2-(dietoksimetyyli)-17-hydroksiandrostan-3-onitrifluoriase- 20 taatti (esteri) (48,86 g, 0,100 mol) kondensoitiin metaa-nisulfonyylihydratsidin kanssa (13,32 g, 0,121 mol). Tuote kiteytettiin metanolista (41,64 g, 87 %:n saanto, s.a. 195-198°C). Osa (12,0 g) kiteytetystä tuotteesta kiteytettiin uudelleen dikloorimetaani-metanoliseoksesta, jol-25 loin saatiin (50t,17/i)-1,-(metyylisulfonyyli)-1'H-androstano-/3,2-c7pyratsol-17-olitrifluoriasetaatti (esteri) (11,44 g, s.a. 192-195°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja R1Q ovat CH3, Y-Z on CH2~C, Rg ja R^^ ovat H ja on OCOCF^.

Esimerkki 25 H

30 A. Esimerkin 20 kohdan A menetelmällä (5«<, 17^)-17- metoksiandrostan-3-oni (45,67 g, 0,15 mol) dietoksimetyloitiin käyttäen trietyyliortoformiaattia (55,0 ml, 49,0 g, 0,33 mol) ja booritrifluoridieetteraattia (50,0 ml, 57,7 g, 0,407 mol), jolloin saatiin (2<X, 5c<, 17^β)-2- (dietoksimetyyli) -35 17-metoksiandrostan-3-oni (71,81 g).

Il 21 83425 B. Esimerkin 20 kohdan B menetelmällä (2^, 5ct, 17^)-2-dietoksimetyyli)-17-metoksiandrostan-3-oni (61,81 g, oletetaan olevan 0,129 mol) kondensoitiin metaanisulfonyyli-hydratsidin (16,5 g, 0,15 mol) kanssa. Tuote kiteytettiin 5 metanolista, jolloin saatiin (50-,17)%)-17-metoksi-1,-(metyy-lisulfonyyli)-1'H-androstano/3,2-c/pyratsoli (42,62 g, 70 %:n saanto), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja R^q ovat CH^, Y-Z on Ci^-C, Rg ja ovat H ja on OCH^.

Esimerkki 26 H

10 A. (5o(, 17o^-17-hydroksipregn-20-yn-3-onin (62,9 g, 0,200 mol) suspensiota etikkahappoanhydridin (480 ml), dimetyylisulfoksidin (480 ml) ja etikkahapon (100 ml) seoksessa sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 vrk. Haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa käyttäen ensin vesipump-15 pua ja sitten mekaanista pumppua. Tuote kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin (5Λ, 17ol)-17-/*(metyy-litio)metoksi7pregn-20-yn-3-oni (60,40 g, 81 %:n saanto, s.a. 142-144°C).

B. Esimerkin 20 kohdan A menetelmällä (5<*, 17Λ) -17-20 /"(metyylitio) metoksiJpregn-20-yn-3-oni (56,19 g, 0,15 mol) dietoksimetyloitiin käyttäen trietyyliortoformiaattia (55,0 ml, 49,0 g, 0,33 mol) ja booritrifluoridieetteraat-tia (50,0 ml, 57,7 g, 0,407 mol), jolloin saatiin öljy-mäistä (2<*, 5c*., 1 7$0-2-(dietoksimetyyli)-1 7-^’(metyylitio) -25 metoksi7pregn-20-yn-3-oni.

C. Esimerkin 20 kohdan B menetelmällä (2ot, 5<*, 17Ä) - 2- (dietoksimetyyli) -17-/"(metyylitio) metoksi7pregn-20-yn- 3- oni (tämän esimerkin B kohdan koko tuote) kondensoitiin metaanisulfonyylihydratsidin (18,15 g, 0,165 mol) kanssa.

30 Tuote kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin (5«<, 17*)-1 ' - (metyylisulfonyyli)-17-/*(metyylitio) metoksi7-1 'H-pregn-20-yno/3,2-q7pyratsoli (50,75 g, kahden vaiheen saanto

71 %, s.a. 149-151°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X

ja R^q ovat CH^/ Y-Z on C^-C, Rg on H, on C=CH ja

35 Rj on OCH2SCH3. H

22 83425

Esimerkki 27 m-klooriperbentsoehappoa (oletetaan olevan 80-%sisen puhdasta, 11,86 g, 0,055 mol) lisättiin sekoittaen 0°Csssa pidettyyn (5<*, 17<A) -1 ' - (metyylisulfonyyli) -17-Z’(metyylitio) -5 metoksi7pregn-20-yno/^B, 2-c7pyratsolin (11,92 g, 0,0250 mol) liuokseen dikloorimetaanissa (200 ml). Sekoittamista 0°C:ssa jatkettiin 4 h, seos suodatettiin ja jäännös kiteytettiin dikloorimetaanista, jolloin saatiin (5o*·, 17Λ) — 1 * — (metyylisulf onyyli) -1 7-^( metyylisulf onyyli) metoks4/-1 ' H-10 pregn-20-yno/3,2-q7pyratsoli (11,57 g, 91 %:n saanto, s.a. 223-225°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja R10 ovat CH^/ Y-Z on CH2“9, Rg on R17* on CfCH ja Ri7ys on och2so2ch3. rt

Esimerkki 28 15 A. (5<*, 1 7ot)-17-hydroksipregn-20-yn-3-onin (62,89 g, 0,200 mol), trifluorietikkahappoanhydridin (100 ml) ja dikloorimetaanin (800 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 h, sitten haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (300 ml), 20 liuos pestiin puolikyllästetyllä NaHCO^-vesiliuoksella, kuivattiin ja dikloorimetaani haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös sykloheksaanista saatiin (5(*, 1 7<*) -11-£( trif luoriasetyyli) oksi/pregn-20-yn-3-oni (66,01 g, 80 %:n saanto, s.a. 173-175°C).

25 B. Esimerkin 20 kohdan A menetelmällä (5Λ, 1 7ot)-1 7- C(trifluoriasetyyli)oksi7pregn-20-yn-3-oni (61,55 g, 0,150 mol) dietoksimetyloitiin käyttäen trietyyliorto-formiaattia (55,0 ml, 49,0 g, 0,33 mol) ja booritrifluori-dieetteraattia (50 ml, 57,7 g, 0,407 mol). Raakatuote 30 dietoksimetyloitiin uudelleen samoilla reagenssimäärillä, koska siinä osoittautui TLC:n mukaan olevan muuttumatonta lähtöainetta. Osa tuotteesta (16,59 g) puhdistettiin kiteyttämällä heksaanista, jolloin saatiin (2d, 5ot, 17Λ)-2-(dietoksimetyyli)-17-^( trifluoriasetyyli)oksi7pregn-20-35 yn-3-oni (s.a. 134,5-135,5°C).

li 23 83425 C. Esimerkin 20 kohdan B menetelmällä (2e(, 5Λ, 1 7<X) - 2-(dietoksimetyyli)-1T-£{ trifluoriasetyyli)oksi7pregn-20-yn-3-oni (tämän esimerkin kohdan B uudelleen dietoksi-metyloitu koko tuote) kondensoitiin metaanisulfonyyli-5 hydratsidin (18,15 g, 0,165 mol) kanssa. Tuote kiteytettiin metanolin (200 ml) ja veden (25 ml) seoksesta, jolloin saatiin (5d, 17(rt)-1'-(metyylisulfonyyli)-1'H-pregn-20-yno/*3,2-q7pyratsol-17-olitrif luoriasetaatti (esteri) (53,08 g, molempien vaiheiden saanto 69 %, s.a. 166-168°C), 10 kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja ovat Y-Z on CH2~^f Rg on H, 1*17^ on C^CH ja R^ ^ on OCOCF^.

H Esimerkki 29

Esimerkin 1 kohdan A menetelmällä (5o*,17/4)-17-metyyli-1'H-androstano/3,2-c7pyratsol-17-oli (32,8 g, 15 0,100 mol) etaanisulfonyloitiin käyttäen etaanisulfonyyli-

kloridia (13 g, 0,10 mol) pyridiinissä (250 ml). Tuote puhdistettiin fraktiokiteyttämällä asetonitriilistä, jolloin saatiin (5<*,17^)-1'-(etyylisulfonyyli)-17-metyyli-1 ' H-androstano/*3,2-c7pyratsol-1 7-oli (9,8 g, 23 %:n saan-20 to, s.a. 197-199°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on Y-Z on CH2_C, Rg on H, R^q ja R^^ ovat CH^ ja R^^ on OH. H

Esimerkki 30

Hopeanitraattia (0,50 g) ja N-bromisukkinimidiä 25 (5,40 g, 0,30 mol) lisättiin sekoittaen huoneen lämpö tilassa (50*., 1 7(A)-1 1 - (metyylisulfonyyli)-1'H-pregn-20-yno-/3,2-c_7pyratsol-17-olin (10,91 g, 0,0262 mol) liuokseen asetonissa (200 ml). Sekoittamista jatkettiin 75 min.

Seos laimennettiin jäävedellä (500 ml) ja uutettiin 2 30 kertaa dikloorimetaanilla (200 ml, 100 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestiin vedellä (300 ml), kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös meta-nolista (50 ml) saatiin (5<*, 17<A) -21 -bromi-1'- (metyylisulfonyyli) -1’H-pregn-20-yno/3,2-q7pyratsol-17-oli 35 (9,15 g, 71 %:n saanto, s.a. 205-208°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja R^q ovat CH^, Y-Z on CH2-C, Rg on H, R^7^on C^CBr ja R^^ on OH. Ö 24 83425

Esimerkki 31 m-klooriperbentsoehappoa (oletetaan olevan 80 % sisen puhdasta, 5,39 g, 0,025 mol) lisättiin sekoittaen jää-hauteessa jäähdytettyyn (5*; 17<A) -1' - (metyylisulf onyyli) -5 1 7-/'(metyylitio) metoksi/pregn-20-yno/’3,2-c7pyratsolin (11,9 g, 0,025 mol) liuokseen dikloorimetaanissa (200 ml). Sekoittamista jatkettiin, jolloin vuorokauden kuluttua TLC osoitti reagoimatonta lähtöainetta edelleen olevan läsnä. Lisättiin uusi erä m-klooriperbentsoehappoa (0,50 g) 10 ja sekoittamista jatkettiin 1 h. Reagoimatonta lähtöainetta oli TLC:n mukaan edelleen läsnä, joten lisättiin jälleen sekoittaen m-klooriperbentsoehappoa (0,50 g). Seuraava koe lähtöaineen toteamiseksi oli negatiivinen. Reaktioseos pestiin kyllästetyllä NaHCO^-vesiliuoksella, 15 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja dikloorimetaani haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös 2 kertaa etyyliasetaatista saatiin tuote (7,00 g), jonka s.a. oli 198-203°C. Se puhdistettiin edelleen kromatografoimalla silikageelikolon-nissa (Kieselgel 60, 200 g) käyttäen eluenttina dikloori-20 metaani-eetteriseosta (9:1). Koottiin 400 ml:n fraktioita. Fraktiot 5-9 yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista saatiin (50*, 1 7ol)-1' -(metyylisulfonyyli)-1 7-/*(metyylisulf inyyli) metoksi7~1 Ή-pregn-20-yno/5,2-c7pyratsoli (4,18 g, 34 %:n saanto, s.a.

25 200-203°C), kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja R^q ovat CH^, Y-Z on CH2~C, Rg on H, R^ ^ on C=CH ja R^^ on och2soch3. ή

Esimerkki 32 Tämä esimerkki kuvaa edelleen keksinnön mukaista 30 kolmatta valmistusmenetelmää, josta esimerkkinä on myös esimerkin 1 kohta D sekä (5et,17ot)-1'-(metyylisulfonyyli)-1'H-pregn-20-yno/3,2-c7pyratsol-17-olin valmistusta, joka . . on myös esitetty esimerkin 1 kohdissa A-D.

A. (5e*, 17<*)-1 7-hydroksi-2-(hydroksimetyleeni) pregn-35 20-yn-3-onin (100 g, 0,29 mol) ja kaliumkarbonaatin (40,4 g, 0,29 mol) lietteeseen asetonissa (700 ml) lisät-

II

25 83425 tiin tipoittain huoneen lämpötilassa sekoittaen 30 min kuluessa bentsoyylikloridia (33,9 ml, 0,29 mol). Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Seos suodatettiin, suodoskakku pestiin asetonilla (100 ml) ja suo-5 doksesta poistettiin haihtuvat aineet vakuumissa. Kiteyttämällä jäännös tolueenista (750 ml) ja käsittelemällä aktiivihiilellä saatiin (5c<, 1 7<A)-2-/’(bentsoyylioksi) -metyleeni/-17-hydroksipregn-20-yn-3-oni kahtena eränä (81,7 g, puhtaus HPLCrn mukaan 98,4 %; 11,9 g, puhtaus 10 HPLC:n mukaan 98,6 %, 72 %:n saanto). Osa yhdistetystä tuote-erästä (15 g) kiteytettiin asetonista (150 ml), jolloin saatiin tuote (11,4 g), jonka s.a. oli 214-215°C.

B. Metaanisulfonyylihydratsidin (1,9 g, 0,0168 mol) ja metaanisulfonihapon (98-%:inen, 0,074 ml, 0,00112 mol) 15 liuos etikkahapossa (6,5 ml) lisättiin sekoittaen 0°C:ssa 30 sek kuluessa (5Λ, 17ot)-2-^(bentsoyylioksi) metyleeni/-17-hydroksipregn-20-yn-3-onin (5 g, 0,0112 mol) liuokseen dikloorimetaanissa (25 ml) ja etikkahapossa (6,5 ml).

Seoksen annettiin seistä 4°C:ssa 18 h. Lisättiin dikloori-20 metaania (100 ml) ja vettä (100 ml). Dikloorimetaanikerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä NaHCC^-vesiliuoksella (100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihtuvat aineet erotettiin. Jäännös (5,3 g) koostui HPLC:n mukaan (5c*, 1 7p*4-1 1 - (metyylisulfonyyli)-1 'H-pregn-25 20-yno/3,2-c_7pyratsol-17-olista (95,2 %) ja epäpuhtau desta, joka identifioitiin saadun tuotteen ja metaanisulf onyylihydratsidin 41,51-additiotuotteeksi (2,3 %). Yhdisteiden antiandroqeeniset ominaisuudet Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttö antiandro-30 geenisinä aineina arvioitiin kahdessa kokeessa: in vitro suoritetussa rotan eturauhasen androgeenireseptorin kil-pailukokeessa ja in vivo -kokeessa kastroidun kypsymättö-män urosrotan antiandrogeenisen aktiivisuuden määrittämiseksi.

35 Rotan eturauhasen androgeenireseptorin kilpailu- kokeessa 24 h aikaisemmin kastroitujen aikuisten urosrottien 26 8 3 4 2 5 (paino noin 250 kg) eturauhaset homogenoitiin vesipitoisessa puskurissa, pH 7,4, joka sisälsi triatsikonia (10 mM), natriummolybdaattia 20 (mM), 1,4-ditiotreitolia (2,0 mM) ja glyserolia (10 %). Homogenaatti lingottiin 105 000 5 g:ssa 1 h. Supernatantin näytteitä (cytosol) inkuboitiin metyylitrienolonin kanssa, jonka 17o*.-metyylissä oli merkkiaineena tritium (5 nM loppukonsentraatio); koe suoritettiin 4°C:ssa 1 h aikana tai yön yli (noin 18 h) sekä ilman merkitsemätöntä metyylitrienolonia että käyttäen mukana -9 -5 10 kasvavina konsentraatioina (10 - 10 M) merkitsemätöntä metyylitrienolonia vertailu- tai koeyhdisteenä. Ennen inku-baatiota sytosoliin lisättiin triamkinoloniasetonidia (1^,uM) merkityn metyylitrienolonin alhaisen sitoutumis-affiniteetin estämiseksi progesteroni- ja glukokortikoidi-15 respektoreihin. 1 h tai 18 h inkuboinnin jälkeen inku- bointiseokseen lisättiin dekstraania (T-70, 0,05 %) ja päällystettyä hiiltä (1 %) sisältävä vesisuspensio, ja inku-baatiota jatkettiin 5 min. Inkubaatioseos lingottiin hiileen sitoutuneen (ei-proteiinisitoutunut) merkityn metyy-20 litrienolonin poistamiseksi. Supernatantti erotettiin ja sen radioaktiivisuus mitattiin proteiini-sitoutuneen merkityn metyylitrienolonin konsentraation määrittämiseksi. Suhteelliseksi sitoutumisaffiniteetiksi määriteltiin koe-yhdisteen konsentraatio, jolla proteiini-sitoutuneen, mer-25 kityn metyylitrienolonin konsentraatio aleni %:eina suhteessa merkitsemättömän metyylitrienolonin konsentraatioon 50 %. Androgeeneilla, joita ovat luonnossa esiintyvät testosteroni ja 5cC-dihydrotestosteroni (stanoloni) ja synteettiset metyylitrienoloni ja stanotsololi (edellä 30 mainitun US-patenttijulkaisun 3 704 295 steroido/3,2-cJ- pyratsoli), on korkeat suhteelliset sitoutumisaffiniteetit, ja 1 h/18 h suhteelliset sitoutumisaffiniteettisuhteet ovat lähellä arvoa 1. Yleisesti antiandrogeeneilla, joita ovat esimerkiksi flutamidi ja kyproteroniasetaatti, on 35 alemmat suhteelliset sitoutumisaffiniteetit ja 1 h/18 h suhteelliset sitoutumisaffiniteettisuhteet yli 10.

Il 27 83425

Kastroitujen kypsymättömien urosrottien antiandro-geenisen aktiivisuuden kokeessa vastavierotetut urosrotat kastroitiin ja viikkoa myöhemmin ne jaettiin painon mukaan ryhmiin, joille annettiin oraalisesti koeyhdistettä 5 ja testosteronipropionaattia (0,8 mg/kg) etanoli(10 %)-puuvillasiemenöljysuspensiossa 10 seuraavan vrk aikana.

Viimeistä lääkintää seuraavana päivänä rotat punnittiin ja tapettiin. Jokaisen rotan vatsanpuoleinen eturauhanen, siemenrakkula ja peräaukon kohottajaiihas poistettiin, 10 pyyhittiin kuivaksi ja punnittiin. Antiandrogeeninen vaikutus määritellään AED^g-arvona, joka on koeyhdisteen likimääräinen annos, joka tarvitaan estämään 50-%risesti tes-tosteronipropionaatin stimuloima eturauhasen painon lisääntyminen. Koeyhdisteitä, jotka eivät 50-%risesti estäneet 15 eturauhasen painon lisääntymistä, mutta joilla kuitenkin saatiin merkittävää (p<0,01) inhibitiota annoksella 100 rog/kg, pidetään myös aktiivisina ja niiden AED^g-arvoksi on merkitty >100.

Saatiin seuraavat tulokset.

20

Suhteellinen Antiandrogeeninen

Yhdiste sitoutumisaffiniteetti aktiivisuus esimerkistä------—- -- .. __ nr°_ 1 h h AED50 (mg/kg oraalisesti) 1 2,1 0,09 14 25 2 12,1 0,9 16 3 0,4 <0,01 >100 * 16,1 0,9 10 30 ^ 0,03 100 6 2,6 0,12 «100 7 2,8 0,1 41 8 0,6 0,01 <100 35 9 3,6 0,08 33 10 17,8 1,4 3 28 83425

Yhdiste Suhteellinen Antiandrogeeninen esimerkistä sitoutumisafflniteetti aktiivisuus nro__ 1 h_ 18 h AED^q (mg/kg oraalisesti) U 0,83 <0,01 100 5 12 25 f 8 2,34 >100 13 18,9 2,1 Aktiivinen annoksella 1* (matala annosvaste) 14 0,07 <0,01 >100 10 15 9,8 0,7 »100 16 7,0 0,05 14 17 9,3 0,9 24 18 1,0 0,05 38 15 19 5,1 0,33 >100 20 <0,01 <0,01 100 21 6,4 0,56 »100 2Q 22 9,0 0,45 >100 23 0,2 <0,01 >100 24 8,27 0,90 100 25 <0,01 <0,01 100 25 26 <0,01 <0,01 24 27 0,059 <0,01 >100 28 0,37 <0,01 10 29 2,5 0,24 <100 30 30 0,09 <0,01 100 31 0,22 <0,01 10 Käytettäessä keksinnön mukaisesti valmistettuja yh-35 disteitä kaavan I mukaisen yhdisteen antiandrogeeninen vaikuttava määrä voidaan arvioida edellä olevista koetuloksis-

II

29 83425 ta. Edullisimmin käytetään esimerkin 1 tai esimerkin 16 yhdistettä. Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää yksinään, mutta edullisemmin se sisällytetään farmaseuttiseen koostumukseen. Farmaseuttinen koostumus voidaan val-5 mistaa sopivaksi oraaliseen, parenteraaliseen, rektaaliseen tai vaginaaliseen lääkeantoon ja se voi olla kiinteänä tai nestemäisenä annosmuotona, kuten kapselina, tablettina, suppositorina, liuoksena, suspensiona tai emulsiona. Näiden annosmuotojen valmistuksessa käytetään tavanomaisia farma-10 seuttisesti hyväksyttäviä väliaineita ja valmistusmenetelmiä.

Claims

30 83425

1. Menetelmä antiandrogeenisesti aktiivisten ste-roido[3,2-c]pyratsolien valmistamiseksi, joilla on raken-5 nekaava CH, R 3 117B hoi J h jossa X on CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2 tai C1CH2;

15 Y-Z on CH2-0, CH-C, C=C, OC, OC C-C, H CH3 CH2CH3 CH2CH2CH3 cn C=C, CH-ς tai - C; Cl ‘0 CH3 '0 Rg on H tai CHg, kun Y-Z on CH«C, tai H, kun Y-Z 20 ei ole CH=C; R10 on H tai CH3; R17a on yksinään H, CHg, CH2CH3, CH=CH2, ChCH tai C=CBr; R17B °n Yksinään 0H/ 0C0CHC12, OCOCF3, OCH^,

25 OCH2SCH3, OCH2SOCH3, 0CH2S02CH3 tai 00H(CH2)40; ja R17a on yhdessä R17fi:n kanssa 0CH2CH20, tunnettu siitä, että a) vastaava yhdiste, jonka rakennekaava on ^»3 *176 RioT T J l7a f f 1 I (m n A z 1 35 II *6 3i 83425 sulfonyloidaan vastaavalla yhdisteellä, jonka rakennekaava on XSO2Q, jossa Q on Cl, Br tai OSC^X, b) vastaava yhdiste, jonka rakennekaava on

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että X on CH0, Y-Z on CH--C tai 3 2 · H C=*C R, on H, R,0 on CH_, R, „ on CH_ tai C=CH ja R.„0 on I O 1U O 1 /CL O X/O ch3 OH.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5α,17a)-1'-(metyylisulfonyyli)-l'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyratsol-17- oli.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa b) R’ on CH3CH2·

5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa c) Y- Z on CH„-C, R,„ on C^CH ja R' on C,Cc. Z 1 1 /a o5 30 ή

5. C»3 *178 R I, R17a R10 (»•o,2c„...^\|^AA^ (iv, 10 k. O jossa R’ on CH^ tai CH^CI^, kondensoidaan vastaavan yhdisteen kanssa, jonka rakennekaava on XSC^NHNI^, tai 15 c) vastaava yhdiste, jonka rakennekaava on CH3 R173 r I " *'R17a r'cooch^/xLA. ,·A >· (VI) 20 „^CO :; s6 25 jossa R' on CH^, CH^CI^ tai CgHg kondensoidaan vastaavan yhdisteen kanssa, jonka rakennekaava on XSC^NHNHj' ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R17a on ^ai CsCH, hydrataan katalyyttisesti vas taavaksi yhdisteeksi, jossa R17a on CH2CHg, 30 haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R17a on ChCH, bromataan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R17a on C=CBr, haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y-Z on CH=C tai C=C, epoksidoidaan perhapolla vastaavaksi ;·· 35 ch3 32 83 425 yhdisteeksi, jossa Y-Z on CH - C tai vastaavasti JZ - C, d ch3 o haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R17a R17B Yhdessä ovat OC^CI^O, muutetaan kaavan I 5 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R17a + R17g on ketoryhmä ja viimeksi mainittu yhdiste pelkistetään metallihydridillä yhdisteeksi, jossa R17a on H ja R^7g on OH, haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^7a on H ja Κ17β on OH, diklooriasetyloidaan vastaavaksi 10 yhdisteeksi, jossa R^7a on H R17B on 0C°CHCl2, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R17B on OCH2S^H3' hapetetaan perhapolla vastaavaksi yhdisteeksi, jossa κ·ί7β on OC^SOCH^ tai OCH2SO2CH.J

6. Kemiallinen välituote 4-metyyli-l'-(metyylisul-fonyyli)-l'H-androsteno[3,2-c]pyratsol-17-oni. Il 33 83425