FI75575B - Foerfarande foer framstaellning av nya cefalosporiner. - Google Patents

Description

1 75575

Menetelmä uusien kefalosporiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien kefalosporiinien valmistamiseksi.

5 Tämän keksinnön keksijät ovat suorittaneet tutkimuk sia pyrkien löytämään yhdisteitä, joiden bakteerien vastainen vaikutusspektri on laaja, joiden bakteerien vastainen vaikutus on erinomainen gram-positiivisiin ja gram-negatii-visiin bakteereihin, jotka ovat stabiileja bakteerien tuot-10 tämän β-laktamaasin suhteen, joiden toksisuus on vähäinen, ollen samalla hyvin absorboituvia suun kautta tai parente-raalisesti annettuina ja joiden terapeuttinen vaikutus ihmisten ja eläinten sairauksiin on erinomainen. Tutkimusten tuloksena on todettu, että uusilla kefalosporiineilla, 15 joille on tunnusomaista, että kefem-renkaan 3-aseman ekso-metyleeni-ryhmään on liittynyt substituoitu tai substitu-oimaton triatsolyyli- tai tetratsolyyliryhmä hiili-typpi-sidoksen välityksellä ja 7-aseman aminoryhmään on liittynyt seuraava ryhmä: 2° A-CO-

r4^nsJ

4 jossa A ja R määritellään myöhemmin, on edellä mainitut erinomaiset ominaisuudet.

25 Keksinnön kohteena on menetelmä kefalosporiinin, jonka kaava on seuraava, tai sen suolan valmistamiseksi

H

i

1 S

N ^A-CONH_|-s' \ 30 r4“4X oJ^Y^c«2r* COOR1 jossa R^ on vetyatomi tai kefalosporiinikemiassa tavanomai- nen karboksyylisuojaryhmä, R on triatsolyyli- tai tetrat solyyliryhmä, joissa hiiliatomit voivat olla mahdollisesti 75575 substituoituja yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä halogeeniatomi, fenyyli, C^_^-al-kyyli, C^_,--alkyylitio, syano, C^_,--alkoksikarbonyyli, C1_5-alkoksikarbonyyli-C1_5-alkyyli, amino ja C1_5~asyyli-5 amino, jolloin triatsolyyli- tai tetrasolyyliryhmät ovat kiinnittyneet kefeemirenkaan 3-asemassa olevaan eksomety- leeniryhmään hiili-typpi-sidoksen välityksellä: 4 R merkitsee vetyatomia tai ammoryhmaa; A merkitsee ryhmää, jonka kaava on -CH~-, tai ryhmää, jonka kaava on 10 -C- " 5 N , jossa R merkitsee vetyatomia tai C^_^-alkyyli- ^OR5 ryhmää ja sidos"—merkitsee, että yhdiste on syn-isomeeri. GB-patenttihakemusjulkaisusta 2 036 724 tunnetaan 15 kefalosporiineja, joille on tunnusomaista seuraava ryhmä: nh2 C-CONH- _ n Tjä- 20 N ?

s O-C-COOH

Rb 25 kefalosporiinirungon 7-asemassa (Ra ja R*3 määritelty julkaisun selityksessä ja vaatimuksissa) sekä ryhmä

.N

-CHoN © N-R1 tai -N ^

30 W W

kefalosporiinirungon 3-asemassa (R1· määritelty julkaisun selityksessä ja vaatimuksissa).

Täten ko. GB-patenttijulkaisusta tunnetut yhdisteet eroavat selvästi rakenteeltaan esillä olevan keksinnön 35 mukaisista yhdisteistä kefalosporiinirungon 7-asemassa olevan ryhmän osalta.

Il 3 75575 Tässä selityksessä, ellei toisin ole määritelty, termi "C^_^-alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta alempaa alkyyliä, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, iso-bu-5 tyyliä, sek.-butyyliä, tert.-butyyliä, pentyyliä; termi "C^_^-alkoksi" tarkoittaa -O-alempialkyyliä, jonka alempialkyyliryhmä on edellä määritelty; termi "C^ asyyli" tarkoittaa alempaa asyyliä, esimerkiksi asetyy-liä, propionyyliä, butyryyliä; termi "C1_,--alkyylitio" 10 tarkoittaa -S-alkyyliä, jonka alkyyliryhmä on edellä määritelty ja termi "halogeeniatomi" tarkoittaa fluori-, kloori-bromi- ja jodiatomeja.

Tässä selostetuissa kaavoissa on vetyatomi tai karboksyylin suojaryhmä. Karboksyylin suojaryhmät, 15 joita on tavallisesti käytetty penisilliini- ja kefalosporiinikemiassa, ovat käyttökelpoisia ja niitä ovat esterin muodostavat ryhmät, jotka voidaan poistaa katalyyttisesti pelkistämällä, pelkistämällä kemiallisesti tai muilla lievissä olosuhteissa tapahtuvilla kä-20 sittelyillä ; esterin muodostavat ryhmät, jotka ovat helposti poistuvia elimistössä; ja muut tunnetut esterin muodostavat ryhmät , jotka voidaan poistaa helposti käsittelemällä veden tai alkoholin kanssa, kuten orgaaniset silyyliryhmät, orgaaniset fosforipitoiset 25 ryhmät, orgaaniset tinapitoiset ryhmät, tai näiden kaltaiset ryhmät.

Esimerkkejä tyypillisistä karboksyylin suojaryh-mistä ovat; (a) alkyyliryhmät ; 30 (b) substituoidut alempialkyyliryhmät, joiden subs- tituenteista ainakin yksi on halogeeni, nitro, karbo-alkoksi , asyyli , alkoksi , okso , syaano , sykloalkyyli , aryyli, alkyylitio , alkyylisulfinyyli , alkyylisulfonyyli , alkoksikarbonyyli , 5-alkyyli-2-okso-l ,3-dioksol-4-yyli , 35 1-indanyyli , 2-indanyyli , furyyli, pyridyyli , 4-imidatso-lyyli , ftaali-imido , sukkiini-imido , asetidiino , atsiri-diino , pyrrolidiino , piperidiino , morfoliino , tiomorfo- 4 75575 liino, pyrrolyyli, pyratsolyylir tiatsolyyli, iso-tiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiadiatso-lyyli, oksadiatsolyyli, tiatriatsolyyli, oksatriatso-lyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, kinolyyli fenatsi-5 nyyli, bentsofuryyli, bentsotienyyli, bentsoksatso- lyyli, bentsotiatsolyyli, kumarinyyli, N-pienalkyyli-piperatsiino, 2,5-dimetyylipyrrolidiino, 1,4,5,6-tetra-hydropyrimidinyyli, 4-metyylipiperidiino, 2,6-dimetyyli-piperidiino, 4-(5-metyyli-2-pyrrolinyyli, 4-(2-pyrro-10 linyyli), N-metyylipiperidinyyli, 1,3-bentsodioksola- nyyliT alkyyliaminok dialkyyliaminoasyylioksi4 asyyli-amino , asyylitio , dialkyyliaminokarbonyyli t alkoksikarbo-nyyliamino > alkenyylioksi , aryylioksi aralkyylioksi , alisyklo-oksi , heterosyklo-oksi r alkoksikarbonyylioksi r 15 alkenyylioksikarbonyylioksi, aryylioksikarbonyylioksiv aralkyylioksikarbonyylioksi , alisyklo-oksikarbonyyli-oksi r heterosyklo-oksikarbonyylioksi , alkenyylioksikarbo-nyyli , aryylioksikarbonyyli , aralkyylioksikarbonyyli , alisyklo-oksikarbonyyli, heterosyklo-oksikarbonyyli, 20 alkyylianiliino ja alkyylianiliinoy jossa on substitu- enttina halogeeni , alempialkyyli, tai alempialkoksi; (c) sykloalkyyliryhmät , alempialkyyli-r.ubstituoi-dut sykloalkyyliryhmät, tai /2,2-di(alempialkyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli7metyyli-ryhmät ; 25 (d) alkenyyliryhmät; (e) alkinyyliryhmät; (f) fenyyliryhmä , substituoidut fenyyliryhmät, joiden substituenteista ainakin yksi on valittu edellä kohdassa (b) esimerkkeinä esitetyistä substituenteista ; 30 tai aryyliryhmät , jotka vastaavat kaavaa; -ζΡ 35 jossa X on -CH=CH-0-, -CH=CH-S- , -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH- , -C0-CH=CH-C0-, tai -CO-CO-CH=CH-, tai li 5 75575 niiden substituoidut johdannaiset , joiden substituentit on valittu edellä kohdassa (b) esimerkkeinä mainituista substituenteista , tai vastaavat kaavaa: 5 jossa Y on alempialkyleeniryhmä kuten - (CH2) ja 10 tai niiden substituoidut johdannaiset, joiden substi- tuentit on valittu edellä kohdassa (b) esimerkkeinä mainituista substituenteista ; (g) aralkyyliryhmät , jotka voivat olla substi-tuoituja , joiden substituenteista ainakin yksi on valit- 15 tu edellä kohdassa (b) esimerkkeinä mainituista subs tituenteista; (h) heterosykliset ryhmät, jotka voivat olla substituoituja, joiden substituenteista ainakin yksi on valittu edellä kohdassa (b) esimerkkeinä maini- 20 tuista substituenteista; (i) alisykliset indanyyli- tai ftalidyyliryhmät tai niiden substituoidut johdannaiset , joiden substi-tuentti on halogeeni tai metyyli; alisykliset tetra-hydronaftyyliryhmät, tai niiden substituoidut johdan- 25 naiset, joiden substituentti on halogeeni tai metyyli; trityyliryhmä , kolesteryyliryhmä , tai bisyklo/4 ,4 ^07-dekyyliryhmä; (j) alisyklinen ftalidylideeni-alempialkyyliryhmä tai sen substituoidut johdannaiset , jonka substituent- 30 ti on halogeeni tai pienalkoksiryhmä.

Edellä luetellut karboksyylin suojaryhmät ovat tyypillisiä esimerkkejä, ja käyttökelpoisia ovat mitkä tahansa ryhmät, jotka on valittu ryhmistä, jotka on kuvattu US-patenteissa 3 499 909; 3 573 296 ja 3 641 018 35 ja DE-hakemusjulkaisuissa 2 301 014, 2 253 287 ja 2 377 105.

6 75575 Näistä ensisijaisia karboksyylin suojaryhmiä ovat ryhmät, jotka poistuvat helposti elimistöstä, kuten 5-alempialkyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yylialempialkyyliryh-mät, asyylioksiryhmät, asyylitioalkyyliryhmät, ftalidyyli-5 ryhmä, indanyyliryhmä, fenyyliryhmä, substituoidut tai substituoimattomat ftalidylideeni-alempialkyyliryhmät tai ryhmät, joita esittävät kaavat: -CH(CH ) or6 S -CHOCOOR6 ja -CH(CH0) COOR6 !0 ^ 1,7 18 joissa R^ vastaa suora- tai sivuketjuista substituoi-tua tai substituoimatonta alkyyli-, alkenyyli-, aryyli-, aralkyyli-, alisyklistä tai heterosyklistä ryhmää, 15 r vastaa vetyatomia tai alkyyliryhmää , R vastaa vety-atomia , halogeeniatomia tai substituoitua tai substituoimatonta alkyyli-, sykloalkyyli-, aryyli- tai hete- g rosyklistä ryhmää tai ryhmää -(CI^) -COOR , jossa R^ on edellä määritelty ja n vastaa lukua 0,1 tai 2 20 ja m vastaa lukua 0,1 tai 2.

Edellä mainittuihin ensisijaisiin karboksyylin suo-jaryhmiin sisältyvät erityisesti 5-alempialkyyli-2-okso- 1,3-dioksol-4-yyli-alempialkyyliryhmät kuten 5-metyyli-2-okso-1,3-dioksol-4-yylimetyyli, 5-etyyli-2-okso-l,3-dioksol-25 4-yylimetyyli, 5-propyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli, ja näiden kaltaiset ryhmät; asyylioksialkyyliryhmät, kuten asetok-simetyyli, pivaloyylioksimetyyli, propionyylioksimetyyli, butyryylioksimetyyli , iso-butyryylioksimetyyli , valeryy-lioksimetyyli, 1-asetoksi-etyyli , 1-asetoksi-n-propyyli , 30 1-pivaloyylioksi-etyyli, 1-pivaloyylioksi-n-propyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; asyylitioalkyyli-ryhmät kuten asetyylitiometyyli , pivaloyylitiometyyli , bentsoyylitio-metyyli , p-klooribentsoyylitiometyyli, 1-asetyylitioetyy-li , 1-pivaloyylitioetyyli , 1-bentsoyylitioetyyli, l-(p-35 klooribentsoyylitio)etyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; alkoksimetyyli-ryhmät kuten metoksimetyyli , etoksime-tyyli , propoksimetyyli , isopropoksimetyyli, butyylioksi- ti 7 75575 metyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; alkoksikarbonyyli-oksimetyyli-ryhmät , kuten metoksikarbonyylioksimetyyli , etoksikarbonyylioksimetyvli, propoksikarbonyylioksimetyy-li,isopropoksikarbonyylioksimetyyli/ n-butyylioksikarbonyy-5 lioksimetyyli, tert.-butyylioksikarbonyylioksimetyyli, l-ne~ toksikarbonyylioksietyyli, 1-etoksikarbonyylioksi-etyyli, l_propoksikarbonyylioksi-etyyli , 1-isopropoksikarbonyyli-oksi-etyyli 1-butyylioksikarbonyylioksi-etyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; alkoksikarbonyylialkyyli-ryhmät, 10 kuten metoksikarbonyylimetyyli, etoksikarbonyylimetyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; ftalidyyli-ryhmä ; indanyyli-ryhmä · fenyyli-ryhmä ; ja ftalidylideeni-alkyyli-ryhmät kuten 2-(ftalidylideeni)-etyyli , 2-(5-fluoriftalidyli-deeni)-etyyli, 2-(6-klooriftalidylideeni)-etyyli , 2-(6-15 metoksiftalidylideeni)-etyyli ja näiden kaltaiset ryhmät.

Mainittu triatsolyyli- tai tetratsolyyliryhmä

O

symbolin R määritelmässä on 1,2,3-triatsolyyli, 1,2,4-triatsolyyli ja 1,2,3,4-tetratsolyyli. Vaikkakin näillä 20 triatsolyyli- ja tetratsolyyli-ryhmillä on isomeerejä, mikä tahansa niiden renkaassa olevasta typplatomista voi olla liittvnvt 3-eksometyleeniin. Kaikki nämä tapaukset sisällytetään tämän keksinnön piiriin. Erityisiä esimerkkejä näistä ovat 1-(1,2,3-triatsolyyli), 2-(1,2,3-triatsolyyli), 1-(1,2-25 3,4-tetratsolyyli) ja 2-(1,2,3,4-tetratsolyyli).

Triatsolyyli- ja tetratsolyylin mahdollisista substituenteista amino voi olla suojattu sopivalla suo-jaryhmällä, joita tällä alalla tavallisesti käytetään. Aminoryhmän suojaryhmänä voidaan käyttää kaikkia tavan-30 omaisia aminoryhmän suojaryhmiä, joita ovat erityisesti helposti poistettavissa olevat asyyliryhmät kuten trikloorietoksikarbo-nyyli, tribromietoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, p-tolueenisulfonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, o-bromibentsyylioksikarbonyyli, o-nitrofenyylisulfenyyli, 35 (mono-, di- tai tri-)klooriasetyyli, trifluoriasetyyli, formyyli, tert.-amyylioksikarbonyyli, tert.-butoksikarbo-nyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, 3,4-dimetoksi- 8 75575 bentsyylioksikarbonyyli, 4 - (fenyyliatso) bentsyylioksikar-bonyyli t 4-(4_metoksifenyyliatso)bentsyylioksikarbonyyli, pyridiini-l-oksidi-2-yyli-metoksikarbonyyli , 2-furyyli-oksikarbonyyli , difenyylimetoksikarbonyyli , 1,1-dime-5 tyylipropoksikarbonyyli , isopropoksikarbonyyli , 1-syklo- propyylietoksikarbonyyli , ftaloyyli, sukkinyyli, 1-adaman-tyylioksikarbonyyli , 8-kinolyylioksikarbonyyli ja näiden kaltaiset ryhmät, samoin kuin sellaiset helposti poistettavissa olevat ryhmät kuten trityyli , 2-nitrofe-10 nyylitio , 2 ,4-dinitrofenyylitio, 2-hydroksibensylideenif 2-hydroksi-5-klooribensylideeni , 2-hydroksi-l-naftyyli-metyleeni, 3-hydroksi-4-pyridyylimetyleeni , 1-metoksi-karbonyyli-2-propylideeni , l-etoksikarbonyyli-2-propyli-deeni , 3-etoksikarbonyyli-2-butylideeni, 1-asetyyli-2 -15 propylideeni , l-bentcoyyli-2-propylideeni,1-/N-(2-metok-sifenyyli) karbamoyyli~7-2-propylideeni , 1-/N- (4-metoksi-fenyyli)karbamoyyli7-2-propylideeni, 2-etoksikarbonyyli-sykloheksilydeeni , 2-etoksikarbonyylisyklopentylideeni t 2-asetyylisykloheksylideeni, 3 f3-dimetyyli-5-oksosyklo-20 heksylideeni ja näiden kaltaiset ryhmät , ja muut amino-ryhmän suojaryhmät kuten di- tai tri-alkyylisilyyli ja näiden kaltaiset ryhmät. N_

Kaavan £lj ryhmässä R^—·^ j on neljä tau- 25 tomeeria R^:n ollessa aminoryhmä, kuten seuraava tasapai-noyhtälö osoittaa, ja tautomeeritkin sisällytetään tämän keksinnön piiriin: H r ^«- -<br 30 b 4 4" joissa R on edellä määritelty ja R vastaa iminoryh- mää.

Kaavan (I) esittämän yhdisteen suoloina voidaan mainita emäksisen ryhmän tai happamen ryhmän suolat, 35 jotka ovat yleisesti tunnettuja penisilliinien ja kefalosporiinien yhteydessä, joita ovat erityisesti suolat epäorgaanisten happojen kuten kloorivetyhapon,

II

9 75575 typpihapon , rikkihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa suolat orgaanisten karboksyylihappojen kuten oksaalihapon, meripihkahapon, muurahaishapon, trikloo-rietikkahapon , trifluorietikkahapon ja näiden kaltais-5 ten happojen kanssa . ja suolat sulfonihappojen kuten metaanisulfonihapon , etaanisulfonihapon, bentseenisulfo-nihapon , tolueeni-2-sulfonihapon , tolueeni-4-sulfoni-haponr mesityleenisulfonihapon (2 ,4 ,6-trimetyylibentsee-nisulfonihappo) , naftaleeni-l-sulfonihapon , naftaleeni-10 2-sulfonihapon, fenyylimetaanisulfonihaponf fenyylime- taanisulfonihapon,bentseeni-1,3-disulfonihapon, tolueeni-3 ,5-disulfonihapon , naftaleeni-1,5-disulfonihapon r naftaleeni-2 ,6-disulfonihapon , naftaleeni-2 ,7-disulfo-nihapon , bentseeni-1,3,5-trisulfonihapon, bentseeni-1,2,4-15 trisulfonihapon , naftaleeni-1,3 p5-trisulfonihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa (emäksisen ryhmän suoloina) , ja suolat alkalimetallien kuten natriumin, kaliumin ja näiden kaltaisten metallien kanssa; suolat maa-alkalimetallien kuten kalsiumin , magnesiumin ja näi-20 den kaltaisten metallien kanssa ; ammoniumsuolat; suolat typpipitoisten orgaanisten emästen kuten prokaiinin, di-bentsyyliamiinin, N-bentsyyli-P-fenetyyliamiinin, 1-efen-amiinin , 1-efenamiinin , N ,N-dibentsyylietyleenidiamiinin, trietyyliamiinin , trimetyyliamiinin, tributyyliamiinin , 25 pyridiinin , dimetyylianiliinin , M-metyylipiperidiinin, N-metyylimorfoliinin, dietyyliamiinin , disykloheksyyli-amiinin ja näiden kaltaisten emästen kanssa (happamen ryhmän suolat).

Edelleen tämä keksintö kattaa kaikki kaavan £%J 30 esittämien yhdisteiden optiset isomeerit , raseemiset yhdisteet , ja kaikki kidemuodot ja hydraatit , ja niiden suolat.

Tämän keksinnön kaavan {%] mukaisista yhdisteistä ensisijaisia ovat yhdisteet, joissa A on ryhmä, jota 35 esittää kaava -C-f joista ensisijaisempia ovat yhdis-

II

N

"OR5 75575 10 . . 5 teet, joissa R on vetyatomi tai metyyliryhmä. Muita esimerkkejä ensisijaisista yhdisteistä ovat yhdisteet, 2 joissa R on substituoitu tai substituoimaton 1,2,4-triatsolyyli- tai 2-(1,2,3,4-tetratsolyyli)-ryhmä.

5 Tulokset tämän keksinnön tyypillisten yhdistei den farmakologisen vaikutuksen testauksesta ovat seuraa-vat: (1) Bakteerien vastainen vaikutus Japanese Chemotherapeutic Society'n standardime-10 netelmän mukaisesti Chemotherapy, Col 23, sivut 1-2 (19757 viljelmää, jota oli saatu viljelemällä bakteereita sydän-infuusio-liemessä (valmistaja Eiken Kaga-kusha) 37°C:ssa 20 tuntia, ympättiin sydän-infuusio-agar-elatusaineeseen (valmistaja Eiken Kagakusha) ja 15 viljeltiin 37°C:ssa 20 tuntia, minkä jälkeen tutkittiin visuaalisesti bakteerien kasvu. Pienin ehkäisevä kon-sentraatio, jonka vallitessa bakteerien kasvu inhiboi-tui, valittiin MIC-arvoksi (pg/ml). Ympätty bakteeri-määrä oli 104 solua/malja (10^ solua/ml).

20 Koeyhdisteet: (A) 7-/2 - (2-aminotiatsol-4 -yyli) -2 - (syn) -metoksi-iminoasetamido7-3-/""(3-asetamido-l ,2 ,4-triatsolyyli)-metyyli/-Δ3-kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikka-happosuola* , 25 (E) 7-/2“(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-hydroksi- iminoasetamido7-3-/2-(5-metyyli-1,2 ,3 ,4-tetratsolyyli)-metyyli?-^3-kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikka-happosuola , (F) 7-/2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-(syn) -metoksi-30 iminoasetamidö7-3-/2-(1 ,2 f3 ,4-tetratsolyyli) metyyli/-Δ3- kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuola , (G) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamid.o7-3-/I-(1 ,2 ,3 ,4-tetratsolyyli)metyyli/-^ -kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuola t 35 (H) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi- iminoasetamido7-3-/2-(5-amino-l ,2 t3 ,4-tetratsolyyli)me-

II

11 75575 tyyli7-A -kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahap-posuola , (I) 7-/2-(2-aminotiatsol-4~yyli)-2-(syn)-metoksi- iminoasetamido/-3-/2~-(5-asetamido-1 ,2 ,3 ,4-tetratsolyyli)-— 3 5 metyyli/-kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikka-happosuola, (J) 7-/7- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido/-3-/2- (5-metyyli-1 ,2,3 ,4-tetratsolyyli) -metyyl_i/-A -kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikka- 10 happosuola , (K) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido7-3-/J- (5-etyyli-l ,2 ,3 r4-tetratsolyyli)- 3 metyylf7—^ -kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikka-happosuola , 15 (L) 7-/7-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi- iminoasetamidö7~3-ZJ3-kloori-l,2,4-triatsolyyli)metyyli/-Z^-kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuola* , (M) 7-/7-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-f2-(5-asetamido-l ,2 ,3 ,4-tetratsolyyli) metyyli/-·^ -kefem- 20 4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuola f ja (N) 1-12-(2-aminotiatsol-4-yyli) asetamido/-3- 2 /7-(1 ,2,3 ,4-tetratsolyyli) metyyli/-kefem-4-karboksyy-lihapon trifluorietikkahapposuola, (Huomautus: * Näitä yhdisteitä saatiin esimer-25 kissä 21, jne. ja 1 ,2 ,4-triatsolyyli-sidoksen asemaa ei ole spesifioitu koska 1 ,2 ,4-triatsoli oli liittyneenä kefem-renkaan 3-aseman eksometyleeniryhmään hiili-typpi-sidoksen välityksellä , mutta ei saatu vahvistetuksi , mikä 1 ,2 ,4-triatsolyyliryhmän typpiatomeista oli 30 liittyneenä kefem-renkaan 3-aseman eksometyleeniryhmään. Lisäksi 1 ,2 ,4-triatsolyyliryhmässä olevan substituen-tin asema on spesifioitu viittaamalla substituentin asemaan käytetyssä lähtöyhdisteessä. Sama pätee tässä pa-tenttiselityksessä silloin kun ei ole vahvistettu mikä 35 1 ,2 ,4-triatsolin typpiatomeista on liittyneenä kefem-ren kaan 3-asemassa olevaan eksometyleeniryhmään. Esimerkik- 12 75575 si yhdisteestä, jossa 3-metyyli-l ,2 ,4-triatsoli , 3-me-tyylitio-1 ,2 ,4-triatsoli , 3-asetamido-l ,2,4-triatsoli, 3-kloori-l ,2 ,4-triatsoli , 3-etoksikarbonyyli-l ,2,4-triatsoli tai näiden kaltainen ryhmä on liittyneenä kefem-5 renkaan 3-asemassa olevaan eksometyleeniin, käytetään vastaavasti nimitystä "-----3-/l3-metyyli-l ,2 ,4-triatso- lyyli)metyyli?----", ”----3-/j3-metyylitio-l ,2 ,4- triatsolyyli)metyyli?----4 , "----3-/_T3-asetamido- 1 ,2 ,4-triatsolyyli)metyyli?----", "----3 -/Ä 3 -kloori - 10 1 ,2 ,4-triatsolyyli) metyyli?- —-" tai "----3-/13- etoksikarbonyyli-1 ,2 ,4-triatsolyyli) metyyli?- — 1 ,2 ,3-triatsolyyli-substituoitujen yhdisteiden nimistö on sama kuin edellä mainitussa menetelmässä , jolloin kyseessä olivat 1 ,2 ,4-triatsolyyli-substituoidut yhdis-15 teet.

13 75575 C'1 'O cF\ OO 7JS i?\ -~ f’-'1 la 00 I c~— I I I >r— oo 1 ι ii Z . .

__2__Zj__o o o o CV VO CO CO oO Ov

'-'Λ t'— I t— I I I c— CO I II

___2__1-1 O o o o __!l_L_Jv!___°_____ ° o, c\ co co

^ '“J ^ I c— I 1 I C— I II

° ° ° O o o _____________ v II__ σ\ σν

— t-j . ^ 1 ^ I I I CM rH I II

^ vll . ° v|| ?|| ° °,(| CT»------ ZL --- ~ M '"I °? M I CM ι I I H M I ,, U O o o O o o 1 g__11__H____VII v||

w Η ? Λ1 OO CO ON VO

3 co . . ον I m tn r- f- mi in in 3 v„ ° ° ODCVJOOO r-l coin

q----1-1__I _ -H CM

lö , ^ in vo > a . °? 1 00 CM in CM CM I “ ^ g Vll ° ?|, o vo rH o o o cm' in ή a__ M ^ •H " ” ' - ~ — « |w fc Ί Ί ^IrHin^^^i ® 3 > Vll vll vll vn M ° vll vll ° <0 c

Eh <U--:---------------- ® ωΜ. ” £ 0 s ?, ° ?, " ° * 11°,|° |°,| » ~ o ® OV in in CO pr-|

<Ί 0° rH CM CM CM C— CM CM r-H

° ° ° - ° - ° ° ° = π => - I 1--*-----

H

H vo cn in

O ^ in rH CM I

w · .

ο γη in i-Hoonooovo o oo 3 ™ £?°° 5§§ (U-H Oil CM CM CM CMrHC^ X C Λ λ Λ Λ Λ

/ 00 ^£J

ta οΜ ι / έ _ _ (—I Ο ι <

/ {ή 00 CM r—I f— Ω vo i—I Ο -P

/ ij ^fT-^-t-MM^IrHVOQ ;0 1)/ Q * * J OVUCMIlP— H —

3/ 3 >>H>.Q \ ^ ZZ ^ rH U

Λ / -P MGQE-h ι ;d / o a 0) M C LO n -H r0

2/ .¾ a-CO Qj -Η -Η -H C? « O

! H / S w q W q ‘U ° -H rH rH rH g ^ « o / ΰ ^ 2 2 an or| ^»Η^-·.-5 / e:--h κ a o ti r a ‘ r-i Γ, / Z]Ä3rH3Ot;^5?-|p0nj /•H 1 "i'H-h φ <u rH a o -n -h oiw V o r /□ ^ 1—1 -H H C -Η c O E = f= = s a (5 o; S:

/ φ O oma aw G. - c “ >,^'8 1 J

V . S ^ J, D - tr 0 0 0101¾ 5 - rH I

I Ml I MI&1 I al| S I Si 5 Ά t t t\ rZ$ gj g! 14 755 75 (2) Suun kautta antamalla suoritettu koe Kutakin koeyhdistettä annettiin suun kautta hiirille (ICE, uros, ikä 4 viikkoa) annoksen ollessa 2 mg eläintä kohden, ja määritettiin virtsasta talteen saa-5 dun yhdisteen määrä. Tulokset on esitetty taulukossa 2. Elimistöön absorboitumisen jälkeen kaikki koeyhdisteet vapautuivat helposti esteriryhmästä, jolloin muodostui vastaavia vapaita karboksyylihappoja. Tämä vuoksi virtsaan erittynyt vapaa karboksyylihappo analysoitiin kvan-10 titatiivisesti ja sitä pidettiin virtsasta talteen saatuna aineena.

Antomenetelmä:

Koeyhdiste suspendoitiin 0,5-prosenttiseen CMC-liuokseen ja tätä annettiin sitten suun kautta.

15 Kvantitatiivinen analyysimenetelmä:

Kvantitatiivinen analyysi suoritettiin paperile-vy-menetelmällä taulukossa 2 mainituilla testibaktee-reilla.

Tuloksista ilmenee, että esillä olevan keksinnön 20 mukaisilla yhdisteillä on erinomaiset ominaisuudet oraalisesti annettavana lääkkeenä. Ns. "kolmannen sukupolven" kefalosporiineille ei ole lainkaan tunnettu oraalisia antomuotoja ennen esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä.

15 75575 I w

$ ω S

jz .p m r g α o>, “ ·η ho JO M o _ Sl< Ä5

«jj-i* “] O rH O

S Ö 5 ™ ^ LP\

8 -S ^ ΓΟ OO

ti-3 8 £S|___

C\J

« X^ rH ^T1 /° S β fVe ΐ ΪΊ ΐ"ί = T—? s x xx _i V \ / a Γ\ ' “? s x -¾ o

.3 O

3 I

<0 <-------

En =Ί T jp a> o rt -M Ή -— 3 33 ω κ o ,,

‘ Ή O O

7^ Ό υ = s R

R ä o R

Ä * ° ^

o XX

R o—o

1 I

< >, m - I ^ o

™ fNi O

R x It R R o = x 1 i i I ... il.

—:-- 75575 16 o ε |H t/3

3 ro 3 I—I

DO φ =r CO ro H 3 ΟΊ

DO HO

-, Ctj O u Ή ΙτΗ Eh . Eh «le < εκ o 00 r— oo -=r ru ro • H g Ϊ .-/ ?"f s 1¾2 \7 <0 2--' χ 31 1

OO

js--i ^ *

5 -V

6 to ^ ro CL)

-N X

OO

X C

o Φ w to ° = 2 o s o 24 x" 5 Ί • · tn ·**

J

Ή· o c — * >5 ro c w X >, ^ o to x to . 9 ^ o s 1 II +> s 0 = 2 2 I I nj ε o . _[___s

II

755 75 (3) Äkillisen myrkyllisyyden testaus Äkillisen myrkyllisyytensä testaamiseksi kolmea koeyhdistettä annettiin laskimonsisäisesti hiirille (ICR, uros, ikä 4 viikkoa). Tulokset on esitetty tau-5 lukossa 3.

Taulukko 3 10 __

LD I

Koeyhdiste 50 (g/kg) 15 NH _/N'p-CH2C0NH-r^S'j xsJ y~ n = n >3.0

0 T CHpN

COONa CH3 20 -/ΝΊΤ-‘C-COMH-— 2 \SJ J /N=N >3*°

I o | ch2\nJ

0CH3 COONa (syn) 3 25 mu ' C-CONH-n II I >3.0

\SJ '' Ι_Ν^Α H-N

N 'Ρ™Γ-ζΟΛ 0CH3 COONa Cl 30 .

(syn) 18 75575

Seuraavasta taulukosta ilmenee esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden erinomainen bakteerien vastainen aktiivisuus GB-patenttihakemusjulkaisusta 2 036 724 tunnettuihin yhdisteisiin nähden (vertailuyh-5 disteet 1 ja 2). Koemenettely oli sama kuin edellä kuvattu menetelmä (1) (Japanese Chemotherapeutic Society'n standardimenetelmä bakteerien vastaisen vaikutuksen määrittämiseksi) . Tuloksista havaitaan selvästi, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomai-10 nen bakteerien vastainen aktiivisuus erikoisesti gram-positiivisia bakteereja vastaan.

Il: 19 75575 s

N-A — CONH S' 'S

«‘-AJ 0^^\jA-cH2*2

MIC (^ig/ml) R

10 solua/ml TT! IVertai- IVertai- I ~ ^ f. 7

Yhdiste nro lyhdls_ luyhdis_ 123 4567 _te nro 1 te nro 2_________ r4 -nh2 -nh2 -nh2 -nh2 -nh, -nh? -nh2 -nh2 -nh2 R -C00H -COtfc* -C00H -COOH -COOH -C00H -COOH -COOH ^COOH- -ci <x, \ -S- Ίτ k- -s- -S- -E- -E- -E- -E- * ff»3 /cB, \ \ \ l l \

Bakteeri^X. O-CCOOH OCCOOH OCH, ÖCH3 OCH; 0CH3 OCHj OCH3 0CH3 \ άΗ3 __‘______ I.aureus FDA209A 25 12,5 6,25 1,56 6,25 6,25 3,13 6,25 6,25 i.aureus F-137 50 25 12,5 3,13 __i’Jj--^11--Ihl-- LID866dermidlS 12·5 12,5 3,13 0,78 -

Thdiste nro 8 9 10 11 12 13 ^4__^__^_ R4 -NH2 -NH2 -NH2 -SH, -MH, -NH? -H -H -NH2

R -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH

---------- Ph ~ .. -a ia -qq -g gra -¾¾ NHAn Rh COOEt ^>f^oOEt Me C__”5 ---------- _C- -C- -C- 11 n u A -CH,- -CH - -CH,- -CH - -CH - -CH - \ \ \

BakteerOv. 2 2 l t \)Ch3 'och3 0H

S.aureus FDA209A 0,78 0,78 -0,2 1,56 1,56 0,2 6,25 3,13 1.56 S,aureus F-137 3,13 - - “ ~__“__~__3‘33_ SUepldermidis _ - - - IID866__________ 20 7 5 5 7 5

Bakteerien aiheuttamien infektiosairauksien hoitamiseksi ja ennalta ehkäisemiseksi kaavan OJ mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan antaa ihmisille ja eläimille vapaana happona, myrkyttömänä suola-5 na tai fysiologisesti hyväksyttävänä esterinä. Suositeltavaa on , että yhdisteitä annetaan parenteraalisesti vapaan hapon tai myrkyttömän suolan muodossa tai niitä annetaan suun kautta fysiologisesti hyväksyttävän esterin muodossa. Näissä tapauksissa ne voivat olla valmis-10 tettuina preparaatti-muotoihin, joita tavallisesti käytetään kefalosporiini-lääkkeiden yhteydessä kuten tabletiksi , kapseliksi , jauheeksi , rakeiksi , hienojakoisiksi rakeiksi , siirapiksi , ruiskeeksi (tiputus mukaan lukien) , peräpuikoksi ja näiden kaltaisiksi valmisteik-15 si. Edellä mainittuja lääkemuotoja valmistettaessa, tarvittaessa , voidaan käyttää laimentimia ja/tai lisäaineita , mukaan luettuina täyteaineet kuten tärkkelys, laktoosi, sakkaroosi, kalsiumfosfaatti , kalsiumkarbo-naatti ja näiden kaltaiset aineet , sideaineet kuten 20 arabikumi, tärkkelys, kiteinen selluloosa, karboksime-tyyliselluloosa , hydroksipropyyliselluloosa ja näiden kaltaiset aineet, luistoaineet kuten talkki, magnesium-stearaatti ja näiden kaltaiset aineet, ja hajoittavat aineet kuten karboksimetyyli-kalsium, talkki ja näiden 25 kaltaiset aineet.

Annettaessa tämän keksinnön kefalosporiini-valmistetta ihmisille, annos ja antokertojen lukumäärä valitaan tarkoituksenmukaiseksi riippuen sairauden tilasta ja muista seikoista*. Tavallisesti, kuitenkin, valmis-30 tetta annetaan aikuiselle joko suun kautta tai parenteraalisesti annoksena, jossa on noin 50-5000 mg tämän keksinnön kefalosporiini-yhdistettä 1-4 kertaa päivässä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että /A? yhdisteen, jonka kaava on seuraava, tai sen 35 suolan:

II

21 75575

H

R10 ! e Ιίλ,,,.

, 0 11

5 COOR

jossa R^ merkitsee aminoryhmää ja R^· ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava

10 „ A-COOH

4' jossa R merkitsee vetyatomia tai aminoryhmaa tai suojat-15 tua aminoryhmää ja symbolilla A on sama merkitys kuin edellä, tai mainitun yhdisteen reaktiokykyisen karboksyyliryhmä-johdannaisen kanssa, tai /B1 yhdisteen, jonka kaava on seu-raava, tai sen suolan

H

20 I

R16CH2CO-A-CONH—-S S

-N sT^CH R2 0 1 1

COOR

25

16 12 jossa R merkitsee halogeeniatomia ja symboleilla R , R

ja A on samat merkitykset kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava: 30 H„NCR4' 2 n

S

4' - jossa R :llä on sama merkitys kuin edellä, tai L£j yhdisteen, jonka kaava on seuraava, tai sen suolan: 22 h 75575 COCCNHJ_S ^ ^-N ^L-CH2r2 5 * COOR1 12 4' jossa symboleilla R , R ja R on samat merkitykset kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on seu-raava kaava, tai sen suolan kanssa: 10 H2NOR5 jossa Ritilä on sama merkitys kuin edellä, ja haluttaessa, vaiheen /Ä7, /17 tai /£7 jälkeen poistetaan suojaryhmä, suojataan karboksyyliryhmä tai tuote muutetaan farmaseut-15 tisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Menetelmässä käytetään seuraavia välituotteita :

H

20 r1^—j—[Ula] COOR1 25 tai sen suolaa,

H

r1°—f-TSv1 ClUb] 30 2b Q I XCH2R2b COOR1 tai sen suolaa, 35

II

23 75575

5 H

t R16CH2CO-A-CONH—| [IV] 0^Νγ^Ο„2Η2 10 coor1 tai sen suolaa,

H

-C0C0NH--f^SX] CV] COOR1 tai suolat.

Ai 2.6 2.0 joissa kaavoissa R , A, R ja R ovat edellä määriteltyjä; 20 ja R ' vastaa substituoitua tai substituoimatonta 1,2,4-triatsolyyli- tai 2-(1,2,3,4-tetratsolyyli)-ryhmää.

24 75575 I-1

H

I_J

Γ"“1

M

M CM

M «

^ CM

\ Λ 2 CO 'λ-o

/ ^ h V» H

/~\ 8 8 18 1—12 a \ c

B. I 1 ” 2 ° S

\ ϊ 8 o O -P < 5

K

4\ 2 CO

- J

PÖH

3 H H K

r- P cd P * Ό 0) (0 X!

M 0) O

O P X

H O

P -H C

^ CO (0 .

ie p e /\ CU 0) 0)

(¾ > CO

G Cd '

o I H

M H >

(0 1—I

I H

1 1 »o o

t- h g 3 CJ

H„ H 5 CO Q) cd l-j >, x c

.<M MC O -H

2 H Cl) O >i 0 h co o >; / s >1 I >i /—K 2 >i-p < λ /\\ o co cd o

w \)-O M P H

\ y o =3 p

V- 2 Λ C X D H

1 Md) x co <d d) -P

<β C ^ / d) c c

tO-----λ A< H M H -H

'λ <d cd o

\\ cc C C H

OO d) C Ξτ d) C >i

H CO Cd rr· CO Cd CO

K Ό Ό cd •H X! H Λ cd o cd o P -n p -n

i—I

25 75575 I-1

,Λ . Cd CM

2 3 > cc

1-1 5 r M C\J

M 7« * 5 I—I X H

m 2 <5 o x > ·§ " G / o ^ § $ ~ δ. — ° <« e-p-H o \_ x -h

4-) -P Γ7 H - Z O

cm e d e ΛΛ 2 id n- O -H -H ^ Xl l 0) °7m tn to o «--· —\

OÄH -> NS. G

^ M >i NN 0) /¾ SäS n * I ° g « c-« =?“ 3 8 cc '5

CO NS_O o O H d 0= X-~»0 JJ

\ / d v / K ra o 1—? M ΧΛ ,—r( o o

> / \ O C CM

K----k e CO \)-O <U X

\ <d \ / tn o \ tn }— x cd \ -h I d Tm x ° to a----k O \\ i—i (1)

O X O M M

cm x x d X O Lf\ i_i 3

O O X M

O 0=:X-~-0 ^r o o k £

m - o co JS

X d en o 2 £ o g X 2 e e

β C -H C ° ^ <U -H

ai a) >i o) ^ . p ε G A tn X β A ^ H /N ^rH / \

r-, >1 -H M ItJ

7] m nj o e 7J

M >i +> -h e

b x _ ·ρ to M

>0 ' ' X Ό 1—1 1—1 ή x lox -P M 0) o K β 1—1 M -n cm

o (TJ ω -H K

O Q) e X +J CM

CP )-t ·Η -H O d X H

CM(0+J O LA -H O X

Ä d G g O X o o O Q) d -H υ=2ν^Ο H / \v o o tn to o o >i x \s--o ooh o tn \ / ca-h X >1 m (0 \_ x

x to o tn x I

o -P -Γ-l to O

”~‘T\ X o

_ X

G O IA <Ö

2 O X H

ω O — X ^ O o _ I 3 ή h to I tn t0 t0 H 1 n -p -po 1 e

3 ^ en <U

1-1 2 r—i tn tn M Tl h γ m3 m ω ^ (ö ^ tn £ M jr -p

CM

26 75575 Γ“) ί> I-1

CVJ M

K I_I H

C\j 1__| 9 /-/ g

w -S g H

V_a / k JS

-ft Φ l x o ai g —k

o ^ -H

4 1 ° ” 8 § ™ < X ^ o VO __ H«= ΓΊ

X CO

f Y

X

' C

M <U M C X -H

I—I >i λ:

>1 A

X X /\ o 0

Ο -Η -H

o +* -P I ^ d C <r « <D -H I <U d 0 f-j V-j -Η I—( O « >i

f\j d d W

a « d m e g «« s vo ^ π d z; -h x m c IKO X g -P -Γ-l <— §

M

rH

d 01 d « •H « JJ? fl3 *H r*

p o S

»—1 U)

M

Μ β H <U

i_j M

on

II

Ξ 75575 27 cxi

CC

CU

X

O M

r/~^ O

y} K V 3 « 1 xxo s - S e o=o g

CU

=, -H K

I id cu 2 CO 40 O '"x Y K °" to ^-o o ^x Vz “ c t i\ : f-, K O 10 Γ? 2 +* MC O in M § o cc c O—2~-0 X i_i ·Η O >1 O * _.

o >,

° ° o 2 CO

•H <X/

-P -H Y

== MG -P

I <d o g _ 2 CO SS 'λ rn

s. / P -H O K

Id m | £5 G >1 <U fi M .

V oi id id /\ cc 73

C -H X

id o

-P -1-1 I—I

>

M

"H

1—i id -P

M C

O -H

G O

•h id m m C

id m cc -H

-PO O G E

G CU dl -H

I-1 01 X 01 I

M 2 -H

M C -H 01

M o» (d M

MJ 01 -PO

=r 28 75575

Kaavan Zll_7 mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän johdannaisia ovat, esimerkiksi, seuraavat: (a) esterit: voidaan käyttää estereitä , joita tavallisesti käytetään penisilliinien ja kefalosporii- 5 nien yhteydessä, ja niitä ovat erityisesti R^:n yhteydessä mainitut esterit; (b) karboksyyliryhmän anhydridit N-hydroksi-sukkiini-imidin , N-hydroksiftaali-imidin , dimetyyli-hydroksyyliamiinin , dietyylihydroksyyliamiinin , 1-hydrok- 10 sipiperidiinin, oksiimin ja näiden kaltaisten ryhmien kanssa; (c) amidit: näitä ovat happoamidit, N-substitu-oidut happoamidit ja Ν,Ν-disubstituoidut happoamidit, ja erityisesti voidaan mainita N-alkyylihappoamidit 15 kuten N-metyyli-happoamidi, N-etyyli-happoamidi ja näiden kaltaiset amidit; N-aryyli-happoamidit kuten N-fenyyli-happoamidi , ja tämän kaltaiset amidit; N,N-di-alkyyli-happoamidit, kuten N ,N-dimetyyli-happoamidi, N,N-dietyyli-happoamidi , N-etyyli-N-metyyli-happoamidi 20 ja näiden kaltaiset amidit; ja happoamidit imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, triatsolopyridonin ja näiden kaltaisten ryhmien kanssa.

R^:ta vastaavina asyylioksi- ja karbamoyylioksi-ryhminä voidaan erityisesti mainita alkanoyylioksiryh-25 mät kuten asetoksi , propionyylioksi, butyryylioksi ja näiden kaltaiset ryhmät; alkenoyylioksiryhmät kuten akry-loyylioksi ja sen kaltaiset ryhmät · aroyylioksiryhmät kuten bensoyylioksi , naftoksyylioksi ja näiden kaltaiset ryhmät; ja karbamoyylioksiryhmä. Niissä voi olla 30 substituentteina yksi tai useampia substituentteja kuten halogeeni, nitro, alkyyli, alkoksi, alkyylito, asyylioksi , asyyliamino , hydroksyyli , karboksyyli , sulfa-moyyli, karbamoyyli, karboalkoksikarbamoyyli, aroyyli-karbamoyyli , karboalkoksisulfamoyyli , aryyli , karbamo- 35 yylioksi ja näiden kaltaisia ryhmiä.

17

Edellä mainituissa R .n substituenteissa hydrok-

II

29 75575 syyli-, amino- ja karboksyyliryhmät voivat olla suojattuja tavallisin suojaryhmin. Suojaryhmänä voidaan käyt-2 taa R »n yhteydessä mainittuja hydroksyyli-, amino- ja karboksyyliryhmien suojaryhmiä.

5 Edellä mainitussa reaktioketjuissa viitattuihin suoloihin sisällytetään sekä suolat happamen ryhmän kanssa että suolat emäksisen ryhmän kanssa, ja erityisesti, voidaan käyttää suoloja, jotka on mainittu kaavan ClJ mukaisen yhdisteen yhteydessä.

10 (1) Reaktioketjun 1 3-aseman konversioreaktios- sa kaavaa /Tll7 (mukaan luettuina kaavan /Jlla/ ja kaavan ZJHb? mukaisetkin yhdisteet, tämän saman koskiessa myös seuraavia vastaavia tapauksia) vastaavia 7-(subs-tituoituja tai substituoimattomia) amino-3-substituoitu-15 ja metyyli-Δ-kefem-4-karboksyylihappoja , tai niiden suoloja, voidaan valmistaa antamalla kaavan /_Il7 mukaisen kefalosporaanihapon tai sen karboksyyliryhmä-johdannaisen tai sen suolan reagoida substituoidun tai substi-tuoimattoman triatsolin tai tetratsolin kanssa, joiden ren-20 kaan hiiliatomeissa voi olla substituentteja, orgaanisessa liuotttimessa hapon tai happokompleksiyhdisteen läsnäollessa ja poistamalla sen jälkeen, haluttaessa, suojaryh-mä, joka suojaa karboksyyliryhmää tai muuttamalla karboksyyliryhmä suolaksi. Lisäksi, tarvittaessa, 7-aminoryh-25 mässä oleva substituentti voidaan poistaa tavanomaisin menetelmin, jolloin saadaan 7-substituoimaton aminoyhdis-tettä.

Nämä triatsolit ja tetratsolit esiintyvät alla esitettyinä tautomeerimuotoina. Reaktiossa voidaan käyt-30 tää mitä tahansa näistä isomeereistä tai niiden seoksia.

75575 30

Rn.r rx r

N NH -^ N N

^ \N/

5 H

N N N-ΠΗ /ä\ s

R R R R

10

N-N N=N

il H _l I

L·-* ^- /^N'NH

R H R

15 . . 2 joissa R vastaa vetyatomia tai R ·η yhteydessä edellä mainittuja substituentteja, ja molemmat vastineet R voivat olla identtiset tai erilaisia.

Triatsoleja ja tetratsoleja , joiden renkaan hiiliatomeissa voi olla substituentteja ., voidaan käyttää 20 reaktiossaj tarvittaessa, emäksisen suolan tai happamen suolan muodossa. Mainittuna emäksisenä suolana ja hap-pamena suolana voidaan käyttää samoja suolamuotoja kuin karboksyyliryhmän ja aminoryhmän suolat, joita on mainittu kaavan £XJ mukaisen yhdisteen suolana. Kaavan 25 Z.II7 mukaisen yhdisteen suola voidaan ensin eristää ja käyttää sen jälkeen, tai sitä voidaan valmistaa in situ.

Edellä mainitussa reaktiossa käytettävänä happo-tai happo-kompleksiyhdisteenä voidaan käyttää protoni-happoja, Lewis-happoja ja Lewis-happojen kompleksi-30 yhdisteitä. Protonihappona voidaan mainita rikkihapot, sulfonihapot ja superhapot (termi "superhapot" tarkoittaa happoja, jotka ovat vahevempia kuin 100 %:inen rikkihappo ja niitä ovat eräät edellä mainituista rikkihapoista ja sulfonihapoista). Rikkihappoina voidaan 35 käyttää erityisesti rikkihappoa, klooririkkihappoa , fluoririkkihappoa ja näiden kaltaisia happoja; sulfoni-

II

31 755 75 happoina alkyyli(mono- tai di-(sulfonihappoja , esimerkiksi metaanisulfonihappoa , trifluorimetaanisulfonihap-poa ja näiden kaltaisia happoja ja aryyli(mono-, di- tai tri-)sulfonihappoja , esimerkiksi p-tolueenisulfonihappoa 5 ja tämän kaltaisia happoja; ja superhappoina perkloori-happoa, taikahappoa (FSO^H-SbF^) , happoja FSO^H-AsF^ , CF^SO^H-SbF^, HF-BF^4 i^SO^-SO^ ja näiden kaltaisia happoja. Lewis-hapoista voidaan mainita esimerkkinä boori trifluoridi. Lewis-happo-kompleksiyhdisteenä voidaan 10 mainita booritrifluoridin kompleksisuolat dialkyyli- eetterien kuten dietyylieetterin, di-n-propyylieetterin , di-n-butyylieetterin ja näiden kaltaisten eetterien kanssa; booritrifluoridin kompleksisuolat amiinien kuten etyyliamiinin , n-propyyliamiinin , n-butyyliamiinin, tri-15 etanoliamiinin ja näiden kaltaisten amiinien kanssa; booritrifluoridin kompleksisuolat karboksyylihappoesterin kuten etyyliformiaatin, etyyliasetaatin ja näiden kaltaisten esterien kanssa; booritrifluoridin kompleksisuolat alifaattisten happojen kuten etikkahapon t propionihapon 20 ja näiden kaltaisten happojen kanssa; booritrifluoridin kompleksisuolat nitriilien kuten asetonitriilinv propio-nitriilin ja näiden kaltaisten nitriilien kanssa.

Orgaanisena liuottimena tässä reaktiossa voidaan käyttää kaikkia orgaanisia liuottimia, joilla ei ole 25 haitallista vaikutusta reaktioon, ja erityisesti voidaan mainita nitroalkaanit kuten nitrometaani, nitro-etaani , nitropropaani ja näiden kaltaiset liuottimet; orgaaniset karboksyylihapot, kuten muurahaishappof etik-kahappo , trifluorietikkahappo, dikloorietikkahappo , 30 propionihappo ja näiden kaltaiset hapot; ketonit kuten asetoni t metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni ja näiden kaltaiset ketonit; eetterit kuten dietyyli-eetteri , di-isopropyylieetteri, dioksaani , tetrahydro-furaani , etyleeniglykolidimetyylieetteri , anisoli ja 35 näiden kaltaiset eetterit; esterit kuten etyyliformi- aatti , dietyylikarbonaatti, metyyliasetaatti , etyyliasetaatti, etyyliklooriasetaatti, butyyliasetaatti ja näi- 32 7 5 5 7 5 den kaltaiset esterit; nitriilit kuten asetonitriili, butyronitriili ja näiden kaltaiset nitriilit; ja sulfo-laanit kuten sulfolaani ja tämän kaltaiset liuottimet. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksinään tai kahden tai 5 useamman seoksena. Lisäksi liuottimena voidaan käyttää myös kompleksiyhdisteitä , joita muodostuu näistä orgaanisista liuottimista ja Lewis-hapoista. Käytettävän hapon kompleksiyhdisteen määrä on yksi mooli tai enemmän moolia kohden kaavan ZJI7 mukaista yhdistettä tai sen 10 karboksyyliryhmä-johdannaista tai sen suolaa, ja sitä voidaan vaihdella olosuhteista riippuen. Erityisen suositeltavaa on, että happoa tai hapon kompleksiyhdistet-tä käytetään määrin 2-10 moolia moolia kohden jälkimmäistä. Käytettäessä hapon kompleksiyhdistettä , liuottimena 15 voidaan käyttää sitä itseään tai kahden tai useamman kompleksiyhdisteen seosta.

Edellä esitetyssä reaktiossa reagonssina käytettävän triatsolin tai tetratsolin määrä on yksi mooli tai enemmän moolia kohden kaavan ZJi7 mukaista yhdistettä 20 tai sen karboksyyliryhmä-johdannaista tai sen suolaa.

Erityisen edullista on käyttää niitä määrin 1,0-5,0 moolia moolia kohden jälkimmäistä.

Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa 0-80°C, ja reaktioaika on yleensä muutamista 25 minuuteista kymmeniin tunteihin. Jos tämän reaktion seoksessa on läsnä vettä, on pelättävissä, että voi tapahtua ei toivottavia sivureaktioita kuten lähtöyhdisteen tai tuotteen laktonisoitumista ja /3-laktaami-renkaan pilkkoutumista. Sen vuoksi reaktioseos pidetään ensisi-30 jaisesti vedettömänä. Tämän edellytyksen toteuttamiseksi reaktioseokseen voidaan lisätä sopivaa vedenpoistoai-netta kuten fosforiyhdistettä (esimerkiksi fosforipen-toksidia, polyfosforihappoa , fosforipentakloridia , fosforitrikloridia , fosforioksikloridia tai näiden kal-35 täistä ainetta) , orgaanista silylointiainetta (esimerkiksi N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, trimetyyli-silyyliasetamidia , trimetyylikloorisilaania, dimetyyli- 33 75575 dikloorisilaania tai näiden kaltaista ainetta) , orgaanista happokloridia (esimerkiksi asetyylikloridia, p-tolueenisulfonyylikloridia tai näiden kaltaista ainetta) , ja happoanhydridiä (esimerkiksi etikkahappoanhydri-5 diä, trifluorietikkahappoanhydridiä tai näiden kaltaista ainetta) , ja epäorgaanista kuivausainetta (esimerkiksi vedetöntä magnesiumsulfaattia, vedetöntä kalsiumklo-ridia, molekyyliseulaa, kalsiumkarbidia tai näiden kaltaista ainetta) , tai näiden kaltaisia aineita.

10 Jos edellä mainitussa reaktiossa lähtöyhdisteenä käytetään kaavan /ΪΙ7 mukaisen yhdisteen karboksyyliryh-mä-johdannaista, eräissä tapauksissa voidaan saada, riippuen reaktion jälkeisestä käsittelystä, vastaavaa kaavaa /TlXJ mukaista yhdistettä, jonka kefem-renkaan 4-ase-15 massa on vapaakarboksyyliryhmä. Vastaavaa kaavan /111/ mukaista yhdistettä, jonka 4-asemassa on vapaa karbok-syyliryhmä , voidaan kuitenkin saada myös suorittamalla poistoreaktio tavanomaiseen tapaan.

Kun tässä reaktiossa saadaan kaavan /Jll7 mukaista 20 yhdistettä, jossa R^ on vetyatomi, se voidaan esteröi-dä tai muuttaa suolaksi tavalliseen tapaan. Kun saadaan kaavan ZJII~7 mukaista yhdistettä, jossa on esteri-ryhmä , sitä voidaan käsitellä poistoreaktiota käyttäen tavalliseen tapaan, jolloin saadaan kaavan /111.7 mukais-25 ta yhdistettä , jossa R^" on vetyatomi , joka yhdiste voidaan sen jälkeen muuttaa suolaksi tai valinnaisesti muuksi esteriksi. Kun saadaan kaavan [llTJ mukaista yhdistettä, jossa R^ on suolan muodostava ryhmä, sitä voidaan käsitellä suolan lohkaisureaktiota käyttäen tavalliseen 30 tapaan , jolloin saadaan kaavan /jljf/ mukaista yhdistettä , jossa R^ on vetyatomi ja edelleen yhdisteeksi, jossa R^" on, valinnaisesti, esteriryhmä.

Kun substituentissa, joka on liittyneenä triatso-lin tai tetratsolin renkaan hiiliatomiin, jotka yhdisteet 35 ovat edellä mainitussa reaktiossa käytettäviä reagensseja, on substituenttina amino, haluttua yhdistettä voidaan saa- 34 75575 da suojaamalla ensin nämä ryhmät edellä mainitulla suo-jaavalla ryhmällä ennen reaktion suorittamista ja käsittelemällä sitä, reaktion päätyttyä, tavanomaista poistöreaktiota käyttäen.

5 (2) Reaktioketjujen 1-4 asylointireaktiot voi daan kaikki suorittaa pääasiallisesti samalla tavalla. Näissä asylointireaktioissa kaavan ZTll7 mukaisen yhdisteen tai sen suolan annetaan reagoida kaavan /Vl7, ΖΫΙΙ7, /1X7 > 7Xll7 tai /XIIl7 mukaisen yhdisteen tai 10 sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa , jolloin saadaan kaavan 7X7 , 7ΧΥ7 , 7X7 f Z7ni7 ,tai JyJ mukaista yhdistettä tai sen suolaa.

Kaavojen 77X7, 7vi£7, Ο-Ή , ZXI£7 ja TJllO mukaisten yhdisteiden reaktiokykyisinä johdannaisina voi-15 daan mainita erityisesti happohalogenidit, happoanhydridit, sekahappoanhydridit, aktiiviset happoamidit, aktiiviset esterit ja reaktiokykyiset johdannaiset f joita on muodostettu käyttämällä Vilsmeier'in reagenssia ja kaavan 771/ , [ynj > /1X7 , All7 tai mukaista yhdis- 20 tettä. Mainittuna sekahappoanhydridinä voidaan käyttää sekahappoanhydridejä monoalkyylikarbonaattien kuten mono-etyylikarbonaatin, monoisobutyylikarbonaatin ja näiden kaltaisten yhdisteiden kanssa; ja sekahappoanhydridejä pienimolekyylisten alkaanihappojen kanssa , joissa on 25 valinnaisesti substituenttina halogeeni, kuten pivaali-hapon, trikloorietikkahapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa. Mainittuna aktiivisena happoamidina voidaan käyttää, esimerkiksi, N-asyylisakkariinia, N-asyyli-imidatsolia, N-asyylibensoyyliamidia , N ,N'-disyklohek-30 syyli-N-asyyliureaa, N-asyylisulfoniamidia ja näiden kaltaisia happoamideja. Mainittuna aktiivisena esterinä voidaan käyttää, esimerkiksi, syaanometyyliestereitä , substituoituja fenyyliestereitä , substituoituja bensyyli-estereitä , substituoituja tienyyliestereitä ja näiden 35 kaltaisia estereitä.

Mainittuna reaktiokykyisenä Vilsmeier’in reagens- 35 7 5 5 7 5 sin kanssa muodostettuna johdannaisena voidaan käyttää Vilsmeier'in reagenssin kanssa muodostettuja johdannaisia, joita on saatu antamalla happoamidin kuten dimetyy-liformamidin, Ν,Ν-dimetyyliasetamidin tai näiden kaltai-5 sen amidin reagoida halogenointiaineen kuten fosgeenin, tionyylikloridin , fosforitrikloridin, fosforitribromidin , fosforioksikloridin, fosforioksibromidin , fosforipenta-kloridin, trikloorimetyyli-klooriformiaatin, oksalyyli-kloridin ja näiden kaltaisen halogenointiaineen kanssa.

10 Kun kaavan /yij , ΖΫΙΪ7, ΖΪΧ7 , /XI£7 tai /XIII7 mukaista yhdistettä käytetään vapaana happona tai suolana, käytetään sopivaa kondensointiainetta. Mainittuna kondensointiaineena voidaan käyttää N,N'-disubstituoitu-ja karbodi-imidejä kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-15 imidiä ja tämän kaltaista yhdistettä , atsolidi-yhdistettä kuten N,N1-tionyylidi-imidatsolia ja tämän kaltaista yhdistettä, vedenpoistoaineita kuten N-etoksikarbo-nyyli-2-etoksi-l,2-dihydroksikinoliinia, fosforioksiklo-ridia, alkoksiasetyleeniä ja näiden kaltaisia aineita, 20 2-halogeenipyridiniumsuoloja kuten 2-klooripyridinium-metyylijodidia , 2-fluoripyridinium-metyylijodidia ja näiden kaltaisia aineita.

Nämä asylointireaktiot suoritetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa emäksen läsnäollessa tai ilman 25 sitä. Mainittuna liuottimena käytetään usein halogenoitu-ja hiilivetyjä kuten kloroformia, metyleenidikloridia ja näiden kaltaisia liuottimia , eettereitä kuten tetra-hydrofuraania , dioksaania ja näiden kaltaisia eettereitä , dimetyylif ormamidia, dimetyyliasetamidia , asetonia _, 30 vettä ja niiden seoksia. Tällöin käytettäviä emäksiä ovat epäorgaaniset emäkset kuten alkalihydroksidit, alka-livetykarbonaatit , alkalikarbonaatit , alkaliasetaatit ja näiden kaltaiset emäkset; tertiääriset amiinit kuten trimetyyliamiini, trietyyliamiini , tributyyliamiini , py-35 ridiini, N-metyylipiperidiini , N-metyylimorfOliini , lutidiini , kollidiini ja näiden kaltaiset amiinit; ja 36 75575 sekundääriset amiinit kuten disykloheksyyliamiini, di-etyyliamiini ja näiden kaltaiset amiinit.

Kaavan /VI7, /VIl7, /Ixj , /XΙΪ7 tai /Xllf/ mukaisen yhdisteen tai sen reaktiokykyisen johdannaisen 5 määrä , jota käytetään reaktioketjujen 1-4 mukaisissa asylointireaktioissa , on tavallisesti noin 1 mooli -useita mooleja moolia kohden kaavan /11l] mukaista yhdistettä tai sen suolaa. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa rajoissa -50°C - +40°C, ja 10 reaktioaika on tavallisesti 10 minuutista 48 tuntiin.

Reaktioketjun 3 mukaisessa asylointireaktiossa , jolloin A on -CH2~ , kaavan £V£/ mukaista yhdistettä, jossa A on -CHj-, tai sen suolaa, voidaan saada myös antamalla diketeenin ja halogeenin reagoida artikkelis-15 sa Journal of the Chemical Society, 97, 1987 (1910) esitetyn menetelmän mukaisesti ja antamalla sen jälkeen reaktiotuotteen reagoida kaavan /lll7 mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa.

Kun reaktioketjujen 1-4 mukaisin asylointireak-20 tioin saatu yhdiste on kaavan /17* /lv7 , (VJ , /VIII7 tai ZX/ mukainen yhdiste, jossa R^ on karboksyylisuoja-ryhmä , yhdiste voidaan muuttaa tavalliseen tapaan vastaavaksi yhdisteeksi tai sen suolaksi, jossa Rx on vety; ja kun se on kaavan /17, /IV7, /V7 , /VIII7 tai ZX7 mu-25 kainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi, yhdiste voidaan muuttaa tavalliseen tapaan vastaavaksi yhdisteeksi tai sen suolaksi, jossa R^ on karboksyyli-suojaryhmä; ja kun on kaavan /1/» O-Vj * (VJ * (Vlllj tai OQ mukainen suola, yhdiste voidaan muuttaa tavalliseen -apaan vastaavaksi 30 vapaaksi yhdisteeksi.

Kun näissä asylointireaktioissa on läsnä ryhmä, 12 4 joka pystyy reagoimaan ryhmien R , R ja R kanssa , aktiivinen ryhmä voidaan suojata millä tahansa tavalla tavallisella suojaavalla ryhmällä reaktion ajaksi, ja 35 suojaava ryhmä voidaan poistaa reaktion jälkeen tavalliseen tapaan.

n 37 7 5 5 7 5 Näin saadut kaavojen CU , CLv] , JyJ , /yiT-U ja CU mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan eristää tavallisin menetelmin.

(3) Kun kaavan Ziv7 mukaisessa yhdisteessä tai 5 sen suolassa , joita on saatu käyttämällä reaktioketjun 3 asylointireaktiota , A on -Ci^-, sitä voidaan käsitellä seuraavassa mainittua nitrosoyhdisteen muodostusreak-tiota käyttäen (ja valinnaisesti seuraavaa alkylointi-reaktiota käyttäen) A:n muuttamiseksi ryhmäksi -C-,

10 N

''"‘OR5 ja sen jälkeen suoritetaan renkaan sulkemisreaktio.

Nitroso-yhdisteen muodostamisreaktio voidaan suorittaa seuraavalla tavalla· 15 Kaavan ZVIIl7 mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktio nitroso-yhdisteen muodostavan aineen kanssa sen muuttamiseksi kaavan £YJ mukaiseksi yhdisteeksi tai tämän suolaksi , suoritetaan tavallisesti liuottimessa. Mainittuna liuottimena voidaan käyttää liuottimia, joil-20 la ei ole haitallista vaikutusta reaktioon kuten vettä, etikkahappoa, bentseeniä, metanolia , etanolia, tetra-hydrofuraania ja näiden kaltaisia liuottimia. Ensisijaisia esimerkkejä nitroso-yhdisteen muodostavista aineista ovat typpihappo ja sen johdannaiset kuten nitro-25 syylihalogenidit(esimerkiksi nitrosyylikloridi, nitro-syylibromidi ja näiden kaltaiset yhdisteet) , alkalime-tallinitriitit (esimerkiksi natriumnitriitti, kaliumnit-riitti ja näiden kaltaiset nitriitit) , alkyylinitriitit (esimerkiksi butyylinitriitti, pentyylinitriitti ja näi-30 den kaltaiset nitriitit). Kun nitroso-yhdisteen muodostavana aineena käytetään typpihapokkeen suolaa , reaktio suoritetaan lähinnä epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, muurahaishapon, etik-kahapon tai näiden kaltaisten happojen läsnäollessa.

35 Kun nitroso-yhdisteen muodostavana aineena käytetään typpihapokkeen esteriä , reaktio voidaan suorittaa myös vahvan emäksen kuten alkalimetallialkoholaatin läsnäolles- 38 75575 sa. Vaikka reaktiolämpötilalla,ei ole ratkaisevaa merkitystä , yleensä on suositeltavaa , että reaktio suoritetaan jäähdyttämällä tai huoneen lämpötilassa. Kaavan CxJ mukaisten yhdisteiden, joissa κ on vetyatomi, suo-5 loja voidaan saada helposti tavallisin menetelmin. Mainitut suolat voivat olla samoja, joita on mainittu kaavan CXJ mukaisen yhdisteen suoloina. Näin saadut kaavan C&J mukaiset yhdisteet, joissa R5 on vetyatomi, samoin kuin niiden suolat voidaan eristää ja puhdistaa hyvin 10 tunnetulla tavalla. Mahdollista on myös, kuitenkin, niiden käyttäminen lähtöyhdisteenä seuraavassa reaktiossa niitä eristämättä.

(4) Edellä mainitun nitroso-yhdisteen muodosta-misreaktion jälkeen suoritetaan tuotteen alkylointireak-15 tio kaavan £xj mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on alkyyliryhmä , ja alkylointireaktio voidaan suorittaa tavallisen menetelmän mukaisesti. Se voidaan useimmissa tapauksissa saada tapahtumaan loppuun esimerkiksi muutaman minuutin - muutaman tunnin kuluessa jos se 20 suoritetaan liuottimessa jäähdyttäen tai lähellä huoneen lämpötilaa. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta mikäli se ei hidasta tätä reaktiota, ja käyttökelpoisia liuottimia ovat tetrahydrofuraani, dioksaa-ni, metanoli, etanoli , kloroformi, metyleenidikloridi, 25 etyyliasetaatti, butyyliasetaatti , N,N-dimetyyliform-amidi, N ,N-dimetyyliasetamidi , vesi ja näiden kaltaiset liuottimet ja niiden seokset.

Alkylointiaineena käytetään, esimerkiksi, metyyli jodidia, metyylibromidia , etyylijodidia, etyylibromi-30 dia, dimetyylisulfaattia, dietyylisulfaattia, diatsome-taania, diatsoetaania, metyyli-p-tolueenisulfonaattia ja näiden kaltaisia alkylointiaineita. Käytettäessä muita alkylointiaineita kuin diatsometaania ja diatsoetaania, reaktio suoritetaan yleensä emäksen kuten alkalimetal-35 likarbonaatin (esimerkiksi natriumkarbonaatin, kalium-karbonaatin ja näiden kaltaisten emästen), alkalimetal-lihydroksidin (esimerkiksi natriumhydroksidin, kalium- tl 39 75575 hydroksidin tai näiden kaltaisten aineiden) , trietyyli-amiinin , pyridiinin, dimetyylianiliinin tai näiden kaltaisten aineiden läsnäollessa.

Kaavan /xj mukaisen yhdisteen suoloja, jossa yh-5 disteessä R on alkyyliryhmä, voidaan saada helposti tavallisin menetelmin. Mainitut suolat voivat olla samoja t joita on mainittu kaavan /ΎJ mukaisen yhdisteen suoloina. Näin saadut kaavan [xj mukainen yhdiste, jossa on alkyyliryhmä , ja sen suolat voidaan eristää 10 ja puhdistaa hyvin tunnetulla tavalla. Niitä voidaan kuitenkin käyttää myös eristämättä lähtöyhdisteenä seu-raavassa reaktiossa.

(5) Kaavan /IVa7 mukaista yhdistettä tai sen . suolaa saadaan antamalla kaavan /X/ mukaisen yhdisteen 15 tai sen suolan reagoida halogenointiaineen kanssa reak-tioketjun 2 mukaisesti. Halogenointiaineena voidaan käyttää halogeeneja kuten klooria, bromia, jodia tai näiden kaltaisia halogeeneja; sulfuryylihalogenideja kuten sulfuryylikloridia tai tämän kaltaisia aineita; halo-20 geeni-imidi-yhdisteitä kuten N-bromisukkiini-imidiä , N-kloorisukkiini-imidiä tai näiden kaltaisia aineita; ja halogeeni-pyridiini-komplekseja kuten pyridinium-hydrobromidi-perbromidia tai tämän kaltaisia aineita. Käytettävän halogenointiaineen määrä on tavallisesti 25 noin 1 - useita mooleja moolia kohden kaavan {xj mukaista yhdistettä tai sen suolaa. Mainittu reaktio suoritetaan lähinnä Lewis-hapon kuten aluminiumkloridin, boo-ritrifluoridin, titaanitetrakloridin tai näiden kaltaisen aineen läsnäollessa. Liuottimena voidaan käyt-30 tää mitä tahansa liuotinta mikäli se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja tällöin voidaan käyttää, esim., tetrahydrofuraania , dioksaania , kloroformia, metyleeni-kloridia, benseeniä tai näiden kaltaista liuotinta yksinään tai kahden tai useamman liuottimen seoksena. Reak-35 tio voidaan suorittaa jäähdyttäen tai normaalia korkeammassa lämpötilassa 10 minuutin - 24 tunnin kuluessa.

40 75575 (6) Reaktioketjun 4- oksi-iminointireaktiossa kaavan JyJ mukaisen yhdisteen tai sen suolan annetaan reagoida kaavan /Xiv7 mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan kaavan Zla7 mukaista yhdistettä 5 tai sen suolaa. Kaavan Ζ>ΚΙΥ7 mukaisen yhdisteen suoloihin sisältyvät emäksisen ryhmän suolat , kuten edellä on mainittu. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuotti -messa kuten vedessä r alkoholissa tai näiden kaltaisessa liuottimessa tai muissa liuottimissa, joilla ei ole hai-10 tallista vaikutusta reaktioon, tai niitä sisältävässä liuotinseoksessa, ja reaktio suoritetaan tavallisesti 0-100°C.ssa, lähinnä 10-50°C:ssa. Käytettäessä tässä reaktiossa kaavan ^XIV7 mukaisen yhdisteen suolaa, reaktio suoritetaan lähinnä emäksen läsnäollessa, mukaan 15 luettuina epäorgaaninen emäs kuten alkalimetallihydrok-sidi (esimerkiksi natriumhydroksidi , kaliumhydroksidi tai näiden kaltainen hydroksidi), maa-alkalimetallihydrok-sidi (esimerkiksi magnesiumhydroksidi, kalsiumhydroksi-di tai näiden kaltainen hydroksidi), alkalimetallikarbo-20 naatti (esim. natriumkarbonaatti , kaliumkarbonaatti tai näiden kaltainen karbonaatti) , maa-alkalimetalli-karbonaatti (esimerkiksi magnesiumkarbonaatti, kalsium-karbonaatti tai näiden kaltainen karbonaatti) , alkali-metallivetykarbonaatti (esimerkiksi natriumvetykarbo-25 naatti , kaliumvetykarbonaatti tai näiden kaltainen vety karbonaatti), maa-alkalimetallifosfaatti (esimerkiksi magnesiumfosfaatti , kalsiumfosfaatti tai näiden kaltainen fosfaatti), alkalimetallivetyfosfaatti (esimerkiksi dinatriumvetyfosfaatti , dikaliumvetyfosfaatti tai näiden 30 kaltainen vetyfosfaatti) ja orgaaninen emäs kuten alkalimetalliasetaatti (esimerkiksi natriumasetaatti, kaliumasetaatti tai näiden kaltainen aine) , trialkyyli-amiini (esimerkiksi trimetyyliamiini , trietyyliamiini tai näiden kaltainen aine) , pikoliini , N-metyylipyrroli-35 diini , N-metyylimorfOliini , 1 ,5-diatsabisyklo£? ,3 ,07-5-noneeni , 1 ,4-diatsabisyklo£2 ,2 ,27oktaani , 1,5-diatsabi-syklo/J ,4,07-7-undekeeni ja näiden kaltaiset aineet.

Il 41 75575 (7) Myös reaktioketjujen 2 ja 3 renkaansulkemis-reaktiot voidaan suorittaa pääasiallisesti samalla tavalla. Täten kaavan [%\J (kaava /lVa7 mukaan lukien) mukaisen yhdisteen tai sen suolan annetaan reagoida kaavan 5 /Xl7 mukaisen tioformamidin tai tiourean kanssa, jolloin saadaan vastaavasti kaavan /la7 tai C~L 7 mukaista yhdistettä tai sen suolaa. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa. Liuottimen voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta mikäli se ei hidasta tätä reaktiota. Esi-10 merkkejä käyttökelpoisista liuottimista ovat vesi, meta-noli , etanoli , asetoni , tetrahydrofuraani , dioksaani , N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, N-metyyli-pyrrolidoni ja näiden kaltaiset liuottimet, ja niitä voidaan käyttää joko yksinään tai kahden tai useamman 15 seoksena. Vaikkakaan hapon sitovan aineen lisääminen ei ole erityisen tarpeellista , hapon sitovan aineen lisääminen tasoittaa joskus reaktion kulkua sikäli, että se ei anna mahdollisuutta kefalosporiini-rungon muutoksille. Tähän tarkoitukseen käytettäviä hapon sitovia 20 aineita ovat epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset kuten alkalimetallihydroksidit, alkalimetallivetykarbonaatit t trietyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyylianiliini ja näiden kaltaiset aineet. Reaktio suoritetaan tavallisesti 0-100°C:ssa, lähinnä 10-50°C:Ssa. Kaavan /\lj 25 mukaista tioformamidia tai tioureaa käytetään tavallisesti yksi - useita ekvivalentteja yhtä ekvivalenttia kohden kaavan (lV7 (kaava Z.IVä7 mukaan lukien) mukaista yhdistettä. Reaktioaika on tavallisesti 1-48 tuntia, lähinnä 1-10 tuntia. Kaavojen llaj ja J mukaiset 30 yhdisteet voidaan edelleen muuttaa myös vastaaviksi halutuiksi yhdisteiksi suorittamalla karboksyyliryhmän suojaaminen, suojauksen poistaminen tai suolan muodostaminen tavallisin menetelmin. Edelleen f mikäli ryhmissä 12 4 R , R ja R on tälle reaktiolle altis ryhmä, ne voidaan 35 suojata tavanomaisella suojaryhmällä reaktion ajaksi millä tavalla tahansa , ja suojaryhmä voidaan poistaa reaktion jälkeen tavallisella menetelmällä. Näin saadut 42 75575 kaavan /Ia7 tai /“ΪJ mukaiset kohdeyhdisteet tai niiden suolat voidaan eristää tavallisin menetelmin.

Keksintöä selostetaan seuraavassa yksityiskohtaisemmin viittaamalla seuraaviin esimerkkeihin, joita ei 5 ole esitetty millään tavoin rajoittavassa tarkoituksessa vaan ainoastaan valaisumielessä.

Esimerkki 1 (välituote) (1) 13 ml:aan sulfolaania suspendoitiin 2.,72 g yhdistettä 7-ACA, ja saatuun suspensioon lisättiin 14,2 g 10 booritrifluoridi-dietyylieetterikompleksia ja 1 ,0 g 5-metyyli-l ,2 ,3 ,4-tetratsolia , minkä jälkeen saadun seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadettiin 15 ml:aan jäävettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 3,5 28-paino-%: 15 sella ammoniakin vesiliuoksella jäähauteessa jäähdyttäen. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin peräkkäin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a asetonia ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 1,76 g 7-amino-3-(5-metyyli-l ,2 ,3 ,4-tetratsolyyli)metyyli^^\3-kefem- 20 4-karboksyylihapon ja 7-amino-3-£T-(5-metyyli-l,2,3,4- 2 tetratsolyyli)metyyli7-kefem-4-karboksyylihapon seosta kiteiden muodossa.

(2) 18 ml:aan metanolia suspendoitiin 1,76 g edellä kohdassa (1) saatuja kiteitä, ja suspensioon 25 lisättiin 1,13 g p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia, jolloin muodostui liuos, minkä jälkeen siihen lisättiin hitaasti 4 ,6 g difenyylidiatsometaania. Saadun seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaa-30 maila vakuumissa. Näin saatu jäännös liuotettiin liuo-tinseokseen, jossa oli 30 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä , ja saadun liuoksen pH säädettiin natriumvetykar-bonaatilla arvoon 8. Sitten orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja 35 liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa 43 755 75 /Wako silica gelC-200; kehitysliuotinv benseeni: etyyliasetaatti = 4;1 (til. -%17 , jolloin saatiin 0,79 g dife- nyylimetyyli 7-amino-3-/2- (5-metyyli-l ,2 .,3 ,4-tetratso- _ 2 lyyli)-metyyli/-A-kefem-4-karboksylaattia , jonka sula- 5 mispiste oli 157-160°C (hajoten) ja 0,14 g difenyyli- metyyli-7-amino-3-/T-(5-metyyli-l ,2 r3,4-tetratsolyyli) -2 metyyli?-Ά-kefem-4-karboksylaattia , jonka sulamispiste oli 92°C (hajoten).

Difenyylimetyyli-7-amino-3-/2- (5-metyyli-l ,2,3 ,4-10 tetratsolyyli)metyyl_i/-A -kefem-4-karboksylaatti: IR(KBr) cm-1: Q 1770, 1720 NMR (CDCl^) ppm-arvot: 1,75 (2H , bs, -NH2) , 2 ,48 (3H,s, -CH3), 3 ,20 (2H , s , C2-H) , 4 ,70 (1H , d , J=5Hz , 15 Cg—H) , 4 ,87 (1H , d , J = 5Hz , C7~H) , 5 ,30 , sx 5,72 (2H , ABq , J = 16Hz , j ),6,92 (1H, ^-CH2' s, -CH<) , 7,30 (10H, s,_<g) x 2).

20 Difenyylimetyyli-7-amino-3-/l-(5-metyyli-l ,2 ,3 ,4- tetratsolyyli) metyyli./-A? -kef em-4-karboksylaatti : IR(KBr) cm-1; ^C = Q 1770 , 1725 NMRiCDCl^) ppm-arvot: 1 ,80 (2H , s , -NH2) , 2 ,15 (3H, s, -CH3) , 3 ,30 25 (2H, s, C2-H) , 4,70 (1H, d, J=5Hz , Cg-H) , 4 ,85 (1H , d , J=5Hz , C7"H) , 5 ,00 , 5 ,38 (2H , ABq, J=16Hz, SX ) , 6 ,90 (1H, s, -CH<), ^^cu2~ 30 7 ,30 (10H, s,~(Q^ x 2>* (3) Liuotinseokseen , jossa oli 0,5 ml anisolia ja 5 ml trifluorietikkahappoa , liuotettiin 0 ,462 gramman difenyylimetyyli-7-amino-3-/2-(5-metyyli-l ,2 ,3 ,4-35 tetratsolyyli)metyyli?-A*-kefem-4-karboksylaattia , ja saadun liuoksen annetaan reagoida huoneen lämpötilassa 44 75575 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin vakuumissa, ja saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja 10 ml etyyliasetaattia. pH säädettiin 28-paino-%: sella ammoniakin vesiliuoksella jäissä jäähdyttäen ar-5 voon 8. Sitten vesikerros erotettiin ja sen pH säädettiin 2-norm. suolahapolla jäissä jäähdyttäen arvoon 3,5. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin peräkkäin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a asetonia, ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 0,26 g 7-amlno-3-10 /2-(5-metyyli-l ,2 ,3 ,4-tetratsolyyli)metyyl£7-A3-kefem- 4-karboksyylihappoa. jonka sulamispiste oli 178°C (hajoten) .

IR(KBr) cm-1: $c=() 1790 , 1610 , 1530 NMRfCF^COOD) ppm-arvot: 15 2 ,70 (3H, s, -CH3) , 3,73 (2H, s, Cj-H) , 5,40 (2H, s, Cg-H, C7-H) , 5,80, 6,12 (2H, ABq , J=16Hz , ).

^x:h2 -

Samalla tavalla kuin edellä 0 ,462 grammasta 20 difenyylimetyyli-7-amino-3-/I-(5-metyyli-l ,2 ,3 ,4-tetratso- lyyli)metyyl_i7-A3-kefem-4-karboksylaattia saatiin 0,25 g 7-amino-3(5-metyyli-l .2.3 ,4-tetratsolyyli) metvvli7-^3-kefem-4-karboksyylihappoa . jonka sulamispiste oli 195°C (hajoten).

25 IR(KBr) cm"1: ^C=Q 1795, 1615, 1530.

NMRiCF^COOD) ppm-arvot: 2 ,95 (3H , s , -CH3) , 3 ,90 (2H , bs , C2"H) , 5 ,45 (2H , s, Cg-H, C?-H) , 5 ,57 , 5 ,92 (2H, ABq, J=16HZ , ).

30 ^^CH2~

Esimerkki 2 (välituote) 19 ml:aan trifluorietikkahappoa liuotettiin 2,72 g yhdistettä 7-ACA, ja saatuun liuokseen lisättiin 7,1 g booritrifluoridi-dietyylieetteri-kompleksia ja 0,75 g 35 1,2 ,4-triatsolia. Saadun seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 7 tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja saatuun jään-

II

45 7 5 5 7 5 nökseen lisättiin 15 ml vettä , ja saadun seoksen pH säädettiin 28-paino-%:isella ammoniakin vesiliuoksella jäissä jäähdyttäen arvoon 3,5. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin peräkkäin 5 ml :11a 5 vettä ja 5 ml:llaasetonia ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 2 ,5 g 7-amino-3~ZI .2 ,4-triatsolyyli) metyyli?-A*-kefem-4-karboksyylihappoa , jonka sulamispiste oli 149°C (hajoten).

IR(KBr) cm-1: ^c=0 1790 , 1610 , 1530 10 NMR(CF^COOD) ppm-arvot: 4,00 (2H , bs , C2-H) , 5 ,47 (4H , bs , Cg-H, Οη-Η J ), H N ^C»2- 8,70 (1H, s, >-H), 9,80 (1H , s, ^-H).

N- N/

15 W

Esimerkki 3 (välituote) Käyttämällä seuraavia tetratsoleja, reaktio ja käsittelyt suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1(—1) tai esimerkissä 2, jolloin saatiin taulukos-20 sa 6 esitetyt tulokset. Taulukon 6 tuotteet esteröitiin ja de-esteröitiin tämän jälkeen samalla tavalla kuin esimerkissä l-(2) ja (3) , jolloin saatiin taulukossa 7 esitettyjä estereitä ja karboksyylihappoja.

46 7 5 5 7 5 Χ°° — _ X — 2

o 2 ^ Il II

κ fM " 2 H

“k. g = ! \ At.

x g \/ \/ m 0 o s ? O I 1 X c\j c\j /X 1 A§ c f © .

s h A »A n ?A

| A° v v v v | x 1 I I ^ S o I “ » » 3; 5, - — ------- ° <—I rvi •9 ~ |l 2 « m_ II ä .

'd "ΰ

Λ "i I O «O

s j 35 8 2-

p|li «Γ £ M A M

a _Jh~__ I-a s a · o i—i -

Jjj on c\j --V

«fc-PbO f— ~ = ~ x ω v-' ^ ίϋ. C— LT\

M ^ ^ ^ VO

W M 1-1 o h X—X x 2 X °c\j g « K o o ) h a * S § M £ 1 w . - t'- rvj “ — ^ I _____ 47 755 75 on 2—2: 2

2-2 ,. O

„ on " cm on 11 2 2 i 2 2

2 1 O \ / ^ O O

\ /^2 2 CM

2 I 2

1 O

" on O

·> 2 O

on cm o o on 2 2 CM / 2

O 2 2 / O

2 / O / CM

2-re" 2-;/ 2-^ 2-r 2—2 2 n f " ί " If 11 II 11 i o

22 22 22 222 IL O

\ / \ / \ / \ / \ / 2 2 2 2 2

1 II II

* *

* VO VO

o on on oo

CM *—I r—I CM

0- = - = 3 ^ Si W 8 S H LTv

vo 5 :¾ -H

2 rH +j 3 2 3 o d ο σν , § O M = 0 -rj on ö on M-I d rH = 2 d 3

rH CM

3Γ

I—I

-3-00 VO

on σ\ o un

I—I O I—I f—I

on 2 o on cm 2 2 on ου

2 cm cm O

0 2 2 O

2 2 0 O

III I

CM

f—

CM

____ 48 „ „ 75575 m

X

o o o

X

*~f 1 g S c

X X Ϊ 3 -n S

-P 5

2 C H *H -H

• I a s ii - '3 ti 3 £ las! 9 :td ”3 M 3 f s — s -a * g o- S Ä .§ s •H >

_ S3 M

s, ti 8· S I

m 1 * s I - - V- N 5 h S H! § c\ riisi

O rH δ e H 'ö H

m -rt 3 -H d o .·§ s 8 | $ _ 8 3 3 9 1? h 3 a ω 43 ti ^ ti S 3 6 3 _ 31*3« i (0 -h c

rH g rH Q O

^ 5 ® 1 I ti a s a ti f

ijj en td Ί S

r3 1 A I

1 1 a § x° * o o *a O 3 x 5

x I

C\J

c*-

f\J

1_ 49 75575 m, ♦> χ m X CM LH " £3

r-' CM — ΓΟ ·» X

Ω w ^ ι

O o -=r on νο X

o c— cm χ υ CM

Ο “ νο · ~ ο w m ττ « . ojl ·> X 5 -ο on I X I ra νο o h " O o σ\

-—> lp ·> λ -—- OI·'· I

CM Xj-X^XO X IA CMl K S n. on ml i cm « cm Xl

CM X ft ^ X|CM X O' ^ O

X o o o ^ / O LT» CM I « O X _/ IX on X X I / <S.

_I O -om »CM · N ' \'

/ O H I .O CO w m O CD

CO Λ—O---- V X u

Il X · · ·> Λ Λ I—k X <h o in m o un / \\ win cts on i—i on

XO X g O f- Γ- VO IA

CM hH O ^ rH i—1 r—\ rH

X —H--- en H Su r- ^ 3 -HO 0- 2 en o/'- i-Η & Λ M «

·> X "X

»X« »% » ·> νο χ o

X CM X O N Ό C^- i—i *—I rH

q CMwCMiH«XCMI|ww 2 .=r -=r m ιι χ in om

3 OO H LA X H H » σ\ (M

J3 '-N CO · CO ·> O W"C7 . · ^

(0 m · · CO · ^ CM I ·> r-v X MD e— CM

E-· cm h -PrH on I X I 13 in X < — o q » o o e— i « ·> x fQ P •'•'^'-•'Ol n . Λ r—' O H X ^ CM ^ O x^rox I Λ / Λ

w γ on ml χ χ χ « rH cm cm \/ c<_N

Kb ^ χ I χ ιχσ1-^ » " w χ I x Q

S a O 1 CM O oo

xS O CM ΟΙ ·> IA X X OO /1 T

XX CM X * X LA I LA VO -J

OO · U 10 " " CM · ^) II · / \\ " _/ o rHixwcnw^TO*mUAXN cn m cn'VS ~---

Vx x ·· I x rH o o in

)-k —· I II t>- CM

/ K £ Ο 0- ΟΧ HO? H H

CM__

X I

m — ä <u — o

S+Jo C— H "H

H W 0 O H is _Su ~__M 1 -_ CM O CM on

X II XX

o—o—o—o-o X “f f

K XX

I \ X-

X

50 7 5 5 7 5

JI A

a LO a α χ " CO VO -—' CO I—t —'0,0 .Λ χ a o ^

XX f- ^ IX

il·» i e cm i " o

CM MD X O X| O MD X CO

O O CM -=T I " υ CM

^ · xl xl X " w CO

" " t— ν^Λ>> CM CO " CO CO CM f CM 1 —- O CO m " o « I DJ o --.

A A · /-—*v O AA· | n X X CO 1' rH ^ X X MD CMl Xl CM CM CMl " CM CM X I | X I E oo ^ ^ " U Jk

m co x " uk (Cm o o x / x X

^ r i.r% S /T\ 'τ ί-ΛΛ - oomoco w t^-Xl Xl en in UM co

AA AA

o O O o o o CTN H m O rH ro

C-— 'sO Lf\ CO ITS

rH rH rH rH (—( r-H

• ·

| *1 · f—s *1 I

£ JS ° 2 _rH ^__CM ^_

N

" x

/»“"N, A A A A 1(Λ A A A A A A

CM N Ό in H ^ ^ M Ό N ^

X X X m n o cm X X on I

χΐιθ"·ι-οσ\ x i m « · cm icMiixm · " xcmhXltv xl

Ol-jrH " CO r-' 1 O i”3 i—I "O

" " <y v . co '-''•σι CO " A r-V CQ " \/ A A Λ ^-V CQ _1 O CO O ITV X < /-N X CO CO TD O X < / Λ OO I I O CO | / v

a a a . [— ·> C\J I I X <—' " ·> " · C— "GQ

X-XX^rox xl enon xxx^rox CM CM rH CM 0"rH CM CM r-1 CM"

N_✓ w v_/ A A '---- j CO ‘---* X N--* W ^ A A v-^ CM

r-N n / r-N N X

o cm in x x o _J *> on m cm o x x o md

CO CM VO ΙΙΙΛΟΟ/'Λ X (M Γ) CO rH MD I VO OO rH

. . · VO II · ' rH D-JJ · · . MD II · Il ιΐ-Ηοη^το'οίχνοο —' e— rH m o Ό m >-3

I A A

o in 00

[— CM O- CM

I C— C— 0— C~-

I rH 1—I rH 1—I

in · m ·.

f- '5? 00 £ ' 2 1 2

s_ C~- W

?"! ΐτ-!

XX XX

s / \ /

X X

I I

1 1 51 75575 x

I X

CVJ I

o vo x ^

O C\J

Λ —· I

to « c\j| n co x i cr\ o *\ Λ · / X x m / ΰ - -r\ ^ co '

O O X

vo -=r i « • · o- to on ίο o o *\ #»

o o o σν .H m t— VO LO

_ rH (—li—I

lo 'D

v° JS

1 ~

flj OJ

•η * *

W X <0—s #> #» ** Λ #S /»—S

^ \l XI N Ό O « \ / »ΙΠΙΙ OJXX on —> \/

O ® Jv X l to « . IX

y O T X CM II X LO (MO

2 I XX 100^1-1 « X | | _3 ·* —' « cr o « ' *3 «to « « « « x / « to ro m to to to Ό c— X < ,—l to

En ·» oo i /\\ «λ

«χ « «««·(·— «CO "X C\J

xox XXX^TOX XO

rHiHr—I CM OJ i—I OJ «r-Hr-IX

v—/ v^· V_/ et et v^· £vj v_x s^·

' Ld X

o- O on o-^rxXXo-vo w s [ o]

O n ^ CO CM VO | LO C— i—I OV OJ IVJ

• · · · · · VO II · Il · vo f— oo rHon-=roi-jLOi-3voo- et o o r— cm

O- Οι—I i—I

oo 0— · 1 ‘5?

S I

u

X

?~~r

X X

V

__ 52 755 75

A

✓"“•n rs a m ^ ·> to

X E K

oli"

CO CM VO X I O O CM

A Λ Λ

I CO M 10 O

CO ^ A A A · | X X X en cm| CO CM CM Xl

W " O

CO CM CO X _/ MD VO CM I / \ · · θ'— cm co in o co Λ Λ o o o

I CT\ H CO

C— SO Lf\ i—I I-1 I—t •

I LTN ’D

_ OS JS

1 .....-—- -o " "

'—f' A A A A A A (\J /"N /A, A A A A

r-v r-v N Ό CO r-v \ / ,. CM COr-» M T3 in

^ CM X X O I \/ * XXXX CM

o x i in cmI x 2 o i m " · j2 2 CM 11 X LP» X I O IO I CO CM II X LT\

2 I O 1-5 rH " OI I O h) H

p s— « cr / " " '— "θ'

A A A ^ pQ / A [/) CO A A A /—N £Q

M CO CO Ό CO X «aj /—Λ CO O CO CO X O Χ <

E-5 co I f '' " co I

A A A « f-— A C/} A A A A A · £*—. A

X X X -=r O X XO X X X X -=r O X

CM CM rH CM "HiH CMCOCMrH CM

"-N X ^ N

LiOOUOXXt^- SO OO O UO CO CO O X X CM

OO CM C'- I CO SO rH CT\ OO OS ITS rH SO I ΙΠ C— . · · SO II II · · .... SO II ·

H CO ^ O O ΙΛ X SO Γ~- rH CM CO -=r O X UO

A A

O O O O

C— CM C— CM

C— f- C— C—

i—I rH i—I i—I

OO ^ e30 _ 0\ · SO · i ·£> i •jz»

SO ^ ^ JS

CT\ X SO O

co

X

O

2— 2 2-ir-^ 2 IL «. i~l \ X \ / 2 2

I I

II

53 75575 Λ /-—·>. Λ Λ CO ^-ν * * ϋΐ s κ κ O I I Λ 00 CM νο χ

I Ο O CXI

Λ Λ Λ w η η ο νο r—

Λ Λ Λ t I

X X X in cm I on cm cm X 1 ^—' —' ·» rj n co in x /

°°. °? U/H

CM m in O CO

Λ Λ un o o ^ H on c— vo in i—I rH (—! -6 g ^ ^

5 CM CM

^ n «\ a λ - - <—N X /«—s Λ Λ Λ *\ *\ /—S ^ Λ 1/ tM 00 ^ N Ό C*- ^ \/ ^ ^ ^ \l /n x x x x σ\ · , w rwi

n i , x I o I Zolin*»· CM x I O

y CM O I CO CM II X X I O

2 XIII I O 1-3 rH « O I I

3 O Λ Λ 'W ·> (3J1 / Λ H / * C/3 ϋ^ΛΛΛ '—N CQ / * {/) I ri w *» a w n ^ s ^ 4 m w .

oo "X *» *> «> *» · c— *» co « x xo xxxx^rox xo

*> H f—I CM on CM i—t CM « H H

X r-N Cd x mo öin in co o o x x c— vo min h CT\ cm t'- in h vo I in h tn cm

Il · · · · · M3 II II · ►n vo c— rHCMon^ronsin H vo e— Λ

O O VO rH t— f-rH rH

CM ""·

CO VO ·π in rH S rH I X

z—z Z %C0 54 75575 * Λ Λ

* I I-U

ω PO ro nj _ “? ιι.

^ -Γ ·° ο ο —.

Λ. I ΙΜ (Mix X Ο Ο Λρ aj χ κ I ι ι Μ — O S O O OJ MD . , „ ™ ι ι o υ νο c\j|

W λ X I

JXIWO " " Λ Λ " ο S ^crwwLn, Α Λ . ^ / X X LH I X χ K X ιΛ ' (\ι r\j r\i I |J< Λ ϊ I Ul ,—Λ.

C.C.ni^ OOCMOJCM / \

-NO — ~ ~ w « CO

te S * / OD o in o X

^ · cL Λ-i y 7 y ^ ' s; °° ^ O M_ i—I PO ΡΠ LPl 0~ < & s ° sss ___SSjj_ « _ — _ irN -1-1 CM .

te a co ° -π

g -H - S 7 M

# = N „ = (O « ^ ^ Ιϋ? 'T. X pnl « on i1 " " O x|^N I . . . .

r- 2 rc -r 13 ρρ .-Γ 5 ^ o <m o ^ n -ö t*- O I . ^ , d ~ ^ ϋ Λ1 II M , —V Ali " «*—· Ϊ I I LO Λ * 1 2 . o n h ^ o te OlOCMIlXin CM| ί s- ~ T.-z 2 - 1 °” i j s1 S . “ - g =? rl - - .S -'3 J - s S S /

ei S 5 ^ ~ . \) x K k" K k x" ^ u" x"W

ei et . . « ei -y v ^ °° ™ ™ ™ ^ cnj

O -NCO z olOl N

^ £ T SS X g L 'Y AJcn^NNiioS

s :A,, e::yn· £ £ £«

1-1 1-1___ H M

te'? «m H -___ H li on ro 5 ^2 X^ f—iru 2 X 4 " V * .

_;__i il 55 7 5 5 7 5 Λ Λ « ο cr

K X CQ I

cm ro · I < (M

^ oo lp f- E I

• o o

O oo Λ X I

OO « CM I

•N · « E E —'

+J oo — I I

oo (M VH (M / W

« *> EC O O CO. W

EE ^ O

ro OO CM * « lp «

^ E K I n ca ta o a " DE

P- CM I ·» « OO VO

LP, EE X X LP rH

• O « CM CM "Il I—I I o’ —' LP l“5 9S Λ

LP O O

σ\ h on N U) 1Λ

___ r—I rH i—I

_ -Λ

ip cr\ (H

g on γη X

<0 ==================== - Π ’* ' Λ r r

« ^ XX

P- r-, X «X O X rt rH O

o \ / ^ SE <M P-ltsl wrH

y \/ ΡΛ CM w LP · VO X O « ^ 2 X luj w cm -=r o lp -=r n o 3 O o n · X oc co

H | ' O LP OO λ Λ OD LP VO · CM

3 rt CTl · N rH VO

Eh " ot * · aj « E X « » il c^- co U H r^lLPTJCMPj * r-'

rt rt OO CM II O ^rtCM

rt X «rtr-vXOPa*'·'' |r~v

XO X ^ CM O X LP CE CM|\/ X

rH rH OO oolx CM | rt rt pH X X I V ^

ww wx|xx|coO-^rt< OX

oio '-n i o I OI

OO O O CM l"rtOX" /1 Y

as ro CMXrt xxctnIX .—A

• · · OCO " CM i—I · P- CM ' '' rt rt

VO P- rH I P CT —r W rr O —' CO CO CO

Λ o o P- CM P- P- i—I r-l OO —'

°? -A

OO

oo

2— 2 X

11 II °

2 li. CM

\ / \ 3E

2 O

_I_!___1 56 75575 O LT\ Λ *\

On * * o λ X

• cr X · I X cm x

tn « W C\l (M—'OI

N «—' Xl w jt C—

"XX "O in · O

in oo cm o i o m in in rH ' 3T X / t— · « " « · Il · I « X co r-v 4jmH3OLT\c^-/\\ p m /-s i ja vo o en « on vo i

λ λ »s · r* λ *\ O * C\J I

x^cr^-'-'"- x^xo x xl on on cd onxw m ml i t\j| « t\j o

'— X | < "X 1 X3 s I CM X I W I

O ^ O VO· o o o

0 CM « X CM I O « O CM | " CM I

m X x i x l x in x « x o ,—H

• O OJ C\J O «CM 'On » (M / \\ r-tiwoico^ rHincr^vocn I A Λ Λ Λ Λ Λ 0 in o o οοοο

O OO rH ΡΟ O -3" rH PO

ΟΟ Ν Ό in CO Ν ΙΟ ΙΓ>

I rH rH I—1 r"I_ I—I I—1 1—I i—I

I · * oo 'D C\J ‘S' m J3 .2 h a__ή —· ._ 3 « ^ o «τη Λ * λ ΓΟ *» Λ Λ Λ Λ (¾ I X X CM IN •r-N XXX T3in

-r-ι CM CM ^— O VO X O " Ot^CM CM CM CM O OO

^ ¢-- o in σ\ n σν tv- « .

I cm · μ · X · « X · X in 01 in m ΐ "i-jinvo vo o o in « ή Q t— CM N rH \ / OO CM ^3- N — « Λ I « · *·=Γ "X ""II « \/ 0 «. . . "X r-v

5 -P rH ΓΟ r^mOOl-3 r-N X .pH OO^Tr-vUOLHX

X "ΓΟΙΙ I o I m n oo I

Η I #> n ·> — r-^ r . ^ CM I I λ * r* a 0Ξ H · C*—

«» X r-N r-v X O Xincr xl " Xr^r-^^-vO O

H oooo cmi cm I « h x o "W on oo|cmx cm|« --'χ]χρνΐχ|τ3^«< I w ^ x lx I x b " -

0 2 0 0 « OX CM O N

1 OO CM I I " CM X « "X CM CM I O I «XX

on X « x CO I X ,—A X o :3- χ X I in

1 · CO Λ ίΟ ** rH * C\J * '' rH rH · Ο λ ^ rH VO II

I -—< I w ,α σ1 ^ o ^ co v_^w rH I cococt^ohd I Λ Λ Λ Λ in in o o in o s m h e·— on cm | t-- e— o— e— o— t— C— 'T CM * in vo *on o 3- |e VO rH S -3- rH ,2 I rH I X._ rH 1 — o cm on

Il X X

2-n- O —0-0-0 2—2 « Il it n 2 2 2 7\ O (M on

\ / \ / \ Il XX

2 2 O-O-O-O

II

57 7 5 5 7 5 « " « co ^ ^ » x ro X X XII"

O CM VO X

i o o cm Λ Λ Λ to to co -=r '-n σ\ I ,

« « « · CM I

X X X U~\ XI

m CM CM O

CM O O X I

*: ‘T ^ U ΛΛ CM on LO O 07 Λ Λ Λ o o o o ον ον r—i on f— vo md un

i—I i—I i—I i—I

s 'S

_ I—I ” g ==^.----------- - .. . - .........- -....... —== Π Λ Λ Λ *

Ä N ·> " " NX " X

X X X " ' ^ " X i—I X I—I

.pi, vo (H o ^ en " " »vo '—

-- rH'-'nH CM X X N Ό (M r-4 <—I

n — xoix m n o w ltc O' OjO X O CM LP. " · l~3 CTv t— o σνο ι o o ιι x un · un · «.en l n>rH «vocMcrv 3 o1 Ό · «n A s_/ n 0« · 2 CO f"— W a W ^ CQ a a X < * '~'.OCO,OO(MX<'-- —

|5 ' ' " CM OO I I « CM

|H " I — " « « « C-- « CM I — —.

X 0Vl| \ / X XXXX^TOX xl \ / XX

CM K I \/ Λ (M m N H CM O ___ X

Ci“(o)wwww-:Nw | S 0/\ o _I i Υγ1 un o o e— x x co | ι γ 1 ' en / ^ T ov cm cm vo l un vo /—n 1 * • ' ' Λ Λ · · · · VO It · / V A Λ C/3 un cd ui co rHCMon^roi-Dunoo to co χ A Λ 0 O O C— CM O C— t— t—

1 1 I-1 I—I

oo -Λ vo o m O r-l X <H I ^

o m X II X

X-n— X- u-o

il II

X X N /

X

__I_ 58 75575 3 R Λ Λ Λ j Ö ^ λ CA *

-P c\) ^-N I X

® X Ϊ N Ό ITI CM " rH

--- 2 I X cnxlxw

I CM in « · O O

t" O II X in rH CM

Q ·> 1-3 Γ-Η - CM O

3 n to « /—*> ΟΛ I δ p ΰ Ό a· X ' W il m χ

'J »> O I CO . λ ID

2 X « ·> · c>- « c- Xl Ό

EnCMXXino^X cm I

^ C\J I—I tO rH Λ k I C

, x A -a

O ^ tSJ I / v -P

m c— c- x X "MX 2 Q

• ^- co I m x σ\ o Ol .3

on · . VO II CM · / \ »vV " rH

* CO -=T O 2) ^ l£> / ' T CC1 -—- £ a 0 O I >1

C— CM HS

c— r-~- “>

-- 8S

to

1 *H

°~ a f- ^-n a 1 73 s --- s * 2:-2: 9 \) 1 2 g

II

75575 59

Esimerkki 4 (välituote) Käyttämällä seuraavia triatsoleja, reaktio ja käsittelyt suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1-(1) tai esimerkissä 2 , jolloin saatiin taulukos-5 sa 8 esitettyjä yhdisteitä. Karboksyylihapot esteröitiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) , jolloin saatiin taulukossa 9 esitettyjä yhdisteitä. (Lähtöaineena käytettiin 2 ,72 g yhdistettä 7-ACA) .

75575 60 Λ ^ « C Xl co

- * I

X c— ^ „

j, ™ O M Z X c\J ' X

Q x W C\J

5 « MO * v_> Λ H CO X rH CO o ^

ψ ^ I il -=r o I

a · VO 1-3 λ . 00 f\j I

i ^ 0 as m . x I ^ (¾ " .-I in 0 xl

« « cr « I

0 JP < m x ts- / q 0 x" . 'cm r~\ /\ QQ 1 ™ * <* O in co \ χ χ O O * ----- « Λ *

OO coo ^ co^-vM

00 mm I XE

m m « . r^~ Vmi - 1 ,x fcfe X in . X X c— h rr υ ^ ^ in 0 cm o 7 5

* * 0 = ° / in χ" O

I ^ ^ ^ ^ 'vo S’ ^ c\j S cm 0 in co m 0 < co K * C\J -e M-ι ~ --- - 0 ^ -—-- “ \\—8 §7 4 SS° S2° 1 y* * § ^__xss 1 \ · eS ° » _ -CM H w oU ^ 3 '!rt X 3 -H — ”)£ ixnj

M 0-1_ ^ ,_| X

in r\j » * ^ .-c* H j Q I Q 2 1 2 __y , 5 I in 1 P P -h -h 1 h

73 ^ 71 H -H H

jj|s fiL jUiL

Si 3nAh.

£3 ΑπΰΗ —-1-——I-—__i tl __ 75575 61 „ * * ^ ^

rn * ¢/} cO * :χ: I

w ^ s m _ 7-1 λ ^Γ C\J S LPv λ * !IC >^5v x U -C “ ; X * 22

Ci ° 1 , rg X I — ϋ o'" K

« af0 ^ V ._ X ra S =? S 1 ^ ' ~‘ s § x iS .

- g0^ „· σ u “ - > ^ 5

Ä / ^ CP r O

"W^, KIS — r-v „ ry ^ ~ w »I ocxj» I rp w m £ JP * I cm K pj 5; e· ^ * ε /V Κ IKI Or en

^ S r/^· O LP, VO O CO K

l^ "K2lvoo / lOKr " PJ r r ^r Λ / Λ „ ^ g. ^ wiClwW -1° w 7 \v ra o „ ^ ,0 «CO -=r lp 1 K IP K x » K - k u; °°. ϊχΓΊ ^ LP ^ ^ W ™ ΰ Kl ^ Λ ^ y g S i£* 0 LP r l LP K CP _i • - ^ ra °? S A ^ W. Γ\ ^PJ OLPCTv <-) £> LP 2: 2 pjoloco 2 p * 5 * * * rO “ '— —-——--—- •n °° ££° ° raooo o"lp"o Q ^0° ctvpj rH cp e-o m

I C^C^LOLP

3 ^ 1-1 Μ Μ__<-> r-i r-l r-l HHH

^ — - fo m

fH LTN

r—t a pl ?i 'O m ro —

« K

X ^ o pj m o pj ?? X cp ^ o a: g o g

5, _— 2 __ O CO

I 'v 2 —r--υ 2—^—"" 192 \q? I q 2 2-^ 2 —' 2:--7 I H -

f 3 -H 4. -H

^ 5 ^ 5 s’ 1 8 K fc™ s pp

Mj- flsl - ftl 7 ^ ^ m -b_ λ il 5 62 755 75 » CO c » « Λ Κ = . s » e ^ ' x k ^ cm λ c\i ^ ° ^ « 33 w o co co m ^ " LA £3 '— o * »CO CO .

^ x · « o .

™ " ia X e- CO

• " ^ x CM · I

C ™ » — t- o x in w ^ , oo 1 00 X in o r9vi · o i co c--

O LA <T\ CM

* O LA f— „ » »LA ^ JQ cm co" —Γ ^-T *1 X * 'cmI S T. a~l “J 1 3:1 ™ jp x I ft o S V^V — *\A 1*iA V φ 00 M w o m o en Kl I xl | ---:__ (0 •ro 00 ^)0ο2. ° X O o o

CMOCOrHCO

9 ™ > f— LO LA

^ ^rrHH CM '—' H H H

1 . I

• · ih “D -j. -m ^ .g o a H e CM β m

X O PO

o ; § 0 rt H - w 2 X 2 0 ΧΛ§ T\* l o x o Ή ” ti1? i I ΗΉ

Ϊ ^ H m I H

||a| ^ m «

Ln ·§ CN 5 M & 1*5 M

^jUa λ la

(I

63 75575 " ^ *N *Ε ·—· * X o o f—I . ο 1 I Ο ιΗ f-

^ , w · W

_ ^ " LTV -=r .Q

j? *—* W ΙίΛ (/5 r~- " <η .

* ^ * *** /-n *r* ~

^ £ f" K X M E

I I—( « I Zj " f- " — ^ V- cl o, C: ° 'c x o ro O0 £ \/ p: I c\ o

Θ™ N X · O N VO

ϋ S 7 - ^ t ^ " χΊ w ^ ~ i o O x § « Ä ω T a „ ™| ™

_/ Si I X Ό " CM td O X

§ | o . s 2 * - /ϋ Λ w 7-° ® X — o X r\ foj

V2 - 1? 0 ^ W d 0 ^ T

| en · σν r m -Vv o °° ® * K cm n n X ° S " — - · C5

CM CL 'L, " CM -3" (H 3D

X rr ™ ^ ^ XllO

K £ x " I CO s Ä h-, _.

s cm · i-^ r:

2 I X X I e- X

i u * I CT o "V·0/*' W vo CQ ro /N w ° H 0 " « CO Λ H „ S N X X N X ·>

σν CM x ». M X CM ^-N

— un w rO) —' en ^ \ . ^ 9 _ » I OJ Xl n \/ Xl 3 0 1-3» \_X I M t-3 m \/ , 3 °Χ']30Ρ0χΙ

d · " CM yj?\ · O

|j _ CMTD)^ ηχχΗχιη lxx CM ^ X -Sh ™ 03 ··

£ XrHO eno OO

/ x χ ε ö Pl™ pipi H S _M o :> ^ w NS-o ----- V * i I ί js ~ £ £ 27,

3t<£ -a ckS

^ oia— vo e-- — CM-----—------

X

CM

K

IT-? ?Ή"υ \ ) I 9f I_^_Ί_ ^_ __75575 64

A

X

C " 3 Q κι 3 m w

° x T I „ ON CO

Λ ' I " « · CO

^ X k CT O '—s VO

/\ m *> W c- Λ" „S \ 2 '2 *· O- ~ ~ ° *01-^

I " X ·> CM I CM

1 ft to ·> cm r—» χ ϋ ,Γ° £ W on N ox ° * * X X /- '-cn X χ o o in /

" 11 rH1 X m cmI n /—λ ΙΟ I

pH · X I h> / \

^ on o CO I

" ° I „

XXONU^ x Ό x CO

nj · co ο- χ N

w _T oNcr^a: oj χ h m o . ^ ^ , * X W I, ,Η I * OJ h-\ v on un cm| cm 33 I ml co <s o * · ox X I o . cr m 1 Ί S ^ @ S’- * " 3 I x co I "XX ^

4-1 1 " ^ I (Μ I

<0 " no χ w xXmdw *r I? W o CO 4-> I o o ON - - * 5 - O · OO /\x|

.8 w 3 ^ 1-4 OOxXloi "I

H II W W '""xVx” /V

H p* ^ ° ° cnro^o x 5/ \

3 ^ ^ ^ X

^ CMT3-^· Ο- Ή ^"3 T3 LfN d(0

·> X

° o o o

c^- CM C>- CM

0-0- c— c-—

__1-1 ^__rH rH

X

NO

σ^Ε? ο-

JS VO

-j rH

on

X

o nj

X

dT O

s ° »-< _/ I$;z l- __^__ 65 -j 75575 Λ " to

X

I X

MD O

" O r—I

m λ Λ X N tO f-

O X CM

co in ft I II X t-

•“3 CM

ft — λ to ft ^

Ό LPi I

ft OO χ XI

X « · CD .

c 5 ’ A Λ O y-n 2* ^ LA in X ft MD I to CM · t— 00 -=r o ft ft χ "Τ' " ft ή x

CM ^ IM w (—I

XXX w X 2 I in in g I cm ii cn o

Ä o 1-3 · ON

5 MD

W Λ Λ w -° 10 X ft c ' ft σ> Λ

— X X X CM I CM

9 CM CM rH x I

| s s s r( (¾ M h co .=r co * o o C~ CM C— c—

1— I r—I

-=r

CO

1 V o 3 OO £

CO

X

o co 19 z 2- -^ u____ 66 7 5 5 7 5

Esimerkki 5 (välituote)

Sama reaktio kuin esimerkissä 1 suoritettiin olosuhteissa, jotka on esitetty taulukossa 10, jolloin saatiin taulukossa 10 esitetyt tulokset.

Il 67 7 5 5 7 5 ν' la Ö» O* c- 'l "1 ° £ m—· —· _ · o

•K · o O O

•H -H O \ \ \ q 8 B 2 * .s s s > +j -H M 0) ·

+J -P <1> <U ° O O O O

S -S c c -P :0

(0 M i—I <N

13 i i «s ^ e fA oo on m ro ***** i ,3 -S λ 0\ Ή LA LA -=J- 3 Q O'

(¾ .p M 00 1-1 «H O

~ I Γ =====—==—J

P

"(3 5 ^ o o e-—

jfl H P AJ AJ

0 illiJ_iliJ__;__i_ 1 -s 5 1 1 i S - I il a

<D -H C 0) ra ·Η S

jj iH (O W -PM (ö λ .Siä rH^-S^S^scA^t-- S | 8 δ ™ Γ sSrt Γ 0 __^ w iä £ J3 ö 1 ---------- s ^

Tj O

-M rn

-¾ ·Η ·Η ® O O O (M

2 3 j? ^ ^ ™ ™ x

05 Q β 2 O» “ 'Ί ^ ™ WAJUm LO

S Ö4 §* ,0° >- m^r m m t- Jaj flSa fe iH fci rH fc ra ___* J * 03 qq cQ OQ j>

- P

-p S -p q

w ¢(0- . _ _ O

5 fF H " ö -5 .C m p >1 ____ « < "

£ O — AJ

rt f M ^ ^ C- a] " - = = 68 -- 75575 11 1 t i is I I 33 % ί I M 3 * * (¾ -¾¾ :(0 4-1 -=T CO w} ö

^ ™ tJ η ·η Z

§ i -P -P (0 — a a Λ -Η ·η *3 m d >H »η ·Η

I ^ m Ss &-S

.* __8 8 S S

C 4-) -Ρ frt ψ t (d nj · c w

° g UjS = il +| « -H C

9 113 f f J a Sl I---^ "ϋ ί δ g-ä % ro n O aj fc-ro ^8 8 H H C I Sn Λ -2 i i :Ur q 8 £ s ? , O I? (ollo^ 3 m 2 oo <U <U ·π jJ i m *2 Is I ala s § tii gg H ^ § |1| I H I r-4 ·Η ·Η (π φ φ 7 ^ ^ Ti 9 ^ Ή <3 g ί I? 0 ° ”ι§ τ ^ οΓ ” fill f I |λ|· CQ m cq κα ·· ·· ra 1δ ΊΒ > c __* a <s d lisl r-H (N CO Tf in

* * * -K -K

CM ·· cvj en * ι-H C\J 2 CM |j

C\J

— )

II

75575 69

Esimerkki 6 (välituote)

Sama reaktio kuin esimerkissä 2 suoritettiin taulukossa 11 esitetyissä olosuhteissa, jolloin saatiin taulukossa 11 esitetyt tulokset.

11 £__^ ^ 75575 70 in §Ä o % £ 2 s _J?__2__™__2__^ h r-1

Q) I -H

g *-P

-d "*S-8 I ?s| = = = -.

I t!3!

I |jjj J

ri^lf =—b—=---=====j :=1 ^ .

I ιίΛ ΙΪ " & -a 3 H u Btn 115_____ I lii «U* I- = i. 1. 8« I g s δ g g p ~ ----- 0 in 1 3 s I 3 % ® ^ M 2 co^o 2n i*3 “ J - . ^ o . k o & ·=« m Λί Μ σ\ po co co cm

5 5? fc S o mrH

_____ o fr, o I ~ -

I 8 ITS

-P ' d Ci> - = = = w CM -H ·>=· '

H >· p -H O

'O H £d % ' < ’ -

Ώ O ^ CM

£ < hO c-

Mt^- CM ” ” “ = = ---1 75575 71 σ\ *"· a- ^

M J

ro -- 3

pH J

H pH

-P ! 1 £ ?a I a few f i tII 1

O Q 3 MH

c it u a) -g +1 QJQ m 3 ! 3 '

P (0 rl I Q| ΓΟ J

5 I <9 <

+3 r- +> I

(0 -H

n - H

: $ pH 0- gj _ cn ^ g % rö ω (0 O ö pH oi EH 3 :ro -H rd

EpT +1 I

- ro o x .5 o § O on ro o r\j fl on 1 c ° 3

- S

o jS

c\j •p ph ro ω · g

on S

fc -g 03 .g vo 3 c— ' *

O

M

-—_ 01

s I

CO (Jj

—£_I I

75575 72

Esimerkki 7 (lähtöaine)

Toistettiin muuten sama reaktio ja käsittely kuin esimerkissä 2 y mutta 7-ACA korvattiin taulukossa 12 esitetyillä lähtöyhdisteillä, jolloin saatiin 5 taulukossa 12 esitettyjä tuotteita.

Taulukko 12 Lähtöyhdiste Tuote Sulamis- IR(KBr) piste -1 (°C) cm :

__C=Q

10 p-nitrobensyyli-7- p-nitrcbensyyli-7- amino-3-asetcksi- amino-3-/1-(1 ,2 ,4- itetyyli-^-*-kefem- triatsolyyli) - 114-116 1770, 4 -karboksylaatti metyyli/- ^-kefem- (hajoten) 1708

Etyyli-7-amino-3- Etyyli-7-amino-3 -asetoks imetyyli- ZJ-(1/2,4-triatso- ^3-kefem-4- lyyli) metyyli/- 68-72 1770, karboksylaatti Z^-kefem-4- (hajoten) 1720 karboksylaatti

Difenyylimetyyli-7 - 7-amino-3-/1-(1,2,4-amino-3-asetcksi- triatsolyyli) metyyli/- 1790, ^*&****&*.- (tajoten) 1530 ’

20 4-karboksylaatti syylihappo J

Esimerkki 8 (lopputuote) (1) 40 mljaan kuivaa metyleenikloridia liuotettiin 2 ,72 g 2-(2-tert.-amyylioksikarboksiamidotiatsol-25 4-yyli)-etikkahappoa, ja liuokseen lisättiin 1,06 g N-metyylimorfoliinia, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin -35°C*seen. Sitten siihen lisättiin 1,12 g etyy-likloorikarbonaattia ja annettiin reagoida 1 ,5 tuntia lämpötilan ollessa välillä -35°C - -25°C. Reaktioseok-30 seen lisättiin 4 ,62 g difenyylimetyyli-7-amino-3-/j2“ (5-metyyli-1,2 ,3 ,4-tetratsolyy li) metyyli/-Z^-kefem-4-karboksylaattia , ja seoksen annettiin reagoida tunnin ajan lämpötilan ollessa välillä -30°C - -20°C ja sitten tunnin ajan lämpötilavälillä -10°C - +10°C. Reaktion 35 päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa.

73 7 5 5 7 5 Näin saatu jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 40 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, sekoitettiin jälleen 30 ml:n kanssa vettä ja pH säädettiin arvoon 1 ,5 2-norm. suolahapolla jäis-5 sä jäähdyttäen. Orgaaninen kerros erotettiin sekoitettiin 30 ml:n kanssa vettä ja pH säädettiin arvoon 7,0 natriumvetykarbonaatilla jäissä jäähdyttäen. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla , minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaa- 10 maila vakuumissa. Jäännökseen lisättiin dietyylieette-riä , ja saadut kiteet koottiin talteen suodattamalla.

Ne pestiin huolellisesti dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,52 g (saanto 91,1 %) difenyyli-metyyli-7-Z5-(2-tert.-amyylioksikarboksiamidotiatsol-4-yyli) asetamidö7-3-/~2- (5-metyyli-l ,2 ,3,4 -tetratsolyyli) -metyylf7-^-kefem-4-karboksylaattia , jonka sulamispiste oli 103-105°C (hajoten).

IR (KBr) cm"1.' Ό c = 0 1780 , 1720, 1675 NMR (CDCl^) ppm-arvot: 20 0,90 (3H, t, J=7Hz, CH3CH2-C- ), 1,48 (6H, s, CH,

„ I— I

25 -C-0- ), 1,92 (2Hj q, J=7Hz, CH,CH0-C- ),

I 7 J ~ I

CH3 N.

2,44 (3H, s, ^^-CH3), 3,08 (2H, bs, C2-H), 30 3,62 (2H, s, NTCV ), 4,85 (1H, d, J=5Hz, 7·ί.

75575 06-H), 5.50 - 5,90 (3H, m, S\ , C?-H), J-CHj- N f] 6,53 (1H, s, /\ ), 6,88 (1H, s, ^CH-),

5 S H

7,25 (10H, s, -@x2).

30 mlsaan kuivaa bentseeniä suspendoitiin 2,72 g 10 2-(2-tert.-amyylioksikarboksiamidotiatsol-4-yyli)-etik- kahappoa, ja suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 2 ,54 g oksalyylikloridia, minkä jälkeen saadun reaktioseoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin 15 tislaamalla vakuumissa , ja saatu jäännös liuotettiin 5 ml jaan kuivaa metyleenikloridia. Saatu liuos tiputettiin liuokseen, jossa oli 4 ,62 g difenyylimetyy-li-7-amino-3-/5“(5-metyyli-l ,2 ,3 ,4-tetratsolyyli)metyyli/ -Δ -kefem-4-karboksylaattia ja 1,21 g dimetyyli-20 aniliinia 40 mljssa kuivaa metyleenikloridia -50°C --45°C:ssa. Tiputuksen päätyttyä saadun seoksen annettiin reagoida -40°C:ssa 30 minuuttia, -20°C - -10°C:ssa 30 minuuttia, ja sitten 0°C:ssa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, 25 ja saatu jäännös liuotettiin 40 ml:aan etyyliasetaattia ja 30 ml.-aan vettä, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaniseen kerrokseen lisättiin jälleen 30 ml vettä ja saadun seoksen pH säädettiin arvoon 1,5 2-norm, suolahapolla jäissä jäähdyttäen. Sen jälkeen 30 orgaaninen kerros erotettiin ja siihen lisättiin 30 ml vettä , minkä jälkeen saadun seoksen pH säädettiin arvoon 7 ,0 natriumvetykarbonaatilla jäissä jäähdyttäen. Orgaaninen kerros erotettiin , ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla , minkä jälkeen liuotin poistet-35 tiin tislaamalla vakuumissa. Saatuun jäännökseen lisät-

II

75 75575 tiin dietyylieetteriä, ja saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti dietyy-lieetterillä ja kuivattiin sen jälkeen, jolloin saatiin 6,69 g (saanto 93,5 %) difenyylimetyyli-7-/2-(2-5 tert.-amyylioksikarboksiamidotiatsol-4-yyli)asetamido7- 3-^2-(5-metyyli-l, 2,3,4-tetratsolyyli) metyyli7->£?-kefem-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 103-105°C (hajoten) .

Tämän yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet (IR 10 ja NMR) olivat identtiset edellä saadun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.

(2) Liuotinseokseen, jossa oli 32 ml trifluori-etikkahappoa ja 10 ml anisolia, liuotettiin 6,52 g edellä kohdassa (1) saatua difenyylimetyyli-7-^2-(2-15 ter. -amyylioksikarboksiamidotiatsol-4-yyli) asetamidiT/- 3-£2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyylf7-Z^-kefem-4-karboksylaattia. Liuoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännökseen 20 lisättiin dietyylieetteriä, ja muodostuneet kiteet koot tiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,61 g (saanto 92,1 %) 7-Z2-(2-aminotiatsol-4-yvli)asetamido7-

O

3-Z2~(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolvvli)metvvli7-^r -kefem-25 4-karboksyylihapon trifluorietikkahappo-suolaa, jonka sulamispiste oli 184-187°C (hajoten).

IR(KBr) crn"^: vc=0 -^^5, 1655 , 1630 30 NMR(dg-DMSO) ppm-arvot: N =r— CH, 2Λ3 (3H, s, I 3.^5 (4H, bs, C2-H,

N

35 NT"CV ), 5.08 (1H, d, J=4KZ, C6-H), 76 75575 5.50 - 5.90 (3H, m, SN , c?-H) , 6.37 N-rp (1H, s, ), 8.96 (1H, d, J=8Hz, -COHH-) .

5 SH

Samalla tavalla kuin edellä saatiin seuraavaa yhdistettä: 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamidd7-3-asetami-10 dometyyli-d?-kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikka-happo-suola.

Sulamispiste: 153-154°C (hajoten).

(3) 50 ml:aan vettä suspendoitiin 5,5 g 7-/J-(2-ami- notiatsol-4-yyli)asetamidg7-3-/2-(5-metyyli-1,2,3,4-15 tetratsolyyli) metyyli./-Z^-kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahappo-suolaa, ja suspensioon lisättiin hitaasti jäissä jäähdyttäen 20 ml 1-norm. natriumhydrok-sidin vesiliuosta. Reaktioseos puhdistettiin kromato-grafoimalla kolonnissa Amberlite XAD-2:lla (eluentti: 20 vesi) ja eluaatti haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,1 g (saanto 88,4) natrium-7-Z2-(2-aminotiatsol- 4-yyli) asetamido7-3-/2~- (5-metyyli-l, 2,3,4-tetratsolyyli) -metyyli7~^-kefem-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 182-187°C (hajoten).

25 1 IR(KBr) cm" : vc=Q 1760, l660, 1610 NMR(dg-DMSO) ppm -arvot: 2.^1 (3H, s, -CH3), 3.40 (2H, bs, C2-H), 30 N —n—0Η2“ 3.62 (2Hj s, ^JJ — 4i93 (1Hj J=5HZj C6-H), 5-25 - 6.02 (3H, m, C?-H, S ),

35 ^ JL

6.09 (1H, s, ), 8.80 (1H, d, J=8Hz, -C0HH-).

tl 75575 77

Esimerkki 9 (lopputuote) (1) 30 ml:aan kuivaa metyleenikloridia liuotet tiin 2,72 g 2-(2-tert.-amyylioksikarboksiamidotiatsol- 4-yyli)-etikkahappoa, ja siihen lisättiin 1,06 g N-me-5 tyylimorfoliinia, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin -35°C:seen. Sitten lisättiin 1,12 g etyylikloori-karbonaattia ja annettiin reagoida 1,5 tuntia -35°C --25°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin -40°C:seen. Toisaalta 2,96 g 7-amino-3-/2-(5-me-10 tyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) metyyli7-^-kefem-4-karbok- syylihappoa suspendoitiin 30 ml:aan kuivaa metyleenikloridia, ja suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 6,1 g N,0-bis-(trimetyylisilyyli)asetamidia, minkä jälkeen saadun seoksen annettiin reagoida 5-10°C:ssa 40 mi-15 nuuttia kunnes siitä oli muodostunut homogeeninen liuos. Liuos tiputettiin edellä valmistettuun reaktio-seokseen -40°C- -30°C:n lämpötilassa. Tiputtamisen jälkeen seoksen annettiin reagoida tunnin ajan -30°C --20°C:ssa ja sitten tunnin ajan -10°C - +10°C:ssa.

20 Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, jäännöksen liuottamiseksi siihen lisättiin 40 ml etyyliasetaattia ja 40 ml vettä, ja seoksen pH säädettiin jäissä jäähdyttäen natriumvetykarbonaa-tilla arvoon 7,5. Vesikerros erotettiin, sekoitet-25 tiin 40 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja pH säädettiin jäissä jäähdyttäen 2-norm. suolahapolla arvoon 2,0. Sitten orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 30 ml:11a vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumis-30 sa, jolloin saatiin 5,07 g (saanto 92,2 %) 7-/2-(2- tert.-amyylioksikarboksiamidotiatsol-4-yyli)asetamidö?- 3- /J- (5-metyyli-l, 2,3,4-tetratsolyyli)metyyljT7-^-kefem- 4- karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 138-142°C (hajoten).

78 75575 IR(KBr) cm"1:1 2 3}) 1775, 1720, 1675 NMR(dg-DMSO) ppm-arvot: 0,88 (3H, 5, J=7Hz, CH3CH2-C-), 1,40 (6H,s, , CH, 5 I — 1 -C- ), 1.79 (2H, q, J=7Hz , CH.CH^C- ), I J — 1 ch3 N =q— CH3 10 2(3H, s, )f 3.46 (2H, bs, C2-H) ,

N

N π CH0- 3.54 (2H, s, J) — ), 5.Ο8 (1H, d, J=5Hz , s \ 15 Οβ-Η), 5·6l (2H, s, ] ), 5-77 (1H, d,

J=5Hz, C7-H), 6.76 (1H, s, JZ ), 8.75 (1H, 7 S H

20 d, J=8Hz, -CONH-).

11

Liuotinseokseen, jossa oli 25 ml trifluorietik-kahappoa ja 8 ml anisolia, liuotettiin 5,07 g edellä 25 kohdassa (1) saatua 7-^2-(2-tert.-amyylioksikarboksi- amidotiatsol-4-yyli)-asetamidö7-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli) metyyli/-^-kefem-4-karboksyylihappoa.

2

Saadun liuoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä liuotin poistet-30 tiin tislaamalla vakuumissa, ja jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä, minkä jälkeen muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3 4,72 g (saanto 93,1 %) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-35 asetamidci7-3-/2- (5-metyyli-l, 2,3,4-tetratsolyyli) -me- 75575 79 tyyli?-kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahappo-suolaa, jonka sulamispiste oli 184-187°C (hajoten).

Tämän yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet (R ja NMR) olivat identtiset esimerkissä 8-(2) saadun 5 tuotteen ominaisuuksien kanssa.

Esimerkki 10 (lopputuote) (1) Liuos, jossa oli 0,46 g klooria 5 mlrssa kuivaa hiilitetrakloridia, lisättiin tiputtamalla -30°C:ssa liuokseen, jossa oli 0,55 g diketeeniä 10 ml: 10 ssa kuivaa metyleenikloridia, ja saadun seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia -30°C - -20°C:ssa, jolloin ! saatiin happokloridin liuosta. Toisaalta 2,12 g N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetaamidia lisättiin suspensioon, jossa oli 1,48 g 7-amino-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratso-15 lyyli)metyylf7-/^-kefem-4-karboksyylihappoa 20 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia jäissä jäähdytettynä, ja reaktioseoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin -40°C:seen. Sitten siihen lisättiin tuossa lämpötilas-20 sa tiputtamalla edellä valmistettu happokloridiliuos.

Lisäyksen päätyttyä lämpötilaa kohotettiin hitaasti ja reaktion annettiin jatkua tunnin ajan 0-5°C:ssa. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuu-missa, ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 30 ml 25 etyyliasetaattia ja 20 ml vettä, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 20 ml :11a vettä ja 20 ml :11a kyllästettyä natriumkloridin vesi-liuosta, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jään-30 nökseen lisättiin dietyylieetteriä ja muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,85 g (saanto 89,4 %) 7-(4-kloori-3-oksobutyrami-do)-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-metyyli/- 80 75575 £w-kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 98-101°C (hajoten).

IR(KBr) cm'1: vCsQ 1778, 1725, 1668 NMRCd^-DMSO) ppm -arvot: 5 2Λη (3H, s, -CH3), 3Λ2 (2H, bs, c2-H) , 3.56 (2H, s, -C0CH2C0-), k.52 (2H, s, -C1CH2-), 5.08 (1H, d, j=5Hz, C6-H), 5.31 - 5.89 (3^, 10 \ CII _ 5 C7~h)> 8·99 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-) .

(2) 5 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 0,82 g edellä kohdassa (1) saatua 7-(4-kloori-3-15 oksobutyramido)-3-/2“(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-metyyli7-/^-kefem-4-karboksyylihappoa ja 0,167 g tio-ureaa, ja liuoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadettiin 5 ml:aan vettä, ja pH säädettiin arvoon 5,0 jäis-20 sä jäähdyttäen natriumvetykarbonaatilla. Muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin peräkkäin vedellä, asetonilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,77 g (saanto 88,3 %), 7-12-(2-amino-tiatsol-4-vvli)asetamido7-3-/2-(5-metyyli-1,2,3,4-tetrat-25 solvvli) metvvl£7-^-kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 203-208°C (hajoten).

11 81 75575 IR(KBr) cm-1: vc=Q 1760, 1650, 1625 NMR(dg-DMSO) ppm -arvot: 2.3^ (3H, s, -CH3), 3-40 (4H, bs, Cg-H), 5 N —π— CHp-

Ji — ), 4.92 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 2 5.18 - 5.80 (3H, m, C--H, j ), 6.10 10 N ll 1H, s, ), 8.68 (1H, d, J=8Hz , -CONH-) .

S H

Antamalla edellä esitetyssä reaktiossa tioform-amidin reagoida tiourean asemesta, saatiin seuraavaa ^ yhdistettä: 7-/2-(tiatsol-4-yyli)asetamidö7~3-/2-(5-metyyli - 1,2,3,4-tetratsolyyli) metyy3JJ7~^-kefem-4-karboksyyii-happo

Sulamispiste: 140-142°C (hajoten).

20 IR(KBr) cm"1: vc=0 1775, 1720, 1660 NMR(dg-DMSO) ppm-arvot: 2.44 (3H, s, -CH3), 3.44 (2H, bs, C2-H), 25 Ν-π—CH5- 3.79 (2H, s, ), 5.06 (1H, d, J=5Hz,

Cg-H), 5.60 (2H, bs, ), 5.6 _ 5 g 30 N—n— (1H, m, C7-H), 7.45 (1H, d, J=2Hz, )

S H

82 7 5 5 7 5

/N

9.08 (1H, d, J=2Hz, H —\ ), 9.00 - 9.25 (1H,

S

m, -CONH-)

Esimerkki 11 (lopputuote)

Antamalla taulukossa 13 esitettyjen lähtöyh-5 disteiden reagoida samalla tavalla kuin esimerkissä 8, 9 tai 10, saatiin vastaavia taulukossa 13 esitettyjä yhdisteitä.

11 63_ 75575

N

κ f— ^

Il I * « ” sTl e

j> •'O

P σ L - e * r\ “

Ou CM X CO LO —s

°* w CO

™ ~ -sr K ^ l/^1 K * co i =4 * · CM I \

g * CM O 2 CO

/g Q « « £ /\8 § ~co| E ^ W >— ° o K I « \ ' * Oo O X ·> χ — 2 * cm .=r ^ h

I * o x ^ X C

l g o l -K O " l o vo m * co o in o 0*n.

h- C3 O N CO « VO

S CM K N

5 Λ Q t— i x s S S Λ o V ~ , a1 jg ss , " ^ £*\ ° Q O .p OO O o 1 I ό |

_, VO VO o O

CO Γ^Λ X Ό X ^ o r-rl H / \ ' on ro X / \\

rt I ' g — K H CO XX

O 2 m 2 O W

v\ / ^ C CM I o

·* Y/ CM x I oo X

3 Y . o rH | "o Z 1-1 1 · c—

S CM__*_ ^ U

E-ι X

in ^ * ‘ cQ O O o cp X (H o OO Ο- ΓΟ

X — · Il f·— VO VO

% K E O h h m ft HO? <o ------ .

•S i cd tn

M -H

H 8* Τ' Γ, ‘ä ° en ^

« S ° M -A

H Hm rH1 rd s -3 s· e 3 -----

H

H

H

M

ro

X

o

CM

Λ K

... CM O

jj K /

3 il II

e 2 2 \ / 2 84 755 7 5 * " LO r-,

IS! CO X

X · ΙΟ ρ- lp pj co II " o · ^

·“3 1 ^— LO

KXl " ,Xl tn n i | / •° K F=\ p- o I \ " Ln X c/} il uo 2: oo X K 1-3 PJ X * " (\J LO " '—' pj tn —. n w — X σ’ " -=T I « t— r-' ·>

CP LO LO X " X X

• LP O rH . SS I rH

PJ W ΓΠ PJ MD V-'

OP " —'O

*> N LO n 00 '-- •'SSlp ^iH »>^r co -— lp · col .=t n

ns I se II LO r-' X I X LO

oio l O -=r lp PJ PJ " X PJ II " xo x x «O'-'

O Ό I O O ·— I

I * Pjl Oli " PJ

w « X I I pj| TO XI

- x o « x I o CO ·> rH I « N O Λ | *. ® /~~\ K * 1=. 5 /r-\ il ^ pj ' \v oo II \ O t—I 00 II O ' w

2 LP O X CO CO

3 " LP " " O "

^5 -P X *> o Λ · X

(0 CP " I Ό CO LP I

’Γ™ϊ /-“-N * f*— '-'X " I O « X ·» Λ o or)CP-^.pj| X co X ^ rH CPXl * rH^PJ CO «

XO £ ^ ^ X E

9 O O , . LO O

S cp pj _ ·> -=r cp o pj ·>

3 -Xl I-\ X rH P- X I X

rH rH O 1 \ CO · H ·ΟΡΡ

2 * I X CO — CP* CP I W

eS----

*\ Λ Λ Λ A

LP O O O O O O

p- t— CP C— ST p- CP

P— LO LO p- f— LO LO

i—I i—l rH i—li—li—li—I

o -=r'

PJ ~ ,—I

^ Λ I -A

rH X t— (rt

"" CP X

I—I

OP

X

o

PJ

X

o o o o X —X 2-/

il il cp il II

x rv x xx

II

\ /\°PJ \ / X \X 2

I O I

85 755 75 Λ rv I LTV CM I ^

t\l CO XI

- " ,=1 'Ό I (ψ 2 £ ' U - ΛΛ 1 c— o I \ k co ' "

" II VO Z CO |H E

X t-J . 4\ cm in " x

w « w in IX

cr " o t-— in o ^ o ^ m «XX in

• Z I rH " O

On CM VO " E rH

^ O ^ " c·- I "co

^ o " cm I X

on -=r co . X I on I

X I · X vo o --- o ^3- in o

CM II " _, O -=T

z " - - “ \ co O ^ I \ - t— I I " cm I Z co in

CM Ό Z I

" . x I o " I ^

CSJ O " I X

X Z _I I O Zl

A K - f\ o" - K

2 CO vo " 2 CO

*2 " O " W " g -p " · x jo ^ w in I x tn

5 Ϊ— " I

.{2, X " " Ο Z vo •U on x ^-n ox

— CM m " —- rH

ro ^ Z S " — 1-1 vo o in n 0 on r-π cm " in X in y · o- x I x · m in 3 rH · o on on u 2 * on I — * 1-3 vo rH ____ - .

C_, r r r, r r in o o o o o o 0— -3Γ i— on t·— c— on t— o- vo vo o- vo vo

1— I I—I rH rH i—1 i—I i—I

^T

in I -f-ι on .,-, σν jg on jg

1— I

s’ y® 2— 2 cm 2-rf

II II S II

\/XS \ / z 2

I I

75575 86 Λ * * χ

" X ^ X

y—n Λ rH * '—χ • . ε —' I , ε

OJ CM LO

X [ " O X I " X

o χ σ\ ο χ

Km 1 m σν W °° ~ ^=v ~ - - m « l ' \ m ^ t x co ον ^ , χ zcooo x /Xl x /Xl x

" m / O * lp» / O

w =i O w k=< o

£1 I \ 1 O I I \ I

X 00 X 00

Λ CM Λ P O P

X tg X m * n CM · W X CM · W X - ^ m co *— io co * Il "Il

VO " X 1-5 CO"X l-D

LO i—I VO 'Χ X

. X w » -X —- *> mi Omi ό

Ό C— VO OV

λ O LTV " "OlO «

· X p-p · X

X"VO X X"VO fH

—- I to —' I M —- 3 CM X " CM X « 3 olo^ m Oio^ x

* Il X pH II X pH

-P "Xl "Xl Ό to e— ctv co χ σ\ χ o ·» o o " x Ό * Ό * Λ Λ Λ O /—\ 2 X I , X " 12 1-1 cmX x Xl xx x n

O - - g'x^ ~ ^ S!A

^ ? oo ] 2 S VO _I 2 Xl | m ° /“\ m °. /\

Jjj * LO CO 03 * LTi CO W

E-t--- Λ *1 Λ Λ X Ο X o o o

X pH X XXX

X X VO XXX

X X i—I Xi—IX

X

o X x -=r ·χ l * I g £

rH

2 -Λ S — S

il il il

XX X

\ / \ /

X X

I I

-- 7 5 5 7 5 #1 87 in ^

CO I

• λ oj I

1_Λ * ^ X I ^ ° μ<χ1 g"1 ,γΪΚ*' " ιη 2 C0 _, " X Μ I " " ' ,Ο Μ CM W 2 C0 ΟΧ "

| « «XX

" MD X C/1 C\J ι—I

C/Ο Ο ι—I — '—' X ^ « χ m m «M O CM -=Γ in χ χ m ^ =r in m νο

^11 Ό ^ LO

H) I in " " O " X · r-' ^

in « ^ 2 m X X

n x o il m l o « vo o- f- 1^00

" X O X

^ |H « I " "

m « fc] CM N N

^ X I X O X X

3oo cm oo en in

R I rH X I II "Il II

jj · O h> CO P X

(0 " IX I o n n _I " " "

"" Λ / \\ Ό « Ό X

3 XI CO ' « S

oo cm| X - X X

Q '—^ X I « r—I ι—I ι—I

•S o s w o- ^ ^ 3 o I / -=r

rH rH _/ " LH · O O

P · Px K O OO rH Γ- Ιο CM 1 \ OO · * ^ * 2 co —' σχ * in in r\ ^ λ λ o o in o o in o c— OX MO OO O- MD oo

C— X VO VO C— MO X

ι—I rH (Η (H ι—I rH l—I

• * oo -n in τι H- (Q co <0

rH X rH X

OO

X

O

o

O CM

X X

γίΓ r ~i 2 2 2 2 \ / \ / 2 2

I I

75575 88

A A

^ X

1 oj CM ^ X I o o « o on ^

KS in · X

in I

λ m r—

X co X ·> O

m «

- v_ <-v X

X ^ X I N

to I ιο X

cm co , Xl cm o m

O I / O II

in t-r—( « *o

" I \ Λ N

CO I X CO CO X

xi x) in ό

O " II

" in to ·> h> "

X X X

-=r in ·> cm " e-1 —' X —' t3 —-

Λ I—I

in ^ ^ in * o in X on x o-

• I in · iH

on ό in on ^ in « m ^ ο Λ ^ 3 on n JP · , Xl .* X X — g in I _/ +j o m V cm =\ (ö I n I , 1 " X I \

•n h) XU ,'-' O X CO

¢0 « O W I 1 2 Ό I , ™ / ^ w X « J N\ g O CO ''

O on X / 'λ Γ] X

M W r-l CO ' _ « iH

^ ^ O =\ CO W

3 o » o- \ rj M3 inx · X CO " o

3 . O I CM X ID

3 CM · C— )|e * CM

E-1 * m o *10^ m

A A A A

in ΙΛ O VO lf\ Ό vo vo on c*— vo on

t— VO Ό t"— VO VO

f—I I—I rH I—I I—i »—I

« · c-—1—1 C'- -Π 0(¾ O nj H X H £.

on

X

o co

X-/ X — X

Il I II II co

XX X U X

\ / \ a

X X

I I

89 7 55 75 * Λ X · " X "

OJ tSj ^ X X

CO K N — X

x oo X ·> ^ c\j · n co to lp "

LP LP X II " O N O

* ι-o co " · x lp ro " " S3 X LO ^r

^ CO " CM I-H VO

Λ X X X " ^ " Il ^ I LP X ^ 1-3 " S Ό li " x o m ^ I O X X ^ o x ~ x

CM X · O CT I

O " "— C\J -3- CM CD Γ—

N X -3- X I < O

"XX m · " o co Lev o m ^ l " "

Il X CO

"XX ON "I " CM X

X rH '—^ CM I CO LP

cm " '-r « ml X I X il

'-" X ^ XIO X- LP X

CM O II VO

O " Ό .xl CM _ X · " ΗΓ X · / X in x * rH LP 1~~\ O \ " m v-r I \ l X co cr " "

" X CO LP. X

•V LP r""v " " " rH X

-Xr-vO " CO CO X · ---

H m I CO X O CM LP

H X LP CM I O- ^ O

x o X|« il" " e— tl I " O X X X X ^ ·

5* ^ j (—l CM O X LP

*> _ — " w . | CO I / VN 4_> VO " _ cm| / \\ OV o o ^

Zi " X I co xx -=r " lp " ^ ^ X O * X · r-v " 1 n m . "vo mm In cm i ,Xl H _ co ^ O X X I _/

v> - \ S3 " I " O LP O F—H

x on · \ ^ x o ^ on I1'

< -=Γ X CO " X X CM X CM X X CO

3 X I O · I X /—d £ CM "X f- Ο X X O " / ΝΛ

* C0^-r O I s|e O I X CO ' CO

»N Λ Ψ\ #\ Λ

O LO O LO O LO O

e— vo co vo co vo co

C"— VO Ό C— C— Ό Ό I

rH rH rH ι—I rH i—I i—1

OO OO

m —· c\i · * rl * rH * I -rp I -ro o 2 O <3

LP X X X

i—I ι—I

m x o

X

X

o o o o

, X

z~fs

il Ϊ ii II

x V rn XX

\/^s \ /

X X

I I

_ ”_755 75 r\ Ό λ Λ •η-1

^ * C0 Λ ι—I

X οο X '—

I ιΗ « un I

OJI — X · X) ο

XI Η On O X

o on ν_, ΚΧ " · χ . un <—» Ε

un ον X

I X CO " f- CM X X

^ O on I

« I " w 0- I co evil .—. « o x xl , co o O Xl X CM " «"n " | / ’ CO xl X =n " un X .

CM / ^ \ ^, X un I

- « \ 2 w f1 e; 1 λ A

CM " I un X 2 un ·» co /¾. un e " • X / nv -=r · Ό " on i " 2 2 · un co vo X on « n o i—i « «X «

^ CO " r·—· .—I X

I X " ' ' ·—* i—i IE un " on i ^ X· cm un X X cm| o 2 I o λ · i—i o x I e*— co 2 X vo '— I o · on 3 " on I un tl co ^ « r— * _ co 2L X .=r co I-\ ’π un x 1 \ ^-n » v " on loo " x en ^ X x | 2 cm m o «on" cm| ,xl 1-1 ^ ^ co xl/ n 1 "Xl x o =\ M on n . m I \ 15 nr cm X L CM " _I x co

3 · ° un /\ · X / V

d on · il ' ^ cm cm / \ 3 * un ^ 2 2 * ^ co to

flj I

Eh I * »s a *\ o o o un un o o- vo on vo x on C— X X C'- x x

I fH p—li—I i—I rH i—I

—. X

• -=r en -n rH —'

H (d I

I—i »G

^ <d

I rH

en

PC

rl \) Ψ il 91 755 7 5 I" xl "

O I X

KO X Λ rH

1 " Λ, σ w m MD N / « o X XX co « - m « x x X - - tn

^ « Il « CM X

X N ►M CO « ^ I MD

IX XX

CM LP» * n CM X O Λ OHO X ^ X ^ >M> H · *

« « '— rH -¾- CM I

co Λ X ·=τ X cm

X T3 rH O · "LH X I

—- ·=τ x ^ il o -—v

·> " . C-J I X I

X X UM X " I --J , CM rH X ^ CM Λ / \\ ^ ^ . « X X X/N\ yk UM ^ X I O CO / ^ o x , o | * xx

X O ·> ,Xl CM _„ X

^ I / x ΡΛ h x

X x 1—\ O 1 ' —' I CO

i I \ i x co >- « « cmIxco o o «

r ' *—N xl ** ** I—I X

X O « CM CO · " rH

xi I co x x x e ^ o cm| ,_I c~- I X | /'λ " Il Λ rv rs

O / \ X HjX^X rH

« I CO (H CM X X

CO 1_ ^ w X w X

/=\ Λ o •''Neo O X CM X " X 2 co x « x x I co r-' X « · X · o ^ " X MD XXIX , Xl CO CM ^ I /

o x ^ " * " l t=C

X ^ -3- ^ CM I \

• «O X XXXOXCO

CM X rH I · I IM- X

* CM C— rH CM II · Λ

* X O * O ' X X CO

Λ Λ Λ Λ Ψ\ X X Ο X X ο ο

MD X X MD CM X X

C-- X X f— C-- X X

I—Il—Il—I I—I r—I I—I X

OO

X · rH

x -n I *[?

rH< nj in· S

X x -C

' I—I

X

X

o

X CM

X X

o o co o z-< s \p Γ cp 2 X -/ 75575 92 M-»

" rH

y-~N Λ ___' O' ^ ^ I . CQ X Em

CM < I I O

XI 0- CM " O " O '-', X X CTv KX Xl CJ " on cm * I w λ ts) I on ^ X A X in X co σ in / \v ' o co ,X| -=T II X X X CO O · _/ " · I IP, F=\ to in « " I \ " to to " I X 00 " ·» Ό co X O " " CM " cm I—I " X X " on co

^ · X rH CM X

m I—I ^ ^ on in «

in ^ ^ X

VO " CM Ο " rH

• ^ Ο Ο Ο— f- —

on x o- . · co X

l co on · I rH

« co in on vo in

ο " " O

X " A-s * VO

I " r^ X ^ CM N l/Xl I ontsl " 3 OX I _/ cm X X ^ «-n 3 in cm FA o o in X l

M "II X I I \ O II I X

P COO ο χ co ·> i h> t- x td ΰ I co o o

*γλ * 1 ^ Λ ^ O

^ " T3 / CO co T3 " I

X ' \ 00 CM "CO " X"" I" P^x X CM xx <m|n

- rH" rH '*-r on I—I XlX

O C- N w v_- ^ O CO

•5 -=r X crv II

X · o co in -=r cm co .-J. hs

On rH I—I VO · CO O / 'λ * · II · on · · ' \V " jjj * U0 >~D VO Jteoninco Ό

Eh — r A, a a in in o in o o co co on t— on t— co co t— c— vo

(—I I—I (—I rH rH I—I

*7 o •n -=3· —' c (0 rH · x I to rH ^ Ο- Π3

on X

rH

on

X

o o

r4 O

o o

-/ V

φ 'f on X-—' X \ o I \ o

NO

I o ______ 75575 93 :: rH CO V « w ε Λ

en X

O I K

• c-~ m un o w »> « o ^ ε rvj l . Λ oo

OJ X

Xl ro | o w- o -> o ^r \ CO , ' · r~ X co m Λ

" I

X

"5 1 ° . , Xl

S ° ^ K

«J X CO

w jQ ^ r\ X ω

ro " I

H X VO «

O X

O w -H

^ tn n 3 in X tn rH · tn Ln

3 no II

(0 * Oj VO

E-i --L—__ ° o O o' cT o' o f- e*- ^ t'- tn r- ro r-· vo vo r~ vo vo vo '-l r-l r-i l—I i—I .—| r-( • ^ 00 ’m o · ^ O QO‘[? h£ ro

X

o ,.j® 4

Ly 94 75575

Esimerkki 12 (välituote) (1) Liuos, jossa oli 1,92 g bromia 12 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia lisättiin tiputtamalla -30°C:ssa liuokseen, jossa oli 1,26 g diketeenlä 20 ml:ssa kui-5 vaa metyleenikloridia, ja annettiin reagoida -30°C --20°C:ssa 30 minuuttia. Sitten reaktioseos tiputettiin liuokseen, jossa oli 4,62 g difenyylimetyyli-7-amino-3-/T- (5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metvvlI7-/?-kefem-4-karboksylaattia ja 4 g N,0-bis(trimetyylisi-10 lyyli)asetamidia 50 ml:ssa kuivaa kloroformia lämpötilan ollessa -30°C tai alempi. Tiputtamisen jälkeen seoksen annettiin reagoida -30°C - -20°C:ssa 30 minuuttia ja sitten tunnin ajan -10°C - 0°C:ssa. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, saatu 15 jäännös liuotettiin 60 ml:aan etyyliasetaattia ja 60 ml: aan vettä, ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 30 ml:11a vettä ja 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin pois-20 tettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä ja muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 5,92 g (saanto 94,7 %) difenyylimetyyli-7-(4-bromi-3-oksobutyroamido)-3-ΓΣ- (5-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) metyyli7~^-kefem-25 4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 82-85°C (hajoten).

IR(KBr) cm"1: \)C=Q 1780, 1722, 1690 - 1650 NMR(CDClj) ppm-arvot:

II

95 n. 75575 2.42 (3H, s, —CHo), 3.19 (2H, bs, Cp-H) , W — 3.62 (2H, s, -COCHpCO-), 3·97 (2H, s, BrCHp-), 5 4.86 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.20 - 6.0 (3H, m, S^_c , C?-H), 6.89 (1H, s , >CH-), 7.25 (10H, s,-{Ö)x2), 7.91 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-) .

10 (2) 30 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 6,52 g difenyylimetyyli-7-(4-bromi-3-oksobutyrami-

__ O

do)-3-/2-(5-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli/-Δ -kefem-4-karboksylaattia ja 1,67 g N-fenyylitioureaa, ja 15 liuoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja jäännös pestiin dietyylieetteril-lä ja sekoitettiin sen jälkeen 100 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja 50 ml:n kanssa vettä. Seoksen pH säädet-20 tiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksel la arvoon 7,5 jäissä jäähdyttäen, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, jolloin saatiin 5,9 g difenyylimetyyli-7-/2-(2-25 fenyyliaminotiatsol-4-yyli)asetamido7-3-/2-(5-metyyli- _ 3 1,2,3,4-tiatsolyyli)metyyli/-Λ-kefem-4-karboksylaat-tia raakana kiinteänä tuotteena. Se liuotettiin puhdis-tamattomana 59 ml:aan anisolia, ja sen jälkeen tähän lisättiin tiputtamalla 59 ml trifluorietikkahappoa, min-30 kä jälkeen seoksen annettiin reagoida huoneen lämpö tilassa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä, minkä jälkeen muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin perus-35 teellisesti dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-/2- ^-fenyyliaminotiatsol^-yyli) asetamidö7~ 3-/3-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli?-/^- 96 75575 kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahappo-suolaa, jonka sulamispiste oli 165-169°C (hajoten).

IR(KBr) cm'1: vc=Q 1775, 1660, 1625 5 NMR(dg-DMSO) ppm-arvot:

N—n—CH

2.H2 (3H, s, I -J- ), 3.^7 (2H, bs, C--H) , N *

NirCH5- 10 3-53 (2H, s, J 5.07 (1H, d, J=5Hz,

S

C6-H), 5.59 (2H, bs, SX) ), 5.80 (1H, 15 N—n— dd, J=5Hz, J=8Hz , C?-H), 6.53 (1H, s, ),

S H

7.0 - 7.5 (5H, m, -<θ)), 8.95 (1H, d, J=8Hz, 20 -C0NH-)

Esimerkki 13 (lopputuote) 27 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotet- 25 tiin 5,5 g esimerkissä 9-(l) saatua 7-/2-(2-tert.-amyy-lioksikarboksiamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-/2-(5-me-tyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) metyyUZ7^^-kefem-4-karbok-syylihappoa. Sitten liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 1 g trietyyliamiinia ja 2,9 g pivaloyylioksimetyy- 30 lijodidia, ja saadun seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä reaktioseos lisättiin liuo-tinseokseen, jossa oli 250 ml vettä ja 250 ml etyyliasetaattia, ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,0 nat-riumvetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin,

II

97 7 5 5 7 5 pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla . Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, jolloin saatiin 6,02 g pivaloyylioksimetyyli-7-/2-( 2-tert.-amyylioksikarboksiamidotiatsol-4-yyli)asetamido7-5 3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyyl£7-^?-kefem- 4-karboksylaattia raakana kiinteänä tuotteena. Se liuotettiin puhdistamatta 30 ml:aan trifluorietikkahappoa ja liuoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä liuotin poistet-10 tiin tislaamalla vakuumissa, saatuun jäännökseen lisättiin 80 ml vettä ja 80 ml etyyliasetaattia, ja sen pH säädettiin jäissä jäähdyttäen arvoon 7,0 natriumvetykar-bonaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja sitten seok-15 seen lisättiin sekoittaen jäissä jäähdyttäen liuos, jossa oli 0,8 g kuivaa kloorivetyä 20 ml:ssa dietyylieet-teriä, jolloin saostui valkeata jauhetta. Se koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti dietyy-lieetterillä ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatis-20 ta, jolloin saatiin 3,82 g pivaloyylioksimetyyli-7-/2- (2-aminotiatsol-4-yyli)asetamidö7-3-/T-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli?-/^ ~kefem-4-karboksylaatin hydro-kloridia, jonka sulamispiste oli 146-148°C (hajoten).

75575 98 IR(KBr) cm-1: vc=Q 1782, 1750, 1670 NMR(dg-DMSO) ppm—arvot: N v 1.15 (9H, s, -C (CH.,) -,), 2.46 (3H, s, >—CHO, 5 5 J w — N -η—0Ho- 3.51 (2H, s, C2-H), 3.62 (2H, s, J] -i- ) , S ^ 10 5.15 (1H, d, J=5HZ, C6-H), 5.26 - 5.79 (3H, m, SY , C7-H), 5.87 (2H, s, -0CH20-), CH^- 6.62 (1H, s, NX ). 9.23 (1H, d, J=8Hz,

15 S H

-C0NH-).

Esimerkki 14 (lopputuote)

Antamalla taulukoissa 14 ja 15 esitettyjen 20 lähtöyhdisteiden reagoida samalla tavalla kuin esimerkissä 13, saatiin vastaavia taulukoissa 14 ja 15 esitettyjä yhdisteitä.

75575 99 *

K

c\j Ό n ö Γ x

£ N " rH

5 X CM X « ^

L c— m rH

r Λ ^ I, cm _ '“S OO CM cm

S x I

" Λ ιΗ o en Q. 4-3 '-'n , - - aT ^ λλ O X O - CO ^ CM on CM I ^ χ | p — X I I / 00 O I E -( on mo - i cm | l\ -jT0 * ™ xl λ x co

X · " O X

^ " rH N un " w on x ^ rn OJ ^_ rH « t^- \

KCM 0 = ° % - H \ O

X °CM 8 _cn ^ x CO o X

^ X on λ ** vo— ,-k ^ ™ X CT w n^\ 8 ^ . 1 £ wv y—° " o x x vo V Z 8 1 ™ ™ ^ T]· I § ** en ^ x rH Q w on cm ^ x

-V\ 1 CO md r X O

<3 TH° " ’ ^ I O

u Tl X CM m X e- l

ON I O

3 h- hh ' Λ *> VO r

rH 5 * ~ O « N

3 o ~ * ix (Örj £ 1—1^ X I I " O co

Eh r\t S * υ CM N CM II

►jX X rH CM O x X Hj O x un o ϋ 1 I O * II Or _ * l en t-η i "3 I f-t r r S " 0 o o o

XrHO ooini^ ^ ^ '— I n e-— e— vo

V S S O Ή r—! rH

Y' M OP

X rH .¾- βΓ"β fr ~ ~ Ä hi i· i d oj <3 M ~ on

X

o

CM

ϋ ~κ s

S il II

r3 x x * \ / x 100 __755 75

/•—N

E " " Λ , .icl

= ? ; - · h - K

-=r - ^O CM ρχ WS ^ 2 w ^ ° o I *- - - £ - 2 2 ^ s Nw °. a: I A “ °i x , - o, . o' ™ „ <o °? Ό „ K " O ° 7 rH /—v .

m Λ I w

Nr* I , I m ·> lt\ Ä CM I y—s /~n C _ Λ --1 x I 03 I m ^ g- 7 v V ; ο- “ _T , -*1 Λ VO Λ :3 7 " £ XI n to · tq

5 1 ~ „ _«/ K m X O

jj „ , T- 00 LP OJ

-o » *1 ^ 2 co Λ £ 1 £ g ^ X 5 o " - ~ ° -S==s 0^_\^ΧΧ,Η "X , -^^:200 - * -—* *—' rH γμι M Μ Ο-, C· ~°Ί s ; " * χ 5 rH'-IKCTNCX CTN ο (—i .

2 ι-h ·> ο ζτ\ _I

(ΰ «-Ι OJ . . CNJ Ο . /-^ Η * Ο ιη νο (^ y CO ^ Λ #( S ° ° ο ο ο ^ äo m oo i: ^ ^ f t ό r-t r-< H-t t—( r—| r_(

LO

r—I ·—" ’ ' LP, * I · £-r-* ™'V m2 -h 2 Λ h 5 — m

X

o

O

o ►t-· M-» n rt v \ /

2 X

__I_ 7 11 101 ,-- 75575 Λ

E

Λ LO

X rH

_ΖΙ7 Λ ^ ΙΤ\ »> I , οι Ο » (Μ νο -—' irr 1 « >ι x o e +>

on I I M -P

vo —1 w :«S

I O /\ m CO XX rH _ Ή

-=X * CO 03 »—I

CM N « . ^ E E o~ Xl > ®

on un I (o ·—I

n ·< « X. f0 O

— 5 f ~ CO -H

~ 1 r' \J s * =" . s K 1 si ox x co 1 7 ^ rH ir\ -V Π ,χ O — W £ 1 1 CO Q> ° Λ Jj :(rt - cn o - x >, £ e0 * t X r-t :tO +j . ^3- ‘ 1-1 ^ Λ! O)

3 ~ in w 4J

3 X " LO (0 W

Λί σ-Ν , ~ aj to -ri

-M w 0,1 C ^ · co TJ

(0 _ E · 03 -H X

•m ^ 7 1 I VO m >1 — CM O C— „ ^

KO " ^ 3 -P

y>~^ (0 (0 rH z O IX ^2: P > ? E ° \ n -p a> 0 * " cm \ // -h · x X E " X 2 E (0 « Λί " I E O 1 \ I -H 0

3 CM C\J rH o =| PS ε X

rH * O — I g -H

3 I——- 2 -P 4-> (0 4-> 0

Eh « :aJ 0 >

OOO -P 3 P

C^- -=T VO -P rH (0

C— C-- VO <U I

I—I rH (—I CO Oh

- -n S

- —-_ -P 3 2

:aJ -P

ον > -P :<ΰ

on *—- CD -H P

m tn C H-i

I ·η P Ή CD

r^. (0 -rl (0 mi i 6 - rH — Pa) a) cö ω ε co to

—--0) +J

CN (D -H

* a) x X P · to x a) co •m co ε ··

CO rH

rH X ** U * O * X

CO

3

+J

(0 xx e \J §

z K

_2_

X

102 75575 (H « tsl

w X

I , co o CM II

β Ή X I *-5 £ · a LT\ I « X - Γ~\ ^ =r co \v ^ on k

X " r—I

* £ 8 ε -sT 5 " ' x s o r . ·> oo .

'e w w 00 m il g* ° " m

Il II o- -=3· X ao ^ ^ ^ on 3 m a-i

V S s 1 K

g ° x" S 2 M

° VO O .

K 3 I ^ en n § s A, ? _λ *

νΓ“° z cm X S

\ / O I w

~ X " VO

I w Λ o m —c\i

^ X cm I C>J VO

12 X rn X I x ^

1-1 5 w o m » I

38 ^ L ^ s §

* cm =\ I O

OX ’ _ \ ^ t·'- o

5 ΓΪ 00 X CO Ό O I

3 ^ — ---1 «* in ~ ^ -. S _, ” o in in 37 9 oo cm vo %γ^ M Q p° mm3 SCM I E ~ m™ m m ·

M ·Η O I -M

S 0 m· «5 M <u w on ·£ _jm;__21_

M

K

on

X

o

II

103 755 7 5 *\

K

" rH n

— W X

« X C—

Elo II

VO VO *"D

« o K vo « Ό '— N " " X ^ ^

O in X X

CO II I O rH

" ^ jL ^

I Ό Λ / CM

O

in « l , \ en =r X cm . rH X I Xl^\ CO --- O ' r-v r Γ-l " 3°) ool · CO V "

X 1 m X

O " rH " e w e

"x " H

I X VO X

* X 2 CM ro · -=r P O — — <0 Λ •o tn -»o «o

w CT\ r-v O

ifj X 'cm I m , / XI co 1-1 on X I / ^

O w ? ‘ K ’ X

X CM Y-r^ in X 00 in x 3 r\ ^ g ^ cm x w in en o- i (0--1 ^ I « , o o o co m co e— o*- vo

rH rH rH

m in.— «h · x I -n 'Ö

CM |2 'C

H- O

M rH

Λ - 0

^ P

* Ό £

K

O m

v® I

x 104 7 5 5 7 5

Esimerkki 15 (lopputuote) (1) Suspensioon, jossa oli 2,96 g 7-amino-3- _ 3 12-(5-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli7~A -kefem- 4-karboksyylihappoa 15 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, 5 lisättiin 1,34 g salisyylialdehydiä, ja seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktio-seos jäähdytettiin jäissä, ja siihen lisättiin 0,96 g trietyyliamiinia ja 2,42 g pivaloyylioksimetyylijo-didia, minkä jälkeen saadun seoksen annettiin reagoi-10 da 20 minuuttia. Reaktion päätyttyä reaktioseos lisättiin liuotinseokseen, jossa oli 150 ml vettä ja 150 ml etyyliasetaattia. Kun pH oli säädetty arvoon 7,3 nat-riumvetykarbonaatilla, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdella 100 ml:n vesierällä, ja kuivattiin 15 vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin isopropyylialkoholia, ja muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, ja kiteytettiin sitten uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 2,73 g (saan-20 to 53 g (saanto 53,1 %) pivaloyylioksimetyyli-7-(2- hydroksibentsylideeniamino)-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyyl£7-7$*-kefem-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 136-137°C (hajoten): IR(CDC13) cm-1:\) C=Q 177,1765 - 1750 25 NMR(CDC13) ppm-arvot: N—;—CH^ 1,23 (9H, s, -C(CH3) ), 2,51 (3H, s, || J) ,

N

3,30 (2H, s, C2~H), 5,08 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,32 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5,38, 5,82 (2H, 75575 105 ABq, J=16HZ, ^Lch^_ ), 5.91 (2H< bs> -0CH20-), 6.70 - 7.50 (4H> m, ), 8.^9 (1H, s, ~CH=N-) (2) Liuotinseosta, jossa oli 50 ml 4-norm.kloo-rivetyhappoa ja 25 ml dietyylieetteriä sekä 5,14 g pi-10 valoyylioksimetyyli-7-(2-hydroksi-bensylideeniamino)- 3- /2- (5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyy1Γ/-Δ*-kefem- 4- karboksylaattia, jota oli saatu edellä kohdassa (1), sekoitettiin tunnin ajan 10-15°C:ssa. Sitten vesiker-ros erotettiin ja pestiin kahdella 30 ml:n dietyyli- 15 eetteri-erällä, minkä jälkeen vesikerrokseen lisättiin 10 ml dietyylieetteriä ja sen pH säädettiin arvoon 7,0 jäissä jäähdyttäen 28-paino-%:isella ammoniakin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten siihen 20 lisättiin sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen liuos, jossa oli 1 g kuivaa kloorivetyä 20 mlsssa dietyylieetteriä, jolloin saostui valkeata jauhetta. Tämä koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti dietyylieet-terillä ja kiteytettiin uudelleen kloroformista, jolloin 25 saatiin 3,67 g (saanto 82,2 %) pivaloyylioksimetyyli-7-amino-3-^2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyylϊ7-Δί-kefem-4-karboksylaatin hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 149-151°C (hajoten).

75575 106 IR(KBr) cm'1: vc=Q 1773, 1741, 1730 NMR(dg-DMSO) ppm N\ 1.18 (9H, s, -C(CH.K), 2.44 (3H, s, V-CH-), 5 0 N' — 5 3.60 (2H, s, C2-H), 5.23 (2H, s, Cg-H, C?-H), 5.62 (2H, s, )j 5*78 ' 5*92 (2H> m> -C00CH~0-) 10 * (3) 20 ml:aan kuivaa metyleenikloridia liuotettiin 1 g diketeeniä, ja siihen lisättiin -30°C:ssa tiputtamalla liuos, jossa oli 0,85 g klooria 9 ml:ssa kuivaa hiilitetrakloridia, minkä jälkeen seoksen annet-15 tiin reagoida 30 minuuttia -30°C - -20°C:ssa. Sitten reaktioseos tiputettiin -40°C:ssa liuokseen, jossa oli 4,47 g edellä kohdassa (2) saatua pivaloyylioksi-metyyli-7-amino-3-/5-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-me tyylf7-^ -kefem-4-karboksylaatin hydrokloridia 20 ja 2,43 g N,N-dimetyylianiliinia 50 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia. Tiputuksen päätyttyä lämpötilaa kohotettiin hitaasti ja seoksen annettiin reagoida tunnin ajan 0-5°C:ssa. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja jäännös liuotettiin 50 ml: 25 aan etyyliasetaattia ja 30 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, jolloin saatiin öljy-30 mäistä tuotetta. Sitten lisättiin öljymäisen tuotteen liuottamiseksi 15 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Liuokseen lisättiin 0,76 g tioureaa ja seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktion päätyttyä reak- 107 75575 tioseos lisättiin liuotinseokseen, jossa oli 150 ml vettä ja 150 ml etyyliasetaattia, ja pH säädettiin arvoon 7,0 natriumvetykarbonaatilla, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä mag-5 nesiumsulfaatilla, ja sitten konsentroitiin vakuumissa kunnes orgaanisen kerroksen tilavuudeksi oli saatu 50 ml. Sitten tähän lisättiin sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen liuos, jossa oli kuivaa kloorivetyä dietyylieeterissä, jolloin saostui valkeata jauhetta. Tämä koottiin talteen 10 suodattamalla, pestiin perusteellisesti dietyylieette-rillä ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 4,4 g (saanto 75,0 %) pivaloyylioksimetyy- li-7-/5~ (2-aminotiatsol-4-yyli) asetamid<57-3-/T- (5-me- __ is=“ tyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli/-^ -kefem-4-karbok-15 sylaatin hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 146-148°C (hajoten).

Tämän yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet (IR ja NMR) olivat identtiset esimerkin 13 tuotteen ominaisuuksien kanssa.

2q Esimerkki 16 (lopputuote) (1) 16 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia liuotettiin 3,15 g 2-(2-tert.-amyylioksikarboksiamidotiatsol- 4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoetikkahappoa, johon tiputettiin 1,69 g fosforioksikloridia -20°C:ssa. Saatua 25 seosta sekoitettiin tuossa lämpötilassa 1,5 tuntia, ja sitten se tiputettiin -30°C - -20°C:ssa liuokseen, jossa oli 3,16 g 7-amino-3-Z33-kloori-l,2,4-triatsolyyli)- 3 metyylj^-A-kefem-4-karboksyylihappoa ja 6,1 g N,0-bis-(trimetyylisilyyli)asetamidia 32 ml:ssa kuivaa mety-30 leenikloridia. Tiputuksen jälkeen seoksen annettiin reagoida tuossa lämpötilassa tunnin ajan, sitten 0-10°C: ssa 30 minuuttia, ja sitten huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä metyleenikloridia poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja näin saatu jäännös li-35 sättiin liuotinseokseen, jossa oli 80 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia. Sen jälkeen orgaaninen kerros erotet- 108 75575 tiin, ja siihen lisättiin 80 ml vettä, minkä jälkeen sen pH säädettiin natriumvetykarbonaatilla arvoon 7,0. Vesikerros eroitettiin, ja siihen lisättiin 80 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 1,5 5 2-norm. suolahapolla jäissä jäähdyttäen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 50 ml :11a vettä ja 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumis-sa. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä ja muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 5,62 g (saanto 91,8 %) 7-/2-(2-tert.-amyyli-oksikarboksiamidotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-imi-noasetamido7-3-ZT3-kloori-1,2,4-triatsolyyli)metyyli?- 15 A -kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 198-200°C (hajoten).

IR(KBr) cm-1: vCsQ 1780, 1720, 1670 NMR(dr-DMSO) ppm-arvot: 20 0.89 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1.44 (6H, s, CH I — -C- ), 1.78 (2H, q, J=7Hz, -CH„CH,), 3-45 1 — 3 25 C^3_ (2H, bs, C2-H), 3.87 (3H, s, -0CH3), 4.96 - 5.40 (3H, m, ^οη2- 3 c6"H)’ 5'82 (1H> dd> 30 N~rr J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 7.24 (1H, s, JK ),

' S H

N\ 8.02 (1H, s, —H ), 9.61 (1H, d, J=8Hz, 35 -C0NH-), 11.79 (1H, bs, -C0NH-) I! 109 755 75 (2) 30 ml:aan trifluorietikkahappoa liuotettiin 5,62 g edellä kohdassa (1) saatua 7-/2-(2-tert. -amyylioksikarboksiamidotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidö7-3-/(3-kloori-l,2,4-triatsolyyli)metyy-5 li7_A-kefem-4-karboksyylihappoa, ja annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä, ja saadut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti 10 dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,23 g (saanto 93,1 %) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidö7-3- Γ[3-kloori-1,2,4-triatsolyyli)-metyyli/-A*-kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahap-po-suolaa, jonka sulamispiste oli 162°C (hajoten).

15 1 IR(KBr) cm"1: vc=0 1778, 1715, 1670, 1630 NMR(dg-DMSO) ppm-arvot: 3.48 (2H, bs, C2-H), 3-93 (3H, s, -0CH3), 20 ^ 's 4.98 - 5.42 (3H, m, ^LCh2- » c6“H)> 5.78 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, Cj-H), 6.91 (1H, s, JK ), 8.02 (1H, s, >—H ), 9.74 (1H, 25 SH ~ d, J=8Hz, -C0NH-)

Esimerkki 17 (lopputuote) (1) 40 ml:aan kuivaa metyleenikloridia liuotet-30 tiin 3,15 g 2-(2-tert.-amyylioksikarboksiamidotiatsol- 4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoetikkahappoa, ja siihen lisättiin 1,06 g N-metyylimorfoliinia, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin -35°C:seen. Sitten siihen lisättiin 1,12 g etyylikloorikarbonaattia ja saadun 35 seoksen annettiin reagoida 1,5 tuntia -35°C - -25°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseokseen lisättiin 4,62 g difenyy- 110 75575 limetyyli-7-amino-3-/2- (5-metyyli-l, 2,3,4-tetratso- _ 2 lyyli)metyyli/-£r-kefem-4-karboksylaattia ja saadun seoksen annettiin reagoida tunnin ajan -30°C - -20°C:sssa. Sitten lämpötilaa kohotettiin hitaasti ja reaktion 5 annettiin jatkua edelleen huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin sen liuottamiseksi 50 ml etyyliasetaattia ja 40 ml vettä. Orgaaninen kerros eroitettiin, lisättiin jälleen 40 ml vettä, 10 ja pH säädettiin arvoon 1,5 2-norm. suolahapolla jäissä jäähdyttäen. Sitten orgaaninen kerros eroitettiin, ja lisättiin 40 ml vettä, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 7,0 natriumvetykarbonaatilla jäissä jäähdyttäen. Orgaaninen kerros eroitettiin ja kuivattiin vedettömällä lä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin pois tettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä, ja muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 7,06 g (saanto 93,0 %) difenyylimetyyli-7-/2“(2-tert.-amyylioksikarboksiami-20 dotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamid57-3- ZJ-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyylT7-A3-kefem- 4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 94-99°C (hajoten) .

25 IR(KBr) cm”1: \>c_0 1790 , 1725 , 1685 NMR(dg-DMSO) ppm 0.87 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1.44 (6H, s, CH, | — 30 -C- ), 1.75 (2H, q, J=7Hz, -CH^),

II

111 75575 N \ 2.4 (3H, s, \— CH^), 3.46 (2H, bs , Cg-H) , W' — 3.81 (3Hj s, -OCH3), 5.15 (1H, d, J=5Hz, 5 Sv.

C6-H), 5.47 (2H, bs, ^CH ), 5.87 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H) , 6.84 (1H, s, ^CH- ), ln 6.93 - 7.52 (UH, m,-(ö)x2, ^ )»

10 w S H

9.61 (1H, d, J=8Hz, -CONH-), 11.66 (1H, bs, -CONH-).

(2) Edellä kohdassa (1) saadun yhdisteen annet-15 tiin reagoida ja käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 8-(2), jolloin saatiin seuraavaa yhdistettä: 5,07 (saanto 91,9 %) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidö7-3-/J-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli?-Δ-kefem-4-karboksyylihapon tri-20 fluorietikkahappo-suolaa.

Sulamispiste: 123-125°C (hajoten) IR(KBr) cm-1: vc=Q 1790, 1720 - 1635 25 NMRCCD^OD) ppm-arvot: N—n— 2.45 (3H, s, ) , 3-44 (2H, bs , Γ· C2-H), 3.99 (3H, s, -0CH3), 5.10 (1H, d, 30 J=5Hz, C6-H), 5.50, 5.81 (2H, ABq, J=l4Hz, %H2. ), 5.80 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 6.93 (1H, s, ).

35 SH

112 75575 (3) Edellä kohdassa (2) saadun yhdisteen annettiin reagoida ja käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 8-(3), jolloin saatiin seuraavaa yhdistettä: Natrium-7-/^-(2-aminotiatsol-4-vvli)-2-(svn)-5 metoksi-iminoasetamidö7-3-Z2-(5-metyyli-1,2,3,4 -tetrat- solyyli)metvvl£7 -Δ^-kefem-4-karboksvlaatti.

Sulamispiste: 183-187°C (hajoten) IR(KBr) cm-1 : vc=Q 1760, 1665, 1610 NMR(dg —DMSO—D20) ppm—arvot: N\ 2.50 (3H, s, \—CH. ), 3.30 (2Hj bs, C,-H), N — d 3.91 (3H, s, -OCH ), 5.12 (1H, d, J=5Hz,

15 J

Cg-H), 5.66 (2H, bs, ^_CH 5,74 (1H> d> J=5Hz, C?-H), 6.83 (1H, s, ).

20 s H

Seuraavaa yhdistettä saatiin samalla tavalla. Natrium-7-Z2-(2-aminotiatsol-4-vvli)-2-(svn)-metoksi-iminoasetamido7-3-/H 3-kloori-1,2,4-triätso-25 lyyli)metvvli7-^ -kefem-4-karboksylaatti.

Sulamispiste: 168°C (hajoten).

Il 113 75575 IR(KBr) cm-1: vc=0 ^60, 1670, 1605 NMR(D20) ppm-arvot: 3.30 (2H, bs, C2-H), 3.97 (3H, s, -OC^), Ί.93 - 5.60 (3H, m, _ , Cg-H) .

5.77 (1H, d, J=5Hz, C?-H) , 6.91 (1H, s, 10 ), 7.96 (1H} s, H).

S H ir

Esimerkki 18 (lopputuote) 25 ml saan vettä suspendoitiin 6,13 g 1-/2-(2- 15 aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido/- 2 3- £"(3-kloori-l, 2,4-triatsolyyli)metyyli7-A -kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahappo-suolaa, ja suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen natriumvetykar-bonaattia suspension pH:n säätämiseksi arvoon 8,0, jol- 20 loin suspensio muuttui liuokseksi. Sitten pH säädet tiin arvoon 2,5 väkevällä suolahapolla samassa lämpötilassa kuin edellä, jolloin saostui kiteitä. Kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti vedellä ja sitten asetonilla, ja kuivattiin, jolloin 25 saatiin 4,71 g (saanto 94,5 %) 1-/2· - (2 -aminotiatsol- 4- yyli) -2- (syn) -metoksi-iminoasetamido/-3-/J[3-kloori- 1,2,4-triatsolyyli)metyyli/-^-kefem-4-karboksyylihap-poa, jonka sulamispiste oli ainakin 200°C.

114 ; 755 7 5 IR(KBr) cm"*1: vc_Q 17^5, 1660 , 1625 NMR(dg-DMSO) ppm -arvot: 3.44 (2H, bs , C2-H) 5 3-85 (3H, s, -OCH^, 5 Sv 5.20 (2H, bs, ^J_CH ) > 5·20 (1H> d’ J=6Hz , C6-H), 5-78 (1H, dd, J=6Hz, J=8Hz, 10 C7-H)· 6-71 (1H, s, >7 ), 7.16 (2H, bs,

S H

-NH2), 8.04 (1H, s, V- H ), 9.60 (1H, d,

IV

15 J=8Hz, -CONH-).

Samalla tavalla kuin edellä saatiin seuraavaa yhdistettä: 7-/~2-(2-aminotiatsol-4-vvli) -2-(syn) -metoksi-iminoasetamido7-3-Z2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)- 3 20 metyylI7-A -kefem-4-karboksyylihappo.

Sulamispiste: >200°C

IR(KBr) cm ^)c_q 1765, 1660, 1625.

Esimerkki 19 (lähtöaine) Suoritettaessa asylointireaktio samalla tavalla 25 kuin esimerkissä 16-(1) tai esimerkissä 17-(1), saatiin taulukossa 16 esitettyjä yhdisteitä.

Il 115 755 75 o

II

o ? " " Λ Λ T 5. ° ° ο ο ο α .. 1-1 ^ CXD (Λ] 5 * r-r- 3·| ΗΗΗ r—I r-l Γ-Ι IX = Μ ο •Η “ ' 8 . ο e Μ - μ * £ ~ Ο ·Η o I ·Γ-ι , 5 ε φ0 ο <ο ·η V * οο λ £: <ϋ 1 -π οι — — χ; C 3 ·Η ^ ^3 >ι ω α.

03 ___

CM

Κ

CM

τ* ο γΗ ι I ex 4· <7-§ s \ 'J jcn o 03 ~

ιη Ί V 0—0-0 O

3 _i K ™ o £ u 3 2 ° o 5 g 03 3 ° ~

(0 O

En 1 O

0 = 2^_____

r=\ =T

z co o M

-Y ~ rT -<" “ 19= 9= z-J zJ-7 T 1

(H

K S S

1 | 7 75575 116 »% 0S *\ 5 ° ° ooo onoin CO CM CO OO CO in

C^-O C-p-mO

^ 1-1 ^ Hrid HHHH

O'1 C\J

2 — m ~ m — i -A 7 ϊ 7 j

S e J

3 3

X

t J, S

~ δ § ID O O .

ή en o on en o on — X I K E i s $

O o—o-u 0—0—0 O

5 x1 aT* ° 3 O g 2 _en o £ ° o o i_ m 1 '

X

o 5^ =rn Π n »1 V x/ \ / * =T =?

^CV, CM

φ © o=C

X ϊ Ö V Ϋ 75575 117

Esimerkki 20 (lopputuote) Suoritettaessa reaktio ja käsittely samalla tavalla kuin esimerkissä 16 tai esimerkissä 17, saatiin taulukossa 17 ja taulukossa 18 esitettyjä yhdisteitä.

118 75 5 75 Λ " "“N Λ Ν ΓΟ χ κ Κ γΗ C— Ο II ο — >0 I ·» ζτ

Tj S νο QJ σ' to ·> eri

g X

κ •'λ οο «s rn KK v-^ .t~n

10 OJ eO

Y '— --- ON KI

£ ·· CNJ Ln LTN P=\ >i -P co co I \ 3 9 · . · i k co > CNJ en %; f ^ ^ m" ™ E Toi K ^ S ft K I I λ 2

° ft O CNJ rH

I k ~ ^ ° ^ ~ co^\_8 g I « o ^ \ / Q * « »> vo

^*2 · N K N

, K C\J x - ^ _J 3 t^- w LO Λ , \ ^ Ji II K 2 ^ ro H, | 2

K W ^ C-— O

2 ro 2 Λ " O o r. O sT „ en ^ , σ U O "

Λ I /° K — K I N

5 0=2 / 3 x°° 3 af^l 5 3 i 5 , S 1 Ί? 1 I=n w· 5 * /Λ .

r<0 ' K r-i I LA CO ' rl ^ 2 co “------ '"'V' U ~ I ® · Ln o o K r-t o C'- e- en

Λ. ^ I II f— NO NO

sT· S g^ - - " g, i „ g - ft E α> O I -n JS 3 t! 0 en (0 S ' 3® ~ £5

·* CO ft H

•rt ~^ "--

-M

d>

*H

P

O

O en

i—I ' <d K

M-l 4J O

•rt m CNJ

. | Λ: _f ri K 2 \ / 2

II

119 755 75

A

X ^ m tn I to

' CO X X

• * X I IP

cm in ^ O n CD , o oi-o

Ki xl I o " IP X " to to ^ · X CO " X ip, « ^ X «

1 " X on rH X

CM Λ CO H X-^rH ^ O w O w X O O xl ·» 1 X CM I CO f— \ CO CO H O · CT\ Vi_ 2

O ' Λ IP

" H (0 0- II

X *> CM rH ·> X

CM N t— " n\/ ν_.χ . « XX^\/

co co m I X

-3-11 I ^ CO X i I

-=r to " X O I / — X co L=< on " x ο σ\ « I \ to Ό I Ο · X co " t-~- l m I "

^ « o cm| X

m X « » X I " h _ X I—I Λ tO ^-'OCO'-'

« o -- X X I

3 O I CO I --I Λ -3"

V> 0-=T CM II ^ CM / \ X -tT

7j IH X I H Q O CO " H

id · O O — oo ·!—) " cr\ I ·» on « " — w ,—J, Ό Q to Eh * / \\ o o -- *N /*—s CO '' Λ s-/ A Λ .

H x on X X X t~- _—X

onX "H _ooon ii S “8ε''|““^·ΙΙ M OI «m no O X \ /\ , 3 H Xo D un IDi I ' ' xl

H · « on · -q · o- X

3 CM CO v—’ CT\ MonLPO I

id--- E-1 Λ Λ λ rs rs r» in o m o o in in o coocDon c^-ocDon

C— t'- CO CO C— t— CO CD

H i—I i—I i—I i—1 i—I H i—l cr\ in ~

H * LH

I Γ* on D

co 2 H 2 LP £ £.

i—I

on

X

O

o o

X

ri r] \ / \ /

X X

I I

120 7 5 5 7 5 Λ ^ 0s Λ

X X X X rH

γη ι-ι m ·> rHrH00 " — —- σ\ τ3 ·— · ό . νο m m " c— rH "

(M (Ο X <Η ΟΟ " X

• · " f—| · · ' S Γ—I

LT\ LPi ^ -- in ITi ^m — K ml _ m vo « " (¾ m f—

£— -—* ✓—N I VO

m I m co on l m cm en X cm| " en O xl" O X I w

O O tn " O υ X

r\ = . f λΛ “ ?' ra w 4 h i. ra w ' ^2 /N\

" " XX" " XX

X tn un X tn en m ,o co " on_o c\j « — · tn ^ ’tn

" VO " VO

rH X " O X

Q\ CM "X OV CM Λ X

m X -- on X w c— l mi

" C— f- un " -3" e— rH

^ o ov <-v . O on X un · X un —» ι » oo i " On

3 CVJ " N CM " N

3 U -- X " o r~- ~ M X f- ^ X 00 , — +> " i il mi" i n ,xl i

rt tn vo i-3 ΛΧ X tn vo Χ» i / X o (+)X X o o t=^ X

w " I OI " Γ \ o

" " N O " " N X CO O

^;xn x " i x n x i ^ cm X un tn (MX un « _ — un n o " un n tn 2 II *-3 N II 1-3 tn

•?5 rH 1-3 "X CMI-3 "X

χ un " X t-~- un " X co "T3 m n * " ό i—i ti !

3 m Ό Ό ^ 1-3 I m Ό T3 — X

rt

Ph rt rt I rt rt un o o un o o e-— vo m c— vo m c— vo vo t— vo vo

(—I rH rH j rH i—li—I

* I · CM -n 1 θ' -rn =r rt un to r-l U3 rl is :

Il I II I

XX X J

\ / \ /

X X

I I

121 755 75

A AA

X X tsl h mx ^ co

Λ Λ Λ II

co « n m -—^ co *-3

rH I X ON X

• CM CO *1 *» Λ

in X I n m vo X X

O '“S O rH

A I A A

' ' /-Λ *> ** X

m / 'λ Ό X I LO rH

X CO ' I C\J CO ^

O « CM X I

o ·» x o o vo en i ε ι-h i vo s ✓ A I A ·

« " tO / V. ^ OS

MX VO £3 CO '' X

m vo 1 «

•\ V_S 1 Λ »\ N

x ov x e o

m 00 cm XI

V-/ CO Λ V—' A A I

• r-" K N I

co to Xl o m X /vs.

00 I / in ^ co / M- • 1 · 11 x x m I \ en 1-3 00 x go m ^ A jg- A · A m

. Λ ^ IT\ N

X in to m X * 1 X 1 in x

—- CM " « O II rH

d Or-vX CO VO X ^

d X rH I CJN

λ; »> i '— · <> o -P to VO " -=r X -=x *0 jo o m to T3 ·

•l~l 00 A CO

'w' A A I A ✓—v. A

_ X N VO^XmX r •j; cm x ^mXr-H^·^ ή w n « 1 '-r o ^ 1

_ Il r—' X O Xl X

2 m X XXrHI O I / X

'S in 1 O in 00 p=v O

•5 · « o · « · I \ o ^ mx 01 cm to in x co 1 d

Fn " " Λ ιηοο inoino r~- r- m t~- r—1 vo m

C*— VO VO e— e— VO VO

rH rH iH rH rH rH rH

in ^ c\r Λ s · rH · rH *Γ“ϊ ! *r> CO rö rH (¾ rH Λ C\J X! ~ rH ' " 1 1" “ Ί 1 1 ro C\J x X o

X CO

rt rt.

\ / Z-J

x I 1 122 7 557 5 - (—I 2 on « VO « - « —' σο « νο Ό • ο- m 2 2t on l · « oli/

CmI VO 2 * VO t=( « K I «H -sr O I \ ^ O « w 2 co 2 1^ " 1 /—Λ 2 0 ^ | «

CM / \\ I VO 2 CM CO

O co '' c— I 2 1

O Ov CM O

« O I 2 co £ " ·* /—<λ Ή O N / V, w « 2 CO CO '

« 2 co 2l 2 O

2 on n . "O

cm ^ o I n E

— A k t-

Ln " / M> CM « cm n n 2 2 wx « •=r · 2 m ^ • n n « vo w 2 on n co in l I O · e— o- « « on on o ^ ^ in « 2 ono-T3r-H «in «21

2 · ό — ^ co I

O on i 2 L

O « -^r 2 in o« 2cm ^ o cm n / m 3 l'-' h · ^ Olen i-o 2 2 3 on w co l o n «2 2 on « -=r « «

Jrt co O oo «2 O co Ό co .Jo O vo ^ O O « β | · U v,^ λ r rs w 2 n , .21 I 2 on 2 2

r^on« 1/ on2rHrH

. w co « p=k " d w o ^ ^

-- I \ co H O

o cm « 2 2 co K 4->cni vo on ^ o 2 l co Q on covo «j · on vo « n .3 · « 3 cm w o co ·“a 2 fM 03 neo iH " ' 1 d nj « « « «

En noo o ooooo c-~ ή oo on r— γ-h c-~- on

N- F" VO VO C— C— VO VO

r-HrHrH rH i—li—I r—li—I

O -=r CO — -3~ _ i—I * i—I · * "ϋ? 1 . -n OO 2 -H' «j vo λ si H r-H Cl on 2

O

O

O on 2 2

2 O

Lfr* | L/~ 123 75575

Taulukko 18 /.Ν'-*—C-CONH—ί—

Trifluorietikka- ·Η~Ν-γ II I_M u u2

happo 2 \) N /-N-/-CH2R

OCH, COOH

(syn-isomeeri) IR(KBr) IR( KBr )j

R2 cm-1: R2 cm-1: I

vc=o vc=o I

/N=N 1770, / N=N 1770 , -N. I 1665, -N I 1665, 1630 Xn==^scH 1^30 ch3 3 /N=N 1770, /N-N 1775, -Νχ I 1730, -N I 1660, N==^CH2COOCH2CH3 1530’ 1630 sch3 /N=N 1770 , /N=N 1775 , -N 1665, -N I 1665, 1630 1630 \Q) ch2ch3 _;_ 11_ 1.

75575 124

Taulukko 18 (jatkuu) IR(KBr) ~ " IR(KBr) R cm" : R2 cm"1: _vc=o _ VC=0 /N=N 1770, 177c- —N I 17^0 N N 775 j \n—1 / 1670, ^COOCH.CH, ^70, )-1630 2 3 1630 CN \0/ /N=N 1775 , “Nv 1 1740, )f=n 1670; COOCH2CH3 l630 KT_M 1775, 4-Π f 1725, 1660, N COOCH2CH3 I630 _/N- 1775 , N. ,N 1730, >=< 1665, / ^ cooch3 1630 C00CH3

II

75575 125

Esimerkki 21 (lopputuote) 25 mlraan kuivaa metyleenikloridia liuotettiin 2,2 g diketeeniä ja saatuun liuokseen tiputettiin -30°C:ssa liuos, jossa oli 1,85 g klooria 20 ml:ssa kui-5 vaa hiilitetrakloridia. Saadun liuoksen annettiin reagoi da 30 minuuttia -30°C - -20°C:ssa. Reaktioseos tiputettiin -30°C:n tai tätä alhaisemmassa lämpötilassa liuokseen, jossa oli 9,63 g difenyylimetyyli-7-amino-3-/?3-kloori-1,2,4-triatsolyyli)metyyli7-^ -kefem-4-karboksy-10 laattia ja 4 g bis(trimetyylisilyyli)asetamidia 100 ml: ssa kuivaa metyleenikloridia, minkä jälkeen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia -30°C - -20°C:ssa ja sitten 0-10°C:ssa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja saatu jäännös 15 liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia ja 80 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 50 ml :11a vettä ja 50 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin 20 tislaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin di- isopropyylieetteriä ja muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 10,7 g (saanto 89,2 %) difenyylimetyyli-7-(4-kloori-3-oksobutyrami-do) -3-ZJ3-kloori-l, 2.4-triatsolyyli)metyyli?-^-kefem-25 4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 73-75°C.

IR(KBr) cm"1:^c = 0 1780, 1725, 1690 - 1650 NMR(CDCΙβ-^Ο) ppm-arvot: 75575 126 3.19 (2H, bs, C2-H)3 3.50 (2H, s, -COCH2CO-), 4.12 (2H, s, C1CH2-), 4.88 (1H, d3 J=5Hz,

Cg-H), 4.82 , 5.35 (2H, ABq, J=15Hz, S^_CH _) ,

5 JL

5.72 (1H, d, J=5Hz, Cy-H), 6.90 (1H, s, >CH-), N\ 7.2β (10H, s, —(o)x2), 7.71 (1H, s, }— H).

w N/ 10 (2) 40 ml:aan etikkahappoa liuotettiin 6 g dife- nyylimetyyli-7-(4-kloori-3oksobutyramido) -3-£i(3-kloori- 1.2.4- triatsolyy1i)metyyliT -kefem-4-karboksylaattia, ja saatuun liuokseen tiputettiin tunnin kuluessa jäissä jäähdyttäen liuos, jossa oli 1 g natriumnitriit- 15 tiä 6 ml:ssa vettä. Sitten seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos lisättiin 600 ml:aan vettä, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti vedellä ja kuivattiin, jolloin 20 saatiin 5,24 g (saanto 83,3 %) difenyylimetyyli-7-(4- kloori-2-hydroksi-imino-3-oksobutyramido) -3-^”(3-kloori - 1.2.4- triatsolyyli) metyyli7_^“kefem-4-karboksylaat-tia, jonka sulamispiste oli 93-95°C (hajoten).

IR(KBr) cm-1: vc=Q 1780, 1720, 1700 - 1650 ^ NMR(CDCI2-D2CO ppm-arvot: 3.20 (2H, bs, C2-H), 4.59 (2H, s, C1CH2-), 4.93 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.79, 5.16 (2H, 30 ABq, J=l6Hz, 5-78 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 6.90 (1H, s, }CH-), 7.24 (10H, s, -®X2), 7.71 (1H, s, Vh).

35 N

II

127 7 5 5 7 5 (3) 35 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 6,29 g difenyylimetyyli-7-(4-kloori-2-hydroksi-imino-3-oksobutyramido)-3-£"(3--kloori-l,2,4-triatsolyy-li)metyyli7-^-kefem-4-karboksylaattia. Liuokseen lisät-5 tiin jäissä jäähdyttäen 1,5 g natriumkarbonaattia ja 2,1 g dimetyylisulfaattia, ja sen jälkeen seoksen annettiin reagoida tunnin ajan 5-10°C:ssa. Reaktion päätyttyä reaktioseos lisättiin 600 ml:aan vettä, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin talteen suodatta-10 maila ja puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa (Wako silica gel C-200; kehitysliuotin, benseeni: etyyliasetaatti = 9:1), jolloin saatiin 2,7 g (saanto 42 %) difenyylimetyyli-7-(4-kloori-2-(syn)-metoksi-imino-3-oksobutyramido) -3-,03-kloori-l, 2,4-triatsolyyli) -me-15 tyyli7-^f-kefem-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 102-104°C (hajoten).

IR(KBr) cm-1: vc=Q 1782, 1720, 1690, 1670 NMR(CDCl^—D2O) ppm—arvot: 20 3.20 (2H, bs, C2-H), M.05 (3H, s, -0CH3), 4.50 (2H, s, C1CH2-), 4.95 (1H, d, J=5Hz,

Sv.

C6-H), 4.82, 5.36 (2H, ABq, J=15Hz, 1 CH J, 25 — 5.85 UH, d, J=5Hz, C?-H), 6.95 (1H, s, ^CH-) , N\ 7.35 (10H, s , —/o) x2) , 7.72 (1H, s, A—H).

w Ny 30 (4) 48 ml saan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia liuotet tiin 6,43 g difenyylimetyyli-7-(4-kloori-2-(syn)-metok-si-imino-3-oksobutyramido) -3-/7(3-kloori-l, 2,4-triatso-lyyli)metyyli7-^i-kefem-4-karboksylaattia ja 1 g tio-ureaa, ja saadun liuoksen annettiin reagoida huoneen 35 lämpötilassa 2 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos 128 7 5 5 7 5 lisättiin liuotinseokseen, jossa oli 600 ml vettä ja 600 ml etyyliasetaattia. Sitten sen pH säädettiin arvoon 6,7 natriumvetykarbonaatilla, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin vielä kahdel-5 la 300 ml:n etyyliasetaattierällä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kahdella 800 ml:n vesierällä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä, ja saadut ki-teet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 5,87 g (saanto 88 %) difenyylimetyyli-7-^2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidc>7-3-Z33-kloori-1, 2,4-triatsolyyli)metyyljZ7~^^-kefem-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 155-157°C (hajoten).

15 IR(KBr) cm”1: vc=Q 1781, 1725, 1672 NMR(CDCI2-D2O) ppm-arvot: 3.20 (2H, bs, C2-H), 3.86 (3H, s, -OCHg), 20 4.99 (1H, d, J=5Hz, Cg-H) , 4.82, 5.41 (2H, S n.

ABq, J=l6Hz, _), 5*96 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.62 (1H, s, ), 6.92 (1H, s,

25 ' S H

>H-), 7.28 (10H, s, —(o) x2) , 7.71 (1H, s, N\ >“£>· 30 (5) Liuotinseokseen, jossa oli 35 ml trifluori- etikkahappoa ja 10 ml anisolia, liuotettiin 6,65 g di-fenyylimetyyli-7-£2“(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamid^7-3-Zj3-kloori-l,2,4-triatsolyyli)-metyylj.7-^-kefem-4-karboksylaattia, ja saadun liuok-35 sen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa tunnin ajan.

129 75575

Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla va-kuumissa, ja jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä, minkä jälkeen muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti dietyylieetteril-5 lä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,71 g (saanto 93,2 %) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-lminoaset-amidQ7-3-/( 3-kloori-l, 2,4-triatsolyyli) metyyliJ-A -kef em- 4-karboksyylihapon trifluorietikkahappo-suolaa, jonka sulamispiste oli 162°C (hajoten).

10 Tämän yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet (IR- ja NMR-arvot) olivat identtiset esimerkissä 17-(2) saadun tiotteen ominaisuuksien kanssa.

(6) (i) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)- metoksi-iminoasetamido/-3-/~(3-kloori-l, 2,4, -triatso-15 lyyli)metyyli/-A -kefem-4-karboksyylihapon trifluori-etikkahapon suolan annettiin reagoida 1-n natriumhydrok-sidin vesiliuoksen kanssa tai kyllästetyn natriumvety-karbonaatin vesiliuoksen kanssa, ja reaktiotuote puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen Amberlite 20 XAD-2-hartsia (eluenttina vesi), jolloin saatiin seu-raava yhdiste: natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- 2-(syn)-metoksi-iminoasetamido7-3-/(3-kloori-l,2,4-tri-atsolyyli)metyyli/-A -kefem-4-karboksylaatti.

Sulamispiste: 168°C (haj.) 25 IR (KBr) cm-1: V C=Q 1760, 1670, 1605 NMR (D20) (ppm): 3,30 (2H. bs, C2-H), 3,97 (3H, s, -0CH3), 4,93 - 5,60 (3H, m, ^CH2~, Cg-H) , 5,77 (1H, 30 — d, J=5Hz, C?-H), 6,91 (1H, s, N ~~Γ Νχ 1 ) , 7,96 (1H, s, >H) .

35 75575 130 (ii) 25 ml saan vettä suspendoitiin 6,13 g 7-/2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido/- t 3 3-/(3-kloori-l,2,4-triatsolyyli)metyyliy-Δ -kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuolaa, ja suspen-5 sioon lisättiin jäillä jäähdyttäen natriumvetykarbonaat-tia suspension pH:n säätämiseksi 8,0:aan, jolloin suspensio muuttui liuosmuotoon. Sen jälkeen pH säädettiin 2,5:een väkevällä suolahapolla samassa lämpötilassa kuin edellä, jolloin kiteitä saostui. Kiteet kerättiin 10 suodattamalla, pestiin perusteellisesti vedellä ja sitten asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,71 g saanto 94,5 %) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)- me toksi-iminoasetamido7-3-/~( 3-kloori-l, 2,4-triatsolyyli) --- -- metyyli/-Δ -kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamis-15 piste oli ainakin 200°C.

IR (KBr) cm”1: Q 1765, 1660, 1625 NMR (d.-DMSO) (ppm):

O

20 3,44 (2H, bs, C2-H), 3,85 (3H, s, -OCH3), 5,20 (2H, bs, ^~ch2~ 5'20 (1H' d' J=6Hz 25 Cg-H), 5,78 (1H, dd, J=6Hz, J=8Hz, C7“H), 6,71 (1H, s, JI ), 7,16 (2H, bs, -NH~),

SH

30 8,04 (1H, s, ^H) , 9,60 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) .

N

n 131 75575

Esimerkki 22 (lopputuote) (1) 50 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania liuotet tiin 2,24 g 4-bromi-3-okso-2-metoksi-iminovoihappoa, 2,0 g 1-oksibentstriatsolia ja 4,62 g difenyylimetyyli-7-5 amino-3-/~(3-kloori-l, 2,4-triatsolyyli)metyyli7- 2l^-kefem- 4-karboksylaattia, ja liuos jäähdytettiin 5°C:seen.

Sitten lisättiin 2,5 g Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imi-diä, ja saadun seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 5 10 tuntia. Reaktion päätyttyä liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin suodoksesta tislaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 40 ml etyyliasetaattia, ja määrältään pieni liukenematon aines poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen etyyliasetaat-15 tiliuos pestiin peräkkäin 5-paino-%:sella natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (Wako silica 20 gel C-200), kehitysliuotin, benseeni:etyyliasetaatti = 9:1), jolloin saatiin 3,65 g (saanto 54,6 %) dife-nyylimetyyli-7-(4-bromi-2-metoksi-imino-3-oksobutyr- 132 75 5 7 5 amido) -3-|(3-kloori-l, 2,4-triatsolyyli) metyyli]-^?-kefem-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 91-94°C (hajoten).

5 IR(KBr) cm"1: vQ=0 1780, 1720, 1680 NMR(dg-DMSO) ppm -arvot: 3.55 (2H, bs, C2-H), 3.8^4 (3H, s, -0CH3), ^ -16 (2H, s, BrCHp-), 4.99 - 5-53 (3H, m,

10 S

^-CH2-’ C6"H)> 5·87 (1H> dd> J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 7.06 (1H, s, >H-), 7.40 (10H, bs, 15 /—\ —(0}x2), 8.04 (1H, s, Jb H) , 10.01 (1H, d,

N

J=8Hz, -C0NH-).

Samalla tavalla kuin edellä saatiin seuraavaa 20 yhdistettä:

Di f enyy1imetyy1i-7-(4-bromi-2-metok s i-imino-3-oksobutyramido)-3-^2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyy-li)metyvlI7~Ar-kefem-4-karboksylaatti.

Sulamispiste: 80-82°C (hajoten) 25 IR(KBr) cm"1: ^C=Q 1780, 1720, 1680 NMR(CDC12) ppm-arvot: n 75575 133 N\ 2,41 (3H, s, >-CH3 ), 3,16 (2H, bs, C--H), 4,00 (3H, s, -OCH3), 4,25 (2H, s, BrCH2~), 4,88 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,38 (2H, bs, 5 ^/-CH2- ), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,81 (1H, s, ^TCH-), 7,18 (10H, bs, 10 -^^x2), 9,10 (lH' d' J=8Hz' -CONH-) .

(2) Suorittamalla edellä saadulle difenyylime-tyyli-7-/4-bromi-2-(syn)-metoksi-imino-3-oksobutyramino)- 3 3-/*2- (5-metyyli-l, 2,4-tetratsolyyli)metyyli/- Λ -kefem-15 4-karboksylaatille sama reaktio kuin esimerkissä 21-(4) ja (5) saatiin seuraavat yhdisteet: difenyylimetyyli-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido7-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli) -metyyli/- ^P-kefem-4-karboksylaatti: 20

Sulamispiste: 102° ... 105°C (haj.) IR (KBr) cm-1: Vc=0 1778, 1720, 1660 NMR (dg-DMSO) (ppm): 2,43 (3H, s, -CH3), 3,45 (2H, bs, C2~H), 25 3,84 (3H, s, -OCH3), 5,29 (1H, d, J=5Hz, s-,

Cg-H), 5,52 (2H, bs, ^LCH2-), 5,93 (1H, dd,

Nnr J =5Hz, J=8Hz, C_-H) , 6,78 (1H, s, Il ), 30 S ^ 6,91 (1H, s, 7,32 (10H, bs, -(π\χ 2), 9,64 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).

35 134 7 5 5 7 5 7-/2-(2-aminotiatsol-4-vvli)-2-(svn)-metoksi-iminoaset- 3 amido7-3-/2-metvvli-l.2.3.4-tetratsolyyli)metyyli/-Λ -kefem-4-karboksvvlihapon trifluorietikkahapposuola. Sulamispiste: 123° ... 125°C (haj.) 5 IR (KBr) cm Όq=q 1790, 1720 - 1635 NMR (CD3OD) (ppm): N ~il—CH3 2,45 (3H, s, Il — ), 3,44 (2H, bs, C -H) ,

N

10 3,99 (3H, S, -OCH3), 5,10 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,50, 5,81 (2H, ABq, J=14Hz, ),

^-CV

15 N-ir- 5,80 (1H, d, J=5Hz, C7~H) , 6,93 (1H, s, l) ).

S 'H

(3) suorittamalla edellä saadulla 7-/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidq7-3-/2- Λ 2q (5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolvvli)metvvli/-A -kefem-4- karboksyylihapon trifluorietikkahapon suolalle sama reaktio kuin esimerkissä 21-(6) kohdissa (i) ja (ii) saatiin taulukossa 18-(2) mainitut yhdisteet.

25

II

75575 135

Taulukko 18-(2)

H2«/Ti~C0NH_L^sl^ /N=N sj N o^"NT_CH2"N\n=J

^CH3 COOK1 ^CH3 (syn-isomeeri) _ I» . IR (KBr)

Yhdiste p1 Sulamis- _l n:0 piste (°c) 0111 ; vc=o 1 Na 183 - 187 ^ (haj.) 1610, 1765, 2 H >200 1660, 1625 136 75575

Esimerkki 23 (välituote) 50 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania liuotettiin 1,45 g 3-okso-2-metoksi-iminovoihappoaf 2,0 g 1-oksibentstriatsolia ja 4,62 g difenyylimetyyli-7- o 5 amino-3-,/~( 3-kloori-l. 2,4-triatsolyyli) metyyli7- A - kefem-4-karboksylaattia ja liuos jäähdytettiin 5°C: seen. Sitten siihen lisättiin 2,5 g N,N'-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä ja saadun seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten 10 huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Reaktion päätyttyä liukenematon aines poistettiin suodattamalla, ja liuotin poistettiin suodoksesta tislaamalla vakuumis-sa. Jäännökseen lisättiin 40 ml etyyliasetaattia, ja pieni määrä liukenematonta ainesta poistettiin suodat-15 tamalla, minkä jälkeen suodos pestiin peräkkäin 5-paino-%:lla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa.

Näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografoimalla 20 kolonnissa ( Wako silica gel C-200, kehitysliuotin, bentseeni : etyyliasetaatti =8 : 1), jolloin saatiin 3,7 g ( saanto 62,8 %) difenyylimetyyli-7-(2-metoksi-imino-3-oksobutyroamido) -3-/H3-kloori-l, 2,4-triatsolyyli) metyyli -A -kefem-4-karboksylaattia, jonka sula- 11.

75575 137 mispiste oli 102-103°C (hajoten).

IR(KBr) cm-1: vc=0 1775, 1740, 1670 NMR(dg-DMSO) ppm-arvot: 2.31 (3H, s, -C0CH3), 3.47 (2H, bs, C2-H), 5 4.00 (3H, s, -0CH3), 4.90 - 5.40 (3H, m, Cg-H, ^_CH - 5,89 (1H’ dd> J=8Hz> J=5Hz, C?-H), 6.93 (1H, s, -CH< ), 7.30 (10H, s, -(6) * 2), 10 N\ 7.95 (1H, s, >—H), 9.43 (1H, d, J=8Hz,

W

-CONH-)-.

Samalla tavalla kuin edellä saatiin seuraavaa 15 yhdistettä:

Difenyylimetyyli-7-(2-metoksi-imino-3-oksobutyr-amido)-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli7-/£-kefem-4-karboksylaattia.

Sulamispiste: 88-90°C (hajoten) 20 IR(KBr) cm-1 : vc=Q 1775, 1720, 1685, 1670 NMR(d/--DMSO) ppm-arvot:

NV

2.27 (3H, s, -C0CHO, 2.37 (3H, s, -J—CH^),

^ 1 JL

3.46 (2H, bs, C2-H), 3.93 (3H, s, -0CH3), 5.10 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.42 (2H, bs, 30 T_CH ), 5,82 (1Hj dd> J=5Hz> J=8Hz, C?-H), 6.82 (1H, s, >CH-), 7.17 (10H, bs,-<o)x 2), 9.27 (1H, d, J=8Hz , -CONH-).

138 7 5 5 7 5

Esimerkki 24 (välituote) (1) 90 ml:aan kuivaa metyleenikloridia suspen-doitiin 2,96 g 7-amino-3-£(3-kloori-l,2,4-triatsolyyli)-metyylj,7-^-kefem-4-karboksyylihappoa ja suspensioon 5 lisättiin jäissä jäähdyttäen 2,02 g trietyyliamiinia ja 1,7 g diketeeniä, minkä jälkeen seoksen annettiin reagoida 5-10°C:ssa 4 tuntia. Reaktion päätyttyä reak-tiokseen lisättiin 100 ml vettä, ja vesikerros erotettiin. Sitten vesikerrokseen lisättiin 100 ml etyyliase-10 taattia, ja sen pH säädettiin arvoon 1,0 2-norm. suolahapolla. Pienen liukenemattoman aine-erän poistamisen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Siihen lisättiin hitaasti ja sekoittaen noin 1,6 g difenyylidiatsometaa-15 nia ja saadun seoksen annettiin reagoida noin 30 minuutin ajan. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin isopropyylieet-teriä ja muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti isopropyylieette-20 rillä ja kuivattiin sen jälkeen, jolloin saatiin 3,3 g (saanto 60,4 %) difenyylimetyyli-7-(3-oksobutyramido)- 3-ZT3-kloori-l, 2,4-triatsolyyli) metyyli/-^-ke f em-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 75-77°C (hajoten) .

25 IR(KBr) cm"1: vc=Q 1775, 1720, 1670 NMR(dg-DMSO) ppm 2.17 (3H, s, -C0CH3), 3.48 (4h, bs, C^-K, S n.

30 -C0CH2C0-), 5.00-5.40 (3H, m, Cg-H, ^J_CH ) , 5.86 (1H, dd, J=8Hz, J=5Hz, Cy-H), 6.99 (1H, s, -CH< ), 7.36 (10H, s, x 2),

II

75575 139 N\ 8.03 (1H, s, >—H), 9.12 (1H, d, J=8Hz,

N

-CONH-).

Samalla tavalla kuin edellä saatiin seuraavaa yh-5 distettä:

Difenyylimetyyli-7-(3-oksobutyramido)-3-£2 - (5- 3 metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)metyyl£7-/\ -kefem-4-karboksylaatti.

Sulamispiste: 84-86°C (hajoten).

10 IR(KBr) cm-1: vc=Q 1780, 1720, 1670 NMR(d^-DMSO) ppm-arvot: N\ 2.06 (3H, s, -COCH-) , 2.31 (3H, s, V-CH.), ^ Nx — 15 3-34 (2H, s, -C0CH2C0-), 3.^6 (2H, bs, C2~H), 5.00 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.31 (2H, bs, SXrH ), 5.63 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C--H), 20 1 6.71 (1H, s,>CH-), 7.06 (10H, bs,^o)x2), 8.75 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

(2) Edellä kohdassa (1) saadun difenyylimetyy-25 li-7 - (3-oksobutyramido) -3-/.13-kloori-1,2,4-triatsolyy-li)metyyli7-^-kefem-4-karboksylaatin annettiin reagoida ja seosta käsiteltiin edelleen samalla tavalla kuin esimerkissä 21-(2), jolloin saatiin difenyylimetyyli- 7-(2-hydroksi-iraino-3-oksobutyramido)-/T- (3-kloori-30 1,2,4-triatsolyyli) metyyli7“^~kefem-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 108-110°C (hajoten).

75575 140 IR(KBr) cm-1: vc=Q 1780, 1720, l680 NMR(dg-DMSO) ppm-arvot: 2.32 (3H, s, -COCH ), 3.44 (2H, bs, C2~H), 5 5

Sv.

H. 90-5-40 (3H, m, Cg-H, J_CH ) t 5.88 (1H, dd, J=8Hz, J=5Hz, C?-H), 6.9^ (1H, s, -CHC ), N \ 10 7.33 (10H, s , —ζθ) x2) , 8.00 (1H, s, H) > 9.3Ο (1H, d, J=8Hz, -CONH-), 12.82 (1H, s, =N-OH).

15 Samalla tavalla kuin edellä saatiin seuraavaa yhdistettä: D i f enyy1imetyy1i-7-(2-hydrok si-imino-3-ok sobutyr-amido)-3-/T- (5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli?~ Z^-kefem-4-karboksylaatti.

20 Sulamispiste: 102-105°C (hajoten).

IR(KBr) cm-1: vc=Q 1780, 1720, 1680 NMR(d/--DMS0) ppm -arvot: N\

2.25 (3H, s, -C0CH3), 2.35 (3H j s, V CH3), 25 N

3.44 (2H, bs, C2-H), 5.05 (1H, d, J=5Hz,

Cg-H), 5.37 (2H, bs, ^_CH ), 5.76 (1H, dd, 30 J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.71 (1H, s, >CH-), 7.11 (10H, bs,-{Ö)x2), 9-04 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

75575 141 (3) Edellä kohdassa (2) saadun difenyylimetyyli-7- (2-hydroksi-imino-3-oksobutyramido) -3-/~(3-kloori- 1,2 / 4-triatsolyyli) metyyl£7-^-kefem-4-karboksylaatin ja difenyylimetyyli-7-(2-hydroksi-imino-3-oksobutyrami-5 do)-3-/2“(5-metyyli-l,2,3, 4-tetratsolyyli) metyyli7“^ -kefem-4-karboksylaatin annettiin reagoida ja seosta käsiteltiin edelleen samalla tavalla kuin esimerkissä 21-(3)/ jolloin saatiin difenyylimetyyli-7-(2-metoksi-imino-3-oksobutyramido) -3-Z~(3-kloori-l, 2,4-triatsolyy-li)metyyli7-^-kefem-4-karboksvlaattia, jonka sulamispiste oli 102-103°C (hajoten) ja difenyylimetyyli-7-(2-metoksi-imino-3-oksobutyramido)-3-/2-(5-metyyliin 2 r 3 / 4-tetrat solyyli) metyylf7-^-kef em-4-karboksy laat-tia, jonka sulamispiste oli 88 - 90°C (hajoten).

15 Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet (IR ja NMR) olivat identtiset esimerkissä 23 saatujen yhdisteiden ominaisuuksien kanssa.

Esimerkki 25 (välituote) 120 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania liuotet-20 tiin 5,89 g difenyylimetyyli-7-(2-metoksi-imino-3-okso-butyramido)-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-metyylit-^^-kefem-4-karboksylaattia, ja siihen lisättiin 1,34 g aluminiumkloridia. Liuokseen lisättiin 5,00 g pyridiniumhydrobromidiperbromidia huoneen lämpötilas-25 sa, ja saatua seosta sekoitettiin mainitussa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja jäännökseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä. Pieni liukenematon aine-erä poistettiin suodattamalla ja orgaaninen kerros 30 erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa (Wako silica gel C-200; kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti 9:1), 35 jolloin saatiin 4,13 g (saanto 61,8 %) difenyylimetyy- 142 75575 li-7-(4-bromi-2-metoksi-imino-3-oksobutyramido)-3-/2-(5-ntetyyli-l, 2,3,4-tetratsolyyli)metyyli7-^ -kefem-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 80-82°C (hajoten) .

5 Esimerkki 26 (lopputuote)

Antamalla erilaisten lähtöyhdisteiden reagoida samoin reaktioin kuin esimerkissä 21, saatiin vastaavia taulukossa 19 esitettyjä tavoiteltuja yhdisteitä.

Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet oli-10 vat identtiset esimerkissä 20 valmistettujen yhdisteiden ominaisuuksien kanssa.

Il 143 755 7 5

Taulukko 19

/N^—C-CONH-]—r"Svl P

Trifluorietikka- -H N-^ 1 || CH^R

happo 2 XS-^ n Y 2

N0CH3 ^OOH

(syn-isomeeri) R2 -R2 R2

^N=N /N=N /N=N

-N i -N -N

Nn=^ch?ch^ Xn

ch3 ^ J

/N=N / N=N /N=N

-N I -N | -N | 'm=L \=n \=f>j 1n^NHC0CH_> / 5 ch2ch3

/N=N /N=N /N=N

-N -N I -N

\ M- \M-1 \M=l 1N CH2COOCH2CH3 1n^SCH3 1n^cooch2ch3

/N=N /N=N /N=N

-N. | -N | -N |

n=l_/q\ \= n y=N

sch3 cooch2ch3 75575 144

Taulukko 19 (jatkuu)

2 2 ΪΓ R

/N=N N-N

Λμ-L

^NH2 COOCH2CH3 ho ' N CH3 n=n N —N /Nx

A^A ΛJ

SCH3 COOCH^ COOCH3 j N-N /Nn

-Κ5Ϊ JU)N

N Ahcoch3 ^

CN

. 145 75575

Esimerkki 27 (lopputuote) (1) 40 ml:aan etikkahappoa liuotettiin 6,25 g esimerkissä 12-(1) saatua difenyylimetyyli-7-(4-bromi- 3-oksobutyramido)-3-£2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratso- 5 lyyli) metvvli7-^-kefem-4-karboksylaattia. ja liuokseen lisättiin tiputtamalla tunnin kuluessa jäissä jäähdyttäen liuos, jossa oli 1 g natriumnitriittiä 6 ml:ssa vettä. Seoksen annettiin sitten reagoida huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos lisät-10 tiin 600 ml:aan vettä, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,43 g (saanto 83,0 %) difenyylimetyyli-7-(4-bromi-2-hydroksi-imino-3-oksobutyramido)-3-£2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratso-15 lyy li) metyyli?-^-kefem-4-kar boksylaatt ia. jonka sula mispiste oli 97-100°C.

IR(KBr) cm"1: vc=Q 1780, 1720, 1695-1650 NMR(CDCl^) ppm-arvot: 20 N v 2.49 (3H, s, V-CH.), 3.23 (2H, s, C?-H) , N' — 4.42 (2H, s, BrCH2-), 4.92 (1H, d, J=5Hz, 25 c6"h)» 5.32, 5.70' (2H, ABq, J=l6Hz , ^_CH ), 5.78 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.89 (1H, s, ^CH-), 7.23 (10H, s,-(o)x2), 9.10 (1H, d, J=8Hz, 30 -C0NH-).

(2) 35 ml:ssa N,N-dimetyyliasetamidia liuotettiin 6,54 g difenyylimetyyli-7-(4-bromi-2-hydroksi-imi-no-3-oksobutyramido)-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratso-lyy li7-£^ -kefem-4-karboksvlaattia ja 1 g tioureaa, ja 35 liuoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 2 tun- 146 75575 tia. Reaktion päätyttyä reaktioseos lisättiin liuotin-seokseen, jossa oli 500 ml vettä ja 500 ml etyyliasetaattia. Sitten seoksen pH säädettiin arvoon 7,0 natrium-karbonaatilla, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesi-5 kerros uutettiin lisäksi kahdella 200 ml:n erällä etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa.

Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa 10 (Wako silica gel C-200; kehitysliuotin, kloroformi: metanoli = 20:1), jolloin saatiin 3,2 g (saanto 50,7 %) difenvylimetyyli-7-Z2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)- hydroksi-iminoasetamidÖ7-3-/2-(5-metyyli-1,2,3,4-tetrat-solyyli)metyyli/-^-kefem-4-karboksylaattia, jonka su-15 lamispiste oli 164°C (hajoten).

IR(KBr) cm"1: vc=Q 1780, 1730, 1670 NMR(dg-DTyiSO) ppm-arvot: 20 2.40 (3H, s, V-CH-), 3.41 (2H, bs, C?-H) , -1 5.14 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.20 - 6.10 (3H, m, , C7-H), 6.63 (1H, s, X. ), 25 2- I S h 6.90 (1H, s, ^CH-), 7.28 (10H, s, x 2), 9.46 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

(3) Liuotinseokseen, jossa oli 32 ml trifluori-30 etikkahappoa ja 10 ml anisolia, liuotettiin 6,31 gdifenyyli-metyyli-7-£2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-hydroksi-ini-noasotamidö7-3-Z2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsoi-4-yyii)metyyli?- Δ3 -kefem-4-karboksylaattia, ja liuoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktion päätyt-35 tyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä. Saadut kiteet koottiin talli 147 755 75 teen suodattamalla, pestiin perusteellisesti dietyyli-eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,33 g (saanto 92,1 %) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-hydrok-si-iminoasetamidö7-3-/p-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratso-5 lvvli) metyyir7-^-kefem-4-karboksyylihapon trif luori-etikkahappo-suolaa, jonka sulamispiste oli 175°C oli 175°C (hajoten).

IR;(KBr ) cm'1: vc=0 1770, 1680 - 1630 -1·® NMR(dg-DMSC) ppm-arvot: N\ 2.^3 (3H, s, V-CHO, 3-41 UH, bs, Cp-H) , M — 5.13 (1H, d, J»5Hz, Cfi-H), 5-26 - 5.95 (3H, m, 15 , C7-H), 6.67 (1H, s, X ), 9.43 (1H, d, J=8Hz , -C0NH-).

2q Esimerkki 28 (lopputuote) (1) i)13 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia liuotettiin 2,49 g 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-glyok-syylihappoa, ja liuokseen lisättiin tiputtamalla -20°C: ssa 3,07 g fosforioksikloridia. Saadun seoksen annet-25 tiin reagoida tunnin ajan -20°C - -10°C:ssa, ja lisättiin 4,62 g difenyylimetyyli-7-amino-3-/2~(5-metyyli- 1,2,3,4 -tetrat solyy li) me tyyli/-^-kefem-4-karboksy-laattia. Saadun seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia -20°C- -10°C:ssa ja sitten 30 minuuttia huoneen 30 lämpötilassa. Reaktion päätyttyä reaktioseos lisättiin liuotinseokseen, jossa oli 40 ml vettä ja 60 ml etyyliasetaattia. Sitten sen pH säädettiin natriumvetykarbo-naatilla arvoon 7,0, ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 30 ml :11a vettä ja kuivattiin vedettömällä 35 magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja saatuun jäännökseen lisättiin dietyyli-eetteriä, minkä jälkeen muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 6,35 g (saan- 148 75575 to 91,6 %) difenyylimetyyli-7-/T’-(2-klooriasetamido- tiatsol-4-yyli) -glyoksyyliamid.o7-3-£2'- (5-metyyli- .3 1,2,3,4-tetrat solyyli) me tyyl.£7“^-* -kefem-4 -karboksy-laattia, jonka sulamispiste oli 115-119°C.

5 IR(KBr) cm-1: vc=0 1780» 1720 ’ 1 = 70 NMR(dg-DMSO) ppm-arvot: 2.46 (3H, s, -CH3), 3.62 (2H, bs, C2~H), 4.47 (2H, s, C1CH„-), 5.37 (1H, d, J=5Hz, 10 ^ C6-H), 5.63 (2H, bs, 6.06 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 7-07 (1H, s, ^CH-), 15 ‘3—iT~ 7.41 (10H, bs , -(o) x 2), 8.52 (1H, s, )>

3 H

10.07 (1H, d, J=8Hz, -CORK-).

Samalla tavalla kuin edellä saatiin seuraavaa 20 yhdistettä:

Difenyylimetyyli-l-£2~(2-klooriasetamidotiatsol- 4-yyli)-glyoksyyliamid.ö7“3-Zl3-kloori-l,2,4-triatso-lyyli) metyyli7“·^-kefem-4-karboksylaatti .

Sulamispiste: 121-123°C (hajoten).

25 IR(KBr) cm-1: vc=Q 1775, 1720, 1653 NMR(d£-DMS0) ppm-arvot: 3.52 (2H, bs, C2-H), 4.43 (2H, s, C1CK2-), 30 S\ 4.94 - 5.57 (3H, m, C6-H, ^_CK^_) , 5.98 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C~-H), 7.00 (1H, I 1 s, >CH-), 7.07 - 7.67 (10K, r.,-(ö) * 2)> 35 7.99 (1H, s, V-H), 8.42 (1H, s, >k),

W' S H

9.93 (1H, d, J=8Hz , -C0MH-).

11 149 75575 (1) -ii) 13 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliäsetamidia liuotettiin 2,49 g 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-gly-oksyylihappoa, johon 3,07 g fosforioksikloridia lisättiin pisaroittain -20°C:ssa. Muodostunutta seosta sekoi-5 tettiin tässä lämpötilassa yhden tunnin ajan, ja sen jälkeen se lisättiin -30°...-20°C:ssa liuokseen, jossa oli 3,26 g 7-amino-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-metvyli7-A -kefem-4-karboksyylihappoa ja 6,09 g N,0-bis-(trimetyylisilyyli)-asetamidia 33 ml:ssa vedetöntä mety-10 leenikloridia. Lisäyksen jälkeen seoksen annettiin reagoida tässä lämpötilassa yhden tunnin ajan, sen jälkeen 0-10°C:ssa 30 minuutin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Kun reaktio oli edennyt loppuun, metyleenikloridi poistettiin tislaamalla alennetussa 15 paineessa, ja näin saatu jäännös lisättiin liuotinseok-seen, jossa oli 50 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia.

Sen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, ja 50 ml vettä lisättiin siihen, minkä jälkeen seoksen pH säädettiin 7,0:aan natriumvetykarbonaatilla. Vesikerros erotettiin, 20 ja siihen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen pH säädettiin l,5:een 2-n kloorivetyhapolla samalla jäähdyttäen seosta jäillä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 30 ml:11a vettä ja 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin ve-25 dettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Dietyyli-eetteriä lisättiin jäännökseen, ja muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 4,25 g(saanto 80,6 %) 7-/2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)glyoksyyli-30 amidQ7-3-^T- (5-metyyli-l, 2,3,4-tetratsolyyli) -metyyli/- Λ Δ -kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste on 141. ..145°C (haj.) .

75575 150 IR (KBr) cm"1: vc=0 1775, 1720 - 1680, 1665 NMR (dg-DMSO)(ppm) 2.48 (3H, s, VcH, 3.57 <2H' bs' _3. ^ 5 4.52 (2H, s, ClCH,-), 5.33 (1H, d, J=5Hz, C -H) , ^ 6 5.78 (2H, bs, S> ), 5.99 (1H, dd, J=5Hz, —CH_- N -ΤΓ J=8Hz, C -H>, 8.64 (1H, s, Ji ), 10.21 (1H, 10 d, J=8Hz, -CONH-)

Samalla tavalla kuin edellä valmistettiin seuraa-15 va yhdiste: 7-./2- (2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli) glyoksyyliamido/-

O

3-/(3-kloori-l,2,4-triatsolyyli)metyyli/- -kefem-4-karboksyylihappo.

20

Sulamispiste: 162° ... 164°C (haj.) IR (KBr) cm 1775, 1720 - 1680, 1665 NMR (dg-DMSO) (ppm) 25 3>57 (2H, bs, C2-H) , 4.51 (2H, s, C1CH2-) , 5.08 - 5.59 (3H, m, ] , C6'H)' r CH^- N N-|T- 8.19 (1H, s, H) , 8.57 (1H, S, ) ,

•jO jj SH

10.07 (1H, d, J=8HZ, -CONH-)."

II

151 75575 (2) 30 ml:aan metanolia liuotettiin 0,84 g me-toksiamiini-hydrokloridia, ja siihen lisättiin 0,76 g trietyyliamiinia, minkä jälkeen siihen lisättiin 3,46 g edellä kohdassa (1) saatua difenyylimetyyli-7-Z2-(2-kloo-5 riasetamidotiatsol-4-yyli) -glvoksYvliamidd7-3-/ir:-(5- metyyli-1,2,3,4^tetratsolyyli)metyyli? -kefem-4-karboksylaattia. Saadun seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja jäännökseen 1° lisättiin 30 ml vettä ja 30 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 20 ml:11a vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.

Sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä, ja muodostuin neet kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2,80 g (saanto 77,6 %) difenyylimetyyli-7-/T-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-imi-noasetamidö7-3-/T- (5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli) -metyyli? -Λ3 -kefem-4-karboksylaattia, jonka sulamispis-20 te oli 129-132°C (hajoten).

IR(KBr) cm"1: vc=Q 1780, 1720, 1675 NMR(dg-DMSO) ppm 2.44 (3H, s, -CHO, 3-53 (2H, bs, C?-H) , 25 -3 3.88 (3H, s, -0CH3), 4.38 (2H, s, CICHg-), 5.2β (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.55 (2H, bs, ), 5.96 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz,

30 ^~CV

Cj-H), 6.92 (1H, s,>CH-), 7-00 - 7.63 (UH, m,-©x 2, JT ), 9.73 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-) .

S H

35 152 7 5 5 7 5

Samalla tavalla kuin edellä saatiin seuraavaa yhdistettä:

Difenyylimetyyli-7-£2-(2-klooriasetamidotiatsol- 4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido7-3-£T3-kloori-5 1,2,4-triatsolyyli)metyyli7~^“kefein-4-karboksylaatti.

Sulamispiste: 120-124°C (hajoten).

IR(KBr) cm νς=ο -*-780, 1720 , 1675 ^ NMR(dg-DMSO) ppm-arvot: 3.50 (2H, bs, C2-H), 3.90 (3H, s, -0CH3), 4.iJl (2H, s, C1CH2-), .99 - 5.^1 (3H, m, 15 Cg-H, J_CY{^_)> 5.98 (1H, dd, J=5Hz, J = 8Hz, C7-H), 6.96 (1H, s, ^CH-), 7.03 - 7.67 (UH, N—n— M \ ",-(0)* 2> ,AU), 7·99 (1H, s, >-H>.

20 VV s H \y/ 9.73 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

(3) 10 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 2,0 g edellä kohdassa (2) saatua difenyylimetyy-25 H-7-/5-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-(syn)- metoksi-iminoasetamidc>7-3-^2- (5-metyyli-l ,2,3,4-tetratso-lyyli)metyvliT-kefem-4-karboksylaattia. ja siihen lisättiin 0,27 g tioureaa, minkä jälkeen seoksen annettiin reagoida 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktion 30 päätyttyä reaktioseos lisättiin liuotinseokseen, jossa oli 20 ml vettä ja 30 ml etyyliasetaattia, ja seoksen pH säädettiin natriumvetykarbonaatilla arvoon 7,0. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 15 ml: 11a vettä ja 15 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin 35 vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa- 75575 153 tiliä, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä ja muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,45 g (saanto 81,0 %) dlfenyylimetyyli-7-5 Z2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoaset-amida7-3-£2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli7-^^-kefem-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 102-105° (hajoten).

10 IR(KBr) cm-1: vc=Q 1778, 1720, 1660 NMR(dg-DMSO) ppm-arvot: 2.43 (3H, s, -CH3), 3.45 (2H, bs, C2-H), 3.84 (3H, s, -0CH3), 5.29 (1H, d, J=5Kz, 15 S\ C6-H), 5.52 (2H, bs, )» 5.93 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.78 (1H, s, N"JC ) ,

S H

20 6-91 (1H, s, >CH-), 7.32 (10H, bs,-{Ö)x 2), 9.64 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

Samalla tavalla kuin edellä saatiin seuraavaa yhdistettä: 25 Difenyylimetyyli-7-Z2-(2-aminotiatsol-4-vvli)-2- (syn) -metoksi-iminoasetamidä7-3-Z.l3-kloori-l·, 2,4-triatso-lyyli) metyyll7^^-kefem-4-karboksylaatti.

Sulamispiste: 118-122°C (hajoten).

154 75575 IR(KBr) cm-1: vc=0 1775, 1720, l660 NMR(dg-DMSO) ppm-arvot: 3.^2 (2H, bs, C2-H), 3.8α (3H, s, -OCH3),

5 S

a.99 - 5.39 (3H, m, Cg-H), 5-92 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.77 (1H, s, NX>,

1 S H

10 6.97 (1H, s, ^CH-), 7.3a (10H, bs,-(Ö)x 2), N.

8.01 (1H, s, V-H), 9.67 (1H, d, J = 8Hz ,

nX

-CONH-).

15 (4) Edellä kohdassa (3) saadun yhdisteen annettiin reagoida ja käsiteltiin sitten edelleen samalla tavalla kuin esimerkissä 15-(2), jolloin saatiin taulukossa 20 esitettyjä yhdisteitä.

155 755 7 5

Taulukko 20 /N -n- C-CONH-f

Trifluorietikka- . NH„—II l p

happo 2^S-J n Nv^L'CH2R

5 IcH3 C00H

(syn-isomeeri) "**" ' ' "" II li , I . . I II '» i^—— ... .1.111. , .

Yhdiste (R2) Sulamispiste (°C) 10

,N = N

-N 123-125 (haj.) CH3 15

M

VnA 162 (haj.) 20 \

Cl ^ (5) (i) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)- metoksi-iminoasetamido/-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratso- *5 lyyli)metyyli,/- Λ kefem-4-karboksvvlihapon trifluorietik- kahapon suolan ja 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)- metoksi-iminoasetamido/-3-/(3-kloori-l,2,4-triatsolyyli)-30 3 metyyli/-A -kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikka- hapon suolan annettiin reagoida 1-n natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa tai kyllästetyn natriumvetykarbonaat- tiliuoksen kanssa, ja reaktiotuote puhdistettiin pylväs- kromatografisesti käyttäen Amberlite XAD-2-hartsia (elu-35 enttina vesi), jolloin saatiin taulukossa 20-(2) mainitut yhdisteet.

75575 156

Taulukko 20-(2) «2NVyiTOONH—[Tj N 0/-nV^CH2R2 0CH3 COONa (syn-isomeeri) ~~2 Sulan,is- | IE (KBr) NMR (VDMS°-D20*) (opm) j _^j»c> : vc=0 D20** ‘ j 176Q * 2.50 (3H, s, ^^-CK0) , !

/N=N 183-187 N J I

'N\J (haj.) 1610 3·30 <2H' bs' C2‘H>' 3·91 (3H, s, -OCH3) , 5.12 (1H, d, j J = 5Hz r C,-H) , 5.66 (2H, bs,

S

I ί-CH,-»' 5·74 (1H' d' J=5Hz, | C7-H) , 6.83 (1H, s, · ** 3.30 (2H, bs, C2-H), m m 168 l7*n 3·97 (3H' s' —OCHt), 4.93- N-N \ 1760, -5 | nd·* ’' 1670, 5.60 (3H, m, SN , Cfi-H) , ^Acl 1605 ACH2-

5.77 (1H, d, J=5Hz, C^-H), j 6.91 (1H, s, ΝΊΓ ), 7.96 (1H, | S H

N\ _j s- ~ 1_

II

75575 157 (ii) 25 ml:aan vettä suspendoitiin 6,13 g 7-/2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido/- 3 3- /(3-kloori-l,2,4-triatsolyyli)metyyli/- A -kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuolaa, ja suspen- 5 sioon lisättiin natriumvetykarbonaattia samalla jäähdyttäen jäillä pH:n säätämiseksi 8,Oraan, jolloin suspensio muuttui liuokseksi. Sen jälkeen pH säädettiin 2,5 reen väkevällä suolahapolla samassa lämpötilassa kuin yllä, jolloin kiteitä saostui. Kiteet kerättiin suodattamal-10 la, pestiin perusteellisesti vedellä ja sitten asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,71 g (saanto 94,5 %) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoaset-amido/-3-/(3-kloori-l, 2,4-triatsolyyli) metyy] i /-A ^-kefem- 4- karboksyylihappoa, jonka sulamispiste on ainakin 200°C. 15 IR (KBr) cm-1: vc=Q 1765, 1660, 1625 NMR (dg-DMSO) ( ppm) 20 3.44 (2H, bs, C2-H), 3.85 (3H, s, -OCH3) , 5.20 (2H, bs, SA ), 5.20 (1H, d, J=6nz, h2- 25 C6*H)' 5*78 <lH' dd, J=6Hz, J=8Hz, C -p\ 6.71 (1H, s, X ), 7.16 (2H, bs, -NH0), sh *- N.

8.04 (1H, s, >-H), 9.60 (1H, d, J=8Hz, ou N

-CONH-).

75575 158

Samalla tavalla kuin edellä valmistettiin seuraa-va yhdiste: 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoaset-amido7-3-/2-(5-metyyli-l>2,3,4-tetratsolyyli)metvvli7-5 Δ -kefem-4-karboksyyllhappo.

Sulamispiste: >200°C

IR (KBr) cm"1: ^c=0 1765, 1660, 1625.

10

Esimerkki 29 (lopputuote) Antamalla erilaisten lähtöyhdisteiden reagoida saman reaktion mukaisesti kuin esimerkissä 28, saatiin vastaavia taulukossa 21 esitettyjä yhdisteitä.

75575 159

Taulukko 21 ,Ν —I—C-CONH—j—^

Trifluorietikka- ·Η?Ν_\ II NI J. 5 happo ^ N o^*U^\CH2r"

och3 COOH

(syn-isomeeri) R2 R2 R2 R2 /N=N /N=N XN=N JLq

-N I -nn I I

/ N_\ / NHCOCH-, ςΓΗ ' ·* CH3 ώυη3 COOCH2CH3

/N=N /N=N /N=K M M

-Ns I I I

n=^ \=n N=\ NHCOCH3 sch^ ‘ 2 COOCH2CH3 --!___ ,N=N /N=M /N=!J ,/N=l -< I -< I -n I -Vi N=1 N=1 Nr!=J^ /—\ xch^cooch2ch3 \2/ -< -N I -f-O I “N. /’ H X=N >=<

ΓΗ ΓΗ J

2υη3 C00CH3 cooch3

/N=M /N=N M N N r\ N

-N I -N I —TO ' / /“* x»=\ Si-\ / \/n\ 4™, C00CH*CH3 \c„3 / 75575 160 Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset esimerkissä 21 valmistettujen yhdisteiden ominaisuuksien kanssa.

Esimerkki 30 (lopputuote) 5 (1) Toistettiin muuten sama reaktio ja käsitte ly kuin esimerkissä 17-(1) ja (2), mutta 2-(2-tert.-amyylioksikarboksiamidotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoetikkahappo korvattiin 2-(tiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoetikkahapolla. Tämän seurauksena saatiin 10 taulukossa 22 ja taulukossa 23 esitettyjä yhdisteitä.

_161 75575 . 2=:1 s. K .

• " 2 CO N

Λ -=r n oo m pc t—i * lp.

m « up · n * ^ li s E to

— o | 1-3 CM II

-H O CM " Il 1-3 «-«* m ) pr; I « -— 0) O Ό | ·> χ oo <U " / Ό X «v T3 'V/

0 i* w A « ^ ^ „ Y

CO O x W 5 Λ ^ 5 => 1 P ΓΠ Λ λ I—I ___ *

C rtJ ' N (0 w N

i. X CO f—I PC

* ε OUP CO-v^TrHCM

D< <Xv r-ι · X m · il Q< · n Ln f—i · oo 1-3 ™ m t-3 w e- ^ Λ ^ Λ K ί°Ί u C σ’ X X — Xl

Q * < lo x ™ l K

o t 8 <? Λ u . * Λ 3 / I 1 - * ^ ΐ^2 zo \v_x ·° xv t— w

(N 8 r~° ^ Il O 1 CO

' « X 1-3 «o R* · « tn x »v CM en " N X rH .—v v * Ό X v—^ |

" LP " X

5 X 03 X

π!Ε. ή p- χ oo o en o 3 X «-> · · rH II rH · o

«O X

^ O O

o=x— o ---—-— - 1 t t " \ CQ ·· O * * L· -X rH π m o o n. w X" I O co mco

Ns_^ K ε > r~- f^co

^ O rH rH rH

.2 - o ~ E 5)U .H -n <3 -po 1-(3 H Ww cm X! P *H λ co a 2

rH

A

1 Q z X--/ _1______ 162 ,----, 75575 " ·» Λ ^ X ^

I I—I I

* CMl « I

~ X I PC έ -c O rH LPv o 'cm - / ~ 7 U X Γ\ S ^

" vo co · * N

w II VO r-v X

-° *“3 *> CM OO

« — Λ II

" " X ^ X 1-5 X Ό m χ Ή I Λ w "Il H o T3 o ϋ ‘v " • σ n 5 ^ cn t^-cQ X «> —' 'z, tn o\ <s, co w vx > " il X) .=r xy'

^ ^ t" I

ro ·, cm «X c-

X I NO

V5 J?° r-, X r-H " N

L ΕΠ O vo 'w' y—s

/V O ^ Λ Xl CM

—> / M' O · H"5 in . / n O X 2 I LPl CM 1=/ 1-5 M " " " T3 C-- X GO λ -P w W Ο Ό ^ (0 no « •f-> " " « --N * ^ ~ ^ X 1 N x

a 2 2 - c S s C

5 » S c /\ A ^ | ~ ^ . .^.

3 cm mo in w Ό00

rH

0 _________ (0 b* •V Λ

O O O

00 mm c— c^-vo

rH H H

crV O T

^N-n I nj

VO <H

o C

I—I

m x ?ίΤ“

X X

\ /

X

II

163 75575 #>

X

rH

/“N #\ «S

PO W tsl ro

X XI X CA

^ · X C/D

7 B co' ^ \/

.. ru II « I

±J ·> >"3 ^ I

0 W Xl XI

> ™ " / ^ " 1-1 N =\ "

(Ö 3- · X \ N

1 ro in ua χ Vi χ I

'Γ e ^ 11 cm x

H E * 1-3 ·» Il X

® a ro — N 03 o g a cox^x^g

g · I Ό CM *· I

0 -TT ro vo x il Ό 3 9 o f,

Y 2 ^ " * N

e S c Γ κ " ^ K

F Ω ^ fsi rH (—I l_n >1 i I X w w .

m x> cm tn « cq

“ Ό O II (X X CM II

cm X « ^ ^ d °. ^ °7μ ^ m * in ca « ►τΓ0 X X Ό ro ti 5 ft co ^ ·> « r-> · ^

1 X * * I A- X| X

r\_o - ^ g^L- A ~ " Vz 71 “. H U - Ό

O oo DO o w (X

2 "Λ 3 O-- 3 a H 'p ro®., o o X X rH n oino

0-=== X— O X 'g pP

k- ----- X oo I o

-=r T

gfflU rH .n X "In ° 1 <0 (g ä ro —

W rH

Ή I Φτ X —' Γ---1 75575 164

A

" X

X γη " 73 —*

A

X "Nm

• ft X X MD

CM N rH CM

O X ^ H o> LO 1—3

" Il f—I

w 1-7} CO « ^

° 73 2 CO

- « ^ "V

X "X

C\J " ' ' 1—I I

w * * . ' XI

Ή CM

1-1 ^ X I LO «

O CO N

m 3 /—{ ^ ? 7 ιηώ ^ coI " " x Λ 5 1 ^ o 7 Ό 7 f I S - 0 x g

£ χ 2 ? S N 7 S

Ϊ0 — X I

.2, LO C— co co o - o "

LO 00 . N

m 7 7 · ' « en x ™ m £ 10 ^ 7 O w w ** " - ' co

Ai _ .. c £ Xl II

X ·=τ LO x X Hj o -=r CO I m / H · · · LO II Γ=\ 3 CM mo >"i X Vj 73 7}

En------

A A

O O LO CO CM C'-C— C— LO 1—I 1—I 1—I

-=r λ m · rH -n

1 JS

OL X CM ""

1—I

m

X

Π^°

X X

\ /

X

~U~--------1 75575 165

Esimerkki 31 (lopputuote) (1) 30 mlraan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 6,13 g 7-/2-(2-tert. -amyylioksikarboksiamidotiat-* sol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido7-3-Zj3-kloo-5 ri-1,2,4-triatsolyyli)metyyl£7^^~kefem-4-karboksyyli- happoa ja saatuun liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 1 g trietyyliamiinia ja 2,9 g pivaloyylioksimetyylijo-didia, minkä jälkeen saadun seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä reaktioseos lisät-10 tiin liuotinseokseen, jossa oli 300 ml vettä ja 300 ml etyyliasetaattia, ja sen pH säädettiin natriumvety-karbonaatilla arvoon 7,0. Sitten orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 100 ml:11a vettä ja 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin 15 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin di-isopropyylieetteriä, ja muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saa-20 tiin 6,6 g (saanto 90,8 %) pivaloyylioksimetyyli-7-/2- (2-tert.-amyylioksikarboksiamidotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamid07-3-yT(3-kloori-l, 2,4-tr iät so-lyyli)metyyli/-Δ-kefem-4-karboksylaattia.

IR(KBr) cm-1: ^c=0 1790, 1750, 1720, 1675 25 NMR(CDCl^ ppm-arvot: 0,96 (3H, t, J=7Hz, -CH^Hj) , 1,30 (9H,s, 75575 166 CH3 -C(CH3)3), 1.57 (6H, S, -c- ), 1.91 (2H, CH3 q, J=7Hz, -CH2CH3), 3-33 (2H, bs, C2-H), 5 H.02 (3H, s, -OCH3), 4.89 - 5-34 (3H, m, 3Ί } Cg-H) j 5.7Ο - 6.27 (3H, m, -COOCH2-,

6 N

C -H), 7.14 (1H, s, X ), 7.90 (1H, s,

J-” ( S H

NV_h)5 9.3I (1H, d, J = 8Hz, -CONH-) .

w (2) 33 ml:aan trifluorietikkahappoa liuotet-15 tiin 6,6 g pivaloyylioksimetyyli-7-£2-(2-tert.-amyyli-oksikarboksiamidotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-imino-asetamid^7-3-ZIΪ3-kloori-l,2/4-triatsolyyli)metyyli7’,,^-kefem-4-karboksylaattia, ja saadun liuoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktion 20 päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja jäännökseen lisättiin 80 ml vettä ja 80 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen saadun liuoksen pH säädettiin jäissä jäähdyttäen natriumvetykarbonaatilla arvoon 7,0. Orgaaninen kerros erotettiin, ja kuivattiin vedettömäl-25 lä magnesiumsulfaatilla, ja siihen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa oli kuivaa kloori-vetyä dietyylieetterissä, jolloin saostui valkeata jauhetta. Se koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin 30 saatiin 5,2 g (saanto 88,2 %) pivaloyylioksimetyyli-7- U-(2-aminotiatsol-4-yyli) -2-(syn) -metoksi-iminoasetami-do7-3-/T(3-kloori-l,2,4-triatsolyyli)metyyli7‘n^~kefem- 4-karboksylaatin hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 134-136° (hajoten).

167 7 5 5 7 5 IR(KBr) cm-1: vc=0 1790, 1755, 1680 NMR(dg-DMSO) ppm-arvot: 1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 3-49 (2H, bs, C2-H), 3.93 (3H, s, -0CH3), 4.95 - 5.40 (3H, m, 5 , Cg-H), 5.6ο - 6.02 (3H, m, -COOCH2~, CHp- — N-ir- C7-H), 6.91 (1H, s, ), 8'00 (1H> s>

10 N

H), 8.83 (1H, d, J=9Hz, -C0HH-).

N

Esimerkki 32 (välituote) 20 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia suspen-15 doitiin 2,96 g 7-amino-3-Z2“(5-metyyli-l,2,3,4-tetratso-lyyli)metyyli?^3-kefem-4-karboksyylihappoa. Sitten suspensio muutetaan liuokseksi lisäämällä jäissä jäähdyttäen 1,1 g trietyyliamiinia. Sitten liuokseen lisättiin 2,7 g pivaloyylioksimetyylijodidia, ja saadun seok-20 sen annettiin reagoida 0-5°C:ssa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä reaktioseos lisättiin liuotinseokseen, jossa oli 250 ml vettä ja 200 ml etyyliasetaattia, ja seoksen pH säädettiin natriumvetykarbonaatilla arvoon 7,0. Liukenemattoman aineksen poistamisen jälkeen orgaaninen 25 kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Kun jäännös oli pesty dietyylieetterin kanssa, jäännös liuotettiin 30 ml:aan etyyliasetaattia, ja saatuun liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja se-30 koittaen liuos, jossa oli 1 g kuivaa kloorivetyä 30 ml: ssa dietyylieetteriä. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti dietyylieette-rillä ja kiteytettiin sitten uudelleen kloroformista, 75575 168 jolloin saatiin 2,72 g (saanto 60,9 %) pivaloyylioksi-metyyli-7-amino-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-metyylX7-£*-kefem-4-karboksylaatin hydrokloridia,jonka sulamispiste oli 149-151°C (hajoten).

5 IR(KBr) cm"1: vc=Q 1773, 1741, 1730 NMR(dg-DMSO) ppm-arvot: 10 1.18 (9H, s, -C(CH3)3), 2.44 (3H, s, -CH3), 3.60 (2H, s, C2-H), 5.23 (2H, s, Cg-H, C?-H), 5.62 (2H, s, SH ), 5.78 - 5.92 '^ch2- 15 (2H, m, -C00CH20-).

Suorittamalla 7-araino-3-/2-(5-metyvli-l,2,3,4- 3 tetratsolyyli)metyyli/- A -kefem-4-karboksyylihapolle o tai 7-amino-3-/l3-kloori-l,2,4-triatsolyyli)metyyli/- A -20 kefem-4-karboksyylihapolle sama reaktio kuin edellä, paitsi että Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja trietyyliamiini korvattiin asetonilla ja l,8-diatsa-bisyklo(5,4,0)undekeeni-7:llä (DBU), saatiin vastaavat taulukoissa 24 ja 25 esitetyt yhdisteet saantojen ollessa 65-90 %.

169 75 575 ·' I .

I Ο Ο ·Η —.

O O ** H i—I

-p m «n d >1 ·· «S I ·Η >ιΓ0

E U -P -P

H O O CD II

>i U -H r-l 2

MH Λ +j Q) -H ·· -H

d 0) I Ö tOH -H -P

-P -P -H -H tn c; +j d-P ö o id >ij) « 2 -h C -H U -P CD ttj

EM O Ή -H Ή 10 -P

OatJ iH (dHÄ β dj 3>ί O ^ -rl dl d) 91 K'-' «σ>Μ^Λ(β

i) i—! VO

n Λ * VO O

> - K — C . Λ on 2 ^ un r- £ on w | m I X I on ru 2 « i o a: | r-ι o o —· ^ E cm o tn cm I a: CTn

X Q* K X · " K I I MD

υ Λ O O CM M O 0- ^_/ - > /\ Λ ^ I O ^ 2—if * * * « „ il o** n m cm a: n x x—.

2 2 9 * ^ K 33 * CM 2 | I

z 2 S ooq t~- vo 2^o- vo (m|^-v \ / 9 rt 2. " " » no a I m 2 'g £? ^ ^ on 0 2

^ Q *> m ^ / O

-tr ΌΟΟ " " w · * w /—A. 21 rv! 1 w •ΡΌ.αοησ'.ο/'^ο -2 R S X Χ X ^ 2 2 - Λί rL 2 on on cm m cm cm w - 3/| ““-g--* 5

d ro \C_ R CO OO CM I O O

(O u( y— ° CM un O CM CT\ 2 2 E-1 \_2 ···"·· CM r-1 * X Hr—ICMC0^r-3-v_^w5j; A ~ ~- s CQ ·· o unco ™ ^ h n c^- un h ^ I o r-t^

CC £ > HH

H O

1 i —--—----

M

-H

ft ~

•H O

S ^ I

1 gw___ on x o

H CM

« 2 2 g

H O·* O

rt O on n 3: x 1

" —- ·------- I

____ 75575 170 1 Ιϋ 1 "fi h .1 ^ o ω i o *. Ö5 g 3 7 -5 -3 H OH 3 Km

!§ id <u II

' " ' 11 ' —1— ' ----

Λ * CO

« »S (f) H- 3= ~ I .

la ro « md 55 ^ • CC CC O LA x '"H O /—! «s . ζ3 w 1 " CT O /IV ^ ™ « O ^ /\ y^\ w m « M f f)] c\j « m cm x . w cc ^ CM C^~ ’ " LA w λ ' ' · LA ·» · X ts

^ CMrHXcTviA^ LA

2 w I - LO L . «

P z cm a- . evil O X

l σ« O la X ir M ^ 1 O v_- J31 m cm n cm o ,—/ a- t-~

VO CO / \\ .CO

_ * " · · M C- s S OL, 3 ^ 2 “ 5 “ -Γ „ £ c ' ^ oic^xxc^ o a-

C3 00 0X1 I I '—l m LA

3 Ή w ro o Oj /|\ Cvl * rt__ E-< H --—-- Λ

03 O co a-C~- f-rH rH

i—I

O i—I I

CO

σ\

II

75575 171 H H W Λ •M -Ρ Q H -P -y Ό g

g 'S 3 S

O) C W Ö -H -H

(Ö S +» M .

5,111s δ s s g a H <d H H O ί £ «v CO Λ λ i ^

f»— * ** CM | PO

-=r c\j X C£ I X

. C\J « . *> O CJ

rH Λ —1 M N /1 ^ XX .—/ xl « ml σ\ vo vo / ^ cj ^ X I -=r II II X ;\

^ m o · >s >s . / N

3 r-'- I m * i3 mx *> ·» w « ^

X CJ ' " Ό X X N _ I

x o n ^ x © x (ö w ' ml «> ** ·> vo m •n O X I X X X II x

'— | λ o i—li—I C\J X

N i w w w *>

« X «* W

«n ra vo A vo vo o σ' x n /A oo o m O « 1-5 x x «

M x -=r to to x X

M σ\ « « rH m 3 ---X Μ ΛΛΛ --' ' rH ^ ^ ^ 2 -sr « « χχχ om

*5 rH X X III OO O

^ · m m cm vo e— · rH'-' w o o o voc--* #* o to, o m 00 e— 1 1 I—l m- ^ “7

I -n to nj m X

i—I ' * * * * Jp m X to

CJ

o= o O m

X X

o-o ______,_____— __17.2 7 55 7 5

-3 I I

. H S3 •h #-8¾ ΐίί! a 1S 3 w

Illi! Λ CM I H * Λ" ; n ; s i * ^ I vo

ml w N E ? W CM I VO

Ρί I v—'* I λ / w-s ^ I * 0CM C^ ^ 5 (Γ^ =* W cT N /° ^ X™ N - ' XiEX r~/ O -rr » vo Ό / 'N ^ 1 cn ™ co I · k “ » OT '

- vo O ,-x S ^ ^ O

_ " » XX . C\I m ^ •'CM

I * ς- ~ ^ s g 0 ·° ·° s I

IS n o in 1 § o~° ^ κ" a-" g "«ΓΟ. « χ-- — , » — VO rH oo w''©2^ w ·> - ~ ., g „ m ON rH m χχ Ο οηροΐο-)θ * g ^r m in χ ., .* ^ cm x Cj cm to ·* O o /Ax. ^ ^ * — J3

5 CM I XX CO ZZtDXXCXC λ I

Ή rH^r ·>3Χ ΐ!Κ r~\ ^•^•J-.iCXX CM " 0 · CO u VO ϊ ° I I I cxdxx

<0 r-l CM O g rT Ϊ rv " CM VO O- - CO

Eh 'I I ϋ * cm toooo LAx-scc is __IS_ S' ~ S' -: aS 2 s

__2__ H

* * * * sk m m xt sk m m sk on ^ p:

°CM

5 5 O g=°

3^ CM

Ίg 173 75 57 5 .ail •H # Λ

•H t> 'Β S

±1 =s! -3 jH cl

φ d -H O

en m 4-i 3® Ifi -rl to td co r-t M H Χ öl sl _8i%t_ ml X I ^

O ·» I

m 3 oo τ3 " (¾ Z

*-v LO LO « w m

oo · · *> Ό .Q X

X cm mx Γ) Λ Λ A ^ Λ

—' I ^ w χ Χ CO CO

I m *-^ rH ro xo o x ml vo w w ^ ** *> m o χ|σ\ X **

— co E · cm o *-3-00 00 X

0 X oo X I -3-(-(-3- — m dc-* o A. · — λ; IIX " 00 / X **10103

-P I"5 3 X X Z ^ C- VO

id —*mo x ·» ·* · vo Π « X 001 " I *·—* ' LO * — 43 O O. X I W OOXX C— ON 001 O Oli M1 Λ · | ' ' I | A VO £ ft ^ Xf-IO X " O O I ^ m ool *> m to ool i O -** i x I E — x ** ** xlo O CO CO o oo

*5 c— o oo » c— **xx _/ X

_5 OOOXX 3 X VO VO / Vv O

^ · · O 00 * 00 II II / O

2 Οι—I I —* 00 >—^ ·—3 1—3 CO l*t to EH__ Λ O O CO to c— f-

I—I rH

O- —, 00

i—I -n I nJ c- X

I—I — (—I s* * m * x * o m oo

X

o 0=0 o 00

X

o _”4 75575 i-Si..

f|||| T g ..8 a s ? $ .s ^ ss ° s -ari H O h 3 Em m O -H <U -H +>

_ « <W &><H t) II

"' ~ #» ---- -

" -P

5i « . x « ΐ · Η Ϊ „ . f § S I X " ~ - « σ Y σ\ /A» „ I 002 2 ~ « - n ·> on <-n ar Mr - n e Η ,Λ" C = = K ® 5 ^ £ E J w^O||,hw

A CS Λ " I CM VO c- II

3 ,*' nj 2 ο ο ι-, vo 3 " = - ^r» = o o ^ +j ^ ^ ^ ϊ I m cm ·. « « .

•n „ * m-10 V ' •'XtsiNcr'O

>J ,: n ^ i W022cq , 2 £ % 5 K Λ x~| ? f - „ 5 - ’ g I N- „· ~ - o' 2 g 1 7 a ^^ ίΜΧ(Μ(Μ3;«Λ^ _/ o Ή ^ 2 X Γ\ / \ 3 rM—iV '2 · Il I—I I—I . / " / \ * « ΟΉΙ^, on P> — w ^ CO ' ' * E-· * O oo oo in C" C-

rH rH

m 2 o on r\

CM

2 o

O

0= O O on 2 2

O- O

175 75575 « siä •m tn m -P :<d Q <H -P tn 3 ra ra .h a

Seä* ra ώ ra -h 3 Jjljj £881 __ Λ tn c\j -p f— LT\ " « i—* on κ kk

" CM II

\ ' ' " ' ' " VO Λ ---'

on ^ ^ o O --N I

Ö K ml -=r po I c\j I

" i—I O K j VO K " " O K I ^ N· (M O · O M N CM O m

—' K i—I K I I m cm K K K / K

3 r— o , L K ern en o /—ft ff)z

3 II "CM "O II II O > W I

.* t-J'-'KlKK^ CM >“5 ^ ICO

-P ml O K K

(tj " ^ 1 CM " | O " " " " (0 -ei 4-i o K en cmcmIooww

w cm o OKI

A I A Q #» Λ A Λ A

KO K " I K K K K K

01 m cm * m tn HiHCmcm on _ '-'KE'-^ K " ^^

O o N

•fj t— CM"CO "KOp--=r^r on *5 oo K K Kc--OiH^rvo co jc · o cm n ^ o i —^ cm wHjLnmun 'Ln o- * (0 E-i -

A

O O

o o CO e—

(H t—I

o. _ CM . i—I -n I (0

CO K

I—I — rH

* en

* K

* O

* m

CM

K

o o

CM

K

o _1_ 75575 176

IA A

/""N I

ml ·> l ^ S I I CM m o m 3: I x

I ---✓ Λ Λ Λ O ζ_) I

X CO NN/ I

OO Ω XX ,—/ X| « /\ vo in m / 'λ o ^ / \ · " n 11 co i\ fO ' CM X *—3 t—3 ' \ ^ CM Λ

ΡΠ A A 'w' A A (f) A I

X N r~- TJ X £> N

O X CM -3" X

--VO X Λ r, *\ VO

O II 2 · XXX II

I 1-73 I m r-l rH CM X

A A A A A l CO X CO OO r—I o σ'

ml ON rH CO

A A A f · · · A I

XXX o -a· in in X *H

CT\ 00 C\J I rH -M

L A A A I 4·^ /N, ^ — 2 inMDOxxxxx o 15

in MD CM I I I r-l 'J

. . . ·> CM VO C— · * 1« (—I r-1 CM CO O O C_> C~-* 2

1 aC

_ o * * o o I ^ e- in C- C— ..

^-1 r-l en 3

- -P

3

E

0 3

I X

m ---·ν m x o o o 0=0 O m

X X

O-O

II

75575 177

Taulukko 24 (jatk.)

Yhdiste Sulamis- IR (KBr) !

-ϊ- Diste cm-1: I

R__^__VC=0 ! -CHOCC(CH,) **** i I j 1810, CH?° 136 138 1780, | (haj.) 1740 ch3 -CHOCC(CH^) I II J 1790 loi 0 " s 1720 -CHOC-(o\ I _ 1775, CH3u 1735 -CHOCoYlT)

I II ^ . 1780, I

CH,° 1752 i

J I

-CHOCo-Tn\ | Il - 1782, CH3° 1770 178_75 5 7 5 « .i ι 1* 9¾ »s 1 csl is His II llfi

Si — WHO ^ ·· ΟΛ 5 on Ό ·» ^ 5 · w k| G on « 0 *> ' S χ «to *> Γ—I Λ Ό „ ή ε κ ·* * /χ\ u a m 7 n s « J \ / a — ow x μλ2 2 2_/ en σν h w Z \ ~ X . o w Ä1 Jr m I (Λ 1 1-1 O -=T rH ™ * U z * v_, >cx|cyirO^ ' Λ / OC\J O " LH !^- * -Γ Z“V CO * T ^ . rn 5 \ « 7 ~ ^ ~ \ VO Q W rf1 7 « σ' " 5 £ S * ϋ ^ T ^ 3 O 2 ^ - K S KN ?

,2 0θΛ_S rH X LO p\ 5 U@X

3 V /0 J ™ 11 ' X II O u m h £ \_2 H ^ ^ CO 1-3 1 X * ~A —

o G

CQ ·· O OO O

n.1 ^ rH II O LO

™ w I O OON

K KE? (H rH

M O

I tn to uv I £ P 77, 1-2- £.8 C/5 CU 1—i ' on * on on a> x +j ^ o uj k

•H O

Ό 0=-0

X O

>i _TM

X

o

II

----Ί 75575 179

I ϋ I

(Tj ·Η 01 ·· fed sw i id ja o o3 3 +i §3* 8 a ise·2! I O - oi 8 -5 u t $ « •ä -S Td -3 F”

Ui Ή tj>.—I 0) Il

* PO

" ** X " Λ «

""Vi ^ C\J X Ό K LA

_ΓΊ _Γ° w Ή (M CO p- K I K I ^ λ w ° u t— X VO Λ

PvJ X r-l O r-l rH ^ X O · f— W LH ·> fn I / \ -=T VO LP\ | o

Λ oo col I

« *> λ . λ X “rl o o X X i po cr\ / /\ p- vo cm x « j—« / \ 3 n n o o ^ > \ ' ^ p ^ C\j| X CO «xl Ä « X | I « N i .m ^OOIOXN v£ A.

— „ IX II / Λ

vn x X x" M M cT M ^ X X

tN CO PO CM X X „ o ^ w — P~- LTO « l-j CJI c0

Ä II II N

2 C— IP— CM t-3 t-o tx P cMincM iner xx rt ή ,h on σ’ ό ö <i E·* n co o e— CM C-- Ρ-t—I r—i

CO

-=r 1 -1

VO

•=r

i—I

PO

X

o

CM

X

o o 0=0 2 00 ^- XX * * o-o J_I_________ '--- 75575 130

I 3 I

(β -H W ··

I ip I

T O - Λ I—I O I—I p ΡίΓΟ Q ·Η a) -H X* ¢2 M-l Cr»·—« <u it * Λ -

Ui " " " " » Λ -χΓ ^, Λ . * N N 33 Η on on CM χ X Λ S C- 33 I tC I * f— m * q< — ° O n n n cQ in S o ^ Ln «Λ .

<J · *> * || ^ . ___ I A on cr -a ι-j ^ m3 ' ' C\J * “ ~ ^ * n ^

3 ^ ™ ™ Ή c\i IK

3 ^ ^ w * <M| U

** n il z 33 . 33 I

+J ^ I o C\J rH in o 331 id Λ Λ λ ou — / o £? ·!-> t> W f- oC ;-k Λ co σ\ I v ' ΙΛ " " " * Λ · · CO λ (N XX33^^-vjt^t s] on on f\i k m «k^ O w w w I x " " N M3 331 M _ (M U ^ ^ s n , 1 M Od cr> M) o cm| X χ un h> 3 oninco X I I ι h ^ 1 ^ ::_· « o M3 t- n - / ^ oj 3 ή i—i (H n i o o ^ CT z z * M----—---- rs o o 03 M3 e— e—

i—I i—I

O

h- e— M3 on

X

o

CM

X

o o 0=0 O m X X in * o-o * I * -—____

II

-- 75575 181 S3 ft •H I/l nj Λΰ·85 m -h g <β isä? •w ” Ί "ϋ s in ο 'ύ *ι

/-N

ml

s 1 " X

u ^ ·> m on in m i w ^ vo se o cm · o cm -3- X m c\j x co o X o «

^ I O O -—' CO

I CM I | _ ° X CM I ·>

9 " -ΓΟΟ - X l-N

2 ? ϊ',-,ν λ •n MD / χ χ w —' ΓΟ « '—· CO ' «XX Λ m -p (H o i o « m

<M f CM CM X

" · x I o . i « ^ O Xi—io in c^ X on

M 00 , ™ * U i-H _ X

X w I X I E I ^ © X

3 O « w I

i—t o in cm « m x h Tl t! aONrHXXCTNI O « +)+3

flj · · O . \Ω . CO -H CC

Eh OrHiw^ro OQ _q * Vj S 5^ « -H P Ä Ä

C S -H -H

^ i * i i H H -H 10 5) ®

____ g « Ö S

on in * * * * m H « cL 3 CM ^ m en

* X

O

on

CM

X

O

0

CM

X

o -------- 75575 182

Taulukko 25 (jatk.) *3 1.17 (9H, s, -C(CH3) ) , j 1-50 UH, d, J=6Hz, happ^1" | -CH-), lisättiin j etyyli- ^H3 asetaatti- -CH-O-C-CICH ) 132 1782> 3-49I2H, bs, C2-H), | Il -136 1740 4.97-5.19 (4H, m, Cg-H, muodosta- CH3 0 C -H. Svi ) miseksi 6.70-7.08 (1H, m, -CH-), ch3 8.0 4(1H, S, N. ) , *1

II

75575 183

Esimerkki 33 (lopputuote) Liuotinseokseen, jossa oli 8 ml kuivaa metylee-nikloridia ja 2,2 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, lisättiin 0-5°C:ssa 3,7 g fosforioksikloridia ja saadun seok-5 sen annettiin reagoida tuossa lämpötilassa 30 minuuttia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin välille -25°C - -10°C ja siihen lisättiin 2,4 g 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoetikkahappoa, ja saadun seoksen annettiin reagoida tuossa lämpötilassa 20 minuuttia.

10 Sitten edellä mainittuun reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla -10°C:ssa liuos, jossa oli 4,47 g pivalo-yylioksimetyyli-7-amino-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratso-lyyli)metyyli7-kefem-4-karboksylaatin hydrokloridia ja 1,01 g trietyyliamiinia 20 ml:ssa kuivaa metyleeni-15 kloridia. Tiputuksen jälkeen seoksen annettiin reagoida -10°C:ssa 30 minuuttia, 0°C:ssa 30 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja jäännökseen lisättiin 50 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia, 20 minkä jälkeen sen pH säädettiin natriumvetykarbonaatil-la arvoon 7,0. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 30 ml:11a vettä ja 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla 25 vakuumissa, ja jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä.

Muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 5,1 g (saanto 86 %) pivaloyylioksimetvvli- 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyll)-2-(syn)-metoksi-iminoasetami-do7-3-/2-(5-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)me tyylj7^-30 kefem-4-karboksylaattia. jonka sulamispiste oli 127-128°C (hajoten).

75575 104 IR(KBr) cm"1: 0C=Q 1780, 1743, 1675

Esimerkki 34 (lopputuote)

Antamalla erilaisten lähtöyhdisteiden reagoida 5 saman reaktion mukaisesti kuin esimerkissä 21, 28, 31, 33 tai 40 saatiin vastaavia taulukossa 26, taulukossa 27 ja taulukossa 28 esitettyjä yhdisteitä.

il 75575 185 I E in O' « , ,Λ .

"-s rH —^ ΙΓ\ λ Ä ΓΟ| . -rl ~ . °0 X 3= = 1 m . 21 _τ° · ^ -< Ηζ ε * w λ ~ 3 s ΟΙ η" 12 2 g ^ f-

Λ Ο LTV ^ X

W I w ΓΛ 9 1 Λ ^ ~ w ι ^ ι •π - - ο 5 ^ , si s H Ä Μ Ο W X m L_✓ g

« m . a. w F=< O

V '-r «^Ovo °° ^!\0

6 v« * Λ w -“ . z M I

s .. se:1· on s ^ .

·* γο -y . on^ ^ ^ a w N

I ^ 5 c\i vo m λ * ι — ö G ON.^C ^ co vo - co >ipc S * ·ιη· ooo2 n W^0| ^ en r\ * · M 1-5

ww e rn,) o ^ m ·* W

CM ^ α ^ ^ < , °ν O Q. on^-N2rs ^ CM VO Ό K O a- t-Tx ** m ^ 2 co =~ °λ, s 5 T j= ? s g = “1 „· =- _r s g ·? ° - ι 1 s o~ r~{ . 5 Y/~° ^ " 5 ? ^ * « Se V- ^ « I f * s ^ ", x a" a i ° "

™ I S ™ B* ^1 M ON m 5 ," r-C

V w i ^ ^ w w o *r|

Π “," 2 « 3 K S S s s i X

rt —----- H ' - ·· J-. £ <-* o / Λ CQ | il O o un * Λ 4 Λ * e O cninS- 2^° T s u> 35¾ l -------

2 "r OO

fr — ~ n ό _ I - - S 2j «* " ~_ s £ * * en ^ — en

c5 X

Sΐ~ιΓ I V !$ 75575 186

CM

I Lf\ 00 * y~> • CO ^ i I On · Λ «I I ' | '. '.

in X ι i x *· *> γΗ ·« cm L o -IE'- — x /V o

on x o 2: 2 I

x t— ·« o I o

0 oo x in cm ** O

co · on · O E O CO N

I I -=r v-' co — I x

I a « λ CO

•'•' in - X cox ·> X n co — o — X o on E i-t 1-3 on · X| O ^ w * X vo / O ~ - ·> x o t=< I x o x on χ on o I ' \ cm on on oo >-· i x co ·> —· · —

o w m e— X

co, « in ·» x o i-h •=r to · co co inio » — . in ii · —

CM " *> *“3 on oo vo Xl VO

X ·> X co I / ^r I ·» on ·—^ I—I « λ . I t=^ · x —· χ — -=τ I \ <n on I m X co ^ cn vo cm *» .—v n vo *> on σ\ o cn X on — · » — E x· · η χ on in co x|

r o on * mo ^ o X I

·* — I w cj « " k cm I Λ o oo— x /xs

.’l I — Xl— co || X rH X X

O X OX · I —- ·* I j I 0\ *\ λ Ό *s .n CO CM / |( C*— W W O CM cn £ O / \\ o « c- « co' — λ λ λ «

o X ·> ·> Xl XX I VO X

σ' to « i I cn on cm| χ 3 — x E O 1 x I ·> ^ 3 CM O — ,Zj Γ— * " XXX r-H O _/ X f- 3 rH x X O CM cn /—Λ I on rO *CM on O " .. 1 v r—

£-1 rH w w 1 to χ m co O co ,H

I__ Ό

1^“™"" »H

o I Λ Λ es | in in cm o in in ^

co -a- o- co -3- vo O

0— C--VO O- C^VO l_| I rl rl rl rl H H χ

J--K

*

0- — CM

on · on I rH 'Op rH . ·· i a i -r-ι w m 5. O ro 3 on on h-· I rH li—I 3 <0 - g o 3 1 * x r/ n ψ \)

II

75575 187 #> Ό f~i Λ Λ

•Η OO X X

· r—Ιι—I

<D CO s-- s__ m <D _ S " co co χ| o ^ C\J CO \ y W X - '7* l in in I \

C rv™ 2 W

u C_} Λ

^ -0° "CO l CO

* w X evil ° .. Λ O X ! " / il . ? “ * »~T g s . r< - *N / ? : M . s ^

λ_; E m χ co vo I

, Q. · co o a- _ P* CO —' n ^ ™ " — § g. ~ "voxxo

7 Mcv- S ^ , σ\ on I I

/ £ w co · - . f— /-S S X I CO o

CO \_ R ° O M N

\_ J Jg Jk ~ · n αϋ X 73 /v co m x n K 2 2 X ® ^ —k £ O " Il \v 5 * O ^ l“3 " \0 2 CO o x xl ~ U OI" Φ " I VO N a

£ S aT “ " ° S S

M | g W «0 " Il s_

o 0=.X-0 CO " X ^ CO

χ I X in " oo t \ ci e λ S o; 3 r=\ ------—

Eh Z co r-v 'V' in T m ·· o aa ^ ή n in o in o, "Xi ' ° oo com K ε > r—1—vo

2 »H o__H H H

I ' -

CO •H

m ^ —·

•d O

jjj o -jo ä +j in 2 *

r—I

X

CO

X

o -, 75575 188 σ'1 to « 1-1 ^ to * · I ·* xo Λ , un r\j a* JT'l sc I ft o - /° ^ * L g'r-i s ~ 2 2 O M ^ % I " .

" to * t^_ ^

ra " .Q ^ I

“ X ♦< χ X - = r- ~Β| 1 ~ g e; u μ/ §

^ „ <^> N 2 GO

OJ in x N

• °° oo « ac

^ ^ II to CO

.- ” - Λ af " x n 5 .

o =F !o 5 “ Ό 0=0 CM o II Cn

rtrt 9 ° 1-3 M3 X

2 -n - VO* ' i I « ss s . ^ Ä * * ^ - ? " “ * . 5 °cm <*

r- w w Ό — X

«M O ^

° OJ » X o CM

o 1-1 tn X c— o X

M m μ ^ -02

X CM on V_ LH | I

3 ___ i—I -———----- d

rtJ

M

* * 0 m o co c^· t-— c-~-^o H H H -=r CM rtrt rH · | -n 1 1 ttj

CM X rH

on

X

o o= o o

CM

X

o

II

---- 75575 189 " r.

r-' WO

X " oo I Μ Λ

" X X ON

Λ O LA rH

X || a

I " O

OJ N C\J

OX « vo YV>1

LA T) O

* II Ό t*- -V^ W 1-3 ,Ω * Λ * S ^ " Ό Ή Xl " - - w' K e ^ x co I \

_ '-Ί C" 2 CO X

CO ^ . ^,.

CA LA r ^

• ON W

CA rH * O

* ^-' Λ O

"LA IX . x

^ . CM I rH CD I

<r * x I w k

X I r-s o I

O OO / CO Q

9 λ S ri « - « 2 o co no .

^221 C-

Jj * " N

(d " " W r-N " x η Μ Μ Λ X — <£ " t'- ο Λ Γ- x X X o \ (N rn co cnj X.

w w ^ " / n o n o.

M M (A CNJ X · \ M -=r ON NO CO ><" x

Ο ‘ · · II / ^ rH

rH <M <A LA 1-3 X| w 3

Hi --------—____

Eh

*> A

LA LA LA t'- -Π" NO

C- C-NO

^____ rH rH )—I__ OO ' NO —.

(—I

I · -n no <0 NO Λ r---------- * V® I--- ------ -----1 75575 190 «s m «

O N

ν « ίη o ο XX ιι τ3 in c\j ι-3 ‘ « «ie ^ " X ~ £ Λ ® 73 Ή Χ| w * * \=/ Μ " οη χ m f—\ ^ 73 '-ι co χ co - - , LA ^ ? * χΊ 2 ^ g '-Ο ~ « οο ο CO L ^ I . χ X ο

/V fM ΓΗ o I

J 2: 2 — ο 1 xl - ^ „ JP _/ σν ον - « ο Γ\ /\ * ~ o co '' νο η ^ χ" 1 " ^

00 - Μ — X

9 Ο ^ “ ·° 33 ίη-σ 3 ^ ^ " " C" ΙΠ «

£ V ** * X o II X

2, oi — c; . ^ e

Hl « jg ^ W w " ™ ^ 33 X vo <" « ml °°. ^ ^

XglfO m ^ SON

2 “ ‘ - - d .

v; ji ^ ^-v tsi ^ 3 ° ΐ 33 X vo <m H 1-1 / \ 1 I LPi CO x

3 * / \ CM VO II «X

Sj ΓΗ / \ o O ^ VO I

M _

Λ #S

o o in OO -=T t'— f— c--vo H H rl o ro Λ i—I · I -n t— (0 (M Λ

i—I

ro m

X

O

o 0=0 O ro

X . X

O- O

----- 75575 191

A

χ χ σ' urs χ ^ LO C\J K N x |

„ ‘ ^ 1 K X X

χ on vo un σ 2

Ό VO O II v— O

" -H 1-3 ' O

* ^Ui ' σι X m n « oo 00 K I X o · χ o χ m ό vo n n x m σ> " « oo K X ^ n • 2 2 0 x i—ι XI σ H _ o T. - Lv " ω " rH I \ ό

"“Χ^ι * X OO 2 CO

0^ x W rH *

K I x v— un " X

O on x w σ cm —- x o x ___ X on cm χ o un v_, . | x 0 1-=1- un cm σ vo · un x v_, 3 " cm c» x o en

3 N ^ / CM

X x on en /—n c~- χ -·-* θ'— ^ χ / \\ lö il onl x o CO VO m on >“3 X | cm| pe

O χ χ | χ O

_ χ I I O n ^ I

5 ^ o O™ 1 -° a? g1 ^ S ^ " N X cT~ / \

3 on M X CM

5 w - o w x

H m ^ 11 NN

r-ι ° X χ op un χ pp 3 ™ vo X un co vo

^ · Il CM X . n II

1-1 ^ ^ cr un ι-p

Λ A

o un un co o— vo e— C^VO

_i—I rH rH

VO _ on

Ή -n i td O X

on —

(H

on

X

O

CM

X

O

o o=.o O on X X o——o 75575 192

rs I

XX I

« C\J I X

^ ^ f- X

ltv ml X O O

r— XI CM Ό CM O

• O'-' SO «I

rH I « .· N

k in X in X « I /NS in iH oo S3

X X · ^ II X

in m *-3 oo o « mi n • t/J « CM O " ·ό

rH · CNJ N

« m in X X « «XX o in T3 —« m o « O n ml -— cm o *-3 «

x I X m o X

0 in o X I « H

m cm ο Ό --- · X Ο « Ό cm cm o I w m X cm I « vo ο « X I « « X ·

w r-s o W X rH OS

I m I cm w Ä Λ Μ-/ Λ

rs CJ Λ Ä VO ^ I

n cmI n m m co Xl 'Τ X xlx^^r '1/ 3 f- o t— · in fc=( 3 n cm I n c— in I \

M 1-3 X I *-3 OO " Z CO

+J O · " ^

flj rs OJ Λ CO /> t * I

•1-1 .p X 4J X (Ml ω

w O «I XI

« I « r-s SO O «

£ X X X O _/ X

04 m « CM I I n rH

_ ^ E ^ CM « / V —' 8 o tsi oo

X oo «in x I

5 oo X -=r « in « c— · -T · 10 II W · 3 o w m ,α ι-ί ,ω so <d EH - a r in o in corns

S- C—VO

(—i i—i i—i I

CM

in —

rH

1 V

OO Cd T Λ

rH ·—· I

m

X

o m r—· l

CM

X

' °

O

CM

X

o i |

1 I

II

193 !____ 75575 "CO o

X OO VO

rH · λ · « on ·— in ^ σ\ c- E ro a: * · O « I „ Ή " no CM >- K ' I I O c\j i oj "in oj χ ^ ' s EC * 2

° co 1 λ o ε I

' Ln X | ^ / rH LA U OO --( λ * • I x 1 ^ x w - ~ A § w ci -° col ι χ χ i « „ XI co c— x u X1 " " .a cr\ cvj cn oj co co . w ^ "in

OJ OJ " " X CO

X x x OJ I H

O " CO CO — Ύ ^ ^ ^ CO f- ^

I CO co t— I

x in in in · " x 3 " o .=r co in ^ χ 3 n oj . . m xl o * xxloj m « . s 8

+J r- o " ^ \=/ I

<0 II OJ " " ^ I Γ \ Ό ^ S OXW"

O CO X I oj N

* OJ X I VO x "X

JTj ^ X ^ OJ O u cocn

CJ O oj O O II

„ " I x « I , Λ 0 X O " U x

Jd e J'* " 35 "rH

X '-'EXoincov^Ta 3 . v ii a £: " ™ Λ x "o

3 οοχχ χ Xc-X

* · ο oi " w . 3

^ O W I w Ό w VO W

Λ Λ o o o OO VO C~- t~- c^vo

i—I i—I f—I CO

o

i—I

c~- o

rH

CO

X

O

CO

OJ

X

O

O =XO

o

OJ

X

o -—_ 75575 194 * Λ c—1 ίΠ *> τ3 t- » OJ 4J> * N s— " τι ή in «i n ·> * . md x x x ^ in o cm o ,-i χ| χ m m ^ h|) w =S Cl ^ " Ή LTV \

Ό " 1 I " COIZCOLH

Ή Ό . VO

,-=3- LO * .

** X on « w ON

~ , en χ | «x *\ ^ ^ ° — M — xi \ on —^ i t· —^ £ W s K (Ml 5 m eno P= ^ o m X '— cr '"l · > O cm o o ^ ^ ^ I _/ vo | 3 - - - " ns 7 g' 7 'Tn W w w ^ i\ X » « on « „ ' ' ~ u . x xx m ^

2 x K7 7 ^ °Λ -° Ä N

* md o , X „ 7 7 £ " «'J M3 voo X o 7 £ ^ 5 1 7 ra. ei ^ -

"" " CM CM en o N λ X

^ ® CM ON X ο* X

s -7 g1 ^ f § o £ "| a: “ ^ A χ <f O °^ " XI I 3 1 1^ N 7 ε C\J * *ι Λ M_4 „ Ή COi* S Λ -7 rHirl 3 .5 7? Λ ^° 1 ΟΛοοοο

Id o f" / \ m II VO II II

(H o M mi-3 o t-j voi-3 Λ Λ

o o c--CO VO VO

0- c^-vo

1— li—I r—I

O Λ en I—I -!-, • nj in r;

CM ^ i—I

m

X

O

on

CM

X

O

o o= o O on X ►»- O- o

— —----J

II

195 ~ I 75575

Λ O

W N rH

»O 30 a ΟΝ Λ m Ό · Ν

* « II Ό μο X

n Κ t-3 ,¾ *-0 OJ Λ #\ Il ^ ^ « X -—s 1-3

π X rH XI

*“3 Ό w / „ LT\ " =/ 73 * · SC CM \ Ό CO rH ON 2 00 Λ

—' · X

_' m « 5 X on w co no cm « ^ X I · ^ « uo o in · . X r- - I - =Π c o; * ^ o '-l X X co / =* X r~n <30 r-v * " O / \\ . no

^ W O CO MO X

^ I o

' ' Λ Λ «s I

-- ^ X * IQ c-\ *τ* I

3 S m » n X o 1 “ - - V- /\ +j O O x X o Ό I in co cm „

3 · w w « N

* CM NX

w cm no x c~-

£ Λ ON MO OO II

* ^ · * || l—j X col co m i~3 2 on X I . _ M "" 9 " - «σι rt I ' ^ *'~N N o 5 5 s « a? * « o 3^0 · I in x x

H j \ Ο Ο X

A A

o in in oomMo , t— c~mo Ij

HHH

-------

O

m 'J

co ·§ • T3 CM ^ rH ^ _____* **

CO

0

CO +J

r-N 3 CO (0 x a o o — 3

O X

o

0=0 O CO

X X

O-O

- --------I

m 75575

Taulukko 27 (jatk.)

Sulamis- IR (KBr) R1 piste cm-1: <°C) VC=0 -CH-O-C-C(CH3)3 14Q_142 1785, CH0 0 (haj.) 16 75f I 2 ch3 -CH-O-C-C(CH.,)^ 153-157 1785, λ II (haj.) 1745, [OJ 0 1680 -CE-0-C-(o) 125 1780, I il '— ,, . , 1740, CH3 0 (ha].) 1675

II

75575 197 -CH-O-C-C(CH,), 1 2 150-160 ! 1793, | I 11 (hai ) : 1742’ CH3 O I 1675 i

-CH-0-C-0-(lr\ I

I II ^ 137-140 Ylf· CH3 . 0 1670 -ch-o-c-o^5) 1780, k o I - 1111' <2) i23-129 ! (haj.) I 1665 -(o) 168 1780 , ,, · , 1740, COOH (ha:1·1 1675 -CH-OCOC(CH-J 127-128 1780, J 1743, (haj.) 1675

Hydrokloridi 2

Trifluorietikkahapposuola 198 75575 Λ Λ

•H W S

i-4 C^- <D m " in (U CO X « ^ ^ , e ^ P 00 5 A < 3:1 ^ 0 · K w H o 1/ tn <h I w c\j •H , OJ CO X t \ ^

1 I o co in υ :z co x I

C '(MO I

>1 If} " 00 · ° * k w <-> o} in o w ~ -H .. P Ä 1 S2 f—<C > -So7w 0 w U±s ' o m s ° s p 5 ^ E CO .=r cm n w l Θ* ' s 2 N 1^0 \ °* CM CO o X ο ,Η 'λ. K c\j in oo ·, o S- P ό « a I n . ., / § Q - S , . P P g 1 P § p V-° ό “ § > s s π i ^ _l I 3 « « « p - g™ - s £ 5 2 £ O · CO It

x * 1 " II « « P

00-2 ^ΛΚ ι-οχχ <N O m rs Γ1 * c\jc\j«

Ox '“V " —'—' Ό

O I fS CO N

,!< 0=.¾ O rP P °0 !X ΣΕ I—t co ·, 3 , ° «»Ka-uinirrta;

5 ο ί ή i ^ ^ C

S /=\--- ^ 2 CO ,-s NX/ k f CQ ·· O „ « ^ 7 n o c\j o

f\i P 1 e -P ®(\JN

P1 S ε r-f-VO

K M O__ι—I i—l iH

I ~ (0 ip £

-HO rH

f 0 I

H w uo a $ 2 on

X

o on

Tw OJ

Ε 2

O

o c\j 2

O

II

75575 199

" (M

n in 2 · Λ un

in ΟΛ CT rH

H * - * *"3 " I M Λ

03 2 2 -=T

" in m rH o Ό " ON II ^

2 · r-j CO

" on -a- vo IE ^— » c— #* v fo » ό . | ' ' Ό vo c\i tn oo oo X 2 oj · x « »20 m on o x | o J ™ ή IE I i H ^ g 1 w " m ~ Ί- V , =\ W " Ή

X I 1-1 \ JO N -P

'TU, 1 °o 2 xn X o

af0 ,™ * ‘ »co E

2lo«Ln »xn <d

^ IE W rH nj C

C\J *» C"·— Λ Q

^ W II ' n «s Λ £X|

O X Ho I , X VO X E

1 CM rH rH O

» » x I ·— m » 2 cr o c— cc ~ N ™ / rH 5 tt n x ^ --[/ o- « v_^ :n3 3 >- X I \\ . ^ O.

* n cr\ cm co " vo m o E

+J ^ ^ ^ 2 vo ®

fU · Λ ^ O · *H

"Γ^σνχ^ΐσν >i ~ ^ ^ I x 21 » VO I o ^ °0 » ^ -=r o o- /\ ^ ni " S χΊ . . “ Λ *ι

I ~ “f ^ s « Λ I

| ^ Sgx^g^2^ H

s : /\ 9 °° 11 11 " m 3 H / ' 1 w ^ ^ Oi 5

H

---G

H

•H

« « +J

CO ino tj ΝΙΠΝ ~j c— c~-vo T,

1-1 rH rH

— ---

•H

, _ M »0

£ Φ C

00 a) a) h Etu • o -p m ω en

m -h -H

ιΗ X

_ E 2 Φ >1 E 50

H -P

P 2

(h WJ

on 0 2 2 O ^ CM * * 2 o ω O 3 O ^ O on 2 2 X rH g

* O-O * S

° 2 ----- ® 75575 200

Taulukko 28 (jatk.) ** 1.17 (9H, s, -C(CH3) ), 3.49 (2H, bs, C2-H), 3.93(3H, s, -OCH3),

SN

4.95-5.40 (3H, m, J_r„ _, C.-H) , -CH2OCOC(CH3)- 134- 1790, ^Cil2 b 136 1755, 5.60-6.02(3H, m, -COOCU2~, (haj .) 1680 N—π— C?-H) , 6.9M1H, s, sAH) , 8.00 (1H, s, N\_h) , 8.83 (1H, d, J=9Hz, 1Γ — -CONH-) 1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 1.52 (3H, d, J = 6Hz, -CH-) , 3.5 4 (2H , bs , ch3 C2-H), 3.92(3H, s, -OCH3), 4.98- -CH-OC-C(CH3)_ 145- 1780, 5*50(3H' C6~H' S )/ I II 3 147 1742, J-CE2- CH- O 1670 3 5.87(1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H) , 6.85 (1H, s, n1Q ) ,

S H

6·97-7.24(1H, m, -CH-), 8.24(1H, ch3 S/ n^-H) , 9.78 (1H, d, J = 8Hz , -CONH-) ** Hvdrokloridi

II

75575 201

Esimerkki 35 (lopputuote)

Reaktio ja käsittely suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 31-(1), jolloin saatiin taulukossa 29 esitettyä yhdistettä.

202 755 75 Λ £ μ ϊΓ ρ * ι ι x: " ™ 1 1 n

C ^ w r- A A

~ o s s 1 " nr cm cr co λ Λ _, CO CQ · CM (/)

< LH K

" CO ·> K

— S? ‘' " H X rH

•H K ^ Ά rH w Π CM X w Q) " w ^ nj MD tO LA C^- 6 .. ^ ^ O x C- .

O Jj ^ LA . CX3

Ui o · " M C"

•rl § LA LA N

ι r ™ x «

C rr, 2 ’ « LA ·. I

>1^ I1 00 ° ^ il s « ca g Λ ° ^ ^ 1_/ 2 ''g 1 ~ , f=\ g

3 a 00 Ό X S 00 I

cm o ~ Tn ~ * Π ^ O J£ on or κΓ ΚΓ Χ^8 ΰ 8 S * - * £ ° ™ « ο ο w Τ ™ °? /5 3 1 1 g» la α> »li,

cTy_g 1 «« in ~ ν' V

_ V-2 X x 3 °oo X χΛ O' CT\ <A I — £ ~ Λ ^ -k w W (Ml o w w

O M _ „ 2 I O SOD

5 O g 3 1 00 en <x/ * § · - r~< „ T T[ rH o ca ^eoco'wc-D-xl 3 o X__ id ι o -_ H 0=2:-O ^

Sh m ·· o h „

_ ^ Γ1 J1 LA O LA

/-Λ X 1 p OO LA t- 2 co £ o * ----Trirj--- (0 ä ,_, •d u M ~ row 00' ro pro la £

Ö5 -P MD

rH

o ™K f < 1 lo = ^*1

II

I-- 75575 203 « Λ Λ σ ό

^ , CQ

^ < X I χ Ο - Μ -ν

"X ·> s- I

' C\J -—V ·£.

/ ΧΧ ΟΟ ^ I ΟΑ 2 S 2 X o S ο o VO oj . ο

Λ o C" X t— I

W I · ο ιη ο * " I ^ Ν Έ C0 λ ►τ-' ^ οα ·» , <g w " °° w t ιι X · Ο h-» f" ΓΟ LTA η

- ^ X

' " f\J N TJ

™ ®? C w ® a. co

χ οο « V

Λ · 1 LO II χ I

~ m \ο co ^ H I

<ρ Ο W χ| — *9° Q N I—I λ

2 ί ^ ^ " X OA N

J3 ' I X LfA .

M w CAJ LO | Il C-- CVJ

P o O II evil h, „ Ό 1 *~i xl ·» i-o e-1 " O *> ^ " « " ,_/ X3 Xl·» s * * ri Ό Ly *

M ^ - * X

O £55 ·» S * * ^ N >»V_^ g ,_ _ χ n s ™ ^ o m on ft p: g rH m ^ Λ ua oo‘ ·» *

m LTA UA OOC N C— t^LO H H H

® 'id

Ji £ e— oo

X

o »ΊΓ

X X

\/

X

75575 204

Esimerkki 36 (lopputuote)

Liuos, jossa oli 2,5 g mesityleenisulfonihappo-dihydraattia 20 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin liuokseen, jossa oli 5,93 g pivaloyylioksimetyyli-7-5 Z.2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-(syn) -metoksi-iminoasetami- do7-3-/2- (5-metyyli-l, 2,3,4-tetratsolyyli) metyyli/-Δ*-kefem-4-karboksylaattia 50 ml:ssa etyyliasetaattia. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saa- 10 tiin 7,39 g (saanto 93,2 %) pivalovvlioksimetvvli-7- Z3~(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(svrihmetoksi-iminoasetami-dö7-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolvvli)metvvl kefem-4-karboksylaatin mesitvleenisulfonihappo-suolaa. jonka sulamispiste oli 218-220°C (hajoten).

15 IR(KBr) cm-1: \>Q = Q 1782, 1745, 1680 NMR(dg-DMSO) ppm -arvot: ^ 1.15 (9H, s, -C(CH3)3), 2.14 (3H, s, h 20 N a-<CH3 2.43 (3H, s, 2.53 (6H, s , VoV- )j N -i V-^CH3 3.52 (2H, bs, C2-H), 3.93 (3H, s, -0CH3),~ 25 5.20 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.5β (2H, bs, \ ), 5.78 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C--H), -i @ 5.85 (2H, s, -CO0CH20-), 6.50 (3H, bs, HjN-),

30 H

6.75 (2H, s, S0r), 6.93 (1H, s, , 9.81 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-) .

Il 75575 205

Esimerkki 37 (lopputuote) Käyttämällä pivaloyylioksimetyyli-7-amino-3-/T-(5-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli/ -kefem-4- karboksylaattia reaktio ja käsittely suoritettiin samal-5 la tavalla kuin esimerkissä 12-(1) ja esimerkissä 28-(1) ja (2), jolloin saatiin pivaloyylioksimetyyli-7-L2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-hydroksi-imino-asetamido?-3-Γ2-(5-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)-metyyli? -A3 -kefem-4-karboksylaattia. Tätä yhdistettä 10 käsiteltiin edelleen etyyliasetaatissa liuoksen kanssa, jossa oli kuivaa kloorivetyä dietyylieetterissä, jolloin saatiin pivaloyylioksimetyyli-7-Z3-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-hydroksi-iminoasetamidö7-3-£2-(5-metyyli-

1,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli?-A3-kefem-4-karboksy-15 laatin hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 142-145°C

(hajoten).

IR(KBr) cm"1: vc=0 1785, 1750, 1675 20 NMR(dg-DMSO) ppm 1.20 (9H, s, -C(CH3)3), 2.49 (3H, s, N\ n^-CH3), 3.55 (2H, bs, C2-H), 5-26 (1H,

25 S

d, J=5Hz, C.-H), 5.63 (2H, bs, Ί ), 0 ^ ch2- . 5.78 - 5.95 (3H, m, C?-H, -C00CH20-), 30 6.84 (1H, s, NT ), 9.76 (1H, d, J=7Hz,

S X H

-C0NH-).

75575 206

Esimerkki 30 (lopputuote) (1) 5 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia liuotettiin 2,4 g 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-imi-no-etikkahappoa, ja 1,7 g fosforioksikloridia lisättiin 5 pisaroittain muodostuneeseen liuokseen -10...-5°C:n lämpötilassa, minkä jälkeen muodostuneen liuoksen annettiin reagoida -5...0°C:n lämpötilassa yhden tunnin ajan. Toisaalta 5 g pivaloyylioksimetyyli-7-amino-3/2-(5-metyyli- 3 1,2,3,4-tetratsoyyli)metyyli/-Δ -kefem-4-karboksyyliha-10 pon oksaalihapposuolaa suspendoitiin 35 ml:aan etyyliasetaattia, ja muodostuneeseen suspensioon lisättiin 1,01 g trietyyliamiinia -30°C:ssa. Muodostuneeseen seokseen lisättiin edellä välmistettu reaktioseos pisaroittain -30...-20°C:n lämpötilassa, ja muodostuneen seok-15 sen annettiin reagoida samassa lämpötilassa yhden tunnin ajan. Reaktion edettyä loppuun seokseen lisättiin 12 ml vettä, ja orgaaninen kerros erotettiin. Sen jälkeen 12 ml vettä lisättiin seokseen, ja sen pH säädettiin 4,0:aan natriumvetykarbonaatiliä. Orgaaninen kerros erotettiin 20 ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä, ja kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 5,65 g (saanto 91 %)pivaloyylioksimetyyli-7-/2-(2-formamidotiat-25 solyl-4-yyli) -2- (syn) -metoksi-iminoasetamidö7-3-l/2- (5-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) metyyl j^-Δ ^-kefem-4-karb-oksylaattia, jonka sulamispiste on 132-135°C.

Il 75575 207 IR (KBr) cm-1: vc=Q 1785, 1752, 1680 NMR (dg-DMSO) (ppm) 1.20 (9H, s, -C(CH3)3), 2.51 (3H, s, NVCh-j> /

N

5 3.61 (2H, bs, C2-H), 3.97 (3H, s, -0CH3), 5.38 (1H, d, J= 5Hz, Cg-H), 5.77 (2H, bs, ), ^-ch2- 6.05 (2H, s, -0CH20-), 6.11 (1H, dd, J=5Hz, 10 J=8Hz, C?-H) , 7.60 (1H, s, ), 8.73 (1H, s,

S H

HC-) , 10.00 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-) , 12.63 (1H, bs, 0 -CONH-).

15

Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 1- pivaloyylioksietyyli-7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)- 2- (syn) -metoksi-iminoasetamido/-3-/_( 3-kloori-1,2,4-tri-20 atsolyyli)-metyy117-Δ -kefem-4-karboksylaatti (kiteytyy uudelleen metanolista:, 208 75575

Sulamispiste: 151° ... 154°C

IR (KBr) cm 1: vc=g 1785, 1745, 1680 NMR (dg-DMSO) (ppm) 5 1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 1.53 (3H, d, J=6Hz, -CH-), 3.50 (2H, bs, C2-H), 3.90 (3H, s, -OCH-j) , CH3 4.93 - 5.46 (3H, m, Cg-H, S ^ ), 5.92 (1H, 10 dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.83 - 7.08 (IE, m, -CH-) , 7.40 (1H, s, NT ), 8.04 (1H, s, N\_K ), 1“ SXXH Nx - ch3 - 8.50 (1H, s, HC-), 9.75 (1H, d, J=8Hz, -CONH-),

15 O

12.64 (1H, bs, -CONH-).

20 l-pivaloyylioksietyyli-7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido7-3-/2-(2-formamidotiatsol- 4-yyli) -2- ( 5-metyyli-l ,2,3,4-tetratsolyyli) metyyli_7- 3 A -kefem-4-karboksylaatti (kiteytetty uudelleen metano-lista).

Il 75575 209

Sulamispiste: 203° . . . 205°C (haj.) IR (KBr) cm-1: vc=0 1790, 1750, 1725, 1680 NMR' (d6-DMSO) (ppm) 5 1.18 (9H, s, -C(CH3)3), 1.53 (3H, d, J = 6Hz, -CH-) , 2.50 (3H, s, JVcH3)/ 3.71 (2H, bs, C2-H) , CHj 4.00 (3H, S, -OCH3), 5.35 (1H, d, J = 6Hz, Cg-H) , 10 5.68 (2H, bs, ), 6.02 (1H, dd, J=6Hz, ^ch2- J=9Hz, C?-H), 7.08 (1H, m, -CH-), 7.58 (1H, s, ch3 NX ), 8.70 (1H, s, HC-) , 9.99 (1H, d, J = 9Hz, 15 S^H 1} -CONH-), 12.70 (1H, bs, -CONH-). 1 66 ml:aan metanolia suspendoitiin 6,55 g 20 l-pivaloyylioksietyyli-7-/"2- (2-formamidotiatsol-4-yyli) -2-(syn)-metoksi-iminoasetamido7-3-/~(3-kloori-l,2,4-tri- 3 atsolyyli)metyyli/-^ -kefem-4-karboksylaattia, ja 4,2 ml 12-n kloorivetyhappoa lisättiin siihen jäillä jäähdyttäen, minkä jälkeen muodostuneen seoksen annettiin rea-25 goida 5-10°C:n lämpötilassa 2 tunnin ajan. Kun reaktio oli edennyt loppuun, reaktioseokseen lisättiin 660 ml vettä. Sen jälkeen seoksen pH säädettiin 5,0:aan natrium-vetykarbonaatilla, ja näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 5,73 g (saanto 91,4 %) 30 l-pivaloyylioksietyyli-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn) -metoksi-iminoasetamido7-3-/~(3-kloori-l, 2,4-tri- 3 atsolyyli)metyyli/- \ -kefem-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 145 ... 147°C.

Samalla tavalla saatiin pivaloyylioksimetyvli-7-35 /2-(2-aminotiatsoli-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoaset- 210 75575 amido7-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-metyyli?-A -kefem-4-karboksylaatti. Sp. 127 ... 128°C (haj.), ja l-pivaloyylioksietyyli-7-/2-(2-aminotlatsol-4-yyll)-2-(syn) -metoksi-iminoasetamidq7-3-/‘2- (5-metyyli-l, 2,3,4-5 tetratsolyyli)metyyli7~ A -kefem-4-karboksylaatti, sp.

127 ... 130°C.

Näiden tuotteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset esimerkissä 34 saatujen tuotteiden kanssa .

10 Esimerkki 39 (lopputuote) (1) 6 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia suspendoi- tiin 1,72 g 2-aminotiatsol-4-yyli-glyoksyylihappoa, ja 3,3 g fosforioksikloridia lisättiin pisaroittaan muodostuneeseen suspensioon -20°C:n lämpötilassa, minkä jäl-15 keen muodostuneen seoksen annettiin reagoida -5°C:ssa 3 tunnin ajan. Toisaalta 5 g pivaloyylioksimetyyli-7-amino-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli7~ A -kefem-4-karboksyylihapon oksaalihapposuolaa suspen-doitiin 20 mlraan vedetöntä metyleenikloridia, ja 1,01 20 g trietyyliamiiniab lisättiin muodostuneeseen suspensioon -30°C:ssa. Muodostunut seos lisättiin edellä valmistettuun reaktioseokseen -30...-20°C:n lämpötilassa, ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa yhden tunnin ajan ja sen jälkeen -10 ... 0°C:n 25 lämpötilassa 30 minuuttia. Kun reaktio oli edennyt loppuun, metyleenikloridi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisättiin 60 ml vettä ja 60 ml etyyliasetaattia. Sen jälkeen pH säädettiin 4,Oraan natriumvetykarbonaatilla, ja liukenemattomat aineet pois-30 tettiin, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (kehi-tysliuottimena bentseeni/etyyliasetaatti = 2:1), jolloin 35 saatiin 3,5 g (saanto 62,1 %) pivaloyylioksimetyyli-7-

II

75575 211 /*(2-aminotiatsol-4-yyli) -glyoksyyliamido_7-3-^"2- (5-me-tyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)metyylij- -kefem-4-karb- oksylaattia, jonka sulamispiste on 99 ... 102°C (haj.).

5 IR (KBr) cm-1: vc_Q 1785, 1745, 1685, 1660 NMR (dg-DMSO)(ppm) 1.21 (9H, s, -C(CH3)3), 2.54 (3H, s, N^CH )' 3.65 (2H, bs, C2-H), 5.40 (1H, d, J=5Hz, C,-H), 10 b 5.81 (2H, bs, I ), 5.88 - 6.25 (3H, m, C7-H, ^CH -

— NT

-0CH20-), 7.59 (2H, bs, -NH2), 8.07 (1H, s, A), 15 10.10 (1H, d, J=9Hz, -CONH-).

Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 1-pivaloyylioksietyyli-7-7*(2-aminotiatsol-4-yyli) -gly-20 oksyyliamido/-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli) -metyyli/-A3“l<efem-4-karboksylaatti, sp. 106 ... 109 C (haj .) , IR (KBr) cm"1: vc=0 1780, 1740, 1680, 1660 NMR (dg-DMSO) (ppm) 2 5 1.18 (9H, s, -0((^3)3), le56 (3H/ d' J = 6Hz' -CH-) , 2.51 (3H, s, ^chJ' 3·61 <2H, bs/ C,-H) ,

Ahj n 3 5.38 (1H, d, J=5Hz, C^-H) , 5.74 (2K, bs, J, 30 6 5.80-6.15 (1H, m, C?-H), 6.90-7.25 (1H, m, -CH-), ch3 7.54 (2H, bs, -NH2) , 8.03 (1H, s, Nl|^ ),

S H

35 10.07 (1H, d, J=9Hz, -C0NH-).

212 755 7 5 l-pivaloyylioksietyyli-7-/’(2-aminotiatsol-4-yyli) -gly-oksyyliamido7-3-/"( 3-kloori-l, 2,4-triatsolyyli) metyyli/-£^-kefem-4-karboksylaatti .

5 Sulamispiste: 1110... 114°C (haj.) IR (KBr) cm-1: vc_Q 1780, 1740, 1680, 1660 NMR (dg-DMSO) (ppm) 1.19 (9H, s, -C (CHo) -s) , 1.56 (3H, d, J = 6Hz,

10 J J

-<pH-) , 3.57 (2H, bs, C2-H) , 5.17-5.52 (3H, m, -°¾ I™ )' 6.85-7.28 (1H, m, -CH-) , 7.55 (2H, C6”H' ^CH2" 1„ CH3 Nv bs, -NH2), 8.03 (1H, s, ), 8.24 (1H, s, Ν^"ϋ) / 9.85 (1H, d, J=9Hz, -C0NH-).

20 (2) 25 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia liuotet tiin 5,64 g pivaloyylioksimetyyli-7-/(2-aminotiatsol-4-yyli)glyoksyyliamido/-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratso-lyyli)metyyli/-A^”kefem-4-karboksylaattia, ja 1,67 g metoksiamiinihydrokloridia lisättiin seokseen jäillä 25 jäähdyttäen, minkä jälkeen muodostuneen seoksen annettiin reagoida 15...20°C:n lämpötilassa 12 tunnin ajan.

Kun reaktio oli edennyt loppuun, reaktioseos lisättiin liuotinseokseen, jossa oli 250 ml vettä ja 250 ml etyyliasetaattia, ja pH säädettiin 4,0:aan natriumvetykarbo-30 naatilla, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä. Näin muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 4,7 g (saan-35 to 84.7 %) pivaloyylioksimetyyli-7-/2- (2-aminotiatsol- n 75575 213 4-yyli) -2- (syn) -metoksi-iminoasetamido/-3-/2- (5-metyyli- --3 l,2,3,4-tetratsolyyli)-metyyli7- A -kefem-4-karboksylaat-tia_, jonka sulamispiste on 127...128°C (haj.).

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5 l-pivaloyylioksietyyli-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido7~3-/2-(5-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) -metyyli/7- A -kefem-4-karboksylaatti, sp.

127.. .130°C, ja l-pivaloyylioksietyyli-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-10 (syn)-metoksi-iminoasetamido7-3-/(3-kloori-l,2,4-tri- ' 1 3 atsolyyli)-metyyli/-A -kefem-4-karboksylaatti, sp.

145.. .147°C.

Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset esimerkin 34 mukaisten tuotteiden kanssa. 15 Esimerkki 40 (lopputuote) (1) 6,6 mlraan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia suspendoi- tiin 2,2 g 2-formamidotiatsol-4-yyli-glyoksyylihappoa, ja 1,8 g fosforioksikloridia lisättiin muodostuneeseen suspensioon -20°C:ssa, minkä jälkeen muodostuneen seok-20 sen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 2 tuntia. Toisaalta 5 g pivaloyylioksimetyyli-7-amino-3-/2-(5-me- 3 tyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli/- A -kefem-4-karb-oksyylihapon oksaalihapposuolaa suspendoitiin 20 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia, ja 1,01 g trietyyliamiinia 25 lisättiin muodostuneeseen suspensioon -30°C:ssa.Muodostunut seos lisättiin pisaroittain edellä valmistettuun reaktioseokseen -30...-20°C:n lämpötilassa, ja seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa yhden tunnin ajan. Kun reaktio oli edennyt loppuun, metyleeniklori-30 di poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisättiin 70 ml vettä ja 70 ml etyyliasetaattia. Sen jälkeen pH säädettiin 3,5:een natriumvetykarbo-naatilla, ja liukenemattomat aineet poistettiin, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä 35 ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella tässä 214 75575 järjestyksessä ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin sen jälkeen tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä, ja muodostuneet kiteet kerättiin suo-5 dattamalla, jolloin saatiin 4,74 g (saanto 80,1 %) piva-loyylioksimetyyli-7-/"(2-f ormamidotiatsol-4-yyli) -glyok-syyliamido/-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyy- 3 li/- -kefem-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 129...132°C (haj.).

10 IR (KBr) cm-1: vc_0 1785, 1755, 1695, 1670 NMR (dg-DMSO)(ppm) 1.16 (9H, s, -C(CH3)3), 2.47 (3H, s, 1S^Ch3)' 15 ™ 3.57 (2H, bs, C2-H), 5.29 (1H, d, J=5Hz, Cg-H) , 5.65 (2H, bs, ^_ch ' 5.75-6.10 (3H, m, C^-H, -0CH20-) , 8.44 (1H, s, NT* ), 8.59 (1H, s, HC-) , 20 S fl q 9.95 (1H, d, J=9Hz, -C0NH-), 12.87 (1H, bs, -CONH-).

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 25 l-pivaloyylioksietyyli-7-/(2-formamidotiatsol-4-yyli)-glyoksyyliamido/-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-metyyli7-/\ ^-kefem-4-karboksylaatti,

II

215 75575

Sulamispiste: 136°... 139°C (haj.) IR (KBr) cm"1: vc=Q 1785, 1740, 1690, 1665 N MR (dg-DMSO) (ppm) 5 1.19 (9H, s, -C(CH3)3), 1.56 (3H, d, J=6Hz, -CH-),

CH

\T «* 2.53 (3H, s, ^CH ) , 3.67 (2H, bs, C^-H) ,

N J

5.42 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.75 (2H, bs, J_CE _), 10 ~ 6.06 (1H, dd, J=5Hz, J=9Hz, 0?-Η), 6.95-7.35 (1H, m, -CH-) , 8.68 (1H, s, NT ), 8.83 (1H, s, HC-),

' s' II

CH3 b - o 10.03 (1H, d, J=9 Hz, -CONH-) , 12.82 (1H, bs, -NHCO-) . 15 1-pivaloyylioksietyyli-7-/(2-formamidotiatsol-4-yyli)-glyoksyyliamido/-3-/(3-kloori-l,2,4-triatsol-4-yyli)- 3 20 metyyli/-^ -kefem-4-karboksylaatti.

Sulamispiste: 141°... 143°C (haj.) 75575 216 IR (KBr) cm'1: vc=sQ 1785, 1745, 1690, 1665 NMR (dg-DMSO) (ppm) 5 1.20 (9H, s, -C(CH3)3) , 1.56 (3H, d, J=6Hz, -CH-) , CH3 3.61 (2H, bs, C2-H), 5.17-5.50 (3H, m, Cg-H, ^1—CH2-) ' 5·83”6·18 UH, C7-H) , 6.93-7.30 (1H, 10 m, -CH-), 8.26 (1H, s, NVh) , 8.64 (1H, s, NX ),

Γ “ S^H

CH3 8.81 (1H, s, HC-), 10.18 (1H, d, J=9Hz, -C0NH-),

II

O

15 12.97 (1H, bs, -NHCO-).

(2) 25 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia liuotet tiin 5,92 g pivaloyylioksimetyyli-7-J/^2-formamidotiatsol-20 4-yyli) -glyoksyyliamidcf/-3-,/2- (5-metyyli-l, 2,3,4-tetratso- _ 3 lyyli)metyyli/--kefem-4-karboksylaattia, ja 1,67 g metoksiamiinihydrokloridia lisättiin muodostuneeseen liuokseen jäillä jäähdyttäen, minkä jälkeen muodostuneen seoksen annettiin reagoida 15-20°C:n lämpötilassa 3 tun-25 tia. Kun reaktio oli edennyt loppuun, reaktioseos lisättiin liuotinseokseen, jossa oli 250 ml vettä ja 250 ml etyyliasetaattia, ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivattiin sitten vedet-30 tömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä, ja muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 5,27 g (saanto 84,9 %) pivaloyylioksimetyyli-7-/2-(2-formamidotiatsol-35 4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido7“3-/2-(5-metyyli- 75575 217 1,2,3,4-tetratsolyyli)-metyyli/-A^"kefem-4-karboksy-laattia, jonka sulamispiste on 132...135°C.

5 IR (KBr) cm”1: \jQ_Q 1785, 1752, 1680 NMR (dg-DMSO)(ppm) 1.20 (9H, s, -C(CH,),), 2.51 (3H, s, NVCHJ / W 3 10 3.61 (2H, bs, C2-H), 3.97 (3H, s, -OCH3), 5.38 (1H, d, J=5Hz, Cg-H) , 5.77 (2H, bs, ^_CH _) , 6.05 (2H, s, -0CH20-), 6.11 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C-,-Η), 7.60 (1H, s, N-π- ), 8.73 (1H, s, HC-) ,

15 7 S^H A

10.00 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-) , 12.63 (1H, bs, -CONH-) .

20 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdis teet: 1- pivaloyylioksietyyli-7-/2- (2-formamidotiatsol-4-yyli) - 2- (syn) -metoksi-iminoasetamidoj?-3-/’( 3-kloori-l, 2,4-tri- 2 atsolyyli)metyyli/-Δ -kefem-4-karboksylaatti (kitey-25 tetty uudelleen metanolista), 75575 218

Sulamianiste: 151° ... 154°C

IR (KBr) cm”1: vc=0 1785, 1745, 1680 NMR (dg-DMSO) (ppm ) 5 1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 1.53 (3H, d, J=6Hz, -CH-) ,

Ch3 3.50 (2H, bs, C2-H), 3.90 (3H, s, -OCH3), 4.93^5.46 (3H, m, Cg-H, ), 5.92 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, ^-CH - 10 — C?-H) , 6.83-7.08 (1H, m, -CH-) , 7.40 (1H, s, Ny" ) ,

N CH3 S^H

8.04 (1H, s, n^-H) , 8.50 (1H, s, HC-) , 9.75 (1H, d, w II

0 15 J=8 Hz, -CONH-) , 12.64 (1H, bs, -CONH-) .

1- pivaloyylioksietyyli-?-/^-(2-formamidotiatsol-4-yyli)- 2- (syn) -metoksi-iniinoasetamidq/-3-^2- (5-metyyli-l, 2,3,4-20 tetratsolyyli)metyyli^- Δ -kefem-4-karboksylaatti (uudel- leenkiteytetty metanolista).

li

Sulamispiste: 203°..· 205°C (haj.) 75575 219 IR (KBr) cm 1: vc=Q 1790, 1750, 1725, 1680 NMR (dg-DMSO) (ppm) 5 1.18 (9H, s, -C(CH3)3), 1.53 (3H, d, J=6Hz, -CH-), ch3 N — 2.50 (3H, s, N>-CH3) , 3.71 (2H, bs, C2~H) , 4.00 (3H, s, -OCH3) , 5.35 (1H, d, J=6Hz , Cg-H), 5.68 (2H, 10 bs, S", ), 6.02 (1H, dd, J=6Hz, J=9Hz, C?-H) , 7.08 (1H, m, -CH-) t 7.58 (1H, s, NT~ ), 8.70 (1H, «3 8 2

s, HC-), 9.99 (1H, d, J=9Hz, -CONH-), 12.70 (1H, bs, 15 H

O

-CONH-). 1 66 ml:aan metanolia suspendoitiin 6,55 g 1- 20 pivaloyylioksietyyli-7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido7-3-/(3-kloori-l,2,4-tri- _ 3 atsolyyli) metyyli/--kef em-4-karboksylaattia, ja 4,2 ml 12-nkloorivetyhappoa lisättiin siihen jäillä jäähdyttäen, minkä jälkeen muodostuneen seoksen annettiin reagoida 25 5...10°C:n lämpötilassa 2 tunnin ajan. Kun reaktio oli edennyt loppuun, reaktioseos kaadettiin 660 ml:aan vettä. Sen jälkeen pH säädettiin 5,0:aan natriumvetykar-bonaatilla, ja näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 5,73 g (saanto 91,4 %) 1-piva-30 loyylioksietyy11-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)- metoksi-iminoasetamido7-3-/~( 3-kloori-l, 2,4-triatsolyyli) -metyyli/-A^-kefem-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 145...147°C.

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdis- 35 teet: 75575 220

Pivaloyylioksimetyyli-7-/2-(2-aminoatsol-4-vvli)-2-(syn) -metoksi-iminoasetamido7-3-/~2- (5-metyyli-l. 2.3.4-tetratsolyyli7~ A -kefem-4-karboksylaattl, sp. 127...128°C (haj .) , 5 l-pivaloyylioksietvvli-7-/2-(2-aminotiatsol-4-vvli)-2-(syn) -metoksi-iminoasetamido7,-3-/~2- (5-metvvli-l .2.3.4- 3 tetratsolyyli)metyyli- Λ -kefem-4-karboksvlaatti. sp.

127...130°C, Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet oli-10 vat identtiset esimerkissä 34 saatujen tuotteiden kanssa .

Esimerkki 41 (lopputuote) (1) Samalla tavalla kuin esimerkeissä 21, 28< 31/ 33 tai 40 saatiin seuraava yhdiste: 15 pivaloyylioksimetyyli-7-/2-(2-aminotiatsol-4-vvH)-2- (syn)-etoksi-iminoasetamido7-3-/2-(5-metvvli-l,2,3,4- 2 tetratsolyyli)metyyli-Δ -kefem-4-karboksylaatti. jonka sulamispiste on 99...102°C (haj.).

20 IR (KBr) cm"1: ^ C=Q 1785, 1745, 1675, 1615 1 Käyttäen edellä kohdassa (1) saatua yhdistettä saatiin seuraava yhdiste samalla tavalla kuin esimerkissä 38 on kuvattu: 25 pivaloyylioksimetyyli-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- (syn)-etoksi-iminoasetamido7-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4- 2

tetratsolyyli)metyyli7~A -kefem-4-karboksylaatin mesi-tyleenisulfonihapposuola, jonka sulamispiste on yli 190°C

30 IR (KBr) cm-1: 0 c=Q 1780, 1745, 1680.

75575 221

Valmiste-esimerkki 1

Alla esitetyn reseptin mukaisesti pää-komponenttia oli aikaisemmin sekoitettu ja trituroitu laktoosin kanssa. Seokseen lisättiin hydroksipropyyliselluloosan 5 vesiliuos. Saatu seos sekoitettiin, kuivattiin ja jauhettiin, jolloin saatiin jauhetta. Jauhe sekoitettiin mag-nesiumstearaatin kanssa, jota oli aikaisemmin trituroitu tärkkelyksen kanssa, ja sen jälkeen saatu seos tab-letoitiin.

10 Resepti

Pivaloyylioksimetyyli-7-/2-(2-aminotiat-sol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetami-do7-3-Z2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-metyyli7-^k~,-kefem-4-karboksylaatin 15 hydrokloridi 130 mg

Laktoosi 20 mg Tärkkelys 44 mg

Hydroksipropyyli-selluloosa 5,4 mg

Magnesiumstearaatti _0,6 mg 20 200 mg/tablettia Käyttämällä edellä mainitun yhdisteen asemesta muita yhdisteitä, tabletteja voidaan saada samalla tavalla .

Valmiste-esimerkki 2 25 Alla esitetyn reseptin mukaisesti osa tärkkelyk sestä ja magnesiumstearaatti sekoitettiin ja trituroi-tiin, ja näin saatu trituraatti sekoitettiin jäljellä olevan tärkkelyksen, hydroksipropyyliselluloosan ja pääaineosan kanssa. Näin saatu seos muokattiin kapseleik-30 si tavallisen kapselin-pakkausmenetelmän mukaisesti: 75575 222

Resepti

Pivaloyylioksimetyyli-7-/2-(2-aminotiatsol- 4-yyli) -2-(syn) -metoksi-iminoasetamidö7-3-/2-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli/- Λ 5 ZY -kefem-4-karboksylaatin hydrokloridi 136 mg Tärkkelys 54 mg

Hydroksipropyyli-selluloosa 6 mg

Magnesiumstearaatti 4 mg 200 mg/kapseli ^ Käytettäessä edellä mainitun yhdisteen asemesta muita yhdisteitä, kapselipreparaatteja voidaan valmistaa samalla tavalla.

Valmiste-esimerkki 3

Alla esitetyn reseptin mukaisestipääkomponentti ^ sekoitettiin ja trituroitiin ensin laktoosin kanssa. Seokseen lisättiin hydroksipropyyliselluloosan vesi-liuos. Saatu seos sekoitettiin, kuivattiin ja jauhettiin jauheeksi. Jauhe sekoitettiin aikaisemmin tärkkelyksen 2Q kanssa trituroidun magnesiumstearaatin kanssa, ja sen jälkeen muodostunut seos tabletoitiin.

Resepti

Pivaloyylioksimetyyli-7-ZT-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- (syn) -metoksi-iminoasetamido7-3-£Z-(5-metyyli-25 1,2,3,4-tetrat so lyyli) metyyli7-^-kefem-4- karboksylaatin mesityleenisulfonihappo-suola 130 mg

Laktoosi 20 mg Tärkkelys 44 mg

Hydroksipropyyli-selluloosa 5,4 mg 30 Magnesiumstearaatti 0,6 mg 200 mg/tabletti Käytettäessä edellä mainitun yhdisteen asemesta muita yhdisteitä, tabletteja voidaan saada samalla tavalla .

Il 75575 223

Valmiste-esimerkki 4

Alla esitetyn reseptin mukaisesti osa tärkkelyksestä ja magnesiumstearaatti sekoitettiin ja trituroi-tiin keskenään, ja näin saatu trituraatti sekoitettiin 5 jäijellä olevan tärkkelyksen, hydroksipropyyli-selluloo- san ja pääkomponentin kanssa. Näin saatu seos muokattiin kapseleiksi tavallisella kapselinpakkausmenetelmällä:

Resepti

Pivaloyylioksimetyyli-7-/j?- (2-aminotiatsol-4-10 yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidg7-3- ΓΣ- (5-metyyli-l, 2,3,4-tetratsolyyli)metyyliV-^-kefem-4-karboksylaatin mesityleenisulfonihappo-suola 136 mg Tärkkelys 54 mg 15 Hydroksipropyyli-selluloosa 6 mg

Magnesiumstearaatti 4 mg 200 mg/kapseli Käytettäessä edellä mainitun yhdisteen asemesta muita yhdisteitä, kapselipreparaatteja voidaan saada 20 samalla tavalla.

Valmiste-esimerkki 5

Seosta, jossa oli natriumvetykarbonaattia ja 7-/2Γ- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-(syn) -metoksi-irainoaset-amidp7-3-/2“(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli/-25 £ -kefem-4-karboksyylihappoa, käsiteltiin tavalliseen tapaan, jolloin saatiin pakastekuivattua ja steriloitua natriumsuolaa. Yksi gramma (tehokasta) natriumsuo-laa liuotettiin 20 ml:aan fysiologista suolaliuosta, jolloin saatiin ruiskeseosta.

224 755 75

Valmiste-esimerkki 6

Yksi gramma (tehokasta) pakastekuivattua, valmiste-esimerkissä 5 saatua tuotetta liuotettiin 4 ml:aan 0,5 %:ista (paino/tilavuus) lidokaiini-hydrokloridin 5 vesiliuosta, jolloin saatiin laimennettavaa ruiskeliuos-ta.

Valmiste-esimerkki 7

Yksi gramma (tehokasta) pakastekuivattua, valmiste-esimerkissä 5 saatua tuotetta liuotettiin 20 ml: 10 aan 5 %:ista glukoosiliuosta, jolloin saatiin ruiske-liuosta .

Muistakin kaavan (I) mukaisista tämän keksinnön yhdisteistä (vapaista karboksyylihapoista) voidaan valmistaa vastaavia pakastekuivattuja tuotteita (natrium-15 suoloja) tai ruiskeliuoksia käsittelemällä niitä edelleen samalla tavalla kuin valmiste-esimerkeissä 5-7.

Claims (10)

75575 225

1. Menetelmä kefalosporiinin, jonka kaava on seu-raava, tai sen suolan valmistamiseksi 5 H i i A-CONH —-rS \ R4—'t Ti N\^CH r2

0 I Ί

10 COOR jossa R1 on vetyatomi tai kefalosporiinikemiassa tavanomai- 2 nen karboksyylisuojaryhmä, R on triatsolyyli- tai tetratso-15 lyyliryhmä, joissa hiiliatomit voivat olla mahdollisesti substituoituja yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä halogeeniatomi, fenyyli, C^_^-alkyyli, C^_5-alkyylitiO/ syano, C^_(.-alkoksikarbonyyli, C^_5~alkok-sikarbonyyli-C^_g-alkyyli, amino ja C^^-asyyliamino, jol-20 loin triatsolyyli- tai tetratsolyyliryhmät ovat kiinnittyneet kefeemirenkaan 3-asemassa olevaan eksometyleeniryhmään hiili-typpisidoksen välityksellä; 4 R merkitsee vetyatomia tai aminoryhmää; A merkitsee ryhmää, jonka kaava on -CH2~, tai ryhmää, jonka 25 kaava on -C- II N c ^OR5 jossa R5 merkitsee vetyatomia tai C^_^-alkyyliryhmää ja sidos —merkitsee, että yhdiste on syn-isomeeri; 2q tunnettu siitä, että ChJ yhdisteen, jonka kaava on seuraava, tai sen suolan: H D10 1 C 1~Γ1 —N COOR1 226 755 75 jossa R1^ merkitsee aminoryhmää ja R1 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava „ ^ A-COOH N —

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-Cl-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-hydroksi-iminoasetamida7-3-?]F-(5-metyyli- 10 1,2,3,4-tetratsolyyli)metyyl£7^^-kefem-4-karboksyylihappo, sen esteri esterin muodostavan ryhmän kanssa, joka poistuu helposti fysiologisessa ympäristössä, tai sen suola.

2 H

25 S 4» _ jossa R :llä on sama merkitys kuin edellä, tai Z.Q/ yhdisteen, jonka kaava on seuraava, tai sen suolan: H

30 COCONHJ_/ \ R4L^NT^ Jr-s Y^CH2r2 ® COOR1 12 4' jossa symboleilla R , R ja R on samat merkitykset kuin 35 edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava, tai sen suolan kanssa: II 227 75575 2 5 H NOR jossa R^:llä on sama merkitys kuin edellä, ja haluttaessa, vaiheen /Ä7, /T|7 tai ]j£J jälkeen poistetaan suojaryhmä, 5 suojataan karboksyyliryhmä tai tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-£2-(2-aminotiatsol-4- 15 yyli) -2- (syn) -metoksi-iminoasetamido7-3-72- (1,2,3,4-tetrat-solyyli)metyyli?-Δ -kefem-4-karboksyylihappo, sen esteri esterin muodostavan ryhmän kanssa, joka poistuu helposti fysiologisessa ympäristössä, tai sen suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -20 n e t t u siitä, että valmistetaan 7-?2-(2-aminotiatsol-4- yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido7-3-?J-(1,2,3,4-tetrat-solyyli)metyyli7-A -kefem-4-karboksyylihappo, sen esteri esterin muodostavan ryhmän kanssa, joka poistuu helposti fysiologisessa ympäristössä, tai sen suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 7-£2”(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido7-3-£2-(5-amino-l,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli7-A3-kefem-4-karboksyylihappo, sen esteri esterin muodostavan ryhmän kanssa, joka poistuu 30 helposti fysiologisessa ympäristössä, tai sen suola.

5 R4'-<f j S — 4' jossa R merkitsee vetyatomia tai aminoryhmää tai suojattua aminoryhmää ja symbolilla A on sama merkitys kuin edel-10 lä, tai mainitun yhdisteen reaktiokykyisen karboksyyliryhmä-johdannaisen kanssa, tai /b7 yhdisteen, jonka kaava on seu-raava, tai sen suolan H i 15 r16ch2co-a-conh—I— ^-N v/\CH R2 0 1 1 COOR 16 12 20 jossa R merkitsee halogeeniatomia ja symboleilla R , R ja A on samat merkitykset kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava: H„NCR4'

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-Z5-(2-aminotiatsol-4- yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido7-3-?2-(5-asetamido- 2 1,2,3,4-tetratsolyyli)metyyl_i/-Δ -kefem-4-karboksyylihap-35 po, sen esteri esterin muodostavan ryhmän kanssa, joka poistuu helposti fysiologisessa ympäristössä, tai sen suola. 228 75575

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-/2-(2-aminoti-atsol-4-yyli) -2- (syn) -metoksi-iminoasetamido7-3-/2- (5-me-tyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli7-Δ -kefem-4-karboksyy- 5 lihappo, sen esteri esterin muodostavan ryhmän kanssa, joka poistuu helposti fysiologisessa ympäristössä, tai sen suola.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-/2-(2-aminoti- 10 atsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamid^7-3-/3 3-kloori- 1,2,4-triatsolyyli) metyyli~7-A3-kefem-4-karboksvvlihappo, sen esteri esterin muodostavan ryhmän kanssa, joka poistuu helposti fysiologisessa ympäristössä, tai sen suola.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 7-/2-(2-aminoti-atsol-4-yl) asetamidö7-3-/2- (5-asetamido-l ,2,3,4-tetratsolyyli) metyyli7-A^-kefem-4-karboksyylihappo, sen esteri esterin muodostavan ryhmän kanssa, joka poistuu helposti fysiologisessa ympäristössä, tai sen suola.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-/2-(2-aminoti-atsoi-4-yyli)asetamido7-3-/2-(1 f 2,3,4-tetratsolyyli)metyyli?-Δ3 -kefem-4-karboksyylihappo, sen esteri esterin muodostavan ryhmän kanssa, joka poistuu helposti fysiologises- 25 sa ympäristössä, tai sen suola. I! 75575 229